Ренин ангиотензивная система: Сложные взаимодействия в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе

Содержание

Ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы в сравнении с другими типами лекарств при гипертензии

Вопрос обзора

Мы определили, насколько ингибиторы РАС (ренин-ангиотензиновой системы) сравнимы в качестве лекарств первой линии для лечения гипертензии с другими типами лекарств первой линии (тиазидные диуретики, бета-блокаторы, БКК, альфа-адреноблокаторы или лекарства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)).

Актуальность

Гипертензия является долгосрочным медицинским состоянием, связанным с сердечно-сосудистой смертностью и такими заболеваниями, как коронарные заболевания сердца, цереброваскулярная болезнь и болезнь периферических сосудов, которые снижают качество жизни. В последние годы ингибиторы РАС стали центральными вмешательствами при гипертензии, и их широко назначают при лечении гипертензии. Однако, остается неясным, превосходят ли ингибиторы РАС другие антигипертензивные средства с точки зрения клинически значимых исходов.

Дата поиска

Мы провели поиск доказательств вплоть до ноября 2017 года.

Характеристика исследований

В настоящий обзор мы включили рандомизированные, двойные слепые контролируемые испытания с параллельным дизайном. Были включены 45 испытаний с 66 625 участниками, с периодом наблюдения от полугода до 5,6 лет. Средний возраст участников был 66 лет.

Основные результаты

Мы обнаружили, что при применении ингибиторов РАС первой линии частота сердечной недостаточности и инсультов была выше, по сравнению с тиазидами первой линии. По сравнению с блокаторами кальциевых каналов первой линии, ингибиторы РАС первой линии показали преимущества в предотвращении развития сердечной недостаточности, но были хуже в предотвращении инсультов; снижение абсолютного риска сердечной недостаточности было более выраженным по сравнению с повышением риска развития инсульта. В сравнении с бета-блокаторами первой линии, ингибиторы РАС снижали общее число сердечно-сосудистых событий и инсультов. Были обнаружены небольшие различия в эффективности в снижении артериального давления, но они, по-видимому, не были связаны с числом сердечных приступов, инсультов или заболеваний почек.

Определенность доказательств

В целом, определенность доказательств была оценена как низкая или умеренная согласно оценке по шкале GRADE. Доказательства умеренной определенности продемонстрировали преимущества тиазидов первой линии в сравнении с ингибиторами РАС первой линии в предотвращении развития сердечной недостаточности и инсульта. Определенность доказательств была оценена как умеренная для сравнения ингибиторов РАС и блокаторов кальциевых каналов. Определенность доказательств была низкой для сравнения ингибиторов РАС и бета-блокаторов в отношении общего числа сердечно-сосудистых событий и инсультов, поскольку результаты были основаны главным образом на одном большом испытании с риском смещения (систематической ошибки) от умеренного до высокого.

Механизмы развития артериальной гипертензии при ожирении

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ОЖИРЕНИИ

Артериальная гипертензия – синдром стойкого повышения артериального давления с многофакторными механизмами развития. По современным представлениям данное патологическое состояние рассматривается с позиций дезорганизации различных звеньев сложной системы, удерживающей артериальное давление на нормальном уровне.

Основная роль в поддержании давления в артериях принадлежит симпато-адреналовой системе — условно выделенной структуре, которая включает определенные отделы головного мозга (гипоталамус, нейроретикулярную формацию ствола), периферические симпатические ганглии, симпатические нервы и мозговое вещество надпочечников.

 

Повышение активности центральных отделов симпато-адреналовой системы приводит к генерированию импульсов, передающихся через симпатические нервы к тканям-мишеням.  Более крупные нервы, подходящие к сосудам, разветвляются на тонкую сеть волокон, имеющих на конце расширения — адренергические синапсы (структуры передачи сигнала). Под влиянием нервных импульсов в синапсах происходит высвобождение медиатора (биологически активного вещества) — норадреналина, воздействующего на рецепторы гладкомышечных клеток сосудов.

Адренергические синапсы мышечных клеток артерий и артериол имеют в своей структуре α-адренорецепторы (α1 и α2) и β-адренорецепторы (β1 и β2). Активация α1-адренорецепторов приводит к вазоконстрикции (уменьшению просвета сосуда), β2-адренорецепторов — к вазодилатации (расширению просвета). Количество постсинаптических α

1-адренорецепторов значительно преобладает над β-адренорецепторами, поэтому выброс из синапсов норадреналина в итоге вызывает сужение сосудов (вазоконстрикцию).

Активность симпато-адреналовой системы регулируется центрами, расположенными в рострально-вентролатеральной области  продолговатого мозга, и получающими информацию от барорецепторов (реагирующих на изменения давления) синокаротидной зоны (сегмента сонных артерий) и аорты.

 

Механизмы развития артериальной гипертензии

Возбуждение α2-адрено-  и I1-имидазолиновых рецепторов продолговатого мозга снижает актив­ность симпатического и стимулирует деятельность парасимпатического отдела вегетативной нервной системы (являющегося антагонистом симпатического). Перечисленные эффекты ведут к снижению тонуса артерий и артериол, и, следовательно, величины артериального давления. Стимуляция I

1-рецепторов уменьшает реабсорбции (обратного всасывания) натрия и воды в проксимальных канальцах почек, снижает высвобождение катехоламинов надпочечниками, вызывая снижение давления в сосудах.

Другим путем регуляции артериального давления является ренин-ангиотензиновая система – сложно организованная функциональная структура, включающая ряд взаимодействующих субстанций (ренин, ангиотензиноген, ангиотензин I, ангиотензин превращающий фермент, ангиотензин II и др.). Ренин-ангиотензиновая система подразделяется на циркулирующую (переносимые с кровью факторы) и локальную (присутствующие в миокарде, сосудах, почках и головном мозге компоненты).

Механизм действия ренин-ангиотензиновой системы активируется высвобождением ренина в результате стимуляции β1— и β2-адренорецепторов юкста-гломерулярного аппарата почек, падением давления в сосудах клубочков, снижением концентрации натрия, хлора и повышением уровня калия в плазме крови. Под действием ренина через ряд ферментативных реакций ангиотензиноген превращается в биологически активные вещества белковой природы – ангиотензин и ангиотензин-II (являющиеся по своему действию антагонистами). Описанные химические превращения происходят под  действием ангиотензин-превращающего фермента (АПФ, АПФ-2).

Ангиотензин-II является главным звеном ренин-ангиотензиновой системы, оказывающим влияние на многие органы и ткани через специфические рецепторы 1-го и 2-го типов (AT1— и АТ2). К непосредственным эффектам ангиотензина-II относятся усиление сокращений миокарда, вазоконстрикция артерий и артериол, усиление синтеза альдостерона и выброса катехоламинов (адреналина и норадреналина) надпочечниками, увеличение реабсорбции натрия и воды в почках, стимуляция выброса норадреналина симпатическими нервными окончаниями.

Результатом действия циркулирующей ренин-ангиотензиновой системы является быстрое, но кратковременное поддержание необходимого уровня артериального давления. Напротив эффектом локальной (тканевой) системы данного каскада является поддержание необходимых параметров давления за счет долгосрочно действующих механизмов (утолщения стенок сосудов, гипертрофии миокарда, гипертрофии почечных клубочков, нефроангиосклероза и др.). Дезорганизация обеих составляющих (циркулирующей и тканевой) ренин-ангиотензиновой системы является важной причиной развития артериальной гипертензии.

Еще одним важным механизмом регуляции системного сосудистого давления (а также — водно-электролитного баланса) является калликреин-кининовая система, которая также подразделяется на циркулирующую (плазменную) и тканевую (локальную). Звеньями биохимического каскада являются прекалликреин, калликреины, кининогены, кинин-превращающий фермент, брадикинин (и другие кинины).

Под действием специфических ферментов прекалликреин превращается в калликреин, стимулирующий трансформацию кининогенов в кинины (биологически активные вещества с широким спектром эффектов). Реализация действия данной группы медиаторов на ткани происходит через активацию кининовых рецепторов (В15).

Сосудорасширяющее и гипотензивное действие кининов происходит за счет непосредственного воздействия на стенку артерий и стимулирования выделения эндотелием вазодилятирующих факторов: оксида азота, простациклина, простагландина E2. Кинины увеличивают выделение натрия и воды почками, уменьшают секрецию адреналина надпочечниками и выделение норадреналина симпатической нервной системой.

При артериальной гипертензии отмечается снижение синтеза калликреина и ускорение дезактивации кининов. Депрессия калликреин-кининовой системы способствует проявлению эффектов эндотелиальных сосудосуживающих факторов, ренин-ангиотезиновой и симпато-адреналовой систем, способствуя развитию артериальной гипертензии.

Важным механизмом регуляции тонуса сосудов и уровня артериального давления являются вырабатываемые эндотелием (внутренним слоем) сосудов вазоактивные биологически активные вещества.

Наиболее активным сосудорасширяющим фактором из данной группы медиаторов является оксид азота (NO). Образование NOв эндотелиоцитах происходит из L-аргинина под действием фермента NO-синтетазы. Ключевыми медиаторами синтеза оксида азота являются брадикинин и ацетилхолин. Синтезированные молекулы NO диффундируют через стенку сосуда в гладкомышечные клетки, где запускает цепь ферментативных превращений, приводящих в итоге к снижению концентрации ионизированного кальция. Результатом указанных  химических реакций является расслабление миоцитов сосудов и вазодилятации.

К другим биологически-активным веществам эндотелиального происхождения, обладающим сосудорасширяющим эффектом, относятся эндотелиальный вазодилатирующий гиперполяризующий фактор, простациклин, адреномедулин, натрийуретические пептиды  (А, В, С).

Недостаточности продукции клетками эндотелия снижающих тонус сосудов медиаторов, в первую очередь – NO, в настоящее время отводится одна из ключевых ролей в развитии артериальной гипертензии.

Подводя итог обзору различных механизмов развития артериальной гипертензии, следует подчеркнуть этиологическую и патогенетическую многофакторность этого заболевания. Стойкое повышение артериального давления является следствием взаимодействия генетических особенностей индивидуума и факторов внешней среды, приводящее к запуску основных патогенетических механизмов развития заболевания: активации симпатоадреналовой и ренин-ангаотензин-альдостероновой систем, снижения активности калликреин-кининовой системы и депрессорной функции почек, синтетической дисфункции эндотелия. Важнейшим звеном патогенеза артериальной гипертензии является истощение депрессорной системы организма (механизмов снижения артериального давления), стойкая вазоконстрикция и ремоделирование строения артерий (утолщение стенок и т.д.), приводящие к значительному росту периферического сосудистого сопротивления и стабилизации высокого артериального давления.

Состояние ренин-альдостероновой системы у пациентов с резистентной артериальной гипертензией

Sheppard, J. P., Martin, U., & McManus, R. J. (2017) Diagnosis and Management of Resistant Hypertension. Heart, 29, P. 110–132.

Li, X. C., Zhang, J. F., & Zhuo, J. L. (2017) The vasoprotective axes of the renin-angiotensin system: physiological relevance and therapeutic implications in cardiovascular, hypertensive and kidney diseases. Pharmacologic Research, 125, 21–38. doi: 10.1016/j.phrs.2017.06.005

Оbertynska, O. G. (2014) Klinichni aspekty rezystentnoi arterialnoi hipertenzii. [Clinical aspects of the resistant arterial hypertension]. Ukrainskyi kardiolohichnyi zhurnal, 4, 30–36. [in Ukrainian].

Hellman, P., & Hagström, E. (2014) Low-Renin Hypertension. Primary Aldosteronism. Springer, 39–44. doi: 10.1007/978-1-4939-0509-6_3

Rossi, G. P, Ceolotto, G., Rossitto, G., Seccia, T. M., Maiolino, G., Berton, C., et al. (2016) Prospective validation of an automated chemiluminescence-based assay of renin and aldosterone for the work-up of arterial hypertension. Clin Chem Lab Med., 54(9), 1441–50. doi: 10.1515/cclm-2015-1094

Muiesan, M. L., Salvetti, M., Rizzoni, D., Paini, A., Agabiti-Rosei, C., Aggiusti, C., & Agabiti Rosei, E. (2013) Resistant hypertension and target organ damage. Hypertens Res., 36(6), 485–91. doi: 10.1038/hr.2013.30

Hall, J. E., do Carmo, J. M., da Silva, A. A., Wang, Z., & Hall, M. E. (2015) Obesity-induced hypertension: interaction of neurohumoral and renal mechanisms. Circ Res., 116(6), 991–1006. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.305697

Briones, A. M., Nguyen Dinh Cat, A., Callera, G. E., Yogi, A., Burger, D., & He, Y. (2012) Adipocytes pro- duce aldosterone through calcineurin-dependent signaling pathways: implications in diabetes mellitus-associated obesityand vascular dysfunction. Hypertension, 59(5), 1069–78. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.190223

Byrd, J. B., & Brook, R. D. (2014) A critical review of the evidence supporting aldostцerone in the etiology and its blockade in the treatment of obesity-associated hypertension. Journal of human hypertension, 28(1), 3–9. doi: 10.1038/jhh.2013.42

Asfarg, C. L., Nielsen, S. J., Andersen, U. B., Linneberg, A., Moller, D. V., Hedley, P. L., et al. (2013) Relative atrial natriuretic peptide deficiency and inadequate renin and angiotensin II suppression in obese hypertensive men. Hypertension, 62(1), 147–53. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.00791

Oliveras, A., Armario, P., Sans, L., Clarà, A., Vázquez, S., Molina, L. L., et al. (2018) Organ damage changes in patients with resistant hypertension randomized to renal denervation or spironolactone. The DENERVHTA (Denervación en Hipertensión Arterial) study. J Clin Hypertens (Greenwich), 20(1), 69–75. doi: 10.1111/jch.13156

Marcus, Y., Shefer, G., & Stern, N. (2013) Adipose tissue renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) and progression of insulin resistance. Molecular and Cellular Endocrinology, 378(1-2), 1–14. doi: 10.1016/j.mce.2012.06.021

Yang, T., & Xu, C. (2017) Physiology and pathophysiology of the intrarenal renin-angiotensin system: an update. J Am Soc Nephrol., 28(4), 1040–1049. doi: 10.1681/ASN.2016070734

Wile, D. (2012) Diuretics: a review. Ann Clin Biochem., 49, 419–431. doi: 10.1258/acb.2011.011281

Daugherty, S. L., Powers, D., Magid, D. J., Tavel, H. M., Masoudi, F. A., Margolis, K. L., et al. (2012). Incidence and prognosis of resistant hypertension in hypertensive patients. Circulation., 125(13), 1635–42. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.068064

Что такое система ренин-ангиотензин?

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) — это гормональная система в организме человека, которая в основном известна регуляцией артериального давления (АД) и объема жидкости. Он назван в честь двух центральных агентов, ренин и ангиотензин. Ренин-ангиотензиновая система также известна как ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) благодаря третьему участнику этой системы, называемому альдостерон. Уровень активности ренин-ангиотензиновой системы определяет и определяется уровнем АД организма.

Когда АД у человека падает или низок, активируется система ренин-ангиотензин. Низкое АД клинически известно как гипотония. Почка через клетки, содержащие секреторные гранулы, называемые юкстагломерулярными клетками, выделяет ренин. Этот тип фермента также высвобождается при низком объеме крови, активности в симпатической нервной системе или когда клетки желтого пятна юкстагломерулярного аппарата обнаруживают снижение уровня хлорида натрия.

Затем ренин расщепляет глобулярный белок, который выделяется из печени и называется ангиотензиногеном. Этот процесс расщепления превращает ангиотензиноген в ангиотензин I. Это вещество классифицируется как декапептид, что означает, что оно состоит из цепочки из десяти аминокислот. За свою роль в этом процессе ангиотензиноген также известен как предшественник ангиотензина.

Ангиотензин I сам по себе, однако, неактивен. Это изменяется, когда это реагирует с другим ферментом, который произведен из эндотелия сосудов легких, тонкого слоя плоских клеток, которые выравнивают капилляры органа. Он известен как ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) и отвечает за превращение ангиотензина I в ангиотензин II, активную форму этого конкретного пептида. Это происходит путем удаления двух его концевых остатков.

В качестве активного пептида ангиотензин II сужает кровеносные сосуды, процесс, известный как вазоконстрикция. Таким образом, суженные проходы приводят к ограниченному кровотоку и, следовательно, к повышению АД, которое клинически известно как гипертония. Кроме того, ангиотензин II активирует высвобождение гормона альдостерона из юкстагломерулярных клеток почки. Альдостерон вызывает реабсорбцию воды и натрия в почках, что приводит к увеличению объема крови и, как следствие, АД.

Фармацевтическая промышленность отреагировала введением трех классов лекарств. Они были созданы для уменьшения или регулирования активности ренин-ангиотензиновой системы. Ингибиторы ренина или блокаторы предназначены для подавления превращения ренина в превращение ангиотензиногена в ангиотензин I. Ингибиторы АПФ предназначены для следующего этапа, ингибирующего превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Наконец, существуют антагонисты рецепторов ангиотензина II, также известные как блокаторы рецепторов ангиотензина (ARB), которые блокируют активацию ангиотензина II.

ДРУГИЕ ЯЗЫКИ

РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА (РАС)

РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА (РАС)

Регуляция кровяного давления в организме человека осуществляется комплексом сложно взаимодействующих нервных и гуморальных влияний на тонус сосудов и деятельность сердца. Управление прессорными и вазопрессорными реакциями связано с деятельностью бульбарных сосудодвигательных центров, контролируемой гипоталамическими, лимбикоретикулярными структурами и корой мозга, и реализуется через изменение активности парасимпатических и симпатических нервов, регулирующих тонус сосудов, деятельность сердца, почек и эндокринных желез, гормоны которых участвуют в регуляции кровяного давления. Среди гормонов наибольшее значение имеют АКТГ и вазопрессин гипофиза, адреналин и гормоны коры надпочечников, а также гормоны щитовидной и половых желез.

Гуморальное звено регуляции кровяного давления человека представлено ренин-ангиотензин-альдостероновой системой, активность которой зависит от режима кровоснабжения и функции почек, простагландинами и рядом иных вазоактивных субстратов различного происхождения.

Натриевый баланс организма также подвержен гормональному влиянию через слаженную работу ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, основная физиологическая задача которых заключается в поддержании водно-солевого гомеостаза и обмена натрия на оптимальном уровне как ключевого звена этого процесса, главным образом за счет обеспечения эффективной избирательной реабсорбции натрия в почках.

Ренин-ангиотензиновая система представляет собой систему ферментов и гормонов, регулирующих артериальное давление , электролитный и водный баланс у млекопитающих (см схему). Ангиотензин II (Анг II), один из важнейших компонентов РАС, образуется из белкового предшественника ангиотензиногена в результате последовательного действия нескольких протеолитических ферментов. Классический путь образования Анг II включает реакцию, катализируемую ангиотензин-превращающим ферментом (АПФ) . Однако у млекопитающих существуют альтернативные пути образования Анг II.

Описаны различные Анг-II -генерирующие ферменты ( тонин , калликреин , химаза , катепсин G и др.) и их свойства.

Ангиотензин II представляет собой октапептид который обладает свойствами вазоконстриктора и способствует секреции альдостерона . Он образуется in vivo из белка-предшественника ангиотензиногена , который циркулирует в плазме крови.

Ангиотензины принимают участие в патогенезе гипертоний , заболеваний сосудов , гипертрофии сердца , сердечной недостаточности и поражения почек при диабете [ Goodfriend, ea 1996 , Campbell, ea 1987 ].

Анг II стимулирует разнообразные физиологические ответы, обеспечивая регуляцию артериального давления крови, электролитного и водного баланса; он является наиболее известным и сильнодействующим гипертензивным веществом [ Goodfriend, ea 1996 , Reilly, ea 1982 , Hollenberg, ea 1998 , Campbell, ea 1987 ].

Ренин, ангиотензиноген, Анг I, АПФ и Анг II образуют ренин- ангиотензиновую систему (РАС) крови и тканей.

В настоящее время признано существование двух, функционирующих независимо друг от друга систем РАС:

- ренин-ангиотензиновая система циркуляторная

- ренин-ангиотензиновая система тканевая (местная) [ Campbell, ea 1987 , Unger, ea 1990 , Dzau, ea 1984 , Kifor, ea 1987 , Akasu, 1998 , Dzau, 1989 , Dzau, 1988 ].

Ренин-ангиотензиновая система наиболее активна при тяжелой острой сердечной недостаточности , в меньшей степени — при хронической компенсированной сердечной недостаточности .

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов и ингибиторы АПФ препятствуют эффектам активации ренин-ангиотензиновой системы.

При дефиците натрия в организме и уменьшении кровоснабжения почек в кровь выделяется образующийся в юкстагломерулярном аппарате ренин. Являясь протеиназой ренин действует на альфа-2 глобулин крови (гипертензиноген), отщепляя декапептид — ангиотензин I. Под влиянием пептидазы от молекулы физиологически неактивного ангиотензина I отщепляются две аминокислоты (гистидин и лейцин) и формируется октапептид — ангиотензин II. Большая часть этих превращений происходит во время прохода крови через легкие. Ангиотензин быстро разрушается ангиотензиназами путем отщепления аминокислот со стороны N-конца молекулы пептида. Время полураспада ангиотензина составляет 1-2 минуты. Ангиотензиназы обнаружены во многих тканях, однако наибольшее количество содердится в эритроцитах. Кроме того существует механизм захвата ангиотензина органными сосудами.

Ренин-ангиотензиновая система циркуляторная

Ренин-ангиотензиновая система тканевая

Ренин-ангиотензиновая система: активация и отеки

Ренин-ангиотензиновая система и системная гемодинамика

Ссылки:

Все ссылки

Пресс-центр — Mindray

Ренин и альдостерон в RAAS
(ренин-ангиотензиновая система)

Задержка воды и соли. Увеличение эффективного циркулирующего объема. Увеличение перфузии юкстагломерулярного аппарата.

Различные нарушения выработки ренина и альдостерона при первичном и вторичном гиперальдостеронизме

Синдром первичного гиперальдостеронизма (ПГА) впервые был описан Конном в 1955 году. Он характеризуется гипертонией, подавлением активности ренина и повышением концентрации альдостерона в плазме, крови или моче, которую нельзя регулировать.

Признаки и симптомы ПГА неспецифичны. Они могут включать:

В силу стёртой клинической картины ПГА диагностируется редко

Все пациенты с гипертонией должны пройти обследование

Кого следует проверять на первичный гиперальдостеронизм:

Все пациенты с артериальной гипертензией должны пройти обследование хотя бы один раз

Что следует проверять для диагностики первичного гиперальдостеронизма:

Забор крови у пациента необходимо производить в утренние часы не позднее чем через два часа после пробуждения

Концентрацию альдостерона в плазме (КАП)

· Активность ренина плазмы (АРП) или прямую концентрацию ренина в плазме (ПКР)

КАП 2277 пмоль/л (210 нг дл-1) и ↓ АРП (< 1,0 нг мл-1ч-1) или
↓ ПКР ((< нижний предел норм. значения)

Подтверждающее тестирование (при отсутствии К+):

· Суточная моча на альдостерон и натрий при диете с высоким содержанием натрия, или

· 4-х часовая инфузия физраствора с измерением уровня альдостерона, калия и кортизола до и после инфузии

АРС (альдостерон-рениновое соотношение) — полезное исследование для обнаружения ПГА

Скрининг АРС приводит к 10-ти кратному увеличению выявления первичного гиперальдостеронизма.

АРС=КАП/АРП
КАП: Концентрация альдостерона в плазме
АРП: Активность ренина в плазме

Распознавание подтипа первичного гиперальдостеронизма имеет решающее значение для выбора терапии

Алгоритм выделения подтипов

АПА, альдостерон-продуцирующая аденома;
КНВ, катетеризация надпочечниковых вен;
КТ, компьютерная томография;
ИГА — идиопатический гиперальдостеронизм; ПГА — первичный гиперальдостеронизм;
ОНГ, односторонняя надпочечниковая гиперплазия.

Из-за ограничений компьютерной томографии необходим забор венозной крови надпочечников

Тесты для определения ренина и альдостерона от компании Mindray

Список литературы

[1] Young, WF (Mayo Clinic, Rochester, MN, USA). Diagnosis and treatment of primary aldosteronism: practical clinical perspectives (Review). J Intern Med 2019; 285: 126– 148.
[2] https://www.amazon.com/Secondary-Hypertension-Presentation-Diagnosis-Treatment/dp/ 1588291413> [Accessed 25 March 2021].
[3] <Effect of age on aldosterone/renin ratio (ARR) and comparison of screening accuracy of ARR plus elevated serum aldosterone concentration for primary aldosteronism screening in different age groups> Yin G, Zhang S Endocrine. 2012 Aug; 42(1):182-9.
[4] Williams textbook of endocrinology 13th edition
[5] Young WF, Stanson AW, Thompson GB, et al. Role for adrenal venous sampling in primary aldosteronism. Surgery. 2004;136:1227-1235

Б. Система ренин-ангиотензин / Биохимия

Ренин [2] — это фермент аспартил-протеиназа (см. Метаболизм стероидных гормонов). Фермент образуется в почках в форме предшественника (проренина), после расщепления последнего образовавшийся ренин секретируется в кровь. В крови субстратом ренина является ангиотензиноген — гликопротеин плазмы крови из фракции α2-глобулина (см. Белки плазмы крови), синтезирующийся в печени. Отщепляющийся декапептид носит название ангиотензин I. При действии пептидилдипептидазы A [3] [«ангиотензинконвертирующего фермента» [АКФ (АСЕ)], присутствующей в мембране кровеносных сосудов, особенно в лёгких, он превращается в ангиотензин II. Этот октапептид является гормоном и одновременно нейромедиатором. Ангиотензин II быстро расщепляется под действием пептидазы (так называемой ангиотензиназы [4]), присутствующей во многих тканях. Полупериод существования (биохимический полупериод) ангиотензина II составляет всего 1 мин.

Уровень ангиотензина II в крови определяется скоростью секреции ренина из почек. Местом образования ренина являются клетки юкстагломерулярного аппарата, которые секретируют ренин в ответ на уменьшение кровенаполнения приносящей клубочковой альвеолы и повышение концентрации ионов Na+ в дистальном отделе нефрона.

Действие ангиотензина II. Ангиотензин II взаимодействует с мембранными рецепторами почек, головного мозга, гипофиза, коры надпочечников, стенок кровеносных сосудов и сердца. Благодаря выраженному суживающему действию на сосуды он повышает кровяное давление, в почках способствует уменьшению экскреции ионов Na+ и воды. В головном мозге и нервных окончаниях (пластинках аксонов) симпатической нервной системы действие ангиотензина II вызывает повышение тонуса (нейромедиаторное действие). Он активирует центр жажды. В гипофизе он стимулирует секрецию вазопрессина (адиуретина) и кортикотропина [АКТГ (АСТН)]. В коре надпочечников ангиотензин II стимулирует биосинтез и секрецию альдостерона, который в почках способствует уменьшению экскреции натрия и воды. Разнообразное действие ангиотензина II прямо или косвенно ведёт к повышению кровяного давления и уменьшению выведения из организма натрия и воды.

На эту важную систему гормональной регуляции кровяного давления, точнее на некоторые её звенья, можно воздействовать с помощью ингибиторов, например:

— с помощью субстратных аналогов ангиотензиногена ингибировать ренин;

— конкурентно ингибировать фермент АКФ [3] с помощью субстратных аналогов ангиотензина II. Кроме того, АКФ может расщеплять другие сигнальные пептиды крови, например брадикинин;

— блокировать рецепторы ангиотензина с помощью антагонистов пептидных гормонов.


Статьи раздела «Эндокринная функция почек»:

— Следущая статья   |   — Вернуться в раздел

Физиология, Ренин-ангиотензиновая система — StatPearls

Введение

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) является важным регулятором объема крови и системного сосудистого сопротивления. В то время как рефлекс барорецепторов кратковременно реагирует на снижение артериального давления, РААС ответственна за более хронические изменения. Он состоит из трех основных соединений: ренина, ангиотензина II и альдостерона. Эти три действия повышают артериальное давление в ответ на снижение почечного артериального давления, снижение поступления соли в дистальные извитые канальцы и/или бета-агонизм.Благодаря этим механизмам организм может длительное время повышать кровяное давление.[1][2][3]

Вовлеченные системы органов

РААС включает почки, легкие, системную сосудистую сеть и головной мозг.

Функция

Функция РААС заключается в длительном повышении объема крови и артериального тонуса. Это достигается за счет увеличения реабсорбции натрия, реабсорбции воды и сосудистого тонуса.

Механизм

В приносящих артериолах почек специализированные клетки, называемые юкстагломерулярными (ЮГ), содержат проренин.В то время как проренин конститутивно секретируется в неактивной форме, активация JG-клеток вызывает расщепление проренина до ренина. Активация этих клеток происходит в ответ на снижение артериального давления, бета-активацию или активацию клетками плотного пятна в ответ на снижение нагрузки натрия в дистальных извитых канальцах.[4][5]

Как только ренин попадает в кровь, он может воздействовать на свою мишень, ангиотензиноген. Ангиотензиноген вырабатывается в печени и постоянно циркулирует в плазме.Затем ренин расщепляет ангиотензиноген до ангиотензина I. Ангиотензин I физиологически неактивен, но действует как предшественник ангиотензина II.

Превращение ангиотензина I в ангиотензин II катализируется ферментом, называемым ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ). АПФ обнаруживается преимущественно в эндотелии сосудов легких и почек. После того, как ангиотензин I превращается в ангиотензин II, он оказывает влияние на почки, кору надпочечников, артериолы и головной мозг, связываясь с рецепторами ангиотензина II типа I (АТ) и типа II (АТ).Обсуждаемые ниже эффекты являются результатом связывания с АТ-рецепторами. Роль АТ-рецепторов все еще исследуется, но, как правило, было показано, что они вызывают вазодилатацию за счет образования оксида азота. В плазме ангиотензин II имеет период полураспада 1-2 минуты, после чего пептидазы расщепляют его до ангиотензина III и IV. Было показано, что ангиотензин III оказывает 100% стимулирующего альдостерон эффекта ангиотензина II, но 40% прессорного эффекта, в то время как ангиотензин IV дополнительно снижает системный эффект.

В проксимальных извитых канальцах почек ангиотензин II усиливает обмен Na-H, увеличивая реабсорбцию натрия. Повышение уровня Na в организме приводит к увеличению осмолярности крови, что приводит к перемещению жидкости в объем крови и внеклеточное пространство (ECF). Это повышает артериальное давление больного.

Ангиотензин II также действует на кору надпочечников, особенно на клубочковую зону. Здесь он стимулирует высвобождение альдостерона. Альдостерон является стероидным гормоном, вызывающим усиление реабсорбции натрия и экскреции калия в дистальных канальцах и собирательных трубочках нефрона.Альдостерон действует, стимулируя вставку люминальных натриевых каналов и базолатеральных белков Na-K-АТФазы. Конечным эффектом является повышение уровня реабсорбции натрия. Это имеет тот же эффект, что упоминалось ранее: увеличение общего содержания натрия в организме приводит к увеличению осмолярности и последующему увеличению объема крови и внеклеточной жидкости. В отличие от ангиотензина II альдостерон является стероидным гормоном. В результате он вызывает изменения, связываясь с ядерными рецепторами и изменяя транскрипцию генов. Таким образом, эффекты альдостерона могут проявиться через несколько часов или дней, в то время как эффекты ангиотензина II проявляются быстро.

Действие ангиотензина II на вазоконстрикцию происходит в системных артериолах. Здесь ангиотензин II связывается с рецепторами, связанными с G-белком, что приводит к каскаду вторичных мессенджеров, который приводит к мощной артериолярной вазоконстрикции. Это действует на увеличение общего периферического сопротивления, вызывая повышение артериального давления.

Наконец, ангиотензин II воздействует на головной мозг. Здесь он имеет три эффекта. Во-первых, он связывается с гипоталамусом, стимулируя жажду и повышенное потребление воды.Во-вторых, он стимулирует высвобождение антидиуретического гормона (АДГ) задней долей гипофиза. АДГ, или вазопрессин, увеличивает реабсорбцию воды в почках, вводя аквапориновые каналы в собирательные трубочки. Наконец, ангиотензин II снижает чувствительность барорецепторного рефлекса. Это снижает реакцию барорецепторов на повышение артериального давления, что может быть контрпродуктивным для достижения цели РААС.

Конечным результатом этих взаимодействий является увеличение общего содержания натрия в организме, общего количества воды в организме и тонуса сосудов.

Клиническое значение

РААС регулирует объем крови и тонус артериол на долгосрочной основе. В то время как незначительные и быстрые сдвиги обычно регулируются барорецепторным рефлексом, РААС может хронически изменять объем крови. Хотя РААС выполняет критическую функцию, она может неадекватно активироваться при некоторых состояниях, что затем может привести к развитию гипертонии. Например, стеноз почечной артерии приводит к уменьшению объема крови, достигающей одной (или обеих) почек.В результате юкстагломерулярные клетки ощущают уменьшение объема крови, активируя РААС. Это может привести к неадекватному повышению объема циркулирующей крови и тонуса артериол из-за плохой почечной перфузии.[6][7]

С фармакологической точки зрения РААС часто подвергается манипуляциям при лечении сердечной недостаточности, гипертонии, сахарного диабета и острого инфаркта миокарда. Ингибиторы АПФ (например, эналаприл), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА, например, лозартан) и антагонисты альдостерона (например, эналаприл).g., спиронолактон) действуют на снижение эффекта РААС.

Различные механизмы действия этих препаратов позволяют использовать их по разным сценариям. Ингибиторы АПФ ингибируют действие ангиотензинпревращающих ферментов, снижая таким образом продукцию ангиотензина II. БРА блокируют АТ-рецепторы, тем самым подавляя действие ангиотензина, при этом поддерживая нормальный уровень соединения. Ингибиторы альдостерона имеют две специфические разновидности. Первые (например, спиронолактон или эплеренон) действуют как антагонисты альдостерона.Они работают, предотвращая связывание альдостерона с сайтами связывания в почках, предотвращая введение натриевых каналов. Вторая (например, амилоридная или триамтереновая) группа блокирует встроенные натриевые каналы в дистальных извитых канальцах.

Обычно ингибиторы АПФ или БРА используются для лечения гипертонии. В этих случаях блокирование или снижение уровня ангиотензина II приведет к снижению артериального давления. Они достигают этой цели за счет снижения реабсорбции натрия и воды, что приводит к уменьшению объема крови и снижению тонуса артериол.Кроме того, эти препараты часто используются при лечении сахарного диабета. Пациенты с сахарным диабетом часто имеют почечные проявления, такие как протеинурия, из-за избытка глюкозы, повреждающего клубочки. Использование ингибиторов АПФ или БРА может снизить тонус эфферентных артериол, что приводит к снижению давления на клубочки. Таким образом, они часто используются для предотвращения прогрессирования диабетической нефропатии.

Физиология, ренин-ангиотензиновая система — StatPearls

Введение

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) является важным регулятором объема крови и системного сосудистого сопротивления.В то время как рефлекс барорецепторов кратковременно реагирует на снижение артериального давления, РААС ответственна за более хронические изменения. Он состоит из трех основных соединений: ренина, ангиотензина II и альдостерона. Эти три действия повышают артериальное давление в ответ на снижение почечного артериального давления, снижение поступления соли в дистальные извитые канальцы и/или бета-агонизм. Благодаря этим механизмам организм может длительное время повышать кровяное давление.[1][2][3]

Вовлеченные системы органов

РААС включает почки, легкие, системную сосудистую сеть и головной мозг.

Функция

Функция РААС заключается в длительном повышении объема крови и артериального тонуса. Это достигается за счет увеличения реабсорбции натрия, реабсорбции воды и сосудистого тонуса.

Механизм

В приносящих артериолах почек специализированные клетки, называемые юкстагломерулярными (ЮГ), содержат проренин. В то время как проренин конститутивно секретируется в неактивной форме, активация JG-клеток вызывает расщепление проренина до ренина. Активация этих клеток происходит в ответ на снижение артериального давления, бета-активацию или активацию клетками плотного пятна в ответ на снижение нагрузки натрия в дистальных извитых канальцах.[4][5]

Как только ренин попадает в кровь, он может воздействовать на свою мишень, ангиотензиноген. Ангиотензиноген вырабатывается в печени и постоянно циркулирует в плазме. Затем ренин расщепляет ангиотензиноген до ангиотензина I. Ангиотензин I физиологически неактивен, но действует как предшественник ангиотензина II.

Превращение ангиотензина I в ангиотензин II катализируется ферментом, называемым ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ). АПФ обнаруживается преимущественно в эндотелии сосудов легких и почек.После того, как ангиотензин I превращается в ангиотензин II, он оказывает влияние на почки, кору надпочечников, артериолы и головной мозг, связываясь с рецепторами ангиотензина II типа I (АТ) и типа II (АТ). Обсуждаемые ниже эффекты являются результатом связывания с АТ-рецепторами. Роль АТ-рецепторов все еще исследуется, но, как правило, было показано, что они вызывают вазодилатацию за счет образования оксида азота. В плазме ангиотензин II имеет период полураспада 1-2 минуты, после чего пептидазы расщепляют его до ангиотензина III и IV.Было показано, что ангиотензин III оказывает 100% стимулирующего альдостерон эффекта ангиотензина II, но 40% прессорного эффекта, в то время как ангиотензин IV дополнительно снижает системный эффект.

В проксимальных извитых канальцах почек ангиотензин II усиливает обмен Na-H, увеличивая реабсорбцию натрия. Повышение уровня Na в организме приводит к увеличению осмолярности крови, что приводит к перемещению жидкости в объем крови и внеклеточное пространство (ECF). Это повышает артериальное давление больного.

Ангиотензин II также действует на кору надпочечников, особенно на клубочковую зону. Здесь он стимулирует высвобождение альдостерона. Альдостерон является стероидным гормоном, вызывающим усиление реабсорбции натрия и экскреции калия в дистальных канальцах и собирательных трубочках нефрона. Альдостерон действует, стимулируя вставку люминальных натриевых каналов и базолатеральных белков Na-K-АТФазы. Конечным эффектом является повышение уровня реабсорбции натрия. Это имеет тот же эффект, что упоминалось ранее: увеличение общего содержания натрия в организме приводит к увеличению осмолярности и последующему увеличению объема крови и внеклеточной жидкости.В отличие от ангиотензина II альдостерон является стероидным гормоном. В результате он вызывает изменения, связываясь с ядерными рецепторами и изменяя транскрипцию генов. Таким образом, эффекты альдостерона могут проявиться через несколько часов или дней, в то время как эффекты ангиотензина II проявляются быстро.

Действие ангиотензина II на вазоконстрикцию происходит в системных артериолах. Здесь ангиотензин II связывается с рецепторами, связанными с G-белком, что приводит к каскаду вторичных мессенджеров, который приводит к мощной артериолярной вазоконстрикции.Это действует на увеличение общего периферического сопротивления, вызывая повышение артериального давления.

Наконец, ангиотензин II воздействует на головной мозг. Здесь он имеет три эффекта. Во-первых, он связывается с гипоталамусом, стимулируя жажду и повышенное потребление воды. Во-вторых, он стимулирует высвобождение антидиуретического гормона (АДГ) задней долей гипофиза. АДГ, или вазопрессин, увеличивает реабсорбцию воды в почках, вводя аквапориновые каналы в собирательные трубочки. Наконец, ангиотензин II снижает чувствительность барорецепторного рефлекса.Это снижает реакцию барорецепторов на повышение артериального давления, что может быть контрпродуктивным для достижения цели РААС.

Конечным результатом этих взаимодействий является увеличение общего содержания натрия в организме, общего количества воды в организме и тонуса сосудов.

Клиническое значение

РААС регулирует объем крови и тонус артериол на долгосрочной основе. В то время как незначительные и быстрые сдвиги обычно регулируются барорецепторным рефлексом, РААС может хронически изменять объем крови.Хотя РААС выполняет критическую функцию, она может неадекватно активироваться при некоторых состояниях, что затем может привести к развитию гипертонии. Например, стеноз почечной артерии приводит к уменьшению объема крови, достигающей одной (или обеих) почек. В результате юкстагломерулярные клетки ощущают уменьшение объема крови, активируя РААС. Это может привести к неадекватному повышению объема циркулирующей крови и тонуса артериол из-за плохой почечной перфузии.[6][7]

С фармакологической точки зрения РААС часто подвергается манипуляциям при лечении сердечной недостаточности, гипертонии, сахарного диабета и острого инфаркта миокарда.Ингибиторы АПФ (например, эналаприл), блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА, например, лозартан) и антагонисты альдостерона (например, спиронолактон) снижают эффект РААС.

Различные механизмы действия этих препаратов позволяют использовать их по разным сценариям. Ингибиторы АПФ ингибируют действие ангиотензинпревращающих ферментов, снижая таким образом продукцию ангиотензина II. БРА блокируют АТ-рецепторы, тем самым подавляя действие ангиотензина, при этом поддерживая нормальный уровень соединения.Ингибиторы альдостерона имеют две специфические разновидности. Первые (например, спиронолактон или эплеренон) действуют как антагонисты альдостерона. Они работают, предотвращая связывание альдостерона с сайтами связывания в почках, предотвращая введение натриевых каналов. Вторая (например, амилоридная или триамтереновая) группа блокирует встроенные натриевые каналы в дистальных извитых канальцах.

Обычно ингибиторы АПФ или БРА используются для лечения гипертонии. В этих случаях блокирование или снижение уровня ангиотензина II приведет к снижению артериального давления.Они достигают этой цели за счет снижения реабсорбции натрия и воды, что приводит к уменьшению объема крови и снижению тонуса артериол. Кроме того, эти препараты часто используются при лечении сахарного диабета. Пациенты с сахарным диабетом часто имеют почечные проявления, такие как протеинурия, из-за избытка глюкозы, повреждающего клубочки. Использование ингибиторов АПФ или БРА может снизить тонус эфферентных артериол, что приводит к снижению давления на клубочки. Таким образом, они часто используются для предотвращения прогрессирования диабетической нефропатии.

Система ренин-ангиотензин-альдостерон — TeachMePhysiology

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) представляет собой гормональную систему в организме, которая необходима для регуляции артериального давления и баланса жидкости. Система в основном состоит из трех гормонов ренина , ангиотензина II и альдостерона . В первую очередь регулируется скорость почечного кровотока .

В этой статье будет описана система, обсуждено, как система регулируется, и изложены некоторые клинически значимые моменты, связанные с ней.

РААС

Ренин Выпуск

Первым этапом РААС является высвобождение фермента ренина . Ренин высвобождается из зернистых клеток почечного юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) в ответ на один из трех факторов:

  • Снижение поступления натрия в дистальные извитые канальцы, обнаруженное клетками macula densa .
  • Снижение перфузионного давления в почках выявляется с помощью барорецепторов в приносящей артериоле.
  • Симпатическая стимуляция JGA посредством β 1 адренорецепторов.

Высвобождение ренина ингибируется предсердным натрийуретическим пептидом (ANP), который высвобождается растянутыми предсердиями в ответ на повышение артериального давления.

Рис. 1. Юкстагломерулярный аппарат, показанный в виде диаграммы, сопровождается электронной микрофотографией его in situ

Производство ангиотензина II

Ангиотензиноген представляет собой белок-предшественник, продуцируемый в печени и расщепляемый ренином с образованием ангиотензина I.

Затем

ангиотензин I превращается в ангиотензин II с помощью ангиотензинпревращающего фермента (ACE). Это преобразование происходит в основном в легких , где АПФ продуцируется эндотелиальными клетками сосудов, хотя АПФ также продуцируется в меньших количествах в почечном эндотелии.

Связывание ангиотензина II

Ангиотензин II оказывает свое действие путем связывания с различными рецепторами по всему телу. Он связывается с одним из двух рецепторов, связанных с G-белком, рецепторами AT1 и AT2.Большинство действий происходит через рецептор AT1.

В таблице ниже показано его действие в различных точках. Они будут обсуждаться более подробно ниже.

Сайт Основное действие
Артериолы Сужение сосудов
Почки Стимулирует реабсорбцию Na+
Симпатическая нервная система Повышенное выделение норадреналина (NA)
Кора надпочечников Стимулирует выброс альдостерона
Гипоталамус Усиливает чувство жажды и стимулирует высвобождение антидиуретического гормона (АДГ)

Эффекты ангиотензина II

Сердечно-сосудистые эффекты

Ангиотензин 2 действует на АТ1-рецепторы , обнаруженные в эндотелии артериол на всем протяжении кровообращения, вызывая вазоконстрикцию .Эта передача сигналов происходит через белок Gq для активации фосфолипазы C и последующего увеличения внутриклеточного кальция.

Чистым эффектом этого является увеличение общего периферического сопротивления и, следовательно, артериального давления.

Нейронные эффекты

Ангиотензин II воздействует на гипоталамус , стимулируя чувство жажды, что приводит к увеличению потребления жидкости. Это помогает увеличить объем циркулирующей крови и, в свою очередь, кровяное давление.Он также увеличивает секрецию ADH из задней доли гипофиза, что приводит к выработке более концентрированной мочи для уменьшения потери жидкости при мочеиспускании. Это позволяет лучше поддерживать циркулирующий объем до тех пор, пока не будет потреблено больше жидкости.

Дополнительную информацию о ADH можно найти здесь.

Он также стимулирует симпатическую нервную систему для увеличения высвобождения норадреналина (NA) . Этот гормон обычно связан с реакцией «бей или беги» в стрессовых ситуациях и имеет ряд действий, которые имеют отношение к РААС:

  • Увеличение сердечного выброса.
  • Сужение сосудов артериол.
  • Высвобождение ренина.

Почечные эффекты

Ангиотензин II действует на почки, вызывая ряд эффектов, включая сужение приносящих и выносящих артериол и увеличение реабсорбции Na+ в проксимальных извитых канальцах. Эти эффекты и их механизмы приведены в таблице ниже.

Цель Действие Механизм
Почечная артерия и приносящая артериола Сужение сосудов Потенциалзависимые кальциевые каналы открываются и обеспечивают приток ионов кальция
Выносящая артериола Вазоконстрикция (больше, чем приносящая артериола) Активация АТ1-рецептора
Мезангиальные клетки Сжатие, приводящее к уменьшению площади фильтрации Активация рецепторов Gq и открытие потенциалзависимых кальциевых каналов
Проксимальный извитой каналец Повышенная реабсорбция Na+ Повышение антипортерной активности Na+/H+ и регулирование сил Старлинга в перитубулярных капиллярах для увеличения парацеллюлярной реабсорбции

Ангиотензин II также является важным фактором тубулогломерулярной обратной связи, которая помогает поддерживать стабильную скорость клубочковой фильтрации.Локальное высвобождение простагландинов, которое приводит к предпочтительной вазодилатации афферентных артериол в клубочках, также имеет жизненно важное значение для этого процесса.

Альдостерон

Наконец, ангиотензин II воздействует на кору надпочечников, стимулируя высвобождение альдостерона. Альдостерон представляет собой минералокортикоид , стероидный гормон, высвобождаемый из клубочковой зоны коры надпочечников.

Альдостерон действует на основных клеток собирательных трубочек нефрона.Он увеличивает экспрессию Na+-каналов апикального эпителия (ENaC) для реабсорбции натрия с мочой. Кроме того, повышается активность базолатеральной Na+/K+/АТФазы.

Это приводит к тому, что дополнительный натрий, реабсорбированный через ENaC, закачивается в кровь натриево-калиевым насосом. Взамен калий перемещается из крови в основную клетку нефрона. Затем этот калий выходит из клетки в почечных канальцах и выводится с мочой.

В результате повышение уровня альдостерона вызывает снижение уровня калия в крови.

Рис. 2. Схема, показывающая РААС и ее воздействие на организм.

[старт-клинический]

Клиническая значимость

Ингибиторы АПФ

Ингибиторы АПФ представляют собой класс препаратов, обычно используемых для лечения гипертонии и сердечной недостаточности. Примеры включают; рамиприл, лизиноприл и эналаприл.

Они ингибируют действие ангиотензинпревращающего фермента и, таким образом, снижают уровень ангиотензина II в организме. Это означает, что он снижает активность РААС в организме. Таким образом, физиологические эффекты этих препаратов включают:

  • Снижение сопротивления артериол
  • Снижение артериолярной вазоконстрикции
  • Снижение сердечного выброса
  • Уменьшение экскреции калия почками

Эти действия помогают снизить артериальное давление у пациентов с гипертонией, а также улучшают исходы при таких состояниях, как сердечная недостаточность.

Типичные побочные эффекты включают сухой кашель, гиперкалиемию, головную боль, головокружение, утомляемость, почечную недостаточность и редко ангионевротический отек.

Заболевания почек

Двумя наиболее важными прогностическими факторами при хроническом заболевании почек являются гипертензия и протеинурия . Таким образом, ингибиторы АПФ важны при лечении диабетической нефропатии и других форм хронической почечной недостаточности. Это связано с тем, что они снижают системное кровяное давление и снижают экскрецию белка с мочой.

Механизм, с помощью которого они снижают протеинурию, вероятно, связан с ингибированием преимущественной вазоконстрикции, происходящей в выносящих артериолах клубочков, что приводит к снижению СКФ и уменьшению экскреции белка с мочой.

Важно отметить, что ингибиторы АПФ следует использовать с осторожностью у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий и их часто следует воздерживаться в случаях острого повреждения почек , поскольку снижение СКФ может быть выраженным и вредным.

[конечный клинический]

границ | Когда меньше или больше недостаточно: почечная недостаточность, возникающая из-за нарушения равновесия в ренин-ангиотензиновой системе

Развитие почек: люди и грызуны

Несколько гистологических исследований (1–6) обеспечивают основу для наших современных знаний о развитии почек человека. Эти работы продемонстрировали появление ключевых анатомических особенностей и представили сравнительную гистологическую картину, полученную в результате межвидовых исследований почек у людей, кошек, цыплят, мышей и других млекопитающих (1–6).Эти анатомические исследования подчеркивали сохранившиеся эволюционно особенности развития почек у млекопитающих, а также различия между видами. Некоторые исследования, проведенные на грызунах (мышах и крысах), предоставили механистическую основу для развития почек у млекопитающих (7–9).

У человека развитие почек начинается примерно на 4-й неделе беременности и завершается на поздних сроках беременности. Большинство (60–65%) нефронов образуются в третьем триместре беременности (10). По истечении этого периода новые нефроны не образуются на протяжении всей жизни человека.Несмотря на то, что Rodríguez et al. (11) сообщили, что почка продолжает формироваться после крайних преждевременных родов, поскольку в этом случае гломерулогенез изменен, характеризуясь меньшим количеством клубочков в почках. У грызунов (крыс и мышей) важные структуры почек развиваются в период лактации (P1–P14) (12). Развитие почек продолжается в субкапсулярной области до 7-8-го постнатального дня и продолжается за счет роста и функционального созревания мозгового вещества почки (12). Петля Генле пролиферирует за счет митотической активности в мозговом веществе почки, достигая пика около P14 и достигая функционального и структурного созревания на четвертой неделе (13).

В последнее время генетические, молекулярные и клеточные исследования предоставили подробные сведения о типах клеток и молекулярных и клеточных процессах, участвующих в развитии почек (14, 15). Они продемонстрировали различные консервативные черты у мышей и людей, включая общую структуру, расположение зарождающихся нефронов и различные маркеры клеточного происхождения. Поскольку грызуны рождаются с незрелыми почками, неонатальные модели крыс и мышей используются в качестве моделей животных для изучения механизмов развития почек у людей (15).

Ингибирование ренин-ангиотензиновой системы (РАС) нарушает развитие почек у грызунов

РАС играет фундаментальную роль в контроле тканевой перфузии, артериального давления и внеклеточного объема (16). Активация этой системы начинается с синтеза и секреции ангиотензиногена, полипептида-предшественника, в печени (17). Этот циркулирующий препрогормон расщепляется ренином, ферментом, синтезируемым и высвобождаемым из юкстагломерулярных клеток в афферентных артериолах почек, в ангиотензин I (ANGI) (18).Неактивный промежуточный декапептид ANGI далее расщепляется ангиотензинпревращающим ферментом (ACE), пептидазой, расположенной на просветной поверхности эндотелиальных клеток и легких, в октапептид ангиотензин II (ANGII) (18). ANGII действует через два подтипа рецепторов: AT 1 и AT 2 (рис. 1). ANGII способствует сосудистому гомеостазу, повышая тонус сосудов, воздействуя непосредственно на рецепторы ANGII и опосредованно, усиливая симпатическую адренергическую функцию, повышая тонус сосудов (19).В первую очередь это необходимо для поддержания адекватного перфузионного давления у пациентов с гиповолемией или сниженным сердечным выбросом (19). В долгосрочной перспективе (например, от часов до дней) ANGII способствует гомеостазу сосудов, влияя на объем внеклеточной жидкости (20). Он стимулирует кору надпочечников к высвобождению альдостерона, который действует на почки, увеличивая Na + и задерживая жидкость (20). ANGII также стимулирует высвобождение антидиуретического гормона (АДГ) из задней доли гипофиза, заставляя почки увеличивать задержку жидкости (21) (рис. 1).Нарушение этой системы может вызвать повышение артериального давления с поражением органов-мишеней, в том числе почек.

Рисунок 1 . Ренин-ангиотензиновая система (РАС) отвечает за поддержание водно-солевого баланса. Ренин катализирует превращение ангиотензиногена в ангиотензин I, который под действием ангиотензинпревращающего фермента (ACE) превращается в ангиотензин II (ANGII). ANG II контролирует секрецию альдостерона, который стимулирует задержку Na + , и антидиуретического гормона (АДГ), который стимулирует реабсорбцию H 2 O в почках.Объем плазмы и осмоляльность плазмы контролируют солевой аппетит и питьевое поведение. Высокое потребление Na + приводит к изменению как объема плазмы, так и осмоляльности, что оказывает отрицательную обратную связь на секрецию ренина. В конечном счете, высокое потребление Na + вызывает снижение концентрации альдостерона, что снижает реабсорбцию Na + и увеличивает экскрецию натрия. Высокое потребление Na + не вызывает изменения концентрации АДГ в плазме, если потребление H 2 O достаточно для поддержания баланса Na + и H 2 O.

Исследования, проведенные за последние два десятилетия, показывают решающее значение РАС в раннем развитии почек (22–26). Дисфункции, вызванные блокадой РАС в период развития почек, характеризуются уменьшением объема клубочков (22, 23), дилатацией канальцев (22) и атрофией сосочков (12) с увеличением относительной интерстициальной площади коркового вещества почек (22). ), снижение емкости концентрации мочи (25) и снижение скорости клубочковой фильтрации мочи (22).Мачадо и др. (23) наблюдали, что у животных, подвергавшихся блокаде РАС во время развития почек, во взрослом возрасте (в возрасте 10 месяцев) наблюдались гломерулосклероз и тяжелая альбуминурия. Мы продемонстрировали, что блокада АТ 1 рецепторов во время лактации вызывает гломерулярные нарушения, характеризующиеся наличием мелких (незрелых) клубочков во взрослом возрасте, ассоциированных с альбуминурией и артериальной гипертензией (22). Мэдсен и др. (12) сообщили об ухудшении состояния микроциркуляторного русла почек и пучков прямых сосудов у животных, получавших блокаторы РАС в течение 2 недель после рождения.Они предполагают, что ANGII может способствовать постнатальному росту перитубулярных капилляров через рецептор AT 1 и что постнатальное развитие почек связано с регуляцией ангиогенеза. Ю и др. (27) использовали блокаторы РАС во время беременности для анализа путей, которые приводят к нарушениям микроциркуляторного русла почек. Они наблюдали дисбаланс между про- и антиангиогенными факторами, связанный с разрежением почечных сосудов.

Эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) и его обратный процесс, мезенхимально-эпителиальный переход (МЭП), вовлечены в несколько заболеваний и их развитие (28).При почечных заболеваниях дисбаланс гомеостатических взаимодействий между эпителиальными клетками канальцев и интерстициальными мезенхимальными клетками (или фибробластами) приводит к полной реорганизации тубулоинтерстициальной области (29). Было показано, что ингибирование RAS во время развития почек подавляет дифференцировку эпителиальных клеток проксимальных канальцев, индуцируя EMT. Наблюдается повышение маркеров мезенхимальных клеток, таких как α-актин гладких мышц (α-SMA) и виментин, и снижение рецептора кубилина, присутствующего в щеточной кайме, маркера дифференцировки клеток (22).Недавнее исследование показало, что лимфангиогенез нарушается у крыс, подвергшихся воздействию блокатора РАС на 8-й день после рождения (30). Авторы предполагают, что повреждение тубулоинтерстициальной области может быть связано с нарушением RAS, по крайней мере частично, из-за нарушения сигнальных путей MET/EMT. В совокупности (а) нарушенное взаимодействие между мезенхимальными и канальцевыми клетками, (б) повышенное содержание жидкости и избыток макромолекул в интерстиции, нарушающие лимфоотток, (в) и разрежение перитубулярных капилляров, могут увеличить риск прогрессирующего повреждения почек. в этих экспериментальных моделях.

Блокада РАС во время беременности приводит к нарушениям развития плода человека

Блокаторы РАС эффективны и широко используются в качестве антигипертензивных препаратов (31, 32). Однако следует избегать использования блокаторов РАС во втором и третьем триместрах беременности. Внутриутробно плод восприимчив к воздействию блокаторов РАС, так как они связаны с фетопатией, характеризующейся задержкой внутриутробного развития, уменьшением объема амниотической жидкости, дисплазией почек, олигурией, повреждением почек и смертью (26, 33, 34).Надим и др. (35) сообщили о связи между внутриутробным воздействием блокаторов РАС и острым повреждением почек и хроническим заболеванием почек в ретроспективном исследовании 24 детей. Исследователи наблюдали тяжелые почечные нарушения у детей, подвергшихся воздействию блокаторов РАС во втором и/или третьем триместре, по сравнению с детьми, получавшими воздействие в течение первого триместра беременности. Эти наблюдения подтверждают предыдущие результаты клинических, лабораторных и эпидемиологических исследований (36, 37). Однако у младенцев, подвергавшихся воздействию антагонистов рецепторов ангиотензина (БРА) в течение первого триместра, был повышен риск серьезных врожденных пороков развития по сравнению с младенцами, которые не подвергались воздействию этих препаратов (38).Сообщалось о неудовлетворительном исходе при использовании АБР по сравнению с ингибиторами АПФ (37), что позволяет предположить, что развитие нарушений продукции мочи у плода представляет собой постепенный процесс, который происходит после первого триместра беременности (36). Кроме того, при использовании блокаторов РАС сообщалось о некоторых врожденных пороках развития, таких как дефекты окостенения черепа и открытый артериальный проток, которые объяснялись последующими эффектами почечной недостаточности у плода (34, 39, 40). Гипертензия у женщин и преэклампсия значительно увеличились во всем мире.По данным исследования NHANES с 2011 по 2014 год, 85,7 млн ​​человек в возрасте старше 20 лет в США, более половины из которых составляют женщины, страдают артериальной гипертензией (41). Таким образом, лечение артериальной гипертензии блокаторами РАС значительно расширилось. Хотя Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 1992 г. выпустило предупреждение против использования блокаторов РАС во втором и третьем триместрах беременности, в 2003 г. процент беременных женщин, подвергшихся воздействию блокаторов РАС, был почти в три раза выше. чем в 1986–1988 гг. (42).

В дополнение к почечным нарушениям, вызванным воздействием лекарств, которые мешают РАС во время развития почек, таких как ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов АТ 1 , генетические мутации генов РАС у людей приводят к дисгенезии почечных канальцев (РТД), серьезному нарушению описывается недоношенностью, ангидрамнионом, тяжелой гипотензией и неонатальной почечной недостаточностью (43–45). Грибуваль и др. (46) изучили 11 человек с RTD из девяти семей и обнаружили, что у них были гомозиготные или сложные гетерозиготные мутации в генах, кодирующих ренин, ангиотензиноген, ACE или AT 1 рецептор.RTD представляет собой гетерозиготное наследуемое аутосомно-рецессивное заболевание с более чем 50 зарегистрированными мутациями (47–50).

Экспрессия и функции компонентов РАС во время развития почек

Каскад событий во время развития почек жестко регулируется рецепторами ANGII, которые в этот период сильно экспрессируются в почках (51). Таким образом, целостность РАС играет ключевую роль в здоровье плода. Развитие почек — очень сложный процесс, требующий точной регуляции клеточной пролиферации, дифференцировки и апоптоза (36, 52).

Ранее было изучено временное и пространственное распределение AT 1 и AT 2 рецепторов ANGII типа и их мРНК во время развития почек (53, 54). Увеличение мРНК АТ 1 рецептора может быть обнаружено в почечных клубочках, сосудах и коре головного мозга у новорожденных крыс, когда пролиферация и дифференцировка клеток происходят одновременно (51). Какучи и др. (54) сообщили о наличии мРНК AT 2 у мышей в интерстиции, которая контактирует с собирательными трубочками и, в меньшей степени, с нефрогенной мезенхимой, что свидетельствует об ее участии в мезенхимально-эпителиальной дифференцировке и апоптоз, важные события во время развития почек (рис. 2).Связь между апоптозом и присутствием этих рецепторов приводит к удалению избытка мезенхимы (53). Сонг и др. (55) предположили, что аномальное развитие собирательной системы у мышей с дефицитом рецепторов AT 2 происходит, по крайней мере частично, из-за нарушения регуляции морфогенеза ветвления зачатка мочеточника, а также аберрантной пролиферации клеток зачатка мочеточника и апоптоза. Отсутствие АТ 1 стимуляции рецептора влияет на баланс пролиферации/апоптоза различными путями.В подтверждение этой точки зрения наша группа продемонстрировала, что неонатальное лечение лозартаном у крыс приводит к усилению апоптоза (25, 56) и клеточной пролиферации, оцениваемой по ядерному антигену пролиферирующих клеток (PCNA), во взрослом возрасте (22). В дополнение к непосредственной стимуляции роста клеток, ANGII регулирует синтез нескольких важных факторов роста для нормального развития почек, а также экспрессию трансформирующего фактора роста (TGF-β) и эпидермального фактора роста (EGF) через AT 1 и AT 2 путей (57) (рис. 2).Недавняя работа с полногеномной оценкой выявила пути, которые по-разному регулируются ANGII, в том числе те, которые играют ключевую роль в транспорте ионов, метаболизме, иммунных реакциях, апоптозе и пролиферации клеток (58).

Рисунок 2 . Упрощенная диаграмма эффектов ангиотензина II (ANGII) и витамина D (VitD) на развитие канальцево-сосудистых сосудов. ANG II оказывает стимулирующее рост (гипертрофию, пролиферацию и миграцию) действие посредством активации рецепторов AT1.Напротив, связывание ANG II с рецепторами AT2 может индуцировать апоптоз, важное событие во время развития почек, для удаления избытка внеклеточного матрикса и недифференцированных клеток. Другой функцией ANG II является индукция факторов роста, таких как трансформирующий фактор роста β (TGF-β) и эпидермальный фактор роста (EGF). ANG II также стимулирует компоненты внеклеточного матрикса и молекулы адгезии. Их скоординированная экспрессия является предпосылкой для успешного развития тубулярных сосудов.VitD отрицательно модулирует РАС, подавляя ген ренина. Он также играет как прямую, так и косвенную роль в клеточном цикле и клеточной пролиферации, дифференцировке и апоптозе, что важно для адекватного развития почек.

Свиток и др. (59) непосредственно проанализировали эффекты повышенного ANGII в пренатальном периоде у потомства. ANGII вводили беременным крысам с помощью осмотических мини-насосов и анализировали постнатальное развитие с помощью контроля артериального давления. У животных наблюдалась гипертония и сниженная чувствительность к соли по сравнению с контролем.Пренатальное лечение приводит к повышению уровня альдостерона и снижению активности ренина в плазме, что свидетельствует о сложной физиологической реакции на ANGII. Эти эффекты приводят к активизации РАС во время развития, нарушая сердечно-сосудистую систему плода и оказывая долгосрочное влияние на здоровье потомства.

Дефицит витамина D во время беременности отрицательно влияет на развитие почек

Значение РАС в раннем развитии почек уже обсуждалось, но недавно появились доказательства того, что витамин D (VitD) также играет физиологическую роль в развитии почек и его нарушениях (22).Поскольку фетальный источник VitD поступает исключительно из материнских запасов, уровни VitD должны оставаться оптимальными во время беременности. Основной формой витамина D у человека является витамин D3 или холекальциферол, который синтезируется в коже после воздействия солнечного или ультрафиолетового света (60). Его также можно получить из пищевых источников, особенно из жирной рыбы. В печени он гидроксилируется в 25-гидроксивитамин D 3 (25(OH)D) и снова гидроксилируется в почках с помощью 1-альфа-гидроксилазы [1α(OH0ase]] в 1,25-дигидроксивитамин D3 (1,25( OH) 2 D 3 ), который является биологически активной формой VitD (61).Эта активная форма витамина D стимулирует всасывание кальция из кишечника (62). Как только этот 1,25(OH) 2 D 3 становится доступным, в почках образуется 24,25-дигидроксивитамин D (24,25(OH) 2 D), который подвергается дальнейшему катаболизму (62) . Метаболиты VitD связываются в кровотоке с VitD-связывающим белком (VDBP), который имеет сильное сродство к 25(OH)D, 24,25(OH) 2 D и 1,25(OH)2D. VDBP также структурно очень похож на альбумин (63). Активный метаболит 1,25(OH) 2 D 3 проникает в клетку и связывается с VitD-рецептором (VDR).Этот комплекс образует гетеродимер с ретиноидным рецептором и связывается с чувствительным к VitD элементом на чувствительном (VDREs) гене (63).

Недавно были продемонстрированы функции VitD помимо метаболизма кальция (64, 65). Более 200 генов с VDRE прямо или косвенно влияют на клеточный цикл и пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и регуляцию гена ренина, которые являются важными аспектами развития (66–69). VitD может усиливать экспрессию нескольких белков щеточной каймы.Он индуцирует экспрессию occludin и claudin, которые представляют собой соединительные молекулы адгезии (JAM), и коннексины (щелевые соединения), которые в основном функционируют как молекулы клеточной адгезии (70, 71). Он также опосредует адгезионные взаимодействия между клетками и/или между клетками и внеклеточным матриксом (72, 73). Все это важные события для развития почек (рис. 2).

Возникновение дефицита витамина D в западных обществах вновь стало проблемой общественного здравоохранения (74). В систематическом обзоре сообщалось о повышенной распространенности низких уровней VitD в регионах Южной Европы и Восточного Средиземноморья, несмотря на наличие обильного солнечного света (75).Недавнее исследование показало, что дефицит витамина D у беременных женщин стал распространенной проблемой (76).

Бойс и др. (77) наблюдали, что при дефиците VitD у матерей крыс экспрессия фетального ренина повышалась и поддерживалась на протяжении всей взрослой жизни. Насименто и др. (78) проанализировали первые два поколения потомства мышей, подвергшихся материнскому дефициту VitD во время развития почек. Они продемонстрировали, что у таких детенышей наблюдается гипертензия и повышенная почечная экспрессия ренина и АТ 1 рецептора.Они также показали, что эти нарушения передавались второму сыновнему поколению F2. Вопрос о том, как программирование развития передается последующим поколениям, заслуживает дальнейшего внимания. Тяжелая недостаточность белка у матери приводит к хроническим заболеваниям во взрослом возрасте, поражающим поколения F1 и F2 (79) и распространяющиеся на поколение F3 (80).

Оба Maka et al. (81) и Nascimento et al. (78) сообщили о нарушениях созревания клубочков у мышей и крыс с моделями дефицита VitD во время развития и предположили, что эти клубочки могут быть функционально нарушены.Кроме того, мы недавно продемонстрировали разрежение сосудов, нарушение продукции оксида азота (NO) и гипертензию у детенышей женского пола от матерей с дефицитом витамина D как последствия почечной дисфункции (82). Мы предположили, что эти изменения частично связаны с несбалансированной РАС, вызванной дефицитом VitD. Эти данные подтверждают данные литературы, демонстрирующие, что VitD подавляет экспрессию ренина (68, 83) посредством ингибирования белка, связывающего элемент ответа цАМФ (CREB), который необходим для экспрессии ренина (84).У мышей с нокаутом VDR и мышей с дефицитом VitD развиваются высокое кровяное давление, гиперренинемия, гипертрофия сердца и другие почечные дисфункции (68).

Эндотелий сосудов потомства с дефицитом витамина D имеет нарушенную способность к расслаблению из-за нарушения выработки двух важных сосудорасширяющих факторов: NO и эндотелиального гиперполяризующего фактора (85). Вэй и др. (86) показали, что делеция VDR в эндотелиальных клетках приводит к эндотелиальной дисфункции с нарушением релаксации кровеносных сосудов и что эти мыши более чувствительны к гипертензивному эффекту инфузии ANGII.Эти нарушения артериального давления, спровоцированные дефицитом витамина D, связанные с нарушением эндотелиальных вазодилататоров, не могут быть объяснены низким содержанием кальция в сыворотке крови, поскольку в этих исследованиях не было обнаружено различий между группами с дефицитом и контролем (82, 85).

Несколько клинических исследований продемонстрировали корреляцию между уровнями VitD в плазме и функцией эндотелия, оцениваемой по вазодилатации, опосредованной кровотоком (87), и улучшением функции эндотелия при приеме у пациентов добавок VitD (88, 89).Улучшение функции эндотелия может быть связано с повышенной экспрессией/активностью NO-синтазы 3 (eNOS) и более высокой продукцией NO наряду с ингибированием повышенного окислительного стресса, вызванного ANGII (90, 91). Одним из возможных путей, через который VitD приводит к увеличению продукции NO, является фосфорилирование внутриклеточных путей p38/MAPK, P13/Akt и ERK1/2, приводящее к активации eNOS (91). Таким образом, становится ясно, что поддержание физиологических уровней VitD во время беременности и в зрелом возрасте имеет основополагающее значение для адекватного развития и функционирования сосудов.

У мышей с отсутствием VDR развивается выраженная полиурия или чрезмерный диурез, что позволяет предположить, что VitD играет важную роль в гомеостазе жидкости (68). У мышей с нулевой мутацией VDR наблюдается полиурия с повышенным уровнем ренина и ANGII в почках и головном мозге по сравнению с мышами дикого типа, что приводит к заметному увеличению потребления воды и солевого аппетита (92). Полиурия, наблюдаемая у нулевого мутанта VDR, не связана с нарушениями обработки почечной жидкости или повышенной абсорбцией соли в кишечнике, а скорее является следствием повышенного потребления воды, вызванного увеличением системного и мозгового ANGII.Недавнее исследование показало, что у мышей с нулевой мутацией 1α(OH)ase также наблюдалась полиурия, что свидетельствует о том, что VitD может регулировать выработку и выделение мочи в почках (93). Авторы сообщили, что у мышей с нулевой мутацией 1α(OH)ase наблюдается гипертония, повышенный уровень ренина, ANGII и AT 1 рецепторов и повышенный уровень малонового диальдегида в головном мозге вместе с нарушенной экспрессией антиоксидантов. Эти нарушения были улучшены при введении 1,25(OH) 2 D 3 , демонстрируя, что VitD способен регулировать центральную активацию РАС через центральный антиоксидантный механизм.

Заключение

В этом обзоре мы указали и обсудили роль РАС, важность ее целостности во время развития почек и взаимосвязь между РАС и VitD, подчеркивая ее некальциемические функции. Компоненты пути RAS играют жизненно важную роль в раннем развитии почек. Ингибирование этой системы с помощью антагонистов РАС вызывает несколько аномалий развития почек, некоторые из которых связаны с нарушениями VitD. Жесткая регуляция пути RAS необходима для поддержания нормального развития и функции почек.Ингибиторы пути RAS и дефицит VitD имеют противоположные функции, а дефицит VitD приводит к гиперактивации путей RAS, вызывая изменения почек во время развития, которые остаются постоянными во взрослой жизни. Наконец, некальциемические эффекты витамина D включают прямое и косвенное воздействие на сосудистые клетки посредством модуляции RAS, и несколько исследований показали, что уровень этого витамина в сыворотке важен для хорошего здоровья беременных женщин и их детей.

Вклад авторов

TC: отвечает за критическую проверку рукописи и окончательное утверждение версии для публикации.LdA: отвечает за концепцию и дизайн, обзор литературы, составление рукописи и окончательное утверждение версии для публикации.

Финансирование

Это исследование было поддержано Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP, номер гранта 2017/07118-8), Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) и Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior. – Бразилия (CAPES) – Финансовый код 001.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Ссылки

1. Оливер Дж. Нефроны и почки: количественное исследование архитектоники почек млекопитающих, связанных с развитием и эволюцией . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Harper & Row (1968).

2. Кампмайер О.Ф. Метанефрос или так называемая постоянная почка частично провизорна и рудиментарна. Анат Рек . (1926) 33:115–20. doi: 10.1002/ar.10

    207

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    3. Хубер Г.С. О развитии и форме мочевых канальцев некоторых высших млекопитающих. Ам Дж Анат . (1905) 4: 1–98. doi: 10.1002/aja.1000040408

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    4. Осатанонд В., Поттер Э.Л. Развитие почки человека на микродиссекции. II. Почечная лоханка, чашечки и сосочки. Арка Патол . (1963) 76: 277–89.

    Реферат PubMed | Академия Google

    5. Осатанонд В., Поттер Э.Л. Развитие почки человека на микродиссекции. V. Развитие сосудистого рисунка клубочка. Арка Патол . (1966) 82:403–11.

    Реферат PubMed | Академия Google

    6. Питер К. Untersuchungen über Bau und Entwicklung der Niere . Йена: Верлаг фон Г. Фишер (1927).

    7. Литтл М.Х., МакМахон А.П. Развитие почек млекопитающих: принципы, прогресс и прогнозы. Колд Спринг Харб Перспект Биол . (2012) 4:1–8. doi: 10.1101/cshperspect.a008300

    Реферат PubMed | Полнотекстовая перекрестная ссылка

    9. Lindstrom NO, McMahon JA, Guo J, Tran T, Guo Q, Rutledge E, et al.Консервативные и дивергентные черты органогенеза почек человека и мыши. J Am Soc Нефрол . (2018) 29:785–805. doi: 10.1681/ASN.2017080887

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    10. Шультейс Т.М., Джеймс Р.Г., Листопадова А., Герцлингер Д. Формирование почечного протока. В: Vize PD, Woolf AS, Bard JBL, редакторы. Почка: от нормального развития к врожденному заболеванию . Амстердам: Академическая пресса (2003). п. 51–60.

    Академия Google

    11.Родригес М.М., Гомес А.Х., Абитбол С.Л., Чандар Дж.Дж., Дуара С., Зиллеруэло Г.Э. Гистоморфометрический анализ постнатального гломерулогенеза у глубоконедоношенных детей. Педиатр Дев Патол . (2004). 7:17–25. doi: 10.1007/s10024–003-3029–2

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    12. Madsen K, Marcussen N, Pedersen M, Kjærsgaard G, Facemire C, Coffman TM, et al. Ангиотензин II способствует развитию почечной микроциркуляции через АТ1-рецепторы. J Am Soc Нефрол .(2010) 21:448–59. doi: 10.1681/ASN.200

    45

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    13. Cha JH, Kim YH, Jung JY, Han KH, Madsen KM, Kim J. Пролиферация клеток в петле Генле в развивающейся почке крысы. J Am Soc Нефрол . (2001) 12:1410–21.

    Реферат PubMed | Академия Google

    14. Линдстром Н.О., Го Дж., Ким А.Д., Тран Т., Го К., Брандин Г.С. и соавт. Консервативные и дивергентные особенности типов мезенхимальных клеток-предшественников в кортикальной нефрогенной нише почек человека и мыши. J Am Soc Нефрол . (2018) 29:806–24. doi: 10.1681/ASN.2017080890

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    16. Спаркс М.А., Кроули С.Д., Герли С.Б., Мироцу М., Коффман Т.М. Классическая ренин-ангиотензиновая система в физиологии почек. Compr Physiol . (2014) 3:1201–28. doi: 10.1002/cphy.c130040

    Полнотекстовая перекрестная ссылка

    18. Hackenthal E, Paul M, Ganten D, Taugner R. Морфология, физиология и молекулярная биология секреции ренина. Физиол Ред. . (1990).70:1067–116. doi: 10.1152/physrev.1990.70.4.1067

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    19. Флейшер Л.Е., Розенбаум С.Х. Осложнения при анестезии. 3-е изд. . Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевир (2018).

    20. Morizane S, Mitani F, Ozawa K, Ito K, Matsuhashi T, Katsumata Y, et al. Двухфазный ход изменений биосинтеза альдостерона в условиях высокого содержания солей у чувствительных к соли крыс Даля. Артериосклероз Тромб Вас Биол .(2012) 32:1194–203. doi: 10.1161/ATVBAHA.111.242719

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    21. Брэд В., Батчер, доктор медицины, Кэтлин Д., Лю, доктор медицины. Гипонатриемия и гипернатриемия. В: Parsons PE, Wiener-Kronish JP, Editors. Секреты интенсивной терапии. 5-е изд. Сент-Луис, Мичиган: Elsevier Inc. (2013). п. 322–8.

    22. де Алмейда Л.Ф., Франческато HDC, да Силва CGA, Коста Р.С., Коимбра ТМ. Кальцитриол уменьшает нарушения развития почек у крыс, спровоцированные введением лозартана в период лактации. Научный представитель . (2017) 7:11472. doi: 10.1038/s41598–017-11815–8

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    23. Machado FG, Poppi EPB, Fanelli C, Malheiros DMAC, Zatz R, Fujihara CK. Блокада АТ1 в период лактации как модель хронической нефропатии: механизмы повреждения почек. Am J Physiol Renal Physiol . (2008) 294:F1345–53. doi: 10.1152/ajprenal.00020.2008

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    24.Гурон Г., Маркуссен Н., Нильссон А., Сунделин Б., Фриберг П. Постнатальные временные рамки почечной уязвимости к эналаприлу у крыс. J Am Soc Нефрол . (1999) 10:1550–60.

    Реферат PubMed | Академия Google

    25. Marin EC, Francescato HD, Costa RS, da Silva CG, Coimbra TM. Роль окислительного стресса в повреждении почек, вызванном у крыс воздействием лозартана во время лактации. J Ренин-ангиотензин-альдостероновая система . (2013) 15:362–77. дои: 10.1177/1470320312474049

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    26.Daïkha-Dahmane F, Levy-Beff E, Jugie M, Lenclen R. Недоразвитие почек плода при использовании матерью антагонистов рецепторов ангиотензина II типа I. Педиатр Нефрол . (2006) 21:729–32. doi: 10.1007/s00467–006-0070–1

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    27. Ю К.Х., Йим Х.Е., Бэ Э.С., Хонг Ю.С. Капиллярное разрежение и измененное развитие почек: дисбаланс между про- и антиангиогенными факторами в ответ на ингибирование ангиотензина II в развивающейся почке крысы. Дж Мол Историк . (2018) 49: 219–28. doi: 10.1007/s10735–018-9762–7

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    29. Liu Y. Эпителиально-мезенхимальный переход в почечном фиброгенезе: патологическое значение, молекулярный механизм и терапевтическое вмешательство. J Am Soc Нефрол . (2004) 15:1–12. doi: 10.1097/01.ASN.0000106015.29070.E7

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    31. Льюис Э.Дж., Хансикер Л.Г., Бейн Р.П., Роде Р.Д.Влияние ингибирования ангиотензинпревращающего фермента на диабетическую нефропатию. N Английский J Med . (1993) 329:1456–62. дои: 10.1056/NEJM19

    132

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    32. Лонн Э.М., Юсуф С., Джха П., Монтегю Т.Дж., Тео К.К., Бенедикт С.Р. и соавт. Новая роль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в защите сердца и сосудов. Тираж . (1994) 90:2056–69. doi: 10.1161/01.CIR.90.4.2056

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    34.Tabacova S, Little R, Tsong Y, Vega A, Kimmel CA. Неблагоприятные исходы беременности, связанные с антигипертензивным лечением матери эналаприлом. Фармакоэпидемический препарат Саф . (2003) 12:633–46. doi: 10.1002/pds.796

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    35. Nadeem S, Hashmat S, Defreitas MJ, Westreich KD, Shatat IF, Selewski DT, et al. Фетопатия, блокирующая ренин-ангиотензиновую систему: отчет педиатрического нефрологического консорциума Среднего Запада. J Педиатр .(2015) 167:881–5. doi: 10.1016/j.jpeds.2015.05.045

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    36. Мур К.Л., Персо Т.В.Н. Развитие человека: клинически ориентированная эмбриология . Филадельфия, Пенсильвания: WB. Сондерс (1993).

    Академия Google

    37. Cooper WO, Hernandez-Diaz S, Arbogast PG, Dudley JA, Dyer S, Gideon PS, et al. Основные врожденные пороки развития после воздействия ингибиторов АПФ в первом триместре. N Английский J Med .(2006) 354:2443–51. дои: 10.1056/NEJMoa055202

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    38. Булло М., Чуми С., Бухер Б.С., Бьянкетти М.Г., Симонетти Г.Д. Исход беременности после воздействия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или антагонистов рецепторов ангиотензина: систематический обзор. Гипертония . (2012) 60:444–50. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.112.1

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    39. Бхатт-Мехта В., Делуга К.С.Воздействие лизиноприла на плод: неонатальные проявления и лечение. Фармакотерапия . (1993) 13:515–8.

    Реферат PubMed | Академия Google

    40. Hanssens M, Keirse MJ, Vankelecom F, Van Assche F.A. Влияние лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента на плод и новорожденного при беременности. Акушерство Гинекол . (1991) 78:128–35.

    Реферат PubMed | Академия Google

    41. Benjamin EJ, Virani SS, Callaway CW, Chamberlain AM, Chang AR, Cheng S, et al.Обновление статистики сердечных заболеваний и инсультов за 2018 год: отчет Американской кардиологической ассоциации. Тираж . (2018) 137:e67–492. doi: 10.1161/CIR.0000000000000573

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    42. Боуэн М.Э., Рэй В.А., Арбогаст П.Г., Дин Х., Купер В.О. Увеличение воздействия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента во время беременности. Am J Obstet Gynecol . (2008) 198:291–5. doi: 10.1016/j.ajog.2007.09.009

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    43.Лакост М., Кай Ю., Гишарно Л., Мунье Ф., Дюмез Ю., Бувье Р. и др. Дисгенезия почечных канальцев, нередкое аутосомно-рецессивное заболевание, ведущее к маловодию: роль ренин-ангиотензиновой системы. J Am Soc Нефрол . (2006) 17:2253–63. doi: 10.1681/ASN.2005121303

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    44. Gribouval O, Morinière V, Pawtowski A, Arrondel C, Sallinen SL, Saloranta C, et al. Спектр мутаций в генах ренин-ангиотензиновой системы при аутосомно-рецессивной дисгенезии почечных канальцев. Хум Мутат . (2012) 33:316–26. doi: 10.1002/humu.21661

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    46. Gribouval O, Gonzales M, Neuhaus T, Aziza J, Bieth E, Laurent N, et al. Мутации в генах ренин-ангиотензиновой системы связаны с аутосомно-рецессивным дисгенезом почечных канальцев. Нат Жене . (2005) 37:964–8. дои: 10.1038/ng1623

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    47. Allanson JE, Hunter AGW, Mettler GS, Jimenez C.Дисгенезия почечных канальцев: нередкий аутосомно-рецессивный синдром: обзор. утра. Дж. Мед. Гене . (1992) 43:811–4. doi: 10.1002/ajmg.1320430512

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    48. Querfeld U, Ortmann M, Vierzig A, Roth B. Дисгенезия почечных канальцев: отчет о двух случаях. Дж Перинатол . (1996) 16:498–500.

    Реферат PubMed | Академия Google

    49. Kriegsmann J, Coerdt W, Kommoss F, Beetz R, Hallermann C, Münterfering H.Почечная канальцевая дисгенезия (RTD). Важная причина последовательности олигогидрамниона. Отчет о 3 случаях и обзор литературы. Патол Res Pract . (2000) 196:861–5. doi: 10.1016/S0344–0338(00)80090–4

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    50. Kemper MJ, Neuhaus TJ, Timmermann K, Hueneke B, Laube G, Harps E, et al. Антенатальное маловодие почечного генеза: постнатальные терапевтические и прогностические проблемы. Клин Нефрол . (2001) 56:9–12.

    Реферат PubMed | Академия Google

    51.Миллан М., Карвалло П., Изуми С., Земель С., Кэтт К., Агилера Г. Новые сайты экспрессии функциональных рецепторов ангиотензина II у плода на поздних сроках беременности. Наука . (1989) 244:1340–2. doi: 10.1126/science.2734613

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    52. Гао С., Чен С., Тальянти М., Рамбале Б., Литтл М.Х., Крайдберг Дж.А. Ангиобласт-мезенхимная индукция раннего развития почек опосредуется Wt1 и Vegfa. Разработка . (2005) 132:5437–49.doi: 10.1242/dev.02095

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    53. Норвуд В.Ф., Крейг М.Р., Харрис Дж.М., Гомес Р.А. Дифференциальная экспрессия рецепторов ангиотензина II во время раннего почечного морфогенеза. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol . (1997) 272: R662–8. doi: 10.1152/ajpregu.1997.272.2.R662

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    54. Какучи Дж., Ичики Т., Кияма С., Хоган Б.Л.М., Фого А., Инагами Т. и др.Экспрессия генов почечного рецептора ангиотензина II у мышей. Почки, международный . (1995) 47:140–7. doi: 10.1038/ki.1995.16

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    55. Песня Р., Престон Г., Йосипив И.В. Ангиотензин II стимулирует in vitro ветвящийся морфогенез изолированного зачатка мочеточника. Механический Дев . (2011) 128:359–67. doi: 10.1016/j.mod.2011.07.002

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    56.Balbi APC, Marin ECS, Francescato HDC, Costa RS, Coimbra TM. МАРК и рецептор ангиотензина II в почках новорожденных крыс от самок, получавших лозартан. Педиатр Нефрол. (2008) 23:1433–44. doi: 10.1007/s00467–008-0830–1

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    57. Ю К.Х., Вольстенхолм Дж.Т., Шевалье Р.Л. Ингибирование ангиотензинпревращающего фермента снижает экспрессию фактора роста в почках новорожденных крыс. Педиатр Рез. (1997) 42:588–92.doi: 10.1203/00006450–19

    00–00006

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    58. Маханова Н.А., Кроули С.Д., Гриффитс Р.С., Коффман Т.М. Профили экспрессии генов связаны с ангиотензиновыми рецепторами AT1 в почках. Физиол Геном. (2010) 42А:211–8. doi: 10.1152/physiolgenomics.00063.2010

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    59. Свиток П., Окулярова М., Варга И., Земан М. Почечная недостаточность, вызванная пренатальным воздействием ангиотензина II у потомства самцов крыс. Exp Biol Med . (2019). дои: 10.1177/1535370219851110. [Epub перед печатью].

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    60. Velluz L, Amiard G. Chimie organique-equilibre de réaction entre precalciferol et calciferol. (Органическое химическое равновесие реакции между прекальциферолом и кальциферолом). C R Assoc Anat . (1949) 228:853–5.

    Академия Google

    61. Semmler EJ, Holick MF, Schnoes HK, DeLuca HF.Синтез 1α,25-дигидроксихолекальциферола: метаболически активной формы витамина D 3 . Тетраэдр Летт . (1972) 40:4147–50. doi: 10.1016/S0040–4039(01)

    –1

    Полнотекстовая перекрестная ссылка

    67. Haussler MR, Haussler CA, Bartik L, Whitfield GK, Hsieh JC, Slater S, et al. Рецептор витамина D: молекулярная передача сигналов и действия пищевых лигандов в профилактике заболеваний. Нутр Рев . (2008) 66: S98–112. doi: 10.1111/j.1753–4887.2008.00093.х

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    68. Li YC, Kong J, Wei M, Chen Z-F, Liu SQ, Cao LP. 1,25-Дигидроксивитамин D3 является негативным эндокринным регулятором ренин-ангиотензиновой системы. J Clin Investig . (2002) 110:229–38. дои: 10.1172/JCI15219

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    69. Pike JW, Meyer MB, Benkusky NA, Lee SM, John H, Carlson A, et al. Геномные детерминанты экспрессии генов, регулируемых витамином D. Витам Горм . (2016) 100:21–44. doi: 10.1016/bs.vh.2015.10.011

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    70. Kong J, Zhang Z, Musch MW, Ning G, Sun J, Hart J, et al. Новая роль рецептора витамина D в поддержании целостности барьера слизистой оболочки кишечника. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol . (2008) 294:G208–16. doi: 10.1152/jpgi.00398.2007

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    71.Кристакос С., Дхаван П., Аджибаде Д., Бенн Б.С., Фэн Дж., Джоши С.С. Механизмы, участвующие в опосредованной витамином D абсорбции кальция в кишечнике и в неклассических действиях витамина D. J Steroid Biochem Mol Biol . (2010) 121:183–7. doi: 10.1016/j.jsbmb.2010.03.005

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    72. Ларриба М.Дж., Валле Н., Палмер Х.Г., Ордоньес-Моран П., Альварес-Диас С., Беккер К.Ф. и соавт. Ингибирование передачи сигналов Wnt/бета-катенина с помощью 1альфа,25-дигидроксивитамина D3 отменяется Snail1 в клетках рака толстой кишки человека. Endocr Relat Рак. (2007) 14: 141–51. doi: 10.1677/ERC-06–0028

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    73. Палмер Х.Г., Гонсалес-Санчо Дж.М., Эспада Дж., Берсиано М.Т., Пуч И., Баулида Дж. и др. Витамин D(3) способствует дифференцировке клеток карциномы толстой кишки путем индукции Е-кадгерина и ингибирования передачи сигналов бета-катенина. J Cell Biol . (2001) 154:369–87. doi: 10.1083/jcb.200102028

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    75.Маниос Ю., Мошонис Г., Ламбриноу С.-П., Цутсулопулу К., Биноу П., Карачалиу А. и др. Систематический обзор статуса витамина D в странах Южной Европы. Евр.Дж. Нутр. (2017) 57:2001–36. doi: 10.1007/s00394–017-1564–2

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    76. Kısa B, Kansu-Celik H, Candar T, Koc EME, Sert UY, Uzunlar O. Тяжелый дефицит витамина D 25-OH как причина неблагоприятных исходов беременности. J Matern Fetal Neonatal Med .(2019) 6: 1–5. дои: 10.1080/14767058.2018.1554040

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    77. Бойс А.С., Палмер-Аронстен Б.Дж., Ким М.Ю., Гибсон К.Дж. Дефицит витамина D у матери программирует экспрессию гена почечного ренина у взрослых и функцию почек. J Dev Orig Health Dis. (2013) 4:368–76. дои: 10.1017/S2040174413000342

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    78. Nascimento FAM, Ceciliano TC, Aguila MB, Mandarim-de-Lacerda CA.Дефицит витамина D у матери задерживает созревание клубочков у потомства F1 и F2. ПЛОС ОДИН . (2012) 7:e41740. doi: 10.1371/journal.pone.0041740

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    79. Алессандра Р.П., Айседора Д.М.С., Марсия Б.А., Карлос А.М. Ограничение белка во время беременности и/или лактации вызывает неблагоприятное трансгенерационное воздействие на биометрию и метаболизм глюкозы у потомства крыс F1 и F2. Клиническая наука . (2008) 114:381–92. дои: 10.1042/CS20070302

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    80. Frantz EDC, Aguila MB, Pinheiro-Mulder ADR, Mandarim-de-Lacerda CA. Трансгенерационная эндокринная адаптация поджелудочной железы у мышей после материнского ограничения белка в утробе матери . Старение меха Dev . (2011) 132:110–6. doi: 10.1016/j.mad.2011.01.003

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    81. Мака Н., Макракис Дж., Паркингтон Х.К., Таре М., Морли Р., Блэк М.Дж.Дефицит витамина D во время беременности и лактации стимулирует нефрогенез у потомства крыс. Педиатр Нефрол . (2007) 23:55–61. doi: 10.1007/s00467–007-0641–9

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    82. Almeida LF, Francescato HDC, Silva RS, Silva CGA, Antunes-Rodrigues J, de Paula FJA, et al. Нарушения развития почек и их долгосрочные последствия у детенышей женского пола от матерей с дефицитом витамина D: задействованные механизмы. J Dev Orig Health Dis .(2019) 1–5. дои: 10.1017/S2040174418000909. [Epub перед печатью].

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    83. Freundlich M, Quiroz Y, Zhang Z, Zhang Y, Bravo Y, Weisinger JR, et al. Подавление экспрессии гена ренина-ангиотензина в почках парикальцитолом. Почки, международный . (2008) 74:1394–402. doi: 10.1038/ki.2008.408

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    84. Yuan W, Pan W, Kong J, Zheng W, Szeto FL, Wong KE, et al.1,25-Дигидроксивитамин D3 Подавляет транскрипцию гена ренина, блокируя активность ответного элемента циклического АМФ в промоторе гена ренина. J Биол Хим . (2007) 282:29821–30. doi: 10.1074/jbc.M7054

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    85. Tare M, Emmett SJ, Coleman HA, Skordilis C, Eyles DW, Morley R, et al. Недостаточность витамина D связана с нарушением функции эндотелия сосудов и гладкой мускулатуры и гипертонией у молодых крыс. J Физиол . (2011) 589:4777–86. doi: 10.1113/jphysiol.2011.214726

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    86. Вэй Н., Уоттс С.В., Нг М., Чен С., Гленн Д.Дж., Гарднер Д.Г. Устранение рецептора витамина D в эндотелиальных клетках сосудов изменяет функцию сосудов. Гипертония . (2014) 64:1290–8. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.03971

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    87. Tarcin O, Yavuz DG, Ozben B, Telli A, Ogunc AV, Yuksel M, et al.Влияние дефицита и восполнения витамина D на функцию эндотелия у бессимптомных субъектов. J Clin Endocrinol Metab . (2009) 94:4023–30. doi: 10.1210/jc.2008–1212

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    88. Читалия Н., Исмаил Т., Зуб Л., Боа Ф., Хэмпсон Г., Голдсмит Д. и др. Влияние добавок витамина D на артериальную вазомоторность, жесткость и эндотелиальные биомаркеры у пациентов с хроническим заболеванием почек. ПЛОС ОДИН . (2014) 9:e.doi: 10.1371/journal.pone.00

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    89. Кумар В., Ядав А.К., Лал А., Кумар В., Сингхал М., Биллот Л. и соавт. Рандомизированное исследование добавок витамина D на сосудистую функцию при ХБП. J Am Soc Нефрол . (2017) 28:3100–8. doi: 10.1681/ASN.2017010003

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    90. Molinari C, Uberti F, Grossini E, Vacca G, Carda S, Invernizzi M, et al.1α,25-дигидроксихолекальциферол индуцирует продукцию оксида азота в культивируемых эндотелиальных клетках. Cell Physiol Biochem . (2011) 27:661–8. дои: 10.1159/000330075

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    91. Mollnau H, Wendt M, Szocs K, Lassegue B, Schulz E, Oelze M, et al. Влияние инфузии ангиотензина II на экспрессию и функцию НАД(Ф)Н-оксидазы и компонентов передачи сигналов оксида азота/цГМФ. Circ Res . (2002) 90: E58–65. дои: 10.1161/01.РЕЗ.0000012569.55432.02

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    92. Kong J, Zhang Z, Li D, Wong KE, Zhang Y, Szeto FL, et al. Потеря рецептора витамина D вызывает полиурию за счет усиления жажды. ЯСН . (2008) 12:2396–405. doi: 10.1681/ASN.2008010011

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    93. Zhang W, Chen L, Zhang L, Xiao M, Ding J, Goltzman D, et al. Введение экзогенного 1,25(OH)D нормализует сверхактивацию центральной ренин-ангиотензиновой системы у мышей с нокаутом 1альфа(ОН)азы. Neurosci Lett . (2015) 588C:184–9. doi: 10.1016/j.neulet.2015.01.013

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Ренин-ангиотензин-альдостероновая система – обзор

    49.1.1.2.2 Изменения РААС в сердечно-сосудистой системе

    РААС у здоровых плодов имеет решающее значение для сердечно-сосудистых функций плода, развития органов и поддержания артериального давления плода. 53 Почти все компоненты РААС, включая ренин, АПФ, AT1R и AT2R, были обнаружены в развивающемся сердце и сосудистой системе.Локальная РААС имеет решающее значение для контроля работы сердца и сосудов в пренатальный период, а также для патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний. 1,53 Однако имеется ограниченная информация о том, связана ли локальная РААС с пороками развития сердечно-сосудистой системы во время развития плода. Тот факт, что РААС регулирует несколько ключевых клеточных событий, таких как пролиферация и апоптоз, убедительно свидетельствует о том, что РААС играет важную роль в развитии сердечно-сосудистой системы.

    Во время развития сердца Ang II опосредует правосторонние петлевые паттерны сердечного эмбриогенеза через AT1R. Удаление AT1R приводит к уменьшению отношения массы тела к массе тела и атрофическим изменениям в миокарде с уменьшением коронарного кровотока и снижением систолического давления в левом желудочке. 53 РААС необходима для развития сосудистой системы. 54,55 Определенные дефекты или пороки развития возникают при отсутствии компонентов РААС. 54,56 Сверхэкспрессия AT2R ослабляет формирование неоинтимы и отрицательно регулирует синтез ДНК в развивающейся аорте. 55 Во время пренатального васкулогенеза AT1R способствует дифференцировке гладких клеток сосудов путем усиления молекулярных маркеров, таких как α-актин гладких мышц и тяжелая цепь миозина. В целом, AT1R и AT2R могут синергически регулировать развитие сосудистой сети в пренатальный период. 54,55

    По сравнению с обширными исследованиями взаимосвязи между РААС и сердечно-сосудистой системой у взрослых, исследования, связанные с РААС-опосредованной регуляцией сердечно-сосудистой системы у плода, ограничены.Тем не менее, развитие РААС в нормальных и аномальных формах до рождения привлекло значительное внимание. Все больше данных свидетельствует о том, что изменения экспрессии РААС во время беременности могут влиять на артериальное давление плода 57,58 (рис. 49.2). Внутривенное вливание Ang I или Ang II недоношенным и недоношенным плодам овец может вызвать повышение систолического, диастолического и среднего артериального давления. 57,58 Внутривенное введение Ang I значительно повышает артериальное давление плода, что сопровождается повышением уровня аргинина вазопрессина в плазме плода у овец. 57 Интрацеребровентрикулярная инъекция Ang II может значительно увеличить среднее артериальное давление плода и снизить частоту сердечных сокращений в ближайшем будущем. 59 Применение лозартана интрацеребровентрикулярно значительно подавляет повышение артериального давления плода, вызванное внутривенным вливанием Ang II. 59 Эти результаты показывают, что Ang II имеет решающее значение для контроля сердечно-сосудистых реакций плода и играет центральную роль для РААС через путь AT1R в контроле артериального давления плода.

    Рис. 49.2. Влияние ангиотензина на артериальное давление плода в период внутриутробного развития. Ang I , ангиотензин I; Ang II , ангиотензин II; АВП , аргинин вазопрессин.

    Эти линии доказательств дают представление о том, как локальная РААС в сердечно-сосудистой системе может быть изменена внутриутробными инсультами, включая недоедание матери, воздействие глюкокортикоидов и гипоксию. 60–62 В ряде эпидемиологических и экспериментальных исследований показано, что плохое питание во время беременности повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний у потомства в более позднем возрасте.Когда овцам давали 50% снижение потребления материнских питательных веществ в течение последних 30 дней беременности, артериальное давление плода было выше, и реакция артериального давления плода на применение Ang II также была выше. 63 В изолированных бедренных артериях кривая реакции на норадреналин была снижена у плодов, чьи матери были ограничены в потреблении белка. 64 Ограничение питания матери также изменяет экспрессию гена РААС в сердце плода. 60,65 У плодов, подвергшихся недоеданию матери, было выявлено снижение уровней AT1R и AT2R в левом желудочке. 65 Повышенное артериальное давление и измененная экспрессия генов ключевых компонентов РААС в левом желудочке наблюдались у крыс, подвергшихся пренатальному ограничению белка. 60 Таким образом, недоедание плода может изменить локальные биологически активные вещества, связанные с РААС, способствуя, по крайней мере частично, развитию ремоделирования сердца и сосудов и повышению артериального давления.

    Лечение беременных овец бетаметазоном значительно увеличивает среднее артериальное давление плода. 66 Чтобы определить, изменяет ли антенатальное введение бетаметазона сосудистую реактивность, оценивали изометрическое сокращение коронарных артерий с интактным эндотелием, выделенных у эмбрионов овец на сроке от 121 до 124 дней беременности. 61 Коронарные сосуды плодов, получавших лечение бетаметазоном, демонстрировали повышенный пиковый ответ на Ang II, что сопровождалось повышением экспрессии AT1R в артерии. Эти результаты показывают, что антенатальное воздействие бетаметазона усиливает коронарную вазоконстрикцию до Ang II за счет избирательной активации экспрессии AT1R коронарных артерий.Умеренно повышенный уровень материнского кортизола на поздних сроках беременности вызывает увеличение сердца плода овцы, сопровождающееся увеличением AT2R и снижением AT1R, 67 , что позволяет предположить, что глюкокортикоид-индуцированное увеличение сердца плода может быть связано с РААС.

    Также изучалось влияние других пренатальных нарушений, таких как диета с высоким содержанием соли и гипоксия, на РААС в сердечно-сосудистой системе плода. 62 После воздействия большого количества соли в сердце плода наблюдаются дезорганизованные миофибриллы и потеря митохондриальных крист; сердечный Ang II и AT1R плода повышены, тогда как AT2R не затронут.Эти результаты указывают на связь между диетой с высоким содержанием соли во время беременности и изменениями развития сердечной РААС. 62 Кроме того, пренатальная гипоксия может значительно усиливать опосредованные Ang II сокращения сосудов грудной аорты плода у грызунов, что связано с изменением характера экспрессии рецепторов Ang II. 62 Вместе функциональные изменения сердечно-сосудистой системы или РААС сердца могут влиять на развитие сосудов и артериальное давление у плодов и новорожденных и приводить к молекулярным изменениям в сердечной и сосудистой ткани плода, которые могут иметь долгосрочные последствия.

    Физиология и патофизиология внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системы: обновленная информация

    Ренин-ангиотензиновая система (РАС) известна уже более века, с момента первого открытия ренина Тигерштедтом и Бергманом в 1898 году. 1 системный РАС требует взаимодействия нескольких органов, включая выработку печенью ангиотензиногена (АГТ), который превращается в ангиотензин I (Анг I) под действием ренина, протеазы, продуцируемой юкстагломерулярным аппаратом (ЮГА), с последующим вторым расщеплением до ангиотензина II (Анг II) ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ), расположенным на поверхности эндотелия легких.Помимо хорошо известного системного РАС, в различных тканях, включая почки, была обнаружена продукция множества компонентов РАС. 2,3 Неадекватная активация внутрипочечной РАС была признана важным механизмом гипертензии и почечной недостаточности. На сегодняшний день режим анти-РАС является краеугольным камнем терапии обоих заболеваний. Независимо от гипертензии или почечной недостаточности нет четких доказательств повышенной активности ренина плазмы (PRA), ренина или Ang II. Кроме того, вмешательства RAS способны снижать артериальное давление (АД) в присутствии подавленного или повышенного PRA 4 , несмотря на широкий диапазон изменчивости данных. 5,6 Эти данные привели к гипотезе о том, что эти ингибиторы могут оказывать большую часть своего действия на местном уровне.

    Общие сведения о внутрипочечной РАС уже отражены в ряде всеобъемлющих обзоров. 7–9 Основной целью этой статьи является обзор последних достижений в определении внутрипочечной РАС, включая ее функцию, а также положительные и отрицательные регуляторы в условиях гипертензии и повреждения почек.

    Наличие внутрипочечной РАС

    В отличие от системной РАС, циркуляторной эндокринной системы, внутрипочечная РАС относится к локальной аутокринной/паракринной системе в почках, которая включает как ангиотензинзависимое, так и независимое действие.Отличительной чертой внутрипочечного РАС является высокий уровень внутриканальцевого ангиотензина II, превышающий концентрацию в плазме. 10,11 Убедительные данные свидетельствуют о том, что внутрипочечный РАС содержит все элементы, необходимые для образования Ang II. АГТ синтезируется в проксимальных канальцах (ПТ) и может секретироваться в просвет канальцев 12,13 или действовать внутри ПТ. 7 Во время системной инфузии Ang II экспрессия AGT в коре почек и экскреция AGT с мочой повышаются зависимым от рецептора Ang II типа 1 (AT1R-зависимым) образом. 14,15 В соответствии с этим открытием сверхэкспрессия внутриклеточного голубого флуоресцентного Ang II в PT через AT1R индуцирует экспрессию мРНК и белка AGT в коре почек, не влияя на уровни циркулирующего AGT или активность ренина. 16 Иммунореактивный ренин обнаружен в основных клетках соединительного сегмента и собирательных трубочек (CD) как мышиных, так и человеческих почек, секретируемых в просвет канальцев в ответ на истощение солей. 17 Впоследствии было показано, что ренин CD активируется при патологических состояниях, таких как Ang II-индуцированная гипертензия 18 и диабет. 19 Как ACE, так и AT1R обнаруживаются в изобилии по всей апикальной поверхности нефрона. Прямые доказательства локального синтеза Ang II демонстрируются с использованием меченного радиоактивным изотопом Ang II. 20 Хотя циркулирующий 125 I-Ang II накапливается в тканях почек, уровни эндогенного почечного Ang II до 100 раз превышают уровни эндогенного Ang II в плазме. 20 Этот результат был подтвержден заменой изолейцина (Ile[5] Ang II) в пятом положении на валин (Val[5]-Ang II). 21

    Сложность внутрипочечной РАС связана с доказательствами, подтверждающими циркулирующий источник внутрипочечных компонентов РАС. Почти все основные компоненты RAS, включая AGT, проренин, ренин, Ang I и Ang II, будут фильтроваться клубочком и поглощаться PT. Поглощение циркулирующего Ang II PT опосредовано AT1R 22–27 , а также мультилигандным эндоцитарным рецептором мегалином. 28,29 Помимо Ang II, другие компоненты RAS, включая AGT, проренин, Ang I и Ang II, также поглощаются PT через тот же мегалин-зависимый механизм. 28,29 Основополагающая работа Мацусака и др. демонстрирует печеночное происхождение внутрипочечного АГТ 5,30 ; Почечный белок AGT и уровни Ang II не зависят от почечно-специфической делеции AGT с использованием KAP-Cre, но значительно снижаются при специфичной для печени делеции AGT. Предостережение заключается в том, что AGT в моче снижается (примерно на 50%) у мышей с нокаутом AGT (KO), но не у мышей с нокаутом AGT, специфичных для печени. Кроме того, ценные модели анализируются только в исходном состоянии и после повреждения подоцитов. 5,30 Эти результаты не могут исключить возможную роль внутрипочечной АГТ при других физиологических или патологических состояниях. Недавно другая линия почечно-специфических мышей AGT KO, полученная с использованием индуцируемой системы Pax8-rtTA, показала значительное снижение AGT в моче, связанное с гипотензией. 31 Однако это исследование ограничено тем, что система Pax8-rtTA также вызывает частичную делецию AGT в печени, что отражается в снижении уровня циркулирующего AGT. Следовательно, необходимы более активные исследования для определения вклада внутрипочечной АГТ по сравнению с печеночной АГТ в общий контроль АД, а также повреждения почек.

    Роль внутрипочечной РАС при артериальной гипертензии

    Несколько линий фармакологических и генетических данных демонстрируют существенную роль внутрипочечной РАС в патогенезе экспериментальной гипертензии. При системном введении ингибитора АПФ лизиноприла у мышей, которым вводили ангиотензин II, становилось нормотензивным с ослаблением положительной регуляции компонентов внутрипочечной РАС, особенно CD ренина, АПФ и AT1R. 32,33 Несмотря на ограничения системного подхода, это исследование предоставляет первые функциональные доказательства того, что прессорный ответ конечного продукта Ang II зависит от вышестоящего фермента ACE, который управляет синтезом in situ Ang II.Последующие исследования с использованием генетических подходов для манипулирования ключевым компонентом РАС на уровне целого нефрона или конкретного сегмента нефрона значительно облегчили понимание роли внутрипочечной РАС при гипертонии. Группа Бернштейна создала мышей с отсутствием почечного АПФ, но с достаточным количеством АПФ в других тканях (называемых АПФ 3/3 и АПФ 10/10), которые были способны поддерживать нормальный уровень Ang II в сыворотке, нормальную структуру почек и АД в исходном состоянии. 34 Генетическая аблация почечного АПФ заметно ослабляла прессорный ответ на инфузию Ang II в дозе 400 нг/кг в минуту, что сопровождалось снижением содержания Ang II в почках и подавлением экспрессии почечных переносчиков Na + . 35 Кроме того, мыши ACE 10/10 также были защищены от гипертонии, вызванной L-NAME. 36 В совокупности эти результаты позволяют предположить, что зависимая от АПФ активация внутрипочечной РАС может представлять собой общий путь, приводящий к прессорным реакциям на различные гипертензивные стимулы. Следует отметить, что эти модели были созданы с использованием стратегии замещения промотора, так что контроль экспрессии ACE переключается с эндогенного промотора ACE на промотор альбумина, специфичный для печени (3/3), или промотор, специфичный для макрофагов c-fms ( 10/10).Таким образом, остается неясным, связан ли фенотип BP напрямую с отсутствием экспрессии АПФ в почках по сравнению с кровеносными сосудами или другими тканями. Чтобы решить эту проблему, потребуется использование подхода к делеции, специфичной для нефрона.

    Исследования с использованием перекрестной трансплантации почек продемонстрировали значительную роль почечного AT1R в регуляции АД независимо от альдостерона. 37 Кроме того, условная делеция AT1R в PT снижала исходное АД и ослабляла вызванную Ang II гипертензию. 38 В ПТ активация AT1R, по-видимому, направлена ​​в первую очередь на Na + / H + обменник 3, вызывая задержку Na + и гипертензию. 7

    Функциональная роль CD ренина исследована Ramkumar et al. , которые создали мышей с CD-специфической сверхэкспрессией или делецией ренина. 39,40 Гиперэкспрессия ренина в CD вызывает спонтанную гипертензию. 40,41 Хотя делеция ренина в CD не вызывала серьезных нарушений Na + , водного баланса и АД, нулевые мыши были защищены от гипертензии, вызванной Ang II. 39 Эти результаты подтверждают важную роль CD ренина в регуляции АД.

    Как обсуждалось выше, функциональный вклад внутрипочечной РАС в развитие артериальной гипертензии исследуется в основном с использованием модели инфузии ангиотензина II, которая имеет ограниченное значение из-за нефизиологических доз ангиотензина II. Фактически, изменение внутрипочечной РАС было зарегистрировано в нескольких других моделях экспериментальной гипертензии, таких как чувствительные к соли крысы Даля; 42 двухпочечная, однозажимная гипертония Гольдблата; 43 и крысы со спонтанной гипертензией. 44 Эти модели больше подходят для гипертонии человека. Ожидается, что определение функциональной роли внутрипочечной РАС в каждой из этих моделей откроет новые перспективы патофизиологии внутрипочечной РАС при гипертензии.

    Роль внутрипочечной РАС в заболевании почек

    Неадекватная активация внутрипочечной РАС связана с различными моделями заболеваний почек у животных, такими как нефропатия 5/6, адриамициновая нефропатия, односторонняя обструкция мочеточника, 45 и поликистоз почек заболевание, 46 как начальный ответ на гипоперфузию и важный фактор прогрессирования заболевания. 47,48 Повышающая регуляция нескольких компонентов RAS обычно обнаруживалась при отсутствии повышения уровня PRA или Ang II в плазме. 47 Было показано, что АГТ в моче является сильным предиктором внутрипочечной активности РАС и повреждения почек как в исследованиях на животных, так и в клинических исследованиях. 49–51

    На сегодняшний день использование ингибиторов РАС, таких как блокаторы АПФ или АТ1, остается краеугольным камнем терапии для облегчения альбуминурии и прогрессирования почечной недостаточности. Тем не менее, нет четких доказательств усиления системной РАС у пациентов с почечной недостаточностью.В соответствии с этим, хотя лечение иАПФ может резко снизить циркулирующий Ang II, его длительная терапия у части пациентов повышает концентрацию Ang II или альдостерона до исходного уровня. 52 В целом, концепция внутрипочечного РАС при почечной недостаточности хорошо зарекомендовала себя. Однако ряд вопросов еще предстоит решить. Например, точные внутрипочечные сайты активации RAS при повреждении почек и подробные механизмы регуляции все еще в значительной степени остаются неясными. Кроме того, большинство исследований в этой области носят описательный или корреляционный характер.Точный вклад внутрипочечной РАС в заболевание почек по сравнению с системной РАС должен быть определен функциональными исследованиями, особенно с использованием мышей с генетическими манипуляциями компонентов РАС тканеспецифическим образом без нарушения системной РАС.

    Потенциальные регуляторы внутрипочечной РАС

    Рецептор (про)ренина как позитивный регулятор внутрипочечной РАС

    В 2002 г. Nguyen et al. клонировал специфический рецептор проренина и ренина, названный рецептором (про) ренина (PRR). 53 PRR представляет собой уникальный трансмембранный белок из 350 аминокислот, состоящий из большого N-концевого внеклеточного домена, одного трансмембранного белка и короткого цитоплазматического домена. 54 Внеклеточный домен расщепляется с образованием растворимой формы PRR (sPRR) посредством фурина или ADAM19. 55 В результате этого расщепления образуются три изоформы: полноразмерный PRR, sPRR и внутриклеточный домен M8.9. Становится все более очевидным, что PRR выполняет множество функций в регуляции эмбриогенеза, балансировании натрия и воды, модулировании секреции кислоты и т. д. 56–60 Следует отметить, что полная делеция PRR у позвоночных ведет к изменениям в развитии и ранней эмбриональной летальности, вероятно, в результате роли PRR в регуляции вакуолярной H + -ATPase и передачи сигналов Wnt/ β -catenin. 61 Более того, специфичная для нефрона делеция PRR вызывает серьезные дефекты аутофагии в почечных мозговых канальцах и ацидоз. 62

    Связь между PRR и RAS широко исследовалась, но активно обсуждалась.С момента его первой идентификации в мезангиальных клетках человека PRR считался компонентом RAS на основании данных in vitro . 53 Однако последующие исследования на животных не смогли доказать регулирующую ренин роль PRR. 63 В частности, сверхэкспрессия человеческого PRR не влияла на концентрации Ang II в тканях. 64 Окончательные данные о PRR как компоненте передачи сигналов Wnt/ β -catenin во время эмбриогенеза 56,65 и как вспомогательном белке вакуолярной АТФазы 66 дополнительно ставят под сомнение его роль в регуляции RAS.Разгадка этой проблемы была затруднена из-за противоречивого ингибитора PRR HRP 67 , а также отсутствия жизнеспособных мышей с нокаутом PRR.

    В почках PRR преимущественно экспрессируется во вставочных клетках CD. 68 Экспрессия PRR в CD стимулируется хронической инфузией Ang II 69 или истощением запасов натрия. 59,60 В культивируемых клетках CD экспрессия PRR стимулировалась низким содержанием солей или Ang II, а стимуляция усиливалась комбинированными обработками. 70 В свете колокализации PRR с ренином в CD, возможно, что PRR может регулировать активность ренина в дистальном отделе нефрона, особенно во время гипертензии, вызванной Ang II.

    Функциональные исследования показали, что недавно разработанный ингибитор-приманка PRR PRO20 71 , вводимый с помощью метода интрамедуллярной инфузии , значительно подавлял повышение активности мозгового ренина в моче и почках во время гипертензии, вызванной Ang II. 72 Данные, полученные in vitro , дополнительно продемонстрировали, что действие PRO20 на ингибирование активности ренина было прямым. 72 В соответствии с этими результатами, CD-специфическая делеция PRR снижала базальную активность ренина в моче примерно на 40% и почти полностью отменяла его ответ на Ang II в дозе 300 нг/кг в минуту, параллельно с подавлением гипертензивного ответа. 73 Этот фенотип BP был аналогичен фенотипу мышей PRR KO с нефроном, полученных Ramkumar et al. , когда Ang II вводили в дозе 600 нг/кг в минуту. 74 Однако другой штамм модели PRR KO нефрона, созданный Trepiccione et al. 62 продемонстрировал нормальную реакцию АД на Ang II при 1 µ г/кг в минуту; Уровень почечного Ang II у этих нулевых мышей также не изменился. Точная причина этого несоответствия неясна, но может быть связана с различиями в экспериментальных протоколах, таких как дозы Ang II.

    Несмотря на акцент на потенциальной ренин-регуляторной роли PRR, как обсуждалось выше, становится все более очевидным, что PRR также может действовать независимо от RAS. В культивируемых клетках mpkCCD активация PRR проренином в наномолярном диапазоне индуцировала активность эпителиальных натриевых каналов, эффект, на который не влияла блокада AT1. 75 Этот результат был воспроизведен с использованием свежевыделенного кортикального компакт-диска с одноканальной записью пэтч-клэмп. 74 Напротив, ренин практически неэффективен в активации канала Na + . Данные in vitro говорят в пользу проренина, но не ренина, в качестве возможного физиологического лиганда PRR. Однако остается неясным, действительно ли происходит взаимодействие проренина/PRR in vivo . Наномолярное сродство PRR к проренину/ренину на много порядков превышает их уровни в крови. 76 Действительно, делеция PRR в CD или нефроне приводит к дефекту концентрации мочи, который не наблюдается в модели CD ренина KO. 39 Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, является ли проренин или ренин истинным физиологическим лигандом PRR.

    PGE

    2 /EP 4 Путь как положительный регулятор внутрипочечной RAS

    Простагландины серии E (PG) давно признаны важными регуляторами секреции ренина из JGA. 77–79 В ранних исследованиях на изолированном ЮГА кролика секреция ренина в ответ на низкий уровень NaCl практически полностью устранялась неспецифическим ингибированием циклооксигеназы (ЦОГ) флуфенамовой кислотой или флурбипрофеном. 80 Впоследствии большое количество экспериментальных данных продемонстрировало, что PGE 2 , полученный из ЦОГ-2, служит доминирующим механизмом в опосредовании секреции ренина из JGA через рецепторы EP 2 и EP 4 , которые передают сигналы через путь цАМФ. 81,82

    Помимо JGA, компакт-диск является еще одним крупным местом производства и действия PGE 2 . Среди микродиссекции сегментов нефрона наибольшее количество ПГЕ 2 обнаружено в БК. 83 В дистальном отделе нефрона PGE 2 играет сложную роль в регуляции транспорта Na + и воды в зависимости от конкретного подтипа ВП. 84 Путь PGE 2 /EP 4 хорошо известен как антидиуретический механизм 85,86 , который дополняет действие вазопрессина (AVP) при БК. Недавние фармакологические исследования 87 и условные нокаутные исследования EP 4 86 предоставляют убедительные доказательства в поддержку антидиуретического действия рецепторов EP 4 на CD, которое опосредовано активацией экспрессии AQP2.Хотя большинство предыдущих исследований было сосредоточено на прямом действии PGE 2 на регуляцию канальцевого транспорта, недавние исследования показали, что путь PGE 2 /EP 4 может модулировать функцию CD через , ранее не описанный механизм, включающий сопутствующие активация PRR и местный рениновый ответ в дистальном отделе нефрона. 72,87 Способность EP 4 независимо стимулировать PRR и ренин делает его эффективным регулятором внутрипочечной RAS, что приводит к увеличению реабсорбции жидкости в дистальном отделе нефрона.Этот механизм способствует физиологическому поддержанию водного баланса при водной депривации. 87 Открытие пути PGE 2 /EP 4 /PRR в дистальном отделе нефрона также важно для регуляции АД. Наши исследования показывают, что неадекватная активация этого пути способствует гипертензии, вызванной Ang II. 72 EP 4 Передача сигналов через рецепторы работает через ряд путей, включающих цАМФ/ПКА, фосфатидилинозитол-3-киназу и AKT. 88,89 Среди этих возможных сигнальных механизмов ниже рецепторов EP 4 показано, что цАМФ/ПКА, но не AKT или фосфатидилинозитол-3-киназа, опосредуют активацию PRR в клетках CD. 87

    Задерживающее жидкость и прогипертензивное действие рецепторов EP 4 в дистальных отделах нефрона противоположно хорошо известному сосудорасширяющему свойству этого подтипа EP. В большинстве сосудистых бассейнов PGE 2 действует как сосудорасширяющее средство для буферизации действия сосудосуживающих стимулов, таких как Ang II.Центральное место в буферном действии PGE 2 занимают сосудорасширяющие рецепторы EP 4 , обнаруженные как в гладкомышечных клетках сосудов, так и в эндотелиальных клетках. Эндотелиальные рецепторы EP 4 способствуют острой вазорелексии колец аорты, индуцированной PGE 2 посредством cGMP-зависимого дефосфорилирования eNOS в Thr 495 . Недавно было показано, что индуцируемая делеция клеток гладкой мускулатуры сосудов EP 4 нарушает индуцированное PGE 2 расслабление брыжеечной артерии, но не влияет на гипертензию, индуцированную Ang II. 90 Этот результат свидетельствует о том, что сосудистые рецепторы EP 4 могут быть менее важными для регуляции АД, несмотря на их роль в регуляции сосудистого тонуса.

    Wnt/

    β -Катениновая передача сигналов как позитивный регулятор внутрипочечной RAS

    Wnt/ β -катениновая передача сигналов представляет собой эволюционно законсервированный сигнальный каскад, который играет ключевую роль в регуляции эмбриогенеза и тканевого гемостаза. 91,92 Новые данные демонстрируют, что активация передачи сигналов Wnt/ β -катенин лежит в основе патогенеза ХБП, включая диабетическую нефропатию, поликистозную болезнь почек, хроническую нефропатию аллотрансплантата и т. д.Zhou et al. , которые использовали биоинформатический подход, чтобы продемонстрировать, что β -катенин нацелен на предполагаемые сайты связывания Т-клеточного фактора/лимфоидного энхансера, обнаруженные в промоторных областях нескольких генов RAS, включая AGT, ренин, ACE, AT1R и AT2R. 96 Интересно отметить, что, несмотря на их противоположные роли в физиологии и патофизиологии почек, AT1R и AT2R оба являются мишенями для передачи сигналов Wnt/ β -catenin.Это поднимает вопрос, влияет ли передача сигналов Wnt/ β -catenin на другие компоненты защитной оси RAS, такие как ось ACE2/Ang1-7/MasR. Кроме того, ген PRR также содержит множественные сайты связывания Т-клеточного фактора/лимфоидного энхансера в его промоторной области, что повышает вероятность того, что PRR также может быть геном-мишенью передачи сигналов Wnt/ β -catenin. С другой стороны, Ang II стимулирует передачу сигналов β -catenin в культивируемых клетках CD коры M-1, что приводит к усилению фибронектина и коллагена I, а также циклина D1 и c-myc. 97 Следовательно, существует взаимостимулирующая связь между Ang II и передачей сигналов Wnt/ β -catenin во время почечного фиброза.

    Сложная взаимосвязь между передачей сигналов Wnt/ β -catenin и внутрипочечной RAS также отражается PRR как восходящим компонентом пути Wnt/ β -catenin. 56,65 Недавно мы сообщили, что sPRR продуцируется интеркалированными клетками CD и действует паракринным образом, взаимодействуя с основной клеткой frzzled-8 (FZD8), что приводит к активации β -катенинового пути и, таким образом, увеличению AQP2 транскрипция и концентрация мочи. 98 На основании этих наблюдений мы предлагаем следующую гипотетическую модель: сигнальный путь Wnt/ β -катенин и внутрипочечный RAS могут взаимодействовать друг с другом, образуя петлю положительной обратной связи, в которой PRR активирует путь β -катенина. что, в свою очередь, стимулирует экспрессию нескольких генов RAS. Активация этой петли положительной обратной связи может лежать в основе патофизиологии гипертонии и повреждения почек.

    Klotho как отрицательный регулятор внутрипочечной RAS

    Klotho является хорошо известным геном, препятствующим старению, на что указывает заметный фенотип старения мутантных мышей Klotho, включая сокращение продолжительности жизни и сердечно-сосудистые заболевания. 99 В почках Klotho избирательно экспрессируется в дистальных извитых канальцах и PT, выступая в качестве обязательного корецептора фактора роста фибробластов 23 100 для контроля реабсорбции фосфатов. Помимо участия в метаболизме фосфатов, Клото оказывает множество полезных действий при гипертонии и заболеваниях почек. 45,99,101–103

    Все больше данных свидетельствует о том, что ренопротекторное действие Klotho обеспечивается за счет ингибирования внутрипочечной РАС.В различных моделях почечной недостаточности у грызунов, включая нефропатию 5/6, адриамициновую нефропатию и одностороннюю обструкцию мочеточников, почечная экспрессия Klotho подавляется, но активируются компоненты RAS; введение экзогенного Клото через гель на гидродинамической основе улучшает почечную патологию, связанную с отменой индукции компонентов РАС. 45 Кроме того, было показано, что Klotho может ингибировать внутрипочечную RAS путем нацеливания на передачу сигналов Wnt/ β -catenin, о чем свидетельствует наблюдение, что Klotho напрямую связывает несколько Wnts, включая Wnt1, Wnt4 и Wnt7a, для блокирования запускаемых Wnt ядерных клеток. транслокация β -катенина. 104 Эти наблюдения были расширены исследованием Zhou et al. , которые показали, что Клото оказывает прямое ингибирующее действие на синтез альдостерона в надпочечниках. 105 Вполне вероятно, что Клото может оказывать множество действий для смягчения активации внутрипочечной РАС, а также системной продукции альдостерона. В целом убедительные доказательства демонстрируют подавление почечной экспрессии Klotho при заболевании почек, и необходимы более активные функциональные исследования для определения ренопротекторного действия этого антивозрастного белка, а также его связи с внутрипочечной РАС.

    Ядерные рецепторы как регуляторы внутрипочечной RAS

    Семейство ядерных рецепторов факторов транскрипции действует главным образом посредством взаимодействия с консенсусными элементами в промоторных областях генов-мишеней и играет разнообразные и важные роли в развитии и регуляции нормальных физиологических функций особенно энергетический обмен. 106 Ряд ядерных рецепторов, таких как рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом, 107,108 X-рецептор печени (LXR), 98 и рецептор витамина D (VDR) 109 , участвуют в регуляции объема плазмы и электролитов гомеостаз, основная функция РАС.Вполне возможно, что могут существовать перекрестные помехи между ядерными рецепторами и РАС.

    VDR является хорошо зарекомендовавшим себя отрицательным регулятором УЗВ. 110,111 Многочисленные клинические исследования выявили обратную зависимость между концентрацией 1,25 (OH) 2D3 в плазме и уровнем АД и/или активностью ренина в плазме у пациентов с артериальной гипертензией, а также у здоровых людей. 112–114 Более убедительные доказательства связи VDR и RAS были получены при исследовании сердечно-сосудистого фенотипа у мышей с отсутствием VDR, у которых наблюдалась гипертензия и гипертрофия сердца, связанные с повышением уровней ренина и Ang II в плазме, а также ренина, AGT и AT1R. и PRR в воспалительных клетках. 109,110 Хотя эта модель не позволяет дифференцировать вовлечение системной и локальной РАС, реакция ренина на стимулы с низким содержанием соли и объема, показатель системной РАС, остается неизменной. На клеточном уровне VDR непосредственно подавляет транскрипцию гена ренина, вмешиваясь в чувствительные к цАМФ элементы в промоторе гена ренина. 115 У крыс с нефрэктомией 5/6 активация VDR с помощью парикальцитола снижает экспрессию нескольких генов RAS, включая ренин, AGT, AT1R и PRR, в остаточной почке и уменьшает гипертензию и повреждение почек. 116 Эти результаты позволяют предположить, что VDR может в первую очередь воздействовать на локальную РАС для защиты сердечно-сосудистой системы и почек. Действительно, многочисленные небольшие клинические исследования показали обратную связь между уровнем витамина D в сыворотке крови и артериальной гипертензией. 117–119 Однако недавние интервенционные исследования не выявили значительного влияния добавок витамина D на АД у пациентов с артериальной гипертензией. 120–123 Как отмечает Beverridge et al. , 124 эти испытания имеют ряд ограничений.Например, в самые крупные испытания на сегодняшний день было включено всего несколько сотен пациентов. Другие ограничения этих маршрутов включают ограниченное представительство чернокожих и короткую продолжительность исследований. Известно, что у чернокожих в Соединенных Штатах более высокий уровень гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с более низким уровнем циркулирующего 25-гидроксивитамина D, по сравнению с белыми. 125 Следовательно, потребуются более крупные испытания с улучшенными представлениями чернокожих при более длительном лечении.Другое соображение заключается в том, что противоречивые результаты могут быть связаны с различными дозировками витамина D. Наконец, хотя АД является основным результатом этих исследований, влияние добавок витамина D на сердечно-сосудистые события и заболевания почек остается неясным.

    LXR гетеродимеризуются с рецептором ретиноида X, чтобы регулировать транскрипцию генов-мишеней, участвующих в метаболизме холестерина, жирных кислот и глюкозы. 126–128 LXR играют установленную роль в обратном транспорте холестерина, что приводит к оттоку холестерина из периферических тканей в печень. 129 Недавно мы обнаружили, что введение LXR против TO7 у мышей вызывает полиурию, полидипсию, гипоосмотическую мочу и подавление почечной экспрессии AQP2, что свидетельствует о нефрогенном несахарном диабете. 98 Это наблюдение раскрывает новую мочегонную роль почечных LXR. Это исследование также предоставляет механизм, с помощью которого LXR контролируют способность к концентрации мочи через , подавляя почечный PRR/sPRR и внутрипочечный RAS. 72,130 Эта концепция хорошо согласуется с наблюдением, что длительное лечение TO7 подавляет индукцию ренина, AT1R и ACE в сердце и почках, индуцированную непрессорной дозой изопротеренола у мышей дикого типа, но не у мышей LXR α KO. 131 Ингибирующая RAS и мочегонная активность TO7, вероятно, приписывается LXR α . Однако в острой ситуации активация LXR стимулирует экспрессию ренина в JGA. 132 Основной механизм и физиологическое значение различных эффектов активации LXR на RAS в двух разных экспериментальных условиях, безусловно, требуют дальнейшего изучения.

    В заключение, большой объем экспериментальных данных твердо утвердил концепцию внутрипочечной РАС как уникальной сущности, несмотря на циркулирующий источник некоторых внутрипочечных компонентов РАС, таких как АГТ.В целом, внутрипочечная РАС представляет собой локальную систему прямой связи для увеличения внутрипочечной генерации или действия компонентов РАС, что противоречит нормальной регуляции с обратной связью. Эта локальная система играет важную роль в патогенезе гипертензии и почечной недостаточности, а также в физиологической регуляции гомеостаза жидкости. Недавние исследования выявили несколько важных регуляторных путей, которые могут влиять на внутрипочечный RAS (рис. 1), включая PRR, передачу сигналов Wnt/ β -катенин и путь PGE 2 /EP 4 в положительном плече, а также Klotho, VDR и LXR в отрицательном плече.Баланс между положительными и отрицательными регуляторными путями может быть важной детерминантой внутрипочечной активности РАС. Лучшее понимание молекулярной основы интегративного контроля над внутрипочечной СПА может открыть новые перспективы как в патофизиологии, так и в терапии гипертензии и почечной недостаточности. Оптимизм был вызван терапевтическим потенциалом новых ингибиторов PRR (PRO20) 72 и передачи сигналов Wnt/ β -катенина (ICG-001), 133 и активаторов LXR (TO7) 134 и Klotho ( растворимая Клото) 135 при сердечно-сосудистых и/или почечных заболеваниях.Кроме того, на клиническое значение также указывают циркулирующие уровни sPRR 101 и растворимого Klotho 136,137 как предикторы снижения почечной функции у пациентов с ХБП.

    Рисунок 1.

    Схематическое изображение регуляторных сетей, которые контролируют внутрипочечную активность РАС. Эта локальная система находится под жестким контролем сложных регуляторных сетей, состоящих как из положительных регуляторов (про)ренинового рецептора, передачи сигналов Wnt/ β -катенина и пути PGE 2 /EP 4 , так и из отрицательных регуляторов фактор роста фибробластов 23/Klotho, витамин D/VDR и LXR.Дисбаланс двух противоположных регуляторных сетей может быть важной детерминантой внутрипочечной активности РАС. FGF23, фактор роста фибробластов 23; LXR, Х-рецептор печени; VDR, рецептор витамина D.

    Новые компоненты ренин-ангиотензиновой системы: потенциальная роль в сердечно-сосудистой и почечной регуляции | Эндокринные обзоры

    » data-legacy-id=»s01″> I. Введение

    РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА (РАС) представляет собой скоординированный гормональный каскад в контроле сердечно-сосудистой, почечной и надпочечниковой функций, который регулирует водно-электролитный баланс и артериальное давление (1).Хотя о существовании РАС известно уже более трех десятилетий, недавние достижения в области клеточной и молекулярной биологии, а также физиологии сердечно-сосудистой системы и почек привели к более глубокому пониманию роли этой системы в нормальных и болезненных состояниях. Захватывающие новые концепции, такие как идентификация новых пептидов, новых ферментов, которые генерируют эти пептиды, новые рецепторы и новые функции для уже известных, взаимодействия рецептор-рецептор и локальная тканевая РАС, не требующая секреции гормона в системный кровоток, были разработаны. полученные в результате недавних исследований.Открытие однонуклеотидных полиморфизмов в ряде различных составляющих РАС у человека дает надежду на лучшее понимание патофизиологии сложных болезненных состояний сердечно-сосудистой и почечной систем. В этом обзоре основное внимание будет уделено недавно признанным компонентам РАН и их функциям, насколько они известны.

    » data-legacy-id=»s03″> III. Местные тканевые ренин-ангиотензиновые системы

    В последние годы произошел сдвиг парадигмы от акцента на роли системной циркулирующей РАС в регуляции водно-электролитного баланса, артериального давления и патофизиологии сердечно-сосудистых и почечных заболеваний на локальную тканевую РАС. Исследования продемонстрировали важность тканевой РАС в головном мозге, сердце, периферических кровеносных сосудах, надпочечниках и почках (7–13).Существенным требованием к тканевой RAS является то, что все компоненты, необходимые для биосинтеза активного пептидного продукта, ANG II, находятся внутри ткани (таблица 1). Это требует демонстрации мРНК ренина, АГТ и АПФ в поддающихся обнаружению количествах, а также того, что синтез пептидов действительно происходит локально. Хотя некоторые компоненты могут проникать в ткани из кровотока, даже при наличии местной системы, de novo тканевая генерация ANG II и его взаимодействие с рецепторами ANG II на том же (аутокринном) или соседних (паракринных) клеток определяет местную систему.Хотя все еще несколько спорный, недавно был проявлен интерес к возможности полной внутриклеточной РАС, так называемой интракринной гормональной системы, в которой ни один из компонентов не должен секретироваться во внеклеточное пространство, чтобы вызвать биологическое действие (14). . Как будет обсуждаться позже, ренин и проренин могут обладать способностью действовать внутриклеточно, так же как ANG II и другие пептиды ANG.

    ТАБЛИЦА 1

    Требования к местной ткани УЗВ

    • мРНК всех компонентов системы, необходимых для биосинтеза биологически активного продукта ( e.g ., ANG II) присутствуют в ткани.
    • Биологически активный продукт синтезируется в ткани
    • Рецепторы для биологически активного продукта присутствуют в ткани
    • Биологически активный продукт регулируется внутри ткани, независимо от системного кровообращения
    • Уменьшение или устранение действия продукта вызывает физиологический ответg ., ANG II) присутствуют в ткани.
    • Биологически активный продукт синтезируется в ткани
    • Рецепторы для биологически активного продукта присутствуют в ткани
    • Биологически активный продукт регулируется внутри ткани, независимо от системного кровообращения
    • Уменьшение или устранение действия продукта вызывает физиологический ответ
    ТАБЛИЦА 1 биологически активный продукт ( д.g ., ANG II) присутствуют в ткани. • Биологически активный продукт синтезируется в ткани • Рецепторы для биологически активного продукта присутствуют в ткани • Биологически активный продукт регулируется внутри ткани, независимо от системного кровообращения • Уменьшение или устранение действия продукта вызывает физиологический ответg ., ANG II) присутствуют в ткани. • Биологически активный продукт синтезируется в ткани • Рецепторы для биологически активного продукта присутствуют в ткани • Биологически активный продукт регулируется внутри ткани, независимо от системного кровообращения • Снижение или устранение действия продукта вызывает физиологический ответ 

    » data-legacy-id=»s05″> B. Сердечная ренин-ангиотензиновая система

    Ренин и его мРНК впервые были обнаружены в сердце в 1987 г. (44, 45). В настоящее время существуют убедительные доказательства того, что все компоненты РАС, необходимые для биосинтеза ANG II, присутствуют в сердце и что происходит образование ANG II в сердечной ткани (13, 46). Рецепторы ренина, AGT, ACE и ANG II присутствуют в миокарде (46). Имеются убедительные доказательства того, что большая часть ANG II, обнаруживаемого в сердечной ткани, возникает в результате миокардиального синтеза ANG I, а не в результате поступления в сердце из системного кровообращения (8, 48, 49).Необходимые компоненты для биосинтеза ANG II распределяются как в миокардиальных фибробластах, так и в кардиомиоцитах, а также в эндотелии и гладких мышцах коронарных артерий и вен (46). Интересно, что, хотя концентрации ренина и АГТ в миокарде составляют 1-4% от таковых в плазме, концентрации ANG I и ANG II в интерстициальной жидкости сердца более чем в 100 раз превышают таковые в плазме (49, 50). Имеются данные о том, что интерстициальная жидкость сердца представляет собой отдельный отдел от системного кровообращения и что интерстициальный ANG II происходит исключительно в результате биосинтеза de novo в сердце (8).АГТ и АПФ имеют неоднородное распределение в сердце. АГТ в основном распределяется в мышцах предсердий и нейронных волокнах проводящей системы с небольшим количеством в субэндокардиальной области желудочка (51). АПФ в основном экспрессируется коронарными эндотелиальными клетками и сердечными фибробластами (52). Уровни АПФ также выше в предсердиях, чем в желудочках, и АПФ присутствует во всех четырех клапанах и коронарных сосудах, аорте, легочных артериях, эндокарде и эпикарде (53). Проводящая система содержит мало АПФ.Внутрисердечное превращение ANG I в ANG II может происходить с помощью сердечной химазы, которая (в отличие от ACE) не разрушает BK (54). В экстрактах миокарда человека химаза превращает примерно 90% ANG I в ANG II (55).

    Имеются убедительные доказательства того, что биосинтез и высвобождение ANG II из желудочковых миоцитов регулируются. Глюкокортикоиды, эстроген и гормоны щитовидной железы повышают уровень АГТ и мРНК в сердце (56). Как предсердный натрийуретический пептид, так и изопротеренол усиливают экспрессию ренина и гена AGT (46).Поскольку ANG II увеличивает количество этих транскриптов в сердечных миоцитах (57), вполне вероятно, что ANG II может аутоамплифицировать активность кардиальной RAS, аналогично почечной (30, 31). Кроме того, механическое растяжение желудочковых миоцитов увеличивает высвобождение ANG II (58), что может быть причиной повышенной локальной продукции ANG II при дилатационной кардиомиопатии. Янус-киназа и преобразователи сигналов и активаторы пути транскрипции, а также пути передачи сигналов p53 считаются важными в регуляции RAS в кардиомиоцитах (46).Кроме того, РАС в желудочковых миоцитах собак может быть усилена желудочковой стимуляцией (59).

    Хотя имеются существенные доказательства того, что все компоненты РАС присутствуют в сердце и что происходит и регулируется сердечный синтез ANG II, остаются разногласия относительно того, действует ли ANG II, синтезируемый в сердце, как аутокринный/паракринный регулятор сердечной функции. Было трудно отличить рост и функциональные ответы из-за ANG II, синтезированного в сердце и .то, что изъято из обращения. Анализ роли сердечной интерстициальной жидкости ANG II в регуляции сердечной функции методами микроанализа у животных в сознании поможет решить этот вопрос в будущем.

    » data-legacy-id=»s07″> D. Ренин-ангиотензиновая система надпочечников

    ANG II является основным стимулятором секреции альдостерона, и до середины 1980-х годов считалось, что это происходит через системную эндокринную РАС. Однако были идентифицированы ренин надпочечников и мРНК AGT, а образование ANG II было продемонстрировано в изолированной культуре клеток клубочковой зоны надпочечников.Активность ренина надпочечников на 90 % локализована в клубочковой зоне, и очень небольшая часть — в пучках, ретикулярных мышцах или мозговом веществе надпочечников (68). Концентрация ренина надпочечников увеличивается при ограничении натрия и диете с высоким содержанием калия, что параллельно увеличивает выработку альдостерона (69). Нефрэктомия снижала ренин плазмы до неопределяемого уровня в течение 4-6 часов, но ренин надпочечников увеличивался до пика через 24-36 часов (69). Нефрэктомия повышает уровень ренина надпочечников за счет повышения уровня калия в сыворотке (70).У трансгенных по ренину животных ограничение натрия повышало содержание ренина надпочечников и альдостерона без изменения содержания ренина в плазме или почках (71). В клетках клубочковой зоны ингибирование АПФ или рецептора AT 1 блокировало стимуляцию альдостерона калием или АКТГ (71–73), а ингибирование АПФ уменьшало ANG II и продукцию альдостерона (74). В настоящее время неизвестно, функционирует ли РАС надпочечников физиологически как аутокринная или паракринная система, служит ли она для усиления реакции надпочечников на системный ANG II или играет какую-либо роль в патофизиологии.

    Хотя в мозговом веществе надпочечников очень мало ренина, считается, что все компоненты РАС присутствуют в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, в которых ANG II локализован в секреторных гранулах (75). Стимулирует ли ANG II, продуцируемый и экспортируемый из хромаффинных клеток, высвобождение адреналина, еще предстоит изучить.

    » data-legacy-id=»s09″> В. Ангиотензинпревращающий фермент-2

    ACE инактивирует два сосудорасширяющих пептида, BK и каллидин (84). BK расширяет кровеносные сосуды за счет стимуляции оксида азота (NO) и цГМФ, а также за счет высвобождения сосудорасширяющих простаноидов, простагландина E 2 и простациклина (84). NO и сосудорасширяющие эйкозаноиды являются физиологическими антагонистами ANG II.Таким образом, при применении ингибитора АПФ (АПФ) не только ингибируется синтез АНГ II, но и облегчается образование ВК, NO и простагландинов. ACEI, по-видимому, индуцирует перекрестную связь между рецептором BK B 2 и ACE на плазматической мембране, отменяя десенсибилизацию рецептора B 2 , тем самым потенцируя не только уровни BK, но и сосудорасширяющее действие BK на его рецептор (85). , 86). Эти действия иАПФ могут служить для усиления вазодилатации и снижения артериального давления.

    В 2000 году был открыт ACE 2, который был охарактеризован как фермент, аналогичный ACE (87). ACE 2 представляет собой металлопротеазу цинка, состоящую из 805 аминокислот и имеющую значительную гомологию с ACE. Однако, в отличие от ACE, ACE 2 функционирует как карбоксипептидаза, а не как дипептидилкарбоксипептидаза. В отличие от ACE, ACE 2 гидролизует ANG I до ANG (1–9), ANG II до ANG (1–7) и BK до -[des-Arg 9 ] BK (неактивный метаболит). В отличие от ACE, ACE 2 не превращает ANG I в ANG II, и его ферментативная активность не ингибируется ACEI.Следовательно, ACE 2 является эффективным ингибитором образования ANG II, стимулируя альтернативные пути деградации ANG I. ACE 2 был локализован в клеточных мембранах сердечных миоцитов, почечных эндотелиальных и канальцевых клетках, а также в семенниках (88).

    С помощью генетических подходов недавно было получено представление о функциональном значении АПФ 2 в сердечной и внутрипочечной РАС. Ген ACE 2 был картирован на Х-хромосоме человека, в области, которая, как ранее было показано, является локусом количественного признака для нескольких моделей гипертонии у крыс (89).Действительно, уровни мРНК и белка ACE в почках этих моделей крыс были снижены, что указывает на то, что ACE 2 может быть геном-кандидатом для локуса количественных признаков на Х-хромосоме. Абляция гена ACE не влияла на артериальное давление, но серьезно нарушала сократительную способность сердца и вызывала легкую дилатацию желудочков и повышение уровня ANG II, что позволяет предположить, что ACE 2 может сводить на нет физиологические действия ACE. Изменения сердечной функции были связаны с активацией набора генов, индуцированных гипоксией.Удаление обоих генов ACE и ACE 2 полностью предотвратило сердечные аномалии и увеличение продукции ANG II (89). Эти наблюдения предполагают прямое влияние ANG II на сердечную функцию и указывают на то, что ACE 2, вероятно, уравновешивает ферментативное действие ACE. Недавний биосинтез мощного селективного ингибитора АПФ 2 позволит определить роль АПФ 2 в сердечно-сосудистой и почечной функции и заболеваниях (90).

    » data-legacy-id=»s11″> VII. AT 2 Рецептор

    Как упоминалось в Разделе I , вторым основным клонированным рецептором ANG II является рецептор AT 2 .Ген этого рецептора находится в единственной копии на Х-хромосоме (108). Рецептор AT 2 представляет собой рецептор, связанный с G-белком семи трансмембранного типа, содержащий 363 аминокислоты. Он имеет низкую гомологию аминокислотной последовательности (∼34%) с рецепторами AT 1 (109).

    Рецептор AT 2 в высокой степени экспрессируется в мезенхимальных тканях плода как грызунов, так и человека. Однако уже через несколько дней после рождения экспрессия рецептора AT 2 быстро снижается до низкого уровня.Тем не менее рецепторный белок четко определяется вестерн-блоттингом в почках, сердце и кровеносных сосудах взрослых. Во взрослой почке рецептор AT 2 экспрессируется в гломерулярных эпителиальных клетках, кортикальных канальцах и интерстициальных клетках (110). В сердце рецептор может быть локализован в миокарде предсердий и желудочков, а также в гладкомышечных клетках коронарных артерий (111). Хотя рецепторный белок легко обнаружить, мРНК было трудно продемонстрировать, а экспрессия рецептора плохо охарактеризована у людей.Однако рецептор AT 2 четко выражен в сердце человека, где он преобладает над рецептором AT 1 (112, 113). Регуляция рецептора AT 2 плохо изучена. Экспрессия рецептора AT 2 повышается при истощении запасов натрия и ингибируется ANG II и факторами роста, такими как фактор роста тромбоцитов и эпидермальный фактор роста (110, 114). Рецептор AT 2 также активируется инсулином и IGF-I (115).

    Пути клеточной передачи сигналов, участвующие в активации рецептора AT 2 , полностью не выяснены, но, по-видимому, включают пути, зависящие от G-белка и независимые от G-белка (116). Недавние данные указывают на то, что рецептор связан с G-белком через G iα2 и G iα3 (117). Текущие данные свидетельствуют о том, что стимуляция рецептора AT 2 активирует фосфотирозинфосфатазы, особенно серин/треонинфосфатазу 2A, протеинкиназу фосфатазу и тирозинфосфатазу SHP-1, что приводит к инактивации MAPK, особенно p42 и p44 MAPK или ERK (118).Имеются также данные о том, что рецептор AT 2 открывает канал замедленного выпрямления K + , активирует фосфолипазу A 2 и образование простагландинов, а также стимулирует продукцию церамидов (6, 116). В отличие от рецептора AT 1 , рецептор AT 2 не интернализуется в ответ на связывание с агонистом, что свидетельствует о том, что рецептор AT 2 может оставаться доступным на плазматической мембране без десенсибилизации для долгосрочных биологических реакций (120). ).

    Физиологическая роль рецептора АТ 2 в сердечно-сосудистой системе впервые была подтверждена наблюдениями, что у мышей, лишенных рецептора АТ 2 , наблюдается небольшое, но значительное повышение исходного артериального давления (121, 122). Впоследствии было показано, что рецептор AT 2 опосредует вазодилатацию путем стимуляции продукции BK, NO и цГМФ (123, 124), а у мышей, лишенных рецептора AT 2 , было продемонстрировано заметное снижение уровня BK, NO в тканях. , и цГМФ связаны с прессорной и натрийуретической гиперчувствительностью к ANG II (125, 126).Эти ответы могли быть опосредованы, по крайней мере частично, активацией рецептора AT 1 у мышей, лишенных рецептора AT 2 (127). Сверхэкспрессия рецептора AT 2 в гладкомышечных клетках сосудов подавляла прессорные ответы на ANG II, которые восстанавливались путем блокады NO-синтазы или рецептора BK B 2 (128). Рецептор AT 2 вызывал клеточный ацидоз, вероятно, путем активации амилорид-чувствительных эпителиальных натриевых каналов, тем самым активируя калликреин-кининовую систему для высвобождения BK, что запускало образование NO и цГМФ (128).

    Действие рецептора AT 2 на сосуды может быть усилено блокадой рецептора AT 1 , при которой ANG II вызывает как острую, так и устойчивую гипотензивную реакцию у нормальных животных (129, 130). Активация рецепторов AT 2 эндогенным ANG II способствует индуцированному потоком расширению резистентных мезентериальных артерий крыс и вызывает гипотонию у гипертензивных крыс, получавших очищенную синтетическую диету (131, 132). Кроме того, ANG II расслабляет микрососуды через рецептор AT 2 (133).Недавно было убедительно продемонстрировано, что рецептор AT 2 опосредует вазодилатацию резистентных сосудов брыжейки крысы (134). Особый интерес представляет сохранение функции рецептора AT 2 при длительной стимуляции рецептора без десенсибилизации (134). В совокупности эти исследования убедительно свидетельствуют о том, что рецептор AT 2 способствует вазодилататорному пути, который является контррегуляторным по отношению к действиям ANG II через рецептор AT 1 .

    В почках рецептор АТ 2 , по-видимому, влияет на реабсорбцию натрия в проксимальных канальцах либо непосредственно через рецепторы клеточной мембраны, либо косвенно через интерстициальный путь NO-цГМФ (135, 136).Рецептор AT 2 также, по-видимому, стимулирует превращение почечного простагландина E 2 в простагландин F , а отсутствие значительного повышения кровяного давления у мышей, лишенных рецептора AT 2 , объясняется повышенным производство сосудорасширяющих простаноидов (137). Что касается роли рецептора AT 2 в натрийурезе под давлением, первоначальные наблюдения предполагали, что этот рецептор является ингибирующим (138). Однако недавняя работа предполагает, что рецептор AT 2 усиливает натрийуретический ответ на повышение почечного перфузионного давления (127, 139, 140).Отсутствие рецептора AT 2 , который противодействует опосредованному рецептором AT 1 действию ANG II, усугубляет реакцию почек и артериального давления на ингибирование NO-синтазы (140).

    В сердце АТ 2 рецептор ингибирует рост и ремоделирование, вызывает вазодилатацию и активируется при патологических состояниях (141, 142). Противоречивые данные о его эффектах, препятствующих росту, появились в исследованиях на мышах, у которых отсутствовал рецептор AT 2 (143, 144). Тем не менее, недавние исследования помогли прояснить роль рецептора AT 2 в ремоделировании сердца после инфаркта миокарда (145) и гипертрофии и фиброза сердца вследствие инфузии ANG II (146) у мышей, избирательно сверхэкспрессирующих рецептор AT 2 . в миокарде.После инфаркта миокарда избыточная экспрессия АТ 2 рецептора приводила к сохранению глобальной и региональной функции левого желудочка, указывая на полезную роль АТ 2 рецептора в состояниях объемной перегрузки, включая постинфарктное ремоделирование миокарда (145). Было показано, что сверхэкспрессия рецептора AT 2 в кардиомиоцитах ослабляет индуцированный ANG II кардиальный интерстициальный фиброз посредством пути BK/NO/cGMP без влияния на гипертрофию кардиомиоцитов (146).

    В кровеносных сосудах, помимо сосудорасширяющего действия, АТ 2 рецептор оказывает антипролиферативное и апоптотическое действие на гладкомышечные клетки сосудов и уменьшает образование неоинтимы в ответ на повреждение, противодействуя действию ANG II на АТ 1 рецепторе ( 147). Часть действия рецепторов AT 2 в кровеносных сосудах может заключаться в подавлении экспрессии рецепторов AT 1 , а также рецепторов TGF-β через путь BK/NO (148). Интересно, что рецептор AT 2 не обладает этими действиями у крыс со спонтанной гипертензией (148).

    Рецептор AT 2 , по-видимому, опосредует, по крайней мере частично, некоторые положительные эффекты блокады рецептора AT 1 на кровеносные сосуды, сердце и почки (149). Например, гипотензивное действие блокады рецепторов AT 1 лозартаном полностью блокируется ингибированием рецепторов AT 2 PD123319 у крыс с реноваскулярной гипертензией (150). Кроме того, АТ 2 рецептор опосредует гипотензивный ответ на блокаду АТ 1 рецепторов валсартаном у находящихся в сознании нормальных крыс с ограничением натрия (151).Блокада рецептора AT 1 увеличивает почечные BK, NO и цГМФ, и эти реакции исчезают при одновременной блокировке рецептора AT 2 (150, 151). Гипотензивный ответ на блокаду рецепторов AT 1 также полностью блокируется ингибированием рецептора BK B 2 или NO-синтазы (150, 151). В сердце защитные эффекты антагонистов АТ 1 рецепторов при застойной сердечной недостаточности или после инфаркта миокарда, по крайней мере, частично опосредованы АТ 2 рецепторами (152, 153).Когда рецептор AT 1 блокируется, петля отрицательной обратной связи, с помощью которой рецептор AT 1 ингибирует секрецию ренина из клеток JG, ингибируется, что приводит к увеличению секреции ренина и уровням ANG II. Если рецептор AT 1 заблокирован, ANG II может связываться только с незаблокированным рецептором AT 2 . Эти характеристики блокады рецепторов AT 1 могут быть ответственны за сопутствующее усиление стимуляции рецепторов AT 2 и, следовательно, наблюдаемые положительные эффекты.В совокупности имеющиеся наблюдения подтверждают концепцию о том, что активация рецептора AT 2 опосредует, по крайней мере, некоторые из полезных эффектов блокады рецептора AT 1 посредством пути BK/NO/цГМФ. Во многих случаях экспериментальные данные свидетельствуют о том, что рецептор AT 2 оказывает защитное действие только тогда, когда рецептор AT 1 заблокирован. Эта парадигма открывает двери для потенциальных синергетических терапевтических эффектов агонистов рецепторов AT 2 в сочетании с блокаторами рецепторов AT 1 .Поиск конкретного агониста рецептора AT 2 является потенциально плодотворной областью для будущих исследований.

    » data-legacy-id=»s13″> IX. Резюме и выводы

    РАС является основной гормональной системой, контролирующей сердечно-сосудистую и почечную функции. За последние несколько лет РАС была признана важным физиологическим регулятором не только через эндокринные пути, но и через автономную паракринную/аутокринную систему на локальном тканевом уровне.Хотя система кровообращения регулирует реакцию на основные общие нарушения организма, такие как истощение натрия или гипотензия, тканевая система, по-видимому, чувствительна и реагирует на относительно незначительные изменения в локальном компартменте. Вполне вероятно, что эти тканевые системы имеют решающее значение как для нормальной физиологии, так и для патофизиологии болезненных состояний, таких как гипертония, застойная сердечная недостаточность и постинфарктное ремоделирование сердца.

    В последнее время появилось несколько новых компонентов УЗВ (рис.3) были обнаружены, что добавило сложности, но также позволило расширить наше понимание функции РАС в норме и при патологии. Ренин, который ранее рассматривался только как фермент, может быть прямым клеточным медиатором через собственный рецептор. ACE 2 стал потенциальным ингибитором ACE и поставщиком активных пептидов, таких как ANG (1–7), на тканевом уровне. ANG (1–7) является основным биологически активным продуктом РАС, уравновешивающим действие ANG II в сердце, кровеносных сосудах и почках, вероятно, через собственный рецептор, который еще предстоит идентифицировать.Рецептор AT 2 также, по-видимому, является контррегуляторным по отношению к действию ANG II на рецептор AT 1 и опосредует, по крайней мере, некоторые из полезных эффектов блокады рецептора AT 1 за счет генерации, опосредованной рецептором AT 2 . BK, NO и цГМФ. Кроме того, в настоящее время очевидно, что прямая физическая ассоциация рецептора AT 1 с другими рецепторами на клеточной мембране может оказывать значительное влияние на активацию или ингибирование функции рецептора AT 1 .Таким образом, биохимический или гормональный медиатор может больше не быть необходимым для воздействия на функцию АТ 1 рецептора.

    Рис. 3

    Схематическое изображение недавно распознанных компонентов РАН.

    Рис. 3

    Схематическое изображение недавно признанных компонентов РАН.

    Хотя эти дополнения, насколько нам известно, значительно облегчают наше понимание РАС, мы только начинаем понимать ее роль в патологических процессах на тканевом уровне.Генетические и молекулярные подходы должны быть объединены с интегративными исследованиями межклеточных механизмов РАС для разработки новых концепций ее роли в нормальной физиологии, сердечно-сосудистых и почечных заболеваниях.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.