Таблетки для мозгового кровообращения: Аптека Ригла – забронировать лекарства в аптеке и забрать самовывозом по низкой цене в Москва г.

Содержание

Препарат, улучшающий кровообращение и метаболизм головного мозга

Бравинтон

Конц. д/пригот. р-ра д/инф. 10 мг/2 мл: амп. 5 или 10 шт.

рег. №: Р N000345/01 от 13.10.08
Винпоцетин

Конц. д/пригот. р-ра д/инф. 10 мг/2 мл: амп. 10 шт.

рег. №: ЛСР-006068/08 от 31.07.08
Винпоцетин

Конц. д/пригот. р-ра д/инф. 5 мг/мл: амп. 2 мл или 5 мл 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-001169 от 11.11.11
Винпоцетин

Конц. д/пригот. р-ра д/инф. 5 мг/мл: амп. 2 мл, 5 мл или 10 мл 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-005209 от 03.12.18
Произведено: ОЗОН (Россия)
Винпоцетин

Концентрат д/пригот. р-ра д/инфузий 5 мг/мл: 2 мл амп. 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-000217 от 16.02.11
Винпоцетин

Концентрат д/пригот. р-ра д/инфузий 5 мг/мл: 2 мл амп. 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-002430 от 11.04.14
Винпоцетин

Р-р в/в введения 5 мг/1 мл: амп. 5 или 10 шт.

рег. №: Р N003781/01 от 17.06.11
Винпоцетин

Р-р д/инъекц. 10 мг/2 мл: амп. 5 или 10 шт.

рег. №: Р N000182/02 от 31.07.08
Винпоцетин

Таб. 10 мг: 30 или 50 шт.

рег. №: ЛП-002441 от 28.04.14
Винпоцетин

Таб. 5 мг: 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 175, 180, 200, 210, 225, 240, 250, 270, 280, 300, 320, 360, 400, 450 или 500 шт.

рег. №: ЛП-002784 от 24.12.14
Произведено: ОЗОН (Россия)
Винпоцетин

Таб. 5 мг: 10, 20, 30, 40 или 50 шт.

рег. №: П N014184/01 от 18.09.08
Винпоцетин

Таб. 5 мг: 20 или 50 шт.

рег. №: Р N003905/01 от 13.11.09
Винпоцетин

Таб. 5 мг: 20 или 50 шт.

рег. №: Р N000173/01 от 16.09.11
Винпоцетин

Таб. 5 мг: 20 или 50 шт.

рег. №: ЛСР-005753/08 от 22.07.08
Винпоцетин

Таб. 5 мг: 20 шт.

рег. №: ЛСР-002133/08 от 27.03.08
Винпоцетин

Таб. 5 мг: 20, 30 или 50 шт.

рег. №: Р N000182/01 от 16.12.11
Винпоцетин

Таб. 5 мг: 20, 30 или 50 шт.

рег. №: ЛС-002653 от 21.03.12
Винпоцетин

Таб. 5 мг: 20, 30 или 50 шт.

рег. №: ЛСР-003628/10 от 03.04.10
Винпоцетин

Таб. 5 мг: 25 или 50 шт.

рег. №: П N015345/01 от 22.10.08
Винпоцетин

Таб. 5 мг: 25 или 50 шт.

рег. №: П N014192/01 от 07.08.08 Дата перерегистрации: 10.11.15
Винпоцетин

Таб. 5 мг: 30 или 50 шт.

рег. №: ЛСР-009342/09 от 19.11.09
Винпоцетин

Таб. 5 мг: 30 или 50 шт.

рег. №: ЛП-002441 от 28.04.14
Винпоцетин

Таб. 5 мг: 50 шт.

рег. №: П N014778/01 от 29.07.08 Дата перерегистрации: 01.08.19
Винпоцетин

Таб. 5 мг: 50 шт.

рег. №: Р N002235/01 от 13.05.09 Дата перерегистрации: 13.03.19
Винпоцетин

Таб. 5 мг: 50 шт.

рег. №: ЛС-000207 от 05.03.10
Винпоцетин

Таб. 5 мг: 50 шт.

рег. №: ЛС-000762 от 23.08.10
Винпоцетин Велфарм

Концентрат д/пригот. р-ра д/инфузий 5 мг/мл: 2 мл, 5 мл или 10 мл амп. 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-004729 от 12.03.18
Винпоцетин Велфарм

Таб. 5 мг: 10, 20, 30, 40 или 50 шт.

рег. №: ЛП-005203 от 22.11.18

Таб. 10 мг: 10, 20, 30, 40 или 50 шт.

рег. №: ЛП-005203 от 22. 11.18
Винпоцетин Форте

Таб. 10 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 150, 160, 180, 200, 210, 240, 250, 270, 300, 350, 400, 450 или 500 шт.

рег. №: ЛП-002190 от 20.08.13
Произведено: ОЗОН (Россия)
Винпоцетин Форте-Акос

Таб. 10 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 80 или 100 шт.

рег. №: ЛП-004090 от 23.01.17
Винпоцетин Экспресс

Таб., диспергируемые в полости рта, 10 мг: 10, 30, 60 или 90 шт.

рег. №: ЛП-006100 от 13.02.20
Винпоцетин-OBL

Таб. 5 мг: 20, 40, 50 или 100 шт.

рег. №: Р N001368/01 от 22.04.08 Дата перерегистрации: 15.04.19
Винпоцетин-OBL

Таб., покр. пленочной оболочкой, 10 мг: 10, 15, 20, 30, 40, 45, 50, 60, 75, 90, 100, 150, 200 или 300 шт.

рег. №: Р N003891/01 от 09.11.09 Дата перерегистрации: 05.11.20
Винпоцетин-АКОС

Р-р д/инф. концентрированный 10 мг/2 мл: амп. 5 или 10 шт.

рег. №: Р N001925/01 от 07.08.08
Винпоцетин-АКОС

Таб. 5 мг: 50 шт.

рег. №: Р N001925/02 от 23.07.08
Винпоцетин-Акрихин

Таб. 5 мг: 50 шт.

рег. №: Р N002144/01 от 15.12.08 Дата перерегистрации: 28.09.16
Винпоцетин-Алиум

Таб. 10 мг: 10, 15, 20, 30, 40, 45, 50, 60, 75, 90, 100, 150, 200 или 300 шт.

рег. №: ЛП-006036 от 14.01.20 Дата перерегистрации: 08.09.20
Винпоцетин-АЛСИ

Таб. 5 мг: 10, 20, 30, 40 или 50 шт.

рег. №: Р N003245/01 от 30.06.09 Дата перерегистрации: 08.02.19
Винпоцетин-САР®

Концентрат д/пригот. р-ра д/инфузий 5 мг/1 мл: амп. 2 мл 5 или 10 шт.

рег. №: Р N002623/01 от 08.07.08 Дата перерегистрации: 20.02.19
Винпоцетин-САР®

Таб. 5 мг: 20, 30 или 50 шт.

рег. №: Р N002623/02 от 18.09.08 Дата перерегистрации: 02.02.18
Кавинтазол

Таб. 5 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 80 или 100 шт.

рег. №: ЛС-000801 от 31.10.11 Дата перерегистрации: 21.01.16
Кавинтон®

Концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 5 мг/1 мл: амп. 10 мл 5 шт.

рег. №: П N014725/02 от 18.01.08 Дата перерегистрации: 27.07.21

Концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 5 мг/1 мл: амп. 5 мл 10 шт.

рег. №: П N014725/02 от 18.01.08 Дата перерегистрации: 27.07.21

Концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 5 мг/1 мл: амп. 2 мл 10 шт.

рег. №: П N014725/02 от 18.01.08 Дата перерегистрации: 27.07.21
Кавинтон®

Таб. 5 мг: 50 шт.

рег. №: П N014725/01 от 04.04.08 Дата перерегистрации: 05.07.21
Кавинтон® Комфорте

Таб., диспергируемые в полости рта, 10 мг: 30 или 90 шт.

рег. №: ЛП-002864 от 19.02.15 Дата перерегистрации: 20.02.20
Кавинтон® форте

Таб. 10 мг: 30 или 90 шт.

рег. №: П N014556/01 от 15.08.07 Дата перерегистрации: 05.07.21
Комбитропил®

Капс. 400 мг+25 мг: 20, 30 или 60 шт.

рег. №: ЛСР-005209/08 от 03.07.08 Дата перерегистрации: 29.05.20
НооКам

Капс. 400 мг+25 мг: 60 шт.

рег. №: ЛСР-007063/09 от 07.09.09 Дата перерегистрации: 20.08.14
Омарон®

Таб. 400 мг+25 мг: 30, 60 или 90 шт.

рег. №: ЛС-001014 от 30.05.11 Дата перерегистрации: 10.08.18
Пирацезин

Капс. 400 мг+25 мг: 10, 20, 30, 40, 50 или 60 шт.

рег. №: П N016013/01 от 03.11.09
Фезам®

Капс. 400 мг+25 мг: 30 или 60 шт.

рег. №: П N012828/01 от 18.05.09 Дата перерегистрации: 05.06.19
контакты:
ТЕВА (Израиль)
Фесцетам

Капс. 400 мг+25 мг: 60 шт.

рег. №: ЛП-003226 от 29.09.15
Цидокан®

Капс. 400 мг+25 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90 шт.

рег. №: ЛП-005031 от 06.09.18
Веро-Винпоцетин

Таб. 5 мг: 50 шт.

рег. №: Р N000327/01 от 03.04.12
Винпоцетин-СЗ

Таб. 10 мг: 20, 30 или 50 шт.

рег. №: ЛП-002188 от 20.08.13 Дата перерегистрации: 21.10.19
Винпоцетин-Штада

Таб. 5 мг: 20 или 50 шт.

рег. №: Р N002235/01 от 13.05.09 Дата перерегистрации: 13.03.19
Винпоцетин-Эском

Концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 5 мг/мл: амп. 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-000662 от 28.09.11
Винпоцетина таблетки 0.005 г

Таб. 5 мг: 20, 30 или 50 шт.

рег. №: 98/21/9 от 26.01.98
Винпоцетина таблетки 0.005 г

Таб. 5 мг: 20, 30 или 50 шт.

рег. №: 98/21/9 от 26.01.98
Винпоцетина таблетки 0.005 г

Таб. 5 мг: 20, 30 или 50 шт.

рег. №: 98/21/9 от 26.01.98
Винпоцетина таблетки 0.005 г

Таб. 5 мг: 20, 30 или 50 шт.

рег. №: 98/21/9 от 26.01.98
Винпоцетина таблетки 0.005 г

Таб. 5 мг: 20, 30 или 50 шт.

рег. №: 98/21/9 от 26.01.98
Винпоцетина таблетки 0.005 г

Таб. 5 мг: 20, 30 или 50 шт.

рег. №: 98/21/9 от 26.01.98
Винпоцетина таблетки 0.005 г

Таб. 5 мг: 20, 30 или 50 шт.

рег. №: 98/21/9 от 26.01.98
Винпоцетина таблетки 0.005 г

Таб. 5 мг: 20, 30 или 50 шт.

рег. №: 98/21/9 от 26.01.98
Винпоцетина таблетки 0.005 г

Таб. 5 мг: 20, 30 или 50 шт.

рег. №: 98/21/9 от 26.01.98
Инстенон®

Р-р д/в/в и в/м введения 10 мг+50 мг+100 мг/2 мл: амп. 5 шт.

рег. №: П N014738/01 от 10.10.08

Таб., покр. оболочкой, 20 мг+50 мг+60 мг: 30 шт.

рег. №: П N014738/02 от 13.10.08

Таб., покр. оболочкой, 60 мг+100 мг+60 мг: 50 шт.

рег. №: П N014738/02 от 13.10.08
Корсавин

Таб. 5 мг: 20, 30 или 50 шт.

рег. №: Р N003606/01 от 28.05.09

Для улучшения мозгового кровообращения препараты

  1. Главная
  2. Каталог
  3. Лекарства
  4. Заболевания сердечно-сосудистые
  5. Для улучшения мозгового кровообращения

Все препараты (1537)Антиагрегантные (60)Антиаритмические препараты (40)Антикоагулянты (39)Гиполипидемические препараты (169)Гипотензивные препараты (790)Для облегчения легочного дыхания (7)Для улучшения мозгового кровообращения (130)Ишемическая болезнь сердца (65)Кардиотонические препараты (9)Кровоостанавливающие препараты (13)Метаболические препараты (84)Мочегонные препараты (87)Плазмозамещающие препараты (23)Профилактика сердечных заболеваний (20)

Сортировка:

По популярностиПо названиюПо цене

Зентива Прайвет Лимитед (Индия/Россия)

(10)

Рецептурный товар

от 524 p.

Фармстандарт-УфаВИТА (Россия)

Рецептурный товар

от 107 p.

Кьези Фармацевтичи С.п.А. (Италия)

(10)

Рецептурный товар

от 1 747 p.

Abbott Healthcare SAS (Россия)

Рецептурный товар

от 1 265 p.

Гедеон Рихтер (Венгрия)

Рецептурный товар

от 95 p.

Pfizer Italia S.r.L (Италия)

(7)

Рецептурный товар

от 699 p.

Вертекс АО (Россия)

Рецептурный товар

от 600 p.

ЗиО Здоровье ЗАО (Россия)

(2)

Рецептурный товар

от 722 p.

Эллара ООО (Россия)

(1)

Рецептурный товар

от 445 p.

Ланнахер (Германия)

Рецептурный товар

от 442 p.

Гедеон Рихтер (Венгрия)

Рецептурный товар

от 342 p.

Catalent Germany Schorndorf GmbH (Германия)

(6)

Рецептурный товар

от 325 p.

Унифарм (Болгария)

Рецептурный товар

от 1 071 p.

Оболенское ФП (Россия)

Рецептурный товар

от 532 p.

ФЭСТ

Рецептурный товар

от 123 p.

Вертекс АО (Россия)

Рецептурный товар

от 434 p.

Чем больше общая сумма вашей покупки, тем ниже становится цена на каждый товар

Чем больше общая сумма вашей покупки, тем ниже становится цена на каждый товар

Чем больше общая сумма вашей покупки, тем ниже становится цена на каждый товар

Чем больше общая сумма вашей покупки, тем ниже становится цена на каждый товар

Чем больше общая сумма вашей покупки, тем ниже становится цена на каждый товар

Чем больше общая сумма вашей покупки, тем ниже становится цена на каждый товар

Чем больше общая сумма вашей покупки, тем ниже становится цена на каждый товар

Чем больше общая сумма вашей покупки, тем ниже становится цена на каждый товар

Чем больше общая сумма вашей покупки, тем ниже становится цена на каждый товар

Чем больше общая сумма вашей покупки, тем ниже становится цена на каждый товар

Чем больше общая сумма вашей покупки, тем ниже становится цена на каждый товар

Чем больше общая сумма вашей покупки, тем ниже становится цена на каждый товар

Чем больше общая сумма вашей покупки, тем ниже становится цена на каждый товар

Чем больше общая сумма вашей покупки, тем ниже становится цена на каждый товар

Чем больше общая сумма вашей покупки, тем ниже становится цена на каждый товар

Чем больше общая сумма вашей покупки, тем ниже становится цена на каждый товар

Перечень лекарственных препаратов для медицинского применения для обеспечения в амбулаторных условиях лиц, которые перенесли острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, а также которым были выполнены аортокоронарное шунтирование

№ п/п

Международное непатентованное наименование или группировочное наименование, или химическое наименование

Лекарственная форма лекарственного препарата

Дозировка лекарственного препарата

1.

Амиодарон

таблетки

200 мг

2.

Амлодипин

таблетки

5 мг,

10 мг

3.

Апиксабан

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

2,5 мг,

5 мг

4.

Аторвастатин

капсулы;

таблетки, покрытые оболочкой;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

20 мг,

40 мг,

80 мг

5.

Ацетилсалициловая кислота

таблетки кишечнорастворимые, покрытые оболочкой;

таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой;

таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой;

таблетки, покрытые кишечнорастворимой пленочной оболочкой

75 мг,

100 мг

6.

Бисопролол

таблетки;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

5 мг,

10 мг

7.

Варфарин

таблетки

2,5 мг

8.

Гидрохлоротиазид

таблетки

25 мг

9.

Дабигатрана этексилат

капсулы

110 мг,

150 мг

10.

Изосорбида мононитрат

капсулы;

капсулы пролонгированного действия;

капсулы ретард;

капсулы с пролонгированным высвобождением;

таблетки;

таблетки пролонгированного действия;

таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой;

таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой

40 мг,

50 мг

11.

Индапамид

капсулы;

таблетки, покрытые оболочкой;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой;

2,5 мг

12.

Клопидогрел

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

75 мг

13.

Лаппаконитина гидробромид

таблетки

25 мг

14.

Лозартан

таблетки, покрытые оболочкой;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

50 мг,

100 мг

15.

Метопролол

таблетки, покрытые пленочной оболочкой;

таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой;

таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые оболочкой;

таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой

50 мг,

100 мг

16.

Моксонидин

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

0,2 мг,

0,4 мг

17.

Периндоприл

таблетки;

таблетки, диспергируемые в полости рта;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

4 мг,

5 мг,

8 мг,

10 мг

18.

Пропафенон

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

150 мг

19.

Ривароксабан

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

2,5 мг,

15 мг,

20 мг

20.

Симвастатин

таблетки, покрытые оболочкой;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

40 мг

21.

Соталол

таблетки

80 мг,

160 мг

22.

Тикагрелор

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

60 мг,

90 мг

23.

Эналаприл

таблетки

5 мг,

10 мг

Недостаточность мозгового кровообращения сосудистого генеза // Фармакология

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Мультидисциплинарного центра клинических и медицинских исследований Международной школы «Медицина будущего» Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.

Головной мозг человека занимает 2% от массы тела человека. Каждую минуту мозг получает до 800 мл крови, с которой доставляется 20% кислорода от всего поступающего в организм. Поэтому даже временное уменьшение поступления кислорода может привести к патологическим изменениям в клетках и тканях мозга.

Кроме этого, комплекс нарушений мозгового кровообращения приводит к патологии венозного кровотока, возникновению отеков, нарушается выведение продуктов обмена, изменяются реологические свойства крови и микроциркуляция. Этот тип нарушений мозгового кровообращения является предвестником более тяжелых осложнений, и если не принять меры, то высока вероятность развития инсульта.

Во многих странах мира острые нарушения мозгового кровообращения являются одним из самых частых причин смертности и одной из наиболее распространенных причин инвалидизации населения. В России ежегодно регистрируется более 450 тыс. новых инсультов, чаще регистрируется ишемический инсульт (70%) и с летальным исходом — 35%.

Среди всех причин инвалидизации постинсультная занимает первое место и составляет 3,2 на 10 000 населения. К труду возвращаются только 20% лиц, перенесших инсульт, при этом 35% заболевающих инсультом люди трудоспособного возраста. Тенденцию к возникновению «помолодевшего» инсульта связывают с несоблюдением здорового образа жизни, несвоевременно поставленным диагнозом сопутствующих заболеваний и отсутствием полноценной профилактики. Наиболее часто инсульт поражает людей, страдающих атеросклерозом, артериальной гипертонией и аневризмой сосудов головного мозга.

Введение в терапевтическую практику высокоэффективных и новых лекарственных средств обеспечит наилучший исход лечения больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения. Напомним, что ишемический инсульт возникает вследствие нарушения притока крови к участку мозга, в результате закупорки артерии, питающей этот участок, тромбом или атеросклеротической бляшкой. Геморрагический инсульт обусловлен кровоизлиянием в мозг, обычно связан с разрывом артерии, в которой произошли глубокие изменения в связи с атеросклеротическим процессом. Таким образом, атеросклероз является основной причиной большинства нарушений мозгового кровообращения. При инсульте погибает участок мозга, и функции, которые контролируют этот участок, становятся невозможными. Лечение и профилактика инсульта сводятся к устранению нарушений мозгового кровообращения.

Решающее значение принадлежит первичной профилактике антиагрегантными, ноотропными и антиатеросклеротическими средствами. При острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения: инфаркте мозга, черепно-мозговых травмах, атеросклеротических изменениях, в т.ч. и дисциркуляторной энцефалопатии, транзиторных спазмах мозговых сосудов и сильных головных болях (в т.ч. при мигренях), применяют препараты, улучшающие мозговое кровообращение, укрепляющие стенки сосудов, насыщающие кислородом, питательными веществами клетки мозга.

Данная группа препаратов обладает способностью к вазодилатации, уменьшает сопротивление мозговых сосудов, восстанавливает эластичность мембран эритроцитов, ингибирует агрегацию активированных тромбоцитов, улучшает микроциркуляцию, текучесть крови и нормализует метаболические процессы в нервной ткани. Полноценная доставка кислорода к регенерирующим тканям улучшает переносимость гипоксии.

В базисную терапию с целью профилактики и лечения недостаточности мозгового кровообращения входят следующие группы лекарственных средств:

I.    Блокаторы «медленных» кальциевых каналов L–типа — Нимодипин (Нимопин, Нимотоп), Циннаризин (Стугерон) (см. МА №1/18).
II.   Блокаторы α–адренорецепторов — Ницерголин (Сермион).
III.  Спазмолитики миотропного действия, ингибирующие фосфодиэстеразу, — Винпоцетин (Кавинтон), Пентоксифиллин(Трентал).
IV.  Лекарственные препараты, содержащие никотиновую кислоту, — Ксантинола никотинат (Компламин), Никотиноил — γ–аминомасляная кислота (Пикамилон).
V.   Ноотропные препараты — Ноотропил (Пирацетам), Гопантеновая кислота /Гопантенат кальция (Пантогам), Пиритинол (Энцефобол), Идебенон (Нобен) и др.
VI.  Антиоксидантные лекарственные средства — Метилэтилпиридинол гидрохлорид (Эмоксипин), Этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексидол).
 VII. Комбинированные препараты — Винпоцетин + Ноотропил (Винпотропил), Антитела к мозгоспецифическому белку S-100 + Антитела к эндотелиальной NO-синтазе (Диваза), Этамиван + Гексобендин + Этофиллин (Инстенон), Мексидол + Пиридоксин (МексиВ6), Дротаверин + Никотиновая кислота (Нишкопан), Пирацетам + Циннаризин (Фезам).

VIII. Препараты животного происхождения — Церебролизин, Кортексин, Актовегин.
IX.  Препараты растительного происхождения — Гинкго двулопастного листьев экстракт (Гинкго Билоба, Танакан и др.).
X.   Гомеопатические препараты — Мемория.

Фармакологический эффект этих препаратов складывается из однонаправленных эффектов, потенцированно воздействующих на различные звенья патогенеза ишемического и гипоксического поражения ЦНС.

БЛОКАТОРЫ α–АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

Ницерголин (Сермион,табл., покрытые обол., 0,01 г и амп. — лиофилизированное сухое вещество 4 мг д/инъекционного р-ра в комплекте с растворителем) — по химической структуре является аналогом алкалоидов спорыньи, содержащий помимо эрголинового ядра бромзамещенный остаток никотиновой кислоты. Не избирательно блокирует α-адренорецепторы, действуя на периферические адренергические процессы. Обладает миотропной спазмолитической активностью на резистивные сосуды, особенно выраженной в отношении сосудов мозга, повышает проницаемость для глюкозы, ингибирует агрегацию тромбоцитов. Препарат мало влияет на артериальное давление. При применении (показания к применению читать внимательно в инструкции) эффект развивается постепенно, лечение проводят длительно, иногда в течение нескольких месяцев. Таблетки принимают 3 раза в день за 1 час до еды.

Важно! Возможны побочные эффекты при применении препарата — головокружение, покраснение кожи лица, нарушение сна или сонливость, артериальная гипотония. После инъекционного введения во избежание ортостатической гипотензии больному необходимо находиться в горизонтальном положении в течение 30 мин. Одновременный прием с другими гипотензивными средствами повышает вероятность развития коллапса. Противопоказанием служит выраженная артериальная гипотония, инфаркт миокарда, выраженный атеросклероз периферических сосудов, беременность.

СПАЗМОЛИТИКИ МИОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ФОСФОДИЭСТЕРАЗУ

Препараты обладают комплексом различных и вместе с тем взаимодополняющих фармакологических эффектов. Препараты оказывают прямое сосудорасширяющее действие на миофибриллы сосудов, ингибируют фосфодиэстеразу и повышают концентрацию цАМФ, АТФ в тканях и в гладкой мускулатуре сосудов. За счет ингибирования фосфодиэстеразы III и накопления внутриклеточного медиатора цАМФ снижается внутриклеточный кальций, блокируются тормозные аденозиновые рецепторы на мембранах структур мозга и тормозится реабсорбция аденозина в эритроциты. Понижается тонус сосудов, улучшается кровоток в зоне ишемии и периинфарктной зоне, нормализуется метаболизм в мозговой ткани и трансмембранный транспорт глюкозы.

Воздействие на патологически измененную деформируемость эритроцитов снижает повышенную вязкость крови, способность тромбоцитов к образованию комплексов, тормозит агрегацию тромбоцитов. Под влиянием препаратов увеличивается сродство эритроцитов к кислороду крови, их способность к передаче кислорода в ткани, повышается эластичность стенки красных кровяных телец, улучшаются реологические свойства и текучесть крови. Препараты повышают усвояемость кислорода и глюкозы на тканевом и клеточном уровнях, улучшают микроциркуляторные процессы в ЦНС.

Винпоцетин (Кавинтон,табл. 0,005 г и 0,5% р-р д/инъекций — амп. 2 мл) — этиловый эфир аповинкаминовой кислоты, производное алкалоида девинкана, содержащегося в барвинке малом. Препарат оказывает селективно–церебральное, антивазоспастическое, стресспротективное, антиоксидантное действие. При приеме препарата не возникает синдрома обкрадывания, т.к. он действует только на те сосуды, которые находятся в состоянии патологически повышенного тонуса.

Из побочных эффектов наблюдается преходящее небольшое снижение системного артериального давления и тахикардия. Противопоказанием служат тяжелые формы ишемической болезни сердца (ИБС), тяжелые аритмии, беременность.

Пентоксифиллин (Трентал, табл./драже 0,1 г; табл., покрытые обол., 0,1 г, ретард 0,4 и 0,6 г; 2% р-р д/инъекций — амп. 5 мл) — препарат является производным диметилксантина (пурина), обладает вазодилатирующим, антигипоксическим, ангиопротекторным, антиагрегантным и антиангинальным действием. Применяется в основном при атеросклеротических поражениях сосудов, ишемическом инсульте, постинсультных состояниях, сосудистой импотенции, цереброваскулярной недостаточности и при нарушениях периферического кровообращения.

Важно! При применении препарата возможно появление головокружения, головной боли, тревожности, желудочно–кишечных нарушений, крайне редко — приступы тахикардии и падение АД. При внутривенном введении усиливается коллатеральное кровообращение, повышается объем крови, протекающей через единицу сечения. После приема внутрь быстро и почти полностью всасывается.

Противопоказанием служит повышенная склонность к кровоточивости, тяжелые нарушения функции почек и печени, острый инфаркт миокарда, беременность, кормление грудью. Курение снижает терапевтическую эффективность препарата.

ПРЕПАРАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ НИКОТИНОВУЮ КИСЛОТУ

Никотиновая кислота является коэнзимом, участвует в метаболизме белков, жиров и углеводов, регулирует окислительно-восстановительные процессы в организме. Введение никотиновой кислоты в молекулы препаратов позволяет оказать прямое сосудорасширяющее действие, получить вазодилатирующий эффект, уменьшить сопротивление мозговых сосудов, подавить агрегацию тромбоцитов, увеличить скорость мозгового кровотока и нормализовать микроциркуляцию в зоне ишемии. Никотиновая кислота способна усиливать иммунологическую реактивность организма путем выраженного стимулирующего влияния на процессы фагоцитоза и способствует защите организма от токсичных продуктов апоптоза.

Ксантинола никотинат, табл. 0,15 г, 15% р–р — амп. 2 мл) — производное ксантина, сочетает свойства теофиллина и никотиновой кислоты, расширяет периферические сосуды, улучшает коллатеральное кровообращение, улучшает окислительное фосфорилирование и синтез АТФ. Уменьшает периферическое сопротивление и усиливает сокращения миокарда, препарат способствует увеличению минутного объема. Ксантинола никотинат усиливает мозговое кровообращение и снимает явления церебральной аноксемии (гипоксии).

Применяют у взрослых при острых артериальных тромбозах, ретинопатии, остром тромбофлебите поверхностных и глубоких вен, посттромбофлебическом синдроме, мигрени, при наличии показаний для усиления мозгового кровообращения. Таблетки принимают после еды, не разжевывая. Курс лечения продолжается обычно не менее 2 месяцев. Или же препарат вводят в виде раствора внутримышечно или внутривенно. Длительность введения 2–3 недели.

Важно! При применении препарата может возникать головокружение, ощущение жара, покалывание и покраснение кожи верхней части тела, особенно головы и шеи. Эти симптомы обычно исчезают через 10–20 мин., не требуют специального лечения или отмены лечения, об этом врачу необходимо предупредить больного перед началом лечения. При возникающих тошноте и диспептических явлениях дозу следует уменьшить. Применение противопоказано при сердечной недостаточности II–III стадии.

Никотиноил гамма–аминомасляная кислота (Пикамилон, табл. 0,02 г, 0,05 г, 5% и 10% р-р д/инъек. — амп. 2 мл) — производное аминомасляной кислоты, ноотропное средство, психоаналептик, улучшает мозговой кровоток и обмен веществ, восстанавливает умственную и физическую работоспособность. Обладает транквилизирующим, психостимулирующим, антиагрегантным и антиоксидантным действием. Улучшает функциональное состояние мозга за счет нормализации метаболизма тканей и влияния на кровообращение. Показаниями для применения препарата являются острые и хронические нарушения мозгового кровообращения, цереброваскулярная недостаточность, в составе комплексной терапии мигрени, при состояниях, сопровождающиеся страхом, тревогой, повышенной раздражительностью, эмоциональной лабильностью.

При хронических нарушениях мозгового кровообращения вводят внутривенно или внутримышечно. Курс лечения — от 15 до 30 дней.

Никотиновая кислота + Дротаверин — комбинированный препарат, содержит: 22 мг никотиновой кислоты + 78 мг дротаверина гидрохлорида — оказывает сосудорасширяющее, гиполиподемическое действие, улучшает микроциркуляцию и коллатеральный кровоток.

Преферанская Н.Г.

Сибазон (таблетки 5 мг) | АО «Органика»

Фармакологическое действие

  • Диазепам относится к группе производных бензодиазепама. Препарат действует на многие структуры центральной нервной системы.
  • Клиническое действие диазепама проявляется выраженным анксиолитическим и противосудорожным действием; несколько слабее выражен снотворный и центральный миорелаксационный эффект.
  • Механизм действия диазепама тесно связан с тормозным эндогенным нейромедиатором гамма-аминомаслянной кислотой (ГАМК) и рецептором ГАМК-А, через который нейромедиатор реализует свои эффекты в центральной нервной системе.
  • Как и все бензодиазепины, диазепам усиливает тормозное влияние ГАМК-ергических нейронов в центральной нервной системе. Стимулирует бензодиазепиновые рецепторы, расположенные в аллостерическом центре постсинаптических ГАМК-рецепторов восходящей активирующей ретикулярной формации ствола головного мозга и вставочных нейронов боковых рогов спинного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), тормозит полисинаптические спинальные рефлексы.
  • Анксиолитическое действие обусловлено влиянием на миндалевидный комплекс лимбической системы и проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослаблении тревоги, страха, беспокойства.
  • Седативный эффект обусловлен влиянием на ретикулярную формацию ствола головного мозга и неспецифические ядра таламуса и проявляется уменьшением симптоматики невротического происхождения(тревоги и страха).
  • Основной механизм снотворного действия заключается в угнетении клеток ретикулярной формации ствола головного мозга.
  • Противосудорожное действие реализуется путем усиления пресинаптического торможения. Подавляется распространение эпилептагенной активности, но не снимается возбужденное состояние очага.
  • Центральное миорелаксирующее действие обусловлено торможением полисинаптических спинальных афферентных тормозящих путей (в меньшей степени и моносинаптических). Возможно и прямое торможение двигательных нервов и функций мышц.
  • Обладая умеренной симпатолической активностью, может вызвать снижение артериального давления и расширение коронарных сосудов. Повышает порог болевой чувствительности. Подавляет симпатоадреналиновые и парасимпатические (в т.ч. вестибулярные) пароксизмы. Снижает ночную секрецию желудочного сока.
  • Развитие терапевтического действия препарата наблюдается к 2-7 дню лечения.
  • На продуктивную симптоматику психического генеза (острые бредовые, галлюцинаторные, аффективные расстройства) практически не влияет, редко наблюдается уменьшение аффективной напряженности, бредовых расстройств.
  • При абстинентном синдроме при хроническом алкоголизме вызывает ослабление ажитации, тремора, негативизма, а также алкогольного делирия и галлюцинаций.
  • Терапевтический эффект у больных кардиалгиями, аритмиями и парестезиями наблюдается к концу 1 недели.

Показания

  • Кратковременное лечение невротических и неврозоподобных расстройств с проявлением тревоги, которые могут быть связаны с бессоницей.
  • Купирование психомоторного возбуждения, связанного с тревогой.
  • Купирование эпилептических припадков и судорожных состояний различной этиологии (в сочетании с другими противосудорожными препаратами).
  • Применяют при состояниях, сопровождающихся повышением мышечного тонуса (столбняк, при острых нарушениях мозгового кровообращения и т.п.).
  • Купирование абстинентного синдрома.
  • Применяется также для премедикации и атралгезии в сочетании с анальгетиками и другими нейротропными препаратами при различных диагностических процедурах, в хирургической практике.

Препарат следует применять строго по назначению врача во избежание осложнений. Состояния нервного напряжения и страха, связанные с проблемами повседеневной жизни не являются показанием к применению препарата.

Имеются противопоказания. Перед применением проконсультируйтесь с врачом

Кортексин | ГЕРОФАРМ

Этот термин часто встречается в медицинских публикациях, СМИ, в рекламе лекарственных препаратов. Возможности нейропротекции заложены в самой природе мозга, в генах, на уровне регуляторных нейропептидов. Суть нейропротекции состоит в том, что лечебный процесс способствует не только защите пострадавшей группы нейронов, но и обеспечивает ее дальнейшее функционирование. Для медицины важен вопрос — существуют ли адекватное фармакологическоое воздействие, способное запускать эти природные механизмы и поддерживать их на необходимом уровне? В этой связи, поиск, создание и апробация новых фармацевтических средств являются и будут являтся одним из наиболее важных направлений современной фармакологии.

Очевидно, что поиск новых нейропротекторов представляет собой сложный процесс, требующий объединенных усилий врачей, биологов, фармакологов на всех этапах. В этом отношении особого внимания заслуживают препараты пептидной природы. Несмотря на их разнообразие, их объединяет ряд общих характеристик: низкая дозировка, отсутствие выраженных токсических эффектов, мягкость и длительность воздействия. В целом, можно утверждать, что система пептидов организма (Королева С. В., Ашмарин И. П., 2006), сформированная миллионами лет эволюции, обеспечивает многоуровневую регуляцию всех функций, в том числе и процессов, приводящих в конечном итоге к нейропротекторному эффекту. В информационном плане именно пептиды являются универсальным языком, понятным и естественным для живых организмов как на системном уровне, так и на клеточном уровне.

Одним из примеров успешной разработки, основанной на перечисленных выше принципах, является Кортексин — препарат, эффективность которого доказана на всех возможных уровнях исследования: клиническом, биологическом, клеточном, генетическом и молекулярном.

По данным МРТ в правой височной области головного мозга определяется очаг поражения, объем которого отчетливо нарастает к 3 суткам. При таком поражении на 28 сутки обычно наблюдается формирование глиального рубца и постинсультных кист. При применении Кортексина, когда пациент с ишемическим инсультом начинает получать препарат с первых часов заболевания, наряду с заметным улучшением общего самочувствия, клинической и неврологической картины, объем очага поражения мозга к 28 суткам уменьшается на 40%. Это наблюдение иллюстрирует яркий эффект нейропротекторного действия Кортексина (Скоромец А.А., Скворцова В.И. и др., 2008).

Терминология: Ишемия — Недостаточное кровоснабжение какого-либо органа или участка ткани, вызванное закупоркой или сужением соответствующей артерии; АТФ — Аденозинтрифосфат — нуклеотид, играет исключительно важную роль в обмене энергии и веществ в организмах; в первую очередь соединение известно как универсальный источник энергии для всех биохимических процессов, протекающих в живых системах. Деполяризация клеточной мембраны — изменение электрического потенциала на мембране клетки; Глутамат — аминокислота, основной возбуждающий нейромедиатор. Связывание глутамата со специфическими рецепторами нейронов приводит к возбуждению нейронов. NMDA и AMPA глутаматные рецепторы — рецепторы, обеспечивающие проведение возбуждающего имульса нейронами при связывании глутамата; Каспазы, NO-синтазы — внутриклеточные ферменты, вовлеченные в процессы гибели клеток и развития окислительного стресса.

Нейропротекторное противоапоптозное действие

Кортексин® является нейропротектором, который обладает терапевтическим воздействием, начиная с первых часов после ишемического поражения мозга. Это означает, что основной его мишенью является зона пенумбры — участок нервной ткани, окружающей очаг поражения, испытывающей кислородное и энергетическое голодание, но временно, до 6 часов, остающейся живой. От исхода этого процесса зависит возможность последующего восстановления нервных функций, жизнь и смерть больного. Кортексин® оказывает воздействие на все звенья патологической цепи молекулярных событий, приводящих к гибели нейронов. Показано, что Кортексин® снижает уровень апоптоза нейронов (программируемой клеточной смерти), вызванного избыточным накоплением глутамата (Pinelis et al., 2008).

Глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором нервной системы. При инсульте происходит избыточное высвобождение глутамата, приводящее к запуску каскада процессов, лежащих в основе гибели нейронов. В культуре нервной ткани введение в среду глутамата также приводит к гибели нейронов. Если одновременно с глутаматом вводится вещество, обладающее нейропротекторным эффектом, то гибель нейронов снижается. На данном рисунке представлены результаты исследования нейропротекторных свойств Кортексина® in vitro: при одновременном введении с глутаматом Кортексин® оказывает выраженный нейропротекторный эффект в нанограммовом диапазоне концентраций (* p < 0,05 по сравнению с группой контроля) (Гранстрем О.К. и др., 2008).

Восстановление синтеза АТФ

Аденозинтрифосфат (сокр. АТФ) — нуклеотид, играющий исключительно важную роль в обмене энергии и веществ в организмах, универсальный источник энергии для всех клеток организма. Падение содержания АТФ в клетках мозга является центральным звеном всех патологических процессов, протекающих на фоне ишемии мозга. Снижение синтеза и увеличение расхода АТФ показано сразу после начала ишемизации нервной ткани (Сорокина и др., 2007). Недавние исследования продемонстрировали, что Кортексин® способен восстанавливать содержание АТФ в нейронах.

Исследование продемонстрировало способность Кортексина® запускать процессы естественного восстановления АТФ в митохондриях нервных клеток. Поскольку падение уровня АТФ является одной из основных причин, приводящих к гибели нервных клеток при инсульте, восстановление этого показателя под действием Кортексина® объясняет его клиническую эффективность (Гранстрем О.К. и др., 2008).

Подавление отсроченной кальциевой дисрегуляции (ОКД)

При ишемии мозга и инсульте происходит активное проникновение ионов кальция в нейроны, что приводит к необратимому повышению их концентрации в клетке и последующему нарушению функционирования митохондрий, сопряженным с падением митохондриального потенциала (ΔΨm) (Ходоров и др., 2001; Krieger C. & Duchen M.R., 2002). Как правило, клетки, в которых происходит коллапс ΔΨm, после отмены глутамата не восстанавливают исходный потенциал и, в конечном итоге, погибают — наступает так называемая отсроченная кальциевая дисрегуляция (ОКД) (De Wied D., 1997; Сорокина Е. Г. и др., 2007).

Исследования митохондрильного потенциала (ΔΨm) методом флуоресцентной микроскопиидемонстрируют, что Кортексин значительно замедляет развитие отсроченной кальциевой дисрегуляции при действии глутамата. Представленная на рисунке запись митохондриальных потенциалов нейронов свидетельствует о сберегающем, защитном действии Кортексина® за счет отсрочки наступления кальциевой дисрегуляции.Таким образом, доказано, что применение Кортексина® способно расширять терапевтическое окно при ишемическом поражении нервной ткани (Отчет об изучении нейропротекторных эффектов Кортексина®, ГУ Научный Центр Здоровья детей РАМН, Москва, 2008).

Нейротрофическое действие

Пептиды Кортексина® оказывают прямое и опосредованное нейротрофическое воздействие на клетки. Основные механизмы этого влияния базируются на изменении работы генов, регулирующих синтез собственных нейротрофических факторов таких, как мозговой нейротрофический фактор (BDNF) и фактор роста нервов (NGF).

Стимуляция роста нейритов в культуре головного мозга эмбриона цыпленка. В культуренервной ткани рост нейритов (отростоков нервной клетки, по которому нервные импульсы идут от тела клетки к органам и другим нервным клеткам) происходит только в присутствии нейротрофических факторов. В этом тесте проба с Кортексином® позволяет определить степень его нейротрофического воздействия: на правой микро-фотографии все поле вокруг островка нервной ткани занято развлетвленной сетью нейритов, в то время как, в контроле (левая микро-фотография) рост нейрональных отростков практически не наблюдается (на фотографиях приведены результы тестирования серии препарата. Подобное тестирование регулярно осуществляется в аналитической лаборатории научно-исследовательского центра ГК «ГЕРОФАРМ».

Таким образом, многочисленные независимые исследования убедительно демонстрируют наличие у Кортексина® множественных эффектов, затрагивающих каскадную регуляцию апоптоза, экспрессию нейтрофических факторов, энергетическое обеспечение нервной клетки и митохондриальный потенциал, функционирование рецепторов глутамата и регулирование концентрации ионов кальция в клетке, что в комплексе обеспечивает нейропротекторное и нейротрофическое действие препарата, а, в итоге, высокую эффективность лечения и улучшение качества жизни пациента.

Конкретные результаты клинического опыта отечественной медицины применения Кортексина® более подробно отражены в разделе Научные публикации

Литература:
  1. Герасимова М. М., Петушков А. Ю. / Влияние Кортексина на цитокиновый обмен при пояснично-крестцовых радикулопатиях. // Нейроиммунология. — 2004. — том II. — № 2. — С. 26.
  2. Гранстрем О.К., Сорокина Е.Г., Сторожевых Т.П., Штучная Г.В., Пинелис В.Г., Дьяконов М.М. / Последние новости о Кортексине (нейропротекция на молекулярном уровне). // Terra Medica Nova. — №5. — 2008. — С. 40-44.
  3. Королева С. В., Ашмарин И. П. / Разработка и применение экспертной системы анализа функционального континуума регуляторных пептидов» // Биоорганическая химия. — 2006. — Т. 32. — № 3 — С. 249–257.
  4. Скоромец А. А., Стаховская Л. В., Белкин А. А., Шеховцова К. В., Кербиков О. Б., Буренчев Д. В., Гаврилова О. В., Скворцова В. И. / Новые возможности нейропротекции в лечении ишемического инсульта // Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. 2008. — Т. 22. — С.32–38.
  5. Сорокина Е. Г., Реутов В. П., Сенилова Я. Е., Ходоров Б.И., Пинелис В. Г. / Изменение содержания АТФ в зернистых клетках мозжечка при гиперстимуляции глутаматных рецепторов: возможное участие NO и нитритных ионов // Бюлл. эксперим. биол. и мед. — 2007. — № 4. — С. 419- 422.
  6. Ходоров Б.И., Сторожевых Т. П., Сурин А. М., Сорокина Е. Г., Юравичус А. И., Бородин А. В., Винская Н. П., Хаспеков Л. Г., Пинелис В. Г. / Митохондриальная деполяризация играет доминирующую роль в механизме нарушения нейронального кальциевого гомеостаза, вызванного глутаматом // Биол. мембраны. — 2001. — Т. 18, N 6. — С. 421–432.
  7. De Wied D. / Neuropeptides in learning and memory processes. // Behav. Brain. Res. — 1997. — Vol. 83. — P. 83–90.
  8. Krieger C. and Duchen MR. / Mitochondria, Ca2+ and neurodegenerative disease. // Eur. J. Pharmacol. — 2002. — Vol. 447. — P. 177–188.
  9. O’Collins VE., Macleod MR., Donnan GA., Horky LL.,. van der Worp BH, and Howells DW. «1,026 Experimental Treatments in Acute Stroke» // Annals of Neurology. — 2006. — 59:467–477.
  10. Pinelis V. G., Storozhevykh T. P., Surin A. M., Senilova Ya.E., Persiyantzeva N. F., Tukhmatova G. R., Andreeva L. A., Myasoedov N. F., Granstrem O. «Neuroprotective effects of cortagen, cortexin and semax on glutamate neurotoxicity» / 30th European Peptide Symposium (30EPS), Helsinki, 30 August — 5 September 2008.

Колеблющееся давление-пассивность часто встречается в мозговом кровообращении больных недоношенных детей

Основным выводом этого исследования является то, что давление-пассивность головного мозга часто встречается у больных недоношенных детей в первые дни после рождения. Во-вторых, мы обнаружили, что пассивность мозгового давления не является феноменом «все или ничего», а скорее колеблется во времени. В нашем исследовании ОНМТ церебральная перфузия была пассивной по давлению в среднем в 20% случаев, а у некоторых крайне недоношенных детей это состояние превышало 50% зарегистрированных периодов.Это исследование демонстрирует осуществимость нашего нового метода непрерывного мониторинга для выявления частых, но часто преходящих периодов пассивности мозгового давления у больных недоношенных детей.

Наше обнаружение частой, но преходящей пассивности мозгового давления демонстрирует фундаментальное отличие от предыдущих исследований ауторегуляции мозгового давления (CPA) у недоношенных детей. Обеспечивая длительные и непрерывные измерения церебральной перфузии в ответ на спонтанно возникающие изменения артериального давления, наша методика дает представление о флуктуирующей природе пассивности церебрального давления, которая недоступна с другими методами, использующими изолированные прерывистые измерения ЦПА.Статические и/или прерывистые измерения ЦПА, использованные в предыдущих исследованиях (2, 7, 13), вероятно, не учитывали транзиторную пассивность мозгового давления. В отличие от более ранних сообщений, предполагающих, что ауторегуляция давления нарушена только у некоторых младенцев (3, 13, 14), мы обнаружили, что пассивность церебрального давления может развиться в какое-то время почти у всех больных детей с ОНМТ. Демонстрируя, что церебральное давление-пассивность колеблется, наше исследование также подчеркивает необходимость постоянного мониторинга, если необходимо дополнительно выяснить роль давления-пассивности при повреждении головного мозга.

Обратная связь, отмеченная в нашей популяции между гестационным возрастом и массой тела при рождении, а также пассивным к давлению мозговым кровообращением, вероятно, связана с незрелостью церебральной сосудистой системы и вазорегуляторных механизмов (15). Поскольку известно, что риск повреждения головного мозга у недоношенных детей находится в обратной зависимости от гестационного возраста (16,17), наши данные о повышении пассивности мозгового давления при снижении гестационного возраста и массы тела при рождении согласуются с представлением о том, что пассивность мозгового давления играет определенную роль. при этих черепно-мозговых травмах.

Предыдущие отчеты предполагали возможную связь между инфекцией/воспалением, гипотензией и нарушением церебральной вазорегуляции (18,19). Однако мы не обнаружили связи между показателями материнской или плацентарной инфекции и либо пассивностью мозгового давления, либо гипотонией. Наши данные свидетельствуют о том, что предполагаемый вклад материнской инфекции в повреждение белого вещества не опосредован вазорегуляторными нарушениями в раннем постнатальном периоде жизни. Этот вопрос требует дальнейшего изучения.

Удивительно, но мы не обнаружили связи между кислотно-щелочным состоянием, уровнями кислорода или углекислого газа и мозговым давлением-пассивностью, учитывая известные церебральные вазореактивные эффекты газов крови, особенно углекислого газа (10,20,21). Однако это отсутствие связи, вероятно, связано с тем фактом, что газы крови измерялись периодически, в отличие от наших непрерывных и длительных гемодинамических измерений. Учитывая флуктуирующий характер пассивности мозгового давления, продемонстрированный в нашем исследовании, вклад изменения газов крови в эти периоды пассивности мозгового давления потребует более частых или постоянных измерений газов крови.

Используя наш гипотензивный индекс, основанный на ранее описанных критериях гипотензии (12), мы обнаружили, что общая средняя распространенность системной гипотензии в нашей популяции составляет 5,8%. Однако гипотензия гораздо чаще встречалась у детей с экстремально низкой массой тела при рождении, при этом гипотензивный индекс превышал 80% у некоторых детей на 3–5-й день. Как и в случае с пассивностью мозгового давления, мы обнаружили значительную обратную зависимость между системной гипотензией и ГВ и массой тела при рождении. Кроме того, мы обнаружили сильную корреляцию между PPI и HOI, что свидетельствует о повышенном риске церебральной ишемии, когда системная гипотензия сочетается с пассивным по давлению мозговым кровообращением.Однако мы обнаружили, что гипотензия в любое конкретное время не всегда была связана с состоянием пассивности давления (или наоборот). В этом отношении наши результаты аналогичны предыдущей работе, в которой предполагалось, что пассивность мозгового давления может присутствовать, несмотря на нормальное кровяное давление (2). Одно из возможных объяснений этого открытия состоит в том, что плато ауторегуляции не является фиксированным, а скорее сдвигается в ответ на вазоактивные стимулы, отличные от артериального давления. Эта изменчивая взаимосвязь между артериальным давлением и мозговым давлением-пассивностью предостерегает от опоры на фиксированные рекомендации по артериальному давлению для сохранения ауторегуляции мозгового давления и подчеркивает необходимость постоянного мониторинга мозгового кровообращения для выявления нарушений мозговой перфузии.

Когда мы исследовали влияние постнатального возраста на гемодинамику, мы обнаружили неожиданное увеличение HOI в течение первых пяти дней жизни. Этот вывод кажется нелогичным, учитывая ожидаемое созревание физиологических систем с постнатальным возрастом. Мы рассмотрели несколько возможных объяснений этого вывода. Во-первых, патентный DA у некоторых младенцев вряд ли был основным фактором наблюдаемого увеличения HOI, поскольку была лишь небольшая разница в значениях HOI между теми, у кого был или не был патентованный DA.Во-вторых, наш анализ подгруппы младенцев с записью в течение всех 5 дней показал, что увеличение HOI с постнатальным возрастом оставалось статистически значимым и, следовательно, не было связано только с отсевом более здоровых детей, катетеры которых были удалены до 5 дней. возможно, что клиницисты в нашем центре не основывают свое лечение гипотензии на ожидаемом повышении нормального артериального давления с постнатальным возрастом, даже несмотря на то, что предыдущие исследования (12, 22) показали, что артериальное давление повышается в течение первых дней после рождения.Тем не менее, мы обнаружили, что средний показатель HOI увеличивался с постнатальным возрастом независимо от того, продолжались ли вазопрессоры, прекращались, начинались позже или никогда не применялись. Кроме того, HOI был выше у младенцев, получавших вазопрессоры от гипотензии, чем у тех, кто не получал вазопрессоры. Таким образом, истинное увеличение гипотензии с увеличением постнатального возраста, отмеченное в нашем исследовании, не может быть связано только с вмешательством клиницистов. Возможно, гипотензия у этих детей была рефрактерной к вазопрессорам, или клинические целевые уровни артериального давления были ниже тех, которые использовались для нашего определения гипотензии (12).

У нашей методики есть несколько потенциальных ограничений. Во-первых, мы использовали сигнал NIRS HbD в качестве суррогата для CBF. Это было основано на сильной корреляции между HbD и CBF в предыдущих валидационных исследованиях на животных (9,23). Можно утверждать, что в некоторых случаях изменение HbD может отражать изменение доли извлечения кислорода. Однако у недоношенных новорожденных фракция экстракции кислорода обратно пропорциональна доставке кислорода в мозг (24) и, следовательно, церебральной перфузии (25).Таким образом, согласно нашей методике, снижение CBF, связанное со снижением MAP, что приводит к увеличению экстракции кислорода, вызовет снижение HbD, тем самым точно определяя пассивность церебрального давления. Дополнительным поводом для беспокойства является тот факт, что изменения циркулирующей оксигенации могут изменить сигнал HbD независимо от изменений перфузии. По этой причине мы исключили из анализа все периоды с конкордантными изменениями HbD и SaO2.

Очевидное отсутствие связи между мозговым давлением-пассивностью и ГМ-ВЖК при краниальном УЗИ может восприниматься как ограничение нашей методики.Тем не менее, основной целью этого исследования было описание распространенности пассивности мозгового давления у больных недоношенных детей с использованием нашей новой методики. Учитывая относительную нечувствительность краниального УЗИ к гипоксически-ишемическому повреждению головного мозга, мы проанализировали исследования УЗИ только для GM-IVH. Отсутствие связи между PPI, HOI и GM-IVH следует интерпретировать с особой осторожностью, поскольку временная связь между гемодинамическими показателями и краниальными исследованиями УЗИ была очень противоречивой. Кроме того, у 20% младенцев уже были обнаружены признаки GM-IVH в их первых исследованиях в США.Следовательно, в нашем исследовании было невозможно установить, предшествуют ли гемодинамические паттерны ГМ-ВЖК или следуют за ними. Для изучения временной связи между флуктуирующей гемодинамикой и поражением головного мозга необходимо часто и последовательно проводить УЗ-исследования.

Мы ограничили наше исследование церебральной ауторегуляции измерением когерентности только в очень низкочастотном диапазоне (0–0,04 Гц), что теоретически может ограничить обнаружение нарушений ЦПА на более высоких частотах.Мы намеренно выбрали этот частотный диапазон, потому что время импульсной реакции церебральной вазореактивности на изменения артериального давления составляет примерно 5–15 с у взрослых (10) и 12–50 с у новорожденных (26, 27). Кроме того, наше предыдущее исследование (3) показало, что высокая когерентность была обнаружена у детей с ОНМТ преимущественно на очень низких частотах (0–0,01 Гц). Следовательно, мы исследовали ауторегуляцию на этих очень низких частотах, биологическая значимость которых ранее была продемонстрирована.

Другим потенциальным ограничением нашего подхода является то, что для проверки целостности ауторегуляции давления необходимы спонтанные колебания артериального давления.Действительно, мы обнаружили, что ИПП положительно коррелирует с вариабельностью САД, предполагая, что пассивное к давлению состояние с большей вероятностью выявляется при большей изменчивости САД. Однако корреляция была низкой, и не было большой разницы в изменчивости САД между эпохами, которые были или не были пассивными к давлению. Следовательно, мы смогли обнаружить пассивность давления в эпохи с низкой изменчивостью САД.

Таким образом, мы показали, что наша методика непрерывного цереброваскулярного мониторинга способна выявлять периоды пассивности мозгового давления в первые дни после рождения.Нашими основными выводами были высокая распространенность пассивного к давлению мозгового кровообращения у критически больных недоношенных новорожденных и сильная корреляция как пассивного к давлению состояния, так и гипотензии с более низким гестационным возрастом и массой тела при рождении. Хотя распространенность пассивности мозгового давления и гипотонии была самой высокой у некоторых младенцев, не было последовательной связи между артериальным давлением и пассивностью мозгового давления. Учитывая изменчивую взаимосвязь между артериальным давлением и пассивностью мозгового давления, описанную в этом отчете, предотвращение пассивности мозгового давления у больных недоношенных детей не может быть обеспечено простым поддержанием используемых в настоящее время целевых показателей артериального давления.Скорее наши данные свидетельствуют о том, что лечение, направленное на предотвращение пассивности мозгового давления у недоношенных детей из группы риска, должно основываться на постоянном мониторинге системно-церебральных гемодинамических взаимодействий.

Методы восстановления мозгового кровотока

МЭЙВУД, Иллинойс. Согласно отчету неврологов и нейрохирургов Loyola Medicine, в последние десятилетия произошла «взрывная эволюция» методов восстановления кровотока в областях мозга, которым угрожает опасность инсульта или закупорки артерий.
 
Исторически появление операционных микроскопов позволило хирургам выполнять деликатные микрохирургические операции по очистке закупоренных артерий и удалению тромбов, вызывающих инсульт. Совсем недавно врачи начали использовать малоинвазивные эндоваскулярные методы.
 
«Последние 50-60 лет стали свидетелями взрывной эволюции методов, направленных на восстановление кровотока в скомпрометированных областях головного мозга, — написали старший автор Камило Р. Гомес, доктор медицинских наук, и его коллеги в журнале MedLink Neurology .

Эндоваскулярные методики не требуют инвазивной открытой хирургии. Врач использует катетеры (тонкие трубки), которые проводят через кровеносные сосуды в мозг. С кончика катетера врач устанавливает стенты или другие устройства для восстановления кровотока. (Эндоваскулярные методы внутри кровеносных сосудов.) Эти эндоваскулярные методы «расширили возможности лечения многих пациентов, чьи терапевтические возможности ранее были ограничены», пишут авторы Лойолы.
 
Церебральная сосудистая недостаточность (недостаточный приток крови к мозгу) увеличивает риск инсульта и является основной причиной неврологической смерти и инвалидности во всем мире.Обычно это вызвано атеросклерозом (накоплением жиров, холестерина и других веществ, которые закупоривают артерии, снабжающие кровью мозг).
 
Методы и процедуры, используемые для улучшения притока крови к мозгу, аналогичны тем, которые используются при операциях на сердце. К ним относятся шунтирование, баллонная ангиопластика и стентирование. Одно из новейших устройств называется ретривером стента (также известным как стентривер). Устройство представляет собой саморасширяющуюся сетчатую трубку, прикрепленную к проволоке. Устройство направляется через кровеносные сосуды к тромбу, который блокирует приток крови к части мозга.Устройство прижимает сгусток крови к стенке кровеносного сосуда, мгновенно восстанавливая кровоток. Затем ретривер стента используется для захвата сгустка, который вытягивается, когда врач удаляет катетер.
 
Доктор Гомес начал проводить нейроэндоваскулярные процедуры более 20 лет назад, когда эта область только зарождалась. За это время, по его словам, произошли огромные улучшения как в устройствах, так и в методах. «Шансы пациента, перенесшего инсульт, иметь хороший исход сейчас в два-три раза выше, чем 10-15 лет назад», — говорит доктор.— сказал Гомес.
 
Современные эндоваскулярные методики могут, по сути, остановить инсульт на его пути путем устранения закупорки. По словам нейрохирурга Лойолы Джозефа С. Серроне, доктора медицинских наук, одного из соавторов статьи, пациенты с самыми большими блокадами и самыми разрушительными инсультами получают наибольшую пользу. «Семь клинических испытаний показали, что эндоваскулярные методы значительно восстанавливают функции у этих пациентов», — сказал доктор Серроне.
 
За последние два десятилетия были достигнуты огромные успехи в лечении ишемических инсультов, сказал нейрохирург из Лойолы Мэтью Р.Рейнольдс, доктор медицинских наук, также соавтор статьи. «С появлением механической тромбэктомии (удаления сгустка крови) и минимально инвазивных методов пациенты, которые в противном случае навсегда остались бы инвалидами из-за инсульта, часто могут вести нормальную, продуктивную жизнь», — сказал доктор Рейнольдс. «Это действительно захватывающее время для эндоваскулярного нейрохирурга».
 
Д-р Гомес добавил, что другие хирургические и эндоваскулярные процедуры, описанные в статье, могут предотвратить инсульт за счет восстановления кровотока в хронически закупоренных сосудах.доктора Серроне и Рейнольдс, обладающие специальной подготовкой и опытом, недавно были приняты на работу в программу нейроэндоваскулярной хирургии Лойолы.
 
Доктор Гомес — медицинский директор отделения нейроэндоваскулярной хирургии и профессор кафедры неврологии Чикагской медицинской школы Стрича Университета Лойолы. Его статья называется «Реваскуляризация головного мозга: хирургические и эндоваскулярные подходы». В дополнение к докторам. Гомес, Рейнольдс и Серроне, другими соавторами являются резидент нейрохирургии Дэниел М.Хейферман, доктор медицины (первый автор), и Хосе Биллер, доктор медицины, заведующий отделением неврологии.

Церебральная перфузия и инсульт | Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry

  • ADC, кажущийся коэффициент диффузии
  • AMPA, α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол
  • CBF, мозговой кровоток
  • CBV, мозговой объем крови
  • CMRO 2 , церебральный метаболический ставка кислорода
  • CPP, перфузионная смесь
  • CVR, цереброваскулярное сопротивление
  • DWI, диффузия взвешенные изображения
  • ENOS, эндотелиальный оксид азота синтазы
  • IMP, INOSINE 5′-монофосфат
  • INOS , индуцируемая синтаза оксида азота
  • МТТ, среднее время прохождения
  • NMDA, N-метил-D-аспартат
  • nNOS, нейрональная синтаза оксида азота
  • NOS, синтаза оксида азота
  • 7 ПЭТФ, экстракция кислорода 9005 эмиссионная томография
  • ОФЭКТ, однофотонная эмиссионная компьютерная томография
  • 99м ТцХМФАО, технеций-99м гексаметилпропиленаминооксим 90 058

Мозговое кровообращение развило несколько специализированных функций, чтобы справиться с высокими метаболическими потребностями мозга и разрушительными последствиями церебральной ишемии.В отличие от других органов, мозг использует почти исключительно глюкозу в качестве единственного субстрата для энергетического обмена. Поскольку он не способен накапливать энергию, ему требуется постоянный приток насыщенной кислородом крови с адекватной концентрацией глюкозы для поддержания его функции и структурной целостности. Потребность мозга в кислороде у взрослого человека составляет около 20% от потребности всего тела при относительном размере всего 2%. Потребление кислорода мозгом еще выше у детей в первое десятилетие жизни, где оно может составлять до 50% от общего снабжения организма кислородом. 1 Эта высокая метаболическая потребность сочетается с непропорционально большим объемом общего сердечного выброса, поступающим в мозг. Общий мозговой кровоток (CBF) в покое составляет около 800 мл/мин, что составляет 15–20% от общего сердечного выброса. 2 Церебральная перфузия представляет собой систему с высоким потоком и низким давлением с относительно сохраненным диастолическим потоком. Это можно оценить, сравнив доплеровские волны от сосудов головного мозга с системными сосудами; отношение диастолического потока к систолическому значительно выше для мозгового кровообращения.Анатомические особенности и функциональные реакции, включая церебральную ауторегуляцию, обеспечивают такой высокий поток и обеспечивают защиту от ишемии.

ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНАЯ АНАТОМИЯ

В мозговом кровообращении хорошо развито коллатеральное кровообращение, которое играет важную защитную роль. Решающее значение имеют сообщения между базальными мозговыми артериями в виллизиевом круге. 3 Естественные изменения целостности определяют, приводит ли окклюзия сонной артерии к обширному полушарному инсульту или она протекает бессимптомно.Коллатеральное кровоснабжение может также осуществляться через анастомозы между ветвями наружной сонной артерии и внутримозговым кровообращением, а на поверхности головного мозга имеется хорошо развитое сплетение анастомозов между церебральными сосудами. 4 Несмотря на такое побочное кровоснабжение, есть области мозга, которые особенно уязвимы к падению перфузионного давления. К таким пограничным зонам относятся участки на границе между передней и средней и средней и задней мозговыми артериями, а также участки «внутренних» пограничных зон в лучистом венце и полуовальном центре.Области, снабжаемые пенетрирующими или перфорирующими артериями, которые снабжают белое вещество и подкорковые ядра серого вещества, особенно уязвимы для ишемии. Эти артерии являются конечными артериями, поэтому ишемия на их территории приводит к более быстрой гибели клеток.

МЕТОДЫ ИЗМЕРЕНИЯ МОЗГОВОГО КРОВОТОКА

Различные методики (таблица 1) позволяют измерять региональную церебральную перфузию, хотя многие из них являются лишь полуколичественными.Для таких методов требуется индикатор или контрастное вещество и метод визуализации, позволяющий измерить его концентрацию. Обычно используемые методы включают позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ), однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ), ксеноновую компьютерную томографию (КТ) и перфузионную КТ с контрастом, а также исследования перфузии с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Стол 1

Методы измерения мозгового кровотока

Методы ядерной медицины

Методы ядерной медицины используют радионуклиды в качестве индикаторов и томографический подход при реконструкции изображений.Их можно различить на основе физических характеристик радионуклидов. ОФЭКТ использует низкоэнергетические радионуклиды, испускающие фотоны. В ПЭТ используется излучение совпадений с использованием радионуклидов, излучающих позитроны, которые после аннигиляции производят два τ-излучения с энергией 511 кэВ. ПЭТ позволяет проводить количественную оценку, тогда как с помощью ОФЭКТ возможна только полуколичественная оценка. Оба связаны с воздействием значительных доз радиации. Индикатором, наиболее часто используемым для измерений CBF с помощью ПЭТ, является вода, меченная 15 O.Только ПЭТ позволяет измерять использование кислорода и, следовательно, долю извлечения кислорода (OEF). ОФЭКТ более широко доступна и использует липофильные индикаторы, которые легко преодолевают гематоэнцефалический барьер и в идеале полностью экстрагируются при первом прохождении через мозговое кровообращение. 99м Наиболее широко используется ЦХМПАО. Он стабилен в течение примерно шести часов после восстановления, что делает его удобным для клинического использования. Была получена хорошая корреляция со значениями CBF. 5 Ксенон обычно используется для измерения церебральной перфузии как при КТ, так и при ОФЭКТ.Газ ксенон можно вдыхать в значительных количествах с небольшим риском, хотя при высоких концентрациях он является анестетиком. Он растворяется в крови и легко диффундирует через гематоэнцефалический барьер. Ксенон имеет высокий атомный номер по сравнению с воздухом и мягкими тканями, поэтому его присутствие можно определить с помощью компьютерной томографии. Можно использовать метод вымывания; когда в ткани достигнуто начальное равновесие вещества и подача резко прекращается, концентрация вещества затухает экспоненциально, и затухание экспоненты содержит информацию о перфузии. 6

Компьютерная томография

Перфузионная КТ включает последовательное получение стационарных КТ-срезов головного мозга во время внутривенного введения болюса йодсодержащего контрастного вещества. 7 Анализ полученных кривых усиления контраста в соответствии с принципом центрального объема позволяет рассчитать церебральный объем крови (CBV), среднее время прохождения (MTT) и CBF.

Магнитно-резонансная томография

Методы МРТ все чаще используются для измерения перфузии.Они делятся на две категории.

Методы экзогенного контрастирования наиболее широко используются и основаны на внутривенном болюсном введении парамагнитного индикатора и получении быстрых изображений с использованием эхо-планарной визуализации, когда индикатор проходит через сосуды головного мозга. 8 Эффект индикатора заключается в уменьшении сигнала от ткани в непосредственной близости от нее из-за эффектов расфазировки, вызванных индуцированными градиентами магнитного поля. Эта потеря сигнала тесно связана с потоком индикатора через мозг и, таким образом, с церебральной перфузией.Этот метод также предлагает возможность измерения CBV и MTT. Преимущество его в том, что парамагнитные вещества сильно влияют на интенсивность сигнала, и поэтому отношение сигнал/шум высокое. Недавние исследования показали, что определенная степень количественного определения возможна, если функцию артериального входа получают путем визуализации через питающий сосуд, 8 , хотя вопрос о надежности абсолютного количественного определения является спорным.

Эндогенные методы , такие как мечение артериального спина, используют воду крови в качестве эндогенного контрастного вещества для измерения перфузии.Это совершенно неинвазивно и может повторяться сколь угодно часто, но отношение сигнал/шум низкое.

УЗИ

Ультразвуковые методы неинвазивны. При ультразвуковом исследовании сонных артерий и шейки позвонков для количественной оценки объемного кровотока в основных снабжающих артериях, а не регионарной перфузии, используются либо методы на основе допплера 9 , либо методы без допплера 10 . Напротив, транскраниальная допплерография, чаще всего средней мозговой артерии, измеряет скорость, а не поток, и поэтому дает точную оценку изменений потока только в том случае, если диаметр озвучиваемого сосуда не изменяется.Тканевую перфузию теперь можно оценить с помощью транскраниальной ультразвуковой визуализации, но количественная оценка с использованием этого метода все еще находится в стадии разработки. 11

РЕГУЛИРОВАНИЕ НОРМАЛЬНОГО МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

Регуляция базального мозгового кровотока

В нормальных условиях CBF определяется как церебральным перфузионным давлением (CPP), так и цереброваскулярным сопротивлением (CVR). ЦСР определяется диаметром внутричерепных артерий, а также вязкостью крови.ЦПД можно рассчитать по разнице между системным артериальным давлением и венозным противодавлением. В условиях, когда ЦПД остается постоянным, любое изменение CBF должно быть результатом изменения CVR, обычно в результате изменения диаметра мелких внутричерепных артерий, которые являются преобладающими резистивными сосудами. Таким образом, в нормальных условиях существует прямая корреляция между CBF и объемом мозговой крови, который будет как увеличиваться при расширении сосудов, так и уменьшаться при сужении сосудов.Эта связь нарушается при патологических состояниях, таких как церебральная ишемия.

Различные физиологические переменные влияют на CBF, включая газы артериальной крови, церебральную ауторегуляцию и скорость метаболизма через вазонейрональную связь. Одним из важных медиаторов, контролирующих базальный мозговой кровоток, является оксид азота. В 1980 12 было показано, что интактный слой эндотелиальных клеток необходим, если изолированные сегменты артерий релаксируют в ответ на перфузию ацетилхолином. Впоследствии было обнаружено, что этот «эндотелиальный релаксирующий фактор» представляет собой оксид азота (NO), синтезируемый эндотелиальными клетками из аминокислоты L-аргинина с помощью фермента NO-синтазы (NOS). 13 Существует три изоформы этого фермента: эндотелиальная NOS (eNOS), нейрональная NOS (nNOS) и индуцируемая NOS (iNOS). NO, происходящий из эндотелия, играет решающую роль в поддержании калибра кровеносных сосудов и, следовательно, кровотока по всей сосудистой сети. Он также важен для предотвращения тромбоза за счет ингибирования адгезии, активации и агрегации тромбоцитов, а также для предотвращения атеросклероза за счет ингибирования пролиферации гладкомышечных клеток сосудов. В нормальных условиях, по-видимому, существует функциональный баланс между эндотелийзависимым сосудорасширяющим действием NO и констрикторными веществами эндотелиального происхождения, такими как эндотелин, тромбоксан и ангиотензин II.Обширные данные о животных различных видов показали, что тоническое высвобождение NO играет важную роль в поддержании CBF в покое. 14 Совсем недавно роль NO в поддержании базального CBF была показана у человека: ингибирование NO ингибитором NO-синтазы N-монометил-L-аргинином (L-NMMA) приводило к снижению CBF на 30%. 15, 16

Церебральная ауторегуляция

CBF остается относительно постоянным, несмотря на умеренные колебания перфузионного давления.Это явление, описываемое как «церебральная ауторегуляция», играет важную защитную роль от опасности гипоксии при низком перфузионном давлении и риска отека мозга при более высоком артериальном давлении. 17 В грубом приближении нижний и верхний пределы ауторегуляции достигаются при среднем артериальном давлении 60 и 150 мм рт. ст. у нормотензивного человека. Между этими пределами CBF относительно, но не абсолютно постоянен. Как только пределы ауторегуляции достигнуты, CBF пассивно увеличивается или уменьшается с увеличением или уменьшением перфузионного давления.

Снижение CBF ниже предела ауторегуляции приводит к гипоперфузии головного мозга. В попытке компенсировать это увеличивается коэффициент извлечения кислорода из крови. Клинические симптомы функциональных нарушений не наблюдаются до тех пор, пока снижение ЦПД не превысит возможности увеличения экстракции кислорода для удовлетворения метаболических потребностей мозговых тканей. Если среднее артериальное давление превышает верхний предел ауторегуляции, резистентные артерии в головном мозге не могут выдерживать вазоконстрикцию.Ранним признаком является появление «колбасных прожилок», характеризующихся чередованием расширенных сегментов артерий с фокальными областями сужения. Расширенные сегменты представляют собой области пассивной дилатации, а суженные сегменты — области устойчивой ауторегуляции. Дальнейшее увеличение ЦПД приводит к дилатации артериол по всей длине, и CBF пассивно увеличивается. Это сопровождается повреждением цереброваскулярного эндотелия и нарушением гематоэнцефалического барьера.Последнее приводит к экстравазации белков плазмы через стенку сосуда и последующему отеку. Эти явления важны при острой гипертонической энцефалопатии.

Верхний и нижний пределы ауторегуляции не фиксированы, но изменяются как при физиологических раздражителях, так и при болезненных состояниях. Активация симпатических нервов приводит к смещению вверх как нижних, так и верхних границ — потенциально защитная реакция, поскольку острое повышение артериального давления обычно сопровождается симпатической активацией.Плато ауторегуляции смещается в сторону более высоких значений у пациентов с хронической гипертензией. 18 Эта защитная реакция может иметь пагубные последствия, если кровяное давление чрезмерно снижено, когда симптомы ишемии могут возникать при относительно высоком кровяном давлении.

Церебральная ауторегуляция нарушается при различных болезненных состояниях, включая черепно-мозговую травму, 19 ишемический инсульт, 20 и субарахноидальное кровоизлияние. 21 Это может привести к чрезмерной чувствительности уже поврежденного мозга к колебаниям перфузионного давления.

Оценка церебральной ауторегуляции у человека

Традиционно исследования на людях оценивали «статическую» ауторегуляцию. Стационарные значения CBF определяются в диапазоне артериального давления. Это достигается с помощью лекарств или изменения объема крови, например, с помощью наклонных столов или отрицательного давления. 22 Определение полного диапазона ауторегуляции требует манипулирования артериальным давлением в широком диапазоне, а длительный интервал времени между измерениями, выполненными при различных давлениях, может затруднить интерпретацию исследований.Совсем недавно были разработаны методы оценки «динамической» ауторегуляции у человека. Они определяют скорость реакции CBF или скорость кровотока после внезапного изменения артериального давления. Требуется методика, позволяющая измерять CBF с очень высоким временным разрешением. Единственная методика, которая может это обеспечить, – транскраниальная допплерография. В наиболее широко используемом методе внезапное падение артериального давления вызывается накачиванием ножных манжет выше венозного давления, а затем их быстрым сдуванием. 23 Скорость нарастания скорости кровотока в средней мозговой артерии затем сравнивают со скоростью нарастания артериального давления, постоянно контролируемой с помощью неинвазивного устройства, такого как Finapres. При использовании этого метода было показано, что ауторегуляция нарушается дистальнее стеноза сонной артерии, 24 после черепно-мозговой травмы, 25 и при ишемическом инсульте. 26 Хотя измерение динамической ауторегуляции дает полезную оценку того, как мозговое кровообращение может компенсировать колебания перфузионного давления, оно может не обязательно измерять те же механизмы, которые определяют статическую ауторегуляцию.

Физиологические механизмы ауторегуляции

Механизмы, ответственные за ауторегуляцию CBF у человека, до конца не изучены. Традиционные гипотезы заключаются в том, что роль играют нейрогенные, миогенные и метаболические факторы. Совсем недавно NO был замешан. Ауторегуляция сохраняется у животных, подвергшихся симпатической и парасимпатической денервации, что позволяет предположить, что нейрогенные факторы не имеют первостепенного значения. 27

Миогенная гипотеза утверждает, что гладкие мышцы резистентных артерий непосредственно реагируют на изменения перфузионного давления, сокращаясь при повышении давления и расслабляясь при его снижении.Это обеспечило бы механизм, посредством которого ответы в церебральных резистентных артериях могли бы возникать в течение нескольких секунд после ауторегуляторного стимула. Эксперименты на животных in vitro подтверждают эту гипотезу: сужение изолированных артерий происходит после быстрого повышения внутрисосудистого давления. Эксперименты in vivo, как правило, не давали такой сильной поддержки. 27 Метаболическая гипотеза утверждает, что снижение CBF стимулирует высвобождение вазоактивных веществ из мозга, что, в свою очередь, стимулирует расширение артерий сопротивления головного мозга.Было предложено несколько кандидатов на эту роль, включая двуокись углерода, ионы водорода, кислород, аденозин, калий и кальций, но ни для одного из них не было продемонстрировано определенной роли. 28

Предполагается, что эндотелиальные факторы, особенно NO, являются медиаторами церебральной ауторегуляции. В некоторых исследованиях на животных сообщалось о нарушении ауторегуляции после ингибирования NO, но в других не было обнаружено никакого эффекта. 29 У мышей с нокаутом eNOS наблюдалось большее падение CBF во время геморрагической гипотензии, чем у мышей дикого типа, что согласуется с изменением нижнего предела ауторегуляции. 30 У людей ингибитор NOS L-NMMA приводил к значительному нарушению динамической ауторегуляции. 29

Газы артериальной крови, гиперкапнический ответ и мозговой кровоток

CBF очень чувствителен к изменениям концентрации CO 2 в крови, в значительной степени опосредованным сопутствующими изменениями pH ткани головного мозга. 31 Помимо этого прямого воздействия рН на сосуды головного мозга, вторичные механизмы могут опосредовать вазоактивные эффекты через рН-зависимое изменение высвобождения других вазоактивных факторов.Простагландины были предложены в качестве медиаторов СО 2 зависимых изменений CBF, основанных на эффектах ингибитора циклооксигеназы, индометацина. Однако дальнейшие исследования на животных 31 и людях 32 ставят под сомнение этот механизм у взрослых, хотя он, по-видимому, важен для новорожденных животных. 31

Исследования на крысах показали, что гиперкапнический ответ зависит от NO, хотя эта продукция NO в основном осуществляется за счет nNOS, а не eNOS.Однако результаты у высших видов менее последовательны, а исследования на приматах показали противоречивые результаты. 33, 34 Осложняющим фактором в исследованиях на животных является то, что анестезия может изменить цереброваскулярные реакции. Исследование на людях показало, что ингибирование eNOS внутривенным введением N G -монометил-L-аргинина (L-NNMA) не изменяет гиперкапнический ответ. 15

Снижение артериального Po 2 приводит к увеличению CBF, тогда как увеличение артериального Po 2 выше нормальных значений имеет гораздо меньший эффект.Гипоксия, по-видимому, действует как за счет прямого воздействия на резистентные сосуды головного мозга, так и за счет косвенных эффектов, включая высвобождение вазоактивных факторов, таких как ионы водорода, аденозина и ионы калия. 31 Также было высказано предположение, что механизмы, зависящие от рН, в основном выработка лактата, участвуют в гипоксической вазодилатации. 35

Клиническая значимость гиперкапнического ответа

Реакция CBF на гиперкапнию широко используется у людей для оценки церебрального перфузионного резерва, чаще всего у пациентов со стенозом или окклюзией сонных артерий.Гемодинамические последствия каротидного стеноза, например, при падении артериального давления, будут зависеть от дистального коллатерального кровоснабжения, особенно через виллизиев круг. Оценка этого церебрального перфузионного резерва может быть получена путем измерения CBF как при нормокапнии, так и при гиперкапнии (при концентрации 5–8% CO 2 в воздухе). При нарушении резерва резистивные сосуды уже расширены, и способность к дальнейшему увеличению CBF снижена (рис. 1). Для измерения гиперкапнического ответа использовался широкий спектр методов визуализации, включая ПЭТ, ОФЭКТ, МРТ и методы на основе ксенона.Для методов, не допускающих абсолютного количественного определения (например, ОФЭКТ), рассчитываются боковые различия; это затрудняет интерпретацию при двустороннем стенозе сонных артерий. В этом контексте широкое распространение получил транскраниальный допплеровский мониторинг скорости кровотока в средней мозговой артерии. 36 Его достоверность подтверждается ангиографическими исследованиями, показывающими, что диаметр средней мозговой артерии не изменяется при гиперкапнии. 37 Ацетазоламид, ингибитор карбоангидразы, может использоваться в качестве сосудорасширяющего средства вместо CO 2 .

Рисунок 1

Измерение церебрального перфузионного резерва или церебральной реактивности у пациента с односторонней окклюзией правой внутренней сонной артерии. Скорость кровотока регистрируют непрерывно из обеих средних мозговых артерий. Когда пациент вдыхает 6%, а затем 8% смесь углекислого газа в воздухе, скорость потока увеличивается слева, но не справа. Это указывает на серьезное нарушение резерва перфузии ипсилатерально от окклюзии.СМА, средняя мозговая артерия.

Проспективные исследования показали, что сниженная гиперкапническая реакция ипсилатерально на окклюзию сонной артерии связана с повышенным риском инсульта или транзиторных ишемических атак (ТИА). 38– 40 Было высказано предположение, что этот тест может выявить подгруппу пациентов с окклюзией сонных артерий, у которых показано экстракраниально-интракраниальное шунтирование, хотя эту гипотезу еще предстоит проверить. Имеются данные проспективных исследований о том, что пациенты с плотным стенозом сонных артерий, в отличие от окклюзии, и с нарушенным резервом перфузии имеют повышенный риск инсульта, но эта связь менее выражена, чем при окклюзии сонных артерий. 39

Локальная связь мозгового кровотока и метаболизма

Локальный CBF тесно связан с изменениями в метаболизме нейронов, и это составляет основу функциональной визуализации мозга с использованием BOLD MRI. Более века назад Рой и Шеррингтон предположили, что «…(мозг) хорошо приспособлен для обеспечения локальных изменений кровоснабжения в соответствии с локальными изменениями функциональной активности». 41 Многочисленные исследования показали, что локальное увеличение активности нейронов приводит к локальному увеличению утилизации глюкозы, сопровождаемому локальным увеличением CBF.Точные механизмы, связывающие активацию нейронов, метаболизм и кровоток, до конца не изучены. Различные факторы, вероятно, вносят свой вклад в этот процесс сопряжения, включая высвобождение калия с деполяризацией нейронов, а также высвобождение H + и аденозина, когда существует несоответствие между доставкой и использованием кислорода. NO может играть ключевую роль посредника, вероятно, за счет продукции через nNOS, а не через eNOS. В моделях на животных расширение сосудов головного мозга, связанное с простой соматосенсорной стимуляцией, по-видимому, опосредуется NO, полученным из nNOS. 42 У человека L-NMMA, вводимый внутривенно, не изменял локальный ответ CBF на выученные последовательные движения, но из-за его плохого проникновения через гематоэнцефалический барьер он, вероятно, только ингибирует eNOS. 16

РЕАКЦИЯ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ НА ФОКАЛЬНУЮ ИШЕМИЮ

Защитные реакции на прогрессирующее падение церебрального перфузионного давления

ЦПД может снижаться из-за системной артериальной гипотензии или тяжелого стеноза экстракраниальной или интракраниальной кровоснабжающей артерии или их комбинации.При снижении ЦПД сосуды внутричерепного сопротивления расширяются для поддержания мозгового кровотока; это приводит к увеличению CBV. Когда вазодилатация максимальна, дальнейшее падение ЦПД приводит к падению CBF. Поскольку доставка кислорода к мозгу обычно значительно превышает потребность, метаболическая активность сначала поддерживается за счет увеличения OEF из крови. Когда извлечение кислорода становится максимальным, кровоток становится недостаточным для удовлетворения метаболических потребностей, клеточный метаболизм нарушается, и скорость церебрального метаболизма кислорода (CMRo 2 ) начинает падать.Эта последовательность событий показана на рис. 2.

Рисунок 2

Схематическое изображение последствий прогрессирующего падения церебрального перфузионного давления. Это может произойти из-за прогрессирующего падения артериального давления или из-за стеноза или окклюзии крупной артерии, питающей головной мозг. Когда ЦПД падает, CBF поддерживается за счет вазодилатации. Это приводит к прогрессирующему повышению CBV. При максимальной вазодилатации церебральная ауторегуляция истощается, и дальнейшее снижение ЦПД приводит к снижению CBF.Когда CBF падает, экстракция кислорода увеличивается, а функциональные последствия снижения CBF возникают только тогда, когда OEF максимальна.

Критические пороги расхода

Поскольку церебральная ауторегуляция нарушается или утрачивается при умеренной и тяжелой ишемии, CBF пассивно меняется при ЦПД. Это соотношение позволило исследователям постепенно снижать CBF и оценивать критические пороги кровотока, при которых определенные функции теряются. 43 Экспериментальные исследования на приматах 44 и кошках, 45 , и клинические исследования на людях во время каротидной эндартерэктомии, 46 показали, что спонтанная и вызванная электрическая активность прекращается, когда CBF падает ниже 16–18 мл/100 г/мин. .Таким образом, этот уровень ишемии представляет собой порог потери электрической функции нейронов (то есть электрической недостаточности). Впоследствии было показано, что существует более низкий порог (10–12 мл/100 г/мин) потери клеточного ионного гемостаза (т. е. нарушения мембраны). При этом нижнем пороге K + высвобождается из клеток, а Ca 2+ поглощается клетками. 47 Быстрый отток K + и поглощение Ca 2+ представляет собой общий коллапс мембранной функции, и в этот момент клетки также поглощают Na + и Cl с осмотически связанной водой. 43 Пороговое значение для инфаркта похоже на пороговое значение для энергетической недостаточности/утраты мембранного гемостаза, но изменяется в зависимости от продолжительности инсульта.

Более поздние исследования показывают, что картина порогов может быть более сложной, хотя общий принцип двух основных критических порогов кровотока (потеря электрической функции и затем потеря клеточного ионного гемостаза) все еще применим. 48 Сначала ингибируется синтез белка (при CBF около 50 мл/100 г/мин) и полностью подавляется ниже 35 мл/100 г/мин.Это выше уровня, при котором нарушается утилизация глюкозы и энергетический обмен. Утилизация глюкозы кратковременно увеличивается при скорости потока ниже 35 мл/100 г/мин, а затем резко снижается ниже 25 мл/100 г/мин. Это соответствует анаэробному гликолизу с началом ацидоза и накоплением лактата. При скорости потока ниже 26 мл/100 г/мин тканевой ацидоз становится выраженным, и как фосфокреатин, так и АТФ начинают снижаться. 48 Аноксическая деполяризация, по оценке активности внеклеточного калия и кальция, возникает при еще более низких значениях (<15 мл/100 г/мин) (рис. 3).

Рисунок 3

Пороги ишемии для индукции функциональных, метаболических и гистологических поражений. Точные уровни немного различаются в разных моделях животных, а также в зависимости от продолжительности ишемии для некоторых переменных. CMRG, скорость церебрального метаболизма глюкозы; ПКр, фосфокреатин. Модифицировано от Hossman, 48 рис. 1.

ИШЕМИЧЕСКАЯ ПОЛУТЕНЬ

Концепция ишемической полутени имеет решающее значение для лечения острого инсульта.Это следует из обнаружения отдельных порогов для электрического сбоя и потери ионного гемостаза. Идея состоит в том, что после очагового ишемического инсульта вокруг ядра плотно ишемизированной и необратимо поврежденной ткани существует область полутени. Эта область полутени содержит электрически невозбудимые, но жизнеспособные клетки. Из этого следует, что при восстановлении перфузии в этой области возможно спасение тканей. Эта концепция возникла в середине 1970-х годов в результате экспериментов, проведенных на бабуинах. 49 После окклюзии средней мозговой артерии можно было идентифицировать ткань головного мозга, которая потеряла свою электрическую функцию, но не показала высвобождения калия, характеризующего гибель клеток.Эта функционально молчащая ткань была, тем не менее, жизнеспособной, поскольку восстанавливала свою функцию и не подвергалась некрозу, если кровоток восстанавливался достаточно рано. Эта ткань получила название ишемической полутени. Было показано, что топографически полутень в основном окружает ишемическое ядро, которое у павианов, как и у человека, преимущественно включает подкорковые структуры, снабжаемые перфорантными артериями. В более поздних исследованиях было установлено, что продолжительность ишемии, а также абсолютный поток играют решающую роль в определении судьбы ишемизированной ткани.Например, у макаки ткань с CBF около 15 мл/100 г/мин может выдержать окклюзию около трех часов, в то время как ткань с перфузией около 5 мл/100 г/мин выдержит только два часа. 50 Эта зависимость от времени имеет решающее значение при рассмотрении неотложной терапии у людей и подразумевает, что лечение будет наиболее успешным, если оно будет начато как можно раньше. Важным вопросом при оценке потенциала терапии острого инсульта является то, насколько обширна ишемическая полутень у человека.

Есть ли у человека ишемическая полутень?

Исследования ПЭТ показали, что у людей существует значительная ишемическая полутень, и что обратимо ишемизированная ткань может сохраняться намного дольше, чем предполагалось в первоначальных экспериментах на более мелких животных. 51 В этих исследованиях использовали кислородную ПЭТ и количественно измеряли основные физиологические параметры, связанные с ишемией тканей, а именно CBF, CMRo 2 , OEF и CBV. Используя этот метод, можно определить картину изменений, называемую «плохая перфузия».Это характеризуется сниженным CBF с относительно сохраненным или даже нормальным CMRo 2 , что соответствует концепции полутени с тканью со сниженной перфузией, но относительно сохраненной функцией нейронов. Отличительным признаком плохой перфузии является повышенная OEF, варьирующаяся от нормального значения примерно 30–40% до теоретического максимума 100%, когда ткань извлекает весь кислород, поставляемый потоком крови, достигающим ее.

В конце 1980-х и начале 1990-х годов несколько групп применяли ПЭТ для изучения патофизиологии ишемического инсульта.Было обнаружено, что в острой фазе у пациентов с инсультом переднего кровообращения плохая перфузия влияет в основном на кору, в то время как в области капсулы-базальных ганглиев часто наблюдается заметное снижение CMRo 2 и лишь умеренное увеличение OEF. 52, 53 Сообщалось об ухудшении CMRo 2 от острой стадии инсульта к подострой, что интерпретировалось как переход от ишемии к некрозу. Тем не менее, ни одно исследование не подтвердило наличие ткани, которая все еще была метаболически активной, в области, которая перешла в состояние инфаркта, что было определено с помощью последующей КТ или МРТ. 51

Baron и коллеги изучили 30 пациентов с первой в истории ишемией территории средней мозговой артерии в течение 18 часов после начала инсульта и зарегистрировали эти ранние ПЭТ-сканы с поздними КТ-сканами, выполненными для оценки окончательного размера инфаркта. 54 Были идентифицированы те воксели или области внутри окончательно пораженной ткани с сохраненным CMRo 2 на острой стадии ПЭТ. Из 30 пациентов восемь дожили до поздней КТ, им была проведена повторная ПЭТ, у них был инфаркт в бассейне средней мозговой артерии > 16 мл по данным поздней КТ и технически адекватные ПЭТ-исследования.В семи из них были обнаружены воксели, которые прогрессировали до инфаркта, но изначально имели значения CMRO 2 выше порога необратимого повреждения. Идентифицированная ткань представляла собой значительные объемы конечного инфаркта, составляя в среднем 35% и достигая 52% у одного пациента. Кроме того, «полутеневая» ткань наблюдалась в двух случаях через 16 часов и в одном случае через 13 часов после начала инсульта.

Доказательство того, что это действительно ткань полутени, требует интервенционных исследований, в которых полутень спасается путем лечения, восстанавливающего кровоток.Однако эта концепция подтверждается результатами клинических испытаний, показывающих, что тромболизис улучшает исход, 55 , а также более поздними исследованиями МРТ (см. ниже). Дополнительную поддержку обеспечивают исследования ПЭТ у павианов, которые показали, что ткань с острой недостаточностью перфузии перешла в состояние инфаркта, если средняя мозговая артерия была постоянно окклюзирована, но избежала инфаркта, если артерия была повторно открыта через шесть часов. 56 Интересно, что временное окно для реперфузии у павианов было намного больше, чем в предыдущих экспериментах с макаками, 48 , и значительно больше, чем в исследованиях ПЭТ у кошек. 57 Эти значительные различия между видами подчеркивают важность проведения исследований на людях.

Может ли МРТ выявить ишемическую полутень?

Хотя ПЭТ-исследования дают количественную информацию о мозговом кровообращении и метаболизме кислорода, они не являются широко доступными, их трудно проводить у большого числа пациентов, и они включают введение радиоизотопов. Возможность идентифицировать потенциально пригодные для спасения ткани с использованием более широко доступных методов имеет большую привлекательность.Существует значительный интерес к потенциалу МРТ для выявления «ишемической полутени» на основе комбинации методов перфузионной и диффузионно-взвешенной визуализации. В большинстве исследований для измерения дефицита перфузии использовались методы экзогенной перфузии. Наиболее перспективным методом выявления ишемизированной ткани является диффузионно-взвешенная визуализация (ДВИ). Визуализация диффузии зависит от кажущегося коэффициента диффузии (ADC) воды в ткани. После ишемии значения ADC быстро снижаются, что соответствует области высокого сигнала на DWI.Это снижение ADC, вероятно, отражает накопление внутриклеточной воды, цитотоксический отек, нарушение высокоэнергетического метаболизма и потерю ионного гомеостаза. Эти изменения ADC не происходят равномерно в области ишемии, и в экспериментальных моделях инсульта ишемическая ткань с наиболее тяжелым дефицитом перфузии имеет самое раннее и наиболее серьезное падение ADC. Серийные исследования DWI на животных моделях продемонстрировали эволюцию изменений ADC с течением времени и показали, что легкое снижение ADC в начале после инсульта потенциально обратимо.

Концепция несоответствия диффузии и перфузии была разработана как возможный способ выявления потенциально пригодных для спасения тканей у человека. Обоснование состоит в том, что ткань, которая является аномальной на DWI и имеет низкую перфузию, предназначена для инфаркта. Напротив, ткань, нормальная на ДВИ, но перфузия которой снижена до уровня полутени, может либо восстановиться, особенно если кровоток восстановлен, либо прогрессировать до инфаркта. Существует значительная поддержка этой гипотезы. В течение шести часов после начала инсульта примерно у 70 % пациентов с острым приступом объем перфузии будет больше объема диффузии, у 20 % объем перфузии будет равен объему диффузии, а у 10 % объем перфузии будет меньше, что соответствует спонтанной реперфузии. 58 Baird и соавт. исследовали 13 пациентов с ишемическим инсультом, у которых измеряли как DWI, так и визуализацию перфузии в начальный момент времени (от 2 до 53 часов) и в последующие моменты времени (от 7 до 725 дней). 59 Объем поражения увеличивался на 230 %, когда объем перфузии превышал начальный объем DWI, но уменьшался на 47 %, когда объем перфузии был меньше или эквивалентен объему DWI. Barber и соавт. сообщили об увеличении на 62% объема поражения на ДВМ между острыми (<24 часов) и подострыми (3–5 дней) временными точками, когда объем перфузии превышал объем поражения на ДВМ (11 из 17 пациентов). ). 60 У оставшихся шести пациентов, у которых объем перфузии был меньше, чем объем DWI, объем поражения DWI оставался стабильным.

Исследования пациентов, получающих тромболизис, предоставляют дополнительные доказательства того, что это несоответствие действительно представляет собой обратимо ишемизированную ткань. У пациентов, перенесших внутривенный тромболизис и перенесших успешную реперфузию, отмечалось уменьшение объема поражения по данным DWI, а затем и по Т2-взвешенной МРТ. 61 Аналогичные результаты были получены у пациентов, получавших внутриартериальное тромболитическое лечение. 62 Исследования МРТ также подчеркивали гетерогенность инсульта у человека. У некоторых пациентов несоответствие все еще присутствует спустя много часов после инсульта, что согласуется с исследованиями ПЭТ, 51 , в то время как у других несоответствие отсутствует в первые часы после инсульта. Это может частично объяснить, почему исследования острого инсульта были разочаровывающими, и это привело к предположению, что лечение должно быть адаптировано к пациенту более эффективно. Текущие терапевтические испытания нацелены на пациентов с сохраняющимся несоответствием для лечения тромболитическими и другими агентами.

Последние данные свидетельствуют о том, что концепция диффузии-перфузии является более сложной. Первоначально считалось, что ткани, выглядящие аномальными на DWI у людей, почти всегда обречены на инфаркт. Были опубликованы отчеты о случаях, демонстрирующие обратимость изменений DWI, а более поздняя серия исследований подтвердила, что аномалии DWI могут восстановиться, 63 , хотя, вероятно, у меньшинства пациентов. Кроме того, при повторном сканировании через семь дней такие восстановленные области могут остаться нормальными, или могут снова появиться аномалии на ДВИ и Т2.Это согласуется с исследованиями на животных, показывающими вторичное отсроченное снижение ADC после временной фокальной окклюзии. Клиническое значение этих изменений до конца не изучено, но если они предсказывают худший клинический исход, они могут представлять собой терапевтическую мишень для постреперфузионных нейропротекторных мишеней. Несмотря на то, что концепция МР-диффузии-перфузии более сложна, чем первоначально предполагалось, есть убедительные доказательства того, что она позволяет идентифицировать «полутеневую» ткань. Его клиническое использование будет зависеть от текущих проспективных рандомизированных исследований, показывающих, что он может выявить подгруппу пациентов, которым особенно помогают терапевтические вмешательства, такие как тромболизис.

МРТ

гораздо более доступна, чем ПЭТ, но, тем не менее, немногие учреждения могут предложить ее всем пациентам с острым инсультом. Это привело к попыткам использовать более доступную технологию перфузии КТ для определения степени обратимой ишемии ткани. По сравнению с DWI, безконтрастная КТ плохо показывает ишемическую ткань в первые несколько часов. Однако при использовании быстрой внутривенной инъекции йодсодержащего контраста в сочетании с более новыми многослойными КТ-сканерами можно получить карты CBF, CBV и MTT в дополнение к обычным изображениям без контраста со временем получения менее 10 минут. 7 Было обнаружено, что измерения перфузии с помощью КТ хорошо коррелируют со стабильными оценками ксенон-КТ. 64 С помощью этого метода ишемическая область головного мозга (полутень плюс необратимо поврежденная ткань) определяется как снижение мозгового кровотока более чем на 34% по сравнению с контралатеральным полушарием. 65 В пределах этой области области с CBV ниже заданного порогового значения (2,5 мл/100 г) были выбраны как необратимо поврежденные ткани, а остальная часть определялась как полутень. В проверочном исследовании по сравнению с МРТ у 13 субъектов была обнаружена очень значимая корреляция между необратимо поврежденной тканью, определяемой на КТ, и областью аномалии на МРТ-ДВИ. 65 Область ишемии головного мозга сильно коррелировала с дефектом МТТ, определяемым МРТ, но менее хорошо коррелировала с дефектом перфузии МРТ, полученным из карт CBF. Авторы предположили, что КТ перфузии дает ту же степень информации, что и МРТ, о ткани полутени. Другие небольшие исследования также показали корреляцию с оценками МРТ, 66 , но требуется гораздо больше данных из более крупных серий, в идеале включая сравнения с ПЭТ, а также с МРТ. 67 Это должно как подтвердить эти данные, так и показать, что информация, полученная с помощью КТ, позволяет прогнозировать исход и выбирать группу, которой может помочь тромболитическое и другое лечение.Еще одним ограничением КТ перфузии по сравнению с МРТ является то, что охват срезов ограничен.

МЕХАНИЗМЫ ИНФАРКТНОГО РАЗВИТИЯ В ТКАНЯХ ПОЛУУМБРЫ

Сложный каскад механизмов отвечает за прогрессирование ткани полутени до инфаркта. Понимание этих процессов имеет решающее значение для разработки потенциально эффективных стратегий лечения. Механизмы, определяющие как кровоток, так и клеточные и метаболические последствия гипоперфузии, важны.

Ключевыми факторами, определяющими результат, являются наличие и степень коллатерального кровотока, а также время, в которое происходит реканализация. Церебральная ауторегуляция нарушается в пределах ишемической полутени, что может сделать ткань особенно уязвимой к изменениям артериального давления. Продолжающаяся эмболизация и распространение тромба также могут играть роль. 68 Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что прогрессирующая микроваскулярная обструкция способствует прогрессированию ишемического повреждения после инсульта. 69 Активации церебральных микрососудов после ишемии могут способствовать различные процессы, в том числе изменения взаимодействия интегрин-матрикс, адгезия эндотелиальных клеток лейкоцитов, изменения проницаемости гематоэнцефалического барьера и окклюзия микрососудов вследствие адгезии лейкоцитов, активированных тромбоцитов и фибрина показания 69

За фокальным ишемическим повреждением следует сложный каскад клеточных и метаболических последствий. Это показано на рис. 4 и подробно рассмотрено в другом месте. 58, 70 Ниже рассматриваются лишь некоторые из наиболее важных аспектов.

Рисунок 4

Механизмы, опосредующие повреждение тканей при фокальной ишемии головного мозга. Изменено с рис. 4.5 в Fisher, 2002. 58 Задействовано несколько механизмов, которые взаимодействуют друг с другом. Это может частично объяснить, почему нейропротекторные подходы, ингибирующие один путь, оказались неэффективными при лечении ишемического инсульта у человека. АМРА, α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол; NMDA, N-метил-D-аспартат; NNOS, нейрональная синтаза оксида азота; (…..)i, внутриклеточный; (…..)e, внеклеточный.

Эксайтотоксичность, по-видимому, играет решающую роль. 71 Высвобождение глутамата активирует постсинаптические рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA) и α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазола (AMPA). Это приводит к притоку кальция и натрия в клетки, что приводит к клеточному отеку и активации катаболических процессов, разрушающих клеточную целостность. Эти начальные события усиливаются дальнейшим увеличением внутриклеточного кальция за счет активации опосредованных потенциалом кальциевых каналов. 72 Увеличение внутриклеточного кальция индуцирует протеинкиназы и ферменты, регулируемые кальмодулином. Высвобождение глутамата, по-видимому, является первичным процессом в каскаде молекулярных реакций, опосредованных NO и свободными радикалами. NO, образующийся в нейронах и микроглии, вызывает гибель клеток, подавляя функции митохондрий, включая апоптоз, и способствуя образованию свободных радикалов, таких как высокотоксичные радикалы пероксинитрита. У мышей с нокаутом, у которых отсутствует nNOS, развиваются инфаркты меньшего размера. 73 Диффузия глутамата из областей с высокой концентрацией и более тяжелой ишемией в менее ишемизированные области также может привести к прогрессированию повреждения. Концентрация глутамата в спинномозговой жидкости и плазме выше у пациентов с прогрессирующим ишемическим инсультом, чем у пациентов с непрогрессирующим инсультом. 74

Периинфарктная деполяризация может играть важную роль в прогрессировании повреждения. 75 Эти деполяризации подобны явлениям распространяющейся депрессии, наблюдаемым после механического или химического повреждения нормальной кортикальной ткани на животных моделях.Исследования DWI моделей инсульта у крыс показали, что периинфарктная деполяризация приводит к увеличению размера ишемического поражения. 76 Механизм, лежащий в основе этого процесса, может заключаться в увеличении потребности в энергии уже поврежденной ткани в результате этого энергозатратного процесса. 58 В нормальных тканях повышенная потребность в энергии удовлетворяется за счет увеличения перфузии, но это невозможно при снижении CBF. Значимость периинфарктной деполяризации при инсульте у человека не была определена, хотя с помощью мониторинга DWI можно показать корреляцию изображений.

Воспаление, вероятно, играет важную роль в распространении ишемического повреждения. Большинство воспалительных реакций опосредуются цитокинами. Они вовлечены в несколько механизмов, которые могут потенцировать ишемическое повреждение головного мозга, 77 включая высвобождение NO из индуцируемой NOS астроцитами, рекрутирование, активацию и адгезию к эндотелию инфильтрирующих лейкоцитов, стимулирование локального прокоагулянтного состояния и регуляция апоптотических процессов.

ОБЗОР

Многие анатомические и физиологические реакции обеспечивают адекватное кровоснабжение мозга и защищают его от разрушительных последствий церебральной ишемии.Нарушение их очаговой ишемией теперь можно исследовать с помощью постоянно растущего набора методов оценки перфузии, многие из которых могут быть реализованы на обычном клиническом нейровизуализирующем оборудовании. Исследования ПЭТ у людей продемонстрировали обратимую ишемию ткани полутени после фокальной ишемии; его степень заметно различается между пациентами, но в подгруппе он может сохраняться в течение нескольких часов. Есть надежда, что методы визуализации позволят идентифицировать пациентов с подлежащей спасению тканью для конкретных терапевтических вмешательств.

ССЫЛКИ

  1. Нелиг А . Метаболизм центральной нервной системы. В: Мраович С., Серкомб Р., ред. Нейрофизиологические основы управления мозговым кровотоком: введение. Лондон: Джон Либби, 1996: 177–96.

  2. Кети СС . Кровообращение и метаболизм головного мозга человека в норме и при патологии. Am J Med1950; 8: 205–17.

  3. Риггс HE , Рупп С.Вариация формы круга Уиллиса. Arch Neurol1963;8:8–14.

  4. Вандер Эккен HM , Адамс РД. Анатомия и функциональное значение менингеальных артериальных анастамозов головного мозга человека. J Neuropathol Exp Neurol1953;12:132–57.

  5. Лассен Н.А. , Андерсен А.Р., Фриберт Л., и др. Удержание 99m Tc-d,l-HMPAO в мозге человека после внутриартериальной болюсной инъекции.Кинетический анализ. J Cereb Blood Flow Metab 1988;8:S13–22.

  6. Йонас Х , Пиндзола Р.П., Джонсон Д.В. Ксеноновая/компьютерная томография мозгового кровотока и ее использование в клиническом ведении. Neurosurg Clin North Am1996;7:605–16.

  7. Лев М.Х. , Сагал, Аризона, Фаркас Дж., и др. Польза перфузионно-взвешенной КТ при остром инсульте средней мозговой артерии, леченном тромболизисом.Прогноз конечного объема инфаркта и клинического исхода. Инсульт 2001; 32: 2021–8.

  8. Ostergaard L , Johannsen P, Host-Poulsen P, et al. Измерения мозгового кровотока с помощью отслеживания болюса магнитно-резонансной томографии: сравнение с [(15)O]H 2 O позитронно-эмиссионной томографией у людей. J Cereb Blood Flow Metab 1998;18:935–40.

  9. Eicke BM , Tegeler CH.Ультразвуковая количественная оценка объема кровотока. В: Тегелер С.Х., Бабикян В.Л., Гомес С.Р., ред. Нейросонология. Сент-Луис: CV Mosby, 1995: 100–9.

  10. Дин CR , Маркус Х.С. Измерение цветовой скорости потока. Проверка in vitro и применение к сонной артерии человека. Ultrasound Med Biol1997;23:447–52.

  11. Eyding J , Wilkening W, Postert T. Методы перфузии головного мозга и ультразвуковой визуализации.Евро J Ультразвук 2002; 16: 91–104.

  12. Furchcott RF , Завадски СП. Обязательная роль эндотелиальных клеток в релаксации гладкой мускулатуры артерий ацетилхолином. Природа 1980; 288: 373–6.

  13. Palmer RM , Ferrige AG, Moncada S. Высвобождение оксида азота объясняет биологическую активность эндотелиального релаксирующего фактора. Природа 1987; 327: 524–6.

  14. Iadecola C , Pelligrino DA, Moskowitz MA, et al. Ингибирование синтазы оксида азота и цереброваскулярная регуляция. J Cereb Blood Flow Metab 1994;14:175–92.

  15. Белый RP , Deane C, Vallance P, и др. Ингибирование синтазы оксида азота у людей снижает мозговой кровоток, но не гиперемический ответ на гиперкапнию. Инсульт 1998; 29: 467–72.

  16. Белый RP , Hindley C, Bloomfield PM, и др. Влияние ингибитора синтазы оксида азота L-NMMA на базальный CBF и вазонейронную связь у человека: исследование ПЭТ. J Cereb Blood Flow Metab 1999;19:673–678.

  17. Лассен Н.А. . Мозговой кровоток и потребление кислорода у человека. Physiol Rev1959; 39: 183–238.

  18. Strandgaard S , Olsen J, Skinhoj E, et al. Ауторегуляция мозгового кровообращения при тяжелой артериальной гипертензии.BMJ 1973; 1: 507–10.

  19. Enevoldsen EM , Jensen FT. Ауторегуляция и СО 2 реакции мозгового кровотока у больных с острой тяжелой черепно-мозговой травмой. Дж. Нейрохирург 1978; 48:689–703.

  20. Саймон Л. , Брэнстон, Нью-Мексико, Стронг А.Дж. Ауторегуляция при острой очаговой ишемии. Экспериментальное исследование. Инсульт 1976; 7: 547–54.

  21. Волдби Б .Патофизиология субарахноидального кровоизлияния. Экспериментальные и клинические данные. Acta Neurochir Suppl (Вена) 1988; 45: 1–6.

  22. Panerai RB . Оценка ауторегуляции мозгового давления у человека – обзор методов измерения. Physiol Meas 1998; 19: 305–38.

  23. Tiecks FP , Lam AM, Aaslid R, и др. Сравнение статических и динамических измерений церебральной ауторегуляции.Инсульт 1995; 26: 1014–19.

  24. Белый RP , Маркус HS. Неинвазивное определение нарушений динамической церебральной ауторегуляции при стенозах сонных артерий. Stroke1997;28:1340–4.

  25. Hlatky R , Furuya Y, Valadka AB, и др. Динамическая ауторегуляторная реакция после тяжелой черепно-мозговой травмы. Дж. Нейросург, 2002; 97:1054–61.

  26. Доусон С.Л. , Panerai RB, Поттер Дж.Ф.Серийные изменения статической и динамической ауторегуляции головного мозга после острого ишемического инсульта. Cerebrovasc Dis2003;16:69–75.

  27. Busija DW , Heistad DD. Факторы, участвующие в физиологической регуляции мозгового кровообращения. Rev Physiol Biochem Pharmacol1984;101:161–211.

  28. Шильон J-M , Баумбах GL. Ауторегуляция мозгового кровотока. В: Welch KMA, Caplan LR, Reis DJ, и др. , ред.Букварь по цереброваскулярным заболеваниям. Сан-Диего: Academic Press, 1997: 51–4.

  29. Белый R , Валланс П., Маркус Х.С. Влияние ингибирования синтазы оксида азота на динамическую церебральную ауторегуляцию у человека. Clin Sci (Colch) 2000; 99: 555–60.

  30. Huang Z , Huang PL, Ma J, и др. Увеличенные инфаркты у мышей с нокаутом эндотелиальной азотсинтазы ослабляются нитро-1-аргинином.J Cereb Blood Flow Metab 1996;16:981-7.

  31. Кущинский З . Регуляция мозгового кровотока: обзор. В: Мраович С., Серкомб Р., ред. Нейрофизиологические основы управления мозговым кровотоком: введение. Лондон: Джон Либби, 1996: 245–62.

  32. Маркус Х.С. , Валланс П., Браун М.М. Дифференциальное влияние трех ингибиторов циклооксигеназы на скорость мозгового кровотока и реактивность углекислого газа.Инсульт1994;25:1760–4.

  33. Thompson BG , Pluta RM, Girton ME, и др. Оксид азота опосредует химиорегуляцию, но не ауторегуляцию мозгового кровотока у приматов. Дж. Нейросург, 1996; 84:71–8.

  34. McPherson RW , Kirsch JR, Ghaly RF, et al. Влияние ингибирования синтазы оксида азота на реакцию сосудов головного мозга на гиперкапнию у приматов.Инсульт 1995; 26: 682–7.

  35. Шинозука Т , Немото EM, Зимний PM. Механизмы цереброваскулярной чувствительности O 2 от гипероксии у крыс. J Cereb Blood Flow Metab 1989; 9:187–95.

  36. Ringlestein EB , Sievers C, Ecker S, et al. Неинвазивная оценка CO 2 -индуцированной церебральной вазомоторной реакции у здоровых людей и пациентов с окклюзиями внутренней сонной артерии.Инсульт 1988; 19: 963–9.

  37. Huber P , Handa J. Влияние контрастного вещества, гиперкапнии, гипервентиляции, гипертонической глюкозы и папаверина на диаметр мозговых артерий. Инвест Радиол1967;2:17–32.

  38. Kleiser B , Widder B. Течение окклюзий сонных артерий с нарушением цереброваскулярной реактивности. Инсульт1992;23:171–174.

  39. Маркус Х , Кюллинан М.Тяжелое нарушение цереброваскулярной реактивности является прогностическим фактором риска развития инсульта и ТИА у пациентов со стенозом и окклюзией сонных артерий. Мозг 2001; 124: 457–67.

  40. Гур А.Ю. , Бова И., Борнштейн Н.М. Является ли нарушение церебральной вазомоторной реактивности прогностическим фактором инсульта у бессимптомных больных? Инсульт1996;27:2188–90.

  41. Рой CS , Шеррингтон CS. О регуляции кровоснабжения головного мозга.J Physiol (Лондон) 1890; 11: 85–108.

  42. Йедде А . Энергетический обмен головного мозга и гемодинамический ответ. В: Джеззард П., Мэтьюз П.М., Смит С.М., ред. Функциональная МРТ. Оксфорд: Издательство Оксфордского университета, 2001: 37–65.

  43. Сьесё БК . Патофизиология и лечение очаговой ишемии головного мозга. Часть 1. Патофизиология. Дж. Нейрохирург, 1992; 77:169–84.

  44. Branston NM , Symon L, Crockard HA, et al. Взаимосвязь между корковым вызванным потенциалом и локальным кортикальным кровотоком после острой окклюзии средней мозговой артерии у павиана. Опыт Neurol 1974; 45: 195–208.

  45. Heiss WD , Hayakawa T, Waltz AG. Функция корковых нейронов при ишемии. Влияние окклюзии одной средней артерии на активность отдельных единиц у кошек. Arch Neurol1976;33:813–20.

  46. Шарборо FW , Мессик Дж. М., Сундт ТМ.Корреляция непрерывных электроэнцефалограмм с измерениями мозгового кровотока во время каротидной эндартерэктомии. Инсульт 1973; 4: 674–83.

  47. Harris RJ , Symon L, Branston NM, et al. Изменения активности внеклеточного кальция при церебральной ишемии. J Cereb Blood Flow Metab 1981;1:203–9.

  48. Хоссманн К.А. . Пороги жизнеспособности и полутень очаговой ишемии.Энн Нейрол, 1994; 36: 557–65.

  49. Astrup J , Siesjo BK, Symon L. Пороги при церебральной ишемии – ишемическая полутень. Инсульт 1981; 12: 723–725.

  50. Jones TH , Moraweta RB, Crowell RM, et al. Пороги очаговой церебральной ишемии у бодрствующих обезьян. Дж. Нейрохирург, 1981; 54:773–82.

  51. Барон Дж. К. .Картирование ишемической полутени с помощью ПЭТ: значение для лечения острого инсульта. Cerebrovasc Dis1999;9:193–201.

  52. Барон Дж. К. , Буссер М. Г., Комар Д., и др. Неинвазивное томографическое исследование мозгового кровотока и метаболизма кислорода in vivo: возможности, ограничения и клиническое применение при церебральных ишемических расстройствах. Евр Нейрол 1981; 20: 273–84.

  53. Wise RJS , Bernadi S, Frackowiak RSJ, и др. Серийные наблюдения за патофизиологией острого инсульта: переход от ишемии к инфаркту по регионарной экстракции кислорода. Мозг 1983; 106: 197–222.

  54. Marchal G , Beaudouin V, Rioux P, и др. Длительное сохранение значительных объемов потенциально жизнеспособной мозговой ткани после инсульта: коррелятивное исследование ПЭТ-КТ с анализом данных на основе вокселей. Инсульт 1996; 27: 599–606.

  55. Группа по исследованию инсульта rt-PA .Тканевый активатор плазминогена при ишемическом инсульте. N Engl J Med1995;333:1581–7.

  56. Young AR , Touzani O, Derlon JM, и др. Ранняя реперфузия у анестезированного павиана уменьшает повреждение головного мозга после окклюзии средней мозговой артерии. Инсульт 1997; 28: 632–638.

  57. Heiss WD , Graf R, Wienhard K, и др. Динамическая полутень, продемонстрированная последовательной ПЭТ с несколькими индикаторами после окклюзии средней мозговой артерии у кошек.J Cereb Blood Flow Metab 1994;14:892–902.

  58. Фишер М . Ишемическая полутень и терапевтическое временное окно. В: Фишер М., Богуславский Дж., ред. Текущий обзор цереброваскулярных заболеваний, 4-е изд. Филадельфия: текущая медицина, 2002: 35–43.

  59. Baird A , Benfield A, Schlaug G, и др. Увеличение объемов ишемического поражения головного мозга человека, измеренное с помощью диффузионно-взвешенной магнитной томографии.Энн Нейрол 1997; 41: 581–589.

  60. Барбер П. , Дарби Д., Десмонд П. М., и др. Прогнозирование исхода инсульта с помощью эхопланарной перфузионно- и диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии. Неврология 1998;51:418–26.

  61. Schellinger PD , Jansen O, Fiebach JB, et al. Мониторинг внутривенного тромболизиса рекомбинантного тканевого активатора плазминогена при остром ишемическом инсульте с помощью диффузионной и перфузионной МРТ.Инсульт 2000; 31: 1318–28.

  62. Kidwell CS , Saver JL, Mattiello J, и др. Тромболитическое реверсирование острого ишемического повреждения головного мозга человека, показанное с помощью диффузионно-перфузионной магнитно-резонансной томографии. Энн Нейрол 2000; 47: 462–9.

  63. Kidwell CS , Saver JL, Starkman S, и др. Поздние вторичные ишемические повреждения у пациентов, получающих внутриартериальный тромболизис.Энн Нейрол 2002; 52: 698–703.

  64. Wintermark M , Maeder P, Thiran J-P, и др. Одновременные измерения регионарных мозговых кровотоков с помощью перфузионной КТ и стабильной ксеноновой КТ: валидационное исследование. Am J Neuroradiol 2001; 22: 905–14.

  65. Wintermark M , Reichhart M, Cuisenaire O, и др. Сравнение перфузионной компьютерной томографии при поступлении и качественной диффузионно- и перфузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии у пациентов с острым инсультом.Инсульт 2002; 33: 2025–31.

  66. Na DG , Ryoo JW, Lee KH, и др. Мультифазная перфузионная компьютерная томография при острейшем ишемическом инсульте: сравнение с диффузионной и перфузионной магнитно-резонансной томографией. J Comput Assist Tomogr 2003; 27: 194–206.

  67. Варах S . Нейровизуализация инсульта. Инсульт2003;34:345–7.

  68. Вонг К.С. , Гао С., Чан Ю.Л., и др. Механизмы острого инфаркта головного мозга у больных со стенозом средней мозговой артерии: диффузионно-взвешенная визуализация и мониторинг микроэмболов. Энн Нейрол 2002; 52: 74–81.

  69. дель Зоппо GJ , Халленбак Дж. М. Достижения в сосудистой патофизиологии ишемического инсульта. Thromb Res2000;98:V73–81.

  70. Когуре Т. , Когуре К. Молекулярные и биохимические явления в мозге, подверженном церебральной ишемии.Clin Neurosci1997;4:179–83.

  71. Чой Д.В. , Лобнер Д., Дуган Л.Л. Опосредованная глутуматными рецепторами гибель нейронов в ишемическом мозге. В: Сюй С, изд. Ишемический инсульт: от основных механизмов до разработки новых лекарственных средств. Базель: Каргер, 1998: 2–13.

  72. Моди I , Макдональд Дж. Ф. NMDA-рецептор-зависимая эксайтотоксичность. Роль межклеточного высвобождения Ca ++.Trends Pharmacol Sci 1995;16:356–359.

  73. Samdani AF , Dawson TM, Dawson VI. Синтаза оксида азота в моделях очаговой ишемии. Инсульт1997;28:1283–8.

  74. Castillo J , Davalos A, Noya M. Прогрессирование ишемического инсульта и эксайтотоксические аминокислоты. Ланцет1997;349:79–83.

  75. Хоссман К.А. .Периинфарктные деполяризации. Cerebrovasc Brain Metab Rev1996;8:195–208.

  76. Takano K , Latour LL, Formato JE, и др. Роль распространяющейся депрессии при фокальной ишемии оценивают с помощью диффузионного картирования. Энн Нейрол 1996; 39: 308–18.

  77. Вила N , Кастильо Дж, Давалос А, и др. Провоспалительные цитокины и раннее неврологическое ухудшение при ишемическом инсульте.Инсульт 2000; 31: 2325–9.

Мозговое кровообращение – обзор

2.1 Анатомия сосудов головного мозга

Мозговое кровообращение начинается с внутренних сонных и позвоночных артерий. Кровь, поступающая через внутренние сонные артерии, снабжает переднюю часть головного мозга, в то время как позвоночные артерии сливаются, образуя базилярную артерию, которая снабжает кровью остальную часть головного мозга, мозжечок и ствол мозга (Cipolla, 2009). Сонная и базилярная артерии встречаются у основания головного мозга, образуя артериальное кольцо, известное как виллизиев круг, от которого на поверхность мозга ответвляются главные мозговые артерии, давая начало задней, средней и передней мозговым артериям. которые снабжают области коры головного мозга (Purves et al., 2001).

Пиальные артерии на поверхности коркового вещества сильно анастомозируют и образуют коллатеральную сеть, гарантируя, что потеря кровотока через окклюзированный сосуд может быть легко компенсирована компенсаторными изменениями кровотока через незаращенно соединенные артерии (Schaffer et al., 2006). Примечательно, что было показано, что пиальная коллатерализация демонстрирует широкие вариации из-за естественных генетических различий, при этом степень коллатерализации обратно коррелирует с объемом инфаркта после окклюзии сосуда (Zhang, Prabhakar, Sealock, & Faber, 2010).Эти артерии внешне иннервируются периферической нервной системой (Cipolla, Li, & Vitullo, 2004) и обычно следуют бороздам головного мозга, если они есть. Хотя размер этих артерий различается, что влияет на количество слоев ГМК, можно определить общую структуру: внутренний слой аЭК «булыжной мостовой» с вышележащим ИЭЛ, средние 2–3 слоя ГМК, встроенные в эластиновые и коллагеновые волокна, и внешний слой с внеклеточным матриксом, в основном состоящим из коллагена, фибробластов и периваскулярных нервов (Lee, 1995).

От пиальных артерий паренхиматозные артериолы (ПА) отходят ортогонально в головной мозг. В коре мышей эти сосуды разветвляются через равные промежутки времени по мере погружения в белое вещество, в свою очередь уступая место капиллярному руслу (Blinder et al., 2013). ЛА действуют как узкие места для кровотока, поступающего в мозг (Nishimura, Schaffer, Friedman, Lyden, & Kleinfeld, 2007), при этом окклюзия одного ЛА вызывает снижение кровотока и повреждение ~ 0,22 мм 3 окружающих тканей, таким образом определяя минимальную площадь, за питание которой отвечают эти сосуды (Shih et al., 2013). ПА имеют более высокий миогенный тонус (сокращение до внутрисосудистого давления (Bayliss, 1902)) по сравнению с пиальными артериями (Longden, Hill-Eubanks, & Nelson, 2015) и, напротив, не имеют обширной внешней иннервации (Cipolla et al., 2004).

После переходной зоны (см. вставку 1) артерии дают начало капиллярной сети. Общая длина капилляров в головном мозге человека оценивается в сотни миль, что составляет более 90% от общего объема внутримозговых сосудов (т. е. не включая поверхностные сосуды; Gould, Tsai, Kleinfeld, & Linninger, 2016) и обеспечивает обширная площадь поверхности, обеспечивающая обмен между мозгом и кровью (Zlokovic, 2008) (рис.1).

Рис. 1. Сосудистая анатомия головного мозга. Пиальные артерии несут кровь по поверхности мозга и проникают ортогонально в паренхиму. Как правило, после поиска > 100 мкм ПА разветвляются в капиллярное русло. Этот переход определяется непрерывностью эндотелия, но потерей отложения эластина и переходом пристеночных клеток из традиционных ГМК в сократительные клетки с отчетливой морфологией. После ~ 4 ответвлений эти пристеночные клетки уступают место капиллярным перицитам, от которых отходят длинные тонконитевые отростки, покрывающие большую часть капиллярного русла.Капилляры дренируются кровью паренхиматозными венами с дезорганизованными несократительными ГМК, которые возвращают кровь в поверхностные пиальные вены мозга.

Мозговое кровообращение – обзор

2.1 Анатомия сосудов головного мозга

Мозговое кровообращение начинается с внутренних сонных и позвоночных артерий. Кровь, поступающая через внутренние сонные артерии, снабжает переднюю часть головного мозга, в то время как позвоночные артерии сливаются, образуя базилярную артерию, которая снабжает кровью остальную часть головного мозга, мозжечок и ствол мозга (Cipolla, 2009).Сонная и базилярная артерии встречаются у основания головного мозга, образуя артериальное кольцо, известное как виллизиев круг, от которого на поверхность мозга ответвляются главные мозговые артерии, давая начало задней, средней и передней мозговым артериям. которые снабжают области коры головного мозга (Purves et al., 2001).

Пиальные артерии на поверхности коркового вещества сильно анастомозируют и образуют коллатеральную сеть, гарантируя, что потеря кровотока через окклюзированный сосуд может быть легко компенсирована компенсаторными изменениями кровотока через открытые соединенные артерии (Schaffer et al., 2006). Примечательно, что было показано, что пиальная коллатерализация демонстрирует широкие вариации из-за естественных генетических различий, при этом степень коллатерализации обратно коррелирует с объемом инфаркта после окклюзии сосуда (Zhang, Prabhakar, Sealock, & Faber, 2010). Эти артерии внешне иннервируются периферической нервной системой (Cipolla, Li, & Vitullo, 2004) и обычно следуют бороздам головного мозга, если они есть. Хотя размер этих артерий различается, что влияет на количество слоев ГМК, можно определить общую структуру: внутренний слой аЭК «булыжной мостовой» с вышележащим ИЭЛ, средние 2–3 слоя ГМК, встроенные в эластиновые и коллагеновые волокна, и внешний слой с внеклеточным матриксом, в основном состоящим из коллагена, фибробластов и периваскулярных нервов (Lee, 1995).

От пиальных артерий паренхиматозные артериолы (ПА) отходят ортогонально в головной мозг. В коре мышей эти сосуды разветвляются через равные промежутки времени по мере погружения в белое вещество, в свою очередь уступая место капиллярному руслу (Blinder et al., 2013). ЛА действуют как узкие места для кровотока, поступающего в мозг (Nishimura, Schaffer, Friedman, Lyden, & Kleinfeld, 2007), при этом окклюзия одного ЛА вызывает снижение кровотока и повреждение ~ 0,22 мм 3 окружающих тканей, таким образом определяя минимальную площадь, за питание которой отвечают эти сосуды (Shih et al., 2013). ПА имеют более высокий миогенный тонус (сокращение до внутрисосудистого давления (Bayliss, 1902)) по сравнению с пиальными артериями (Longden, Hill-Eubanks, & Nelson, 2015) и, напротив, не имеют обширной внешней иннервации (Cipolla et al., 2004).

После переходной зоны (см. вставку 1) артерии дают начало капиллярной сети. Общая длина капилляров в головном мозге человека оценивается в сотни миль, что составляет более 90% от общего объема внутримозговых сосудов (т. е. не включая поверхностные сосуды; Gould, Tsai, Kleinfeld, & Linninger, 2016) и обеспечивает обширная площадь поверхности, обеспечивающая обмен между мозгом и кровью (Zlokovic, 2008) (рис.1).

Рис. 1. Сосудистая анатомия головного мозга. Пиальные артерии несут кровь по поверхности мозга и проникают ортогонально в паренхиму. Как правило, после поиска > 100 мкм ПА разветвляются в капиллярное русло. Этот переход определяется непрерывностью эндотелия, но потерей отложения эластина и переходом пристеночных клеток из традиционных ГМК в сократительные клетки с отчетливой морфологией. После ~ 4 ответвлений эти пристеночные клетки уступают место капиллярным перицитам, от которых отходят длинные тонконитевые отростки, покрывающие большую часть капиллярного русла.Капилляры дренируются кровью паренхиматозными венами с дезорганизованными несократительными ГМК, которые возвращают кровь в поверхностные пиальные вены мозга.

18.7D: Кровообращение в головном мозге

  1. Последнее обновление
  2. Сохранить как PDF
  1. Ключевые моменты
  2. Ключевые термины

Мозговое кровообращение — это движение крови по сети кровеносных сосудов, снабжающих мозг кислородом и питательными веществами.

Цели обучения

  • Оценка результатов изменения мозгового кровотока

Ключевые моменты

  • Артерии доставляют насыщенную кислородом кровь, глюкозу и другие питательные вещества в мозг, а вены несут деоксигенированную кровь обратно к сердцу, удаляя углекислый газ, молочную кислоту и другие продукты метаболизма.
  • У взрослого мозговой кровоток (CBF) обычно составляет 750 миллилитров в минуту или 15% сердечного выброса. CBF жестко регулируется для удовлетворения метаболических потребностей мозга.
  • Слишком много крови может повысить внутричерепное давление, что может сдавить и повредить нежную ткань мозга. Слишком слабый кровоток приводит к гибели тканей.
  • CBF определяется рядом факторов, таких как вязкость крови, степень расширения кровеносных сосудов и чистое давление притока крови в мозг, которое определяется артериальным давлением организма.

Основные термины

  • ишемия : недостаточное кровоснабжение органа или части тела.
  • мозговой кровоток : Кровоснабжение головного мозга в данный период времени.
  • внутричерепное давление : Давление внутри черепа.

Мозговое кровообращение относится к движению крови по сети кровеносных сосудов, снабжающих головной мозг. Артерии доставляют насыщенную кислородом кровь, глюкозу и другие питательные вещества в мозг, а вены несут деоксигенированную кровь обратно к сердцу, удаляя углекислый газ, молочную кислоту и другие продукты метаболизма.Поскольку мозг очень чувствителен к проблемам с кровоснабжением, система мозгового кровообращения имеет множество защитных механизмов. Ключевой защитой является циркуляторный анастомоз Уиллиса, который снабжает кровью мозг и окружающие структуры, а также обеспечивает резервирование в случае любого прерывания. Несоблюдение этих мер безопасности приводит к нарушениям мозгового кровообращения, широко известным как инсульты.

Количество крови, переносимое мозговым кровообращением, известно как мозговой кровоток (CBF).У взрослого CBF обычно составляет 750 миллилитров в минуту или 15% сердечного выброса. CBF жестко регулируется для удовлетворения метаболических потребностей мозга. Слишком много крови может повысить внутричерепное давление (ВЧД), что может сдавить и повредить нежную ткань головного мозга. Слишком слабый кровоток (ишемия) приводит к гибели тканей. В тканях головного мозга биохимический каскад, известный как ишемический каскад, запускается, когда ткань становится ишемизированной, что может привести к повреждению и гибели клеток головного мозга. Медицинские работники должны принимать меры для поддержания надлежащего CBF у пациентов с такими состояниями, как шок, инсульт и черепно-мозговая травма.

Мозговой кровоток : Схематическое изображение круга Уиллиса, артерий головного мозга и ствола головного мозга.

Тадалафил может улучшить перфузию головного мозга при инсульте с окклюзией мелких сосудов — пилотное исследование | Мозговые коммуникации

Аннотация

Новые методы лечения церебральной болезни мелких сосудов необходимы для снижения риска окклюзионного инсульта мелких сосудов и сосудистых когнитивных нарушений.Мы исследовали подход, нацеленный на сигнальную молекулу циклического гуанозинмонофосфата, с использованием ингибитора фосфодиэстеразы 5 тадалафила, чтобы выяснить, улучшает ли он мозговой кровоток и функцию эндотелия у пациентов с церебральной болезнью мелких сосудов и инсультом. В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное пилотное исследование (NCT02801032) мы включили пациентов, перенесших ранее (> 6 месяцев) инсульт с окклюзией мелких сосудов. Они получали разовую дозу либо 20 мг тадалафила, либо плацебо в течение 2 отдельных дней с интервалом не менее 1 недели.Мы измеряли следующее: исходную МРТ для нагрузки поражения, повторные измерения скорости кровотока в средней мозговой артерии с помощью транскраниальной допплерографии, насыщение крови кислородом в кортикальных микроциркуляторном русле с помощью спектроскопии в ближней инфракрасной области, периферический эндотелиальный ответ с помощью EndoPAT и эндотелиально-специфические биомаркеры крови. . В исследование были включены 20 пациентов с церебральным инсультом с поражением мелких сосудов (3 женщины, 17 мужчин), средний возраст 67,1 ± 9,6 лет. Исходные средние значения ± стандартные отклонения составили: скорость кровотока в средней мозговой артерии — 57.4 ± 10,8 см/с; насыщение крови кислородом в корковом микроциркуляторном русле 67,0±8,2%; систолическое артериальное давление 145,8 ± 19,5 мм рт. ст.; и диастолическое артериальное давление 81,3 ± 9,1 мм рт.ст. Мы обнаружили, что тадалафил значительно увеличивает насыщение крови кислородом в кортикальных микроциркуляторном русле через 180 мин после введения со средней разницей 1,57 ± 3,02%. Однако мы не увидели существенных различий в транскраниальных допплеровских измерениях с течением времени. Тадалафил не оказывал влияния на функцию периферического эндотелия, оцениваемую с помощью EndoPAT, и результаты эндотелиальных биомаркеров противоречили друг другу.Наши данные свидетельствуют о том, что тадалафил может улучшать сосудистые параметры у пациентов с церебральным инсультом с поражением мелких сосудов, хотя величина эффекта была небольшой. Повышение оксигенации микроциркуляторного русла головного мозга во время лечения тадалафилом указывает на улучшение перфузии в микроциркуляторном русле головного мозга, что теоретически представляет собой привлекательную новую терапевтическую мишень при поражении мелких сосудов головного мозга. Дальнейшие исследования влияния длительного лечения тадалафилом на цереброваскулярную реактивность и функцию эндотелия необходимы для оценки общих микрососудистых изменений и эффектов при церебральном поражении мелких сосудов и инсульте.

Графический реферат

Графический реферат

Введение

Клеточная дисфункция эндотелиальной выстилки кровеносных сосудов может способствовать церебральной болезни мелких сосудов и инсульту (Cooke, 2000; Shi and Wardlaw, 2016). Церебральное поражение мелких сосудов встречается в 25% ишемических инсультов (Sacco et al. , 2006). Клинические синдромы церебрального инсульта с окклюзией мелких сосудов (синдром лакунарного инсульта) (Fisher and Minematsu, 1992) подразделяют на следующие клинические проявления с указанием приблизительного процентного соотношения: чисто моторный инсульт (50%), чисто сенсорный инсульт (18%), сенсомоторный инсульт (13%), атаксический гемипарез (4%), дизартрия-неуклюжая рука (6%) и атипичный лакунарный синдром (9%) (Arboix et al., 2001; Арбуа и Марти-Вилальта, 2009 г.). У пациентов с церебральным поражением мелких сосудов, связанным с окклюзионным инсультом, обычно наблюдаются кратковременные незначительные симптомы. Однако прогрессирующее заболевание мелких сосудов головного мозга и риск повторного инсульта могут привести к сосудистым когнитивным нарушениям, тяжелой инвалидности и сосудистой деменции даже при оптимальной вторичной профилактике (Steinke and Ley, 2002; Roh and Lee, 2014). Выбор лечения, нацеленного на цереброваскулярные расстройства с эндотелиальной дисфункцией, может оказать большое влияние на смертность и заболеваемость во всем мире.

Эндотелиальная дисфункция включает несколько клеточных процессов. Снижение продукции сигнальной молекулы оксида азота (NO) эндотелиальной NO-синтазой (Davignon and Ganz, 2004) может быть важным механизмом. Высвобождение NO в гладкомышечных клетках опосредует расслабление, расширение кровеносных сосудов и усиление кровотока за счет увеличения количества вторичного мессенджера циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в гладкомышечных клетках (Davignon and Ganz, 2004). Ключевым является фермент фосфодиэстераза 5 (ФДЭ5) (Kruuse et al., 2005) для модулирования ответа цГМФ в гладкомышечных клетках, поскольку он гидролизует цГМФ до неактивного гуанозинмонофосфата (Arnold et al. , 1977; Francis et al. , 1980; Bender and Beavo, 2006). Приток крови к мозгу и большинству периферических органов частично регулируется с помощью этого механизма (Cosentino et al. , 1993; Kruuse et al. , 2001). Дисфункция сигнальной системы NO-цГМФ может вызвать нарушение церебральной перфузии и цереброваскулярной реактивности (Hainsworth et al., 2015). Исследования показывают, что у пациентов с церебральным заболеванием мелких сосудов снижен мозговой кровоток (CBF) (Markus et al. , 2000; O’Sullivan et al. , 2002; Schuff et al. , 2009; Shi ). et al. , 2016; Arba et al. , 2017), потенциально объясняя, почему улучшение кровотока в глубоком белом и сером веществе может быть полезным подходом к замедлению церебральной патологии мелких сосудов и риска инсульта. В настоящее время не существует лечения, направленного на эндотелиальную дисфункцию при церебральном поражении мелких сосудов и инсульте (Pantoni, 2010; O’Brien and Thomas, 2015).

Ингибиторы ФДЭ5 (ФДЭ5и) используются для лечения эректильной дисфункции, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и легочной гипертензии. Наиболее часто используются силденафил (виагра), тадалафил (сиалис) и варденафил (левитра). PDE5i снижает деградацию цГМФ и действует как сосудорасширяющее средство, усиливая и продлевая действие пути NO-цГМФ (Maurice et al. , 2014) (клеточные механизмы см. на рис. 1). В дополнение к расширению периферических кровеносных сосудов ФДЭ-5 снижает агрегацию тромбоцитов (Gresele et al., 2011). Другие ФДЭи (дипиридамол и цилостазол), не специфичные к ФДЭ5, обладают антитромбоцитарной активностью и используются в качестве вторичной профилактики инсульта (Gresele et al. , 2011). В целом вторичная профилактика инсульта нацелена на тромбоциты, но не на прогрессирующее повреждение эндотелия, которое возникает при церебральном поражении мелких сосудов. В исследованиях на животных PDE5i уменьшала апоптоз нейронов, окислительный стресс и воспаление в головном мозге после инсульта. Кроме того, PDE5i увеличивает ангиогенез и CBF в ишемизированных областях мозга, улучшает функциональные результаты и, в некоторых исследованиях, уменьшает объем инсульта (Olmestig et al., 2017).

Рисунок 1

Предлагаемая модель PDE5i на кровеносных сосудах головного мозга с эндотелиальной дисфункцией. На рисунке показано поперечное сечение суженного и расширенного кровеносного сосуда. Пунктирная рамка демонстрирует взаимодействие между эндотелиальной клеткой и гладкомышечной клеткой сосудов. При эндотелиальной дисфункции уменьшенное количество NO продуцируется эндотелиальными клетками, что приводит к снижению концентрации цГМФ в гладкомышечных клетках сосудов.PDE5i ограничивает распад цГМФ и, следовательно, увеличивает концентрацию цГМФ в клетках гладких мышц, что дополнительно приводит к расслаблению клеток гладких мышц, расширению кровеносных сосудов и усилению кровотока. Применяются следующие графические пояснения: стимулирует (линия со стрелкой), тормозит (линия со стрелкой) и косвенно стимулирует (пунктирная линия со стрелкой). Arg: аргинин; eNOS: эндотелиальная синтаза оксида азота; GMP: гуанозинмонофосфат; GTP: гуанозинтрифосфат; рГЦ: растворимая гуанилатциклаза.

Рисунок 1

Предлагаемая модель PDE5i на кровеносных сосудах головного мозга с эндотелиальной дисфункцией. На рисунке показано поперечное сечение суженного и расширенного кровеносного сосуда. Пунктирная рамка демонстрирует взаимодействие между эндотелиальной клеткой и гладкомышечной клеткой сосудов. При эндотелиальной дисфункции уменьшенное количество NO продуцируется эндотелиальными клетками, что приводит к снижению концентрации цГМФ в гладкомышечных клетках сосудов. PDE5i ограничивает распад цГМФ и, следовательно, увеличивает концентрацию цГМФ в клетках гладких мышц, что дополнительно приводит к расслаблению клеток гладких мышц, расширению кровеносных сосудов и усилению кровотока.Применяются следующие графические пояснения: стимулирует (линия со стрелкой), тормозит (линия со стрелкой) и косвенно стимулирует (пунктирная линия со стрелкой). Arg: аргинин; eNOS: эндотелиальная синтаза оксида азота; GMP: гуанозинмонофосфат; GTP: гуанозинтрифосфат; рГЦ: растворимая гуанилатциклаза.

Мы предположили, что однократный прием тадалафила в дозе 20 мг временно расширит сосуды и, таким образом, снизит скорость кровотока в средней мозговой артерии ( V СМА ) и повысит насыщение крови кислородом в кортикальных микроциркуляторном русле у пациентов с церебральными малыми сосудами. -заболевание сосудов и инсульт при окклюзии мелких сосудов.Мы также предположили, что тадалафил улучшит функцию периферического эндотелия, измеряемую с помощью EndoPAT, и улучшит значения эндотелиальных и воспалительных маркеров крови. Тадалафил был выбран из-за его длительного периода полувыведения из плазмы (17 часов) (Forgue et al. , 2006) и задокументированного проникновения через гематоэнцефалический барьер у грызунов (Garcia-Barroso et al. , 2013).

Материалы и методы

Исследование проводилось в соответствии с надлежащей клинической практикой и контролировалось подразделением надлежащей клинической практики в столичном регионе Дании.Комитет по этике в столичном регионе Дании (H-16020836), Датское агентство по лекарственным средствам (номер EudraCT: 2016-000896-26) и Датское агентство по защите данных (номер: 2012-58-0004) одобрили это изучать. Исследование было зарегистрировано на веб-сайте ClinicalTrials.gov (NCT02801032) под названием «Влияние тадалафила на крупные артерии головного мозга при инсульте (ETLAS)». Мы получили информированное согласие в соответствии с Хельсинкской декларацией 1964 г., пересмотренной в 2008 г.

Субъекты

В исследование были включены пациенты в возрасте 50 лет и старше с клиническими и рентгенологическими признаками церебрального поражения мелких сосудов и инсульта с окклюзией мелких сосудов, определяемого как лакунарный инсульт в соответствии с критериями TOAST (Adams et al., 1993). Все пациенты были госпитализированы в отделение неврологии инсультного отделения больницы Herlev Gentofte, Дания, с острым инсультом не менее чем за 6 месяцев до первого дня исследования. Пациентов набирали во время госпитализации или через нашу амбулаторную клинику. Мы набирали пациентов в 2016 и 2017 годах, в течение которых проводились все дни испытаний (см. Дополнительный материал 1 для критериев включения и исключения).

Проект и экспериментальный протокол

Это пилотное исследование было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, перекрестным (рис.2). Приемлемость испытаний определялась с использованием критериев включения и исключения. Мы провели неврологическое обследование, которое включало измерение артериального давления (Microlife BP A100, Тайбэй, Тайвань) и электрокардиограмму (GE Healthcare MAC 5500 HD, Чикаго, Иллинойс, США), а также базовый скрининг крови со стандартным анализом в тот же день. Мы применили Монреальскую когнитивную оценку, шкалу инсульта Национального института здравоохранения и скрининг по модифицированной шкале Рэнкина. Перед испытанием мы оценили степень церебрального поражения мелких сосудов и инсульта в головном мозге с помощью МРТ головного мозга.МРТ-сканы были оценены опытным нейрорадиологом с использованием стандартов STandards for ReportIng сосудистых изменений по критериям nEuroimaging (Wardlaw et al. , 2013). В дни испытаний пациентов просили воздерживаться от еды и питья, начиная с полуночи накануне. Разрешены основные лекарства.

Рисунок 2

Блок-схема протокола исследования. 90–119 АД: артериальное давление; ЭКГ: электрокардиограмма; FLAIR: инверсионное восстановление с ослаблением жидкости; ЧСС: частота сердечных сокращений; MOCA: Монреальский когнитивный тест; mRS: модифицированная шкала Рэнкина; NIHSS: Шкала инсульта Национального института здравоохранения; T1W 3D: T 1 — взвешенное 3D.

Рисунок 2

Блок-схема протокола исследования. 90–119 АД: артериальное давление; ЭКГ: электрокардиограмма; FLAIR: инверсионное восстановление с ослаблением жидкости; ЧСС: частота сердечных сокращений; MOCA: Монреальский когнитивный тест; mRS: модифицированная шкала Рэнкина; NIHSS: Шкала инсульта Национального института здравоохранения; T1W 3D: T 1 — взвешенное 3D.

Пациенты получали однократную пероральную дозу тадалафила 20 мг (Сиалис Эли Лилли) или плацебо в течение 2 отдельных дней с интервалом не менее 1 недели. Больничная аптека Столичного региона, Дания, провела ослепление и рандомизацию.Лекарство было слепым путем упаковки тадалафила и соответствующего плацебо в непрозрачные неидентифицируемые капсулы. Мы записали несколько измерений на исходном уровне и до 3 часов после лечения. Они включали повторные измерения среднего значения V MCA с помощью транскраниальной допплерографии (TCD), насыщения крови кислородом в кортикальных микрососудах (ScO 2 ) на лбу с двух сторон с использованием спектроскопии в ближней инфракрасной области (NIRS), артериального давления и частоты сердечных сокращений. , периферический эндотелиальный ответ с помощью EndoPAT2000 и эндотелиальные и воспалительные биомаркеры в образцах периферической крови из периферического локтевого венозного катетера.На рис. 3 показана блок-схема пробного дня. Мы проводили измерения в положении больного на спине на удобной кровати в тихой и слабоосвещенной комнате при температуре 21–24°С. Пробный день длился ∼5 ч.

Рисунок 3

Блок-схема пробного дня. Блок-схема пробного дня с описанными методами. Время отображается в минутах, а точка времени приема лекарства установлена ​​на 0 мин. Красные столбцы обозначают методы до лечения, зеленые столбцы указывают момент времени приема лекарств, а синие столбцы указывают на методы после лечения.АД: кровяное давление; ЧСС: частота сердечных сокращений.

Рисунок 3

Блок-схема пробного дня. Блок-схема пробного дня с описанными методами. Время отображается в минутах, а точка времени приема лекарства установлена ​​на 0 мин. Красные столбцы обозначают методы до лечения, зеленые столбцы указывают момент времени приема лекарств, а синие столбцы указывают на методы после лечения. АД: кровяное давление; ЧСС: частота сердечных сокращений.

Магнитно-резонансная томография

МРТ

выполняли с помощью 3-Т МРТ-сканера (Philips, Амстердам, Нидерланды) с использованием следующих последовательностей: T 1 — взвешенная 3D, аксиальная T 2 и инверсионное восстановление с ослаблением жидкости.МРТ-сканирование индексного инсульта во время госпитализации включало T 2 , восстановление инверсии с ослаблением жидкости, T 2 * или изображения, взвешенные по восприимчивости, изображения, взвешенные по диффузии, и последовательности очевидного коэффициента диффузии.

Транскраниальная допплерография

Среднее по времени значение В MCA (см/с) было определено с помощью ТКД (2 МГц, многоточечный X-доплеровский, DWL; Любех и Зипплинген, Германия) с одновременными двусторонними измерениями, выполненными с использованием ручных датчиков в соответствии с опубликованными методами (Kruuse и др., 2002). Мы рассчитали среднее значение четырех измерений, охватывающих приблизительно четыре сердечных цикла, каждое из которых за 30-секундный интервал. Кроме того, мы рассчитали среднее V MCA справа и слева V MCA среднее. Для измерения V MCA мы выбрали фиксированную точку вдоль средней мозговой артерии как можно ближе к бифуркации между средней мозговой артерией и передней мозговой артерией. Эта фиксированная точка использовалась у каждого человека на протяжении всего исследования, и каждое измерение производилось после оптимизации сигнала от этой точки.Мы отмечали орбитомеатальные точки фиксации для повторного применения на второй день испытаний. Мы проводили базовые измерения за 80 и 20 минут до введения лекарства и проводили измерения после приема лекарства каждые 30 минут в течение 3 часов.

Спектроскопия в ближней инфракрасной области

Мы измерили непрерывное насыщение крови кислородом (%) в кортикальных микрососудах (ScO 2 ) с использованием NIRS (INVOS 5100C, Somanetics, Troy, MI, USA) на длинах волн 730 и 808 нм и расстоянии между излучателем и детектором 3 и 4 см (Olesen et al., 2018). Два оптода были размещены с двух сторон на лбу над каждым полушарием головного мозга. Мы поместили центр каждого оптода на кожу головы примерно на 3  см выше надглазничного края, чтобы уменьшить помехи от лобных и сагиттальных пазух и надглазничных кожных кровеносных сосудов (Kishi et al. , 2003). Оптоды были закрыты и зафиксированы лентой. Исходные значения определяли путем записи за 15 минут до введения лекарства. Измерения после приема лекарств (продолжительность 5 минут) проводились каждые 30 минут в течение 3 часов одновременно с измерениями ТКД.Мы рассчитали среднее значение ScO 2 для правого и левого ScO 2 для каждого измерения.

ЭндоПАТ

Мы оценили функцию эндотелия и жесткость артерий с помощью тонометрии периферических артерий неинвазивно с использованием пальцевой плетизмографии (EndoPAT2000; Itamar Medical Ltd, Кесария, Израиль) в соответствии с опубликованными методами (Hansen et al. , 2017; Butt et al. , 2018). Функцию периферического эндотелия оценивали путем измерения амплитуды пульсовой волны на указательном пальце с помощью пневматических пальцевых датчиков в фазе реактивной гиперемии сосудистого русла предплечья (Kuvin et al., 2003). Измерение состояло из 6-минутной базовой линии, 5-минутной окклюзии и 4-минутной фазы реактивной гиперемии. Мы рассчитали индекс реактивной гиперемии, используя значения амплитуды пульсовой волны базовой линии и реактивной гиперемии с помощью компьютеризированного автоматизированного алгоритма, предоставленного программным обеспечением EndoPAT2000. Значения индекса реактивной гиперемии автоматически нормализовались в соответствии с одновременным сигналом от контрольной группы для снижения возможных системных эффектов. Артериальная жесткость, выраженная в виде индекса аугментации, измерялась с помощью компьютеризированного автоматизированного анализа формы артериальной волны и усреднялась по амплитуде пульсовой волны в течение исходного периода.Индекс аугментации определяли как разницу между вторым и первым систолическими пиками на артериальной кривой, выраженную в процентах от центрального пульсового давления. Из-за влияния частоты сердечных сокращений на индекс аугментации значения были автоматически нормализованы до частоты сердечных сокращений 75 ударов в минуту ([email protected]) с помощью программного обеспечения EndoPAT2000. Мы взяли записи EndoPAT на исходном уровне и через 3 часа после лечения.

Анализ проб крови

В ведущую руку был помещен периферический локтевой венозный катетер (BD Venflon Pro, Нью-Джерси, США), и пациенту дали отдохнуть на 30 минут.Мы брали исходные образцы крови непосредственно перед введением лекарства/плацебо и снова брали образцы в конце дня испытания. С помощью мультиплексного иммуноферментного анализа в коммерчески доступных наборах (Mesoscale, MD, USA) были проанализированы следующие биомаркеры: Е-селектин, фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-1бета (ИЛ-1β). ), молекула 1 адгезии сосудистых клеток, молекула 1 межклеточной адгезии и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) (Butt et al. , 2018).Мы разводили образцы в 2 раза в Diluent 41 перед измерениями и проводили иммуноферментный анализ в дуплексном режиме. Образцы анализировали с использованием программного обеспечения MSD Discovery Workbench. Концентрацию для нижнего предела обнаружения рассчитывали на основании сигнала, на 2,5 стандартного отклонения превышающего калибровочное значение бланка (нуля). Мы приняли пороговое значение коэффициента вариации (CV) на уровне 25%.

Артериальное давление, частота сердечных сокращений и регистрация побочных эффектов

Мы измеряли кровяное давление (Microlife BP A100, Тайбэй, Тайвань), частоту сердечных сокращений и побочные эффекты дважды в начале исследования и один раз в час после приема лекарства в течение оставшейся части дня исследования.Участники сообщали о побочных эффектах в конкретном вопроснике в течение 3 дней после каждого дня испытаний. Три дня были выбраны для сообщения о побочных эффектах из-за длительного времени приема тадалафила. Анкета включала предварительно заполненные общие побочные эффекты тадалафила, а также пустые поля для сообщения о других наблюдаемых побочных эффектах.

Статистический анализ

Все значения в тексте представлены как среднее ± стандартное отклонение, если не указано иное.Это исследование было пилотным, и результаты и лечение никогда ранее не изучались в этой группе пациентов. Мы выбрали размер выборки на основе предыдущих исследований с таким же количеством пациентов, которые исследовали ТКД в качестве конечной точки у пациентов с мигренью и здоровых людей (Kruuse et al. , 2002; Kruuse et al. , 2003; Birk et al. , 2004; Kruuse и др. , 2005). Для TCD и NIRS средние значения для каждой временной точки использовались для дальнейшего статистического анализа.Все данные были скорректированы путем вычитания среднего исходного значения до приема лекарств. Мы выполнили ANOVA с повторными измерениями для TCD, NIRS, артериального давления и частоты сердечных сокращений. Для анализа EndoPAT и образцов крови использовали парный тест t . Эти статистические анализы использовались для определения различий между группами тадалафила и плацебо до и после лечения. Чтобы напрямую сравнить две группы лечения, мы рассчитали значения дельты путем вычитания измерений соответствующих временных точек из плацебо и активного лечения.Необработанные исходные вычтенные данные и значения дельты были проанализированы с использованием дисперсионного анализа с повторными измерениями. Когда мы обнаружили значительное влияние времени, мы выполнили дополнительные апостериорных анализов с использованием парных выборок t -тестов. ANOVA был выполнен с использованием STATA v. 13.1. Двустороннее значение P <0,05 считалось статистически значимым.

Доступность данных

Полностью анонимные данные, использованные для результатов этого испытания, доступны по разумному запросу, связавшись с соответствующим автором.

Результаты

Двадцать пациентов были включены в это исследование. Характеристики пациентов представлены в таблице 1. Пациенты были распределены в соответствии с соответствующим синдромом лакунарного инсульта: 40% с чисто двигательным инсультом, 20% с чисто сенсорным инсультом, 10% с сенсомоторным инсультом, 10% с атаксическим гемипарезом, 0% с дизартрией. – неуклюжая рука и 20% с атипичным лакунарным синдромом. Один участник выбыл после первого дня испытаний из-за побочных эффектов (день плацебо).Этот пациент не был заменен и не был включен в дальнейший статистический анализ первичных и вторичных исходов. Исходные данные для всех измерений и индексной локализации инсульта показаны в таблице 2. Мы не наблюдали новых ишемических событий ни у одного пациента от индексного инсульта до включения, оцененного с помощью МРТ после включения. Степень церебрального поражения мелких сосудов оценивали с использованием Стандартов отчетности о сосудистых изменениях по критериям nEuroimaging (таблица 3).

Таблица 1

Характеристики субъекта ( n  = 20)

2 ) + + + + + + + + + +
Возраст (лет) 67.1 ± 9.3
мужской пол 17 17
BMI (кг / м
26.0 ± 4.6
14
2 типа 2 диабет 2
Курение статуса
4 4
предыдущих 10
никогда 6
Холестерин (MMOL / L)
Всего 4.5 ± 0,8
LDL 2.1 ± 1.0
HDL 1,7 ± 0,4
HBA1C (ммоль / моль) 37,4 ± 6.4
NIHSS (диапазон оценок 0-42) 0,2 ​​± 0,4
MRS (диапазон оценок 0-6) 0-7 ± 0.5
MOCA (диапазон оценок 0-30) 26.7 ± 2.9
индексной локализации индекса
Внутренняя капсула / Lentiform 4 4
внутренняя пограничная зона 3
Centrum Semiovale 4
Thalamus / Hypothalamus 6
Brainstem, вкл.Pons 4 4
Передняя пограничная зона
0
Age (годы) 67,1 ± 9.3
17
ИМТ (кг / м 2 ) 26,0 ± 4,6
Гипертензия 14
диабет типа 2 2
статус курения
Текущий 4
10 10
никогда 6 6
холестерин (MMOL / L)
Всего 4.5 ± 0,8
LDL 2.1 ± 1.0
HDL 1,7 ± 0,4
HBA1C (ммоль / моль) 37,4 ± 6.4
NIHSS (диапазон оценок 0-42) 0,2 ​​± 0,4
MRS (диапазон оценок 0-6) 0-7 ± 0.5
MOCA (диапазон оценок 0-30) 26.7 ± 2.9
индексной локализации индекса
Внутренняя капсула / Lentiform 4 4
внутренняя пограничная зона 3
Centrum Semiovale 4
Thalamus / Hypothalamus 6
Brainstem, вкл.Pons 4
Передняя пограничная зона 0
, 0
Таблица 1

Тема тема ( N = 20)

+ + + + + + + + + + Таблица 2

Базовые данные результатов

Возраст (лет) 67.1 ± 9.3
мужского пола 17
BMI (кг / м 2 ) 26.0 ± 4.6
14
Диабет 2 типа 2
Состояние курения
Текущий
10
Никогда 6
Всего 4.5 ± 0,8
LDL 2.1 ± 1.0
HDL 1,7 ± 0,4
HBA1C (ммоль / моль) 37,4 ± 6.4
NIHSS (диапазон оценок 0-42) 0,2 ​​± 0,4
MRS (диапазон оценок 0-6) 0-7 ± 0.5
MOCA (диапазон оценок 0-30) 26.7 ± 2.9
индексной локализации индекса
Внутренняя капсула / Lentiform 4 4
внутренняя пограничная зона 3
Centrum Semiovale 4
Thalamus / Hypothalamus 6
Brainstem, вкл.Pons 4 4
Передняя пограничная зона
0
Age (годы) 67,1 ± 9.3
17
ИМТ (кг / м 2 ) 26,0 ± 4,6
Гипертензия 14
диабет типа 2 2
статус курения
Текущий 4
10 10
никогда 6 6
холестерин (MMOL / L)
Всего 4.5 ± 0,8
LDL 2.1 ± 1.0
HDL 1,7 ± 0,4
HBA1C (ммоль / моль) 37,4 ± 6.4
NIHSS (диапазон оценок 0-42) 0,2 ​​± 0,4
MRS (диапазон оценок 0-6) 0-7 ± 0.5
MOCA (диапазон оценок 0-30) 26.7 ± 2.9
индексной локализации индекса
Внутренняя капсула / Lentiform 4 4
внутренняя пограничная зона 3
Centrum Semiovale 4
Thalamus / Hypothalamus 6
Brainstem, вкл.мост 4
 Передняя пограничная зона
 Задняя пограничная зона
91 532 Частота сердечных сокращений (ударов в минуту) 91 532 62,4 ± 12,2 + 91 532 2,4 ± 0,8 91 532 23,1 ± 16,7 91 532 А.И. @ 75
TCD (см / с) 57,4 ± 10.8
NIRS (SCO 2 ) (%) 67,0 ± 8.2
Диабс (ММГГ) 81,3 ± 9,1
САД (мм рт. ст.) 145.8 ± 19,5
EndoPAT
RHI
А.И.
14.7 ± 14.8
биомаркеры (PG / мл)
E-Selectin 4730 ± 2510
TNF-± 0.8153 2.12 ± 0.816
IL-6 0.998 ± 0,474
IL-1бета 0,139 ± 0,104
VCAM-1 705 000 ± 27 600
ICAM-1 407 000 ± 182 000
СЭФР 22.8 ± 9.01
91 531 91 531 91 531 + 91 531
TCD (CM / S) 57,4 ± 10.8
NIRS (SCO
NIRS (%) 67,0 ± 8.2
Diabp (MMHG) 81.3 ± 9,1
SysBP (мм рт.ст.) 145,8 ± 19,5
Частота сердечных сокращений (ударов в минуту) 62,4 ± 12,2
EndoPAT
RHI 2,4 ± 0,8
А.И. 23.1 ± 16.7
AI @ 751 ai @ 75 14.7 ± 14.8 14.7 ± 14.8
Биомаркеры (PG / мл)
E-Selectin 4730 ± 2510
TNF-α 2.12 ± 0,816
ИЛ-6 0,998 ± 0,474
IL-1бета 0,139 ± 0,104
VCAM-1 705 000 ± 27 600
ICAM-1 407 000 ± 182 000
VEGF 22,8 ± 9.01 22.8 ± 9.01
Таблица 2

Исходные данные результатов

1 + + + + + + + + + 91 564 биомаркеров (пг / мл) +
TCD (см / с) 57,4 ± 10.8
NIRS (SCO 2 ) (%) 67.0 ± 8,2
DiaBP (мм рт.ст.) 81,3 ± 9,1
SysBP (мм рт.ст.) 145,8 ± 19,5
Частота сердечных сокращений (ударов в минуту) 62,4 ± 12,2
EndoPAT
RHI 2,4 ± 0,8
А.И. 23,1 ± 16,7
А.И. @ 75 14,7 ± 14,8
Е-селектина 4730 ± 2510
 TNF-α 2.12 ± 0,816
ИЛ-6 0,998 ± 0,474
IL-1бета 0,139 ± 0,104
VCAM-1 705 000 ± 27 600
ICAM-1 407 000 ± 182 000
VEGF 22.8 ± 9.01
+ + + + + + + + + 91 564 биомаркеров (пг / мл) + + + + +
574 ± 10.8
NIRS (SCO 2 ) (%) 67.0 ± 8,2
DiaBP (мм рт.ст.) 81,3 ± 9,1
SysBP (мм рт.ст.) 145,8 ± 19,5
Частота сердечных сокращений (ударов в минуту) 62,4 ± 12,2
EndoPAT
RHI 2,4 ± 0,8
А.И. 23,1 ± 16,7
А.И. @ 75 14,7 ± 14,8
Е-селектина 4730 ± 2510
 TNF-α 2.12 ± 0,816
ИЛ-6 0,998 ± 0,474
IL-1бета 0,139 ± 0,104
VCAM-1 705 000 ± 27 600
ICAM-1 407 000 ± 182 000
 VEGF 22,8 ± 9,01
СТРЕМИТЬСЯ . Среднее ± стандартное отклонение .
ГВГ
 Перивентрикулярно ГВГ (0–3) 2.05 ± 0.83
Deep WMH (0-3) 1.65 ± 0,93
Microheemorrage ( N ) 1.45 ± 2.95
увеличенное периваскулярное пространство
базальные ганглии (0-1532 4) 1.25 ± 0.55
Centrum Semiovale (0-4) 1.50 ± 0.76
MidBrain (0-1) 0,35 ± 0,49
WMH
Стремитесь . Среднее ± стандартное отклонение . +
Перивентрикулярная WMH (0-3) 2,05 ± 0,83
Глубокий WMH (0-3) 1,65 ± 0,93
Microhaemorrhage ( п ) 1.45 ± 2.95
Увеличенное периваскулярное пространство
Базальные ганглии (0-4) 1,25 ± 0,55
Centrum Semiovale (0-4) 1.50 ± 0,76
 Средний мозг (0–1) 0,35 ± 0,49
WMH + + + + +
. Среднее ± стандартное отклонение .
Перивентрикулярная WMH (0-3) 2.05 ± 0.83
Глубокий WMH (0-3) 1,65 ± 0,93
Microhaemorrhage ( п ) 1,45 ± 2,95
Расширенное периваскулярное пространство
  Базальные ганглии (0–4) 1.25 ± 0.55
Centrum Semiovale (0-4) 1.50 ± 0,76
MidBrain (0-1) 0,35 ± 0,49
WMH + Глубокий WMH (0-3) Microhaemorrhage ( п )
Стремитесь . Среднее ± стандартное отклонение .
Перивентрикулярная WMH (0-3) 2,05 ± 0,83
+
1,65 ± 0,93
+
1.45 ± 2.95
Увеличенное периваскулярное пространство
Базальные ганглии (0-4) 1.25 ± 0.55
Centrum Semiovale (0-4) 1.50 ± 0,76
Midbrain (0- 1) 0,35 ± 0,49

Транскраниальная допплерография

Анализы повторных измерений не показали значимой разницы в Δ V MCA между тадалафилом и плацебо от исходного уровня до 3 часов после приема лекарства ( P  = 0.37). Однако, когда мы сравнили две обработки, используя тест парной выборки t для всех временных точек, мы обнаружили значительные различия. Через 30 минут после приема препарата Δ V MCA было значительно ниже в группе тадалафила, чем в группе плацебо, со средней разницей 2,39 ± 4,01 см/с ( P  = 0,009). Через 90 мин средняя разница между группами составила 2,54 ± 4,60 см/с ( P  = 0,013). Достоверной разницы в Δ V МКА в остальные моменты времени мы не обнаружили.

Спектроскопия в ближней инфракрасной области

Мы наблюдали значительную разницу между уровнями ScO 2 по сравнению с исходным уровнем через 3 часа после лечения ( P  = 0,0014), и апостериорных анализов показал увеличение ScO 2 в группа со средней разницей 1,57 ± 3,02% через 180 минут после приема лекарства ( P  = 0,018). Мы не обнаружили существенной разницы в ScO 2 в более ранние моменты времени (см.4).

Рисунок 4

Графики результатов. Результаты представлены как среднее значение ± стандартное отклонение. Дельта значений между измерениями в определенный момент времени по сравнению с базовым значением. Синий ряд данных представляет группу тадалафила, а красный представляет группу плацебо. На графике A показана транскраниальная допплерография, на графике B показана спектроскопия в ближней инфракрасной области, на графике C показано диастолическое артериальное давление, а на графике D показано систолическое артериальное давление.Для визуальных целей базовые записи установлены на время -80 и 0 минут для графика TCD, -80 и 0 минут для графиков артериального давления и 0 минут для графика NIRS. Снижение мозгового кровотока хорошо известно при церебральной болезни мелких сосудов. В этом пилотном исследовании мы обнаружили, что тадалафил может увеличивать микроперфузию головного мозга при инсульте с окклюзией мелких сосудов. Это интересно, так как предлагает новую цель в лечении этого цереброваскулярного заболевания. Планируется более крупное клиническое испытание.

Рисунок 4

Графики результатов. Результаты представлены как среднее значение ± стандартное отклонение. Дельта значений между измерениями в определенный момент времени по сравнению с базовым значением. Синий ряд данных представляет группу тадалафила, а красный представляет группу плацебо. На графике A показана транскраниальная допплерография, на графике B показана спектроскопия в ближней инфракрасной области, на графике C показано диастолическое артериальное давление, а на графике D показано систолическое артериальное давление. Для визуальных целей базовые записи установлены на время -80 и 0 минут для графика TCD, -80 и 0 минут для графиков артериального давления и 0 минут для графика NIRS.Снижение мозгового кровотока хорошо известно при церебральной болезни мелких сосудов. В этом пилотном исследовании мы обнаружили, что тадалафил может увеличивать микроперфузию головного мозга при инсульте с окклюзией мелких сосудов. Это интересно, так как предлагает новую цель в лечении этого цереброваскулярного заболевания. Планируется более крупное клиническое испытание.

ЭндоПАТ

Мы не обнаружили существенных различий в функции периферического эндотелия между группами тадалафила и плацебо при сравнении всех измерений от исходного уровня до 180 минут после приема лекарства: индекс реактивной гиперемии ( P  = 0.45), индекс аугментации ( P  = 0,19) и [email protected] ( P  = 0,19).

Артериальное давление и частота сердечных сокращений

Диастолическое артериальное давление со временем значительно снизилось в группе тадалафила по сравнению с группой плацебо ( P  = 0,0011). Лечение тадалафилом снижало диастолическое артериальное давление по сравнению с группой плацебо через 60, 120 и 180 мин после приема препарата. Средняя разница через 60 минут составила 5.26 ± 8,40 ММГГ ( P = P = 0,007), средняя разница через 120 мин составляло 4,74 ± 9,85 мм ртс ( p = 0,025), а средняя разница через 180 мин составляло 7,89 ± 7,34 мм ртс ( p = 0,0001). Не было существенной разницы в систолическом артериальном давлении ( P  = 0,125) или частоте сердечных сокращений ( P  = 0,718) с течением времени.

Эндотелиальные и воспалительные биомаркеры

Уровни IL-1β были значительно ниже в группе тадалафила, чем в группе плацебо через 180 мин после приема препарата, при этом средняя разница между группами равнялась 0.0870 ± 0,139 пг/мл ( P  = 0,014). Уровни молекул адгезии 1 сосудистых клеток были значительно выше в группе тадалафила со средней разницей между группами 217 ± 209 нг/мл ( P  = 0,0089). Аналогичным образом, уровни молекул межклеточной адгезии 1 были значительно выше в группе тадалафила со средней разницей между группами 125 ± 329 нг/мл ( P  = 0,021). Мы не обнаружили существенных различий между группами тадалафила и плацебо по уровням E-селектина ( P  = 0.39), фактор некроза опухоли альфа ( P  = 0,31), ИЛ-6 ( P  = 0,42) или VEGF ( P  =  6).

Побочные эффекты

Мы отметили несколько побочных эффектов от лечения лекарствами и плацебо. После дней испытаний 28 из 39 листовок с побочными эффектами были возвращены. Все зарегистрированные побочные эффекты купировались самостоятельно в течение 1 дня (см. Таблицу 4 для зарегистрированных побочных эффектов).

9153
Побочные эффекты . Тадалафил . Плацебо .
Головная боль 2 1
Боль в животе 1 1
Боль в спине 0 2
заложенность носа 1 0
головокружение 0 1
1 0
0 1
9153
побочных эффектов . Тадалафил . Плацебо .
Головная боль 2 1
Боль в животе 1 1
Боль в спине 0 2
заложенность носа 1 0
головокружение 0 1
1 0
0 1
9153
побочных эффектов . Тадалафил . Плацебо .
Головная боль 2 1
Боль в животе 1 1
Боль в спине 0 2
заложенность носа 1 0
головокружение 0 1
1 0
0 1
побочных эффектов . Тадалафил . Плацебо .
Головная боль 2 1
Боль в животе 1 1
Боль в спине 0 2
заложенность носа 1 0
головокружение 0 1
1 0
усталости 0 1

обсуждение

В этом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном пилотном исследовании мы изучали влияние тадалафила на сосуды у пациентов с церебральным заболеванием мелких сосудов и предшествующим инсультом с окклюзией мелких сосудов.У пациентов также были дополнительные признаки церебрального заболевания мелких сосудов, в том числе более высокие баллы по шкале Фазекаша, расширение периваскулярного пространства и микрокровоизлияния, как определено в Стандартах отчетности о сосудистых изменениях по критериям нейровизуализации (таблица 3). Предыдущие исследования пациентов с мигренью и здоровых молодых людей показали, что PDE5i, такие как силденафил, не изменяют V MCA (Kruuse et al. , 2002; Kruuse et al. , 2003). Однако мы предположили, что результаты у пациентов с измененной эндотелиальной функцией будут другими.Здесь мы обнаружили, что лечение тадалафилом значительно увеличивает насыщение крови кислородом в кортикальных микроциркуляторном русле, измеренное с помощью NIRS через 180 минут после введения тадалафила, по сравнению с плацебо. Используя ANOVA с повторными измерениями, мы не обнаружили различий в результатах TCD между обработками с течением времени. Однако при использовании теста парной выборки t для сравнения отдельных моментов времени для лечения тадалафилом и плацебо мы отметили значительное снижение V MCA в группе тадалафила.Таким образом, наши результаты TCD требуют дальнейших исследований, поскольку эти результаты неоднозначны. Кроме того, влияние лечения тадалафилом на размер различных сосудов головного мозга должно быть проверено в более крупных исследованиях. Мы увидели, что в группе тадалафила диастолическое артериальное давление было значительно ниже, чем в группе плацебо. Не было никакого влияния на функцию периферического эндотелия, измеренную с помощью EndoPAT. Интересно, что группа тадалафила имела более низкие уровни циркулирующего маркера воспаления IL-1β и более высокие уровни молекул адгезии 1 сосудистых клеток и молекулы межклеточной адгезии 1 по сравнению с группой плацебо.Эти данные указывают на вовлечение эндотелия, но необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью понять эти последствия.

В основе инсульта лежит не только одна патологическая патология, но и целый ряд церебро- или сердечно-сосудистых изменений и причин. Антитромбоцитарная терапия используется для большинства подгрупп ишемического инсульта, но она не направлена ​​на основную сосудистую патологию у большинства пациентов с поражением мелких сосудов головного мозга. Некоторые пациенты с окклюзионным инсультом мелких сосудов вследствие окклюзии или стеноза в месте отхождения глубокой проникающей артерии микроатеромой или бляшкой (ветвевая атероматозная болезнь) имеют высокий риск повторного инсульта.Эти пациенты могут снизить риск повторного инсульта при лечении антитромбоцитарной терапией за счет атероматозного компонента (Arboix et al. , 2014).

Эндотелиальная дисфункция со сниженной передачей сигналов NO-цГМФ в сосудистой стенке является вероятным компонентом, опосредующим церебральное поражение мелких сосудов и инсульт при окклюзии мелких сосудов (Horsburgh et al. , 2018), а также фактором снижения CBF у пациентов с церебральной болезнью мелких сосудов (Shi et al. , 2016).Таким образом, ингибиторы деградации цГМФ, особенно PDE5i, могут повышать либо локальный, либо общий CBF у пациентов с церебральной болезнью мелких сосудов, таким образом, представляя потенциальную новую мишень для лечения церебральной болезни мелких сосудов. Этот механизм представляет особый интерес, поскольку экспрессия PDE5, по-видимому, не снижается с возрастом (Vasita et al. , 2019), в отличие от эндотелиальной NO-синтазы (Seals et al. , 2011). Исследования, оценивающие CBF или суррогатные маркеры CBF у здоровых добровольцев, не обнаружили изменений в CBF или V MCA после лечения PDE5i (Kruuse et al., 2002; Арнаваз и др. , 2003; Круузе и др. , 2009). Однако передача сигналов NO-cGMP у здоровых людей должна быть интактной. Предполагается, что лечение PDE5i увеличивает CBF только в случаях дисфункции передачи сигналов NO-cGMP (Diomedi et al. , 2005; Rosengarten et al. , 2006; Al-Amran et al. , 2012), как наблюдается у пациентов с поражением мелких сосудов головного мозга и эндотелиальной дисфункцией (Knottnerus et al. , 2009; Hainsworth et al., 2015). Наши результаты после однократного приема тадалафила подтверждают эту теорию.

NIRS позволяет измерять насыщение крови кислородом в микроциркуляторном русле коры головного мозга, что может служить суррогатным показателем регионарной перфузии ткани головного мозга и регионарного мозгового кровотока (Reinhard et al. , 2006; Oldag et al. , 2016). Считается, что увеличение сигнала ScO 2 коррелирует с увеличением CBF и перфузии (Vernieri et al. , 2004; Taussky et al., 2012). В этом исследовании для оценки состояния сосудов использовалась ТКД-сонография путем измерения скорости кровотока в средних мозговых артериях (D’Andrea et al. , 2016). Сочетание NIRS и ТКД позволяет оценить цереброваскулярную реактивность и CBF, хотя исследования с использованием двух методов одновременно немногочисленны (D’Andrea et al. , 2016; Oldag et al. , 2016).

Мы обнаружили, что однократная доза тадалафила значительно увеличивала ScO 2 через 180 минут после приема препарата по сравнению с плацебо.Начиная с 60  мин после приема препарата, мы наблюдали незначительное увеличение ScO 2 (см. рис. 4). Эти результаты свидетельствуют о том, что тадалафил улучшал перфузию поверхностной регионарной ткани головного мозга и регионарный мозговой кровоток, воздействуя на микроциркуляторное русло головного мозга. Эти результаты согласуются с предыдущими результатами исследований пожилых людей, в которых силденафил улучшал мышечную перфузию в периферических мелких артериях (Nyberg et al. , 2015). В данных TCD мы обнаружили незначительную тенденцию к снижению V MCA в группе тадалафила по сравнению с плацебо.Расширение сосудов головного мозга может привести к уменьшению V СМА , если поток поддерживается постоянным в соответствии с принципами F  = π r 2 × V (поток = пересечение кровеносных сосудов) площадь сечения × скорость кровотока) (Dahl et al. , 1989). Таким образом, наши результаты могут указывать на незначительную сосудорасширяющую реакцию на тадалафил. Поскольку результаты незначимы, мы не можем сделать такой вывод на основании наших данных. В предыдущих исследованиях на здоровых добровольцах силденафил с ФДЭ5и не изменял CBF и не расширял нормально выглядящие крупные церебральные артерии (Kruuse et al., 2002). Тенденция изменения скорости, обнаруженная в настоящем исследовании, может отражать измененный путь NO-cGMP, связанный с эндотелиальной дисфункцией.

Другой интересный, но новый взгляд на церебральную болезнь мелких сосудов касается капиллярной дисфункции. Нервная ткань с капиллярной дисфункцией имеет сниженный CBF и перфузию. В дополнение к уменьшению кровоснабжения наблюдается увеличение экстракции кислорода кровью (Ostergaard et al. , 2016), что теоретически может соответствовать уменьшению ScO 2 .Мы обнаружили увеличение ScO 2 после приема тадалафила, что должно наблюдаться в ткани головного мозга с усилением перфузии. Вопрос капиллярной дисфункции при церебральном поражении мелких сосудов требует дальнейшего изучения.

В нескольких исследованиях оценивалось влияние ФДЭ5и на мозговой инсульт человека (Lorberboym et al. , 2010; Lorberboym et al. , 2014; Di Cesare et al. , 2016). В двух исследованиях применения силденафила или тадалафила измеряли CBF с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии до и после лечения (Lorberboym et al., 2010; Лорбербойм и др. , 2014). Оба PDE5i снижали региональный CBF в областях, периферийных по отношению к предшествующему инсульту; однако в других областях, в основном контралатеральных к инсульту, наблюдалось увеличение регионарного CBF, что указывает на явление обкрадывания, которое шунтировало кровь из пораженной области (Lorberboym et al. , 2010; Lorberboym et al. , 2014). Однако эти общие исследования инсульта не были специфичны для пациентов с церебральным поражением мелких сосудов. Эффекты PDE5i (PF-03049423) на функциональные исходы у пациентов с острым инсультом были в центре внимания одного исследования.Авторы не обнаружили эффекта с помощью нескольких тестов, включая шкалу инсульта Национального института здравоохранения, модифицированную шкалу Рэнкина и различные нейропсихологические тесты; однако исследование показало хороший профиль переносимости (Di Cesare et al. , 2016). Кроме того, в другом исследовании изучалась переносимость 25 мг силденафила при подостром инсульте и был выявлен хороший профиль безопасности в этой группе пациентов (Silver et al. , 2009).

Мы не обнаружили значительных изменений в функции периферического эндотелия, измеренных с помощью EndoPAT2000.Однако ранее мы обнаружили, что измерения в тот же день были умеренно надежными у здоровых людей и пациентов с инсультом, что ограничивает использование этих результатов (Hansen et al. , 2017). Как и ожидалось, тадалафил значительно снижал диастолическое артериальное давление по сравнению с плацебо, эффект хорошо задокументирован (Kruuse et al. , 2002; Prisant, 2006).

Воспаление тканей может быть связано с патофизиологией поражения мелких сосудов головного мозга, поскольку считается, что активация воспалительных цитокинов и рекрутирование воспалительных клеток вызывают повреждение нейронов (Yilmaz and Granger, 2008; Rouhl et al., 2012; Wiseman и др. , 2014). Считается, что активация этих воспалительных путей связана с дисфункцией гематоэнцефалического барьера, но необходимы дополнительные доказательства (Shi and Wardlaw, 2016). Наше исследование показало, что тадалафил вызывал значительное снижение уровня IL-1β, мощного провоспалительного цитокина, который, как известно, ухудшает повреждение клеток после инсульта (Dinarello, 2010; Lopez-Castejon and Brough, 2011). Уровни фактора некроза опухоли альфа и ИЛ-6 не влияли на лечение тадалафилом, хотя эти воспалительные маркеры более активны при остром воспалительном ответе после инсульта и, вероятно, не при хроническом воспалении, наблюдаемом при церебральном поражении мелких сосудов (Waje-Andreassen ). и другие., 2005; Бохари и др. , 2014). Лечение тадалафилом не влияло на VEGF, нейропротекторный фактор роста, участвующий в ремоделировании нейроваскулярной системы после инсульта (Ma et al. , 2012). Молекула адгезии 1 сосудистых клеток, молекула межклеточной адгезии 1 и Е-селектин участвуют в адгезии воспалительных клеток к эндотелию и транспортировке через гематоэнцефалический барьер в область ишемии (Yilmaz and Granger, 2008). Мы наблюдали, что тадалафил не оказывал значительного влияния на уровни Е-селектина, но повышал уровни в плазме как молекулы 1 адгезии сосудистых клеток, так и молекулы 1 межклеточной адгезии.Это увеличение было неожиданным, исходя из нашей гипотезы о том, что тадалафил может уменьшить воспалительную реакцию, основанной на предыдущих результатах, согласно которым лечение силденафилом снижало эти маркеры у пациентов с диабетом 2 типа (Aversa et al. , 2008). Степень и роль этих воспалительных и эндотелиальных маркеров в поражении церебральных мелких сосудов остаются неясными.

Это исследование показывает, что PDE5i оказывает положительное влияние на цереброваскулярную реактивность и церебральную перфузию крови у пациентов с церебральным инсультом с поражением мелких сосудов.Наши результаты генерируют гипотезы для будущих более крупных исследований. Параллельное клиническое исследование было проведено в той же популяционной группе, что и наше исследование, в котором применялась однократная доза тадалафила и применялась МРТ с мечением артериального спина (номер клинического исследования: NCT02450253) (Pauls et al. , 2017). Это исследование было направлено на обнаружение региональных изменений CBF в глубоких областях мозга, но результаты еще не опубликованы.

Очень интересна возможная роль атрофии головного мозга в поражении мелких сосудов головного мозга и когнитивных нарушениях.Хорошо известно, что у пациентов с церебральной болезнью мелких сосудов наблюдается более выраженная атрофия головного мозга по сравнению с контрольной группой того же возраста; однако задействованные механизмы еще предстоит найти (Wardlaw et al. , 2013). Одно исследование показало, что только у пациентов с церебральной болезнью мелких сосудов с атрофией головного мозга были обнаружены признаки когнитивных нарушений (Grau-Olivares et al. , 2010). Другое исследование пациентов с церебральным заболеванием мелких сосудов с повторным инсультом показало, что атрофия головного мозга была вызвана инсультом окклюзии мелких сосудов (Duering et al., 2012). Эти данные свидетельствуют о том, что когнитивные нарушения у пациентов с церебральной болезнью мелких сосудов связаны с атрофией головного мозга после инсульта с окклюзией мелких сосудов. Роль бессимптомного скрытого окклюзионного инсульта мелких сосудов на когнитивные функции может быть важной целью для изучения, поскольку было обнаружено, что у этих пациентов повышен риск нейропсихологического дефицита и когнитивных нарушений (Blanco-Rojas et al. , 2013).

Мы предлагаем провести дополнительные исследования для изучения долгосрочных эффектов ежедневного приема тадалафила в сочетании с измерениями CBF.Дальнейшие исследования пациентов с церебральной болезнью мелких сосудов должны также включать оценку атрофии головного мозга и расширенные нейропсихологические оценки, чтобы лучше понять это заболевание.

Ограничения

Исследование было разработано как пилотное для определения того, улучшает ли тадалафил сосудистые параметры у пациентов с церебральным заболеванием мелких сосудов, перенесшим инсульт в анамнезе. Небольшое количество пациентов в этом пилотном исследовании ограничивает возможность обнаружения значительных различий между измеряемыми переменными, но указывает на тенденции для дальнейшего исследования.Хотя мы стремились набрать представителей обоих полов, в исследовании участвовало мало женщин, что привело к систематической ошибке при отборе. Кроме того, измерения ТКД означали, что были обнаружены только крупные сосуды, а измерения NIRS были локализованы только в лобных долях. В будущих исследованиях следует применять методы для оценки глобального CBF и регионарного или глубокого кровотока в области головного мозга, такие как МРТ или ПЭТ с маркировкой артериального спина. При выполнении ТКД мы не оценивали PCO 2 в конце выдоха, которая является переменной, которая, как известно, влияет на V MCA (Cencetti et al., 1997). Однако предыдущие исследования показали, что PCO 2 не изменился после лечения силденафилом (Kruuse et al. , 2003). Наконец, на измерения NIRS могут влиять экстракраниальные сосуды или венозные синусы, а результаты могут быть искажены заменой оптодов между днями испытаний (Kishi et al. , 2003). Мы решили эту проблему, измерив и отметив положение оптодов.

Заключение

Это пилотное исследование показало, что однократная доза тадалафила (20 мг) улучшает некоторые сосудистые показатели у пациентов с рентгенологическими и клиническими признаками церебрального инсульта с поражением мелких сосудов.Тадалафил увеличивал региональное насыщение крови кислородом в микроциркуляторном русле головного мозга через 180 мин после приема препарата, что указывает на улучшение перфузии церебрального микроциркуляторного русла. Лечение тадалафилом также снижало диастолическое артериальное давление. Эти эффекты были незначительными, но значительными. В будущих исследованиях необходимо дополнительно изучить влияние PDE5i на CBF и перфузию у пациентов с церебральным инсультом с поражением мелких сосудов, в идеале с использованием методов МРТ или ПЭТ.

Благодарности

Благодарим Уллу Дамгаард Мунк за помощь в анализе крови.

Финансирование

Это исследование финансировалось за счет стипендии Копенгагенского университета. Медицинские расходы финансировались Фондом развития медицинских наук им. А.П. Мёллера и Фондом неврологических исследований. С.К. был профинансирован стипендией Borregaard, Novo Nordic Foundation, номер гранта NNF18OC0031840.

Конкурирующие интересы

Авторы сообщают об отсутствии конкурирующих интересов.

Каталожные номера

ADAMS

HP

JR,

Bendixen

BH

,

Kappelle

,

Kappelle

LJ

,

BITLER

J

,

Love

BB

,

Gordon

DL

et al..

Классификация подтипов острого ишемического инсульта. Определения для использования в многоцелевом клиническом исследовании. ТОСТ. Испытание Org 10172 в лечении острого инсульта

.

Ход

 

1993

;

24

:

35

41

.

Аль-Амран

FG

,

Звайн

АА

,

Хади

NR

,

Аль-Мудхаффер

AM.

 

Реакция вегетативных сосудов головного мозга на силденафил у пациентов с диабетом

.

Диабетол Метаб Синдр

 

2012

;

4

:

2

.

ARBA

F

,

F

,

MAIR

G

,

G

,

T

,

Sakka

E

,

Sandercock

Pag

,

Lindley

RI

et al. .

Гипоперфузия белого вещества головного мозга увеличивается с бременем болезни мелких сосудов. Данные Третьего международного исследования инсульта

.

J Инсульт цереброваскулярной дисплазии

 

2017

;

26

:

1506

13

.

Арбуа

A

,

Бланко-Рохас

L

,

Марти-Вилальта

JL.

 

Прогресс в понимании механизмов симптоматического лакунарного ишемического инсульта: применение знаний в стратегиях профилактики

.

Expert Rev Neurother

 

2014

;

14

:

261

76

.

Арбуа

А

,

Марти-Вилальта

JL.

 

Лакунарный инсульт

.

Expert Rev Neurother

 

2009

;

9

:

179

96

.

Arboix

ARBOIX

A

,

Padilla

I

,

Massons

I

,

J

,

Garcia-Eroles

,

L

,

,

E

,

TARGA

C.

Клиническое исследование 222 пациента с чисто моторным инсультом

.

J Нейрол Нейрохирург Психиатрия

 

2001

;

71

:

239

42

.

Arnavaz

Arnavaz

A

,

Aurich

A

,

Weißenborn

K

,

Hartmann

U

,

EMRICH

U

HM

,

HM

,

Schneider

U.

Эффект Силденафила (Виагра ) на скорость мозгового кровотока: экспериментальное исследование

.

Психиатрия Res

 

2003

;

122

:

207

9

.

Арнольд

WP

,

Миттал

CK

,

Кацуки

S

,

Мурад

Ф.

 

Оксид азота активирует гуанилатциклазу и повышает уровень гуанозин-3′:5′-циклического монофосфата в различных тканевых препаратах

.

Proc Natl Acad Sci USA

 

1977

;

74

:

3203

7

.

Aversa

AVERSA

A

,

Vitale

C

,

C

,

Volterrani

M

,

Fabbri

A

,

SPERA

G

,

FINI

M

et al..

Длительное применение силденафила улучшает маркеры эндотелиальной функции у мужчин с диабетом 2 типа

.

Diabet Med

 

2008

;

25

:

37

44

.

Бендер

AT

,

Beavo

JA.

 

Циклические нуклеотидные фосфодиэстеразы: молекулярная регуляция для клинического применения

.

Pharmacol Rev

2006

;

58

:

488

520

.

Birk

S

,

Kruuse

C

,

C

,

Petersen

KA

,

Jonassen

O

,

Tfelt-Hansen

P

,

OLESEN

J.

Фосфодиестераза 3 ингибитор цилостазол расширяет крупные церебральные артерии у людей, не влияя на регионарный мозговой кровоток

.

J Cereb Blood Flow Metab

 

2004

;

24

:

1352

8

.

Blanco-Rojas

BLANCO-ROJAS

L

,

ARBOIX

A

,

CANOVAS

D

,

GRAU-OLIVARES

M

,

OLIVA MORERA

JC

,

Parra

O.

Когнитивный профиль у пациентов с впервые в жизни лакунарным инфарктом с немыми лакунами и без них: сравнительное исследование

.

БМК Нейрол

 

2013

;

13

:

203

.

Бохари

ФА

,

Шакури

ТА

,

Батт

А

,

Гафур

Ф.

 

ФНО-альфа: фактор риска ишемического инсульта

.

J Ayub Med Coll Abbottabad

 

2014

;

26

:

111

4

.

Butt

JH

,

ROSTRUP

E

,

E

,

Hansen

AS

,

LAMBERTSEN

KL

,

KRUUSE

C.

C.

Индукция мигрени-подобной головной боли, но не Aura цилостазол у пациентов с мигренью с аурой

.

Мозг

 

2018

;

141

:

2943

51

.

CENCETTI

S

,

S

,

G

,

G

,

G

,

LAGI

A.

A.

А.

Влияние PCO 2 Изменения, вызванные головным наклоном на наклоне на наклон на транскраниальных допплеровских записей

.

Ход

 

1997

;

28

:

1195

7

.

Кук

JP.

 

Эндотелий: новая мишень для терапии

.

Vasc Med

 

2000

;

5

:

49

53

.

Косентино

F

,

Порог

JC

,

Катусич

ZS.

 

Эндотелиальный путь L-аргинина и релаксация на вазопрессин в базилярной артерии собак

.

Am J Physiol

1993

;

264 (2 ч. 2

):

h513

8

.

d’andrea

a andrea

A

,

CONTE

M

,

Cavallaro

M

,

Scarafile

R

,

Riegler

L

,

Cocchia

R

, et al..

Ультразвуковая транскраниальная допплерография: от методологии к основным клиническим применениям

.

World J Cardiol

 

2016

;

8

:

383

400

.

DAHL

A

,

Russell

D

,

Nyberg-Hansen

,

R

,

Rootwelt

,

Rootwelt

K.

К.

Эффект нитроглицерина на циркуляцию головного мозга, измеренный транскраниальным допплером и SPECT

.

Ход

 

1989

;

20

:

1733

6

.

Davignon

J

,

Ganz

P.

 

Роль эндотелиальной дисфункции при атеросклерозе

.

Тираж

 

2004

;

109 (23 Приложение 1

):

III27

32

.

di Cesare

F

,

F

,

J

,

J

,

Woodward

P

,

BEDNAR

мм

,

LODONON

PT.

 

Эффект ингибитора фосфодиэстеразы-5 PF-03049423 на восстановление после инсульта: двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование

.

J Инсульт цереброваскулярной дисплазии

 

2016

;

25

:

642

9

.

Динарелло

Калифорния.

 

Противовоспалительные средства: настоящее и будущее

.

Ячейка

 

2010

;

140

:

935

50

.

Diomedi

M

,

M

,

Sallustio

F

,

F

,

RIZZATO

B

,

Ferrante

F

,

Leone

G

,

SPERA

E

, et al..

Силденафил повышает цереброваскулярную реактивность: транскраниальное допплеровское исследование

.

Неврология

 

2005

;

65

:

919

21

.

Dobbal

FN

,

Maclullich

,

Maclullich

AM

,

Ferguson

KJ

,

Dennis

MS

,

WARDLAW

JM.

 

Расширенные периваскулярные пространства на МРТ являются признаком церебральной болезни мелких сосудов

.

Ход

 

2010

;

41

:

450

4

.

Duption

M

,

Righart

R

,

CSANADI

E

,

Jouvent

E

,

Herve

D

,

Chabriat

H

, et al. .

Случайные подкорковые инфаркты вызывают очаговое истончение в связанных областях коры

.

Неврология

 

2012

;

79

:

2025

8

.

fazekas

F

,

Chawluk

JB

,

ALAVI

A

,

TORTIG

HI

,

ZIMMERMAN

RA.

 

Аномалии МР-сигнала при 1,5 Тл при деменции, вызванной болезнью Альцгеймера, и нормальном старении

.

AJR Am J Рентгенол

 

1987

;

149

:

351

6

.

Fisher

M

,

Minematsu

K.

 

Лакунарный инсульт: диагностика, оценка и лечение

.

Инсульт сердца

 

1992

;

1

:

353

6

.

пробыл

ST

,

Patterson

Be

,

постельное белье

,

AW

,

Payne

CD

,

Phillips

DL

,

Re

et al. .

Фармакокинетика тадалафила у здоровых добровольцев

.

Br J Clin Pharmacol

2006

;

61

:

280

8

.

Фрэнсис

SH

,

Линкольн

ТМ

,

Корбин

JD.

 

Характеристика нового связывающего цГМФ белка из легких крысы

.

J Biol Chem

1980

;

255

:

620

6

.

Garcia-Barroso

C

,

C

,

C

,

Ricobaraza

A

,

Pascual-Lucas

M

,

Unceeta

M

N

,

RICO

AJ

,

Goicalea

MA

et al..

Тадалафил проникает через гематоэнцефалический барьер и устраняет когнитивную дисфункцию у мышиной модели AD

.

Нейрофармакология

 

2013

;

64

:

114

23

.

Grau-Olivares

M

,

Arboix

ARBOIX

A

,

Junqué

C

,

Arenaza-Urquijo

EM

,

Rovira

M

,

Баррес-FAZ

D.

Прогрессирующая атрофия серого вещества у лакунарных пациентов с сосудистыми легкими когнитивными нарушениями

.

Цереброваск дис

 

2010

;

30

:

157

66

.

Gresele

P

,

Momi

S

,

Falcinelli

E.

 

Антитромбоцитарная терапия: ингибиторы фосфодиэстеразы3

.

Br J Clin Pharmacol

2011

;

72

:

634

46

.

Hainsworth

AH

,

Oommen

AT

,

Мосты

LR.

 

Эндотелиальные клетки и болезнь мелких сосудов головного мозга человека

.

Мозговой патол

 

2015

;

25

:

44

50

.

Hansen

AS

,

Butt

JH

,

Holm-yildiz

,

S

,

KARLSSON

S

,

KARLSSON

S

W

,

KRUUSE

C.

Проверка повторных эндотелиальных измерений функций с использованием эндопата в ходе

.

Передний Нейрол

 

2017

;

8

:

178

.

Horsburgh

K

,

K

,

K

,

Shardlaw

JM

,

TAN AGTMAEL

T

,

ALLAN

T

,

ALLAN

SM

,

ASHFORD

MLJ

,

Баня

PM

, et al. .

Мелкие сосуды, деменция и хронические заболевания — молекулярные механизмы и патофизиология

.

Clin Sci

 

2018

;

132

:

851

68

.

Kishi

K

,

Kawaguchi

M

,

M

,

yoshitani

K

,

Nagahata

T

,

Furuya

H.

 

Влияние параметров пациента и местоположения датчика на регионарную церебральную сатурацию кислорода, измеренную с помощью спектрофотометров ближнего инфракрасного диапазона INVOS 4100

.

J Нейросург Анестезиол

 

2003

;

15

:

302

6

.

Knottnerus

IL

,

десять Кейт

,

H

,

Lodder

H

,

,

J

,

Kessels

F

,

VAN OOSTENBRUGGE

RJ.

 

Эндотелиальная дисфункция при лакунарном инсульте: систематический обзор

.

Цереброваск дис

 

2009

;

27

:

519

26

.

KRUUSE

Cruuse

C

,

C

,

Hansen

AE

,

AE

,

Larsson

HB

,

Lauritzen

M

,

Rostrup

E.

Геребральный гемодинамический ответ или возбудимость не зависит от Sildenafil

.

J Cereb Blood Flow Metab

 

2009

;

29

:

830

9

.

Kruuse

Cruuse

C

,

C

,

Khurana

TS

,

Rybalkin

SD

,

Birk

S

,

Engel

U

,

Edvinsson

L

, et al. .

Фосфодиэстераза 5 и действие силденафила на мозговые артерии человека и морской свинки

.

Eur J Pharmacol

 

2005

;

521

:

105

14

.

KRUUSE

CRUUSE

C

,

C

,

SD

,

SD

,

Khurana

TS

,

Jansen-Olesen

I

,

OLESEN

J

,

EDVINSSON

L.

 

Роль гидролизующих цГМФ фосфодиэстераз 1 и 5 в расширении мозговых артерий

.

Eur J Pharmacol

2001

;

420

:

55

65

.

KRUUSE

C

,

C

,

THOMSEN

LL

,

BIRK

S

,

OLESEN

J.

J.

Мигрень может быть вызвана Sildenafil без изменений в средней головной артерии диаметром

.

Мозг

 

2003

;

126 (Pt 1

):

241

7

.

KRUUSE

C

,

C

,

THOMSEN

LL

,

LL

,

Jacobsen

TB

,

OLESEN

J.

J.

Ингибитор фосфодиестераза 5 Силденафил не влияет на церебральный кровоток или скорость крови, но тем не менее индуцирует головная боль у здоровых людей

.

J Cereb Blood Flow Metab

 

2002

;

22

:

1124

31

.

Kuvin

JT

,

PATEL

AR

,

SLiney

KA

,

PANDIAN

KA

,

PANDIAN

NG

,

Sheffy

J

,

Schnall

RP

et al..

Оценка функции эндотелия периферических сосудов с амплитудой пульсовой волны пальцевой артерии

.

Am Heart J

 

2003

;

146

:

168

74

.

Lopez-Castejon

G

,

Brough

D.

 

Понимание механизма секреции IL-1бета

.

Фактор роста цитокинов Ред.

 

2011

;

22

:

189

95

.

Lorberboym

M

,

Makhline

E

,

Lampl

Y.

 

Региональный мозговой кровоток после однократного и непрерывного введения дозы

Acta Neurol Scand

 

2014

;

130

:

380

6

.

Lorberboym

M

,

Mena

I

,

Wainstein

J

,

Boaz

0 3 л

Y

,

 

Влияние силденафила цитрата (Виагры) на мозговой кровоток у пациентов с цереброваскулярными факторами риска

.

Acta Neurol Scand

 

2010

;

121

:

370

6

.

Ma

Y

,

Захария

A

,

Qu

Y

,

Герман

DM.

 

Эффекты фактора роста эндотелия сосудов при ишемическом инсульте

.

J Neurosci Res

 

2012

;

90

:

1873

82

.

Markus

HS

,

Lythgoe

DJ

,

Ostegaard

L

,

O’sullivan

M

,

Williams

SC.

 

Снижение мозгового кровотока в белом веществе при ишемическом лейкоареозе , продемонстрированное с помощью количественной МРТ перфузии на основе экзогенного контраста

.

J Нейрол Нейрохирург Психиатрия

 

2000

;

69

:

48

53

.

Maurice

DH

,

KE

H

,

H

,

AHMAD

F

,

Wang

Y

,

Chung

J

,

Manganiello

VC.

 

Достижения в нацеливании на фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов

.

Nat Rev Drug Discov

 

2014

;

13

:

290

314

.

Nyberg

M

,

PIIL

PIIL

P

,

P

,

EGELUND

J

,

SPRAGUE

RS

,

MOTSESEN

RS

SP

,

HELLSTEN

Y.

Эффект ингибирования PDE5 на модуляция симпатической альфа-адренергической вазоконстрикции при сокращении скелетных мышц молодых и пожилых людей, активно занимающихся рекреацией

.

Am J Physiol Heart Circ Physiol

 

2015

;

309

:

h2867

75

.

О’Брайен

JT

,

Томас

А.

 

Сосудистая деменция

.

Ланцет

 

2015

;

386

:

1698

706

.

O’sullivan

M

,

M

,

Lythgoe

DJ

,

Pereira

AC

,

Summers

PE

,

JAROSZ

JM

,

Williams

SC

et al..

Закономерности снижения мозгового кровотока у больных ишемическим лейкоареозом

.

Неврология

 

2002

;

59

:

321

6

.

Oldag

A

,

Neumann

J

,

Goyertler

M

,

Hinrichs

H

,

Heinze

HJ

,

KUPSCH

A

, et al. .

Спектроскопия в ближней инфракрасной области и транскраниальная сонография для оценки церебральной ауторегуляции при стено-окклюзионной болезни средней мозговой артерии

.

Дж Нейрол

 

2016

;

263

:

2296

301

.

OLESEN

ND

,

ND

,

Sorensen

H

,

AMBRUS

R

,

Svenden

LB

,

LUND

A

,

Secher

NH.

 

Тракционный синдром брыжейки влияет на оксигенацию головного мозга, оцененную с помощью спектроскопии в ближней инфракрасной области спектра, поскольку кровоток в коже увеличивается

.

J Clin Monit Comput

 

2018

;

32

:

261

8

.

OLMESTIG

JNE

,

Marlet

IR

,

Hainsworth

AH

,

KRUUSE

C.

PHOSPHODIERAZE 5 Ингибирование в качестве терапевтической цели для ишемического инсульта: систематический обзор доклинических исследований

.

Сигнал сотовой связи

 

2017

;

38

:

39

48

.

OStergaard

L

,

L

,

Engedal

TS

,

TS

,

Moreton

F

,

Hansen

MB

,

MB

JM

,

Dalkara

T

et al..

Заболевание мелких сосудов головного мозга: капиллярные пути к инсульту и снижению когнитивных функций

.

J Cereb Blood Flow Metab

 

2016

;

36

:

302

25

.

Pantoni

L.

 

Заболевание мелких сосудов головного мозга: от патогенеза и клинических характеристик до терапевтических задач

.

Ланцет Нейрол

 

2010

;

9

:

689

701

.

Pauls

MMH

,

Clarke

N

,

Trippier

N

,

Trippier

S

,

Betteridge

S

,

How

FA

,

Khan

U

et al..

Перфузия путем маркировки артериального спина после однократной дозы тадалафила при заболевании мелких сосудов (PASTIS): протокол исследования для рандомизированного контролируемого исследования

.

Испытания

 

2017

;

18

:

229

.

Присант

ЛМ.

 

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 и их гемодинамические эффекты

.

Curr Hypertens Rep

 

2006

;

8

:

345

51

.

Reinheard

M

,

M

,

M

,

RORLE-Wieland

E

,

GRABIAK

D

,

ROTH

M

,

GUSCHLBAUER

B

,

Timmer

J

, et al..

Осцилляторная церебральная гемодинамика – макро- и микроваскулярный уровень

.

J Neurol Sci

 

2006

;

250

:

103

9

.

Рох

ДЖХ

,

Ли

ДЖХ.

 

Последние обновления по подкорковой ишемической сосудистой деменции

.

Дж Ход

 

2014

;

16

:

18

26

.

Rosengarten

BOSENGARTEN

B

,

SCHEMULE

RT

,

R

,

R

,

Kohstall

MG

,

olschewski

H

,

Weissmann

N

, et al..

Силденафил улучшает динамическую функцию сосудов головного мозга: исследования у пациентов с легочной гипертензией

.

Цереброваск дис

 

2006

;

21

:

194

200

.

ROUHL

RP

,

Damoiseaux

,

JG

,

JG

,

,

J

,

Theunissen

RO

,

Knottnerus

IL

,

Сталс

J

, et al. .

Сосудистое воспаление при поражении мелких сосудов головного мозга

.

Нейробиол Старение

 

2012

;

33

:

1800

6

.

SACCO

S

,

S

,

Marini

C

,

TotAro

R

,

RUSSO

,

RUSSO

T

,

CERONE

D

,

CAROLEI

A.

А.

заболеваемости и прогноза лакунарного инсульта

.

Неврология

2006

;

66

:

1335

8

.

Schuff

N

,

N

,

Matsumoto

S

,

S

,

kmiecik

J

,

RUDHOLME

C

,

DU

A

,

EZEKIEL

F

, et al. .

Мозговой кровоток при ишемической сосудистой деменции и болезни Альцгеймера, измеренный с помощью магнитно-резонансной томографии с мечением артерий

.

Болезнь Альцгеймера

 

2009

;

5

:

454

62

.

Уплотнения

DR

,

Яблонски

KL

,

Донато

AJ.

 

Старение и функция эндотелия сосудов у человека

.

Clin Sci (Лондон)

 

2011

;

120

:

357

75

.

SHI

Y

,

THRIPPLETON

,

MJ

,

MJ

,

Makin

SD

,

Marshall

I

,

Geerlings

MI

,

de Craen

AJ

, et al..

Церебральный кровоток при заболеваниях мелких сосудов: систематический обзор и метаанализ

.

J Cereb Blood Flow Metab

 

2016

;

36

:

1653

67

.

Ши

Y

,

Wardlaw

JM.

 

Обновленная информация о болезни мелких сосудов головного мозга: динамическое заболевание всего мозга

.

Инсульт Vasc Neurol

 

2016

;

1

:

83

92

.

Silver

B

,

MCCARTHY

,

S

,

S

,

LU

M

,

MITSIAS

P

,

Russman

AN

,

KATRAMADOS

A

, et al. .

Лечение силденафилом подострого ишемического инсульта: исследование безопасности при приеме 25 мг в день в течение 2 недель

.

J Инсульт цереброваскулярной дисплазии

 

2009

;

18

:

381

3

.

Steinke

W

,

Ley

SC.

 

Лакунарный инсульт является основной причиной прогрессирующего моторного дефицита

.

Ход

 

2002

;

33

:

1510

6

.

Taussky

P

,

P

,

O’Neal

B

,

Daugherty

WP

,

LUKE

S

,

Thorpe

S

D

,

Pooley

RA

, et al. .

Валидация фронтальной ближней инфракрасной спектроскопии в качестве неинвазивного прикроватного мониторинга регионарного мозгового кровотока у пациентов с травмой головного мозга

.

Нейрохирург Фокус

 

2012

;

32

:

Е2

.

VASITA

E

,

Yasmeen

S

,

S

,

ANDOH

J

,

Мосты

LR

,

Kruuse

C

,

Pauls

MMH

, et al. .

Расщепляющий цГМФ фермент фосфодиэстераза-5 (ФДЭ5) в мелких церебральных артериях пожилых людей

.

J Neuropathol Exp Neurol

 

2019

;

78

:

191

4

.

Vernieri

F

,

Tibuzzi

F

,

F

,

Pasqualetti

,

Pasqualetti

P

,

Rosato

N

,

PassArelli

F

,

ROSSINI

PM

, et al. .

Транскраниальная допплерография и спектроскопия в ближней инфракрасной области позволяют оценить гемодинамический эффект окклюзии сонной артерии

.

Ход

 

2004

;

35

:

64

70

.

waje-andreassen

u

,

krakenes

,

krakenes

j

,

ulvestad

e

,

thomassen

l

,

myhr

км

,

aarseth

j

, et al..

ИЛ-6: ранний маркер исхода острого ишемического инсульта

.

Acta Neurol Scand

 

2005

;

111

:

360

5

.

WARDLAW

JM

,

SMITH

EE

,

Biessels

,

Biessels

GJ

,

Cordonnier

C

,

Fazekas

F

,

Frayne

R

, et al. .

Стандарты нейровизуализации для исследования заболеваний мелких сосудов и их влияния на старение и нейродегенерацию

.

Ланцет Нейрол

 

2013

;

12

:

822

38

.

Wiseman

S

,

MALLBORE

,

F

,

F

,

dewbal

F

,

,

F

,

,

F

,

,

DJ

,

WARDLAW

J.

Маркировки крови коагуляции, фибринолиз, эндотелиальная дисфункция и воспаление в лакунарный инсульт в сравнении с нелакунарным и неинсультом: систематический обзор и метаанализ

.

Цереброваск дис

 

2014

;

37

:

64

75

.

Йилмаз

G

,

Грейнджер

ДН.

 

Молекулы клеточной адгезии и ишемический инсульт

.

Невролог Res

 

2008

;

30

:

783

93

.

Сокращения

  • БФК =

  • цГМФ =

    циклического гуанозинмонофосфата

  • IL =

  • БИКС =

    ближней инфракрасной спектроскопии

  • NO =

  • ФДЭ5 =

  • PDE5i =

  •  
  • ТКД =

  •  
  • В СМА =

    скорость в средней мозговой артерии

  • 8
  • 8

    © Автор(ы) (2020).Опубликовано Oxford University Press от имени Гарантов мозга.

    Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), которая разрешает некоммерческое повторное использование, распространение, и воспроизведение на любом носителе при условии надлежащего цитирования оригинальной работы.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.