Синдром истощения яичников симптомы: Преждевременное истощение яичников, синдромом преждевременной яичниковой недостаточности

Содержание

Синдром истощения яичников — признаки, причины, симптомы, лечение и профилактика

Причины

Очень часто синдром истощения яичников ассоциируется с аутоиммунным гипотиреозом и другими иммунологическими патологиями.

Развитию синдрома резистентных яичников способствуют внутриутробные повреждения фолликулярного аппарата, которые вызываются патологией матери, лекарственными препаратами с тератогенным действием, радиацией, химическими веществами. В постнатальном периоде повреждение гонад и их замещение соединительной тканью обусловлено может быть вирусом краснухи, воспалением околоушной железы, простудными заболеваниями, стрептококковой инфекцией в виде хронических воспалений небных миндалин, голоданием, авитаминозами, часто возникающими стрессами.

Так же развитию синдрома истощения яичников может предшествовать субтотальная резекция желез, проводимая при эндометриоидных кистах или цистоаденомах яичников. Очень часто к резекции яичников прибегают в процессе консервативной миомэктомии, либо операций по поводу внематочной беременности, что связано кистозной дегенерацией яичников. Данные действия могут впоследствии привести к снижению фолликулярного резерва яичников и их истощению.

При резком прекращении продуцирования яичниками гормонов по механизму обратной связи увеличивается синтез гонадолиберина и гонадотропных гормонов, что приводит при синдроме истощения яичников к развитию гипергонадотропноы форма аменореи.

Симптомы

Клиника синдрома истощения яичников чаще развивается в возрасте 36-38 лет, хотя может проявляться и раньше. На фоне своевременного начала менархе, нормальной менструальной и генеративной функции внезапно или постепенно развивается олигоменорея и аменорея. Стойкое прекращение менструаций сопровождается вегетативной симптоматикой: «приливами» жара к верхней половине туловища, потливостью, слабостью, быстрой утомляемостью, раздражительностью, головной болью, кардиалгиями.

При синдроме истощения яичников отмечается подавленность эмоционального состояния, нарушения сна, снижение трудоспособности. Гипоэстрогения приводит к прогрессирующим атрофическим изменениям в молочных железах и гениталиях (атрофический кольпит), снижению плотности костной ткани (остеопороз), урогенитальным расстройствам. Нередко у пациенток развивается синдром сухого глаза.

Диагностика

Объективный статус пациенток с синдромом истощения яичников характеризуется правильным телосложением, типичным для женского фенотипа. В анамнезе отмечается своевременность менархе, сохранность менструальной и репродуктивной функции в течение 15-20 лет.

При вагинальном и бимануальном исследовании определяется сухость слизистой влагалища, уменьшение матки в размерах. Функциональные тесты выявляют отрицательный симптом «зрачка», цервикальный индекс 0-1 балл, монофазный характер базальной температуры.

Яичники также уменьшены, гомогенной структуры, фолликулы не визуализируются.

При проведении диагностической лапароскопии определяются маленькие сморщенные яичники, в которых не просматриваются желтое тело и фолликулы. Корковый слой полностью замещен соединительной тканью. Гистологическое исследование биоптата яичников подтверждает отсутствие фолликулярного резерва.

Для углубленной оценки сохранности функции яичников проводятся гормональные тесты.

В ответ на пробу с прогестероном при синдроме истощения яичников менструально подобной реакции не возникает. Эстроген-гестагенная проба сопровождается появлением менструально подобного кровотечения через 3-5 дней после отмены препаратов, подтверждая, тем самым, гипофункцию яичников при сохранности реактивности эндометрия.

Проведение полного диагностического комплекса позволяет дифференцировать синдром истощения яичников от опухолей гипофиза, синдрома резистентных яичников.

Ученые дают надежду женщинам с преждевременной менопаузой

Підпис до фото,

Доктор Казухиро Кавамура из Медицинской школы Университета им. Святой Марианны с малышом, родившимся благодаря технологии «пробуждения» яичников

Группа врачей из США и Японии помогли забеременеть женщине, у которой началась преждевременная менопауза, использовав технологию «пробуждения» яичников. Недавно эта женщина родила здорового малыша.

Технология, использованная врачами, заключается в том, что женщине удаляют яичники, активируют их в лабораторных условиях, а затем пересаживают пациентке фрагменты ткани яичников.

С помощью этого метода уже родился один ребенок, а вскоре на свет должен появиться еще один.

Ученые говорят, что выводы об эффективности их технологии делать рано, но потенциально их метод может стать революционным.

К своему эксперименту ученые привлекли 27 молодых женщин в возрасте около 30 лет, которые не могли забеременеть из-за так называемого синдрома истощения яичников. Сегодня этот синдром наблюдается у каждой 100-й женщины. Он проявляется в том, что у женщины преждевременно заканчиваются жизнеспособные яйцеклетки, в результате чего наступает ранняя менопауза.

От рождения у женщины есть определенное количество яйцеклеток. Но в случае синдрома истощения яичников, яйцеклетки либо быстро заканчиваются, либо их количество невелико с самого рождения.

Разбудить яичники

Яйцеклетки в яичнике находятся в полусформированном виде — в форме фолликулов. Каждый месяц у женщины созревает одна или несколько яйцеклеток.

Команда ученых из Стэнфордского университета (США) и Медицинской школы Университета им. Святой Марианны (Япония) попытались активизировать яйцеклетки, которые еще оставались в яичниках женщин, переживающих менопаузу.

Ученые удалили женщинам яичники, а потом попытались «разбудить» спящие яйцеклетки. Сначала ученые разделили яичники на несколько фрагментов, а потом обработали их специальным реагентом с активизирующим свойством. После этого фрагменты яичника подсаживали женщинам, которые с того времени должны были пройти курс гормонотерапии.

После завершения курса терапии ученые провели обследование и увидели, что восемь из испытуемых женщин демонстрируют признаки развития яичных фолликулов. Образующиеся таким образом яйцеклетки ученые в дальнейшем использовали для искусственного оплодотворения. На сегодня с помощью этого метода уже появился на свет один малыш, а рождения еще одного ждут счастливые родители.

Профессор Аарон Хсуе из Стэнфордского университета рассказал, что разработанный его командой метод требует совершенствования и по предварительным подсчетам, может помочь 25-30 % женщин.

«Думаем, этот метод может использоваться еще в двух случаях: для женщин, которые преодолели рак и прошли курс химио — или радиотерапии. Если у них остались фолликулы яйцеклеток, есть шанс, что этот метод может помочь. Вторая категория — женщины в возрасте 40-45 лет с нерегулярным менструальным циклом», — говорит Хсуе.

Большой интерес

Последствия применения этого метода для женщин с преждевременной менопаузой пока неизвестны, поскольку эта технология требует дальнейшего тестирования и совершенствования, прежде чем ее можно будет применять в больницах.

«Это очень умное изобретение, но сработает ли оно для всех? Этого мы не знаем. Потенциально, эта технология является чрезвычайно интересной, но нужно провести больше исследований, чтобы можно было с уверенностью сказать, что это не очередной повод для ложной надежды», — высказывает свое мнение профессор Чарльз Кингсланд из ливерпульской женской больницы и Королевского колледжа акушеров и гинекологов.

Профессор Ник Маклон из Саутгемптонского университета также с оптимизмом воспринимает новую технологию. «Найти новый способ производить яйцеклетки путем пробуждения спящих фолликулов — звучит очень обнадеживающе. Это может стать настоящим прорывом. Это очень важный и захватывающий научный эксперимент, но пока этот метод недостаточно исследован для использования в больницах», — говорит Маклон.

По мнению господина Маклона, применить этот метод за пределами лаборатории будет невозможно, но все же лучшее понимание механизмов развития яйцеклетки может помочь в поиске новых путей лечения бесплодия.

По материалам статьи Джеймса Галлахера, корреспондента по вопросам науки и здоровья, BBC News

Синдром истощения яичников: причины, симптомы, лечение

Яичники – это парный орган женской репродуктивной системы, в которых происходит созревание яйцеклеток и синтез половых гормонов.

От их работы во многом зависит самочувствие женщины, ее внешний вид и состояние здоровья. Выработка небольшого количества гормонов происходит в яичниках на протяжении всей жизни, а пик их активности приходится на детородный возраст, который в среднем длится 35-37 лет.

После наступает климакс – естественное угасание женской репродуктивной функции. Подобные изменения происходят с женщиной не случайно. С возрастом стареет не только тело, но и генетический материал, передаваемый с яйцеклеткой потомству. Возрастные изменения половых клеток приводят к многочисленным ошибкам в ДНК, что нередко заканчивается тяжелыми заболеваниями ребенка. Так, частота рождения малыша с синдромом Дауна растет после 40-ка лет в геометрической прогрессии.

Синдром истощения яичников – это патологическое состояние, при котором климакс у женщины наступает гораздо раньше процессов старения. Обычно он возникает в возрасте младше 40-ка лет на фоне нормально репродуктивной функции. Встречается синдром редко – по статистике, его распространенность в популяции не превышает 3%. Наблюдается наследственная передача синдрома истощения яичников: в большинстве случаев есть указания на подобные проблемы у матери или ближайших кровных родственников.

Причины патологии

На сегодняшний день нет единого мнения, по какой причине возникает синдром преждевременного истощения яичников. Известно лишь следствие – резкое прекращение созревания фолликулов, соответственно, и синтеза половых гормонов. Во время внутриутробного развития девочки в ее гонадах закладывается строго определенное количество примордиальных фолликулов и в среднем оно составляет 400 тысяч. После рождения и до периода полового созревания они находятся в неактивном состоянии, так как для их созревания нужен сигнал извне – гормоны гипоталамуса и гипофиза.

Перечисленные структуры расположены в головном мозге и отвечают за работу эндокринных желез организма подобно дирижеру. В момент полового созревания возрастает количество гонадолиберина, который, в свою очередь, стимулирует синтез и выброс в кровь фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов. Под их влиянием начинается рост примордиальных фолликулов внутри одного из яичников. Одновременно развиваются от 5 до 15 пузырьков, но только один из них достигнет окончательной зрелости и выпустит яйцеклетку во время овуляции. По мере развития в нем формируются структуры, синтезирующие женские половые гормоны – эстрогены.

Во время овуляции фолликул лопается, яйцеклетка выходит в маточную трубу, а оставшаяся от пузырька оболочка трансформируется в желтое тело. Последнее синтезирует прогестерон – гормон беременности. Под его влиянием женский организм подготавливается к зачатию и вынашиванию ребенка. Описанные процессы также управляются гормонами гипофиза и гипоталамуса по типу отрицательной обратной связи. Это означает, что при высоком содержании в крови эстрогена или прогестерона подавляется выработка ФСЛ и ЛГ, яичники снижают активность синтеза собственных гормонов и восстанавливается эндокринный баланс в организме.

Как уже говорилось, запас примордиальных фолликулов закладывается во время внутриутробного развития и не пополняется на протяжении жизни.

Поэтому после каждого менструального цикла он уменьшается и как только достигает определенного минимума, у женщины наступает климакс. В среднем резерва яичников хватает до 45-55 лет жизни. Синдром раннего истощения яичников имеет ту же морфологическую основу – количество фолликулов недостаточно для дальнейшего поддержания репродуктивной функции, однако, наступает гораздо раньше указанного возраста.

Среди провоцирующих факторов синдрома отмечают:

  • генетические дефекты – у женщин, чьи матери страдают данной патологией, она развивается значительно чаще, чем в среднем;
  • негативные факторы, влияющие на внутриутробное развитие девочки – болезни матери, сильные психоэмоциональные стрессы во время беременности, отравления, травмы нарушают процесс закладки примордиальных фолликулов у плода женского пола, в связи с чем их количество может быть резко снижено по сравнению с нормой;
  • резекция яичника во время операции удаления опухоли или кисты гонады – резкое снижение количества овариальной ткани иногда приводит к преждевременному истощению яичников и климаксу;
  • влияние неблагоприятных факторов внешней среды (ядов, токсинов, вирусных инфекций, лекарственных препаратов) – поражая ткань яичника, они приводят к воспалительному процессу, в результате которого функциональные клетки замещаются соединительной тканью.

Проявления

Симптомы синдрома истощения яичников идентичны проявлениям климакса. В первую очередь женщина обращает внимание на нерегулярность менструального цикла. Менструации наступают не каждый месяц, становятся скудными и постепенно исчезают вовсе. На этом же фоне появляются:

  • Приливы жара и потливость – они возникают внезапно, обычно в ночное время, после стресса, обильной пищи, смены температуры окружающей среды. Женщину резко бросает в жар, она обильно потеет, кожа лица и верхней половины груди краснеет. Возможно ощущение сердцебиения, боли за грудиной, потемнение в глазах и кратковременная потеря сознания.
  • Изменения психоэмоционального статуса – женщина становится раздражительной, плаксивой, склонна к депрессивным мыслям. Обостряются любые имеющиеся отклонения в психике, будь то маниакально-депрессивный психоз, психопатии, депрессии. Нарушается ночной сон, появляется тревожность, снижается либидо.
  • Нарушения в урогенитальном тракте – недостаток эстрогена при истощенных яичниках  влечет за собой атрофию слизистой оболочки влагалища и вульвы, ощущение сухости, зуда в половых органах и мочеиспускательном канале, хронические воспалительные процессы (кольпит, вульвит, уретрит).
    Половая жизнь становится неприятна из-за сухости и жжения во время сношения.
  • Старение кожи – при наличии синдрома истощения яичников она теряется свою упругость, истончается, появляются многочисленные морщины на лице, руках. Волосы становятся тусклыми, ломкими, сухими, густота их снижается из-за обильного выпадения. Меняются ногти: ногтевая пластина слоится, на ней появляются бороздки, неровности, белые пятна.
  • Нарушение обмена веществ – изменяется концентрация других гормонов в крови. Возможна недостаточность щитовидной железы или ее избыточная активность, ведущая к тиреотоксикозу. Последний проявляется дрожанием рук, беспокойством, вспышками гнева, сердцебиением, повышением артериального давления и температуры тела. В некоторых случаях развивается сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром, гиперадрогения – частичное изменение тела женщины по мужскому типу из-за преобладания тестостерона.

Без соответствующего лечения симптомы синдрома истощения яичников прогрессируют, чем осложняют жизнь женщины и нарушают ее активность.

Необходимые исследования

Диагностика синдрома находится в компетенции врача-гинеколога, гинеколога-эндокринолога. Доктор собирает анамнез, уделяя особое внимание наследственности и факторам вредности. Он изучает жалобы, время их появления и осматривает пациентку. Внешне женщина выглядит старше своих лет, видны возрастные изменения кожи, волос. При осмотре на кресле врач выявляет уменьшение размеров матки и ее придатков, сухость слизистой оболочки влагалища.

Для уточнения диагноза проводятся гормональные исследования крови, которые выявляют:

  • повышенный уровень ФСГ и ЛГ;
  • недостаточную концентрацию эстрогена и прогестерона;
  • низкий уровень простагландина Е2.

Так как страдает лишь функция яичников, гипоталамо-гипофизарная система адекватно реагирует на снижение половых гормонов усилением своей активности. Пробное введение эстроген-гестагенных препаратов снижает уровень ФСГ и ЛГ вплоть до нормы, вызывает появление менструальноподобной реакции.

Среди методов визуализации используют УЗИ матки и ее придатков, в ходе которого выявляется:

  • уменьшение размера матки;
  • истончение эндометрия до 0,5 см и менее;
  • уменьшение размера яичников, отсутствие в них крупных созревающих фолликулов.

Один из достоверных способов диагностики синдрома раннего истощения яичников – лапароскопическое вмешательство. Хирург наблюдает в полости малого таза сморщенные яичники небольшого размера, без признаков овуляции. В ходе осмотра врач берет небольшой участок ткани гонад для цитологического исследования – биопсии. Полученный материал изучают в лаборатории, выявляется замещение овариальной ткани соединительной, отсутствие созревающих фолликулов.

Терапия

Единственное возможное лечение синдрома истощения яичников на сегодняшний день – это заместительная гормональная терапия. Суть ее заключается в том, чтобы введением женских половых стероидов извне поддерживать нормальный гормональный фон. В редких случаях подобные меры приводят к спонтанному восстановлению репродуктивной функции.

Задача врача гинеколога – подобрать оптимальный препарат, который будет достоверно воспроизводить цикличные колебания концентрации гормонов в организме женщины. Для этого используют оральные контрацептивы, содержащие эстроген и прогестерон, например Фемоден, Марвелон, Регулон, Новинет. Принимать их следует под наблюдением врача-гинеколога с лабораторным контролем биохимического анализа крови. Назначают их на срок до наступления физиологического климакса, то есть до 45-50 лет.

Возможность беременности

Главный вопрос, беспокоящий бездетных женщин: возможна ли беременность при синдроме истощения яичников? Забеременеть естественным путем невозможно, так как отсутствуют зрелые яйцеклетки, необходимые для зачатия и не образуется желтое тело в яичнике. Единственный способ стать матерью при синдроме истощения яичников – это ЭКО. Для процедуры используется донорская яйцеклетка и сперма партнера. Женщину готовят к вынашиванию повышенными дозами прогестерона: под его влиянием эндометрий достигает достаточной толщины для имплантации зародыша.

Всю беременность пациентка принимает гормональные препараты, имитирующие нормальную работу яичников. При невозможности подготовить ее организм к вынашиванию прибегают к суррогатному материнству.

Публикации в СМИ

Аменорея — отсутствие менструаций в течение 6 мес и более. Аменорея — не самостоятельный диагноз, а симптом, указывающий на анатомические, биохимические, генетические, физиологические или психические нарушения.

Статистические данные. Частота вторичной аменореи — не менее 3%.

Классификации • Истинная: нет циклических изменений в яичниках, эндометрии и во всём организме, менструаций нет. Гормональная функция яичников резко снижена, половых гормонов для осуществления циклических изменений эндометрия недостаточно. Ложная: отсутствие периодического выделения крови из влагалища при наличии циклических изменений в яичниках, матке и во всём организме (например, атрезия девственной плевы, атрезия влагалища и шейки матки; кровь, выделяющаяся при менструациях, скапливается во влагалище [гематокольпос], матке [гематометра], трубах [гематосальпинкс]) • Физиологическая: отсутствие менструаций перед или сразу после менархе, во время беременности и лактации, после менопаузы •• У многих девочек-подростков длительность аменореи составляет от 2 до 12 мес в течение первых 2 лет после менархе. Патологическая: первичная и вторичная •• Первичная: отсутствие менструаций и других признаков полового созревания до 14 лет или отсутствие менструаций до 16 лет при наличии других признаков полового созревания •• Вторичная: отсутствие менструаций в течение 3 циклов подряд с предшествующими нормальными менструациями • Также различают аменорею нормогонадотропную (эугонадотропную), гипергонадотропную, гипогонадотропную.

Этиология • Первичная аменорея •• Поражение гонад: синдром Тёрнера, синдром тестикулярной феминизации, синдром резистентных яичников, аномалии развития матки и яичников •• Внегонадная патология: гипопитуитаризм, гипогонадотропный гипогонадизм, задержка менархе, врождённая гиперплазия надпочечников •• Нарушение проходимости входа во влагалище, влагалища, цервикального канала и полости матки • Вторичная аменорея •• Психогенная аменорея (стресс) •• Гипоталамическая форма — аменорея на фоне похудания •• Гипоталамо-гипофизарная форма ••• Гиперпролактинемия — функциональная и органическая формы ••• Гипогонадотропная ••• Послеродовый гипопитуитаризм (синдром Шеена) ••• Прекращение приёма пероральных контрацептивов ••• ЛС: пероральные ГК, даназол, аналоги гонадотропин-рилизинг гормона, химиотерапевтические препараты ••• Декомпенсированные эндокринопатии: СД, гипо- и гипертиреоз •• Надпочечниковая форма ••• Постпубертатный адреногенитальный синдром ••• Вирилизирующая опухоль надпочечников ••• Яичниковая форма ••• Синдром истощения яичников ••• Синдром рефрактерных яичников ••• Вирилизирующие опухоли яичников •• Маточная форма ••• Синдром Ашермана (внутриматочные синехии) ••• Эндометрит специфической этиологии.

Факторы риска • Физические перегрузки • Нарушения питания (в т.ч. переедание и голодание) • Психоэмоциональный стресс.

Генетические аспекты. Существует множество наследуемых заболеваний, сопровождаемых аменореей.

Клиническая картина • Отсутствие менструаций. При задержке менархе важно оценить степень развития вторичных половых признаков, определить наличие влагалища, состояние девственной плевы • Утрата фертильности • Вегетативная дисфункция • Ожирение — 40% пациенток • Признаки дефеминизации, маскулинизации, дисфункций щитовидной железы или надпочечников и соматических нарушений • Признаки избытка андрогенов (повышенная жирность кожи, акне, гирсутизм).

Лабораторные исследования • Тестирование на беременность (определение уровня ХГТ в сыворотке крови) • Пролактин в плазме крови •• Нормальная концентрация пролактина (ниже 20 нг/мл) при наличии кровотечения после отмены прогестерона и при отсутствии галактореи исключает опухоль гипофиза •• При гиперпролактинемии необходимо обследование гипофиза • ФСГ и ЛГ •• Если причина аменореи — дисгенезия гонад, уровень ФСГ будет высоким (более 40 мМЕ/мл). Необходимо исследовать кариотип для исключения Y-хромосомы •• Низкая концентрация ФСГ (ниже 5 мМЕ/мл) свидетельствует о гипофункции гипофиза, возможно, вследствие дисфункции гипоталамуса •• Увеличенное соотношение ЛГ/ФСГ (не меньше 2) — важный диагностический признак поликистоза яичников. Содержание ЛГ обычно повышено, а концентрация ФСГ — на нижней границе нормы • Концентрация тироксина (Т4), ТТГ • Глюкоза крови, тест на толерантность к глюкозе • Прогестероновая проба (10 мг/день медроксипрогестерона в течение 5 дней) •• Отрицательная: менструальноподобного кровотечения не возникает при отсутствии эстрогенного воздействия на эндометрий или при патологических изменениях эндометрия •• Положительная: при ановуляции с сохранённой секрецией эстрогенов возникает кровотечение.

Специальные исследования • Лапароскопия — показана для определения дисгенезии мюллеровых протоков и яичников, при подозрении на поликистоз яичников • УЗИ позволяет выявить кисты • Рентгенологическое исследование «турецкого седла» при подозрении на пролактиному • Оценка состояния эндометрия •• Последовательное применение эстрогенов и прогестерона (по 2,5 мг/сут эстрогенов в течение 21 дня, а в последние 5 дней — по 20 мг/сут медроксипрогестерона) •• Последующее кровотечение — признак гипо- или гипергонадотропной аменореи •• Отсутствие кровотечения свидетельствует либо об аномалии половых путей, либо о наличии нефункционирующего эндометрия •• Наличие нефункционирующего эндометрия может быть подтверждено при гистеросальпингографии или гистероскопии • Внутривенная пиелография необходима всем пациенткам с дисгенезией мюллеровых протоков, часто сочетающейся с аномалиями почек • КТ, МРТ.

ЛЕЧЕНИЕ

Общая тактика. Эффективность лечения зависит от выявления этиологических факторов. Заместительную гормонотерапию начинают после 6 мес аменореи для предупреждения развития остеопороза и гиперхолестеринемии вследствие недостаточности эстрогенов.

Эугонадотропная аменорея
• Врождённые аномалии •• Рассечение заращённой девственной плевы или поперечной перегородки влагалища •• Создание искусственного влагалища при его отсутствии.
• Приобретённые аномалии •• Выскабливание цервикального канала и полости матки с гистероскопией или без неё •• Введение в матку детского катетера-баллона Фолея или ВМС •• Применение антибиотиков широкого спектра действия в течение 10 дней для предупреждения инфицирования •• Циклическая гормонотерапия высокими дозами эстрогенов (10 мг/сут эстрогенов в течение 21 дня, 10 мг/сут медроксипрогестерона ежедневно в последние 7 дней цикла на протяжении 6 мес) для регенерации эндометрия.
• Синдром поликистоза яичников. Две главные цели лечения — уменьшение выраженности симптомов избытка андрогенов и восстановление овуляции и фертильности. Достижение первой цели (например, противозачаточными средствами) может предшествовать достижению второй •• Для ослабления симптомов избытка андрогенов ••• Пероральные контрацептивы с антиандрогенными гестагенами — этинилэстрадиол+ципротерон, этинилэстрадиол+диеногест ••• Ципротерон (при неэффективности пероральных контрацептивов) ••• Препараты ГК, например дексаметазон 0,5 мг на ночь (т.к. пик выброса АКТГ приходится на раннее утро) ••• Спиронолактон 100 мг 1–2 р/сут (уменьшает синтез андрогенов в яичниках и надпочечниках и ингибирует связывание андрогенов с рецепторами волосяных луковиц и других мишеней) ••• Эффекты гормональной терапии в отношении нежелательного роста волос на лице и теле редко наступают быстро (улучшение наблюдают не ранее чем через 3–6 мес). Часто необходимо искусственное удаление волос: выбривание, электролиз, химическая эпиляция •• При бесплодии ••• Кломифен, блокируя связывание эстрогена с рецепторами в клетках-мишенях (гипоталамус и гипофиз), стимулирует образование ЛГ и ФСГ. При назначении с 5 по 9 день цикла, индуцированного прогестероном, кломифен часто стимулирует созревание фолликулов и овуляцию (по 50 мг, увеличивают к 3-му месяцу до 150 мг) ••• Менотропины (обладают биоактивностью ФСГ и ЛГ) вводят парентерально ежедневно до повышения содержания эстрогенов в крови и выявления созревания фолликулов в яичниках с помощью УЗИ. Далее для стимуляции овуляции вводят ХГТ 10 000 ЕД на 2-й день подъёма ректальной температуры. Из-за риска гиперстимуляции яичников и возникновения многоплодной беременности подобную терапию проводят лишь при неэффективности других методов ••• Гонадорелин 0,1 мг в/в или п/к может вызвать овуляцию без гиперстимуляции яичников •• При хронической ановуляции и аномальном менструальном кровотечении — прогестин (например, дидрогестерон, линестренол или прогестерон, 10 мг медроксипрогестерона в течение 10 дней каждые 1–3 мес) или циклическая терапия эстрогеном-прогестином (прерывают персистирующую пролиферацию эндометрия).
• При гипертекозе и андрогенсекретирующих опухолях яичников показана овариэктомия.
• Врождённая гиперплазия коры надпочечников (адреногенитальный синдром) •• Заместительная терапия гидрокортизоном для подавления секреции АКТГ и чрезмерного синтеза андрогенов •• Заместительная терапия минералокортикоидами (например, дезоксикортон) при сольтеряющей форме адреногенитального синдрома •• Хирургическая коррекция аномалий наружных половых органов.

Аменорея, связанная с гиперпролактинемией • Заместительная терапия эстрогенами показана при генетических нарушениях с целью формирования вторичных половых признаков (2,5 мг эстрогенов в течение 21 дня и медроксипрогестерона по 10 мг/сут ежедневно в последние 7 дней цикла). При назначении эстрогенов с прогестероном возникают регулярные менструальные кровотечения, но фертильность не достигается • Бромокриптин рекомендуют больным с гиперпролактинемией при нормальном гипофизе или микроаденоме в непрерывном режиме от 2,5 до 7,5 мг/сут. Через 30–60 дней восстанавливается менструальный цикл, у 70–80% пациенток при желании через 2–3 мес возникает беременность. Альтернативно: хинаголид — начать с 1 таблетки (25 мкг), увеличивая дозу до 3 таблеток (75 мкг) 2–3 мес • Хирургическое иссечение гонад, содержащих Y-хромосомы.

Гипогонадотропная аменорея. Терапия зависит от заинтересованности пациентки в наступлении беременности • Периодическую терапию прогестинами (медроксипрогестерон по 10 мг/сут в течение 5 дней каждые 8 нед) назначают женщинам, не заинтересованным в наступлении беременности • В последнее время стимуляция овуляции и даже наступление беременности стали возможными при применении синтетических аналогов гонадолиберинов (при потенциально активном гипофизе) • Женщинам, желающим забеременеть, проводят стимуляцию овуляции с помощью кломифена или гонадотропинов • Хирургическое лечение показано при опухолях ЦНС • Лечение заболеваний щитовидной железы или надпочечников.

Наблюдение зависит от причины аменореи, тактики лечения. Заместительную терапию рекомендуют прекратить через 6 мес для самостоятельного возобновления менструаций.

Осложнения • Признаки недостаточности эстрогенов, например «приливы» с ощущением жара, сухость влагалища • Остеопороз при длительной аменорее с низким содержанием эстрогенов в крови.

Течение и прогноз зависят от причины аменореи. При гипоталамо-гипофизарной этиологии аменореи появление менструаций в течение 6 мес отмечено у 99% пациенток, особенно после коррекции массы тела.

Профилактика. Поддержание нормальной массы тела.

МКБ-10 • N91 Отсутствие менструаций, скудные и редкие менструации

Генодиагностика первичной яичниковой недостаточности (определение предэкспансии в гене FMR1)

Первичная яичниковая недостаточность (ПЯН), ассоциированная с синдромом ломкой  Х-хромосомы, представляет собой клиническое состояние, возникающее у женщин — носителей премутации (количество повторов CGG от 60 до 199) в 5-нетранслируемой области гена FMR1 и характеризующееся снижением функции яичников.

Название гена

FRM1 (POF; FMRP; POF1; FRAXA).

OMIM

* 309550.

Локализация гена на хромосоме

Xq27.3.

Синонимы русские

Яичниковая недостаточность, ассоциированная с Х-ломкой хромосомой.

Синонимы английские

Fragile X-associated primary ovarian insufficiency (FXPOI).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Метод исследования

Полимеразная цепная реакция.

Общая информация об исследовании

Первичная яичниковая недостаточность (ПЯН), ассоциированная с синдромом ломкой Х-хромосомы, представляет собой клиническое состояние, возникающее у женщин — носителей премутации в 5-нетранслируемой области гена FMR1 и характеризующееся снижением способности функции яичников. Данное наследственное заболевание характеризуется увеличением количества CGG повторов в 5-нетранслируемой части FMR1 гена, располагающегося на Х-хромосоме и кодирующего одноименный белок синдрома ломкой Х-хромосомы (БХЛХ).

Мутация FMR1 является причиной преждевременного истощения яичников у 5 % женщин с этим диагнозом. Среди носительниц премутации примерно у четверти развивается это состояние. Оно влияет не только на общие репродуктивные возможности, но и на подбор протокола стимуляции при ВРТ, так как часто оказывается причиной бедного ответа яичников на стимуляцию. Женщины-носительницы имеют высокие риски родить ребенка с полной мутацией (синдром Мартина — Белл (СМБ), и у них до 40 лет может наступить ранняя менопауза. Генетический тест, определяющий количество повторов в гене FMR1, позволяет диагностировать развитие первичной недостаточности яичников (FXPOI) (снижение овариального резерва и наступление менопаузы до 40 лет).

Считается, что распространенность премутации в женской популяции составляет 1/200. Риск развития ПЯН у женщин, имеющих экспансию в границах премутации, составляет 20-25 %. ПЯН, ассоциированная с синдромом ломкой Х-хромосомы, является причиной от 4 до 6 % всех случаев первичной яичниковой недостаточности.

Клиническая картина и признаки у пациентов с данной аберрацией включают в себя нерегулярный менструальный цикл, раннюю менопаузу, бесплодие, повышенный уровень фолликулостимулирующего гормона, остеопороз.

В соответствии с диагностическими критериями детекция премутации в гене FRM1 является обязательным для подтверждения диагноза «ПЯН, ассоциированная с синдромом ломкой  Х-хромосомы».

Для чего используется исследование?

  • Обнаружение предэкспансии у пациентов с подозрением на ПЯН значительно увеличивает вероятность заболевания у пациента.

Когда назначается исследование?

  • При подозрении на первичную яичниковую недостаточность (ПЯН), ассоциированную с синдромом ломкой  Х-хромосомы;
  • для дифференциальной диагностики причин яичниковой недостаточности;
  • для дифференциальной диагностики причин нерегулярного цикла;
  • для дифференциальной диагностики бесплодия.

Генетическое исследование на СМБ (синдром Мартина — Белл) проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного. Наличие экспансии тринуклеотидных CGG-повторов в локусе Xq27.3 определяется с помощью методов ПЦР-тройных повторов и фрагментного анализа, в соответствии с рекомендациями American College of Medical Genetics от 2013 года. Количество CGG-повторов влияет на пенетрантность и тяжесть заболевания, а также на риск развития СМБ у последующих поколений.

Что означают результаты?

Референсные значения

Интерпретация

Количество CGG-повторов

Норма

Умеренное увеличение

от 45 до 59

Премутация

60-199

Мутация

> 200

Наличие в гене FMR1 количества CGG повторов от 60 до 200 характеризуется состоянием премутации, которое может проявляться в виде синдромов FXPOI (fragile X-associated primary ovarian insufficiency, синдром преждевременного истощения яичников) и FXTAS (fragile X tremor/ataxia).

FXPOI встречается примерно у 20-25 % взрослых женщин — носительниц премутации гена FMR1.

Критерии оценки CGG-повторов по результатам фрагментного анализа

Количество CGG-повторов

Диагноз и прогноз

5-44 – нормальные аллели

Диагноз «ПЯН» исключен(> 99 %). Риск развития ПЯН у следующих поколений крайне низок.

45-59 умеренное увеличение

Диагноз «ПЯН» исключен (> 99 %). Имеется вероятность развития ПЯН через поколение или у дальних родственников.

60-199 — предэкспансия

Повышенный риск развития ПЯН, ассоциированной с СЛХХ. Имеется вероятность развития синдрома Мартина — Белл у следующего поколения (зависит от размера экспансии — 3 % для материнской аллели размером 55-59 и ~ 100 % для аллели 90 CGG и более).

Примечание: ПЯН – первичная яичниковая недостаточность; СТА – сидром тремора/атаксии; СМБ – сидром Мартина — Белл; СЛХХ – синдром ломкой Х-хромосомы.

Что может влиять на результат?

Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды, индивидуальных генетических факторов.

Важные замечания

  • Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Репродуктолог, акушер-гинеколог, врач-генетик, эндокринолог.

Также рекомендуется

[08-119] Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ)

[08-153] Ингибин A

[40-105] Менопауза (гормональный профиль)

[08-148] Эстрогены и их метаболиты (9 показателей), расчет соотношений

[42-041] Генетическая диагностика адреногенитального синдрома, исследование мутаций гена CYP21OHB

Литература

  • Acog. (2010). ACOG Committee Opinion No. 469: Carrier screening for fragile X syndrome. Obstet Gynecol 116(4):1008-10.

Первичная яичниковая недостаточность | POI

Что такое первичная недостаточность яичников (POI)?

Первичная недостаточность яичников (POI), также известная как преждевременная недостаточность яичников, возникает, когда яичники женщины перестают нормально работать до 40 лет.

Многие женщины естественно испытывают снижение фертильности, когда им около 40 лет. У них могут начаться нерегулярные менструальные циклы по мере перехода к менопаузе. У женщин с ПНЯ нерегулярные менструации и снижение фертильности начинаются в возрасте до 40 лет.Иногда это может начаться уже в подростковом возрасте.

POI отличается от преждевременной менопаузы. При преждевременной менопаузе месячные прекращаются до 40 лет. Вы больше не можете забеременеть. Причина может быть естественной или быть болезнью, хирургическим вмешательством, химиотерапией или облучением. При ПНЯ у некоторых женщин все еще бывают периодические менструации. Они могут даже забеременеть. В большинстве случаев ПНЯ причина неизвестна.

Что вызывает первичную недостаточность яичников (ПНЯ)?

Примерно в 90% случаев точная причина ПНЯ неизвестна.

Исследования показывают, что POI связана с проблемами с фолликулами. Фолликулы — это маленькие мешочки в яичниках. Ваши яйца растут и созревают внутри них. Один тип проблемы с фолликулами заключается в том, что у вас заканчиваются рабочие фолликулы раньше, чем обычно. Другое дело, что фолликулы не работают должным образом. В большинстве случаев причина проблемы с фолликулами неизвестна. Но иногда причиной может быть:

Кто подвержен риску первичной недостаточности яичников (ПНЯ)?

Определенные факторы могут повышать риск ПНЯ у женщин:

Каковы симптомы первичной недостаточности яичников (ПНЯ)?

Первым признаком ПНЯ обычно являются нерегулярные или пропущенные менструации. Более поздние симптомы могут быть похожи на симптомы естественной менопаузы:

  • Приливы
  • Ночные поты
  • Раздражительность
  • Плохая концентрация
  • Снижение полового влечения
  • Боль во время секса
  • Сухость влагалища

Для многих женщин с ПНЯ проблемы с беременностью или бесплодие являются причиной обращения к врачу.

Какие еще проблемы может вызвать первичная недостаточность яичников (ПНЯ)?

Поскольку ПНЯ приводит к снижению уровня определенных гормонов, вы подвергаетесь большему риску других заболеваний, в том числе:

  • Беспокойство и депрессия. Гормональные изменения, вызванные ПНЯ, могут вызывать тревогу или приводить к депрессии.
  • Синдром сухого глаза и заболевание поверхности глаза. У некоторых женщин с ПНЯ наблюдается одно из следующих заболеваний глаз. И то, и другое может вызвать дискомфорт и привести к помутнению зрения. Если не лечить, эти состояния могут привести к необратимому повреждению глаз.
  • Болезнь сердца. Низкий уровень эстрогена может повлиять на мышцы, выстилающие артерии, и увеличить накопление холестерина в артериях.Эти факторы повышают риск развития атеросклероза (уплотнения артерий).
  • Бесплодие.
  • Низкая функция щитовидной железы. Эту проблему также называют гипотиреозом. Щитовидная железа – это железа, вырабатывающая гормоны, которые контролируют обмен веществ в организме и уровень энергии. Низкий уровень гормонов щитовидной железы может повлиять на ваш метаболизм и может вызвать очень низкую энергию, умственную вялость и другие симптомы.
  • Остеопороз. Гормон эстроген укрепляет кости.Без достаточного количества эстрогена у женщин с ПНЯ часто развивается остеопороз. Это заболевание костей, при котором кости становятся слабыми, ломкими и часто ломаются.

Как диагностируется первичная недостаточность яичников (ПНЯ)?

Для диагностики ПНЯ ваш лечащий врач может сделать:

  • Анамнез заболевания, , в том числе узнать, есть ли у вас родственники с ПНЯ
  • Тест на беременность, , чтобы убедиться, что вы не беременны
  • Медицинский осмотр, для поиска признаков других заболеваний, которые могут быть причиной ваших симптомов
  • Анализы крови, для проверки уровня определенных гормонов. Вы также можете сдать анализ крови для анализа хромосом. Хромосома – часть клетки, содержащая генетическую информацию.
  • УЗИ органов малого таза, , чтобы определить, увеличены ли яичники или есть ли множественные фолликулы

Как лечить первичную яичниковую недостаточность (ПНЯ)?

В настоящее время не существует проверенного лечения для восстановления нормальной функции яичников женщины. Но есть методы лечения некоторых симптомов ПНЯ. Существуют также способы снизить риски для здоровья и лечить состояния, которые может вызвать POI:

  • Заместительная гормональная терапия (ЗГТ). HRT является наиболее распространенным методом лечения. Он дает вашему телу эстроген и другие гормоны, которые не вырабатывают ваши яичники. ЗГТ улучшает сексуальное здоровье и снижает риск сердечных заболеваний и остеопороза. Обычно вы принимаете его примерно до 50 лет; примерно в том возрасте, когда обычно начинается менопауза.
  • Добавки с кальцием и витамином D. Поскольку женщины с ПНЯ подвержены более высокому риску остеопороза, вам следует ежедневно принимать кальций и витамин D.
  • Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО). Если у вас ПНЯ и вы хотите забеременеть, вы можете попробовать ЭКО.
  • Регулярная физическая активность и здоровый вес тела. Регулярные физические упражнения и контроль веса могут снизить риск развития остеопороза и сердечных заболеваний.
  • Лечение сопутствующих состояний. Если у вас есть заболевание, связанное с POI, важно лечить и его. Лечение может включать лекарства и гормоны.

NIH: Национальный институт детского здоровья и развития человека

Первичная недостаточность яичников | Кедры-Синай

Не то, что вы ищете?

Что такое первичная недостаточность яичников?

Когда перестают работать яичники обычно у женщин моложе 40 лет это называется первичной недостаточностью яичников (POI). При ПНЯ яичник не выпускает яйцеклетку каждый месяц, как следовало бы. POI был вызван преждевременная недостаточность яичников и преждевременная менопауза. Но эти термины не столь точны. У женщины с ПНЯ могут сохраняться некоторые функции яичников.

Яичники представляют собой пару небольших органов овальной формы в нижней части женской живот (живот). Примерно раз в месяц один из яичников выпускает яйцеклетку. яичники также вырабатывают гормоны эстроген и прогестерон.Они играют роль во время беременности, менструальный цикл и рост груди.

У женщины с ПНЯ может быть меньше яйца. Или яичники могут не созревать или не выпускать яйцеклетки должным образом. Тогда яичники не вырабатывают нормальное количество гормонов. Это приводит к симптомам POI.

ПНЯ — это не то же самое, что менопауза. Менопауза обычно наступает в возрасте около 50 лет. В переходный период перед менопаузой яичники вырабатывают все меньше и меньше гормонов.Это время называется перименопаузой. Во время менопаузы яичники заканчиваются яйца, чтобы выпускать каждый месяц. Менструальные циклы прекращаются. Напротив, женщины с ПНЯ могут быть нерегулярные или даже нормальные менструальные циклы. У них еще может быть яиц в их яичниках.

POI не редкость. Но это может только случается с женщинами моложе 40 лет. Это чаще встречается у женщин в возрасте 30 лет, чем у тех, в подростковом и 20-летнем возрасте.Это может затронуть как женщин, у которых есть дети, так и тех, кто нет.

Что вызывает первичную недостаточность яичников?

Исследователи работают над тем, чтобы полностью понять причины POI. Это может быть следствием любая причина, уменьшающая количество яйцеклеток в яичниках. Это также может произойти, если ваш яичники не вырабатывают достаточно гормонов даже при нормальном количестве яйцеклеток.

Некоторые из известных причин POI включают:

  • Аутоиммунное заболевание , при котором женщина вырабатывает антитела, атакующие ее яичники
  • Расстройства пищевого поведения
  • Генетические состояния, такие как Тернер синдром, синдром Fragile X или галактоземия
  • Инфекции, поражающие яичники, такие как эпидемический паротит
  • Проблемы с гормонами, регулирующими работу яичников, такими как фолликулостимулирующий гормон (ФСГ)
  • Операции на яичниках
  • Болезнь щитовидной железы
  • Токсины, которые поражают яичники, например, в результате облучения или химиотерапии

В большинстве случаев причина заболевания неизвестна.

Кто подвержен риску первичной недостаточности яичников?

У вас может быть больше шансов иметь POI если у вас заболевание щитовидной железы, определенные инфекции или другие состояния, которые иногда вызвать POI. У вас может быть более высокий риск ПНЯ, если вы проходили определенные виды лечения рака. Ты также может быть больше шансов получить POI, если это заболевание встречается в вашей семье.

Каковы симптомы первичной недостаточности яичников?

У большинства женщин с ПНЯ нормальный период полового созревания и нормальные менструальные циклы до появления симптомов.Симптомы могут включать:

  • Снижение полового влечения
  • Приливы и ночные поты
  • Бесплодие
  • Нерегулярные периоды или периоды, которые полностью прекращаются
  • Раздражительность
  • Болезненный секс из-за похудания и сушка влагалища

Во многом это те же самые симптомы нормальной менопаузы.

Некоторые женщины с ПНЯ имеют регулярные менструации и не имеют симптомов ПНЯ. Немного у женщин могут быть симптомы, которые приходят и уходят.

Как диагностируется первичная недостаточность яичников?

Ваш лечащий врач или гинеколог может поставить диагноз. Вас спросят о вашей истории болезни а также ваши симптомы. Некоторые женщины впервые узнают о ПНЯ, когда их нормальный менструальный цикл не запускается снова после беременности или после прекращения приема противозачаточных таблеток.Много женщины имеют нерегулярные менструальные циклы в течение нескольких лет, прежде чем им будет поставлен диагноз.

Вам также предстоит медицинский осмотр, включая гинекологический осмотр.

Многие условия, отличные от POI, могут вызывают нерегулярные месячные. Чтобы диагностировать ПНЯ, ваш гинеколог может взять анализ крови. на фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). ФСГ выше у женщин, перенесших менопауза и больше не выпускают яйца.Уровень ФСГ также выше у женщин с ПНЯ. Этот одного теста может быть достаточно, чтобы вам поставили диагноз.

Ваш гинеколог или медицинский работник врач может провести другие тесты, чтобы исключить другие причины ваших симптомов. Эти тесты мая включать:

  • Тест на беременность
  • Анализ крови на пролактин и щитовидную железу уровни. Это другие гормоны, которые могут вызывать симптомы POI.
  • Аутоантитела к надпочечникам для выявления аутоиммунной причины
  • Генетическое тестирование для выявления генетических причин
  • Проверка плотности костной ткани для выявления остеопороза, вызванного низким уровнем эстрогена

Как лечить первичную недостаточность яичников?

POI можно рассматривать по-разному. Лечение может проводить гинеколог, который специализируется на репродуктивной эндокринологии.

Большинство женщин с ПНЯ нуждаются в гормональной терапии эстрогенами. Это может помочь уменьшить кости потеря и другие симптомы пониженного эстрогена, такие как сухость влагалища.

Прогестерон также назначают женщинам, у которых не было операции по удалению матки. (гистерэктомия) и получают эстроген. Ваш гинеколог, вероятно, посоветует эстроген и прогестерон, пока вы не достигнете естественного возраста наступления менопаузы (около 50 лет).

У некоторых женщин лечение основная проблема со здоровьем может помочь в лечении ПНЯ. Например, лечение заболеваний щитовидной железы. или расстройство пищевого поведения может уменьшить симптомы ПНЯ.

Частота наступления беременности у женщин с ПНН низкая. Многие женщины с ПНН хотели бы иметь больше детей. Если у вас ПНЯ и вы все еще хотите забеременеть, ваш гинеколог может рекомендовать:

  • Лекарства, способствующие выходу яйцеклетки, такие как кломифен
  • Использование донорской яйцеклетки вместо собственной яйцеклетки

Терапия эстрогенами также может повысить ваши шансы забеременеть.Небольшое количество женщин с ПНЯ могут забеременеть естественным путем. Поговорите со своим гинекологом о родах контролировать, если вы хотите предотвратить беременность.

Какие возможны осложнения первичной яичниковой недостаточность?

Истонченные, ослабленные кости (остеопороз) является одним из возможных осложнений ПНЯ. Остеопороз может увеличить вероятность перелома кости. Ваш поставщик медицинских услуг может дать вам совет, чтобы помочь сохранить твой кости здоровые. Это может включать дополнительный прием кальция и витамина D, отказ от курения, и тренироваться больше.

Некоторые женщины расстраиваются, узнав, что у них POI, особенно если они все еще хотят детей. Это может привести к депрессии и беспокойству. Разговор с психиатром может помощь.

Когда мне следует позвонить поставщику медицинских услуг?

Обратитесь к врачу или гинекологу, если ваш менструальный цикл был нерегулярным. в течение нескольких месяцев или если у вас есть другие симптомы ПНЯ.

Основные положения о первичной недостаточности яичников

  • При ПНЯ ваши яичники перестают нормально работать до 40 лет.
  • У женщины с ПНЯ меньше яйцеклеток, или яйца не высвобождаются должным образом. В большинстве случаев медицинские работники не знают Зачем Это случилось.
  • Бесплодие, нерегулярный менструальный цикл менструальные циклы, сухость влагалища и раздражительность — вот некоторые возможные симптомы ПНЯ.Немного у женщин с ПНЯ нет ни одного из этих симптомов.
  • Терапия эстрогенами является основным методом лечения для симптомов POI.

Следующие шаги

Советы, которые помогут вам получить максимальную отдачу от посещения вашего поставщика медицинских услуг:

  • Знайте причину вашего визита и то, что вы хотите, чтобы произошло.
  • Перед посещением запишите вопросы, на которые вы хотите получить ответы.
  • Возьмите с собой кого-нибудь, кто поможет вам задавать вопросы и помнить, что касается вашего медицинского обслуживания. провайдер говорит.
  • При посещении запишите название нового диагноза и любые новые лекарства, методы лечения, или тесты. Также запишите все новые инструкции, которые дает вам ваш врач.
  • Знайте, почему прописано новое лекарство или лечение и как оно вам поможет. Также знать, каковы побочные эффекты.
  • Спросите, можно ли лечить ваше заболевание другими способами.
  • Знайте, почему рекомендуется тест или процедура и что могут означать результаты.
  • Знайте, чего ожидать, если вы не примете лекарство или не пройдете тест или процедуру.
  • Если у вас запланирована повторная встреча, запишите дату, время и цель этой встречи. посещение.
  • Знайте, как вы можете связаться со своим поставщиком медицинских услуг, если у вас есть вопросы.

Медицинский обозреватель: Ирина Бурд, доктор медицинских наук

Медицинский обозреватель: Донна Фриборн, доктор философии CNM FNP

Медицинский обозреватель: Хизер Тревино

© 2000-2021 Компания StayWell, ООО. Все права защищены. Эта информация не предназначена для замены профессиональной медицинской помощи. Всегда следуйте инструкциям своего лечащего врача.

Не то, что вы ищете?

Первичная яичниковая недостаточность | Эндокринное общество

Первичная недостаточность яичников (POI), также называемая преждевременной недостаточностью яичников, возникает, когда яичники снижают выработку эстрогена и овуляцию до того, как женщине исполняется 40 лет.Состояние часто приводит к бесплодию.

Эндокринная связь

В большинстве случаев причина POI неизвестна. Женщины с определенными генетическими нарушениями, такими как синдром Тернера и носительницы премутации ломкой Х-хромосомы, более склонны к развитию ПНЯ. Кроме того, воздействие химиотерапии и лучевой терапии может привести к ПНЯ. Наконец, аутоиммунное заболевание, когда ваша иммунная система атакует ткань яичника, может быть причиной ПНЯ. Риск развития ПНЯ увеличивается, если у вас есть семейная история расстройства.

Диагностика и профилактика

Если вы моложе 40 лет и у вас прекратились менструации или они нерегулярны, поговорите со своим врачом, чтобы выяснить причину проблемы. Ваш врач спросит о вашей менструальной истории и любых симптомах, подобных менопаузе, которые у вас могут быть. Будут сделаны анализы крови, чтобы проверить уровень гормонов и определить, правильно ли работают ваши яичники. Также следует провести дополнительные тесты для выявления возможных генетических или аутоиммунных состояний, которые могут быть связаны с недостаточностью яичников.

Симптомы и факторы риска

Наиболее частым признаком ПНЯ являются нерегулярные или пропущенные менструации. Месячные могут возникать время от времени или могут возобновляться через много лет после постановки диагноза ПНЯ. Из-за падения уровня эстрогена у женщин с ПНЯ также могут быть симптомы, подобные менопаузе, в том числе:

  • Ночные поты
  • Приливы жара
  • Сухость влагалища
  • Раздражительность, депрессия или тревога
  • Проблемы со сном
  • Проблемы с концентрацией внимания или памятью

Поскольку женщины с ПНЯ имеют низкий уровень эстрогена в молодом возрасте, некоторые проблемы со здоровьем встречаются чаще, чем у женщин без ПНЯ: 

  • Бесплодие: Большинство женщин с ПНЯ не могут забеременеть естественным путем.Они часто могут вынашивать беременность, но большинству необходимо использовать донорские яйцеклетки.
  • Остеопороз: Низкий уровень эстрогена увеличивает риск потери костной массы и переломов.
  • Сердечно-сосудистые заболевания: Низкий уровень эстрогена в раннем возрасте повышает риск сердечного приступа с возрастом женщины.
  • Депрессия: Многие женщины с ПНЯ испытывают печаль из-за неожиданной потери функции яичников. Женщинам с ПНЯ следует поговорить об этих чувствах со своим врачом и, возможно, захотеть поговорить с терапевтом.

Если у вас ПНЯ, у вас также может быть повышена вероятность развития других нарушений, связанных с гормонами. Женщин с ПНЯ следует периодически проверять на дефицит гормонов щитовидной железы и надпочечников.

Лечение и терапия

Лечение зависит от того, есть ли у вас симптомы или есть ли риск серьезных проблем со здоровьем. Гормональная терапия (ГТ) является наиболее распространенным методом лечения. ГТ сочетает в себе эстроген и прогестерон, еще один половой гормон. ГТ облегчает симптомы менопаузы, а также помогает предотвратить остеопороз.ГТ можно принимать в виде таблеток или наносить на кожу в виде пластыря. Вагинальные кольца также могут снабжать организм эстрогеном.

У пожилых женщин в постменопаузе ГТ может повышать риск рака молочной железы, сердечных заболеваний и инсульта. Считается, что у молодых женщин с ПНЯ эти риски намного ниже, поскольку для женщин этой возрастной группы нормально иметь более высокий уровень эстрогена. Обычно ГТ прекращают, когда женщина с ПНЯ достигает возраста естественной менопаузы (около 50 лет).

Если вы не можете или не хотите принимать ГТ, вам может помочь негормональное лечение.Помимо лечения, вы можете снизить риск развития остеопороза и сердечных заболеваний, придерживаясь здоровой диеты и регулярно занимаясь спортом.

Вопросы, которые следует задать вашему лечащему врачу
  • Нужны ли мне какие-либо генетические тесты или аутоиммунные тесты?
  • Каковы мои варианты лечения?
  • Каковы преимущества и недостатки каждого из моих вариантов лечения?
  • Что еще я могу сделать, чтобы оставаться здоровым?
  • Должен ли я обратиться к эндокринологу и/или репродуктологу по поводу моего диагноза?

Эндокринная библиотека >>

Редактор(ы): Мария Яламас, М. Д., Марсель Сидарс, доктор медицины, Нанетт Санторо, доктор медицины, Мария Джордж Вогиаци, доктор медицины

Последнее обновление:

первичная недостаточность яичников — гинекология и акушерство

  • фолликул-стимулирующий гормон (FSH) и эстрадиол уровни

  • тесты на щитовидной железы, пост глюкозы, электролиты и креатинин

  • Иногда генетическое тестирование

первичный яичок недостаточность подозревается у женщин 40 лет с необъяснимым бесплодием, нарушениями менструального цикла или симптомами дефицита эстрогенов.

Делается тест на беременность, и уровни ФСГ и эстрадиола в сыворотке измеряются еженедельно в течение 2–4 недель; если уровень ФСГ высокий (> 20 мМЕ/мл, но обычно > 30 мМЕ/мл) и низкий уровень эстрадиола (обычно 20 пг/мл), подтверждается недостаточность яичников. Затем проводятся дополнительные тесты в зависимости от того, какая причина подозревается.

Поскольку антимюллеров гормон вырабатывается только в небольших фолликулах яичников, уровни этого гормона в крови использовались для диагностики сниженного овариального резерва.Нормальные уровни составляют от 1,5 до 4,0 нг/мл. Очень низкий уровень свидетельствует о сниженном овариальном резерве. Репродуктологи-эндокринологи используют уровни антимюллерова гормона, чтобы помочь предсказать, какие женщины могут плохо реагировать на лекарства от бесплодия и какие пары в целом менее склонны к успеху в лечении бесплодия. Антимюллеровый гормон можно сдавать в любое время менструального цикла.

Генетическое консультирование и тестирование на премутацию FMR1 показаны, если у женщин в семейном анамнезе имеется первичная недостаточность яичников или умственная отсталость, тремор или атаксия.Кариотип определяют, если женщине с подтвержденной недостаточностью или угасанием функции яичников исполнилось 35 лет или подозревается премутация FMR1 .

При нормальном кариотипе или подозрении на аутоиммунную причину проводят тесты на сывороточные антитела к надпочечникам и антитела к 21-гидроксилазе (надпочечниковые аутоантитела).

При подозрении на аутоиммунную причину также проводятся тесты для выявления аутоиммунного гипотиреоза; они включают определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ), тироксина (Т4), а также антител к тиреопероксидазе и антитиреоглобулиновым антителам.

Необходимо провести другие тесты на аутоиммунную дисфункцию; они включают общий анализ крови с дифференциалом, определение скорости оседания эритроцитов и измерение антинуклеарных антител и ревматоидного фактора.

Плотность костей измеряют, если у женщины есть симптомы или признаки дефицита эстрогена.

Биопсия яичников не показана.

Первичная недостаточность яичников может быть классифицирована на основании клинических данных и уровней ФСГ в сыворотке:

  • Скрытая первичная недостаточность яичников (снижение овариального резерва): Бесплодие неясной этиологии и нормальный базальный уровень ФСГ в сыворотке

  • Первичная биохимическая недостаточность яичников бесплодие и повышенный базальный уровень ФСГ в сыворотке

  • Явная первичная недостаточность яичников: нерегулярные менструальные циклы и повышенный базальный уровень ФСГ в сыворотке

  • базальный уровень ФСГ в сыворотке

  • Преждевременная менопауза: аменорея, стойкое бесплодие и полное истощение примордиальных фолликулов

Недостаточность яичников: основы практики, фон, патофизиология

Автор

Vincent A Pellegrini, MD  Акушер-гинеколог, больница и медицинский центр в Рединге; Клинический директор, программа ЭКО, женская клиника RHPN и система ЭКО-фертильность, Reading Health System; Медицинский директор ConoverSystems.org

Vincent A Pellegrini, MD, является членом следующих медицинских обществ: Американский конгресс акушеров и гинекологов, Американский институт ультразвука в медицине, Американское общество репродуктивной медицины, Пенсильванское медицинское общество, Филадельфийское региональное репродуктивное эндокринное общество, Филадельфийское акушерское общество , Общество репродуктивной эндокринологии и бесплодия, Общество репродуктивных хирургов

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Соавтор (ы)

Карим Антон Калис, PharmD, MPH, FASHP, FCCP  Клинический профессор, Медицинский колледж Вирджинии, Фармацевтическая школа Университета Содружества Вирджинии; клинический профессор Фармацевтической школы Мэрилендского университета; Директор по клиническим исследованиям и соблюдению требований, Юнис Кеннеди Шрайвер, Национальный институт детского здоровья и развития человека, Национальные институты здравоохранения

Карим Антон Калис, PharmD, MPH, FASHP, FCCP, является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж клинической фармации , Американское общество фармацевтов системы здравоохранения, Эндокринное общество

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Редакционная коллегия специалистов

Франсиско Талавера, PharmD, PhD Адъюнкт-профессор Фармацевтического колледжа Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

Раскрытие информации: Получал зарплату от Medscape за трудоустройство. для: Медскейп.

A Дэвид Барнс, доктор медицины, магистр здравоохранения, доктор философии, FACOG  Консультирующий персонал, отделение акушерства и гинекологии, больница Мамонт (Мамонт-Лейкс, Калифорния), больница Пионер-Вэлли (Солт-Лейк-Сити, Юта), больница общего профиля Уоррена (Уоррен, Пенсильвания) ) и Mountain West Hospital (Туэле, Юта)

A Дэвид Барнс, доктор медицинских наук, магистр здравоохранения, кандидат медицинских наук, FACOG является членом следующих медицинских обществ: Институт Американского колледжа судебно-медицинских экспертов, Американский колледж акушеров и гинекологов, Ассоциация военных Хирурги США, Американская медицинская ассоциация, Медицинская ассоциация штата Юта

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Главный редактор

Ричард Скотт Лучиди, доктор медицинских наук, FACOG Доцент кафедры репродуктивной эндокринологии и бесплодия, кафедра акушерства и гинекологии, Медицинский факультет Университета Содружества Вирджинии

Ричард Скотт Лучиди, доктор медицинских наук, FACOG является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж акушеров и гинекологов, Американское общество репродуктивной медицины

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Дополнительные участники

Лоуренс М. Нельсон, доктор медицины, магистр делового администрирования  Руководитель группы интегративной репродуктивной медицины, Программа внутренних исследований репродуктивной и взрослой эндокринологии, Национальные институты детского здоровья и развития человека, Национальные институты здравоохранения

Лоуренс М. Нельсон, доктор медицинских наук, магистр делового администрирования член следующих медицинских обществ: Американский колледж акушеров и гинекологов, Американское общество репродуктивной медицины, Ассоциация профессоров гинекологии и акушерства, Эндокринное общество, Общество экспериментальной биологии и медицины

Раскрытие информации: Не раскрывать.

Роберт К. Зуравин, доктор медицины  Доцент, заведующий отделением малоинвазивной гинекологической хирургии, отделение акушерства и гинекологии, Медицинский колледж Бэйлора

Роберт К. Зуравин, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж акушеров и гинекологов, Американское общество репродуктивной медицины, Ассоциация профессоров гинекологии и акушерства, Центральная ассоциация акушеров и гинекологов, Общество лапароэндоскопических хирургов, Техасская медицинская ассоциация, AAGL, Медицинское общество округа Харрис, Североамериканское общество детской и подростковой гинекологии

Раскрытие информации: получен гонорар от Ethicon за консультацию; Получил консультационный гонорар от Bayer за консультации; Получил гонорар от Hologic за консультацию.

Вайшали Попат, доктор медицины, магистр здравоохранения  Клинический исследователь, Программа внутренних исследований в области репродуктивной и взрослой эндокринологии, Юнис Кеннеди Шрайвер, Национальный институт детского здоровья и развития человека, Национальные институты здравоохранения

Вайшали Попат, доктор медицины, магистр здравоохранения, является членом следующие медицинские общества: Американский колледж врачей, Эндокринное общество

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Преждевременная недостаточность яичников – обновленная информация о последних достижениях в понимании и лечении

Генетика

Генетическое влияние определяет размер пула примордиальных фолликулов, влияет на скорость фолликулярной атрезии и является основным фактором, определяющим конечный возраст наступления менопаузы.С появлением более сложных технологий генетического скрининга генетическая этиология ПНЯ может составлять от 20% до 25% случаев. 22– 24 . Аберрации Х-хромосомы являются наиболее общепризнанной генетической причиной ПНЯ. Хотя точный механизм до конца не ясен, считается, что мутации в локусах длинного плеча (q) Х-хромосомы, которые регулируют развитие и жизнеспособность зародышевых клеток, могут быть способствующим фактором. 25 . Синдром Тернера, который имеет фенотип, связанный с полной или частичной моносомией X и поражает примерно 1 из 2500 женщин, является наиболее распространенным генетическим заболеванием, приводящим к ПНЯ. 26 .Наиболее частая хромосомная конституция — 45ХО, или полное отсутствие одной Х-хромосомы. Женщины с 45XO имеют дисгенезию гонад, и в большинстве случаев яичники имеют только полосатые яичники, состоящие из фиброзной стромальной ткани, содержащей небольшое количество яйцеклеток или не содержащие их вообще. 19 . Около половины пациентов с синдромом Тернера мозаичны, из них наиболее частый хромосомный состав — 45X/46XX (15%), тогда как делеции 46XXq или 46XXp составляют около 6% 19, г. 27 . У пациентов с частичной моносомией X точная кариотипическая аномалия имеет значение для определения фенотипа.Делеции на коротком плече (p) Х-хромосомы связаны с дисморфическими признаками, такими как низкий рост и врожденные пороки развития, тогда как частичная или полная делеция q-плеча часто проявляется дисфункцией половых желез. 27 .

Хрупкая умственная отсталость X 1 ( FMR1 ) ген, расположенный на плече q Х-хромосомы, имеет особое значение в контексте ПНЯ. 28 . Синдром ломкой Х-хромосомы, наиболее частая причина семейной умственной отсталости, возникает в результате наследственной мутации триплетного повтора в FMR1 ген.Нормальное количество повторов CGG в нетранслируемой области Ген FMR1 меньше 40. Длина повторов от 55 до 200 называется премутацией, а длина более 200 повторов представляет собой полную мутацию. 25 . Интересно, что только женщины с премутацией в FMR1 гена подвержены риску развития ПНЯ, тогда как лица с нормальной или полной мутацией не подвергаются более высокому риску, чем население в целом. Премутации Ген FMR1 присутствует у 14–20 % женщин с семейной ПНЯ и у 2–5 % женщин с изолированной ПНЯ. 29– 33 .В связи с повышенным риском того, что женщины с ПНЯ укрывают Следует запрашивать премутацию гена FMR1 , семейный анамнез синдрома ломкой Х-хромосомы, необъяснимую умственную отсталость, синдром тремора/атаксии или наличие больного ребенка с задержкой развития. Кроме того, все женщины с ПНЯ, желающие забеременеть, должны пройти скрининг на премутацию FMR1, учитывая, что спонтанная экспансия области тринуклеотидных повторов может передаваться потомству в маловероятном случае успешного зачатия, что увеличивает вероятность синдрома ломкой Х-хромосомы у потомства. наследование полной мутации.Мужская передача FMR1 Повторы CGG также могут встречаться, хотя передача менее стабильна, чем у женщин. У мужчин повтор CGG может расширяться, сокращаться или оставаться неизменным, а риск расширения до полной мутации встречается реже, чем у женщин. 34 .

Несколько менее распространенных генетических нарушений были связаны с ПНЯ, и их также следует учитывать, особенно при наличии известного семейного анамнеза признаков заболевания ( ). При отсутствии какого-либо информативного семейного анамнеза аутосомно-генетическое тестирование в настоящее время не показано при обследовании женщин с ПНЯ, за исключением случаев, когда есть доказательства или подозрения, указывающие на конкретную мутацию. 18 .При всех генетических состояниях пациента следует направить к генетической консультации, чтобы полностью понять характер передачи и все последствия мутации.

В последние годы внимание было сосредоточено на генах, которые, как известно, играют роль в фолликулогенезе и функции яичников. Экспрессия генов, специфичных для ооцитов, необходима для образования первичных фолликулов и их последующей дифференцировки в первичные фолликулы. Несколько причинных мутаций в факторах транскрипции, которые регулируют специфичные для ооцитов гены, были вовлечены в POI. 35 .Примеры генов-кандидатов на транскрипцию POI включают forkhead box L2 ( FOXL2 ), подсемейство ядерных рецепторов, член группы A 1 ( NR5A1 ), гомеобокс яичников новорожденных ( NOBOX ), и фактор в зародышевой линии альфа ( ФИГЛА ) 35– 38 . Точно так же факторы роста фолликулогенеза, такие как костный морфогенетический белок 15 ( BMP 15 ), фактор дифференцировки роста 9 ( GDF-9 ) и ингибин альфа ( INHA ), которые способствуют созреванию фолликулов и фолликулогенезу, являются генами-кандидатами.Гетерозиготные варианты этих факторов роста также связаны с ПНЯ. 35, г. 39, 40 .

Помимо подхода с использованием гена-кандидата, для выявления возможной этиологии генетической ПНЯ использовались цитогенные исследования и исследования генетического сцепления. Цитогенетические исследования, в первую очередь затрагивающие Х-хромосому, были идентифицированы и тесно связаны с ПНЯ. Моносомия (Х0) является наиболее распространенной, но также были обнаружены делеции, дупликации и транслокации на Х-хромосоме, главным образом в пределах двух основных локусов, названных ПОФ1 и ПОФ2 соответственно 41, г. 42 .Вторая стратегия заключалась в использовании генетического сцепления в сочетании с позиционным клонированием, методом, наиболее предпочтительным при моногенных заболеваниях. 41 . С помощью этой методики были выявлены гены, кодирующие рецепторы гонадотропина, рецептора фолликулостимулирующего гормона ( FSHR ) и рецептор хориогонадотропина лютеинизирующего гормона ( LHCGR ), как было показано, содержат мутации, которые приводят к фенотипу POI. ФСГ, секретируемый гипофизом, жизненно важен для рекрутирования и роста фолликулов.Семейные исследования показали, что мутации в гена FSHR , хотя и редко, связаны с аменореей и дисфункцией яичников 43, г. 44 . Проблема с этим методом заключается в том, что большинство идиопатических случаев ПНЯ носят спорадический характер; таким образом, полезность генетической связи является номинальной.

В попытках обнаружить новые POI-гены использовались методы сравнительной геномной гибридизации (CGH) и полногеномных ассоциативных исследований (GWAS). С помощью массива CGH эталонные сегменты ДНК и затронутые сегменты ДНК маркируются с использованием различных флуорохромов.Затем два образца совместно гибридизуют, чтобы вызвать конкуренцию, а затем сравнивают с заданной последовательностью ДНК с помощью матрицы. С помощью этого метода можно обнаружить увеличение или потерю хромосом или хромосомных участков, также называемых вариациями числа копий, между двумя группами. 45 . Любое несоответствие исследуется, чтобы увидеть, играет ли пораженная область роль в патофизиологии или репродукции яичников, тем самым вводя потенциальный ген-кандидат. С помощью этого метода было идентифицировано несколько областей потенциальных генов-кандидатов; однако причинная мутация не обнаружена 41 .

Совсем недавно генотипирование с помощью GWAS и полногеномное секвенирование с помощью секвенирования следующего поколения (NGS) применялись для выявления генетических вариаций во всем геноме человека, связанных с ПНЯ. GWAS и NGS позволяют оценить весь геном человека с очень подробным разрешением и в сравнении с многочисленными неродственными особями. 35 . Эта оценка достигается за счет использования однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), наиболее распространенных генетических вариаций в геноме человека, у пациентов с ПНЯ по сравнению с контрольной группой. 35 .Различие в один нуклеотид между двумя гомологичными хромосомами считается полиморфным, если оба этих различия обнаруживаются не менее чем в 1% хромосом в скрещивающихся популяциях. 35 . Затем SNP используются в качестве генетических маркеров при идентификации генетических вариантов, что может быть сделано либо в семейных случаях, либо в большой когорте пациентов. Хотя применение GWAS в исследованиях ПНЯ ускорило идентификацию новых генов-кандидатов и генетических факторов риска, оно не выявило ни одного гена, играющего значительную роль в развитии ПНЯ.Существует лишь ограниченное количество GWAS, проведенных у пациентов с ПНЯ, и размер популяции был относительно ограниченным.

Поскольку одним из ограничений GWAS является использование традиционного секвенирования по Сэнгеру, которое может анализировать только 700 пар оснований за реакцию, использование NGS оказалось мощным инструментом для идентификации новых генов. 46 . NGS — это высокопроизводительный метод секвенирования ДНК, который позволяет анализировать миллионы пар оснований во всем экзоме или геноме за одну реакцию. 47 .До сих пор исследования ПНЯ с использованием NGS ограничивались преимущественно наследственными ПНЯ в семьях. 46, г. 48– 50 . Эти исследования выявили многочисленные патогенные варианты в генах, связанных со следующими путями репарации ДНК, передачей гормональных сигналов, нестабильностью генома, иммунной функцией и развитием гонад. 50 . Например, при полноэкзомном секвенировании анализ кровнородственной палестинской семьи с ПНЯ выявил делецию одной пары оснований в стромальном антигене 3. STAG3 ) ген 47 . STAG3 кодирует специфичную для мейоза субъединицу когезинового кольца, которое обеспечивает правильное сцепление сестринских хроматид. Исследования на мышах Нокаут STAG3 поддерживал фенотип POI 48 . Как видно из множества идентифицированных вариантов генов без явного лидера, роль, которую каждый вариант играет в этом сложном заболевании, неясна. 50 .

Наконец, анализ микроРНК (миРНК) был применен к исследованию POI. миРНК представляют собой небольшие некодирующие молекулы одноцепочечной РНК размером примерно 18–25 нуклеотидов, которые участвуют в посттрансляционной регуляции генов и молчании РНК. 35, г. 51 .Хотя большинство исследований, изучающих роль миРНК в ПНЯ, были проведены на мышиных моделях, было проведено ограниченное количество исследований на людях, оценивающих миРНК в небольших когортах пациентов с ПНЯ. 52 . Первое исследование было проведено на трех пациентах с ПНЯ и выявило повышенную экспрессию микроРНК, mir-23a, которая, как показано, способствует апоптозу клеток гранулезы. 53 . В более крупном исследовании, в котором китаянок с ПНЯ сравнивали с контрольной группой, в пораженной подгруппе было обнаружено 22 повышенных и 29 пониженных миРНК.При дальнейшей оценке внимание было обращено на mir-22-3p из-за его регуляции секреции ФСГ гипофизом. Эти несколько исследований показывают, что микроРНК могут влиять на функцию яичников и фолликулогенез. 54 . Как и во всех предыдущих обсуждаемых модальностях, больший размер выборки и оценка в разных этнических группах указаны для определения роли, которую miRNA играет в POI.

Хотя многочисленные проекты по секвенированию включали в себя открытие причинных генов и генов-кандидатов, обнаруженные кодирующие мутации могут объяснить только меньшинство случаев.Было подтверждено более 50 мутаций в нескольких генах (т. ФШР , ЛХГР , НР5А1 , НОБОКС , ФОКС2 , ФИГЛА , БМП15 , НАНОС3 и STAG3 ) с помощью функциональных анализов как причина идиопатической ПНЯ, в то время как многие другие гены могут быть вовлечены 37, г. 38, 40, 43, 46, 48, 50, 55, 56 . Это еще раз подтверждает представление о том, что POI является гетерогенным генетическим состоянием, которое включает в себя взаимодействие различных генетических изменений и факторов окружающей среды, которые остаются неидентифицированными.Поскольку гены идентифицируются на основе статистической значимости, а не обязательно биологической релевантности, часто мало что известно о физиологической функции идентифицированных вариантов. Очевидно, что необходимы дополнительные исследования с использованием более крупных когорт для подтверждения их актуальности и достоверности.

Границы | Современные представления об этиологии, симптоматике и вариантах лечения преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ)

Введение

Диагноз преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ) является серьезным событием для женщины.Это состояние имеет медицинские, психологические и репродуктивные последствия. Он вызывает нарушения менструального цикла с бесплодием, а также различные проблемы со здоровьем, в основном из-за дефицита эстрогенов, на протяжении всей жизни женщины. ПНЯ в долгосрочной перспективе связана с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза, а также с некоторой степенью когнитивного ухудшения. Кроме того, сообщается, что ПНЯ связана с более ранней смертностью (1).

После постановки диагноза ПНЯ считалось, что лечение бесплодия не имеет или имеет мало значения.

В этом обзоре обобщены текущие вопросы, касающиеся этиологических факторов, симптоматики и вариантов лечения ПНЯ.

Определение, диагностика и распространенность

ПНЯ — это состояние, при котором функция яичников необратимо снижается за пределы нормального диапазона для возраста женщин. Она может проявляться как первичная или вторичная аменорея. В случаях вторичной аменореи аменорее могут предшествовать изменения менструального цикла (2).

Уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в основном использовались для диагностики ПНЯ, но точные пороговые уровни не были определены.Первоначально в ряде работ в качестве критериев использовались уровни ФСГ >40, 50 или 20 мМЕ/мл, основанные на более ранних отчетах, но у некоторых пациентов с ПНЯ иногда уровни ФСГ ниже этих пороговых значений. Таким образом, точность диагностики ПНЯ низкая, хотя ранняя диагностика обязательна при лечении всех фаз проблем, связанных с ПНЯ. Диагноз ПНЯ должен основываться на наличии нарушения менструального цикла с биохимическим подтверждением.

Таким образом, наиболее подходящими диагностическими критериями, предложенными на данный момент, являются критерии группы по разработке руководства Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) POI, а именно: олиго/аменорея в течение не менее 4 месяцев и повышенный уровень ФСГ > 25 мМЕ/мл дважды с интервалом >4 недель.

О распространенности ПНЯ впервые сообщили Caulum et al. как 1% всех женщин в продольном когортном исследовании с участием 1858 женщин, родившихся между 1928 и 1932 годами (3). Люборский и др. сообщили, что частота ПНЯ составила 1,1% в 2003 г. в поперечном исследовании. Они также сообщили, что распространенность ПНЯ в США была выше у афроамериканок и латиноамериканок, чем у женщин европеоидной расы, и ниже у женщин азиатского происхождения (4). Недавнее исследование национального реестра в Швеции показало, что заболеваемость составила 1.8% (5). С другой стороны, метаанализ глобальной распространенности ПНЯ показал, что она составляет 3,7% (6).

Таким образом, распространенность ПНЯ может иметь этнические и/или региональные различия и меняться со временем из-за образа жизни и/или факторов окружающей среды, которые все еще требуют дальнейшего изучения.

Этиологические факторы

В то время как причина ПНЯ во многих случаях неизвестна, уже давно признан семейный признак. В различных исследованиях сообщалось, что распространенность семейной ПНЯ составляет от 4 до 31% (7–10).

Большинство генетических факторов, связанных с этиологией ПНЯ, неизвестны. Известно, что этиологическими факторами, вызывающими семейную ПНЯ, являются хромосомные аномалии и некоторые генные мутации.

Хромосомные аномалии

Анализ 688 случаев спонтанной ПНЯ, наблюдавшихся в Медицинской школе Университета Св. Марианны и Клинике Роуз Дамс, выявил аномалии кариотипа в 88 (12,8%) случаях (таблица 1) (11). Большинство из них были аномалиями Х-хромосомы, хотя наблюдалось несколько аутосомных аномалий.ПНЯ могут быть вызваны как числовыми аномалиями, так и терминальной делецией Х-хромосомы.

Таблица 1 Возможные этиологические факторы у 827 пациентов с ПНЯ, диагностированных в Медицинской школе Университета Св. Марианны и Клинике Роуз Дамс (11).

У пациенток с моносомией X (45,XO) в основном наблюдается первичная аменорея и признаки синдрома Тернера, но случаи мозаицизма с 46,XX демонстрируют типичное течение ПНЯ, а возраст начала аменореи, как правило, старше 45 лет. Отношение ,XO уменьшается (табл. 2) (11).Есть несколько случаев моносомии X с первичной аменореей, у которых развивается спонтанная беременность (12). У пациенток с первичной аменореей частота аномального кариотипа выше, чем у пациенток со вторичной аменореей (13).

Таблица 2 Кариотипы и возраст начала аменореи в 42 типичных случаях ПНЯ с хромосомными аномалиями (11).

Робертсоновская транслокация встречается с частотой 1/1000 и, как известно, связана с повышенной распространенностью невынашивания беременности, но считается, что функция яичников сохранена.Однако у нас было три случая этого кариотипа среди 688 спонтанных случаев ПНЯ, что свидетельствует о более высокой частоте этого кариотипа у пациентов с ПНЯ (табл. 2) (11).

Среди женщин с аномальным кариотипом и вторичной аменореей значительная часть пациенток была старше 35 лет на момент дебюта аменореи, поэтому при диагностике ПНЯ не следует устанавливать возрастной предел для тестирования на хромосомные аномалии (табл. 2) (10, 11, 13).

Генетика

Было обнаружено, что более 50 генов вовлечены в этиологию ПНЯ, и многие другие вовлечены (14).

Большинство генетических исследований при ПНЯ было проведено на генах, которые, как уже известно, играют роль в фолликулогенезе ( NR5A1 , NOBOX , FIGLA и FOXL2 ), в качестве факторов роста фолликулогенеза (37, 90, 719, ингибирование 90, 194 GDF9 и BMP15 ), или при стероидном генезе яичников ( FSHR , FSH , LHR и LH ) (15–17). Течение ПНЯ значительно различается среди причинных генов, типов мутаций или, возможно, комбинаций мутировавших генов, которые в настоящее время в основном неизвестны.Несмотря на многочисленные гены, участвующие в этиологии ПНЯ, большинство женщин с изолированной ПНЯ не проходят генетическое тестирование.

В клинической практике генетическое исследование проводится нечасто, в основном из-за стоимости секвенирования отдельных генов и того факта, что большинство генов составляют лишь небольшую часть пациентов с ПНЯ. Секвенирование полного экзома (WES) использовалось в исследованиях в течение ряда лет и доказало свою полезность при открытии генов POI (18).

Если такие тесты, как WES, будут использоваться в диагностических целях, особенно при лечении бесплодия ПНЯ, это может позволить клиницистам предвидеть возможности лечения бесплодия у пациентов с ПНЯ в будущем (18).

Репрезентативными генами, мутации которых являются важными признаками синдромов и семейного анамнеза, являются FOXL2 , CLPP , FSHR и FMR1 (19–21). Было обнаружено, что мутации в FOXL2 связаны с POI в форме BPES типа 1. FOXL2 является одним из генов, ответственных за формирование гонад, и известно, что он экспрессируется в процессах, формирующих фолликулы яичников. и веки. У людей мутаций FOXL2 представлены как BPES через доминантное наследование.Существует два типа BPES, оба из которых включают пороки развития век. Тип I, но не тип II, связан с POI. Фенотип яичников женщин с мутациями FOXL2 варьирует. Медури и др. сообщили о двух пациентах с мутацией FOXL2 ; у одного была блокировка созревания фолликула, аналогичная той, что наблюдалась в мышиной модели, а у другого была явно нормальная гистология яичников, но измененное соотношение примордиальных и первичных фолликулов и тенденция к развитию кист яичников (22).Пациенты с BPES и предполагаемой мутацией FOXL2 также могут иметь полосатые яичники (23). Эти сообщения показывают, что мутация FOXL2 может вызывать различные фенотипы яичников (22, 23).

Синдром Перро — это заболевание, вызывающее нейросенсорную тугоухость, а также недостаточность функции яичников у женщин. Потеря слуха может варьироваться от незначительной инвалидности до серьезного заболевания, если она проявляется до овладения языком, тогда как дисфункция яичников может быть серьезной проблемой, которая проявляется в виде первичной аменореи.Идентифицированы четыре типа ответственных генов: C10ORF2 , CLPP , HARS2 и LARS2 . Во всех четырех случаях ПНЯ с подозрением на синдром Перро, с которыми мы столкнулись до сих пор, ПНЯ проявлялась рано, а индукция овуляции была проблематичной. Диагностика синдрома Перро требует правильной клинической картины и представления пациента. Когда аномалии слуха незначительны, специалистам в области репродуктивного здоровья может быть трудно их распознать. Даже при мутации одного и того же гена клиническая картина синдрома Перро может различаться (24, 25).

Известно, что мутация гена FSHR вызывает так называемый синдром яичников, устойчивых к гонадотропинам (ROS), который упоминается в разделе «Симптомы ». Существует несколько генов, для которых установлена ​​связь между конкретными мутациями и их фенотипическими последствиями. FSHR является одним из этих немногих генов, и его мутация обычно вызывает первичную аменорею и нарушение роста фолликулов, что наблюдается в финской популяции (26).

Известно, что ломкий ген умственной отсталости X ( FMR1 ), который содержит полиморфный тринуклеотидный повтор CGG в своей 5′-нетранслируемой области, связан с ПНЯ (21).Полностью расширенная форма, содержащая более 200 повторов CGG, вызывает потерю РНК-связывающего белка FMR1 и приводит к умственной отсталости хрупкой Х, в основном у мужчин (27, 28). Премутационные аллели, которые расширяются до >200 повторов в течение нескольких поколений, были определены в семьях с синдромом FMR. Диапазон премутаций определяется как диапазон от 50 до 199 повторов, и его носители имеют повышенную распространенность POI (29–31). Риск развития ПНЯ у западных женщин, являющихся носителями премутации, составляет от 13 до 26% (30, 31).Совсем недавно сообщалось, что, помимо ПНЯ, средний возраст наступления менопаузы у носителей премутации примерно на 5 лет моложе, чем у неносителей (32–35). Наше исследование 286 спорадических, спонтанных пациентов с ПНЯ показало шесть аллелей в промежуточном диапазоне и два в диапазоне премутации у пяти и двух пациентов соответственно, но ни один из них не был идентифицирован в контрольной группе. Распространенность премутации FMR1 у японских пациентов с ПНЯ составила 1,56% (2/128).Распространенность наличия >36 повторов CGG в гене FMR1 была значительно выше у пациенток с ПНЯ, чем в контрольной группе, а возраст начала аменореи был значительно моложе у пациенток с >38 повторами. Таким образом, более 36 повторов CGG в FMR1 могут усиливать его роль в этиологии POI, по крайней мере, до диапазона премутаций (36).

В этом обзоре обсуждаются мутации AIRE , генов, связанных с аутоиммунными заболеваниями, в следующем разделе.

Аутоиммунитет

ПНЯ часто связана с аутоиммунными нарушениями, чаще, чем в общей популяции, а аутоиммунные расстройства чаще наблюдаются у пациентов с ПНЯ, чем в общей популяции (37).

По нашим данным Медицинской школы Университета Св. Марианны и Клиники Роуз Дамс, общий положительный показатель для 16 тестов на аутоантитела (антинуклеарные антитела, анти-ДНК-антитела, антицентромерные антитела, анти-SSA-антитела, анти-SSB-антитела , антитело к SM, антитело к SCL-70, антитело к RNP, антитело к Jo-1, антитело к тиреоглобулину, антитело к цитопероксидазе, тест микросом, тест щитовидной железы, антитело к кардиолипину, антитело к CL/ антитела β2GP1 и ревматоидный фактор), которые мы тестировали у пациентов с идиопатической, нормокариотипической ПНЯ, составляла 45%.У 41 пациента (15% пациентов с положительными аутоантителами) были диагностированы клинические аутоиммунные заболевания. По нашим данным, аутоиммунным заболеванием, наиболее часто связанным с ПНЯ, был гипотиреоз, за ​​которым следовал гиперпаратиреоз (таблица 3).

Таблица 3 Аутоиммунные расстройства при ПНЯ (Медицинский факультет Университета Св. Марианны и клиника Rose Ladies) (11).

Наличие аутоантител к яичникам было показано с помощью непрямой иммунофлуоресценции на криостатных срезах (38).Хотя аутоиммунитет и аутоиммунные расстройства часто связаны с ПНЯ, Hoek et al. сообщили, что гистологически оофорит может быть обнаружен только у пациентов с аутоантителами к циркулирующим надпочечникам или яичникам (39).

В отличие от наших данных, Silva et al. сообщили, что ПНЯ надпочечникового происхождения является наиболее частым типом, наблюдаемым у 60–80% пациентов с аутоиммунной ПНЯ (40). Точно так же адренокортикальные антитела (ACA) и, более конкретно, антитела к 21-гидроксилазе (21 OH-Abs), по-видимому, являются маркерами с наивысшей диагностической чувствительностью для аутоиммунной ПНЯ.При наличии периферических 21 ОН-АТ СЦА выявляли на криостатных срезах яичников более чем в 90% случаев. В отсутствие 21 OH-Ab менее 0,5% пациентов с ПНЯ будут положительными на SCA, частота которых незначительно отличается от частоты в общей популяции. Скрининг на 21 OH-Ab (или ACA) следует рассматривать у женщин с идиопатической ПНЯ.

Велт и др. сообщили об общей связи между ПНЯ и заболеванием щитовидной железы и поэтому предложили ежегодно оценивать аутоантитела к пероксидазе щитовидной железы (ТПО-АТ), если они положительные, и скрининг можно проводить с интервалом в 5 лет, если они отрицательные.Таким образом, скрининг на антитела к щитовидной железе (TPO-Ab) следует проводить у женщин с ПНЯ неизвестной причины или при подозрении на иммунное расстройство.

Связь аутоиммунной болезни Аддисона с ПНЯ наиболее широко известна в контексте аутоиммунного полиэндокринного синдрома (АПС). Сообщается, что у пациентов с ПНЯ часто обнаруживается SCA, даже до постановки диагноза.

АПС-1 — это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией в гене AIRE , проявляющееся главным образом в детстве болезнью Аддисона, кандидозом и гипотиреозом.Овариальная недостаточность встречается в 15% случаев (41). Синдром включает болезнь Аддисона, аутоиммунное заболевание щитовидной железы и/или сахарный диабет 1 типа с рядом менее распространенных органоспецифических аутоиммунных состояний. Овариальная недостаточность встречается примерно в 10% случаев. Поскольку ПНЯ является одним из компонентов аутоиммунных полигландулярных синдромов, за диагнозом недостаточности яичников могут следовать другие аутоиммунные состояния.

Сообщалось, что помимо этих аутоантител при ПНЯ дефектны аутоантитела, направленные к различным мишеням, включая рецептор лютеинизирующего гормона (ЛГ), рецептор ФСГ и блестящую оболочку (42–44).

Ятрогенная ПНЯ

Данные Медицинской школы Университета Св. Марианны и Клиники Розы для 827 пациентов с ПНЯ показали, что у 131 (15,8%) были возможные ятрогенные причины (Таблица 1) (11).

Из ятрогенных случаев ПНЯ 64% возникли после операций на яичниках (т. е. за исключением двусторонней овариэктомии). Мы сообщили об анализе 75 пациенток, перенесших операцию по поводу доброкачественных кист яичников до начала овариальной недостаточности. Из этих 75 больных цистэктомия выполнена у 66 (88,0%).Для большинства из 75 пациенток хирургическим показанием было наличие эндометриоидных кист (57 пациенток; 76,0%). Двенадцать больных (16,0%) подверглись множественным операциям (все двусторонние цистэктомии). Средний возраст пациенток на момент операции составил 27,8 ± 5,5 года, а средний период возникновения овариальной недостаточности — 5,8 ± 3,8 года. У пациенток с цистэктомией их возраст на момент операции и период возникновения овариальной недостаточности хорошо коррелировали (коэффициент корреляции: гемилатеральная эндометриоидная цистэктомия -0.64, двусторонняя эндометриоидная цистэктомия -0,61 и множественная эндометриоидная цистэктомия -0,40). Мы обнаружили, что цистэктомия эндометриоидных кист является потенциальным фактором риска недостаточности яичников после операции, причем иногда недостаточность яичников возникает спустя долгое время после цистэктомии. Некоторые пациентки могут не знать, что их менструальные нарушения причинно связаны с операцией на яичниках. Поэтому важно контролировать овариальный резерв в течение длительного периода времени после операции на яичниках. Особенно важно контролировать овариальный резерв в долгосрочной перспективе у пациенток, которые хотят забеременеть в будущем, и предлагать различные методы лечения бесплодия, соответствующие их овариальному резерву (рис. 1) (45).

Рисунок 1 Период возникновения овариальной недостаточности после операции на яичниках для каждой пациентки по возрасту. Наблюдается сильная корреляция между возрастом на момент операции и периодом возникновения недостаточности яичников (коэффициент корреляции: -0,63, коэффициент ранговой корреляции Спирмена) (45).

Показатели 5-летней выживаемости после лечения рака варьируются от 63% в целом до 80% при раке у детей, и в настоящее время, что касается молодых пациентов с лимфомой Ходжкина, показатель 5-летней выживаемости был улучшен. приблизиться к 10% (46–49).Лучевая терапия и химиотерапия, используемые для лечения злокачественных или доброкачественных заболеваний, могут вызывать ПНЯ (50, 51). Риск развития ПНЯ после лучевой терапии зависит от области лучевой терапии (облучение брюшной полости, всего тела), а также от дозы и возраста (52–54). Кроме того, гонадотоксический эффект химиотерапии в значительной степени зависит от лекарств и дозы и связан с возрастом (55).

Алкилирующие агенты являются типичным типом гонадотоксического агента в детском возрасте, а также во взрослом возрасте (52, 53, 56, 57).У выживших после рака яичников в детском возрасте, получавших облучение яичников и алкилирующие агенты, наблюдался более низкий овариальный резерв и значительные трудности с зачатием по сравнению с выжившими, получавшими только неалкилирующие агенты в 10-летнем последующем исследовании (58). Таким образом, возможность ПНЯ как последствия хирургического и медикаментозного лечения следует обсудить с женщинами репродуктивного возраста или моложе в рамках процесса получения информированного согласия на лечение (59).

Инфекционное заболевание

В отчетах о случаях заболевания было показано, что вирусные инфекции могут сопровождаться отказом яичников.Однако причиной ПНЯ считается только паротитный оофорит, на долю которого приходится 3–7% случаев ПНЯ (60). По нашим данным о 827 пациентах с ПНЯ в Медицинской школе Университета Св. Марианны и в клинике Роуз Дамс, восемь пациентов с нормокариотипом без возможных аутоиммунных или ятрогенных причин имели в анамнезе либо эпидемический паротит (N = 2), либо аппендицит с признаками перитонита (N = 2). = 6) в детстве (табл. 1) (10). Тем не менее, были только отчеты о случаях, и не было никаких установленных данных, которые бы четко указывали на то, что инфекционное заболевание является причиной ПНЯ (61).

Симптомы и осложнения

У женщин с ПНЯ могут проявляться типичные симптомы менопаузы, иногда даже до появления нарушений менструального цикла.

Нарушения менструального цикла или бесплодие часто наблюдаются за несколько лет до появления вышеуказанных диагностических критериев. В случаях вторичной аменореи у пациенток может наблюдаться внезапное начало аменореи, но аменорее также могут предшествовать изменения менструального цикла (олигоменорея или полименорея) (2). Хотя изменение принципиально необратимо, во многих случаях наступает временная ремиссия.В исследовании 358 пациенток с идиопатической ПНЯ спонтанная ремиссия функции яичников произошла в 24% всех случаев, и 88% случаев произошли в течение 1 года после постановки диагноза (62). В более позднем исследовании 507 пациенток с идиопатической ПНЯ у 117 (23%) пациенток наблюдались признаки восстановления функции яичников (63). Снижение овариального резерва предположительно является непрерывным, а не ступенчатым, но нет чувствительных биохимических маркеров для оценки пула оставшихся фолликулов у пациенток с ПНЯ.

Возраст матери при наступлении беременности и возрастное бесплодие неуклонно увеличиваются и, как следствие, увеличивается потребность во вспомогательных репродуктивных технологиях (ВРТ).Задержка деторождения распространена в развитых странах, и многие женщины обращаются в клиники по лечению бесплодия, когда оптимальный возраст для зачатия уже миновал. Таким образом, у многих наблюдается сниженная реакция яичников на стандартные протоколы индукции овуляции. ESHRE опубликовал Болонские критерии плохой реакции яичников (POR) в 2011 году, которые включали количество антральных фолликулов (AFC) менее пяти-семи фолликулов и уровни антимюллерова гормона (AMH) ниже 0,5–1,0 нг/мл, а также предшествующая история плохого ответа (≤3 с обычными протоколами стимуляции) и пожилой возраст (> 40 лет).POR может включать несколько субпопуляций и может представлять собой раннюю стадию POI. Следовательно, если бесплодие относится к вышеуказанной категории, особенно если пациент моложе 40 лет, ПНЯ следует исключить.

АФК была описана как специфическое состояние первичной или вторичной аменореи с нормальным развитием вторичных половых признаков в сочетании с гипергонадотропинизмом и наличием нормального или субнормального фолликулярного резерва яичников, что можно наблюдать у пациенток с ПНЯ с мутациями FOXL2 ( 22, 64, 65).При гистологическом исследовании и ультразвуковом сканировании обнаруживаются первичные, вторичные, преантральные и даже антральные фолликулы. Это также считается одним из шагов к установленной ПНЯ, но есть также определенные случаи мутации рецептора ФСГ, которые постоянно демонстрируют типичный паттерн АФК (65).

Вазомоторные симптомы и психологическое воздействие

Шестьдесят шесть процентов пациенток с ПНЯ в Медицинской школе Университета Св. Марианны испытали приливы жара, и большинство из них были между 2 годами до и годом начала аменореи (рис. 2). ) (11).Хотя возраст не является фактором распространенности приливов среди женщин 25 лет и старше, женщины моложе 25 лет испытывают их реже. Женщины, перенесшие хирургическую менопаузу, испытывают тяжелые и стойкие симптомы. Эти наблюдения позволяют предположить, что эти симптомы связаны с возрастом и вызваны отменой эстрогена, а не дефицитом эстрогена.

Рисунок 2 Время начала приливов (год от начала аменореи), 66% (132/200) пациенток с ПНЯ сообщили о наличии приливов (11).

Вазомоторные симптомы связаны с проблемами сна, которые могут ухудшать настроение, социальную активность и производительность труда, а также общее качество жизни, связанное со здоровьем (66). Поперечное исследование симптомов менопаузы среди японских женщин в перименопаузе, проведенное в городе Кавасаки, показало, что 49 и 45% из них испытывали приливы и бессонницу соответственно. Кроме того, депрессия, головная боль и утомляемость наблюдались у 50, 38 и 63% соответственно (67).Сам по себе диагноз ПНЯ оказывает значительное влияние на пациента. Многие женщины испытывают депрессию и/или снижение либидо из-за ощущения потери репродуктивной функции и физических изменений, таких как сухость влагалища (68, 69).

Нейропсихологические симптомы

Снижение кратковременной памяти и когнитивных функций, а также повышенная частота болезни Альцгеймера были зарегистрированы у пациенток с ПНЯ, но эти явления не наблюдались до или после соответствующей возрасту менопаузы (70–72 ).Удаление яичников до наступления менопаузы увеличивает риск когнитивных нарушений или деменции почти в два раза (73–77). Эти данные свидетельствуют о том, что ранний дефицит эстрогена влияет на когнитивную функцию. Однако данные в основном получены у пациентов после овариэктомии.

Урогенитальные симптомы

Дефицит эстрогена приводит к урогенитальной атрофии, вызывая общие урогенитальные симптомы, такие как сухость влагалища, раздражение влагалища и зуд (78). Симптомы широко изучались у женщин, перенесших соответствующий возрасту менопаузальный переход, но исследований, касающихся распространенности и лечения урогенитальных симптомов у пациенток с ПНЯ, немного.

Сердечно-сосудистые заболевания

Сообщалось о снижении ожидаемой продолжительности жизни пациентов с ПНЯ (1, 79). Основной причиной этого считаются сердечно-сосудистые заболевания. Сообщалось, что женщины с ПНЯ имеют несколько факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний: эндотелиальная дисфункция, вегетативная дисфункция, аномальный профиль липидов, нарушения действия инсулина и метаболический синдром (80).

Опосредованное потоком расширение плечевой артерии, как показатель эндотелиальной функции, как сообщается, значительно уменьшается у пациентов с ПНЯ.Кроме того, количество циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников уменьшается в связи со снижением уровня эстрогена в сыворотке (81, 82). Пациенты с ПНЯ имеют увеличенную толщину комплекса интима-медиа сонных артерий и диастолическую функцию левого желудочка (83). Более того, у пациентов с ПНЯ было показано снижение вариабельности сердечного ритма и нарушение чувствительности барорефлекса по сравнению со здоровыми людьми (84).

У пациентов с ПНЯ обнаруживаются аномалии липидного профиля, но результаты противоречивы в отношении отдельных липопротеинов.Как Кнауфф и др. сообщалось, что пациенты с ПНЯ имеют значительно более высокие уровни триглицеридов (ТГ) и более низкие уровни холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) по сравнению с контрольной группой, тогда как Ates et al. сообщили о повышении общего холестерина (ОХ) и холестерина ЛПВП у женщин с ПНЯ по сравнению со здоровым контролем (83, 85). Анализируемая популяция показала такие же уровни глюкозы, инсулина, модели оценки гомеостаза — инсулинорезистентности (HOMA-IR), холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C) и триглицеридов, что и в контроле, но частота метаболического синдрома была значительно выше. (80, 85).Напротив, другие авторы обнаружили повышенный уровень глюкозы в сыворотке, инсулина и HOMA-IR у женщин с ПНЯ 90 714 по сравнению с 90 397 контрольной группой (80, 86).

Общий сердечно-сосудистый риск у женщин с ПНЯ, по-видимому, значительно повышен, несмотря на противоречивые данные, касающиеся профиля липидов и индексов резистентности к инсулину (80). В частности, риск смертности от ишемической болезни сердца увеличивается примерно на 80% у женщин с ПНЯ по сравнению с женщинами с менопаузой в возрасте 49–55 лет (80, 87).

Минеральная плотность костей

Было четко установлено, что дефицит эстрогена у женщин в постменопаузе связан с остеопорозом (Североамериканское общество менопаузы) (88).Олбрайт и др. впервые сообщили о взаимосвязи между повышенной частотой переломов и постменопаузальным дефицитом эстрогенов (89, 90).

У молодых женщин гипоэстрогения и гипоандрогенемия влияют на формирование пиковой костной массы (МПК) и состояние минеральной плотности костей (МПКТ) (91). Лана и др. сообщили, что концентрация ФСГ в сыворотке, но не концентрация эстрадиола, положительно связана с потерей костной массы в областях скелета (как позвоночника, так и шейки бедра) у пациентов со спонтанной ПНЯ (80, 90).

В многочисленных исследованиях сообщалось о значительном снижении МПК у пациентов с ПНЯ (7, 92–95). Уйгур и др. обнаружили, что МПК как позвоночника, так и шейки бедра была значительно ниже у пациентов с ПНЯ, чем в контрольной группе (96). Изучение 442 случаев подтвердило, что пациентки с ПНЯ имеют более низкую МПК по сравнению с женщинами с регулярной менструацией (93). Исследование Нельсона и соавт. сообщили, что 67% пациентов с ПНЯ имеют остеопению (97). Лейте-Сильва и др. исследовали 50 женщин с ПНЯ и обнаружили снижение МПК бедренного и поясничного отделов позвоночника (98).В наибольшей степени при снижении МПК пострадал поясничный отдел позвоночника. Они сообщили, что возраст в целом, возраст начала ПНЯ и репродуктивный возраст были факторами, связанными с МПК поясничного отдела позвоночника. Общая МПК тела достоверно коррелирует с продолжительностью функции яичников у пациенток с ПНЯ (80, 99).

Данные о риске переломов у пациентов с ПНЯ ограничены. Клинические исследования, в которых сравнивали женщин, переживающих менопаузу в нормальном возрасте, с женщинами, у которых была преждевременная менопауза, показали, что относительный риск перелома составляет приблизительно 1.5 у женщин с преждевременной менопаузой (80, 100).

Сахарный диабет 2 типа

Имеются противоречивые данные об изменениях показателей инсулинорезистентности у пациентов с ПНЯ, а связь между возрастом наступления менопаузы и риском развития сахарного диабета (СД) 2 типа не установлена ​​(80, 86) . Недавно системный обзор и метаанализ Anagnostis et al. сообщили, что пациентки с ПНЯ имеют более высокий риск развития СД 2 типа по сравнению с женщинами с нормальной менопаузой (ОШ: 1.53, 95% ДИ: 1,03–2,27, р = 0,035) (101). Хотя механизмы, лежащие в основе связи между ПНЯ и СД 2 типа, до конца не выяснены, возможно, более короткое воздействие эндогенных эстрогенов играет роль в патогенезе из-за их защитного действия на функцию β-клеток поджелудочной железы и резистентность к инсулину (101). . Эстрадиол, связываясь со своим альфа-рецептором (ERα) в β-клетках и посредством сопутствующего фосфорилирования киназ, регулируемых внеклеточными сигналами (ERK1/2), регулирует биосинтез и секрецию инсулина и модулирует выживаемость β-клеток.Таким образом, женщины с ПНЯ подвержены высокому риску развития СД 2 типа, особенно при наличии других факторов риска, таких как положительный семейный анамнез по СД 2 типа или ожирение . Этим женщинам следует рекомендовать более раннее вмешательство в изменение образа жизни по сравнению с общей популяцией (101).

Лечение

При всех вышеупомянутых физических и психологических состояниях лечение должно быть направлено на поддержание благополучия пациента. Раньше считалось, что лечение бесплодия не имеет или имеет мало значения.В последнее время сообщалось о некоторых попытках улучшить фертильность у пациентов с ПНЯ. В следующем разделе этого обзора делается попытка обобщить последние достижения в улучшении самочувствия пациентов с ПНЯ, а также исследования в области фертильности у пациентов с ПНЯ.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ)

ЗГТ должна проводиться при установленном диагнозе ПНЯ, за исключением случаев, когда это противопоказано.

Как упоминалось ранее, дефицит эстрогенов у пациентов с ПНЯ вызывает раннее старение кровеносных сосудов, костей и других тканей и сокращает продолжительность жизни пациентов (102, 103).

Возникновение вазомоторных симптомов, по-видимому, является основной причиной, по которой пациенты с ПНЯ начинают получать заместительную гормональную терапию. Данные о женщинах с ятрогенной ПНЯ подтверждают влияние ЗГТ на облегчение вазомоторных симптомов (104). Из пациентов с ПНЯ, прошедших химиотерапию, 66% пациентов, получавших ЗГТ, сообщили о значительном уменьшении приливов, бессонницы и психологических и эмоциональных изменений (105). Урогенитальные симптомы сухости влагалища, раздражения, учащенного мочеиспускания и недержания мочи также были менее распространены у женщин с ПНЯ, получающих ЗГТ, по сравнению с теми, кто не принимал ее (105–108).

Имеются данные о том, что ЗГТ снижает влияние ПНЯ на здоровье костей (109–113). Крупные рандомизированные исследования показали, что ЗГТ у женщин в постменопаузе улучшает МПК и снижает риск переломов бедра и позвоночника (114–116).

Было показано, что заместительная терапия эстрогенами благотворно влияет на МПК у женщин после овариэктомии в пременопаузе. В плацебо-контролируемом исследовании с участием 58 женщин (средний возраст 48 лет, наблюдение в среднем 9 лет) после овариэктомии местранол уменьшал потерю костной массы с меньшим уменьшением высоты тел позвонков (117).Точно так же у 33 женщин (средний возраст 45 лет), принимавших конъюгированный лошадиный эстроген (0,625 мг с добавками кальция) в течение 1 года после овариэктомии, МПК позвоночника значительно не уменьшилась (-1,5%), тогда как у женщин, принимавших медроксипрогестерона ацетат. Лечение эстрогенами также снижало повышение маркеров резорбции кости после овариэктомии (109). Что касается здоровья сердечно-сосудистой системы, ЗГТ продолжительностью 6 месяцев улучшила опосредованное потоком расширение плечевой артерии в 2 раза.в 4 раза, аналогично уровням у здоровых людей (118). Гольдемейер и др. также сообщили о нормальной эндотелиально-зависимой вазодилатации у женщин с ПНЯ, получающих ЗГТ (118). Некоторые исследования показали, что комбинированная ЗГТ (т.е. эстроген и прогестерон) восстанавливала эндотелиальную дисфункцию у женщин с ПНЯ, снижала риск ишемической болезни сердца и предотвращала увеличение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, связанное с двусторонней овариэктомией (82, 102, 103, 119, 120).

Таким образом, ЗГТ показана для лечения вазомоторных и урогенитальных симптомов у женщин с ПНЯ.Также рекомендуется для поддержания здоровья костей и профилактики остеопороза. ЗГТ также играет роль в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

Заместительная терапия эстрогенами смягчала снижение когнитивных функций, связанное с ранней овариэктомией, когда пациенты получали лечение в течение 5 лет после операции и в течение не менее 10 лет (73, 74, 103). Напротив, исследования удаления яичников до наступления естественной менопаузы и риска развития деменции показали противоречивые результаты, что может быть связано с разницей во времени начала ЗГТ (121, 122).Было высказано предположение, что ЗГТ может оказывать нейропротекторное действие, если она проводится незадолго до менопаузального перехода, тогда как ЗГТ может иметь пагубные последствия и может повышать риск когнитивных нарушений, если ее назначают пожилым женщинам. Эти побочные эффекты у пожилых женщин могут быть связаны с имеющимися сосудистыми или неврологическими заболеваниями или с повышенным риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Учитывая длительную заместительную гормональную терапию у пациентов с ПНЯ, предпочтительным является трансдермальный 17β-эстрадиол. Оральные контрацептивы, имеющие фармакологическую, а не физиологическую заместительную дозу, оказывают неблагоприятное воздействие на липидный профиль и гемостатические факторы, а также повышают риск (ВТЭ) (76, 103, 123–125).Эти результаты свидетельствуют о том, что ЗГТ следует начинать как можно раньше после постановки диагноза.

Существует мало данных о влиянии различных прогестинов на ЗГТ на женщин с ПНЯ. Данные, полученные от пожилых женщин в постменопаузе с физиологической точки зрения, говорят в пользу микронизированного натурального прогестерона, поскольку он связан с лучшим профилем сердечно-сосудистой системы и, возможно, снижением риска рака молочной железы, с аналогичной эффективностью для защиты эндометрия (114, 126, 127). Желательна непрерывная замена эстрогена, чтобы избежать симптомов дефицита эстрогена.Некоторые женщины, использующие оральные контрацептивы, будут иметь симптомы в течение периода без таблеток, а традиционная схема 3 + 1 приводит к тому, что заместительная гормональная терапия не проводится в 25% случаев. Циклические, а не непрерывные, комбинированные режимы, стимулирующие активное функционирование эндометрия, необходимы женщинам, желающим забеременеть путем донорства ооцитов (128). Это может привести к несколько более высокому риску гиперплазии/карциномы эндометрия (129, 130). Продолжительность цикла может быть индивидуальной, но, вероятно, не должна превышать 12 недель для защиты эндометрия.Непрерывная комбинированная ЗГТ снижает риск рака эндометрия у женщин в постменопаузе и, возможно, у женщин с ПНЯ (129). Прогестины можно вводить перорально или чрескожно. Исследований, в которых сравнивали пути введения прогестеронов у пациентов с ПНЯ, выявлено не было. Однако, как и у нормальных женщин в постменопаузе, предполагается, что эффективность защиты эндометрия будет одинаковой у молодых и пожилых женщин в менопаузе. Если женщины предпочитают бескровный режим, внутриматочная система, высвобождающая прогестаген, обеспечивает достаточную защиту от гиперплазии эндометрия (131).В заключение следует проинформировать женщин с ПНЯ, что ЗГТ до возраста нормальной менопаузы обязательна, если не противопоказана. Не было обнаружено, что он увеличивает риск рака молочной железы. Прогестоген следует назначать в сочетании с эстрогеном для защиты эндометрия, за исключением женщин после гистерэктомии. Пациентам с ПНЯ, имеющим факторы риска ВТЭ, связанные с образом жизни, следует рекомендовать уменьшить их.

Лечение бесплодия

В связи с возрастающей тенденцией поздних браков и/или деторождения в развитых странах кумулятивная заболеваемость POI увеличилась среди женщин, желающих забеременеть.ПНЯ становится важной клинической проблемой, требующей лечения бесплодия. В исследовании 358 пациенток с идиопатической ПНЯ спонтанная ремиссия функции яичников, проявляющаяся возобновлением менструальных циклов и/или снижением уровня ФСГ до нормального диапазона, произошла в 24% всех случаев. Частота спонтанной беременности у этих пациенток после установления диагноза составила 4,4% (62). Бачело и др. также сообщили в своем поперечном исследовании 507 пациенток с идиопатической ПНЯ, что у 117 (23%) когорты наблюдалось спонтанное восстановление функции яичников, а у 18 (3.6%) зачали спонтанно (63). Более того, в обсервационных исследованиях пациенток с ПНЯ, получавших заместительную терапию эстрогенами, частота наступления беременности составила 4,8% (132). Попытки индукции овуляции у бесплодных пациенток с ПНЯ дали общую частоту наступления беременности 6,3%, а контролируемые исследования с использованием агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ-а) для подавления гонадотропинов по сравнению с плацебо не показали каких-либо различий в частоте наступления беременности (132–134). ). Таким образом, донорство ооцитов (ОД) считалось наиболее разумным вариантом лечения бесплодия у пациенток с ПНЯ (132, 135).

Отсутствие возможности иметь собственное генетическое потомство остается серьезной проблемой для женщин с ПНН. Кроме того, в некоторых культурах донорство яйцеклеток запрещено. Эти женщины активно ищут и настоятельно просят любые доступные методы лечения, которые могли бы улучшить их шансы забеременеть и родить ребенка.

Совсем недавно Tartagni et al. и Бадави и др. сообщили о рандомизированных исследованиях индукции овуляции у пациенток с ПНЯ (136, 137). Тартаньи и др. провели рандомизированное исследование с участием 50 женщин с ПНЯ, получавших этинилэстрадиол (ЭЭ) или плацебо за 2 недели до и во время лечения гонадотропинами, при этом основным результатом была овуляция (137).У восьми из 25 женщин, получавших ЭЭ, произошла овуляция, и четыре из них забеременели. Ни у одной из 25 женщин в группе плацебо не наступила овуляция. Овуляция происходила у женщин с уровнем ФСГ <15 мМЕ/мл во время лечения ЭЭ. В исследовании Badawy et al. 58 пациентов с идиопатической ПНЯ, принимающих ГнРГ-а и гонадотропин, были рандомизированы для получения дополнительного дексаметазона или плацебо, предполагая, что у некоторых пациентов может быть аутоиммунная этиология ПНЯ (136). Овуляция была обнаружена у шести из 29 женщин, получавших дексаметазон 90 714 против 90 397 у трех из 29 в группе плацебо.Это различие было значительным, но из-за небольшого размера исследования можно сделать только осторожный вывод. Эти данные, согласно ESHRE POI Guideline Development Group, подтверждают высокую скорость развития фолликулов и потенциально овуляцию у женщин с POI, особенно при более короткой продолжительности аменореи. О потенциальном положительном эффекте иммуносупрессии при ПНЯ возможной аутоиммунной этиологии сообщалось только на основании клинических случаев (138, 139).

Отмечается общее увеличение числа пациентов с ПНЯ после лечения рака, за которым следует увеличение долгосрочной выживаемости пострадавших пациентов.Защита от ятрогенной ПНЯ, вызванной химиотерапией, лучевой терапией или хирургическим вмешательством, имеет высокий приоритет. Экранирование или транспозиция яичников во время лучевой терапии и операции по сохранению фертильности следует рассматривать у молодых женщин, проходящих лечение рака. Применение аналога ГнРГ во время химиотерапии значительно снижало риск ПНЯ у молодых онкологических больных, но не оказывало защитного действия на фертильность (140, 141). Криоконсервация эмбрионов и зрелых ооцитов является клинически признанным методом, при котором частота наступления беременности и живорождения достигает 25% (142, 143).Новые методы, такие как извлечение незрелых ооцитов с целью их более позднего созревания in vitro и замораживание гонадной ткани очень перспективны, но все еще считаются экспериментальными (144).

Среди предыдущих неконтролируемых интервенционных исследований большинство беременностей было получено в исследовании, в котором пытались подавить гонадотропины с помощью GnRH-a и заместительной терапии эстрогенами с последующей стимуляцией человеческим менопаузальным гонадотропином (чМГ) (145). Тем не менее, в нескольких прошлых исследованиях предпринимались попытки длительной индукции овуляции с помощью чМГ/рекомбинантного ФСГ (рекФСГ) с подавлением гонадотропина с помощью ГнРГ-а при заместительной терапии эстрогенами в течение циклов.Поскольку для созревания фолликула от вторично-преантральной до преовуляторной стадии требуется несколько месяцев, более длительная стимуляция чМГ/рекФСГ при заместительной терапии эстрогенами и лечением ГнРГ-α может быть более эффективной для индукции роста фолликулов у пациенток с установленной ПНЯ (146). В связи с этим индукция овуляции путем длительной стимуляции яичников высокими дозами чМГ/рекФСГ с подавлением гонадотропина с заменой эстрогена на ГнРГ-а, особенно путем подавления уровня ЛГ в сыворотке у пациенток с ПНЯ, может увеличить частоту овуляции и наступления беременности.

Недавно было высказано предположение, что женщины с ПНЯ и аномальным кариотипом могут иметь меньшую вероятность зачатия от собственных яйцеклеток по сравнению с ПНЯ по негенетическим причинам (147). Однако литература о репродуктивных исходах ПНЯ с аномальным кариотипом все еще немногочисленна.

Обогащенная тромбоцитами плазма (PRP), фракция плазмы аутологичной крови с высокой концентрацией тромбоцитов (148), в последнее десятилетие использовалась в регенеративной медицине (149–152).Плазма содержит широкий спектр факторов роста, которые, как предполагается, способны усиливать регенерацию ангиогенеза и процесс пролиферации клеток (153). Известно, что в яичниках эти факторы роста играют важную роль в модулировании фолликулогенеза (154–156). Многие отчеты о клинических случаях и серии случаев показали хорошие исходы у женщин с бесплодием и плохим прогнозом в отношении фертильности, включая пациенток с ПНЯ и плохо ответивших на лечение с ПНР (157–161).

Недавно был разработан метод активации спящих фолликулов с использованием in vitro культуры фрагментов яичников, обработанных стимуляторами PI3K и ингибиторами PTEN у человека (162).Последующие исследования показали, что фрагментация яичников сама по себе может мешать сигнальному пути Hippo яичников, приводя к росту фолликулов яичников (163). Кавамура и др. объединили эти два метода в подходе активации in vitro (IVA) для лечения бесплодия у пациентов с ПНЯ (164). Сообщалось о двух успешных доношенных родах после ВВА у пациентов с установленной ПНЯ (165).

Поскольку пациенты с ПНР или ПНЯ на ранней стадии предположительно имеют спонтанную активацию спящих примордиальных фолликулов во вторичную стадию, рост вторичных фолликулов можно стимулировать с помощью фрагментации и немедленной реимплантации ткани коры яичника без культивирования ткани (немедикаментозное ИВА).Мы сообщили, что у девяти из 11 пациентов с POR было обнаружено увеличение количества антральных фолликулов в множественных волнах роста, обнаруженных после лечения IVA без лекарств и чМГ / ФСГ. Таким образом, эти подходы могут быть подходящими для POR или POI на ранней стадии (166).

Эти новые подходы требуют дальнейшей модификации и оценки с помощью рандомизированных контролируемых испытаний. Однако они могут открыть новые перспективы для лечения бесплодия при ПНЯ.

Выводы

Этиология ПНЯ в основном генетическая, включая хромосомные аномалии, перекрывающиеся аутоиммунитетом, который также частично связан с генетическими причинами.В большинстве идиопатических случаев генетический фон неизвестен.

Первоначально сообщалось, что его распространенность составляла 1%, но в некоторых новых исследованиях сообщалось о 1,8% или выше. Его региональные и этнические различия, которые могут быть связаны с генетическими различиями, до сих пор во многом неясны.

Основным методом лечения является ЗГТ, и для пациентов с ПНЯ ЗГТ, как правило, безопасна и полезна для облегчения вазомоторных и урогенитальных симптомов и предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза, тем самым улучшая качество жизни пациентов.Однако оптимальные дозы, используемые гормональные препараты и продолжительность ЗГТ у пациентов с ПНЯ до конца не изучены.

В связи с тенденцией к позднему деторождению бесплодие, обусловленное ПНЯ, наряду с возрастным снижением овариального резерва является серьезной проблемой во всех развитых странах. Недавно сообщалось об испытании нового подхода к лечению бесплодия у пациенток с ПНЯ (166). Эти попытки важны, поскольку их можно обобщить для лечения бесплодия с возрастным снижением овариального резерва.

В этом контексте необходимо лучшее понимание генетических причин ПНЯ и разработка более чувствительных маркеров вторичных/преантральных фолликулов.

Вклад автора

Автор задумал этот обзор и критическую оценку литературы, изложенной здесь. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Конфликт интересов

Автор заявляет, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Автор хотел бы поблагодарить Эри Камиоку за секретарскую помощь.

Ссылки

1. Рокка В.А., Гроссардт Б.Р., де Андраде М., Малкасян Г.Д., Мелтон Л.Дж. 3rd. Выживаемость после овариэктомии у женщин в пременопаузе: популяционное когортное исследование. Lancet Oncol (2006) 7:821–8. doi: 10.1016/S1470-2045(06)70869-5

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

2. Группа разработки рекомендаций ESHRE POI.Ведение женщин с преждевременной недостаточностью яичников. Руководство Eur Soc Hum Reprod Embryol (2015) с. 30.

Google Scholar

4. Люборский Дж.Л., Мейер П., Соуэрс М.Ф., Голд Э.Б., Санторо Н. Преждевременная менопауза в многоэтническом популяционном исследовании перехода к менопаузе. Hum Reprod (2003) 18:199–206. doi: 10.1093/humrep/deg005

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

5. Лагергерен К., Хаммар М., Недстранд Э., Блад М., Сидшо Г.Распространенность первичной недостаточности яичников в Швеции; исследование национального реестра. Женское здоровье BMC (2018) 18:175. doi: 10.1186/s12905-018-0665-2

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

6. Golezar S, Ramezani TF, Khazaei S, Ebadi A, Keshavarz Z. Глобальная распространенность первичной недостаточности яичников и ранней менопаузы: метаанализ. Климактерический период (2019) 22:403–11. doi: 10.1080/13697137.2019.1574738

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

7.Конвей Г.С., Кальцас Г., Патель А., Дэвис М.С., Джейкобс Х.С. Характеристика идиопатической преждевременной недостаточности яичников. Fertil Steril (1996) 65:337–41. doi: 10.1016/s0015-0282(16)58095-9

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

8. Вегетти В., Грация Тибилетти М., Теста Г., де Лауретис Ю., Аланья Ф., Кастольди Э. и др. Наследование при идиопатической преждевременной недостаточности яичников: анализ 71 случая. Hum Reprod (1998) 13:1796–800. doi: 10.1093/humrep/13.7.1796

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

9. ван Кастерен Ю.М., Хундшайд Р.Д., Смитс А.П., Кремерс Ф.П., ван Зонневельд П., Браат Д.Д. Семейная идиопатическая преждевременная недостаточность яичников: переоцененное и недооцененное генетическое заболевание? Hum Reprod (1999) 14:2455–9. doi: 10.1093/humrep/14.10.2455

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

10. Janse F, Knauff EA, Niermeijer MF, Eijkemans MJ, Laven JS, Lambalk CB, et al.Сходные характеристики фенотипа при сравнении семейной и спорадической преждевременной недостаточности яичников. Менопауза (2010) 17:758–65. doi: 10.1097/gme.0b013e3181cf8521

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

11. Исидзука Б., Мацуи Д., Ченга З., Кимура М., Намба С., Фуруя М. и др. Эндокринный синдром 3-е издание (III). Ryoikibetsu Shokogun Shirizu № 3 (2019), 3: 143–52.

Google Scholar

12. Bernard V, Donadille B, Zenaty D, Courtillot C, Salenave S, de la Perrière AB, et al.Спонтанная фертильность и исходы беременности среди 480 женщин с синдромом Тернера. Hum Reprod (2016) 31:782–8. doi: 10.1093/humrep/dew012

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

13. Jiao X, Qin C, Li J, Qin Y, Gao X, Zhang B, et al. Цитогенетический анализ 531 китайской женщины с преждевременной недостаточностью яичников. Hum Reprod (2012) 27:2201–7. doi: 10.1093/humrep/des104

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

14.Цинь И, Цзяо Х, Симпсон Дж. Л., Чен З. Дж. Генетика первичной овариальной недостаточности: новые разработки и возможности. Hum Reprod Update (2015) 21:787–808. doi: 10.1093/humupd/dmv036

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

18. Такер Э.Дж., Гровер С.Р., Бачело А., Турен П., Синклер А.Х. Преждевременная недостаточность яичников: новые взгляды на генетические причины и фенотипический спектр. Endocr Rev (2016) 37:609–35. doi: 10.1210/er.2016-1047

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

19.Криспони Л., Дейана М., Лой А., Чиаппе Ф., Уда М., Амати П. и др. Предполагаемый транскрипционный фактор FOXL2 мутирует при синдроме лефарофимоза/птоза/обратного эпикантуса. Нат Жене (2001) 27:159 –66. doi: 10.1038/84781

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

20. Jenkinson EM, Rehman AU, Walsh T, Clayton-Smith J, Lee K, Morell RJ, et al. Синдром Перро вызывается рецессивными мутациями в CLPP, кодирующем митохондриальную АТФ-зависимую камерную протеазу. Am J Hum Genet (2013) 92: 605–613. doi: 10.1016/j.ajhg.2013.02.013

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

21. Schwartz CE, Dean J, Howard-Peebles PN, Bugge M, Mikkelsen M, Tommerup N, et al. Акушерско-гинекологические осложнения у носителей ломкой Х-хромосомы: многоцентровое исследование. Am J Med Genet (1994) 51:400–2. doi: 10.1002/ajmg.1320510419

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

22. Meduri G, Bachelot A, Duflos C, Bstandig B, Poirot C, Genestie C, et al.Мутации FOXL2 приводят к различным фенотипам яичников у пациентов с BPES: клинический случай. Hum Reprod (2010) 25:235–43. doi: 10.1093/humrep/dep355

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

23. Fraser IS, Shearman RP, Smith A, Russell P. Связь между блефарофимозом, синдромом резистентных яичников и истинной преждевременной менопаузой. Fertil Steril (1988) 50:747–51. doi: 10.1016/s0015-0282(16)60309-6

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

24.Пирс С.Б., Герсак К., Майклсон-Коэн Р., Уолш Т., Ли М.К., Малах Д. и др. Мутации в гене LARS2, кодирующем митохондриальную лейцил-тРНК-синтетазу, приводят к преждевременной недостаточности яичников и потере слуха при синдроме Перро. Am J Hum Genet (2013) 92: 614–20. doi: 10.1016/j.ajhg.2013.03.007

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

25. Продано Г., Качча С., Качча С., Робусто М., Чиерегин С., Касторина П. и др. Первая независимая репликация участия LARS2 в синдроме Перро с помощью полноэкзомного секвенирования в итальянской семье. J Hum Genet (2016) 61: 295–300. doi: 10.1038/jhg.2015.149

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

26. Aittomki K, Lucena JL, Pakarinen P, Sistonen P, Tapanainen J, Gromoll J, et al. Мутация в гене рецептора фолликулостимулирующего гормона вызывает наследственную гипергонадотропную недостаточность яичников. Cell (1995) 82:959–68. doi: 10.1016/0092-8674(95)

  • -9

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    28.Пьеретти М., Чжан Ф.П., Фу Ю.Х., Уоррен С.Т., Оостра Б.А., Каски К.Т. и др. Отсутствие экспрессии гена FMR-1 при синдроме ломкой Х-хромосомы. Cell (1991) 66:817–22. doi: 10.1016/0092-8674(91)

    -i

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    30. Allingham-Hawkins DJ, Babul-Hirji R, Chitayat D, Holden JJ, Yang KT, Lee C, et al. Премутация Fragile X является значительным фактором риска преждевременной недостаточности яичников: Международное совместное исследование POF in Fragile X — предварительные данные. Am J Med Genet (1999) 83:322–5. doi: 10.1002/(SICI)1096-8628(199

    )83:4%3C322::AID-AJMG17%3E3.0.CO;2-B

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    32. Sullivan AK, Marcus M, Epstein MP, Allen EG, Anido AE, Paquin JJ, et al. Ассоциация размера повтора FMR1 с дисфункцией яичников. Hum Reprod (2005) 20:402–12. doi: 10.1093/humrep/deh635

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    33. Chen SH, Schoof JM, Buroker NE, Scott CR.Идентификация вставки (CGG) 6AGG в повторе CGG гена FMR1 у азиатов. Hum Genet (1997) 99:793–5. doi: 10.1007/s0043

  • 450

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    34. Willemsen R, Hoogeveen-Westerveld M, Reis S, Holstege J, Severijnen LA, Nieuwenhuizen IM, et al. У мыши с повторами FMR1 CGG обнаруживаются убиквитин-положительные внутриядерные включения нейронов; Последствия для синдрома мозжечкового тремора / атаксии. Hum Mol Genet (2003) 12:949–59.doi: 10.1093/hmg/ddg114

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    35. Мюррей А., Эннис С., МакСвини Ф., Уэбб Дж., Мортон Н.Е. Репродуктивная и менструальная история женщин с ломкими Х-образными расширениями. Eur J Hum Genet (2000) 8: 247–52. doi: 10.1038/sj.ejhg.5200451

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    36. Исидзука Б., Окамото Н., Хамада Н., Сугишита Ю., Сайто Дж., Такахаши Н. и др. Количество повторов CGG в гене FMR1 у японских пациенток с первичной недостаточностью яичников. Fertil Steril (2011) 96:1170–4. doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.08.028

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    37. La Marca A, Brozzetti A, Sighinolfi G, Marzotti S, Volpe A, Falorni A. Первичная недостаточность яичников: аутоиммунные причины. Curr Opin Obstet Gynecol (2010) 22:277–82. doi: 10.1097/GCO.0b013e32833b6c70

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    38. Blizzard RM, Chee D, Davis W. Встречаемость надпочечниковых и других антител в сыворотке пациентов с идиопатической надпочечниковой недостаточностью (болезнь Аддисона). Clin Exp Immunol (1967) 2:19–30.

    Реферат PubMed | Google Scholar

    42. Moncayo H, Moncayo R, Benz R, Wolf A, Lauritzen C. Отказ яичников и аутоиммунитет. Обнаружение аутоантител, направленных как против незанятого рецептора лютеинизирующего гормона/хорионического гонадотропина человека, так и против комплекса гормон-рецептор желтого тела крупного рогатого скота. J Clin Invest (1989) 84:1857–65. doi: 10.1172/JCI114372

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    44.Келкар Р.Л., Мехерджи П.К., Кадам С.С., Гупта С.К., Нандедкар Т.Д. Циркулирующие аутоантитела против блестящей оболочки и микросомального антигена щитовидной железы у женщин с преждевременной недостаточностью яичников. J Reprod Immunol (2005) 66:53–67. doi: 10.1016/j.jri.2005.02.003

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    45. Takae S, Kawamura K, Sato Y, Nishijima C, Yoshioka N, Sugishita Y, et al. Анализ недостаточности яичников с поздним началом после операции на яичниках: ретроспективное исследование 75 пациенток с послеоперационной недостаточностью яичников. PLoS One (2014) 9:e98174. doi: 10.1371/journal.pone.0098174

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    46. Blumemfeld Z, von Wolff M. Аналоги ГнРГ и оральные контрацептивы для сохранения фертильности у женщин во время химиотерапии. Hum Reprod Update (2008) 14:543–52. doi: 10.1093/humupd/dmn022

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    48. Nieman CL, Kazer R, Brannigan RE, Zoloth LS, Chase-Lansdale PL, Kinahan K, et al.Выжившие после рака и бесплодие: обзор новой проблемы и новые ответы. J Support Oncol (2006) 4:171–8.

    Реферат PubMed | Google Scholar

    50. Koyama H, Wada T, Nishizawa Y, Iwanaga T, Aoki Y. Вызванная циклофосфамидом недостаточность яичников и ее терапевтическое значение у пациентов с раком молочной железы. Рак (1977) 39:1403–9. doi: 10.1002/1097-0142(197704)39:4<1403::aid-cncr28203

    >3.0.co;2-8

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    52.Ли Фонг С., Лавен Дж. С., Хакворт-Каммель Ф. Г., Шиппер И., Виссер Дж. А., Теммен А. П. и др. Оценка овариального резерва у взрослых, перенесших рак в детстве, с использованием антимюллерова гормона. Hum Reprod (2009) 24:982–90. doi: 10.1093/humrep/den487

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    53. Gracia CR, Sammel MD, Freeman E, Prewitt M, Carlson C, Ray A, et al. Влияние противораковой терапии на овариальный резерв. Fertil Steril (2012) 97:134–40.e131.doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.10.040

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    54. Уоллес В.Х., Томсон А.Б., Саран Ф., Келси Т.В. Прогнозирование возраста яичниковой недостаточности после облучения области, включающей яичники. Int J Radiat Oncol Biol Phys (2005) 62:738–44. doi: 10.1016/j.ijrobp.2004.11.038

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    56. Rosendahl M, Andersen CY, Ernst E, Westergaard LG, Rasmussen PE, Loft A, et al.Функция яичников после удаления всего яичника для криоконсервации кусочков коры перед гонадотоксическим лечением: последующее исследование. Hum Reprod (2008) 23:2475–83. doi: 10.1093/humrep/den248

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    57. Графин С., Моршхаузер Ф., Пигни П., Лефевр С., Галло С., Дюайли Д. Последующее наблюдение за антимюллеровым гормоном у молодых женщин, получавших химиотерапию по поводу лимфомы: предварительные результаты. Reprod BioMed Online (2010) 20:280–5.doi: 10.1016/j.rbmo.2009.11.010

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    58. Нильсен С.Н., Андерсен А.Н., Шмидт К.Т., Рехницер С., Шмигелов К., Бентцен Дж.Г. и соавт. 10-летнее наблюдение репродуктивной функции у женщин, лечившихся от рака у детей. Reprod BioMed Online (2013) 27:192–200. doi: 10.1016/j.rbmo.2013.04.003

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    59. Группа разработки рекомендаций ESHRE POI. Ведение женщин с преждевременной недостаточностью яичников. Руководство Eur Soc Hum Reprod Embryol (2015) с. 42.

    Google Scholar

    61. Группа разработки рекомендаций ESHRE POI. Ведение женщин с преждевременной недостаточностью яичников. Руководство Eur Soc Hum Reprod Embryol (2015) с. 41.

    Google Scholar

    62. Bidet M, Bachelot A, Bissauge E, Golmard JL, Gricourt S, Dulon J, et al. Восстановление функции яичников и беременность у 358 пациенток с преждевременной недостаточностью яичников. J Clin Endocrinol Metab (2011) 96:3864–72.doi: 10.1210/jc.2011-1038

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    63. Bachelot A, Nicolas C, Bidet M, Dulon J, Leban M, Golmard JL, et al. Отдаленные результаты функции яичников у женщин с перемежающейся преждевременной недостаточностью яичников. Clin Endocrinol (Oxf) (2017) 86:223–8. doi: 10.1111/cen.13105

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    64. Koninckx PR, Brosens IA. Синдром «гонадотропинрезистентных яичников» как причина вторичной аменореи и бесплодия. Fertil Steril (1977) 28:926–31. doi: 10.1016/s0015-0282(16)42792-5

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    65. Woo I, Zhang Y, Hui H, Mor E. Синдром резистентных яичников, маскирующийся под преждевременную недостаточность яичников. J Clin Gynecol Obstet (2019) 8:111–3. doi: 10.14740/jcgo575

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    70. Полански С., Де Папп Э.В. Беременность связана с гипергонадотропным гипогонадизмом. Obstet Gynecol (1976) 47:47S–51S.

    Реферат PubMed | Google Scholar

    72. Shangold MM, Turksoy RN, Bashford RA, Hammond CB. Беременность после «синдрома нечувствительных яичников». Fertil Steril (1977) 28:1179–81. doi: 10.1016/s0015-0282(16)42914-6

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    73. Bove R, Secor E, Chibnik LB, Barnes LL, Schneider JA, Bennett DA, et al. Возраст хирургической менопаузы влияет на снижение когнитивных функций и патологию Альцгеймера у пожилых женщин. Неврология (2014) 82:222–9. doi: 10.1212/WNL.0000000000000033

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    76. Рокка В.А., Гроссардт Б.Р., Шустер Л.Т. Овариэктомия, менопауза, лечение эстрогенами и когнитивное старение: клинические данные о возможности. Brain Res (2011) 1379: 188–98. doi: 10.1016/j.brainres.2010.10.031

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    78. Портман Д.Дж., Гасс М.Л. Консенсусная конференция по терминологии вульвовагинальной атрофии.Мочеполовой синдром менопаузы: новая терминология вульвовагинальной атрофии от Международного общества изучения сексуального здоровья женщин и Североамериканского общества менопаузы. J Sex Med (2014) 11: 2865–72. doi: 10.1111/jsm.12686

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    79. Shuster LT, Rhodes DJ, Gostout BS, Grossardt BR, Rocca WA. Преждевременная менопауза или ранняя менопауза: долгосрочные последствия для здоровья. Maturitas (2010) 65:161–6.doi: 10.1016/j.maturitas.2009.08.003

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    80. Podfigurna-Stopa A, Czyzyk A, Grymowicz M, Smolarczyk R, Katulski K, Czajkowski K, et al. Преждевременная недостаточность яичников: контекст долгосрочных последствий. J Endocrinol Invest (2016) 39:983–90. doi: 10.1007/s40618-016-0467-z

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    81. Yorgun H, Tokgözoğlu L, Canpolat U, Gürses KM, Bozdağ G, Yapıcı Z, et al.Сердечно-сосудистые последствия преждевременной недостаточности яичников. Int J Cardiol (2013) 168:506–10. doi: 10.1016/j.ijcard.2012.09.197

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    82. Kalantaridou SN, Naka KK, Papanikolaou E, Kazakos N, Kravariti M, Calis KA, et al. Нарушение функции эндотелия у молодых женщин с преждевременной недостаточностью яичников: нормализация с помощью гормонотерапии. J Clin Endocrinol Metab (2004) 89:3907–13. doi: 10.1210/jc.2004-0015

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    83.Knauff EA, Westerveld HE, Goverde AJ, Eijkemans MJ, Valkenburg O, van Santbrink EJ, et al. Липидный профиль женщин с преждевременной недостаточностью яичников. Менопуза (2008) 15:919–23. doi: 10.1097/gme.0b013e31816b4509

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    84. Гулхан И., Бозкая Г., Уяр И., Озтекин Д., Памук Б.О., Доган Э. Уровни липидов в сыворотке крови у женщин с преждевременной недостаточностью яичников. Менопауза (2012) 19:1231–4. doi: 10.1097/gme.0b013e318254102b

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    85.Ates S, Yesil G, Sevket O, Molla T, Yildiz S. Сравнение метаболического профиля и распределения абдоминального жира между кариотипически нормальными женщинами с преждевременной недостаточностью яичников и контрольной группой того же возраста. Maturitas (2014) 79: 306–10. doi: 10.1016/j.maturitas.2014.07.008

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    86. Кулаксизоглу М., Ипекчи С.Х., Кебапчилар Л., Кебапчилар А.Г., Коркмаз Х., Акюрек Ф. и соавт. Факторы риска сахарного диабета у женщин с первичной недостаточностью яичников. Biol Trace Elem Res (2013) 154:313–20. doi: 10.1007/s12011-013-9738-0

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    87. Якобсен Б.К., Кнутсен С.Ф., Фрейзер Г.Е. Возраст естественной менопаузы и общая смертность и смертность от ишемической болезни сердца: Адвентистское исследование здоровья. J Clin Epidemiol (1999) 52:303–7. doi: 10.1016/s0895-4356(98)00170-x

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    88. Шнац П.Ф.Заявление о позиции Североамериканского общества менопаузы 2010 г.: обновленная информация о скрининге, профилактике и лечении постменопаузального остеопороза. Conn Med (2011) 75:485–7.

    Реферат PubMed | Google Scholar

    89. Олбрайт Ф., Смит П., Ричардсон А.М. Постменопаузальный остеопороз: его клинические особенности. JAMA (1941) 116:2465–74. doi: 10.1001/jama.1941.02820220007002

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    90. Лана М.Б., Страмински В., Онетто С., Амучастеги Дж.М., Бланко Г., Галлуццо Л. и др.Что на самом деле ответственно за потерю костной массы при спонтанной преждевременной недостаточности яичников? Новая загадка. Gynecol Endocrinol (2010) 26:755–9. doi: 10.3109/09513590.2010.487599

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    91. Мечекальски Б., Подфигурна-Стопа А., Генаццани А.Р. Гипоэстрогенизм у молодых женщин и его влияние на плотность костной массы. Gynecol Endocrinol (2010) 26:652–7. doi: 10.3109/09513590.2010.486452

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    92.Пак К.Х., Ли С.Дж., Ким Дж.И., Ким Дж.И., Бай С.В., Ким Дж.В. Сопутствующее снижение кортикальной и трабекулярной костной массы при изолированном гипогонадотропном гипогонадизме и дисгенезии гонад. Yonsei Med J (1999) 40:444–9. doi: 10.3349/ymj.1999.40.5.444

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    93. Popat VB, Calis KA, Vanderhoof VH, Cizza G, Reynolds JC, Sebring N, et al. Минеральная плотность костей у молодых женщин с дефицитом эстрогена. J Clin Endocrinol Metab (2009) 94:2277–83.doi: 10.1210/jc.2008-1878

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    94. Ratcliffe MA, Lanham SA, Reid DM, Dawson AA. Минеральная плотность костной ткани (МПКТ) у больных лимфомой: последствия химиотерапии, интермиттирующей терапии кортикостероидами и преждевременной менопаузы. Hematol Oncol (1992) 10:181–7. doi: 10.1002/hon.2

    0308

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    95. Bachelot A, Rouxel A, Massin N, Dulon J, Courtillot C, Matuchansky C, et al.Фенотипирование и генетические исследования 357 последовательных пациенток с преждевременной недостаточностью яичников. Eur J Endocrinol (2009) 161:179–87. doi: 10.1530/EJE-09-0231

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    96. Уйгур Д., Сенгул О., Баяр Д., Эрдинч С., Батиоглу С., Молламахмутоглу Л. Потеря костной массы у молодых женщин с преждевременной недостаточностью яичников. Arch Gynecol Obstet (2005) 273:17–9. doi: 10.1007/s00404-005-0029-7

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    97.Нельсон Л.М., Конвингтон С.Н., Ребар Р.В. Обновление: спонтанная преждевременная недостаточность яичников не является менопаузой. Fertil Steril (2005) 83:1327–32. doi: 10.1016/j.fertnstert.2004.11.059

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    98. Лейте-Сильва П., Бедоне А., Пинто-Нето А.М., Коста Дж.В., Коста-Пайва Л. Факторы, связанные с плотностью костей у молодых женщин с кариотипически нормальной спонтанной преждевременной недостаточностью яичников. Arch Gynecol Obstet (2009) 280:177–81.doi: 10.1007/s00404-008-0881-3

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    99. Bakhsh H, Dei M, Bucciantini S, Balzi D, Bruni V. Преждевременная недостаточность яичников у молодых девушек: влияние на объем матки и минеральную плотность костей. Gynecol Endocrinol (2015) 31:65–9. doi: 10.3109/09513590.2014.958987

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    101. Anagnostis P, Christou K, Artzouchaltzi AM, Gkekas NK, Kosmidou N, Siolos P, et al.Ранняя менопауза и преждевременная недостаточность яичников связаны с повышенным риском развития диабета 2 типа: систематический обзор и метаанализ. Eur J Endocrinol (2019) 180:41–50. doi: 10.1530/EJE-18-0602

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    102. Rivera CM, Grossardt BR, Rhodes DJ, Brown RD Jr, Roger VL, Melton LJ 3rd, et al. Повышенная сердечно-сосудистая смертность после ранней двусторонней овариэктомии. Менопауза (2009) 16:15–23. дои: 10.1097/gme.0b013e31818888f7

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    103. Faubion SS, Kuhle CL, Shuster LT, Rocca WA. Долгосрочные последствия для здоровья преждевременной или ранней менопаузы и соображения по лечению. Климактерический период (2015) 18:483–91. doi: 10.3109/13697137.2015.1020484

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    104. Absolom K, Eiser C, Turner L, Ledger W, Ross R, Davies H, et al. Отказ яичников после лечения рака: текущее лечение и качество жизни. Hum Reprod (2008) 23:2506–12. doi: 10.1093/humrep/den285

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    105. Piccioni P, Scirpa P, D’Emilio I, Sora F, Scarciglia M, Laurenti L, et al. Заместительная гормональная терапия после трансплантации стволовых клеток. Maturitas (2004) 49:327–33. doi: 10.1016/j.maturitas.2004.02.015

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    107. Бигдеман М., Сван М.Л. Replens по сравнению с кремом с диеноэстролом в симптоматическом лечении атрофии влагалища у женщин в постменопаузе. Maturitas (1996) 23:259–63. doi: 10.1016/0378-5122(95)00955-8

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    108. Madalinska JB, van Beurden M, Bleiker EM, Valdimarsdottir HB, Hollenstein J, Massuger LF, et al. Влияние заместительной гормональной терапии на симптомы менопаузы у молодых женщин из группы высокого риска после профилактической сальпингоофорэктомии. J Clin Oncol (2006) 24:3576–82. doi: 10.1200/JCO.2005.05.1896

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    109.Prior JC, Vigna YM, Wark JD, Eyre DR, Lentle BC, Li DK, et al. Потеря костной массы, связанная с овариэктомией в пременопаузе: рандомизированное двойное слепое однолетнее исследование конъюгированного эстрогена или ацетата медроксипрогестерона. J Bone Miner Res (1997) 12:1851–63. doi: 10.1359/jbmr.1997.12.11.1851

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    110. Crofton PM, Evans N, Bath LE, Warner P, Whitehead TJ, Critchley HO, et al. Физиологическая и стандартная заместительная терапия половыми стероидами у молодых женщин с преждевременной недостаточностью яичников: влияние на приобретение и обмен костной массы. Clin Endocrinol (Oxf) (2010) 73:707–14. doi: 10.1111/j.1365-2265.2010.03868.x

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    111. Кодама М., Комура Х., Кодама Т., Нисио Ю., Кимура Т. Терапия эстрогенами, начатая в раннем возрасте, увеличивает минеральную плотность костей у пациентов с синдромом Тернера. Endocr J (2012) 59:153–9. doi: 10.1507/endocrj.ej11-0267

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    112. Попат В.Б., Калис К.А., Калантариду С.Н., Вандерхоф В.Х., Козиол Д., Троендле Дж.Ф. и соавт.Минеральная плотность костной ткани у молодых женщин с первичной недостаточностью яичников: результаты трехлетнего рандомизированного контролируемого исследования физиологической трансдермальной замены эстрадиола и тестостерона. J Clin Endocrinol Metab (2014) 99:3418–26. doi: 10.1210/jc.2013-4145

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    113. Картрайт Б., Робинсон Дж., Сид П.Т., Фогельман И., Раймер Дж. Заместительная гормональная терапия по сравнению с комбинированными оральными контрацептивами при преждевременной недостаточности яичников: рандомизированное контролируемое исследование влияния на минеральную плотность костей. J Clin Endocrinol Metab (2016) 101:3497–505. doi: 10.1210/jc.2015-4063

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    114. Группа авторов PEPI. Влияние гормональной терапии на минеральную плотность костной ткани: результаты исследования эстроген/прогестиновых вмешательств в постменопаузе (PEPI). JAMA (1996) 276:1389–96.

    Реферат PubMed | Google Scholar

    115. Wells G, Tugwell P, Shea B, Guyatt G, Peterson J, Zytaruk N, et al.Метаанализ эффективности заместительной гормональной терапии при лечении и профилактике остеопороза у женщин в постменопаузе. Endocr Rev (2002) 23:529–39. doi: 10.1210/er.2001-5002

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    116. Cauley JA, Robbins J, Chen Z, Cummings SR, Jackson RD, LaCroix AZ, et al. Влияние эстрогена в сочетании с прогестином на риск переломов и минеральную плотность костей: рандомизированное исследование Инициативы по охране здоровья женщин. JAMA (2003) 290:1729–38.doi: 10.1001/jama.290.13.1729

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    118. Goldmeier S, De Angelis K, Rabello Casali K, Vilodre C, Consolim-Colombo F, Belló Klein A, et al. Сердечно-сосудистая вегетативная дисфункция при первичной яичниковой недостаточности: клинические и экспериментальные данные. Am J Transl Res (2013) 6: 91–101.

    Реферат PubMed | Google Scholar

    119. Локкегор Э., Йованович З., Хайтманн Б.Л., Кейдинг Н., Оттесен Б., Педерсен А.Т.Связь между ранней менопаузой и риском ишемической болезни сердца: влияние гормональной терапии. Maturitas (2006) 53: 226–33. doi: 10.1016/j.maturitas.2005.04.009

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    120. Bain C, Willett W, Hennekens CH, Rosner B, Belanger C, Speizer FE. Использование постменопаузальных гормонов и риск инфаркта миокарда. Тираж (1981) 64:42–6. doi: 10.1161/01.cir.64.1.42

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    121.Hogervorst E, Bandelow S. Половые стероиды для поддержания когнитивной функции у женщин после менопаузы: метаанализ испытаний лечения. Maturitas (2010) 66:56–71. doi: 10.1016/j.maturitas.2010.02.005

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    125. Shumaker SA, Legault C, Kuller L, Rapp SR, Thal L, Lane DS, et al. Конъюгированные лошадиные эстрогены и частота вероятной деменции и умеренных когнитивных нарушений у женщин в постменопаузе: исследование памяти инициативы по охране здоровья женщин. JAMA (2004) 291:2947–58. doi: 10.1001/jama.291.24.2947

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    126. Муек А.О. Заместительная гормональная терапия в постменопаузе и сердечно-сосудистые заболевания: значение трансдермального эстрадиола и микронизированного прогестерона. Климактерический период (2012) 15:11–7. doi: 10.3109/13697137.2012.669624

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    127. Дэйви Д.А. ЗГТ: некоторые нерешенные клинические вопросы рака молочной железы, рака эндометрия и преждевременной недостаточности яичников. Женское здоровье (Лондон, английский) (2013) 9:59–67. doi: 10.2217/whe.12.61

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    128. O’Donnell RL, Warner P, Lee RJ, Walker J, Bath LE, Kelnar CJ, et al. Замена физиологических половых стероидов при преждевременной недостаточности яичников: рандомизированное перекрестное исследование влияния на объем матки, толщину эндометрия и кровоток по сравнению со стандартной схемой. Hum Reprod (2012) 27:1130–8. doi: 10.1093/humrep/des004

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    129.Фернесс С., Робертс Х., Марджорибанкс Дж., Летаби А. Гормональная терапия у женщин в постменопаузе и риск гиперплазии эндометрия. Cochrane Database Syst Rev (2012) 8:CD000402. doi: 10.1002/14651858.CD000402.pub4

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    130. Morch LS, Lokkegaard E, Andreasen AH, Kjaer SK, Lidegaard O. Гормональная терапия и различные виды рака яичников: национальное когортное исследование. Am J Epidemiol (2012) 175:1234–42. doi: 10.1093/aje/kwr446

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    131.Эвис А.А., Альфайли Ф. Использование внутриматочной системы, высвобождающей левоноргестрел, для профилактики и лечения гиперплазии эндометрия. Obstet Gynecol Surv (2012) 67:726–33. doi: 10.1097/OGX.0b013e318273570b

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    132. Ван Кастерен Ю.М., Шумейкер Дж. Преждевременная недостаточность яичников: систематический обзор терапевтических вмешательств для восстановления функции яичников и наступления беременности. Hum Reprod Update (1999) 5:483–92.doi: 10.1093/humupd/5.5.483

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    133. Нельсон Л.М., Кимзи Л.М., Уайт Б.Дж., Мерриам Г.Р. Супрессия гонадотропина для лечения кариотипически нормальной спонтанной преждевременной недостаточности яичников: контролируемое исследование. Fertil Steril (1992) 57:50–5. doi: 10.1016/s0015-0282(16)54775-x

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    134. van Kasteren YM, Hoek A, Schoemaker J. Индукция овуляции при преждевременной недостаточности яичников: плацебо-контролируемое рандомизированное исследование, сочетающее подавление гипофиза со стимуляцией гонадотропином. Fertil Steril (1995) 64:273–8. doi: 10.1016/s0015-0282(16)57722-x

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    135. Группа разработки рекомендаций ESHRE POI. Ведение женщин с преждевременной недостаточностью яичников. Руководство Eur Soc Hum Reprod Embryol (2015), 56–7.

    Google Scholar

    136. Бадави А., Года Х., Рагаб А. Индукция овуляции при идиопатической преждевременной недостаточности яичников: рандомизированное двойное слепое исследование. Reprod BioMed Online (2007) 15:215–9.doi: 10.1016/s1472-6483(10)60711-0

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    137. Tartagni M, Cicinelli E, De Pergola G, De Salvia MA, Lavopa C, Loverro G. Влияние предварительного лечения эстрогенами на стимуляцию яичников гонадотропинами у женщин с преждевременной недостаточностью яичников: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. . Fertil Steril (2007) 87:858–61. doi: 10.1016/j.fertnstert.2006.08.086

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    138.Группа разработки рекомендаций ESHRE POI. Ведение женщин с преждевременной недостаточностью яичников. Руководство Eur Soc Hum Reprod Embryol (2015) с. 55.

    Google Scholar

    139. Ferrau F, Gangemi S, Vita G, Trimarchi F, Cannavo S. Беременность после терапии азатиоприном язвенного колита у женщины с аутоиммунной преждевременной недостаточностью яичников и болезнью Аддисона: характеристика гаплотипа HLA. Fertil Steril (2011) 95:2430 e2415–2437. doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.01.170

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    140. Del Mastro L, Ceppi M, Poggio F, Bighin C, Peccatori F, Demeestere I, et al. Аналоги гонадотропин-высвобождающего гормона для предотвращения вызванной химиотерапией преждевременной недостаточности яичников у женщин, страдающих раком: систематический обзор и метаанализ рандомизированных исследований. Cancer Treat Rev (2014) 40:675–83. doi: 10.1016/j.ctrv.2013.12.001

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    141.Sun X, Dongol S, Jiang J, Kong B. Защита функции яичников агонистами GnRH во время химиотерапии: метаанализ. Int J Oncol (2014) 44:1335–40. doi: 10.3892/ijo.2014.2296

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    143. Касум М., Бекетич-Орешкович Л., Педди П.Ф., Орескович С., Джонсон Р.Х. Фертильность после лечения рака молочной железы. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol (2014) 173:13–8. doi: 10.1016/j.ejogrb.2013.11.009

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    144.Судзуки Н., Хашимото С., Игараси С., Такаэ С., Яманака М., Ямоти Т. и др. Оценка долговременной функции гетеротопических трансплантатов витрифицированной ткани яичников у яванских макаков. Hum Reprod (2012) 27:2420–9. doi: 10.1093/humrep/des178

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    145. Check JH, Nowroozi K, Chase JS, Nazari A, Shapse D, Vaze M. Индукция овуляции и беременность у 100 последовательных женщин с гипергонадотропной аменореей. Fertil Steril (1990) 53:811–6.doi: 10.1016/s0015-0282(16)53514-6

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    147. Jiao X, Zhang H, Ke H, Zhang J, Cheng L, Liu Y и др. Преждевременная недостаточность яичников: фенотипическая характеристика в пределах различной этиологии. J Clin Endocrinol Metab (2017) 102:2281–90. doi: 10.1210/jc.2016-3960

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    148. Сандман Э.А., Коул Б.Дж., Фортьер Л.А. Концентрации Фортье, фактора роста и катаболических цитокинов зависят от клеточного состава богатой тромбоцитами плазмы. Am J Sports Med (2011) 39: 2135–40. doi: 10.1177/0363546511417792

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    150. Ляо Х.Т., Джеймс И.Б., Марра К.Г., Рубин Дж.П. Влияние богатой тромбоцитами плазмы на пролиферацию клеток и адипогенный потенциал стволовых клеток, полученных из жировой ткани. Tissue Eng Часть A (2015) 21:2714–22. doi: 10.1089/ten.TEA.2015.0159

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    151. Reurink G, Goudswaard GJ, Moen MH, Weir A, Verhaar JA, Bierma-Zeinstra SM, et al.Инъекции богатой тромбоцитами плазмы при остром повреждении мышц. N Engl J Med (2014) 370:2546–7. doi: 10.1056/NEJMc1402340

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    152. Лео М.С., Кумар А.С., Кирит Р., Конатан Р., Сивамани Р.К. Систематический обзор использования богатой тромбоцитами плазмы в эстетической дерматологии. J Cosmet Dermatol (2015) 14:315–23. doi: 10.1111/jocd.12167

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    153.Николидакис Д., Янсен Дж.А. Биология богатой тромбоцитами плазмы и ее применение в челюстно-лицевой хирургии: обзор литературы. Tissue Eng Part B Rev (2008) 14:249–58. doi: 10.1089/ten.teb.2008.0062

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    154. Kawamura K, Kawamura N, Mulders SM, Sollewijn Gelpke MD, Hsueh AJ. Нейротрофический фактор головного мозга яичников (BDNF) способствует развитию ооцитов в преимплантационные эмбрионы. Proc Natl Acad Sci U S A (2005) 102:9206–11.doi: 10.1073/pnas.0502442102

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    155. Chang HM, Wu HC, Sun ZG, Lian F, Leung PCK. Нейротрофины и нейротрофический фактор глиальной клеточной линии в яичнике: физиологические и патофизиологические последствия. Hum Reprod Update (2019) 25:224–42. doi: 10.1093/humupd/dmy047

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    156. Nagashima T, Kim J, Li Q, Lydon JP, DeMayo FJ, Lyons KM, et al.Фактор роста соединительной ткани необходим для нормального развития фолликулов и овуляции. Мол Эндокринол (2011) 25:1740–59. doi: 10.1210/me.2011-1045

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    157. Силлс Э.С., Рикерс Н.С., Ли К., Палермо Г.Д. Первые данные об экстракорпоральном оплодотворении и образовании бластоцист после интраовариальной инъекции аутологичной богатой тромбоцитами плазмы, активированной глюконатом кальция. Gynecol Endocrinol (2018) 34:756–60. дои: 10.1080/09513590.2018.1445219

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    158. Pantos K, Simopoulou M, Pantou A, Rapani A, Tsioulou P, Nitsos N, et al. Серия случаев естественного зачатия, приведшего к продолжающейся беременности у женщин в менопаузе и у женщин с преждевременной менопаузой после лечения обогащенной тромбоцитами плазмой. Пересадка клеток (2019) 28:1333–40. doi: 10.1177/0963689719859539

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    159.Сфакианоудис К., Симопулу М., Ницос Н., Рапани А., Пантоу А., Ваксеваноглу Т. и соавт. Серия случаев революционного лечения богатой тромбоцитами плазмы у пациентов с плохой реакцией. Gynecol Obstet Invest (2019) 84:99–106. doi: 10.1159/0004

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    160. Farimani M, Heshmati S, Poorolajal J, Bahmanzadeh M. Отчет о трех живорождениях у женщин с плохой реакцией яичников после интраовариальной инъекции богатой тромбоцитами плазмы (PRP). Mol Biol Rep (2019) 46:1611–6. doi: 10.1007/s11033-019-04609-w

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    161. Cakiroglu Y, Saltik A, Yuceturk A, Karaosmanoglu O, Kopuk SY, Scott RT, et al. Влияние интраовариальной инъекции аутологичной богатой тромбоцитами плазмы на овариальный резерв и исходные параметры ЭКО у женщин с первичной недостаточностью яичников. Старение (Олбани, штат Нью-Йорк) (2020) 12:10211–22. doi: 10.18632/aging.103403

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    162.Редди П., Лю Л., Адхикари Д., Джагарламуди К., Раджаредди С., Шен И. и др. Специфическая для ооцитов делеция Pten вызывает преждевременную активацию пула примордиальных фолликулов. Наука (2008) 319:611–3. doi: 10.1126/science.1152257

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    163. Li J, Kawamura K, Cheng Y, Liu S, Klein C, Liu S, et al. Активация спящих фолликулов яичников для образования зрелых яйцеклеток. Proc Natl Acad Sci U S A (2010) 107:10280–4.doi: 10.1073/pnas.1001198107

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    164. Kawamura K, Cheng Y, Suzuki N, Deguchi M, Sato Y, Takae S, et al. Нарушение передачи сигналов Hippo и стимуляция Akt фолликулов яичников для лечения бесплодия. Proc Natl Acad Sci U S A (2013) 110:17474–9.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.