Гликопиррония бромид инструкция по применению: Ваш браузер устарел – + (Glycopyrronii bromidum + Indacaterolum)- , , , .

Гликопиррония бромид [LifeBio.wiki]

Описание действия

Быстродействующий пролонгированный антагонист мускариновых рецепторов. Холиноблокирующий препарат, ингибирует действие ацетилхолина на гладкие мышцы дыхательных путей, благодаря чему происходит бронходилатация. Обладает высоким сродством с мускариновыми рецепторами и в 4 раза более высокой селективностью по отношении к рецепторам М3 по сравнению с рецепторами М2. При вдыхании быстро всасывается; Tmax составляет 5 минут. Подсчитано, что абсолютная биодоступность ингаляционного гликопиррония составляет около 45%. Приблизительно 90% AUC после ингаляции является результатом абсорбции из лёгких, a 10% — из желудочно-кишечного тракта. У пациентов с ХОБЛ стационарное состояние достигается в течение 1 недели лечения. Объем распределения в терминальной фазе после ингаляции был в 20 раз выше, чем после внутривенного введения; это свидетельствует о гораздо более медленной экскреции препарата после ингаляции. Препарат на 38–41% связывается с белками плазмы. In vitro происходят реакции гидроксилирования и его прямой гидролиз, что приводит к образованию производного карбоновой кислоты (М9). In vivo после ингаляции также образуется M9. Гликопирроний подвергается также окислительному метаболизму, с участием многих изоферментов CYP, однако маловероятно, что ингибирование метаболизма препарата или его индукция вызывает значительные изменения в AUC. После внутривенного введения 85% дозы выводится с мочой в течение 48 ч; 5% дозы обнаружено в желчи. Элиминация исходного вещества через почки составляет примерно 60-70% от общего клиренса. Считается, что большую часть внепочечного клиренса составляют метаболические преобразования. После ингаляции до 23% дозы выводится с мочой в неизменном виде. t1/2 по ингаляции в конечной фазе дольше (33–57 ч), чем после внутривенного введения (6,2 ч) или после применения перорально (2,8 ч). У пациентов с умеренным нарушением функции почек происходит увеличение AUC в 1,4 раза, а у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности максимально до 2,2 раза.

Гликопиррония бромид: инструкция по применению

Поддерживающее лечение с целью расширить бронхи и облегчить симптомы заболевания у взрослых с ХОБЛ.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата. Не применять при острых бронхоспазмах. Не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или симптомами нарушения всасывания глюкозы-галактозы. Не применять детям и подросткам до 18 лет. Нет информации относительно применения препарата пациентами с печёночной недостаточностью, однако не следует ожидать значительной реакции на лекарство. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма применение препарата немедленно прекратить и применить альтернативную терапию. Соблюдать осторожность у пациентов с закрытоугольной глаукомой, а также с задержкой мочеиспускания. Применять с осторожностью пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, в том числе с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающимся в диализе, препарат можно применять только тогда, когда потенциальная польза лечения превышает потенциальный риск; таких пациентов следует тщательно контролировать на случай возникновения побочных реакций. Больным с нестабильной ИБС, недостаточностью левого желудочка, инфарктом миокарда, аритмией (кроме хронической, стабильной фибрилляции предсердий), синдромом удлиненного интервала QT в истории болезни или с удлинённым интервалом QT (> 450 мс у мужчин или> 470 мс у женщин)- препарат следует применять с соблюдением крайней осторожности – в связи с ограниченным опытом его использования в этой группе людей.

Взаимодействие с другими препаратами

Не исследовано одновременного применения гликопиррония бромида и других препаратов, содержащих вещества с антихолинергической активностью, в связи с этим не рекомендуется эти препараты использовать одновременно. Не следует ожидать клинически значимых взаимодействий при совместном применении с циметидином или другими ингибиторами транспорта органических катионов. Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении гликопиррония бромида с индакатеролом, используемом в виде ингалятора.

Гликопиррония бромид: побочные эффекты

Наиболее распространенной неблагоприятной реакцией в результате антихолинергического эффекта является сухость слизистой оболочки полости рта, как правило, длящаяся 4 недели. Часто возникают также: гастроэнтерит, бессонница, воспаление носоглотки, а у пациентов старше 75 лет — инфекции мочевыводящих путей, головная боль. Не очень часто возникают: ринит, цистит, гипергликемия, гипестезия, фибрилляция предсердий, сердцебиение, синусит, кашель, раздражение горла, кровотечение из носа, расстройство желудка, кариес, кожная сыпь, боль в верхней части груди, болезненное мочеиспускание, задержка мочи, повышенная утомляемость, астения. Применение больших доз гликопиррония может привести к появлению симптомов антихолинергического эффекта, в этом случае целесообразно применить симптоматическое лечение.

Беременность и лактация

Нет информации об использовании препарата беременными женщинами. Неизвестно, проникает ли гликопирроний в грудное молоко. Гликопирроний можно применять беременным женщинам и кормящим матерям, только в случае, если ожидаемая польза от лечения превышает возможный риск для ребёнка.

Гликопиррония бромид: дозировка

Взрослые. Ингаляция содержимым 1 капсулы раз в день. Применять в одно и то же время, исключительно при помощи ингалятора Сибри-Бризхалер (Seebri Breezhaler). Капсулы не следует глотать. Нет необходимости модификации дозы пожилым пациентам, а также пациентам с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью.

Препараты на рынке, содержащие гликопирроний (гликопиррония бромид)

гликопиррония_бромид.txt · Последние изменения: 2015/09/25 17:53 (внешнее изменение)

ГЛИКОПИРРОНИЯ БРОМИД | Активные вещества | Vidal.ru

После ингаляции гликопиррония бромид быстро абсорбируется в системный кровоток и достигает C_max через 5 мин.

Абсолютная биодоступность гликопиррония бромида после ингаляционного применения составляет примерно 40%. Около 90% системной экспозиции гликопиррония бромида приходится на абсорбцию в легких, и 10% на абсорбцию из ЖКТ. Абсолютная биодоступность после перорального применения глиропиррония бромида оценивается в 5%. На фоне регулярных ингаляций (1 раз/сут) равновесное состояние гликопиррония бромида достигается в течение 1 недели. C_ss^max гликопиррония бромида (ингаляция 50 мкг 1 раз/сут) и концентрация гликопиррония бромида в плазме крови непосредственно перед приемом следующей дозы составляют 166 пг/мл и 8 пг/мл соответственно.

После в/в введения V_ss гликопиррония бромида составил 83 л и объем распределения в терминальной фазе (V_z) — 376 л. Кажущийся V_z после ингаляции (V_z/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение гликопиррония бромида после ингаляции.

Связывание гликопиррония бромида с белками плазмы крови человека in vitro составила 38-41% при концентрации 1-10 нг/мл. Эти концентрации как минимум в 6 раз выше, чем C_ss, достигаемые в плазме на фоне применения препарата в дозе 50 мкг 1 раз/сут.

Было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония бромида приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP450 вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония бромида. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Т.к. в исследованиях in vitro не выявлен метаболизм активного вещества в легких, и М9 вносит незначительный вклад в циркуляцию (4% от C_max и AUC гликопиррония бромида) после в/в введения, предполагается, что М9 образуется из абсорбируемой из ЖКТ (после ингаляции) фракции действующего вещества путем пресистемного гидролиза и/или при «первом прохождении» через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (<0.5% введенной дозы). Глюкуроновые конъюгаты и/или сульфаты гликопиррония бромида были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от дозы. Исследования ингибирования in vitro продемонстрировали, что гликопиррония бромид не вызывал существенного ингибирования изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортеров MDR1, MRP2 или MXR, и транспортеров ОСТ1 или ОСТ2. В исследованиях индукции ферментов in vitro не выявлено значимой индукции гликопиррония бромидом какого-либо из протестированных изоферментов цитохрома Р450, а также в отношении UGT1A1 и транспортеров MDR1 и MRP2.

Выведение гликопиррония бромида почками достигает 60-70% от общего плазменного клиренса, 30-40% выводится другими путями — с желчью или за счет метаболизма. После однократной и повторных ингаляций гликопиррония бромида в диапазоне от 50 до 200 мкг 1 раз/сут здоровым добровольцам и пациентам с ХОБЛ, средний почечный клиренс находился в пределах 17.4-24.4 л/ч. Активная тубулярная секреция вносит свой вклад в выведение почками гликопиррония бромида. До 20% от принятой дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Плазменная концентрация гликопиррония бромида снижается многофазно. Средний конечный T_1/2 более продолжителен после ингаляционного пути введения (33-57 ч) чем после в/в введения (6.2 ч) и перорального применения (2.8 ч). Характер элиминации позволяет предположить длительную абсорбцию в легких и/или проникновение гликопиррония бромида в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.

У пациентов с ХОБЛ системная экспозиция, а также общая экскреция с мочой гликопиррония бромида в равновесном состоянии повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 мкг до 200 мкг.

Гликопиррония бромид (GLYCOPYRRONIUM BROMIDE): описание, рецепт, инструкция

1. Главная
2. М-Холинолитики
3. Гликопиррония бромид

Аналоги (дженерики, синонимы)

Сибри

Рецепт (международный)

Rp.: Glycopyrronii bromidi № 30
D.t.d. № I
S. По 50 мкг 1 раз/сут.

Фармакологическое действие

Бронходилатирующий препарат, м-холиноблокатор. Механизм действия основан на блокировании действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту.
Гликопиррония бромид, являясь м-холиноблокатором, обладает высоким сродством к м-холинорецепторам подтипа M1-3. При этом гликопиррония бромид обладает в 4-5 раз большей селективностью в отношении M1 и М3 подтипа рецепторов, по сравнению с М2 подтипом рецепторов.

Продолжительность действия гликопиррония бромида после ингаляции обусловлена длительным поддержанием его терапевтической концентрации в легких, что подтверждается более длительным T1/2 активного вещества после ингаляционного применения, по сравнению с в/в введением. В многочисленных клинических исследованиях было показано, что на фоне применения гликопиррония бромида у пациентов с ХОБЛ существенно улучшается легочная функция (оценка проводилось с помощью изменения ОФВ1): терапевтический эффект возникает в течение первых 5 мин после ингаляции, со значимым повышением ОФВ1 от исходных показателей в пределах 0.091 л до 0.094 л, бронходилатирующий эффект гликопиррония бромида после ингаляции сохраняется более 24 ч.

Способ применения

Для взрослых: Предназначен только для ингаляционного применения в соответствующей лекарственной форме.
Рекомендуемая доза — 50 мкг 1 раз/сут.

Показания

— Поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с ХОБЛ.

Противопоказания

— одновременный прием с ингаляционными лекарственными средствами, содержащими другие м-холиноблокаторы
— детский и подростковый возраст до 18 лет
— повышенная чувствительность к гликопиррония бромиду.

Побочные действия

— Со стороны дыхательной системы: часто — назофарингит; нечасто — ринит, застойные явления в пазухах, продуктивный кашель, раздражение глотки, носовое кровотечение.
— Со стороны пищеварительной системы: часто — сухость во рту, гастроэнтерит, рвота; нечасто — диспепсия, зубной кариес.
— Со стороны нервной системы: часто — головная боль, бессонница; нечасто — гипестезия.
— Со стороны обмена веществ: нечасто — гипергликемия, сахарный диабет.
— Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения.
— Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь.
— Со стороны костно-мышечной системы: часто — мышечная боль; нечасто — боль в конечностях, боль в скелетных мышцах грудной клетки.

— Со стороны мочевыделительной системы: часто — инфекция мочевыводящих путей; нечасто — цистит, дизурия, задержка мочи.
— Общие нарушения: часто — боль в области шеи; нечасто — усталость, астения.

Форма выпуска

Бризхалер, порошок для ингаляций 50 мкг, 30 шт.

ВНИМАНИЕ!

Информация на просматриваемой вами странице создана исключительно в ознакомительных целях и никак не пропагандирует самолечение. Ресурс предназначен для ознакомления сотрудников здравоохранения с дополнительными сведениями о тех или иных медикаментах, повысив тем самым уровень их профессионализма. Использование препарата «Гликопиррония бромид» в обязательном порядке предусматривает консультацию со специалистом, а также его рекомендации по способу применения и дозировке выбранного вами лекарства.

Гликопиррония бромид в терапии хронической обструктивной болезни легких стабильного течения | Титова О.Н.

В статье рассмотрено применения гликопиррония бромида в терапии хронической обструктивной болезни легких

    Бронхолитики длительного действия занимают центральное место в фармакологическом лечении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) стабильного течения [1]. Длительно действующие антихолинергические препараты (ДДАХП), длительно действующие β2-агонисты и их комбинации являются препаратами выбора в современной базисной терапии этого заболевания. Тиотропия бромид длительное время был единственным ДДАХП и остается наиболее изученным лекарственным средством в своем классе. Но в последние годы в этом классе появились 2 других препарата: аклидиния бромид и гликопиррония бромид. Гликопиррония бромид характеризуется наиболее быстрым началом действия, отличаясь при этом более длительным, чем у аклидиния бромида, эффектом и более быстрым временем достижения максимального бронходилатационного эффекта по сравнению с тиотропием (табл. 1) [2]. 

    Фармакокинетика гликопиррония

    Бронхоконстрикция в дыхательных путях обусловлена, главным образом, холинергическим тонусом парасимпатической системы. При стимуляции холинергических нервных волокон высвобождается ацетилхолин, который действует на мускариновые рецепторы. В легких присутствуют 3 типа мускариновых рецепторов (М1, М2 и М3). В механизмы бронхоконстрикции вовлечены те М3-рецепторы, которые расположены в гладкомышечных клетках бронхов. Кроме того, M3-рецепторы располагаются в секреторных клетках бронхов, поэтому их стимуляция также обеспечивает секрецию бронхиальной слизи [3]. 
    Гликопирроний обладает значительно более высокой селективностью к М3-холинорецепторам бронхов, чем к М2-холинорецепторам , поэтому оказывает гораздо меньшее влияние на сердечно-сосудистую систему. Способность гликопиррония связываться с М3-рецепторами в 7,8 раза выше, его связи с M2-рецепторами. Кроме того, гликопирроний в 10 раз быстрее диссоциирует с М2-рецепторами, чем с М1 и М3-рецепторами. Это обеспечивает благоприятный фармакологический профиль препарату, его безопасность, в т. ч. в отношении сердечно-сосудистой системы. При этом селективность гликопиррония по отношению к М3-рецепторам по сравнению с М2-рецепторами выше, чем у тиотропия бромида. Также было показано, что гликопирроний более быстро связывается с М3-рецепторами, чем другие ДДАХП, что обусловливает его более быстрое, чем у других ДДАХП, начало действия [4, 5]. 
    При ингаляционном пути введения около половины (52%) ингаляционной дозы гликопиррония депонируется в легких, 4–7% проглатывается и абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Депонированная в легких доля препарата сохраняется там более 3-х суток, медленно абсорбируясь в системный кровоток (период полувыведения составляет 80 ч, или около 3,5 сут). Именно это свойство гликопиррония обеспечивает стабильный пролонгированный бронходилатационный эффект, наблюдаемый при ингаляции 1 раз в сутки. Гликопирроний для базисной терапии ХОБЛ назначается 1 р./сут по 50 мкг ингаляционно через дозирующий порошковый ингалятор Бризхалер® [6]. 

    Программа исследований GLOW

    Для оценки эффективности и безопасности гликопиррония, выполнен ряд клинических исследований, объединенных в программу GLOW (GLycopyrronium bromide in COPD airWays). Суммарные данные об этих клинических исследованиях представлены в таблице 2.

    В исследовании GLOW 1 оценивали эффективность, безопасность и переносимость лечения гликопирронием в дозе 50 мкг, ингалируемой однократно в сутки в течение 26 нед, по сравнению с плацебо у 822 больных. В исследовании GLOW 2 оценивали эффективность и безопасность гликопиррония в той же дозе в течение 52 нед у 1066 больных по сравнению с плацебо и тиотропием в суточной дозе 18 мкг (который назначался открыто в качестве препарата активного сравнения) [7, 8]. В исследовании GLOW3 изучалось влияние гликопиррония на переносимость физической нагрузки больными среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ [9].  Исследование GLOW4 (сравнение гликопиррония и тиотропия) проводилось в течение 1 года и продемонстрировало высокую эффективность и безопасность гликопиррония у пациентов со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ из Японии [10]. В исследовании GLOW5 гликопирроний сравнивался с тиотропием в слепом режиме с двойным плацебо-контролем, оценивались данные спирометрии, показатели качества жизни, одышка, уровень симптомов, потребность в короткодействующих бронходилататорах (КДБД) [11]. Целью исследования GLOW6 являлась оценка эффективности комбинированной терапии гликопирронием и индакатеролом по сравнению с монотерапией индакатеролом по тем же основным критериям, которые применялись в предыдущих исследованиях: объем форсированного выдоха за 1-ю минуту (ОФВ1) в конце периода дозирования, выраженность одышки, качество жизни, потребность в применении КДБД и частота обострений. Было показано, что добавление гликопиррония к индакатеролу достоверно улучшает показатели спирометрии (р

    Бронхолитическое действие гликопиррония

    ХОБЛ характеризуется, как правило, прогрессированием бронхиальной обструкции, что приводит к развитию гиперинфляции легких, которая является основным механизмом формирования одышки при физической нагрузке. Бронхолитическая терапия препаратами длительного действия обеспечивает фармакологическое стентирование бронхов, что приводит к снижению гиперинфляции и нормализации объемов легких, уменьшая легочную симптоматику и улучшая переносимость физической нагрузки. Минимальным клинически значимым приростом в отношении показателя ОФВ1 является его увеличение на 100 мл [14].   Гликопирроний в исследованиях GLOW1 и GLOW2 значительно улучшал показатели спирометрии, демонстрируя, по сравнению с плацебо как статистически значимое улучшение ОФВ1 в конце периода дозирования, так и клинически значимое превосходство уже через 12 нед. терапии, сохраняя эти показатели на протяжении всех 52 нед. терапии (рис. 1). ОФВ1 до ингаляции в группе больных, получавших гликопирроний, через 26 и 52 нед. терапии составил 125 мл и 108 мл соответственно (т. е. более 100 мл), в группе больных на терапии тиотропием этот показатель составил 78 мл и 89 мл соответственно [15, 17].
 
    Гликопирроний также продемонстрировал более быстрое, по сравнению с тиотропием, начало бронхолитического эффекта (рис. 2): в первый день терапии прирост ОФВ1 через 5 мин в группе гликопиррония составил 87 мл, в группе тиотропия – 45 мл, через 15 мин эти показатели составили 143 мл и 78 мл соответственно (p

    При серийных спирографиях наблюдалось статистически значимое превосходство гликопиррония над тиотропием по ОФВ1 через 5, 15, 30 мин, а также через 1 и 2 ч (р
    Терапия гликопирронием увеличивала емкость вдоха на 97–129 мл (по сравнению с плацебо) через 12–52 нед. терапии (p≤0,01 во всех точках), и эти данные были сопоставимы с аналогичными показателями в группе тиотропия [7, 8]. Остаточный объем через 3 нед. терапии уменьшался в группе гликопиррония по сравнению с плацебо на 490 мл (р

    Влияние гликопиррония на клинические показатели ХОБЛ

    Большинство больных ХОБЛ, независимо от тяжести заболевания, имеют сходные симптомы: кашель, отделение мокроты, затруднение дыхания вплоть до развития выраженной одышки. В исследованиях показано, что выраженные симптомы значительно ухудшают прогноз заболевания, уменьшая выживаемость [18]. Наиболее частым симптомом ХОБЛ является одышка. Уменьшение выраженности одышки позволяет улучшить самочувствие пациента и повлиять на прогноз заболевания. 
    Гликопиррония бромид значительно уменьшал выраженность одышки: транзиторный индекс одышки через 52 нед. терапии повысился по сравнению с плацебо на 1,04 балла (р
    Лечение гликопирронием практически наполовину уменьшало потребность в КДБД по сравнению с плацебо в исследованиях GLOW1 (p=0,005) и GLOW2 (p
    Применение гликопиррония достоверно значимо улучшало качество жизни по сравнению с плацебо (p=0,004) [7]. Этот показатель оценивался на основании респираторного опросника госпиталя Святого Георгия. Минимальным клинически значимым различием для этого опросника считается изменение на 4 балла [14]. Число больных, у которых качество жизни улучшилось более чем на 4 балла при лечении гликопирронием, было достоверно выше, чем в группе плацебо (56,8 и 46,3% соответственно, р=0,006) [7]. В исследовании GLOW2 показано, что качество жизни достоверно улучшалось как в группе гликопиррония, так и в группе тиотропия по сравнению с группой плацебо, межгрупповые различия отсутствовали [8].
    Влияние гликопиррония на физическую выносливость изучалось в исследовании GLOW3, дизайн которого был специально разработан для изучения этих показателей. Уже в первый день терапии гликопирроний повышал переносимость физической нагрузки на 43,1 с (10%) по сравнению с плацебо. Через 3 нед. терапии время переносимости физической нагрузки увеличилось по сравнению с плацебо на 88,9 с (21%). В этом же исследовании измеряли инспираторную емкость легких и остаточный объем на фоне терапии гликопирронием. В первый день терапии инспираторная емкость по сравнению с плацебо повысилась на 230 мл (р

    Влияние гликопиррония на обострения ХОБЛ

    Со временем при прогрессировании ХОБЛ обострения возникают чаще и отличаются более тяжелым течением [18]. Частые обострения – признак прогрессирования заболевания, что приводит к уменьшению выживаемости пациентов [19].  Профилактика обострений – одна из основных задач поддерживающей терапии ХОБЛ. Значительное снижение риска развития среднетяжелых и тяжелых обострений при лечении гликопирронием по сравнению с плацебо было продемонстрировано в исследованиях длительностью 26 и 52 нед. (снижение на 31% (р=0,023) и 34% (р=0,001) соответственно) [7, 8]. Гликопирроний значительно снижал процент госпитализаций в связи с обострением ХОБЛ в сравнении с плацебо (1,7 и 4,2% соответственно, OR 0,34; p=0,024) [7]. Данные по снижению риска развития обострений при лечении в группах гликопиррония и тиотропия не различались, оба препарата достоверно уменьшали (на 34% (p=0,001) и 39% (p=0,001) соответственно) по сравнению с плацебо риск развития среднетяжелых и тяжелых обострений [8]. Гликопирроний и тиотропий были сопоставимы как по влиянию на те обострения, которые требовали назначения системных кортикостероидов (гликопирроний по отношению к плацебо: OR 0,61, p=0,006; тиотропий по отношению к плацебо: OR 0,62, p=0,021), так и по влиянию на обострения, требовавшие назначения антибактериальных препаратов (гликопирроний по отношению к плацебо: OR 0,69, p=0,026; тиотропий по отношению к плацебо: OR 0,65, p=0,026) [8].

    Безопасность гликопиррония

    Гликопирроний продемонстрировал хорошую переносимость как в в рандомизированных клинических исследованиях, так и в исследованиях в реальной клинической практике. Частота нежелательных явлений в группе гликопиррония, тиотропия и плацебо была сопоставима. Нежелательные явления наблюдались в группе гликопиррония у 58,44% пациентов, в группе тиотропия – у 56,36%, в группе плацебо – у 63,63% пациентов [20]. Нежелательные явления, специфичные для антихолинергических препаратов, наблюдались при лечении гликопирронием менее чем в 2% случаев [16]. 
    Серьезные нежелательные явления в группе гликопиррония выявлены с меньшей частотой, чем в группах тиотропия и плацебо, и составили 8,2, 15 и 8,6% соответственно. Из них серьезные нежелательные явления, связанные с сердечно-сосудистой системой, наблюдались при лечении гликопирронием, тиотропием и плацебо в 1,3, 0,7 и 1,6% случаях соответственно. Гликопирроний обладает высоким профилем кардиобезопасности, сопоставимым с тиотропием и плацебо. Одно и более нежелательных явлений, связанных с сердечно-сосудистой системой, наблюдались в группах гликопиррония, тиотропия и плацебо у 0,4, 1,1 и 0,2% пациентов соответственно. Нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, внезапная смерть при приеме гликопиррония были зафиксированы у 0,1% пациентов и менее [16]. Совокупный анализ безопасности гликопиррония, включавший в себя 5 клинических исследований (GLOW1, GLOW2, SHINE, GLOW5 и GLOW7) и более 4 тыс. пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением ХОБЛ, показал, что в группах гликопиррония, тиотропия и плацебо умерло 0,23, 0,46 и 0,54% больных соответственно [20]. В исследованиях GLOW3, GLOW5 и GLOW6 летальных исходов не было [9, 11, 12].

    Ингаляционное устройство Бризхалер®

    Гликопирроний выпускается в капсулах для ингаляций, содержимое которых вдыхается пациентом через ингаляционное устройство Бризхалер®, которое относится к порошковым капсульным ингаляторам с низким сопротивлением. Низкое сопротивление позволяет создать необходимую для ингаляции скорость потока у пациентов, независимо от возраста и степени тяжести обструктивных нарушений. Недавнее исследование показало, что даже пациенты с крайне тяжелой обструкцией, а также пациенты старших возрастных групп, при использовании Бризхалера, за счет его низкого сопротивления, способны создать достаточный инспираторный поток на вдохе [21]. Другим важным свойством Бризхалера являются его простота и наглядность, которые обеспечивают полный контроль ингаляции. Пациент слышит, как вращается капсула в Бризхалере, чувствует сладковатый привкус во время ингаляции и видит пустую капсулу в ингаляторе после ингаляции. Тройной контроль ингаляции (слуховой, вкусовой, визуальный) помогает пациенту и врачу убедиться в правильном выполнении ингаляции [22]. Данные по контролю ингаляции в разных ингаляционных устройствах представлены в таблице 3.

    Именно простота и легкость в использовании ингалятора способствуют меньшему количеству ошибок при ингаляции и обеспечивают более высокую приверженность длительной базисной терапии. Недавно было проведено исследование в реальной клинической практике, которое показало, что более 50% пациентов допускали ошибки при пользовании ингалятором.   В данном исследовании оценка правильности ингаляционного маневра изучалась у 2935 пациентов с ХОБЛ. Было показано, что при использовании Бризхалера меньше всего пациентов допускали критические ошибки (15,4%). При применении дозирующего аэрозольного ингалятора и Респимата критические ошибки допускали 43,8% и 46,9% больных соответственно (рис. 3). Критической ошибкой называется та ошибка при использовании ингалятора, которая влияет на доставленную дозу. В результате регулярных ошибок при ингаляции пациенты систематически не получают достаточную дозу препарата для поддерживающей терапии. Наличие, как минимум, одной критической ошибки при пользовании ингалятором (OR 1,86; p

    Другим немаловажным фактором является количество лекарственного вещества, которое осаждается в легких. В современных дозирующих устройствах, которые появились в последнее время, легочная депозиция длительно действующих холинолитиков достаточно высока и составляет 30–40% (табл. 4). Депозиция гликопиррония через Бризхалер® составляет 39% [25], практически такая же депозиция (около 40%) у тиотропия, доставляемого через Респимат® [24].

    Но пожалуй, самым важным в постоянной поддерживающей терапии ХОБЛ является приверженность терапии, т. к. пациент, не принимающий базисные препараты регулярно, не получает терапевтического эффекта, что ухудшает течение и прогноз болезни. Поэтому каждому пациенту необходимо подбирать оптимальный ингалятор, которым бы он успешно пользовался на протяжении длительного времени. При этом должны учитываться индивидуальные предпочтения пациента и простота использования ингалятора, т. к. это влияет на приверженность длительной ингаляционной терапии. Удовлетворенность от ингалятора и предпочтения пациентов изучались в недавно опубликованном исследовании, которое проводилось в Испании. Показатели удовлетворенности и предпочтения Бризхалеру и Респимату оценивались с помощью специального опросника (Patient Satisfaction and Preference Questionnaire – PASAPQ), состоявшего из 14 вопросов. Было показано, что общая удовлетворенность при использовании Бризхалера и Респимата была высокой и не различалась в группах пациентов, получавших тот или иной ингалятор. Средний балл по опроснику PASAPQ в группах пациентов, пользовавшихся Бризхалером и Респиматом, составлял 79,9 и 80,7 балла соответственно (различие 0,8 балла, р=0,67) [27].
    В другом недавно проведенном исследовании REAL, в которое вошли 764 пациента из 9 стран (Германия, Нидерланды, Франция, Италия, США, Великобритания, Канада, Бразилия, Япония), выявлено, что применению Бризхалера сопутствовала самая высокая приверженность пациентов: среди 764 пациентов с ХОБЛ, приверженность при применении Бризхалера, Респимата, Эллипты и Дженуэйра составляла 90, 70, 65 и 58% соответственно [28]. Такая высокая приверженность, вероятно, объясняется комфортностью вдоха через ингалятор с низким сопротивлением, простотой и полным контролем ингаляции, удовлетворенностью и уверенностью пациента в том, что использована вся доза препарата.

    Заключение

    Согласно современным рекомендациям по лечению ХОБЛ всем пациентам с выраженными симптомами и/или частыми обострениями показаны длительно действующие антихолинергические препараты и длительно действующие β2-агонисты, которые могут назначаться в виде монотерапии или в комбинации друг с другом. Гликопиррония бромид (группа ДДАХП) одобрен к применению в Российской Федерации в сентябре 2013 г. под торговым названием Сибри® Бризхалер® в дозе 50 мкг 1 р./сут. Для изучения эффективности и безопасности гликопиррония бромида проведены 7 клинических исследований III фазы (программа клинических исследований GLOW), которая включала 3725 пациентов с ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения.
    Клинические исследования показали способность гликопиррония действовать в течении 24 ч, развивая эффект бронходилатации уже через 5 мин, что чрезвычайно важно для пациентов, т. к. позволяет принимать препарат 1 р./сут и ощущать быстрый бронхорасширяющий эффект с первого дня терапии.
    Исследования подтвердили эффективность гликопиррония по сравнению с плацебо в улучшении легочной функции, при этом показатели ОФВ1 через 26 и 52 нед., в отличие от тиотропия, достигали не только статистической, но и клинической значимости. Уменьшение одышки, улучшение качества жизни и снижение потребности в применении КДБД было сопоставимо с действием тиотропия. Гликопирроний влиял на показатели легочной гиперинфляции (увеличивал емкость вдоха, уменьшал остаточный объем) и улучшал переносимость физической нагрузки по сравнению с плацебо. Кроме того, гликопирроний достоверно значимо снижал частоту обострений по сравнению с плацебо и был сопоставим в этом отношении с тиотропием.
    Гликопирроний продемонстрировал профиль безопасности, сходный с плацебо и тиотропием, как в рандомизированных клинических исследованиях, так и в исследованиях в реальной клинической практике.
    Ингаляционное устройство Бризхалер® отличается низким сопротивлением, что позволяет создать необходимую для ингаляции скорость потока, независимо от усилия пациента и степени тяжести обструктивных нарушений. Гликопирроний, ингалируемый через Бризхалер®, обладает высокой легочной депозицией, сопоставимой с депозицией тиотропия через Респимат®. Полный контроль ингаляции (звуковой, вкусовой и визуальный) позволяет пациенту и врачу быть уверенными, что препарат попал в бронхи. Техническая простота ингалятора избавляет пациента от ошибок, повышает его приверженность использованию Бризхалера, что обеспечивет терапевтический эффект.

Сибри Бризхалер инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Seebri Breezhaler Капсулы с порошком для ингаляций (41051)

Только для ингаляционного применения.

Препарат представляет собой капсулы с порошком для ингаляций, который следует применять только для ингаляций через рот с помощью специального устройства для ингаляций Бризхалер^®, который входит в комплект упаковки. Препарат нельзя принимать внутрь. Капсулы с порошком для ингаляций должны храниться в блистере и извлекаться из него непосредственно перед применением.

Рекомендуемая доза препарата Сибри^® Бризхалер^® составляет 50 мкг (содержимое 1 капсулы) 1 раз/сут. Ингаляцию препарата проводят ежедневно 1 раз/сут в одно и то же время.

В случае пропуска ингаляции, следующую дозу необходимо принять как можно быстрее. Пациенты должны быть проинструктированы не принимать более 1 дозы препарата (50 мкг) в сутки.

Перед началом применения препарата Сибри^® Бризхалер^® пациенты должны быть проинструктированы о правильном использовании ингалятора.

При отсутствии улучшения функции дыхания, следует удостовериться, правильно ли пациент применяет препарат. Препарат следует вдыхать, а не глотать.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней тяжести может применяться рекомендуемая доза препарата Сибри^® Бризхалер^®. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией заболевания почек, требующей проведение гемодиализа, препарат Сибри^® Бризхалер^® должен применяться в рекомендуемой дозе только в случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Специальных клинических исследований у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Препарат Сибри^® Бризхалер^® выводится преимущественно путем почечной экскреции, поэтому значимого увеличения экспозиции у пациентов с нарушением функции печени не предполагается. У пациентов с нарушением функции печени может применяться рекомендуемая доза препарата Сибри^® Бризхалер^®.

Применение у пациентов пожилого возраста

Препарат Сибри^® Бризхалер^® может применяться в рекомендуемой дозе у пациентов в возрасте 75 лет и старше.

Указания по применению

Каждая упаковка препарата Сибри^® Бризхалер^® содержит:

• одно ингаляционное устройство — Бризхалер^®;
• блистеры с капсулами с порошком для ингаляций.

img_seebri_breezhaler_1.|png

img_seebri_breezhaler_2.|png

img_seebri_breezhaler_3.|png

Капсулы с порошком для ингаляций нельзя принимать внутрь.

Ингаляционное устройство Бризхалер^®, находящееся в упаковке, предназначено для использования только вместе с капсулами препарата.

Для ингаляции капсул, находящихся в упаковке, используется только ингаляционное устройство Бризхалер^®.

Не следует использовать капсулы препарата с каким-либо другим ингаляционным устройством и, в свою очередь, не использовать Бризхалер^® для ингаляции других препаратов.

Через 30 дней использования Бризхалер^® следует выбросить.

Как использовать ингалятор

1.Снять крышку.

img_seebri_breezhaler_4.|png

2. Открыть Бризхалер^®. Чтобы открыть ингалятор, необходимо крепко взять его за основание и наклонить мундштук.

img_seebri_breezhaler_5.|png

3. Приготовить капсулу: отделить один блистер от блистер-упаковки, оторвав ее по перфорации. Взять один блистер и снять с него защитную пленку, чтобы высвободить капсулу. Не выдавливать капсулу через защитную пленку.

img_seebri_breezhaler_6.|png

4. Вынуть капсулу: капсулы следует хранить в блистере и вынимать только непосредственно перед применением. Вытереть руки насухо и вынуть капсулу из блистера. Не глотать капсулу.

img_seebri_breezhaler_7.|png

5. Вставить капсулу в Бризхалер^®. Положить капсулу в камеру для капсул. Никогда не следует класть капсулу непосредственно в мундштук.

img_seebri_breezhaler_8.|png

6. Закрыть Бризхалер^®: плотно закрыть ингалятор. Когда он закроется до конца, должен раздаться «щелчок».

img_seebri_breezhaler_9.|png

7. Проткнуть капсулу: удерживать Бризхалер^® в вертикальном положении так, чтобы мундштук был направлен вверх. Одновременно нажать до конца на обе кнопки. При прокалывании капсулы должен раздаться «щелчок». Не нажимать на кнопки для прокалывания капсулы более одного раза.

img_seebri_breezhaler_10.|png

8. Полностью отпустить кнопки ингалятора Бризхалер^® с обеих сторон.

img_seebri_breezhaler_11.|png

9. Сделать выдох: перед тем как вставить мундштук в рот, сделать полный выдох. Никогда не следует дуть в мундштук.

img_seebri_breezhaler_12.|png

10. Вдохнуть лекарственный препарат: удерживать Бризхалер^® в руке так, чтобы кнопки оказались слева и справа (а не сверху и снизу), как показано на картинке. Вложить мундштук ингалятора Бризхалер^® в рот и плотно сжать губы вокруг него. Сделать быстрый, равномерный, максимально глубокий вдох. Не нажимать на кнопки прокалывающего устройства.

img_seebri_breezhaler_13.|png

11. Обратить внимание: когда вдыхают через ингалятор, нужно услышать характерный дребезжащий звук, создаваемый вращением капсулы в камере и распылением порошка. Пациент может почувствовать сладковатый привкус препарата во рту. Если не слышно дребезжащего звука, это может означать, что капсула застряла в камере ингалятора. В этом случае нужно открыть ингалятор и аккуратно освободить капсулу, постучав по основанию устройства. Чтобы освободить капсулу, не надо нажимать на кнопки для прокалывания капсулы. При необходимости этапы 9 и 10 можно повторить.

img_seebri_breezhaler_14.|png

12. Задержать дыхание: если при вдыхании слышно характерный звук, следует задержать дыхание как можно дольше (чтобы не испытывать неприятных ощущений), и в это же время вынуть мундштук изо рта. После этого сделать выдох. Открыть Бризхалер^® и посмотреть, не остался ли в капсуле порошок. Если в капсуле остался порошок, нужно закрыть Бризхалер^® и повторить этапы 9-12. Большинство людей могут опорожнить капсулу за одну или две ингаляции.

У некоторых людей в течение небольшого времени после ингаляции лекарственного препарата отмечается кашель. Если появился кашель, волноваться не следует. Если порошка в капсуле не осталось, значит, полная доза препарата получена.

img_seebri_breezhaler_15.|png

13.Вынуть капсулу: после того как принята суточная доза препарата Сибри^® Бризхалер^®, следует, отклонив мундштук, вынуть пустую капсулу, постучав по ингалятору, и выбросить ее. Закрыть мундштук ингалятора Бризхалер^® и закрыть Бризхалер^® крышкой. Не хранить капсулы в ингаляторе Бризхалер^®.

img_seebri_breezhaler_16.|png

Следует помнить:

Капсулы с порошком для ингаляций нельзя глотать.

Использовать нужно только Бризхалер^®, находящийся в упаковке.

Капсулы должны храниться в блистере и извлекаться непосредственно перед использованием.

Никогда нельзя вкладывать капсулу в мундштук ингалятора Бризхалер^®.

Не нажимать на прокалывающее устройство более одного раза.

Никогда не дуть в мундштук ингалятора Бризхалер^®.

Всегда прокалывать капсулу до ингаляции.

Не мыть Бризхалер^®. Хранить его сухим.

Не разбирать Бризхалер^®.

Начиная новую упаковку препарата, для ингаляции капсул всегда использовать новый Бризхалер^®, находящийся в упаковке.

Не хранить капсулы в ингаляторе Бризхалер^®.

Всегда хранить блистеры с капсулами и Бризхалер^® в сухом месте.

Дополнительная информация

В очень редких случаях небольшое количество содержимого капсул может попасть в рот. Если пациент вдохнул или проглотили часть препарата, это не является поводом для беспокойства. Следует учесть, что, если капсулу прокололи более одного раза, возрастает риск ее разламывания.

Как чистить Бризхалер^®

Чистить Бризхалер^® следует 1 раз в неделю. Мундштук следует протереть снаружи и внутри чистой сухой тканью. Никогда нельзя использовать воду для чистки ингалятора Бризхалер^®. Следует сохранять его сухим.

Гликопиррония бромид — инструкция по применению

Абсорбция

После ингаляции гликопиррония бромид быстро абсорбируется в системный кровоток и достигает максимальной плазменной концентрации (C_max) через 5 минут. Абсолютная биодоступность гликопиррония бромида после ингаляционного применения около 40 %. Приблизительно 90 % системной экспозиции гликопиррония бромида приходится на абсорбцию в лёгких и 10 % — на абсорбцию в пищеварительном тракте. Абсолютная биодоступность после перорального применения гликопиррония бромида оценивается в 5 %. На фоне регулярных ингаляций (1 раз в день) равновесное состояние гликопиррония бромида достигается в течение 1 недели. Максимальная концентрация гликопиррония бромида в плазме крови в равновесном состоянии (ингаляция 50 мкг 1 раз в день) и концентрация гликопиррония бромида в плазме крови непосредственно перед приёмом следующей дозы равны 166 и 8 пг/мл соответственно. Экскреция с мочой в равновесном состоянии по сравнению с первым введением позволяет предположить, что системная кумуляция не зависит от дозы в диапазоне доз 25–200 мкг.

Распределение

После внутривенного введения гликопиррония бромида объём распределения в равновесном состоянии составил 83 л и объём распределения в терминальной фазе — 376 л. Кажущийся объём распределения в терминальной фазе после ингаляции составил 7 310 л, что отражает более медленное выведение препарата после ингаляции. In vitro связь гликопиррония бромида с белками плазмы крови человека составила 38–41 % при концентрации 1–10 нг/мл. Эти концентрации как минимум в 6 раз выше, чем таковые в равновесном состоянии, достигаемые в плазме на фоне применения препарата в дозе 50 мкг 1 раз в день.

Метаболизм

Было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония бромида приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония бромида. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Так как исследования in vitro не выявили метаболизм действующего вещества в лёгких и М9 вносит незначительный вклад в циркуляцию (4 % от C_max и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») гликопиррония бромида) после внутривенного введения, предполагается, что М9 образуется из абсорбируемой из желудочно-кишечного тракта (после ингаляции) фракции действующего вещества путём пресистемного гидролиза и/или при первичном прохождении через печень. После ингаляции или внутривенного введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (≤0,5 % введённой дозы). Глюкуроновые конъюгаты и/или сульфаты гликопиррония бромида были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3 % от дозы. Исследования ингибирования in vitro продемонстрировали, что гликопиррония бромид не принимал значимое участие в ингибировании изоферментов СYP1А2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, СYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортёров MDR1, MRP2 или MXR и транспортёров ОАТР1B1, ОАТР1В3, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ1 или ОСТ2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили значимую индукцию гликопиррония бромидом какого-либо из протестированных изоферментов цитохрома P450, а также в отношении UGT1A1 и транспортёров MDR1 и MRP2.

Выведение

Выведение гликопиррония бромида почками достигает 60–70 % от общего плазменного клиренса, 30–40 % выводится другими путями — с желчью или за счёт метаболизма. После однократной и повторных ингаляций гликопиррония бромида в диапазоне от 50 до 200 мкг 1 раз в день здоровым добровольцам и пациентам с хронической обструктивной болезнью лёгких средний почечный клиренс находился в пределах 17,4–24,4 л/ч. Активная тубулярная секреция вносит свой вклад в выведение почками гликопиррония бромида. До 20 % от принятой дозы обнаруживается в моче в неизменённом виде. Плазменная концентрация гликопиррония бромида снижается многофазно. Средний конечный период полувыведения более продолжителен после ингаляционного пути введения (33–57 часов), чем после внутривенного введения (6,2 часа) и перорального применения (2,8 часа). Характер элиминации позволяет предположить длительную абсорбцию в лёгких и/или проникновение гликопиррония бромида в системный кровоток во время и через 24 часа после ингаляции. У пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких системная экспозиция, а также общая экскреция с мочой гликопиррония бромида в равновесном состоянии повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 200 мкг.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Клинические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились.

Выведение гликопиррония бромида происходит главным образом за счёт

экскреции почками. Предполагается, что ухудшение печёночного метаболизма гликопиррония бромида не приведёт к клинически значимому повышению системной экспозиции.

Пациенты с нарушением функции почек

Системная экспозиция гликопиррония бромида зависит от состояния функции почек. Умеренное повышение общей системной экспозиции (AUC) до 1,4 раз наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек лёгкой и средней степени тяжести и до 2,2 раз у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени или терминальной стадией заболевания почек. Использование популяционного фармакокинетического анализа позволило сделать вывод, что у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких и нарушением функции почек лёгкой и средней степени фильтрации СКФ >30 мл/мин/1,73 м²) препарат может применяться в рекомендуемых дозах.

Активное вещество Гликопиррония бромид показания к применению, дозировка, противопоказания glycopyrronium bromide

Фармакологическое действие

Бронходилатирующий препарат, м-холиноблокатор. Механизм действия основан на блокировании действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту.

Гликопиррония бромид, являясь м-холиноблокатором, обладает высоким сродством к м-холинорецепторам подтипа M1-3. При этом гликопиррония бромид обладает в 4-5 раз большей селективностью в отношении M1 и М3 подтипа рецепторов, по сравнению с М2 подтипом рецепторов.

Продолжительность действия гликопиррония бромида после ингаляции обусловлена длительным поддержанием его терапевтической концентрации в легких, что подтверждается более длительным T_1/2 активного вещества после ингаляционного применения, по сравнению с в/в введением. В многочисленных клинических исследованиях было показано, что на фоне применения гликопиррония бромида у пациентов с ХОБЛ существенно улучшается легочная функция (оценка проводилось с помощью изменения ОФВ1): терапевтический эффект возникает в течение первых 5 мин после ингаляции, со значимым повышением ОФВ1 от исходных показателей в пределах 0.091 л до 0.094 л, бронходилатирующий эффект гликопиррония бромида после ингаляции сохраняется более 24 ч.

Фармакокинетика

После ингаляции гликопиррония бромид быстро абсорбируется в системный кровоток и достигает C_max через 5 мин.

Абсолютная биодоступность гликопиррония бромида после ингаляционного применения составляет примерно 40%. Около 90% системной экспозиции гликопиррония бромида приходится на абсорбцию в легких, и 10% на абсорбцию из ЖКТ. Абсолютная биодоступность после перорального применения глиропиррония бромида оценивается в 5%. На фоне регулярных ингаляций (1 раз/сут) равновесное состояние гликопиррония бромида достигается в течение 1 недели. C_ss^max гликопиррония бромида (ингаляция 50 мкг 1 раз/сут) и концентрация гликопиррония бромида в плазме крови непосредственно перед приемом следующей дозы составляют 166 пг/мл и 8 пг/мл соответственно.

После в/в введения V_ss гликопиррония бромида составил 83 л и объем распределения в терминальной фазе (V_z) — 376 л. Кажущийся V_z после ингаляции (V_z/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение гликопиррония бромида после ингаляции.

Связывание гликопиррония бромида с белками плазмы крови человека in vitro составила 38-41% при концентрации 1-10 нг/мл. Эти концентрации как минимум в 6 раз выше, чем C_ss, достигаемые в плазме на фоне применения препарата в дозе 50 мкг 1 раз/сут.

Было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония бромида приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP450 вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония бромида. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Т.к. в исследованиях in vitro не выявлен метаболизм активного вещества в легких, и М9 вносит незначительный вклад в циркуляцию (4% от C_max и AUC гликопиррония бромида) после в/в введения, предполагается, что М9 образуется из абсорбируемой из ЖКТ (после ингаляции) фракции действующего вещества путем пресистемного гидролиза и/или при «первом прохождении» через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (<0.5% введенной дозы). Глюкуроновые конъюгаты и/или сульфаты гликопиррония бромида были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от дозы. Исследования ингибирования in vitro продемонстрировали, что гликопиррония бромид не вызывал существенного ингибирования изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортеров MDR1, MRP2 или MXR, и транспортеров ОСТ1 или ОСТ2. В исследованиях индукции ферментов in vitro не выявлено значимой индукции гликопиррония бромидом какого-либо из протестированных изоферментов цитохрома Р450, а также в отношении UGT1A1 и транспортеров MDR1 и MRP2.

Выведение гликопиррония бромида почками достигает 60-70% от общего плазменного клиренса, 30-40% выводится другими путями — с желчью или за счет метаболизма. После однократной и повторных ингаляций гликопиррония бромида в диапазоне от 50 до 200 мкг 1 раз/сут здоровым добровольцам и пациентам с ХОБЛ, средний почечный клиренс находился в пределах 17.4-24.4 л/ч. Активная тубулярная секреция вносит свой вклад в выведение почками гликопиррония бромида. До 20% от принятой дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Плазменная концентрация гликопиррония бромида снижается многофазно. Средний конечный T_1/2 более продолжителен после ингаляционного пути введения (33-57 ч) чем после в/в введения (6.2 ч) и перорального применения (2.8 ч). Характер элиминации позволяет предположить длительную абсорбцию в легких и/или проникновение гликопиррония бромида в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.

У пациентов с ХОБЛ системная экспозиция, а также общая экскреция с мочой гликопиррония бромида в равновесном состоянии повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 мкг до 200 мкг.

Реклама

Режим дозирования

Предназначен только для ингаляционного применения в соответствующей лекарственной форме.

Рекомендуемая доза — 50 мкг 1 раз/сут.

Побочное действие

Со стороны дыхательной системы: часто — назофарингит; нечасто — ринит, застойные явления в пазухах, продуктивный кашель, раздражение глотки, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто — сухость во рту, гастроэнтерит, рвота; нечасто — диспепсия, зубной кариес.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, бессонница; нечасто — гипестезия.

Со стороны обмена веществ: нечасто — гипергликемия, сахарный диабет.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — мышечная боль; нечасто — боль в конечностях, боль в скелетных мышцах грудной клетки.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — инфекция мочевыводящих путей; нечасто — цистит, дизурия, задержка мочи.

Общие нарушения: часто — боль в области шеи; нечасто — усталость, астения.

Противопоказания к применению

Одновременный прием с ингаляционными лекарственными средствами, содержащими другие м-холиноблокаторы; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к гликопиррония бромиду.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Клинические данные по применению гликопиррония бромида при беременности отсутствуют. Неизвестно, выделяется ли гликопиррония бромид с грудным молоком у человека.

В доклинических исследованиях было показано отсутствие у препарата тератогенного эффекта после ингаляционного применения. Ни исследования репродуктивной токсичности, ни другие исследования на животных не дают оснований полагать, что гликопиррония бромид может влиять на фертильность у мужчин или женщин.

Особые указания

С осторожностью следует применять при закрытоугольной глаукоме, заболеваниях, сопровождающихся задержкой мочи, почечной недостаточности тяжелой степени (СКФ ниже 30 мл/мин/1.73 м²), включая терминальную стадию, при которой требуется проведение гемодиализа, при нестабильной ИБС, инфаркте миокарда в анамнезе, нарушениях сердечного ритма, удлинении интервала QT_c (QT скорректированный >0.44 с). При необходимости применения в таких случаях требуется наблюдение врача.

Гликопиррония бромид не рекомендован для купирования острых эпизодов бронхоспазма.

В общей популяции ХОБЛ существенно преобладают пациенты в возрасте старше 40 лет, поэтому при необходимости применения у пациентов в возрасте до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Лекарственное взаимодействие

В клинических исследованиях у здоровых добровольцев циметидин, ингибитор транспортеров органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония бромида, увеличивал AUC гликопиррония бромида на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимого взаимодействия при одновременном применении гликопиррония бромида с циметидином или другими ингибиторами транспортеров катионов.