Последствия гиперпролактинемия: Гиперпролактинемия, симптомы, диагностика и лечение

Содержание

Гиперпролактинемия. Причины, лечение и последствия гиперпролактинемии

Гиперпролактинемия, а также феномен макропролактинемии — это очень актуальная, интересная тематика, о которой мы сегодня поговорим. Здравствуйте. Меня зовут Воротникова Светлана Юрьевна, я врач-эндокринолог Центра иммунологии и репродукции.

В принципе, что такое гиперпролактинемия? Это повышение уровня пролактина в сыворотке крови. Каковы могут быть причины данного состояния? Всегда ли оно является патологическим? Как часто нужно измерять уровень пролактина? Эти и другие вопросы встают перед многими пациентами, а особенно перед женщинами, планирующими беременность. Поэтому мы вкратце остановимся на многих факторах, которые воздействуют на уровень пролактина, а также обсудим вопросы: как правильно сдавать анализ на пролактин.

Первое, на чём хотелось бы остановиться — это именно правильность сдачи анализа на уровень пролактина.

Дело в том, что пролактин сам по себе очень капризный гормон, это стрессовый гормон, и он может повышаться при ряде наших физиологических состояний, таких как сон, беременность, длительная физическая активная нагрузка, обилие белковой пищи, половой акт накануне сдачи анализа на пролактин. Кроме того, прием ряда лекарственных препаратов также повышает уровень пролактина в крови. Поэтому, естественно, когда мы готовимся к сдаче анализа, мы исключаем все возможные факторы, которые могут влиять на этот уровень пролактина. И конечно же, самое главное – это беременность. Мы всегда должны быть уверенны, что в данном случае нет вариации беременности пациентки (когда мы говорим о женщинах).

Конечно, кроме физиологических состояний гиперпролактинемия может наблюдаться в ряде патологических состояний. Одно из таких состояний – это гипотериоз, то есть снижение функций щитовидной железы. Кроме того, частой причиной гиперпролактинемии является опухоль гипофиза. Гипофиз представляет собой эндокринную железу, располагающуюся в турецком седле проекции головного мозга, которая регулирует функцию всех наших эндокринных желез, то есть: и щитовидной железы, и надпочечников и половых желез. Так вот, если там образуется опухоль, так называемая пролактинома из специфических клеток лактотрофов, мы можем наблюдать развитие гиперпролактинемии.

Конечно, вопросы, касающиеся пролактиномы и вообще повышения уровня пролактина при наличии опухоли гипофиза, всегда решаются совместно с врачом-эндокринологом. И необходимо обратиться на консультацию, для того чтобы определить тактику ведения, определиться с лечением, диагностировать: точно ли это образование является пролактиномой. Почему? Потому что одной из других причин развития гиперпролактинемии может быть наличие объемного образования в проекции гипофиза. Это может быть менингиома, это может быть неактивная аденома гипофиза и другие причины, которые также будут вызывать повышение уровня пролактина, но механизм будет совершенно другой. И связано это в первую очередь с нарушением транспорта дофамина, который является основным регулятором секреции пролактина. Как раз в этом и состоит задача врача-эндокринолога — разобраться каков же генез этой гиперпролактинемии, развившейся у пациентки.

Второй момент, который хотелось бы обсудить, это феномен макропролактинемии. Что это такое?

Дело в том, что пролактин, который мы определяем в крови стандартными наборами практически во всех лабораториях, находится в нескольких фракциях. Одна из них – это мономерная фракция, она достаточно маленькая. Другая фракция представляется собой несколько молекул пролактина, соединенных друг с другом. И еще одна фракция – это макропролактин, который представляет собой совокупность молекулы пролактина с иммуноглобулинами G. Так вот, все наборы основаны на том, что они определяют все фракции пролактина в крови. При этом, мы знаем, что биологическое действие — то есть вызывать симптоматику гиперпролактинемии и оказывать всё физиологическое действие — может только мономерный пролактин, а именно — эта маленькая молекула пролактина. А все остальные фракции, к сожалению или к счастью, такого действия не оказывают. И поэтому часто возникает ситуация, когда мы у пациентки можем видеть повышение общей фракции пролактина, то есть всех совокупных фракций, но при этом уровень мономерного пролактина у нее будет нормальный.

И так условились лабораторные диагносты, врачи-эндокринологи, что при уровне макропролактина больше 60% состояние будет носить характер феномена макропролактинемии, а именно — повешение уровня пролактина непосредственно за счет макрофракций. И как правило, такое состояние не нуждается в лечении, пациентку не нужно лечить! Это очень важно, когда мы сдаем впервые уровень пролактина, или впервые видим его повышение (особенно при планировании беременности), потому что иногда бывает гипердиагностика повышенного уровня пролактина в сыворотке крови, и соответственно не совсем корректно назначенное лечение. Поэтому всегда, если мы впервые видим повышение, желательно сдать анализ крови на пролактин по фракциям: исследовать уровень мономерного пролактина и уровень макропролактина.

На сегодняшний день лечение гиперпролактинемии любого генеза носит консервативный характер, то есть мы назначаем лекарственную терапию. В арсенале врача-эндокринолога на сегодняшний день присутствует два основных препарата, две, скажем так, категории препаратов. Один из них Бромокриптин, другой – Каберголин, они эффективны в лечении данного состояния. Как правило, компенсация может наступить уже через месяц, поэтому, если пациентка не планирует беременность, и до этого у нее был нарушен менструальный цикл, то конечно, мы должны предупредить о том, что необходимо предохранение, так как беременность может наступить буквально сразу же с первого месяца лечения, назначенного по поводу гиперпролактинемии. То есть эффективность лечения очень высокая.

Что касается беременности при гиперпролактинемии: возникает много вопросов и у пациенток, и у специалистов, занимающихся данной категорией больных. Беременность при гиперпролактинемии не противопоказана, она не несёт рисков ни для самой мамы, ни для плода, особенно когда пациентка получает терапию. Мы всё равно говорим о том, что повышенного риска осложнений во время беременности мы не видим. И это подтверждено многими исследованиями, описано огромное количество беременностей, которые велись на терапии Каберголином, или Бромокриптином.

Мы видим, что нет осложнений со стороны плода в отношении повышения частоты пороков развития и так далее.

Очень важный момент в отношении беременности и терапии, направленной на компенсацию уровня пролактина: дело в том, что терапию мы получаем до установления факта беременности. Любым возможным способом — будь то исследование ХГЧ в лаборатории, или тест на беременность, или же это проведенное УЗИ органов малого таза для того, чтобы подтвердить наличие плодного яйца. Любой из возможных способов, который подтвердил присутствие беременности, будет свидетельствовать о том, что терапию необходимо прекратить.

Исследование уровня пролактина во время беременности совершенно нецелесообразно. Почему? Потому что (мы уже говорили об этом в самом начале) идёт физиологическое повышения уровня пролактина. Поэтому, какую бы цифру мы не получили, мы не сможем её интерпретировать корректно. И это не будет свидетельствовать об ухудшении состояния в отношении гиперпролактинемии и так далее.

Таким образом, хотелось бы заключить, что гиперпролактинемия на сегодняшний день —  проблема, с которой легко справиться; это не противопоказание к планированию  беременности, ведению беременности; а также лактация не противопоказана данным пациентам.

Поэтому при возникновении любых вопросов, связанных с повышенным уровнем пролактина обязательно посетите эндокринолога.

Приходите в нашу клинику, для того чтобы осветить все вопросы, касающиеся  гиперпролактинемии, выяснить любые возможные факторы риска, а также справиться с этим состоянием всегда помогут наши врачи-эндокринологи. Будьте здоровы!

Синдром гиперпролактинемии: от теории к практике

Пролактин (ПРЛ) — это полипептидный гормон, впервые выявленный в лактотрофных клетках, и ранее считалось, что основной его функцией является регуляция секреторной деятельности молочных желез в послеродовом периоде [1]. Однако позже установлено, что ПРЛ оказывает плейотропное действие, влияя на большинство обменных процессов в организме, осморегуляцию, а также на иммунную систему [2]. Рецепторы к ПРЛ обнаружены в молочной железе, сердце, легких, вилочкой железе, селезенке, поджелудочной железе, яичниках, коже и в некоторых отделах центральной нервной системы [3].

Известен также экстрагипофизарный синтез ПРЛ в тканях злокачественных опухолей, слизистой оболочке кишечника, эндометрии, децидуальной оболочке и Т-лимфоцитах.

К веществам, снижающим выработку ПРЛ, следует отнести гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), гастрин, соматостатин, ацетилхолин, лей-энкефалин, кальцитонин, гонадотропин-связывающий белок (ГСБ). Однако основным ингибирующим фактором является дофамин. Установлено, что секреция ПРЛ ингибируется тоническим поступлением дофамина из гипоталамуса [4].Дофамин оказывает ингибирующее действие на уровне аденогипофиза через систему высокоспецифичных рецепторных структур, локализованных на мембранах лактотрофов. В 1979 г. с появлением возможности генного клонирования выявлены 5 подтипов дофаминовых рецепторов (D1, D2, D3, D4, D5) [5], которые объединены в 2 подсемейства — D1-подобные и D2-подобные рецепторы, оказывающие различный эффект на аденилатциклазу. Так, стимуляция D1 дофаминового рецептора способствует увеличению активности аденилатциклазы, а стимуляция D2 дофаминового рецептора приводит к снижению ее активности и обусловливает торможение синтеза ПРЛ. Позднее идентифицировано 2 подтипа гена, кодирующего D2 дофаминовый рецептор ( и ), различающиеся по степени блокирования аденилатциклазы и соответственно по степени блокирования синтеза ПРЛ. Это дает возможность объяснить гетерогенность ответных реакций при лечении агонистами дофамина [6].

Установлено, что ПРЛ выполняет более 80 различных биологических действий в организме — больше, чем все гипофизарные гормоны в совокупности. Рассмотрим основные аспекты многообразного влияния данного гормона:

ПРЛ синтезируется в циркадном режиме лактотрофами аденогипофиза, располагающимися в его заднелатеральной области, и оказывает прямое влияние на яичники, снижая чувствительность рецепторов к фолликулостимулирующему гормону (ФЛГ) и лютеинизирующему гормону (ЛГ) в гонадах. Блокада рецепторов к ЛГ в яичниках приводит к нарушению положительной обратной связи гонадотропинов на секрецию эстрогенов. Косвенный эффект опосредуется снижением синтеза гонадотропин-рилизинг-гормона, а точнее его импульсной секреции, что приводит к снижению продукции ФСГ и ЛГ и нарушению процесса овуляции [7].

Одним из основных свойств ПРЛ является влияние на развитие молочных желез — маммогенез. В период беременности совместно с другими гормонами он стимулирует развитие секреторного аппарата молочной железы. В послеродовом периоде ПРЛ стимулирует образование молока в молочных железах, усиливая синтез белков молока и других компонентов. ПРЛ, наряду с гонадотропными гормонами, синхронизирует созревание фолликула и овуляцию, а также оказывает лютеотропное действие, поддерживая существование желтого тела и образование в нем прогестерона, возможно, за счет обеспечения достаточного пула эфиров холестерина и предупреждения индукции ферментов, которые участвуют в катаболизме холестерина.

Известно участие ПРЛ в регуляции активности ферментов и транспортных факторов в жировой ткани, в модулировании строения и массы тела, а повышение уровня ПРЛ ассоциировано с набором массы тела и развитием ожирения [8, 9].

Продемонстрировано, что повышенный уровень ПРЛ может быть ассоциирован с увеличением риска рака яичников, особенно у женщин с избыточной массой тела и ожирением [10], кроме того, гиперпролактинемия (ГПРЛ) может быть фактором риска развития рака молочной железы [11].

Существуют также данные о влиянии ПРЛ на сердечно-сосудистую систему. В экспериментальной модели на свиньях показано, что ПРЛ оказывает сосудосуживающее действие [12]. В ряде исследований наблюдался высокий уровень ПРЛ в сыворотке крови у беременных, у которых впоследствии развились артериальная гипертензия и преэклампсия. В одной из работ отмечено, что экскреция ПРЛ с мочой значительно повышена при развитии преэклампсии, поэтому авторы исследования рассматривают ПРЛ как возможный биомаркер развития данного осложнения течения беременности [13]. Уровень ПРЛ в крови повышен у пациенток с артериальной гипертензией, а также установлено его влияние на параметры жесткости стенки артериальных сосудов [14].

Кроме того, ПРЛ синтезируется лимфоцитами и другими клетками иммунной системы, действует как цитокин и играет важную роль в иммунных реакциях человека. Влияние ПРЛ на иммунную систему зависит от его концентрации: физиологические значения способствуют активации Т- и В- лимфоцитов, значительно усиливают экспрессию рецепторов к интерлейкину ИЛ-2, влияют на повышение продукции гамма-интерферона, однако высокие уровни ПРЛ могут приводить к изменению иммунного ответа, в том числе при аутоиммунных процессах [15]. ПРЛ также участвует в процессе осморегуляции, увеличивая абсорбцию воды и различных ионов во всех отделах кишечника.

Однако при всей широте спектра биологического действия ПРЛ основная его функция у женщин — регуляция репродуктивной системы. Повышенный уровень ПРЛ, как правило, и в первую очередь, приводит к нарушениям половой и репродуктивной функций [8]. Известно, что ГПРЛ отмечается в 25—30% случаев у одного или обоих партнеров при бесплодии в паре.

ГПРЛ — стойкое повышенное содержание ПРЛ в сыворотке крови. Сочетание ГПРЛ с бесплодием, нарушениями менструального цикла, галактореей у женщин, снижением либидо и потенции называется синдромом ГПРЛ. Синдром ГПРЛ может быть как проявлением самостоятельного гипоталамо-гипофизарного заболевания, так и одним из самых распространенных синдромов при различных эндокринопатиях [8]. Известно, что патологический синдром ГПРЛ развивается в результате анатомических или функциональных нарушений гипоталамо-гипофизарной системы.

Учитывая этиопатогенез заболевания, следует различать органическую ГПРЛ и функциональную ГПРЛ [16]. Развитие органической ГПРЛ наиболее часто связывают с опухолями гипофиза, которые синтезируют только ПРЛ или ассоциированы с синтезом и других тропных гормонов, например, соматотропина, приводящие, в том числе, к развитию акромегалии. Реже смешанные аденомы могут синтезировать тиреотропный и адренокортикотропный гормоны. Другими важными органическими причинами возникновения ГПРЛ являются повреждение дофаминергических нейронов гипоталамуса, а также наличие аденомы гипофиза, вызывающей сдавление ножки гипофиза [17]. Секреция ПРЛ находится под сложным нейроэндокринным контролем, в котором участвуют различные по своей природе агенты: нейромедиаторы, биологически активные нейропептиды, гормоны периферических эндокринных желез.

Функциональная ГПРЛ ассоциирована с такими заболеваниями как синдром поликистозных яичников, первичный гипотиреоз, адренокортикальная недостаточность, а также может наблюдаться при циррозе печени и почечной недостаточности. Легкий стресс, такой как забор крови из вены, также может приводить к кратковременному повышению уровня ПРЛ в крови. Известно, что эстрогены оказывают стимулирующее действие на выработку ПРЛ, а дофамин, как уже отмечалось, является наиболее важным ингибитором синтеза ПРЛ.

Следует отметить, что ряд факторов, среди которых, в первую очередь, следует отметить прием лекарственных препаратов, может способствовать снижению выработки гипоталамусом дофамина, нарушать транспорт или взаимодействие его с рецепторами на лактотрофах гипофиза, что, в свою очередь, приведет к ГПРЛ. Среди лекарственных препаратов необходимо выделить прием нейролептиков, антидепрессантов, антиконвульсантов, гипотензивных средств, антигистаминных препаратов, комбинированных оральных контрацептивов, а также противорвотных средств [1,18].

Наиболее важные клинические проявления связаны с влиянием ГПРЛ на функцию половых желез. Часто встречаются нарушения менструального цикла по типу олиго- и аменореи, а также ановуляция (в связи с нарушением импульсной секреции ЛГ и ФСГ), галакторея (из-за лактотропного действия ПРЛ) и бесплодие. Известно, что женщины с ГПРЛ чаще страдают предменструальным синдромом, диспареунией, гирсутизмом, а также склонностью к тревоге и депрессии. Потеря минеральной плотности костной ткани, а также прогрессивное развитие атеросклероза может быть следствием гипогонадизма. В то же время у пациенток с ГПРЛ наблюдается изменение соотношения мышечной и жировой ткани с увеличением последней [19].

При наличии аденом гипофиза больших размеров возможно сдавление окружающих тканей, что может приводить к развитию гипопитуитаризма и появлению соответствующих симптомов. Неврологические симптомы, как правило, включают головную боль, вызванную повышением внутричерепного давления, зрительные нарушения, варьирующие от скотом до битемпоральной гемианопсии [3, 19].

Наличие краниофарингиом может способствовать развитию вторичной ГПРЛ вследствие сдавления опухолью ножки гипофиза, что приводит к нарушению транспорта дофамина из гипоталамуса к передней доле гипофиза.

Диагностика ГПРЛ включает в себя несколько этапов. сбор анамнеза, оценку клинической симптоматики и подтверждение ПРЛ лабораторными методами, сопоставление полученных данных с клинической картиной и дальнейшую дифференциальную диагностику для определения генеза ГПРЛ, а также выявление сопутствующих эндокринно-обменных нарушений, что позволяет определить методы и схемы терапии.

Для установления диагноза ГПРЛ, согласно зарубежным рекомендациям, достаточно провести одно измерение уровня ПРЛ в сыворотке крови в любое время суток при условии, что проба получена у пациентки, не испытывающей чрезмерный стресс во время выполнения венопункции. Не рекомендуется проводить определение уровня ПРЛ в динамике для диагностики ГПРЛ (1А) [1]. Большинство российских экспертов придерживается мнения о необходимости как минимум двукратного проведения лабораторного анализа (2С) [20].

Целесообразно соблюдение ряда правил для подготовки к исследованию уровня ПРЛ в крови.

Необходимо исключить беременность, желательно выполнять исследование в ранней фолликулярной фазе менструального цикла (2—5-й день менструального цикла), так как во второй фазе цикла наблюдается увеличение уровня ПРЛ совместно с ростом ЛГ. Известно, что максимальный уровень ПРЛ в крови у здоровых женщин регистрируется во время сна, минимальный с 10 до 14 часов дня. Необходимо исключить стрессовые ситуации, прием белковой пищи, физические нагрузки, не пальпировать молочные железы, не посещать гинеколога и маммолога накануне исследования, нельзя допускать травмирования молочной железы, за 1 день до исследования следует исключить сексуальные контакты и тепловые воздействия (сауна), за 1 час — курение. Забор крови рекомендуется проводить натощак.

При подозрении на наличие фармакологической ГПРЛ следует отменить препарат на 72 часа, если есть такая возможность без риска для здоровья пациентки, и повторно определить уровень ПРЛ (3С).

Базальный уровень ПРЛ в крови у взрослых женщин составляет 12 нг/мл (240 мЕд/л) [20].Верхний уровень у мужчин и у женщин в норме находится (в зависимости от лаборатории) в диапазоне 20—27нг/мл (400—540 мЕд/л) [20].

Следует также помнить об органической причине ГПРЛ — опухоли гипофиза (пролактиноме). В зависимости от размера опухоли различают микропролактиному (опухоль диаметром менее 10 мм) и макропролактиному (опухоль диаметром более 10 мм).

Уровень ПРЛ выше 10000 мЕд/л (500 мг/л) является диагностическим маркером макропролактиномы [1, 20]. Как правило, пролактинсекретирующие микроаденомы ассоциированы с уровнем ПРЛ более 5000 мЕд/л (250 мг/л). Учитывая возможные вариации уровня ПРЛ в крови, делать вывод о размере опухоли по степени его повышения сложно. Известно, что такие препараты как рисперидон и метоклопрамид могут вызывать увеличение уровня ПРЛ выше 5000 мЕд/л у пациенток без признаков аденомы. При этом даже минимальное повышение уровня ПРЛ может соответствовать наличию пролактиномы.

В крови ПРЛ может находиться в нескольких изоформах: в виде мономера («малый» ПРЛ), «большого» ПРЛ и «гигантского» ПРЛ. «Большой» и «гигантский» ПРЛ обладают более низким аффинитетом к рецепторам и более низкой биологической активностью, чем «малый» ПРЛ. У пациенток с бессимптомной ГПРЛ необходимо оценивать уровень макропролактина (2B). При макропролактинемии в крови преобладают не мономерные фракции ПРЛ (23,5 кДа), а димерные и полимерные фракции и комплексы, в которых ПРЛ связан с иммуноглобулинами класса G [1, 21].

У пациенток с клиническими проявления ГПРЛ, но нормальным уровнем ПРЛ в крови необходимо исключить «Hook»-эффект. Это артефакт в методике определения уровня ПРЛ и некоторых других пептидных гормонов, когда определяемый уровень гормона может быть незначительно повышенным или даже нормальным при очень высоких истинных значениях. Рекомендуется последовательное разведение образцов сыворотки для исключения ложноотрицательного результата (1А) [1,20].

После выявления ГПРЛ необходимо проведение дообследования с целью проведения дифференциальной диагностики и исключения вторичных причин ГПРЛ. Диагностика должна включать тщательный целенаправленный сбор анамнеза, инструментальное исследование различных органов и систем, участвующих в процессе регуляции и секреции ПРЛ. К ним относятся исследование щитовидной железы, почек, печени, исключение синдрома поликистозных яичников, приема ряда лекарственных препаратов и наличия беременности (1 А) [1,2,20].

Несомненно, наиболее информативным методом диагностики опухолей гипоталамо-гипофизарной области является магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга (1А) [1, 20]. При наличии макропролактиномы требуется консультация офтальмолога с целью исследования глазного дна и полей зрения (периметрии).

Терапия ГПРЛ зависит от клинической симптоматики, а также от репродуктивных планов пациентки и включает нормализацию уровня ПРЛ и регуляцию менструального цикла, устранение галактореи, восстановление фертильности, достижение регресса или стабилизацию роста опухоли.

Основные причины возникновения ГПРЛ — физиологические, фармакологические и патологические.

Для правильного лечения ГПРЛ, в первую очередь, необходимо дифференцировать патологическую форму от физиологического повышения уровня ПРЛ. К физиологическим причинам повышения уровня ПРЛ относятся: сон (независимо от времени суток), прием пищи, богатой белками, физическая нагрузка, гипогликемия, стресс (в том числе медицинские манипуляции), половой акт (у женщин), поздняя фолликулярная и лютеиновая фазы менструального цикла, беременность (повышает уровень ПРЛ в 7—10 раз), первые 3—4 недели после родов, неонатальный период (2—3 недели после рождения), а также акт сосания и раздражение соска молочной железы.

Лечение пациенток с функциональной ГПРЛ следует начинать с исключения соответствующей причины. Например, тактика может заключаться в приостановке медикаментозного лечения в течение 3 дней или замене лекарственного средства с последующим повторным определением уровня ПРЛ в сыворотке крови (2В). Однако при невозможности отмены препарата или несовпадении времени возникновения ГПРЛ с началом медикаментозного лечения рекомендуется проведение МРТ головного мозга для исключения опухолевой этиологии заболевания (1А) [1, 22].

При бессимптомной лекарственно индуцированной ГПРЛ медикаментозная терапия не показана, рекомендуется динамическое наблюдение (2В). Пациентам с симптоматической ГПРЛ, а также с наличием микро- и макропролактиномы требуется назначение терапии с целью предотвращения роста опухоли и предупреждения последствий [20]. Хирургическое вмешательство и лучевая терапия в основном применяются при рефрактерности или непереносимости лечения агонистами дофамина.

В настоящее время известны три поколения агонистов дофамина. В результате совершенствования препаратов возросли их селективность, удобство применения и значительно улучшилась переносимость. Лекарственные препараты, которые следует применять для лечения различных форм ГПРЛ, должны быть указаны в клинических рекомендациях Минздрава России и иметь доказательную базу. Различные гомеопатические препараты, препараты растительного происхождения и экспериментальные методы лечения на этапах разработки не должны применяться, так как ни один из них не получил одобрения, не подтвердил свою эффективность и безопасность при лечении пациенток с ГПРЛ [23].

Основным методом выбора для лечения пролактином и симптоматической ГПРЛ является назначение агонистов дофамина (1А), позволяющих нормализовать уровень ПРЛ и восстановить функцию гонад, снижающих риск развития заболеваний молочных желез и метаболических нарушений, а также приводящих в большом проценте случаев к значительному уменьшению размера опухоли гипофиза [1, 20, 24]. К первому поколению агонистов дофамина относится бромокриптин, назначают препарат по 1,25—7,5 мг/сут, обычно в 2—3 приема. Хинаголид является представителем второго поколения агонистов дофамина, имеет ежедневный режим приема. И наконец, третье поколение — каберголин, прием которого возможен 1—2 раза в неделю по 0,5 мг (начальная доза). Известно, что каберголин обладает наилучшим фармакологическим профилем с длительным периодом полувыведения, в то же время препарат имеет меньше побочных эффектов ввиду селективного взаимодействия с дофаминовыми рецепторами D2. Каберголин оказывает более длительное влияние (до 28 дней) по сравнению с другими агонистами дофамина.

Существуют также рекомендации, имеющие дискуссионный характер. В них отмечено, что у пациенток с микропролактиномами и бессимптомным течением заболевания терапию можно не назначать ввиду низкого риска роста опухоли (3С). Такой подход актуален для пациенток пременопаузального возраста при условии сохранения менструального цикла и полном отсутствии или I степени галактореи, а также у женщин в пери-и постменопаузе, когда повышенный уровень ПРЛ не способствует развитию гипогонадизма [1, 20, 25].

При нормализации уровня ПРЛ рекомендуется постепенное снижение дозы агонистов дофамина до минимально эффективной, при этом в ряде случае лечение может быть прекращено, но не ранее, чем через 2 года после непрерывной терапии, при уменьшении или отсутствии опухоли по данным МРТ головного мозга (2В) [1, 20].

Однако в 10—20% случаев у пациенток с макропролактиномами агонисты дофамина не оказывают должного лечебного эффекта [26]. Женщинам при наличии пролактином, рефрактерных к терапии агонистами дофамина, рекомендовано увеличение дозы данных препаратов до максимально переносимой (1 А). В случае непереносимости бромокриптина рекомендуется его замена на каберголин или другой агонист дофамина (1А) [1, 20]. При этом пациенткам, получающим высокие начальные дозы агонистов дофамина (более 2 мг/нед) или стандартные дозы более 5 лет, целесообразно выполнение эхокардиографии для исключения или выявления изменений клапанного аппарата сердца (3 В). Трансфеноидальная резекция пролактиномы остается основным вариантом лечения у пациенток, резистентных к длительному медикаментозному лечению (2В) [1]. При невозможности оперативного вмешательства прибегают к лучевой терапии.

У 52% женщин с ГПРЛ развиваются гиперпластические процессы молочных желез. На фоне приема агонистов дофамина наблюдалось замедление образования кист и уменьшение дисплазии ткани молочных желез [27]. Пациенткам репродуктивного возраста при повышении уровня ПРЛ и наличии клинической симптоматики крайне важно своевременно рекомендовать назначение агонистов дофамина.

Наличие галактореи на фоне нормального уровня ПРЛ в крови может служить маркером недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла, а иногда и бесплодия в связи с нарушением ритма секреции ПРЛ. Применение агонистов дофамина у данной категории пациенток возможно до устранения клинической симптоматики.

Если на фоне терапии агонистами дофамина у женщин с пролактиномами наступила беременность, согласно международным и российским рекомендациям, необходимо прекратить терапию (1А). Однако у женщин с макропролактиномами, у которых беременность наступила на фоне медикаментозной терапии, целесообразно продолжить применение агонистов дофамина, особенно если опухоль прилегает к хиазме или кавренозным синусам (3С) [20].

Следует отметить, что рост микропролактиномы при беременности маловероятен (наблюдается в 1,6—4,7% случаев). Существуют следующие рекомендации по тактике ведения беременных с микропролактиномами: проведение офтальмологического осмотра с периметрией 1 раз в триместр, при клинических проявлениях роста опухоли — срочное выполнение МРТ головного мозга (без контраста), при необходимости возобновление лечения агонистами дофамина [1].

Известно, что рост макропролактином при беременности наблюдается гораздо чаще — в 27,9—46% случаев. В связи с этим разработана тактика ведения пациенток с макропролактиномами при беременности: осмотр офтальмолога 1 раз в месяц, возможно продолжение терапии агонистами дофамина в течение всей беременности, при появлении неврологической симптоматики — МРТ (без контраста), возможно хирургическое лечение во II триместре беременности [1].

В настоящее время накоплено большое количество исследований, подтверждающих безопасность применения агонистов дофамина на этапе прегравидарной подготовки и в ранние сроки беременности. Наиболее изученным препаратом является бромокриптин. При анализе более 6000 случаев не отмечено увеличения частоты врожденных аномалий развития плода и патологического прерывания беременности. Во многих работах подтверждена безопасность каберголина. На сегодняшний день известны исходы родов более чем у 600 пациенток, получавших каберголин во время беременности. Частота спонтанных абортов и врожденных пороков развития плода сопоставима с показателями в популяции [28]. Максимальный период наблюдения за детьми составил 16 лет. Не выявлено повышенного риска отставания в развитии и неврологических нарушений у детей, что может свидетельствовать о безопасности применения каберголина в долгосрочной перспективе [29, 30]. Беременность, индуцированная каберголином, не является показанием к ее прерыванию. Установлено, что каберголин не увеличивает риск самопроизвольных абортов и преждевременных родов, не оказывает негативного влияния на здоровье матери и ребенка.

Таким образом, при всех формах гиперпролактинемии приоритетным методом лечения является медикаментозный (фармакотерапия агонистами дофаминовых рецепторов). Каберголин (агонист дофамина третьего поколения), обладающий наиболее благоприятным фармакологическим профилем, рассматривается в настоящее время как препарат выбора. Отсутствует достаточная доказательная база эффективности применения растительных препаратов при лечении гиперпролактинемии. Основными задачами при лечении гиперпролактинемии являются нормализация уровня пролактина, а также, в зависимости от репродуктивных планов и клинических проявлений, восстановление овуляторного менструального цикла и фертильности, устранение галактореи. При наличии у пациентки пролактин-секретирующей аденомы гипофиза терапия направлена на достижение регресса или стабилизацию роста опухоли. Хирургическое вмешательство и лучевая терапия в основном применяются при рефрактерности или непереносимости лечения агонистами дофамина. Учитывая плейотропные эффекты пролактина, медикаментозная терапия гиперпролактинемии может быть перспективным направлением в регуляции жирового обмена, предотвращении развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, молочных желез, в нормализации аутоиммунных процессов. Отсутствие абортивного и тератогенного эффектов агонистов дофамина делает возможным их применение на этапе прегравидарной подготовки и, по показаниям, при беременности.

Клинические исследование APS-related Hyperprolactinaemia — Реестр клинических исследований

Приемлемость

Метод отбора проб:

Невероятностная выборка

Критерии:

Критерии включения: — Подпись информированного согласия. — Мужчины 18-50 лет и женщины 18-45 лет. — Пациенты с диагнозом шизофрения или биполярного расстройства согласно DSM-IV и на амбулаторное психиатрическое наблюдение. — лечили одним или несколькими нейролептиками, отличными от кветиапина, в течение не менее 8 недель. до включения в исследование. — Уровни пролактина в сыворотке более 20 мкг / л. — Что, по мнению клинициста, причиной гиперпролактинемии является ранее назначенное пациенту антипсихотическое лечение. — Переход с предыдущего антипсихотического лечения на кветиапин после клинического обследования. критерий исследователя в ответ на гиперпролактинемию в период менее 5 дней до включения в исследование. — Женщины с детородным потенциалом, использующие эффективный метод контрацепции и отрицательный результат теста ХГЧ на беременность на момент включения. — Уметь понимать и соответствовать требованиям исследования. Критерий исключения: — Беременные или кормящие женщины. — Умственная отсталость. — Зависимость или злоупотребление психоактивными веществами при включении в соответствии с критериями DSM-IV. — Пациенты, которые, по мнению исследователя, имеют высокий риск суицида или имеют риск агрессии по отношению к окружающим. — Лечится любым из следующих препаратов, которые могут изменять уровни ПРЛ при включении и во время исследования: нейролептики, кроме кветиапина, антидепрессанты — кроме миртазапин, гормональная терапия, спермициды, противопаркинсонические препараты или допаминергические препараты агонисты, метоклопрамид, домперидон, циметидин или ранитидин, верапамил, эналаприл, альфа-метилдопа, резерпин, морфин и другие производные опиоидов, антиретровирусные препараты (ингибиторы протеазы), витамин D или любой комплекс, содержащий его. Эти препараты исключены из-за их известного потенциального воздействия на уровни пролактина в сыворотке, половые гормоны и / или кортизол. — Введение инъекции антипсихотического депо одним из обычных способов введения. интервалы депо (например, 3-4 недели) до включения. — пройти курс лечения любым из следующих ингибиторов цитохрома P450-3A4 в течение 14 дней. до включения, в том числе: кетоконазол, итраконазол, флуконазол, эритромицин, кларитромицин, флувоксамин, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир. — получить лечение любым из следующих индукторов цитохрома P450-3A4 за 14 дней до к включению, в том числе: фенитоин, карбамазепин, барбитураты, рифампицин, зверобой. Бородавка Джона и глюкокортикоиды. — Любые противопоказания к применению кветиапина фумарата по мнению исследователя. (включая отсутствие реакции на него в предыдущих попытках лечения) (относится также к любому другое лечение, которое будет использовано в исследовании -сравнительные препараты-). — Страдают любым заболеванием, которое может повлиять на всасывание, распределение, метаболизм или выведение исследуемых препаратов. — Страдают каким-либо заболеванием в стадии декомпенсации или не получают несоответствующий лечение по мнению исследователя (например, диабет, стенокардия, гипертония …) и может влиять на психотические симптомы и / или уровни пролактина, сексуальные гормоны и / или кортизол. — Страдает нестабильным диабетом. — Абсолютное количество нейтрофилов 1,5 x 109 фунтов стерлингов на литр. — Несоблюдение учебного плана. — Участие в клиническом исследовании за четыре недели до включения в исследование.

Пол:

Все

Минимальный возраст:

18 лет

Максимальный возраст:

50 лет

Здоровые волонтеры:

Нет

Гиперпролактинемия у мужчин. Повышение пролактина в анализе крови

Мы занимаемся диагностикой причин и лечением гиперпролактинемии у мужчин (высокий пролактин у мужчин). У нас работают врачи эндокринологи с большим опытом лечения синдрома гиперпролактинемии у мужчин и связанных с повышением пролактина нарушений (снижение эрекции, ожирение, депрессия и др.).

Мы проводим лечение в двух направлениях:

  1. Коррекция уровня пролактина и лечение причины гиперпролактинемии у мужчин (высокий пролактин у мужчин).
  2. Лечение последствий высокого уровня пролактина в мужском организме. Это нормализация массы тела, восстановление полового влечения и эрекции, восстановление настроения и работоспособности. В большинстве случаев восстановление хорошего самочувствия вполне реально.

 

Если пролактин повышен из-за приема лекарственных средств, которые невозможно в ближайшее время отменить (например, нейролептики) – коррекция уровня пролактина в крови обычно возможна и без отмены основного лечения.

Что такое гиперпролактинемия, почему повышается пролактин и как он действует на мужской организм

Синдром гиперпролактинемии у мужчин – это стойкое повышение концентрации пролактина в крови. Несмотря на то, что пролактин, в основном, женский гормон, синдром гиперпролактинемии у мужчин может встречаться у мужчин в возрасте 30-40 лет. Повышение концентрации гормона пролактина приводит к нарушению половой и репродуктивной функции т.е. к бесплодию, снижению либидо и потенции, уменьшению вторичных половых признаков и развитию гинекомастии (рост ткани молочных желез у мужчины).

Гормон пролактин вырабатывается эндокринной железой – гипофизом. Гипофиз – это эндокринный орган, расположенный в головном мозге, в области турецкого седла, и являющийся дирижёром эндокринной системы человека. С помощью гормонов, синтезируемых гипофизом, происходит регуляция всех систем и органов человека. Визуально оценить строение гипофиза и найти причину гиперпролактинемии у мужчин можно с помощью МР-томографии.

Как заподозрить у себя повышение уровня пролактина

Первое, что вы можете заметить, это нарушения сексуальной функции: снижение полового влечения и эрекции, уменьшение количества спермы. Нарушения обмена веществ: повышенная потливость, увеличение массы тела, появление красных растяжек кожи на теле –стрий, замедление роста волос на лице и теле. Возможны нарушения сна, повышенная нервозность (пролактин повышается при стрессе и создает стрессогенный эффект). Все эти эффекты обратимы при нормализации уровня пролактина и мужских половых гормонов.

Как будет построено Ваше лечение

В большинстве случаев первое улучшение возможно в течение 1-2х месяцев от начала лечения. Мы предложим Вам помощь врача эндокринолога. До начала лечения мы установим причину повышения уровня пролактина – так проще найти оптимальный метод его коррекции. Причиной гиперпролактинемии у мужчин может быть нарушение функции гипофиза, продолжительный психический стресс, резистентность к инсулину, аденома или микроаденома гипофиза. В любом из этих случаев гипофиз вырабатывает избыточное количества гормона пролактина. При проведении антигормональной (антипролактиновой) терапии, требующей частого контроля, у Вас будет возможность связи с врачом по телефону или электронной почте.

Как правило, удается провести коррекцию повышенного уровня пролактина (гиперпролактинемия у мужчин), не применяя хирургический метод лечения, используя антипролактиновые препараты. В процессе лечения мы проведем коррекцию имеющихся последствий, вызванных гиперпролактиенмией. Это коррекция избыточного веса, нарушения толерантности к глюкозе или сахарного диабета 2 типа, снижение эрекции, нервозности, головной боли. Важно вместе со снижением уровня пролактина провести обязательную нормализацию уровня тестостерона, чтобы устранить нарушения сексуальной функции.

Гиперпролактинемия — ПроМедицина Уфа

Гиперпролактинемия – состояние, при котором повышено содержание гормона пролактина в крови.  Возникновение такой ситуации возможно как в норме (физиологическая гиперпролактинемия), так и при патологии, которая в иных случаях может оказаться предвестником тяжелых заболеваний.

Гормон пролактин отвечает за размножение. Он способствует росту и развитию молочных желез. Основная его задача – стимуляция образования молока у родившей женщины. В организме мужчины этот гормон вырабатывается в меньшем количестве. Пролактин вместе с другими гормонами (ЛГ, ФСГ) в организме женщины стимулирует образование эстрогенов, которые отвечают за полноценное созревание яйцеклетки. От них зависит стабильность менструального цикла, вероятность зачатия. Если говорить о мужчинах, то благодаря этим гормонам вырабатывается тестостерон. Даже подвижность сперматозоидов зависит от пролактина.

Причины

В зависимости от факторов, спровоцировавших развитие гиперпролактинемии, в медицине принято разделять это состояние на виды:
1. Физиологическая. Уровень пролактина повышается из-за нормальных процессов в человеческом организме. Диагностируют у новорожденных, беременных и кормящих женщин.
2. Патологическая. Причина кроется в определенной патологии. Но, как показывает практика, чаще всего вызывает гиперпролактинемию опухоль гипофиза.
3. Фармакологическая. Такое состояние связано с приемом лекарственных препаратов, наркотиков.
4. Идиопатическая. Уровень гормона растет по неизвестным причинам.

Симптомы

Гиперпролактинемия у мужчин проявляет себя следующим образом: снижением потенции,лактореей (выделение молозива или молока из соска), психоэмоциональной неустойчивостью, бесплодием, остеопорозом, ожирением, снижением выраженности вторичных половых признаков.

Симптомы у женщин: нарушение менструального цикла, бесплодие, снижение либидо, дискомфорт во время полового акта, вызванный отсутствием смазки, аноргазмия, акне, себорея волосяного покрова головы, апоплексия, женщина приобретает мужские черты, у нее гипертрофируется клитор, растут волосы по всему телу.

Синдром гиперпролактинемии вызывает у человека бессонницу, проблемы с памятью. Трудоспособность значительно снижается, хотя видимых причин на это нет. Другими психическими проявлениями являются: постоянное чувство тревоги и страха, перепады настроения, раздражительность, психозы, в редких случаях возникают спонтанные боли в грудной клетке без органического основания.

Диагностика

После сбора анамнеза и детального выяснения жалоб пациентки врач, как правило, проводит следующие диагностические мероприятия:

1. Забор крови на определение уровня гормона в крови.
2. Определение уровня гормонов щитовидной железы – изменение их уровня может говорить о наличии патологии в той области гипофиза, где продуцируется пролактин.
3. Краниограмма (рентгеновский снимок черепа в 2-х проекциях) – благодаря этому возможна диагностика турецкого седла (область расположения гипофиза в клиновидной кости черепа).
4. Исследование глазного дна и полей зрения обязательно в комплексе обследования женщин с гиперпролактинемией, особенно при наличии олиго-, аменореи. Изменение сосудов глазного дна может указывать на наличие опухоли гипофиза, располагающейся над турецким седлом.
5. Компьютерная томография (КТ) и магниторезонансная томография (МРТ) необходимы для диагностики патологии гипофиза.

Лечение

Специальные препараты способствуют уменьшению выделения пролактина опухолью, уровень которого в крови часто снижается до нормы уже через несколько недель после начала лечения. У женщин по мере нормализации пролактина восстанавливаются менструальный цикл и способность к зачатию.

У мужчин вместе со снижением уровня пролактина возрастает уровень тестостерона, что нормализует качество половой жизни.

В связи с эффективностью медикаментозного лечения при пролактиномах редко прибегают к операциям и лучевой терапии. Лишь небольшой части больных с макропролактиномами, у которых размер опухоли не уменьшается на фоне медикаментозного лечения, может понадобиться операция или лучевая терапия.

ФГБНУ НЦПЗ. ‹‹Место рисполепта в современой психофармакотерапии››

Рисполепт относится к современным лекарственным средствам, характеризующимся высоким уровнем безопасности и относительно низкой встречаемостью и выраженностью побочных реакций и нежелательных эффектов.

К наиболее распространенным побочным эффектам относится бессонница, тревога, головная боль. Нарушения сна, как правило, развиваются в первые дни приема рисполепта и не зависят от времени приема препарата в течение суток. Для их купирования рекомендуется дополнительно назначать препараты с гипнотическим действием, в том числе нейролептики с седативным действием.

Неврологические экстрапирамидные побочные эффекты на фоне терапии рисполептом, в сравнении с классическими нейролептиками, встречаются значительно реже. Они имеют дозозависимый характер, возникают, как правило, в начале терапии после достижении терапевтических доз (выше 4 мг/сут), успешно купируются при назначении холинолитической (антипаркинсонической) терапии. На фоне длительной терапии рисполептом потребность в дополнительном назначении корректоров, как правило, отпадает. Экстрапирамидные эффекты наиболее часто представлены тремором, брадикинезией, акатизией. Реже отмечается гиперсаливация, острая дистония. Поздние дискинезии встречаются крайне редко, представлены преимущественно щечно-язычно-жевательными гиперкинезами. ЗНС при применении рисполепта к настоящему времени не описан.

На фоне терапии рисполептом может отмечаться гиперпролактинемия. У мужчин гиперпролактинемия проявляется снижением либидо, гинекомастией, у женщин — аноргазмией, галактореей, нарушением менструального цикла. Эти осложнения носят функциональный, обратимый характер, зависят от дозы рисполепта. В случае значительной клинической выраженности данных побочных явлений назначается специфический агонист дофаминовых рецепторов бромокриптин (парлодел). Препарат назначают с минимальных доз 1.25 мг (1/2 таб.) 2-3 раза в день, при необходимости дозу повышают до 2.5 мг 2-3 раза в день. Необходимо помнить, что бромокриптин может приводить к обострению психотической симптоматики. Препарат достинекс (каберголин) также обладает гипопролактинемическим эффектом, но имеет пролонгированное действие, назначается 1-2 раза в неделю в зависимости от уровня пролактина. Однако при выраженных клинических проявлениях гиперпролактинемии необходимо провести обследование у эндокринолога для исключения пролактиномы или другой эндокринной патологии.

Крайне редко на фоне терапии рисполептом встречается ортостатическая гипотензия, которая из-за низкой встречаемости не представляет клинической проблемы.

В отдельных случаях в начале терапии рисполептом пациенты отмечают возникновение ощущения заложенности носа, что связано с адренолитическим действием препарата.

Рисполепт обладает слабым седативным эффектом. Этот эффект также носит дозозависимый характер и наблюдается преимущественно при дозе выше 8 мг/сут.

Во время лечения рисполептом в отдельных случаях наблюдается увеличение массы тела, в связи с чем пациентам, имеющим склонность к полноте, рекомендуется соблюдать диету с ограничением жиров и углеводов, особенно в начале терапии.

В редких случаях наблюдается развитие ангионевротического отека и повышение уровня печеночных ферментов. Как и при назначении классических нейролептиков, при терапии рисполептом может иметь место развитие гиперволемии, вызванной гиперсекрецией антидиуретического гормона.

 

Побочный эффект

Частота

развития

Купирование

Примечания

1. Психические:

— нарушение сна

 

 

++

 

Дополнительное назначение гипнотиков, нейролептиков с седативным эффектом

 

 

Не зависит от времени приема рисполепта

— тревога

+

Дополнительное назначение анксиолитиков (транквилизаторов)

 

— делириозная симптоматикатика

±

Отмена рисполепта

 

2. Неврологические

— акинето-ригидный

 

 

++

 

  1. Холинолитики (циклодол, акинетон и др.)

  2. Мидокалм (100-300 мг/с)

  3. Мидантан (200-300 мг/с)

 

 

Предрасполагающий фактор: органическая неполноценность ЦНС

— акатизия

+

1. Бензодиазепины

2. Холинолитики

3. — адреноблокаторы

(анаприлин 30-60 мг/с,

тразикор 30-60 мг/с),

Предрасполагающий фактор: органическая неполноценность ЦНС

— тремор

+

1. — адреноблокаторы (анаприлин 30-60 мг/с, тразикор 30-60 мг/с), 2. Клоназепам

3.Холинолитики

Предрасполагающий фактор: органическая неполноценность ЦНС

— параксизмальные дискинезии и дистонии

+

1.Холинолитики (акинетон, циклодол),

2.Реланиум (10-20 мг в/м)

3.Аминазин (25-50 мг в/м)

4.Кофеин (2 мл -20% р-р п/к)

5.Димедрол

Наиболее часто отмечаются окулогирные кризы

— поздние дискинезии (преимущественно щечно-язычно-жевательные гиперкинезы)

±

1.Уменьшение дозы или отмена рисполепта с последующим назначением атипичных нейролептиков клозапиновой группы, сонапакса, тиаприда

2. Проведение плазмофереза

3. Вольпроат натрия (400-600 мг/сут)

4. Баклофен 15-30 мг/сут

5. Вит.Е (токоферола ацетат), вит.группы В

6. Акинетон (педпочтительно парантерально)

7. Ноотропы (фенибут, семакс )

8. Бензодиазепины (клоназепам)

Ведующая роль в патогенезе данного состояния связывается с гиперчувствительностью дофаминовых рецепторов возможно с образованием антирецепторных антител со стимулирующим и блокирующим действием.

Чаще отмечаются у больных зрелого возраста

— судорожный синдром

±

Отмена рисполепта,

назначение антиконвульсантов, проведение полноценного неврологического обследования

Предрасполагающие факторы: органическая неполноценность ЦНС, латентная параксизмальная активность

3. Нейровегетативные

гипотензия

 

±

 

Коррекция дозы, назначение средств повышающих сосудистый тонус

(кофеин, кордиамин, мезатон и др.)

 

Механизм развития —

блокада -адренорецепторов

— тахикардия

±

— адреноблокаторы (анаприлин 30-60 мг/сут, тразикор 30-60 мг/сут)

Механизм развития —

блокада -адренорецепторов

— увеличение интервала Q-T на ЭКГ

±

— адреноблокаторы (анаприлин 30-60 мг/сут, тразикор 30-60 мг/сут)

Предрасполагающие факторы:

врожденные особенности проводящей системы сердца, ИБС, гипокалиемия, гипокальциемия

-ощущение «заложенности носа»

+

Местное назначение 2 -адреномиметиков (нафтизин, галазолин и т.п.)

Механизм развития —

блокада 2 -адренорецепторов

— недержание мочи

±

Назначение холинолитиков

Механизм развития —

блокада 1А -адренорецепторов (снижение тонуса гладких мышц шейки мочевого пузыря, простаты, простатической части мочеиспускательного канала)

4. Эндокринные

— увеличение веса тела

+

Диета, низкокаларийная пища, физические упражнения, коррекция дозы

Предрасполагающий фактор:

наличие признаков дисфункции эндокринной системы, гиподинамия

— гиперпролактинемия

(снижение либидо, нарушение эякуляции, галакторея, гинекомастия, дисменорея, аменорея)

+/++

коррекция дозы (если возможно), консультация эндокринолога, присоединения агонистов дофаминовых рецепторов (бромкриптина (парлодель)). При выраженных явлениях смена нейролептика (клозапин, сероквель, оланзапин)

Механизм развития —

блокада D2 рецепторов

-периферические отеки

+

 

Гиперсекреция антидиуретического гормона

5. Аллергические

±

Отмена рисполепта, назначение антигистаминных препаратов

Предрасполагающий фактор:

аллергические реакции в анамнезе.

+++ — очень часто, + + — часто, + — редко, ± -крайне редко,

Гиперпролактинемия

J Hum Reprod Sci. 2013 июль-сентябрь; 6(3): 168–175.

Abha Majumdar

Отделения акушерства и гинекологии, госпиталь сэра Ганга Рам и госпиталь сэра Ганга Рам Колмет, Нью-Дели, Индия

Nisha Sharma Mangal

Отделения акушерства и гинекологии, госпиталь сэра Ганга Рам и госпиталь сэра Ганга Рам Колмет , Нью-Дели, Индия

Отделения акушерства и гинекологии, больница сэра Ганга Рам и больница сэра Ганга Рам Колмет, Нью-Дели, Индия

Адрес для корреспонденции: Dr.Абха Маджумдар, Центр ЭКО и репродукции человека, больница сэра Ганга Рама, Раджендер Нагар, 110060, Индия. Электронная почта: [email protected]

Поступила в редакцию 27 июля 2013 г.; Пересмотрено 19 сентября 2013 г.; Принято 9 августа 2013 г.

Авторские права: © Journal of Human Reproductive Sciences

Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями Creative Commons Attribution-Noncommercial-Share Alike 3.0 Unported, что разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение в любом Medium, при условии, что оригинальная работа правильно процитирована.

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

Пролактин (ПРЛ) представляет собой гормон передней доли гипофиза, который оказывает основное физиологическое действие на инициирование и поддержание лактации. В репродукции человека патологическая гиперпролактинемия чаще всего проявляется в виде нарушения овуляции и часто связана со вторичной аменореей или олигоменореей. Галакторея, типичный симптом гиперпролактинемии, возникает менее чем в половине случаев. Из причин гиперпролактинемии опухоли гипофиза могут быть причиной почти 50% случаев и должны быть исследованы, особенно при отсутствии в анамнезе лекарственной гиперпролактинемии.У женщин с гиперпролактинемической аменореей важным последствием дефицита эстрогенов является остеопороз, который требует особого терапевтического внимания. Проблемой в диагностике и лечении гиперпролактинемии является появление «большой большой молекулы пролактина», которая является биологически неактивной (так называемая макропролактинемия), но обнаруживается с помощью того же радиоиммуноанализа, что и биологически активный пролактин. Это может объяснить многие случаи очень высоких уровней пролактина, которые иногда обнаруживаются у женщин с нормальной овуляцией и не требуют какого-либо лечения.Агонисты дофамина являются основой лечения. Однако наличие макроаденомы гипофиза может потребовать хирургического или рентгенологического лечения.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Ановуляция, галакторея, гиперпролактинемия, пролактин, пролактиномы

ВВЕДЕНИЕ

Пролактин (ПРЛ) играет центральную роль в различных репродуктивных функциях. Первоначально, несмотря на то, что этот гормон был признан связанным с лактацией у женщин, в последнее время огромный интерес был сосредоточен на пролактине в связи с его влиянием на репродуктивную функцию.Гиперпролактинемия — это состояние повышенного уровня пролактина в крови, которое может быть физиологическим, патологическим или идиопатическим по происхождению. Точно так же повышенный уровень пролактина может быть связан с тяжелыми клиническими проявлениями с одной стороны спектра или быть полностью бессимптомным с другой стороны.

В отличие от других тропных гормонов, секретируемых передней долей гипофиза, секреция пролактина контролируется главным образом путем торможения со стороны гипоталамуса и не подвергается прямой или косвенной отрицательной обратной связи со стороны периферических гормонов.Он осуществляет самоторможение за счет противотока в гипофизарно-гипофизарной портальной системе, что инициирует секрецию гипоталамического дофамина, а также вызывает ингибирование пульсирующей секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Это негативно модулирует секрецию гормонов гипофиза, ответственных за функцию гонад.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ

Это распространенное эндокринное заболевание гипоталамо-гипофизарной системы. Чаще встречается у женщин. Распространенность гиперпролактинемии колеблется от 0.4% среди неотобранной взрослой популяции до 9-17% у женщин с заболеваниями репродуктивной системы. Было обнаружено, что его распространенность составляет 5% в клинике планирования семьи, 9% у женщин с аменореей, начавшейся во взрослом возрасте, и 17% среди женщин с синдромом поликистозных яичников [1].

МОЛЕКУЛА ПРОЛАКТИНА

Пролактин представляет собой полипептидный гормон с молекулярной массой 23 кДа (198 аминокислот), синтезируемый в лактотрофных клетках передней доли гипофиза. Его секреция пульсирует и увеличивается во время сна, стресса, приема пищи, беременности, стимуляции грудной клетки и травмы.

Макропролактин: Несмотря на то, что мономерная форма 23 кДа является преобладающей формой, пролактин также присутствует в различных молекулярных формах, от которых зависит биоактивность гормона. Макропролактинемия обозначает ситуацию, при которой присутствуют высокие уровни циркулирующих «больших молекул пролактина». Эти большие варианты молекулы пролактина имеют молекулярную массу 50 и 150 кДа (комплексы PRL-IgG), также известные как «большой пролактин» и «большой-большой пролактин», которые обладают высокими иммуногенными свойствами, но слабым биологическим эффектом или его отсутствием.«Большой пролактин» или макропролактин представляет собой димеры, тримеры, полимеры пролактина или пролактин-иммуноглобулиновые иммунные комплексы. Когда эти большие варианты циркулируют в больших количествах, состояние называют «макропролактинемией», определяемой как гиперпролактинемия с помощью обычно используемых иммунных анализов. Такие формы редко бывают физиологически активными, но могут регистрироваться в большинстве тестов на пролактин.[1] В этих ситуациях, несмотря на то, что тесты определяют высокий уровень циркулирующего гормона пролактина, биологический пролактин в норме и, следовательно, отсутствуют клинические симптомы.[2,3] Хотя у меньшей части пациентов с макропролактинемией могут быть симптомы гиперпролактинемии,[4,5] ее следует заподозрить, когда типичные симптомы гиперпролактинемии отсутствуют.[6,7] Поскольку макропролактинемия является частой причиной гиперпролактинемии, рутинный скрининг на макропролактинемию может исключить ненужные диагностические тесты, а также лечение.[3] Исследование на макропролактин всегда следует проводить в случаях бессимптомной гиперпролактинемии. Многие коммерческие анализы не обнаруживают макропролактин.Преципитация полиэтиленгликолем является недорогим способом определения наличия макропролактина в сыворотке.

БИОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Основным биологическим действием пролактина является индукция и поддержание лактации. Однако он также оказывает метаболическое действие, участвует в развитии репродуктивной системы молочных желез [8] и стимулирует иммунную реакцию [9]. Все эти эффекты пролактина связаны с тем, что он связывается со специфическими рецепторами в гонадах, лимфоидных клетках и печени.[10]

Фактический уровень пролактина в сыворотке крови является результатом сложного баланса между положительными и отрицательными стимулами как внешней, так и эндогенной среды.Множество медиаторов центрального, гипофизарного и периферического происхождения принимают участие в регуляции секреции пролактина путем прямого или косвенного воздействия на лактотрофные клетки.[2]

Секреция пролактина регулируется двумя гормонами гипоталамуса. Преобладающим сигналом является тонический ингибирующий контроль гипоталамического дофамина, который проходит через портальную венозную систему и воздействует на рецепторы лактотрофа D2 гипофиза. Другие факторы, ингибирующие пролактин, включают гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), соматостатин, ацетилхолин и норадреналин.Второй сигнал является стимулирующим, который обеспечивается гипоталамическими пептидами, тиреотропин-рилизинг-гормоном (ТРГ), вазоактивным интестинальным пептидом (ВИП), эпидермальным фактором роста (ЭФР) и антагонистами дофаминовых рецепторов. Серотонин физиологически опосредует ночные всплески и повышение уровня пролактина, вызванное грудным вскармливанием, и является мощным модулятором секреции пролактина. Гистамин оказывает преимущественно стимулирующее действие за счет угнетения дофаминергической системы.

Эстроген стимулирует пролиферацию лактотрофных клеток гипофиза, особенно во время беременности.Однако лактация подавляется высоким уровнем эстрогена и прогестерона во время беременности. Быстрое снижение уровня эстрогена и прогестерона в послеродовом периоде позволяет начать лактацию. В период лактации и грудного вскармливания овуляция может подавляться из-за подавления гонадотропинов пролактином, но может возобновляться до возобновления менструации.

ЭТИОЛОГИЯ

Гиперпролактинемия может быть физиологической или патологической. Некоторые из распространенных причин перечислены в .

Этиология гиперпролактинемии[11]

Физиологическая гиперпролактинемия обычно легкая или умеренная.Во время нормальной беременности пролактин в сыворотке постепенно повышается примерно до 200-500 нг/мл. Многие распространенные лекарства вызывают гиперпролактинемию, обычно при уровне пролактина менее 100 нг/мл.

Патологическая гиперпролактинемия может быть вызвана как гипоталамо-гипофизарным заболеванием (пролактиномами), так и негипоталамо-гипофизарным заболеванием.

Пролактиномы составляют 25-30% функционирующих опухолей гипофиза и являются наиболее частой причиной хронической гиперпролактинемии.[12] Пролактиномы делятся на две группы: (1) микроаденомы (менее 10 мм), которые чаще встречаются у женщин в пременопаузе, и (2) макроаденомы (10 мм и более), которые чаще встречаются у мужчин и женщин в постменопаузе.Повышенный уровень пролактина также может быть вызван аденомами гипофиза, секретирующими гормон пролактин. Поражения, поражающие гипоталамус и ножку гипофиза, такие как нефункционирующие аденомы, глиомы и краниофарингиомы, также приводят к повышению пролактина.

Около 40 % пациентов с первичным гипотиреозом, 30 % пациентов с хронической почечной недостаточностью и до 80 % пациентов, находящихся на гемодиализе, имеют незначительное повышение уровня пролактина. У многих пациентов с акромегалией пролактин секретируется совместно с гормоном роста.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Преобладающим физиологическим последствием гиперпролактинемии является гипогонадотропный гипогонадизм (ГГ), который обусловлен подавлением пульсирующего ГнРГ. Клинические проявления состояний существенно различаются в зависимости от возраста и пола больного и величины избытка пролактина. Клиническая картина у женщин более выражена и возникает раньше, чем у мужчин. У женщин могут проявляться симптомы олигоменореи, аменореи, галактореи, снижения либидо, бесплодия и снижения костной массы.

Следует отметить, что у многих женщин в пременопаузе с гиперпролактинемией нет галактореи, а у многих с галактореей нет гиперпролактинемии. Это связано с тем, что галакторея требует адекватной подготовки груди эстрогенами или прогестероном. И наоборот, изолированная галакторея с нормальным уровнем пролактина возникает из-за повышенной чувствительности молочной железы к лактотрофическим стимулам [14,15,16]. Таким образом, галакторея очень редко встречается у женщин в постменопаузе. Приблизительно у 3-10% женщин с СПКЯ имеется сопутствующая умеренная гиперпролактинемия.[17]

Длительная гипоэстрогения, вторичная по отношению к гиперпролактинемии, может привести к остеопении.[18] Минеральная плотность костей позвоночника (МПКТ) у таких женщин снижена примерно на 25% и не обязательно восстанавливается при нормализации уровня пролактина.[19] Женщины с гиперпролактинемией и нормальными менструациями имеют нормальную МПК [20, 21]. У женщин с гиперпролактинемией могут быть признаки хронической гиперандрогении, такие как гирсутизм и акне, возможно, из-за повышенной секреции дегидроэпиандростерона сульфата надпочечниками [22], а также снижения уровня половых гормонов. связывающий глобулин, что приводит к повышению уровня свободного тестостерона.

У мужчин с гиперпролактинемией могут наблюдаться эректильная дисфункция, снижение либидо, бесплодие, гинекомастия, снижение костной массы, но редко галакторея. Со временем у пациента может снизиться энергия, уменьшиться мышечная масса и увеличиться риск остеопении.[23]

Макропролактиномы обычно проявляются неврологическими симптомами, вызванными массовым воздействием опухоли. Симптомы включают головные боли, выпадение поля зрения, краниальные невропатии, гипопитуитаризм, судороги и ринорею спинномозговой жидкости.[23]

ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА

Нормальный уровень пролактина в сыворотке у женщин колеблется от 5 до 25 нг/мл, хотя наблюдаются физиологические и суточные колебания.[24] Уровни пролактина в сыворотке выше днем, чем утром, поэтому его лучше измерять утром. Гиперпролактинемия обычно определяется как уровень натощак выше 20 нг/мл у мужчин и выше 25 нг/мл у женщин [9] по крайней мере через 2 часа после пробуждения. Если уровни пролактина заметно не повышены, следует повторить исследование, прежде чем поставить диагноз гиперпролактинемии.Даже одно нормальное значение следует считать нормальным, а изолированное повышенное значение следует отбрасывать как ложное. Другими распространенными состояниями, которые следует исключить при рассмотрении вопроса о повышении уровня пролактина, являются проба, полученная не натощак, чрезмерные физические нагрузки, прием лекарств в анамнезе, операции или травмы грудной клетки, заболевания почек, цирроз печени и судороги в течение 1–2 часов. Эти состояния обычно вызывают повышение уровня пролактина <50 нг/мл.

Гиперпролактинемия без установленной причины требует визуализации гипоталамо-гипофизарной области.Слегка повышенный уровень пролактина в сыворотке может быть связан с нефункционирующей аденомой гипофиза или краниофарингиомой, сдавливающей ножку гипофиза, но высокие уровни пролактина обычно связаны с пролактинсекретирующей пролактиномой. Хотя можно использовать компьютерную аксиальную томографию (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) с усилением гадолинием обеспечивает наилучшую визуализацию селлярной области. Пролактинома вероятна, если уровень пролактина выше 250 нг/мл [25], а уровень 500 нг/мл или выше является диагностическим признаком макропролактиномы.Отдельные препараты, включая рисперидон и метоклопрамид, могут вызывать повышение уровня пролактина выше 200 нг/мл [26].

В случаях, когда исключены другие причины гиперпролактинемии и при МРТ не удается визуализировать аденому, гиперпролактинемию называют «идиопатической» [].

Обзор диагностики и лечения гиперпролактинемии

ВЕДЕНИЕ

В целях ведения пациентов с гиперпролатинемией можно разделить на три группы [].

Лечение гиперпролактнемии в зависимости от этиологии

Группа 1

Агонисты дофамина являются основой лечения, если желательна фертильность или имеются симптомы эстрогенной депривации или галактореи.

Идиопатическая гиперпролактинемия

Бромокриптин является препаратом первого выбора для лечения этого состояния и в настоящее время используется в течение самого длительного периода времени. Лучше всего давать его по мере непрерывной терапии и снижения уровня пролактина примерно через неделю; овуляция и менструация возобновляются через 4-8 недель. Еженедельная оценка уровня прогестерона является наиболее популярным методом подтверждения возобновления овуляторной функции у женщин с олиго или аменореей. Частота овуляции, достигаемая только медикаментозной терапией агонистом дофамина, составляет примерно 80-90%, если гиперпролактинемия является единственной причиной ановуляции.Остальным женщинам можно добавить экзогенную стимуляцию гонадотропином вместе с агонистом дофамина для достижения овуляции.

Микроаденома с гиперпролактинемией

Медикаментозное лечение может проводиться в течение периода от 18 месяцев до 6 и более лет. Распространение опухоли может произойти во время беременности менее чем в 2% случаев. При бессимптомных и очень медленно растущих опухолях, не дающих метастазов, лечение не требуется. Обязательно последующее наблюдение с ежегодной оценкой уровня пролактина, МРТ и полей зрения.Однако всем пациенткам с аменореей следует назначать заместительную гормональную терапию (ЗГТ) для восполнения дефицита эстрогенов.

Агонисты дофамина используются в клинической практике в течение многих лет и остаются краеугольным камнем терапии пролактином [27, 28]. Все (кроме хинаголида) являются алкалоидами спорыньи. Первоначально считалось, что пациентам потребуется пожизненная терапия агонистами допамина, но нынешнее использование превратилось в динамический процесс в зависимости от потребности пациента. Наиболее часто используемыми агонистами дофамина являются бромокриптин и каберголин.Другими являются лизурид, перголид, хинаголид, тергурид и метрголин. Пациенты, которые не переносят или не реагируют на одно средство, могут хорошо переносить другое.

Побочные эффекты, связанные с этими препаратами, включают тошноту, рвоту, головную боль, запор, головокружение, обморок, депрессию, постуральную гипотензию, пальцевый вазоспазм и заложенность носа. Эти симптомы чаще всего возникают в начале лечения или при увеличении дозы. Одним из редких, но заметных побочных эффектов являются нейропсихиатрические симптомы, которые проявляются слуховыми галлюцинациями, бредом и изменениями настроения.Это может быть связано с гидролизом части молекулы лизергиновой кислоты. Это быстро проходит после прекращения приема препарата.[29] Предыдущие опасения по поводу пороков сердца [30,31] при использовании этих агентов были в значительной степени опровергнуты более поздними сообщениями.[32,33]

Бромокриптин является производным лизергиновой кислоты с заместителем брома в положении 2. Это сильный агонист дофамина, который связывается с рецептором допамина и непосредственно ингибирует секрецию пролактина. Он уменьшает синтез пролактина, синтез ДНК, размножение клеток и общий размер пролактиномы.Он имеет короткий период полувыведения, поэтому для поддержания оптимального подавления уровня пролактина его необходимо принимать два раза в день. Часто встречается непереносимость бромокриптина, что является основным показанием к использованию альтернативного препарата. Переносимость лучше, когда начинают с минимально возможной дозы 1,25 мг/день после обеда и постепенно увеличивают дозу на 1,25 мг каждую неделю, пока уровень пролактина не станет нормальным или не будет достигнута доза 2,5 мг два раза в день, что эффективно в 66% случаев. .[14] Однако можно начать с 7.Дозировка 5 мг/день для экономии времени, и 90% ответят.

Другой альтернативой пероральному введению является вагинальное использование того же препарата, который хорошо переносится. Вагинальное всасывание почти полное, и отказ от метаболизма при первом прохождении через печень позволяет снизить терапевтическую дозу [35]. Он также доступен в форме пролонгированного действия (депо-бромокриптин) для внутримышечных инъекций и в форме с медленным высвобождением для приема внутрь [36,37]. прекращение лечения и отсутствие клинической или лабораторной оценки, которая могла бы предсказать тех пациентов, у которых будет долгосрочный благоприятный результат.[38]

Каберголин имеет много общих характеристик и побочных эффектов с бромокриптином, но имеет очень длительный период полувыведения, что позволяет принимать его еженедельно. Это более эффективно для подавления пролактина и уменьшения размера опухоли.[39] Низкий уровень побочных эффектов и еженедельная доза делают каберголин лучшим выбором для начального лечения. Его также можно вводить вагинально, если при пероральном приеме возникает тошнота. Доза 0,25 мг два раза в неделю обычно достаточна при гиперпролактинемии. Максимальная доза, которую можно назначать, составляет 1 мг два раза в неделю.

Несмотря на то, что оба препарата признаны безопасными при беременности, количество сообщений об изучении бромокриптина при беременности намного превышает количество каберголина.

Кисспептин при экзогенном введении обладает способностью устранять гипогонадотропные эффекты гиперпролактинемии, а также может восстанавливать пульсирующую секрецию ЛГ [41]. Лечение кисспептином или агонистами кисспептина имеет потенциальные терапевтические последствия для восстановления фертильности в будущем.

Группа 2

Макроаденома с гиперпролактинемией

Целью лечения является уменьшение массы опухоли с коррекцией биохимических последствий гормонального избытка, включая восстановление фертильности, предотвращение потери костной массы и подавление галактореи.[42]

Агонисты дофамина являются первой линией лечения с хирургическим вмешательством и лучевой терапией, предназначенной для рефрактерных пациентов и пациентов с непереносимостью лекарств.[43] Макропролактиномы регрессируют при приеме лекарств, но ответ вариабелен. Некоторые демонстрируют быструю усадку при низких дозах, в то время как другим может потребоваться длительное лечение более высокими дозами. Уменьшение размера опухоли может занять от нескольких дней до нескольких недель. [12,44]

Трансназальное транссфеноидальное микрохирургическое иссечение пролактиномы является простой и безопасной процедурой.Обычно рекомендуется при очень больших опухолях, с супраселлярным и лобным распространением, а также при сохраняющихся после медикаментозного лечения нарушениях зрения. Помимо обычных хирургических рисков, гипопитуитаризм является потенциальным долгосрочным последствием операции и должен обсуждаться с пациентами в рамках процесса принятия решения. К сожалению, иссечение часто бывает неполным, и поэтому возникает рецидив, даже если уровень пролактина ниже, чем раньше. Уровни пролактина следует повторить через 4 недели после начала терапии, а затем повторить только через 3-6 месяцев в зависимости от устранения симптомов.Повторная МРТ проводится через 6 месяцев после нормализации уровня пролактина. Дальнейшая оценка проводится с 6-месячным уровнем пролактина. Сканирование следует повторять только в случае повторного появления или обострения симптомов.

Существует несколько возможных объяснений рецидива или персистирования гиперпролактинемии после операции, как указано ниже:

  1. Опухоль может быть многоочаговой по происхождению

  2. Полная резекция затруднена, поскольку опухоль, продуцирующая пролактин, выглядит как окружающая нормальная гипофиз

    9014
  3. Может сохраняться аномалия гипоталамуса, приводящая к хронической стимуляции лактотрофов.Это может привести к рецидивирующей гиперплазии. Однако исследования молекулярной биологии показывают, что опухоли гипофиза имеют моноклональное происхождение.[45]

Внешняя лучевая терапия предназначена только для остаточной опухоли у пациентов, перенесших операцию, и опухоль не удаляется целиком. Это дает очень ограниченную пользу при лечении этих опухолей, поскольку ответ обычно довольно умеренный и отсроченный. Пациентов следует предупредить, что такое лечение сопряжено с риском развития гипопитуитаризма.Бромокриптин применялся при хирургической неудаче или комбинированной хирургической и радиологической неудаче.

Группа 3

Около 40% пациентов с первичным гипотиреозом имеют умеренное повышение уровня пролактина, которое можно нормализовать заменой гормонов щитовидной железы.[11] Лекарства, которые могут вызвать гиперпролактинемию, следует прекратить на 48-72 часа, если это безопасно, и повторить уровень пролактина в сыворотке. Иногда возбудитель необходим для здоровья больного (например, психотропное средство), но может вызывать симптоматический гипогонадизм.У этих пациентов следует избегать лечения агонистом дофамина, поскольку это может снизить эффективность психотропного препарата, и пациента следует просто лечить заменой половых стероидов.

Около 30% пациентов с хронической почечной недостаточностью и до 80% пациентов, находящихся на гемодиализе, имеют повышенный уровень пролактина. Вероятно, это связано либо со снижением клиренса, либо с увеличением продукции пролактина в результате нарушения гипоталамической регуляции секреции пролактина.Коррекция почечной недостаточности трансплантацией приводит к нормальным уровням пролактина.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Врачам-репродуктологам важно установить патологическую значимость гиперпролактинемии до начала лечения этого эндокринологического заболевания. Большинство случаев истинной гиперпролактинемии связаны с аменореей или гормональной депривацией у женщин в пременопаузе и могут лечиться соответственно агонистами дофамина или заместительной гормональной терапией.

Сноски

Источник поддержки: Нет

Конфликт интересов: Не объявлено.

ССЫЛКИ

1. Biller BM, Luciano A, Crosignani PG, Molitch M, Olive D, Rebar R, et al. Рекомендации по диагностике и лечению гиперпролактинемии. J Reprod Med. 1999; 44 (Приложение 12): 1075–84. [PubMed] [Google Scholar]2. Фримен М.Е., Каньицка Б., Лерант А., Надь Г. Пролактин: структура, функция и регуляция секреции. Physiol Rev. 2000; 80: 1523–631. [PubMed] [Google Scholar]3. Гибни Дж., Смит Т.П., МакКенна Т.Дж. Влияние на клиническую практику рутинного скрининга макропролактина.J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:3927–32. [PubMed] [Google Scholar]4. Донадио Ф., Барбьери А., Ангиони Р., Мантовани Г., Бек-Пеккос П., Спада А. и др. Пациенты с макропролактинемией: клинико-рентгенологические особенности. Евро Джей Клин Инвест. 2007; 37: 552–7. [PubMed] [Google Scholar]5. Маккенна Т.Дж. Следует ли измерять макропролактин во всех сыворотках крови при гиперпролактинемии? Clin Endocrinol (Oxf) 2009;71:466–9. [PubMed] [Google Scholar]7. Глезер А., Соарес Ч.Р., Виейра Дж.Г., Джаннелла-Нето Д., Рибела М.Т., Гоффин В. и др.Макропролактин человека проявляет низкую биологическую активность через свой гомологичный рецептор в новом чувствительном биологическом анализе. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 1048–55. [PubMed] [Google Scholar]8. Бенкер Г., Ясперс С., Хойслер Г., Рейнвайн Д. Контроль секреции пролактина. Клин Вохеншр. 1990;68:1157–67. [PubMed] [Google Scholar]9. Халбрайх У., Кинон Б.Дж., Гилмор Дж.А., Кан Л.С. Повышенные уровни пролактина у больных шизофренией: механизмы и связанные с ними побочные эффекты. Психоневроэндокринол. 2003; 28 (Приложение 1): 53–67.[PubMed] [Google Scholar] 10. Nilsson LA, Roepstorff C, Kiens B, Billig H, Ling C. Пролактин подавляет концентрацию малонил-КоА в жировой ткани человека. Горм Метаб Рез. 2009;41:747–51. [PubMed] [Google Scholar] 11. Хуан И, Гибсон М, Петерсон СМ. Эндокринные расстройства. В: Берек Дж. С., редактор. Гинекология Берека и Новака. 14-е изд. Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; 2007. С. 1069–136. [Google Академия] 12. Вебстер Дж., Скэнлон М.Ф. пролактиномы. В: Шивз Р., Дженкинс П.Дж., Васс Дж.А., редакторы.Клиническая эндокринная онкология. Оксфорд: Наука Блэквелла; 1997. С. 189–94. [Google Академия] 13. Беван Дж.С., Вебстер Дж., Берк К.В., Скэнлон М.Ф. Агонисты дофамина и уменьшение опухоли гипофиза. Endocr Rev. 1992; 13:220–40. [PubMed] [Google Scholar] 14. Клейнберг Д.Л., Ноэль Г.Л., Франц А.Г. Галакторея: исследование 235 случаев, в том числе 48 с опухолями гипофиза. N Engl J Med. 1977; 296: 589–600. [PubMed] [Google Scholar] 15. Tolis G, Somma M, Van Campenhout J, Friesen H. Секреция пролактина у шестидесяти пяти пациентов с галактореей.Am J Obstet Gynecol. 1974; 118: 91–101. [PubMed] [Google Scholar] 16. Бойд А.Е., 3-й, Райхлин С., Турксой Р.Н. Синдром галактореи-аменореи: диагностика и терапия. Энн Интерн Мед. 1977; 87: 165–75. [PubMed] [Google Scholar] 17. Минаками Х., Абэ Н., Ока Н., Кимура К., Тамура Т., Тамада Т. Высвобождение пролактина при синдроме поликистозных яичников. Эндокринол Jpn. 1988; 35: 303–10. [PubMed] [Google Scholar] 18. Клибански А., Нир Р.М., Бейтинс И.З., Риджуэй Э.К., Зервас Н.Т., Макартур Дж.В. Снижение плотности костной ткани у женщин с гиперпролактинемией.N Engl J Med. 1980; 303:1511–4. [PubMed] [Google Scholar] 19. Шлехте Дж., Эль-Хури Г., Катол М., Уокнер Л. Минералы костей предплечья и позвоночника при леченной и нелеченной гиперпролактинемической аменорее. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 64: 1021–6. [PubMed] [Google Scholar] 20. Biller BM, Baum HB, Rosenthal DI, Saxe VC, Charpie PM, Klibanski A. Прогрессирующая трабекулярная остеопения у женщин с гиперпролактинемической аменореей. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75: 692–7. [PubMed] [Google Scholar] 21. Клибански А., Биллер Б.М., Розенталь Д.И., Шенфельд Д.А., Сакс В.Влияние дефицита пролактина и эстрогена на потерю костной массы при аменорее. J Clin Endocrinol Metab. 1988; 67: 124–30. [PubMed] [Google Scholar] 22. Биллер БМ. Гиперпролактинемия. Int J Fertil Womens Med. 1999; 44:74–7. [PubMed] [Google Scholar] 23. Лучано АА. Клиническая картина гиперпролактинемии. J Reprod Med. 1999; 44 (Приложение 12): 1085–90. [PubMed] [Google Scholar] 24. Мелмед С., Джеймсон Дж.Л. Заболевания передней доли гипофиза и гипоталамуса. В: Каспер Д.Л., Браунвальд Э., Фаучи А.С., Хаузер С.Л., Лонго Д.Л., Джеймсон Д.Л., редакторы.Принципы внутренней медицины Харрисона. 16-е изд. Нью-Йорк: Макгроу Хилл; 2008. С. 2076–97. [Google Академия] 25. Erem C, Kocak M, Nuhoglu I, Yılmaz M, Ucuncu O. Коагуляция крови, фибринолиз и профиль липидов у пациентов с пролактиномой. Clin Endocrinol (Oxf) 2010;73:502–7. [PubMed] [Google Scholar] 26. Кернс А.Е., Гофф Д.К., Хейден Д.Л., Дэниелс Г.Х. Рисперидон-ассоциированная гиперпролактинемия. Эндокр Практ. 2000;6:425–9. [PubMed] [Google Scholar] 27. Мелмед С., Казануева Ф.Ф., Хоффман А.Р., Клейнберг Д.Л., Монтори В.М., Шлехте Дж.А. и соавт.Эндокринное общество. Диагностика и лечение гиперпролактинемии: Руководство по клинической практике эндокринологического общества. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: 273–88. [PubMed] [Google Scholar] 28. Шлехте Я.А. Длительное лечение пролактином. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 2861–5. [PubMed] [Google Scholar] 29. Тернер Т.Х., Куксон Дж.К., Васс Дж.А., Друри П.Л., Прайс П.А., Бессер Г.М. Психотические реакции при лечении опухолей гипофиза агонистами дофамина. Br Med J (Clin Res Ed) 1984; 289:1101–3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]30.Мотазедиан С., Бабахани Л., Ферештехнежад С.М., Моджтахеди К. Сравнение бромокриптина и каберголина в отношении фертильности у бесплодных женщин с гиперпролактинемией, подвергшихся внутриматочной инсеминации. Индийская J Med Res. 2010; 131:670–4. [PubMed] [Google Scholar] 31. Бахчеджи М., Сисманоглу А., Улуг У. Сравнение каберголина и бромокриптина у пациентов с бессимптомной случайной гиперпролактинемией, перенесших ИКСИ-ЭТ. Гинекол Эндокринол. 2010;26:505–8. [PubMed] [Google Scholar] 32. Horvath J, Fross RD, Kleiner-Fisman G, Lerch R, Stalder H, Liaudat S, et al.Тяжелая многоклапанная болезнь сердца: новое осложнение агонистов допамина, производных спорыньи. Мов Беспорядок. 2004; 19: 656–62. [PubMed] [Google Scholar] 33. Раскол О., Патхак А., Багери Х., Монтаструк Дж.Л. Новые опасения по поводу старых лекарств: пороки клапанов сердца при приеме агонистов дофамина, производных спорыньи, как пример ситуации фармаконадзора. Мов Беспорядок. 2004;19:611–3. [PubMed] [Google Scholar] 34. Вэнс М.Л., Эванс В.С., Торнер М.О. Наркотики пять лет спустя. Бромокриптин. Энн Интерн Мед. 1984; 100:78–91. [PubMed] [Google Scholar] 35.Кац Э., Вайс Б.Е., Хасселл А., Шран Х.Ф., Адаши Э.Ю. Увеличение уровня циркулирующего бромокриптина после вагинального введения по сравнению с пероральным. Фертил Стерил. 1991; 55:882–4. [PubMed] [Google Scholar] 36. Мерола Б., Колао А., Карузо Э., Сарнаккиаро Ф., Бриганти Ф., Ланкранджан И. и др. Пероральные и инъекционные препараты бромокриптина длительного действия при гиперпролактинемии: сравнение их пролактинснижающей активности, переносимости и безопасности. Гинекол Эндокринол. 1991; 5: 267–76. [PubMed] [Google Scholar] 37.Brue T, Lancranjan I, Louvet JP, Dewailly D, Roger P, Jaquet P. Повторяемая форма бромокриптина длительного действия для длительного лечения макроаденом, секретирующих пролактин: многоцентровое исследование. Фертил Стерил. 1992; 57: 74–80. [PubMed] [Google Scholar] 38. Пассос В.К., Соуза Дж.Дж., Мусолино Н.Р., Бронштейн М.Д. Долгосрочное наблюдение пролактином: нормопролактинемия после отмены бромокриптина. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 3578–82. [PubMed] [Google Scholar] 39. Ди Сарно А., Ланди М.Л., Каппабьянка П., Ди Салле Ф., Росси Ф.В., Пивонелло Р. и др.Резистентность к каберголину по сравнению с бромокриптином при гиперпролактинемии: распространенность, клиническое определение и терапевтическая стратегия. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 5256–61. [PubMed] [Google Scholar]40. Motta T, de Vincentiis S, Marchini M, Colombo N, D’Alberton A. Вагинальный каберголин в лечении пациентов с гиперпролактинемией, не переносящих пероральные дофаминергические средства. Фертил Стерил. 1996; 65: 440–2. [PubMed] [Google Scholar]41. Джордж Дж. Т., Вельдхуис Дж. Д., Розуэйр А. К., Ньютон К. Л., Фачсенда Э., Миллар Р. П. и др.Кисспептин-10 является мощным стимулятором ЛГ и увеличивает частоту пульса у мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: E1228–36. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]42. Gillam MP, Molitch ME, Lombardi G, Colao A. Достижения в лечении пролактином. Endocr Rev. 2006; 27:485–534. [PubMed] [Google Scholar]43. Казануева Ф.Ф., Молич М.Е., Шлехте Дж.А., Абс Р., Бонерт В., Бронштейн М.Д. и соавт. Рекомендации Гипофизарного общества по диагностике и лечению пролактином. Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 65: 265–73.[PubMed] [Google Scholar]44. Эссаис О., Бугерра Р., Хамзауи Дж., Марракчи З., Хаджри С., Чамахи С. и др. Эффективность и безопасность бромокриптина при лечении макропролактином. Энн Эндокринол (Париж) 2002; 63: 524–31. [PubMed] [Google Scholar]45. Герман В., Фегин Дж., Гонски Р., Ковач К., Мелмед С. Клональное происхождение аденом гипофиза. J Clin Endocrinol Metab. 1990;71:1427–33. [PubMed] [Google Scholar]46. Цагаракис С., Гроссман А., Пахарь П.Н., Джонс А.Е., Тузель Р., Рис Л.Х. и соавт. Мегавольтное облучение гипофиза при лечении пролактином: долгосрочное наблюдение.Clin Endocrinol (Oxf) 1991; 34:399–406. [PubMed] [Google Scholar]

Гиперпролактинемия

J Hum Reprod Sci. 2013 июль-сентябрь; 6(3): 168–175.

Abha Majumdar

Отделения акушерства и гинекологии, госпиталь сэра Ганга Рам и госпиталь сэра Ганга Рам Колмет, Нью-Дели, Индия

Nisha Sharma Mangal

Отделения акушерства и гинекологии, госпиталь сэра Ганга Рам и госпиталь сэра Ганга Рам Колмет , Нью-Дели, Индия

Отделения акушерства и гинекологии, больница сэра Ганга Рам и больница сэра Ганга Рам Колмет, Нью-Дели, Индия

Адрес для корреспонденции: Dr.Абха Маджумдар, Центр ЭКО и репродукции человека, больница сэра Ганга Рама, Раджендер Нагар, 110060, Индия. Электронная почта: [email protected]

Поступила в редакцию 27 июля 2013 г.; Пересмотрено 19 сентября 2013 г.; Принято 9 августа 2013 г.

Авторские права: © Journal of Human Reproductive Sciences

Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями Creative Commons Attribution-Noncommercial-Share Alike 3.0 Unported, что разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение в любом Medium, при условии, что оригинальная работа правильно процитирована.

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

Пролактин (ПРЛ) представляет собой гормон передней доли гипофиза, который оказывает основное физиологическое действие на инициирование и поддержание лактации. В репродукции человека патологическая гиперпролактинемия чаще всего проявляется в виде нарушения овуляции и часто связана со вторичной аменореей или олигоменореей. Галакторея, типичный симптом гиперпролактинемии, возникает менее чем в половине случаев. Из причин гиперпролактинемии опухоли гипофиза могут быть причиной почти 50% случаев и должны быть исследованы, особенно при отсутствии в анамнезе лекарственной гиперпролактинемии.У женщин с гиперпролактинемической аменореей важным последствием дефицита эстрогенов является остеопороз, который требует особого терапевтического внимания. Проблемой в диагностике и лечении гиперпролактинемии является появление «большой большой молекулы пролактина», которая является биологически неактивной (так называемая макропролактинемия), но обнаруживается с помощью того же радиоиммуноанализа, что и биологически активный пролактин. Это может объяснить многие случаи очень высоких уровней пролактина, которые иногда обнаруживаются у женщин с нормальной овуляцией и не требуют какого-либо лечения.Агонисты дофамина являются основой лечения. Однако наличие макроаденомы гипофиза может потребовать хирургического или рентгенологического лечения.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Ановуляция, галакторея, гиперпролактинемия, пролактин, пролактиномы

ВВЕДЕНИЕ

Пролактин (ПРЛ) играет центральную роль в различных репродуктивных функциях. Первоначально, несмотря на то, что этот гормон был признан связанным с лактацией у женщин, в последнее время огромный интерес был сосредоточен на пролактине в связи с его влиянием на репродуктивную функцию.Гиперпролактинемия — это состояние повышенного уровня пролактина в крови, которое может быть физиологическим, патологическим или идиопатическим по происхождению. Точно так же повышенный уровень пролактина может быть связан с тяжелыми клиническими проявлениями с одной стороны спектра или быть полностью бессимптомным с другой стороны.

В отличие от других тропных гормонов, секретируемых передней долей гипофиза, секреция пролактина контролируется главным образом путем торможения со стороны гипоталамуса и не подвергается прямой или косвенной отрицательной обратной связи со стороны периферических гормонов.Он осуществляет самоторможение за счет противотока в гипофизарно-гипофизарной портальной системе, что инициирует секрецию гипоталамического дофамина, а также вызывает ингибирование пульсирующей секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Это негативно модулирует секрецию гормонов гипофиза, ответственных за функцию гонад.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ

Это распространенное эндокринное заболевание гипоталамо-гипофизарной системы. Чаще встречается у женщин. Распространенность гиперпролактинемии колеблется от 0.4% среди неотобранной взрослой популяции до 9-17% у женщин с заболеваниями репродуктивной системы. Было обнаружено, что его распространенность составляет 5% в клинике планирования семьи, 9% у женщин с аменореей, начавшейся во взрослом возрасте, и 17% среди женщин с синдромом поликистозных яичников [1].

МОЛЕКУЛА ПРОЛАКТИНА

Пролактин представляет собой полипептидный гормон с молекулярной массой 23 кДа (198 аминокислот), синтезируемый в лактотрофных клетках передней доли гипофиза. Его секреция пульсирует и увеличивается во время сна, стресса, приема пищи, беременности, стимуляции грудной клетки и травмы.

Макропролактин: Несмотря на то, что мономерная форма 23 кДа является преобладающей формой, пролактин также присутствует в различных молекулярных формах, от которых зависит биоактивность гормона. Макропролактинемия обозначает ситуацию, при которой присутствуют высокие уровни циркулирующих «больших молекул пролактина». Эти большие варианты молекулы пролактина имеют молекулярную массу 50 и 150 кДа (комплексы PRL-IgG), также известные как «большой пролактин» и «большой-большой пролактин», которые обладают высокими иммуногенными свойствами, но слабым биологическим эффектом или его отсутствием.«Большой пролактин» или макропролактин представляет собой димеры, тримеры, полимеры пролактина или пролактин-иммуноглобулиновые иммунные комплексы. Когда эти большие варианты циркулируют в больших количествах, состояние называют «макропролактинемией», определяемой как гиперпролактинемия с помощью обычно используемых иммунных анализов. Такие формы редко бывают физиологически активными, но могут регистрироваться в большинстве тестов на пролактин.[1] В этих ситуациях, несмотря на то, что тесты определяют высокий уровень циркулирующего гормона пролактина, биологический пролактин в норме и, следовательно, отсутствуют клинические симптомы.[2,3] Хотя у меньшей части пациентов с макропролактинемией могут быть симптомы гиперпролактинемии,[4,5] ее следует заподозрить, когда типичные симптомы гиперпролактинемии отсутствуют.[6,7] Поскольку макропролактинемия является частой причиной гиперпролактинемии, рутинный скрининг на макропролактинемию может исключить ненужные диагностические тесты, а также лечение.[3] Исследование на макропролактин всегда следует проводить в случаях бессимптомной гиперпролактинемии. Многие коммерческие анализы не обнаруживают макропролактин.Преципитация полиэтиленгликолем является недорогим способом определения наличия макропролактина в сыворотке.

БИОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Основным биологическим действием пролактина является индукция и поддержание лактации. Однако он также оказывает метаболическое действие, участвует в развитии репродуктивной системы молочных желез [8] и стимулирует иммунную реакцию [9]. Все эти эффекты пролактина связаны с тем, что он связывается со специфическими рецепторами в гонадах, лимфоидных клетках и печени.[10]

Фактический уровень пролактина в сыворотке крови является результатом сложного баланса между положительными и отрицательными стимулами как внешней, так и эндогенной среды.Множество медиаторов центрального, гипофизарного и периферического происхождения принимают участие в регуляции секреции пролактина путем прямого или косвенного воздействия на лактотрофные клетки.[2]

Секреция пролактина регулируется двумя гормонами гипоталамуса. Преобладающим сигналом является тонический ингибирующий контроль гипоталамического дофамина, который проходит через портальную венозную систему и воздействует на рецепторы лактотрофа D2 гипофиза. Другие факторы, ингибирующие пролактин, включают гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), соматостатин, ацетилхолин и норадреналин.Второй сигнал является стимулирующим, который обеспечивается гипоталамическими пептидами, тиреотропин-рилизинг-гормоном (ТРГ), вазоактивным интестинальным пептидом (ВИП), эпидермальным фактором роста (ЭФР) и антагонистами дофаминовых рецепторов. Серотонин физиологически опосредует ночные всплески и повышение уровня пролактина, вызванное грудным вскармливанием, и является мощным модулятором секреции пролактина. Гистамин оказывает преимущественно стимулирующее действие за счет угнетения дофаминергической системы.

Эстроген стимулирует пролиферацию лактотрофных клеток гипофиза, особенно во время беременности.Однако лактация подавляется высоким уровнем эстрогена и прогестерона во время беременности. Быстрое снижение уровня эстрогена и прогестерона в послеродовом периоде позволяет начать лактацию. В период лактации и грудного вскармливания овуляция может подавляться из-за подавления гонадотропинов пролактином, но может возобновляться до возобновления менструации.

ЭТИОЛОГИЯ

Гиперпролактинемия может быть физиологической или патологической. Некоторые из распространенных причин перечислены в .

Этиология гиперпролактинемии[11]

Физиологическая гиперпролактинемия обычно легкая или умеренная.Во время нормальной беременности пролактин в сыворотке постепенно повышается примерно до 200-500 нг/мл. Многие распространенные лекарства вызывают гиперпролактинемию, обычно при уровне пролактина менее 100 нг/мл.

Патологическая гиперпролактинемия может быть вызвана как гипоталамо-гипофизарным заболеванием (пролактиномами), так и негипоталамо-гипофизарным заболеванием.

Пролактиномы составляют 25-30% функционирующих опухолей гипофиза и являются наиболее частой причиной хронической гиперпролактинемии.[12] Пролактиномы делятся на две группы: (1) микроаденомы (менее 10 мм), которые чаще встречаются у женщин в пременопаузе, и (2) макроаденомы (10 мм и более), которые чаще встречаются у мужчин и женщин в постменопаузе.Повышенный уровень пролактина также может быть вызван аденомами гипофиза, секретирующими гормон пролактин. Поражения, поражающие гипоталамус и ножку гипофиза, такие как нефункционирующие аденомы, глиомы и краниофарингиомы, также приводят к повышению пролактина.

Около 40 % пациентов с первичным гипотиреозом, 30 % пациентов с хронической почечной недостаточностью и до 80 % пациентов, находящихся на гемодиализе, имеют незначительное повышение уровня пролактина. У многих пациентов с акромегалией пролактин секретируется совместно с гормоном роста.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Преобладающим физиологическим последствием гиперпролактинемии является гипогонадотропный гипогонадизм (ГГ), который обусловлен подавлением пульсирующего ГнРГ. Клинические проявления состояний существенно различаются в зависимости от возраста и пола больного и величины избытка пролактина. Клиническая картина у женщин более выражена и возникает раньше, чем у мужчин. У женщин могут проявляться симптомы олигоменореи, аменореи, галактореи, снижения либидо, бесплодия и снижения костной массы.

Следует отметить, что у многих женщин в пременопаузе с гиперпролактинемией нет галактореи, а у многих с галактореей нет гиперпролактинемии. Это связано с тем, что галакторея требует адекватной подготовки груди эстрогенами или прогестероном. И наоборот, изолированная галакторея с нормальным уровнем пролактина возникает из-за повышенной чувствительности молочной железы к лактотрофическим стимулам [14,15,16]. Таким образом, галакторея очень редко встречается у женщин в постменопаузе. Приблизительно у 3-10% женщин с СПКЯ имеется сопутствующая умеренная гиперпролактинемия.[17]

Длительная гипоэстрогения, вторичная по отношению к гиперпролактинемии, может привести к остеопении.[18] Минеральная плотность костей позвоночника (МПКТ) у таких женщин снижена примерно на 25% и не обязательно восстанавливается при нормализации уровня пролактина.[19] Женщины с гиперпролактинемией и нормальными менструациями имеют нормальную МПК [20, 21]. У женщин с гиперпролактинемией могут быть признаки хронической гиперандрогении, такие как гирсутизм и акне, возможно, из-за повышенной секреции дегидроэпиандростерона сульфата надпочечниками [22], а также снижения уровня половых гормонов. связывающий глобулин, что приводит к повышению уровня свободного тестостерона.

У мужчин с гиперпролактинемией могут наблюдаться эректильная дисфункция, снижение либидо, бесплодие, гинекомастия, снижение костной массы, но редко галакторея. Со временем у пациента может снизиться энергия, уменьшиться мышечная масса и увеличиться риск остеопении.[23]

Макропролактиномы обычно проявляются неврологическими симптомами, вызванными массовым воздействием опухоли. Симптомы включают головные боли, выпадение поля зрения, краниальные невропатии, гипопитуитаризм, судороги и ринорею спинномозговой жидкости.[23]

ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА

Нормальный уровень пролактина в сыворотке у женщин колеблется от 5 до 25 нг/мл, хотя наблюдаются физиологические и суточные колебания.[24] Уровни пролактина в сыворотке выше днем, чем утром, поэтому его лучше измерять утром. Гиперпролактинемия обычно определяется как уровень натощак выше 20 нг/мл у мужчин и выше 25 нг/мл у женщин [9] по крайней мере через 2 часа после пробуждения. Если уровни пролактина заметно не повышены, следует повторить исследование, прежде чем поставить диагноз гиперпролактинемии.Даже одно нормальное значение следует считать нормальным, а изолированное повышенное значение следует отбрасывать как ложное. Другими распространенными состояниями, которые следует исключить при рассмотрении вопроса о повышении уровня пролактина, являются проба, полученная не натощак, чрезмерные физические нагрузки, прием лекарств в анамнезе, операции или травмы грудной клетки, заболевания почек, цирроз печени и судороги в течение 1–2 часов. Эти состояния обычно вызывают повышение уровня пролактина <50 нг/мл.

Гиперпролактинемия без установленной причины требует визуализации гипоталамо-гипофизарной области.Слегка повышенный уровень пролактина в сыворотке может быть связан с нефункционирующей аденомой гипофиза или краниофарингиомой, сдавливающей ножку гипофиза, но высокие уровни пролактина обычно связаны с пролактинсекретирующей пролактиномой. Хотя можно использовать компьютерную аксиальную томографию (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) с усилением гадолинием обеспечивает наилучшую визуализацию селлярной области. Пролактинома вероятна, если уровень пролактина выше 250 нг/мл [25], а уровень 500 нг/мл или выше является диагностическим признаком макропролактиномы.Отдельные препараты, включая рисперидон и метоклопрамид, могут вызывать повышение уровня пролактина выше 200 нг/мл [26].

В случаях, когда исключены другие причины гиперпролактинемии и при МРТ не удается визуализировать аденому, гиперпролактинемию называют «идиопатической» [].

Обзор диагностики и лечения гиперпролактинемии

ВЕДЕНИЕ

В целях ведения пациентов с гиперпролатинемией можно разделить на три группы [].

Лечение гиперпролактнемии в зависимости от этиологии

Группа 1

Агонисты дофамина являются основой лечения, если желательна фертильность или имеются симптомы эстрогенной депривации или галактореи.

Идиопатическая гиперпролактинемия

Бромокриптин является препаратом первого выбора для лечения этого состояния и в настоящее время используется в течение самого длительного периода времени. Лучше всего давать его по мере непрерывной терапии и снижения уровня пролактина примерно через неделю; овуляция и менструация возобновляются через 4-8 недель. Еженедельная оценка уровня прогестерона является наиболее популярным методом подтверждения возобновления овуляторной функции у женщин с олиго или аменореей. Частота овуляции, достигаемая только медикаментозной терапией агонистом дофамина, составляет примерно 80-90%, если гиперпролактинемия является единственной причиной ановуляции.Остальным женщинам можно добавить экзогенную стимуляцию гонадотропином вместе с агонистом дофамина для достижения овуляции.

Микроаденома с гиперпролактинемией

Медикаментозное лечение может проводиться в течение периода от 18 месяцев до 6 и более лет. Распространение опухоли может произойти во время беременности менее чем в 2% случаев. При бессимптомных и очень медленно растущих опухолях, не дающих метастазов, лечение не требуется. Обязательно последующее наблюдение с ежегодной оценкой уровня пролактина, МРТ и полей зрения.Однако всем пациенткам с аменореей следует назначать заместительную гормональную терапию (ЗГТ) для восполнения дефицита эстрогенов.

Агонисты дофамина используются в клинической практике в течение многих лет и остаются краеугольным камнем терапии пролактином [27, 28]. Все (кроме хинаголида) являются алкалоидами спорыньи. Первоначально считалось, что пациентам потребуется пожизненная терапия агонистами допамина, но нынешнее использование превратилось в динамический процесс в зависимости от потребности пациента. Наиболее часто используемыми агонистами дофамина являются бромокриптин и каберголин.Другими являются лизурид, перголид, хинаголид, тергурид и метрголин. Пациенты, которые не переносят или не реагируют на одно средство, могут хорошо переносить другое.

Побочные эффекты, связанные с этими препаратами, включают тошноту, рвоту, головную боль, запор, головокружение, обморок, депрессию, постуральную гипотензию, пальцевый вазоспазм и заложенность носа. Эти симптомы чаще всего возникают в начале лечения или при увеличении дозы. Одним из редких, но заметных побочных эффектов являются нейропсихиатрические симптомы, которые проявляются слуховыми галлюцинациями, бредом и изменениями настроения.Это может быть связано с гидролизом части молекулы лизергиновой кислоты. Это быстро проходит после прекращения приема препарата.[29] Предыдущие опасения по поводу пороков сердца [30,31] при использовании этих агентов были в значительной степени опровергнуты более поздними сообщениями.[32,33]

Бромокриптин является производным лизергиновой кислоты с заместителем брома в положении 2. Это сильный агонист дофамина, который связывается с рецептором допамина и непосредственно ингибирует секрецию пролактина. Он уменьшает синтез пролактина, синтез ДНК, размножение клеток и общий размер пролактиномы.Он имеет короткий период полувыведения, поэтому для поддержания оптимального подавления уровня пролактина его необходимо принимать два раза в день. Часто встречается непереносимость бромокриптина, что является основным показанием к использованию альтернативного препарата. Переносимость лучше, когда начинают с минимально возможной дозы 1,25 мг/день после обеда и постепенно увеличивают дозу на 1,25 мг каждую неделю, пока уровень пролактина не станет нормальным или не будет достигнута доза 2,5 мг два раза в день, что эффективно в 66% случаев. .[14] Однако можно начать с 7.Дозировка 5 мг/день для экономии времени, и 90% ответят.

Другой альтернативой пероральному введению является вагинальное использование того же препарата, который хорошо переносится. Вагинальное всасывание почти полное, и отказ от метаболизма при первом прохождении через печень позволяет снизить терапевтическую дозу [35]. Он также доступен в форме пролонгированного действия (депо-бромокриптин) для внутримышечных инъекций и в форме с медленным высвобождением для приема внутрь [36,37]. прекращение лечения и отсутствие клинической или лабораторной оценки, которая могла бы предсказать тех пациентов, у которых будет долгосрочный благоприятный результат.[38]

Каберголин имеет много общих характеристик и побочных эффектов с бромокриптином, но имеет очень длительный период полувыведения, что позволяет принимать его еженедельно. Это более эффективно для подавления пролактина и уменьшения размера опухоли.[39] Низкий уровень побочных эффектов и еженедельная доза делают каберголин лучшим выбором для начального лечения. Его также можно вводить вагинально, если при пероральном приеме возникает тошнота. Доза 0,25 мг два раза в неделю обычно достаточна при гиперпролактинемии. Максимальная доза, которую можно назначать, составляет 1 мг два раза в неделю.

Несмотря на то, что оба препарата признаны безопасными при беременности, количество сообщений об изучении бромокриптина при беременности намного превышает количество каберголина.

Кисспептин при экзогенном введении обладает способностью устранять гипогонадотропные эффекты гиперпролактинемии, а также может восстанавливать пульсирующую секрецию ЛГ [41]. Лечение кисспептином или агонистами кисспептина имеет потенциальные терапевтические последствия для восстановления фертильности в будущем.

Группа 2

Макроаденома с гиперпролактинемией

Целью лечения является уменьшение массы опухоли с коррекцией биохимических последствий гормонального избытка, включая восстановление фертильности, предотвращение потери костной массы и подавление галактореи.[42]

Агонисты дофамина являются первой линией лечения с хирургическим вмешательством и лучевой терапией, предназначенной для рефрактерных пациентов и пациентов с непереносимостью лекарств.[43] Макропролактиномы регрессируют при приеме лекарств, но ответ вариабелен. Некоторые демонстрируют быструю усадку при низких дозах, в то время как другим может потребоваться длительное лечение более высокими дозами. Уменьшение размера опухоли может занять от нескольких дней до нескольких недель. [12,44]

Трансназальное транссфеноидальное микрохирургическое иссечение пролактиномы является простой и безопасной процедурой.Обычно рекомендуется при очень больших опухолях, с супраселлярным и лобным распространением, а также при сохраняющихся после медикаментозного лечения нарушениях зрения. Помимо обычных хирургических рисков, гипопитуитаризм является потенциальным долгосрочным последствием операции и должен обсуждаться с пациентами в рамках процесса принятия решения. К сожалению, иссечение часто бывает неполным, и поэтому возникает рецидив, даже если уровень пролактина ниже, чем раньше. Уровни пролактина следует повторить через 4 недели после начала терапии, а затем повторить только через 3-6 месяцев в зависимости от устранения симптомов.Повторная МРТ проводится через 6 месяцев после нормализации уровня пролактина. Дальнейшая оценка проводится с 6-месячным уровнем пролактина. Сканирование следует повторять только в случае повторного появления или обострения симптомов.

Существует несколько возможных объяснений рецидива или персистирования гиперпролактинемии после операции, как указано ниже:

  1. Опухоль может быть многоочаговой по происхождению

  2. Полная резекция затруднена, поскольку опухоль, продуцирующая пролактин, выглядит как окружающая нормальная гипофиз

    9014
  3. Может сохраняться аномалия гипоталамуса, приводящая к хронической стимуляции лактотрофов.Это может привести к рецидивирующей гиперплазии. Однако исследования молекулярной биологии показывают, что опухоли гипофиза имеют моноклональное происхождение.[45]

Внешняя лучевая терапия предназначена только для остаточной опухоли у пациентов, перенесших операцию, и опухоль не удаляется целиком. Это дает очень ограниченную пользу при лечении этих опухолей, поскольку ответ обычно довольно умеренный и отсроченный. Пациентов следует предупредить, что такое лечение сопряжено с риском развития гипопитуитаризма.Бромокриптин применялся при хирургической неудаче или комбинированной хирургической и радиологической неудаче.

Группа 3

Около 40% пациентов с первичным гипотиреозом имеют умеренное повышение уровня пролактина, которое можно нормализовать заменой гормонов щитовидной железы.[11] Лекарства, которые могут вызвать гиперпролактинемию, следует прекратить на 48-72 часа, если это безопасно, и повторить уровень пролактина в сыворотке. Иногда возбудитель необходим для здоровья больного (например, психотропное средство), но может вызывать симптоматический гипогонадизм.У этих пациентов следует избегать лечения агонистом дофамина, поскольку это может снизить эффективность психотропного препарата, и пациента следует просто лечить заменой половых стероидов.

Около 30% пациентов с хронической почечной недостаточностью и до 80% пациентов, находящихся на гемодиализе, имеют повышенный уровень пролактина. Вероятно, это связано либо со снижением клиренса, либо с увеличением продукции пролактина в результате нарушения гипоталамической регуляции секреции пролактина.Коррекция почечной недостаточности трансплантацией приводит к нормальным уровням пролактина.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Врачам-репродуктологам важно установить патологическую значимость гиперпролактинемии до начала лечения этого эндокринологического заболевания. Большинство случаев истинной гиперпролактинемии связаны с аменореей или гормональной депривацией у женщин в пременопаузе и могут лечиться соответственно агонистами дофамина или заместительной гормональной терапией.

Сноски

Источник поддержки: Нет

Конфликт интересов: Не объявлено.

ССЫЛКИ

1. Biller BM, Luciano A, Crosignani PG, Molitch M, Olive D, Rebar R, et al. Рекомендации по диагностике и лечению гиперпролактинемии. J Reprod Med. 1999; 44 (Приложение 12): 1075–84. [PubMed] [Google Scholar]2. Фримен М.Е., Каньицка Б., Лерант А., Надь Г. Пролактин: структура, функция и регуляция секреции. Physiol Rev. 2000; 80: 1523–631. [PubMed] [Google Scholar]3. Гибни Дж., Смит Т.П., МакКенна Т.Дж. Влияние на клиническую практику рутинного скрининга макропролактина.J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:3927–32. [PubMed] [Google Scholar]4. Донадио Ф., Барбьери А., Ангиони Р., Мантовани Г., Бек-Пеккос П., Спада А. и др. Пациенты с макропролактинемией: клинико-рентгенологические особенности. Евро Джей Клин Инвест. 2007; 37: 552–7. [PubMed] [Google Scholar]5. Маккенна Т.Дж. Следует ли измерять макропролактин во всех сыворотках крови при гиперпролактинемии? Clin Endocrinol (Oxf) 2009;71:466–9. [PubMed] [Google Scholar]7. Глезер А., Соарес Ч.Р., Виейра Дж.Г., Джаннелла-Нето Д., Рибела М.Т., Гоффин В. и др.Макропролактин человека проявляет низкую биологическую активность через свой гомологичный рецептор в новом чувствительном биологическом анализе. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 1048–55. [PubMed] [Google Scholar]8. Бенкер Г., Ясперс С., Хойслер Г., Рейнвайн Д. Контроль секреции пролактина. Клин Вохеншр. 1990;68:1157–67. [PubMed] [Google Scholar]9. Халбрайх У., Кинон Б.Дж., Гилмор Дж.А., Кан Л.С. Повышенные уровни пролактина у больных шизофренией: механизмы и связанные с ними побочные эффекты. Психоневроэндокринол. 2003; 28 (Приложение 1): 53–67.[PubMed] [Google Scholar] 10. Nilsson LA, Roepstorff C, Kiens B, Billig H, Ling C. Пролактин подавляет концентрацию малонил-КоА в жировой ткани человека. Горм Метаб Рез. 2009;41:747–51. [PubMed] [Google Scholar] 11. Хуан И, Гибсон М, Петерсон СМ. Эндокринные расстройства. В: Берек Дж. С., редактор. Гинекология Берека и Новака. 14-е изд. Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; 2007. С. 1069–136. [Google Академия] 12. Вебстер Дж., Скэнлон М.Ф. пролактиномы. В: Шивз Р., Дженкинс П.Дж., Васс Дж.А., редакторы.Клиническая эндокринная онкология. Оксфорд: Наука Блэквелла; 1997. С. 189–94. [Google Академия] 13. Беван Дж.С., Вебстер Дж., Берк К.В., Скэнлон М.Ф. Агонисты дофамина и уменьшение опухоли гипофиза. Endocr Rev. 1992; 13:220–40. [PubMed] [Google Scholar] 14. Клейнберг Д.Л., Ноэль Г.Л., Франц А.Г. Галакторея: исследование 235 случаев, в том числе 48 с опухолями гипофиза. N Engl J Med. 1977; 296: 589–600. [PubMed] [Google Scholar] 15. Tolis G, Somma M, Van Campenhout J, Friesen H. Секреция пролактина у шестидесяти пяти пациентов с галактореей.Am J Obstet Gynecol. 1974; 118: 91–101. [PubMed] [Google Scholar] 16. Бойд А.Е., 3-й, Райхлин С., Турксой Р.Н. Синдром галактореи-аменореи: диагностика и терапия. Энн Интерн Мед. 1977; 87: 165–75. [PubMed] [Google Scholar] 17. Минаками Х., Абэ Н., Ока Н., Кимура К., Тамура Т., Тамада Т. Высвобождение пролактина при синдроме поликистозных яичников. Эндокринол Jpn. 1988; 35: 303–10. [PubMed] [Google Scholar] 18. Клибански А., Нир Р.М., Бейтинс И.З., Риджуэй Э.К., Зервас Н.Т., Макартур Дж.В. Снижение плотности костной ткани у женщин с гиперпролактинемией.N Engl J Med. 1980; 303:1511–4. [PubMed] [Google Scholar] 19. Шлехте Дж., Эль-Хури Г., Катол М., Уокнер Л. Минералы костей предплечья и позвоночника при леченной и нелеченной гиперпролактинемической аменорее. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 64: 1021–6. [PubMed] [Google Scholar] 20. Biller BM, Baum HB, Rosenthal DI, Saxe VC, Charpie PM, Klibanski A. Прогрессирующая трабекулярная остеопения у женщин с гиперпролактинемической аменореей. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75: 692–7. [PubMed] [Google Scholar] 21. Клибански А., Биллер Б.М., Розенталь Д.И., Шенфельд Д.А., Сакс В.Влияние дефицита пролактина и эстрогена на потерю костной массы при аменорее. J Clin Endocrinol Metab. 1988; 67: 124–30. [PubMed] [Google Scholar] 22. Биллер БМ. Гиперпролактинемия. Int J Fertil Womens Med. 1999; 44:74–7. [PubMed] [Google Scholar] 23. Лучано АА. Клиническая картина гиперпролактинемии. J Reprod Med. 1999; 44 (Приложение 12): 1085–90. [PubMed] [Google Scholar] 24. Мелмед С., Джеймсон Дж.Л. Заболевания передней доли гипофиза и гипоталамуса. В: Каспер Д.Л., Браунвальд Э., Фаучи А.С., Хаузер С.Л., Лонго Д.Л., Джеймсон Д.Л., редакторы.Принципы внутренней медицины Харрисона. 16-е изд. Нью-Йорк: Макгроу Хилл; 2008. С. 2076–97. [Google Академия] 25. Erem C, Kocak M, Nuhoglu I, Yılmaz M, Ucuncu O. Коагуляция крови, фибринолиз и профиль липидов у пациентов с пролактиномой. Clin Endocrinol (Oxf) 2010;73:502–7. [PubMed] [Google Scholar] 26. Кернс А.Е., Гофф Д.К., Хейден Д.Л., Дэниелс Г.Х. Рисперидон-ассоциированная гиперпролактинемия. Эндокр Практ. 2000;6:425–9. [PubMed] [Google Scholar] 27. Мелмед С., Казануева Ф.Ф., Хоффман А.Р., Клейнберг Д.Л., Монтори В.М., Шлехте Дж.А. и соавт.Эндокринное общество. Диагностика и лечение гиперпролактинемии: Руководство по клинической практике эндокринологического общества. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: 273–88. [PubMed] [Google Scholar] 28. Шлехте Я.А. Длительное лечение пролактином. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 2861–5. [PubMed] [Google Scholar] 29. Тернер Т.Х., Куксон Дж.К., Васс Дж.А., Друри П.Л., Прайс П.А., Бессер Г.М. Психотические реакции при лечении опухолей гипофиза агонистами дофамина. Br Med J (Clin Res Ed) 1984; 289:1101–3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]30.Мотазедиан С., Бабахани Л., Ферештехнежад С.М., Моджтахеди К. Сравнение бромокриптина и каберголина в отношении фертильности у бесплодных женщин с гиперпролактинемией, подвергшихся внутриматочной инсеминации. Индийская J Med Res. 2010; 131:670–4. [PubMed] [Google Scholar] 31. Бахчеджи М., Сисманоглу А., Улуг У. Сравнение каберголина и бромокриптина у пациентов с бессимптомной случайной гиперпролактинемией, перенесших ИКСИ-ЭТ. Гинекол Эндокринол. 2010;26:505–8. [PubMed] [Google Scholar] 32. Horvath J, Fross RD, Kleiner-Fisman G, Lerch R, Stalder H, Liaudat S, et al.Тяжелая многоклапанная болезнь сердца: новое осложнение агонистов допамина, производных спорыньи. Мов Беспорядок. 2004; 19: 656–62. [PubMed] [Google Scholar] 33. Раскол О., Патхак А., Багери Х., Монтаструк Дж.Л. Новые опасения по поводу старых лекарств: пороки клапанов сердца при приеме агонистов дофамина, производных спорыньи, как пример ситуации фармаконадзора. Мов Беспорядок. 2004;19:611–3. [PubMed] [Google Scholar] 34. Вэнс М.Л., Эванс В.С., Торнер М.О. Наркотики пять лет спустя. Бромокриптин. Энн Интерн Мед. 1984; 100:78–91. [PubMed] [Google Scholar] 35.Кац Э., Вайс Б.Е., Хасселл А., Шран Х.Ф., Адаши Э.Ю. Увеличение уровня циркулирующего бромокриптина после вагинального введения по сравнению с пероральным. Фертил Стерил. 1991; 55:882–4. [PubMed] [Google Scholar] 36. Мерола Б., Колао А., Карузо Э., Сарнаккиаро Ф., Бриганти Ф., Ланкранджан И. и др. Пероральные и инъекционные препараты бромокриптина длительного действия при гиперпролактинемии: сравнение их пролактинснижающей активности, переносимости и безопасности. Гинекол Эндокринол. 1991; 5: 267–76. [PubMed] [Google Scholar] 37.Brue T, Lancranjan I, Louvet JP, Dewailly D, Roger P, Jaquet P. Повторяемая форма бромокриптина длительного действия для длительного лечения макроаденом, секретирующих пролактин: многоцентровое исследование. Фертил Стерил. 1992; 57: 74–80. [PubMed] [Google Scholar] 38. Пассос В.К., Соуза Дж.Дж., Мусолино Н.Р., Бронштейн М.Д. Долгосрочное наблюдение пролактином: нормопролактинемия после отмены бромокриптина. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 3578–82. [PubMed] [Google Scholar] 39. Ди Сарно А., Ланди М.Л., Каппабьянка П., Ди Салле Ф., Росси Ф.В., Пивонелло Р. и др.Резистентность к каберголину по сравнению с бромокриптином при гиперпролактинемии: распространенность, клиническое определение и терапевтическая стратегия. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 5256–61. [PubMed] [Google Scholar]40. Motta T, de Vincentiis S, Marchini M, Colombo N, D’Alberton A. Вагинальный каберголин в лечении пациентов с гиперпролактинемией, не переносящих пероральные дофаминергические средства. Фертил Стерил. 1996; 65: 440–2. [PubMed] [Google Scholar]41. Джордж Дж. Т., Вельдхуис Дж. Д., Розуэйр А. К., Ньютон К. Л., Фачсенда Э., Миллар Р. П. и др.Кисспептин-10 является мощным стимулятором ЛГ и увеличивает частоту пульса у мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: E1228–36. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]42. Gillam MP, Molitch ME, Lombardi G, Colao A. Достижения в лечении пролактином. Endocr Rev. 2006; 27:485–534. [PubMed] [Google Scholar]43. Казануева Ф.Ф., Молич М.Е., Шлехте Дж.А., Абс Р., Бонерт В., Бронштейн М.Д. и соавт. Рекомендации Гипофизарного общества по диагностике и лечению пролактином. Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 65: 265–73.[PubMed] [Google Scholar]44. Эссаис О., Бугерра Р., Хамзауи Дж., Марракчи З., Хаджри С., Чамахи С. и др. Эффективность и безопасность бромокриптина при лечении макропролактином. Энн Эндокринол (Париж) 2002; 63: 524–31. [PubMed] [Google Scholar]45. Герман В., Фегин Дж., Гонски Р., Ковач К., Мелмед С. Клональное происхождение аденом гипофиза. J Clin Endocrinol Metab. 1990;71:1427–33. [PubMed] [Google Scholar]46. Цагаракис С., Гроссман А., Пахарь П.Н., Джонс А.Е., Тузель Р., Рис Л.Х. и соавт. Мегавольтное облучение гипофиза при лечении пролактином: долгосрочное наблюдение.Clin Endocrinol (Oxf) 1991; 34:399–406. [PubMed] [Google Scholar]

Гиперпролактинемия

J Hum Reprod Sci. 2013 июль-сентябрь; 6(3): 168–175.

Abha Majumdar

Отделения акушерства и гинекологии, госпиталь сэра Ганга Рам и госпиталь сэра Ганга Рам Колмет, Нью-Дели, Индия

Nisha Sharma Mangal

Отделения акушерства и гинекологии, госпиталь сэра Ганга Рам и госпиталь сэра Ганга Рам Колмет , Нью-Дели, Индия

Отделения акушерства и гинекологии, больница сэра Ганга Рам и больница сэра Ганга Рам Колмет, Нью-Дели, Индия

Адрес для корреспонденции: Dr.Абха Маджумдар, Центр ЭКО и репродукции человека, больница сэра Ганга Рама, Раджендер Нагар, 110060, Индия. Электронная почта: [email protected]

Поступила в редакцию 27 июля 2013 г.; Пересмотрено 19 сентября 2013 г.; Принято 9 августа 2013 г.

Авторские права: © Journal of Human Reproductive Sciences

Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями Creative Commons Attribution-Noncommercial-Share Alike 3.0 Unported, что разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение в любом Medium, при условии, что оригинальная работа правильно процитирована.

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

Пролактин (ПРЛ) представляет собой гормон передней доли гипофиза, который оказывает основное физиологическое действие на инициирование и поддержание лактации. В репродукции человека патологическая гиперпролактинемия чаще всего проявляется в виде нарушения овуляции и часто связана со вторичной аменореей или олигоменореей. Галакторея, типичный симптом гиперпролактинемии, возникает менее чем в половине случаев. Из причин гиперпролактинемии опухоли гипофиза могут быть причиной почти 50% случаев и должны быть исследованы, особенно при отсутствии в анамнезе лекарственной гиперпролактинемии.У женщин с гиперпролактинемической аменореей важным последствием дефицита эстрогенов является остеопороз, который требует особого терапевтического внимания. Проблемой в диагностике и лечении гиперпролактинемии является появление «большой большой молекулы пролактина», которая является биологически неактивной (так называемая макропролактинемия), но обнаруживается с помощью того же радиоиммуноанализа, что и биологически активный пролактин. Это может объяснить многие случаи очень высоких уровней пролактина, которые иногда обнаруживаются у женщин с нормальной овуляцией и не требуют какого-либо лечения.Агонисты дофамина являются основой лечения. Однако наличие макроаденомы гипофиза может потребовать хирургического или рентгенологического лечения.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Ановуляция, галакторея, гиперпролактинемия, пролактин, пролактиномы

ВВЕДЕНИЕ

Пролактин (ПРЛ) играет центральную роль в различных репродуктивных функциях. Первоначально, несмотря на то, что этот гормон был признан связанным с лактацией у женщин, в последнее время огромный интерес был сосредоточен на пролактине в связи с его влиянием на репродуктивную функцию.Гиперпролактинемия — это состояние повышенного уровня пролактина в крови, которое может быть физиологическим, патологическим или идиопатическим по происхождению. Точно так же повышенный уровень пролактина может быть связан с тяжелыми клиническими проявлениями с одной стороны спектра или быть полностью бессимптомным с другой стороны.

В отличие от других тропных гормонов, секретируемых передней долей гипофиза, секреция пролактина контролируется главным образом путем торможения со стороны гипоталамуса и не подвергается прямой или косвенной отрицательной обратной связи со стороны периферических гормонов.Он осуществляет самоторможение за счет противотока в гипофизарно-гипофизарной портальной системе, что инициирует секрецию гипоталамического дофамина, а также вызывает ингибирование пульсирующей секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Это негативно модулирует секрецию гормонов гипофиза, ответственных за функцию гонад.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ

Это распространенное эндокринное заболевание гипоталамо-гипофизарной системы. Чаще встречается у женщин. Распространенность гиперпролактинемии колеблется от 0.4% среди неотобранной взрослой популяции до 9-17% у женщин с заболеваниями репродуктивной системы. Было обнаружено, что его распространенность составляет 5% в клинике планирования семьи, 9% у женщин с аменореей, начавшейся во взрослом возрасте, и 17% среди женщин с синдромом поликистозных яичников [1].

МОЛЕКУЛА ПРОЛАКТИНА

Пролактин представляет собой полипептидный гормон с молекулярной массой 23 кДа (198 аминокислот), синтезируемый в лактотрофных клетках передней доли гипофиза. Его секреция пульсирует и увеличивается во время сна, стресса, приема пищи, беременности, стимуляции грудной клетки и травмы.

Макропролактин: Несмотря на то, что мономерная форма 23 кДа является преобладающей формой, пролактин также присутствует в различных молекулярных формах, от которых зависит биоактивность гормона. Макропролактинемия обозначает ситуацию, при которой присутствуют высокие уровни циркулирующих «больших молекул пролактина». Эти большие варианты молекулы пролактина имеют молекулярную массу 50 и 150 кДа (комплексы PRL-IgG), также известные как «большой пролактин» и «большой-большой пролактин», которые обладают высокими иммуногенными свойствами, но слабым биологическим эффектом или его отсутствием.«Большой пролактин» или макропролактин представляет собой димеры, тримеры, полимеры пролактина или пролактин-иммуноглобулиновые иммунные комплексы. Когда эти большие варианты циркулируют в больших количествах, состояние называют «макропролактинемией», определяемой как гиперпролактинемия с помощью обычно используемых иммунных анализов. Такие формы редко бывают физиологически активными, но могут регистрироваться в большинстве тестов на пролактин.[1] В этих ситуациях, несмотря на то, что тесты определяют высокий уровень циркулирующего гормона пролактина, биологический пролактин в норме и, следовательно, отсутствуют клинические симптомы.[2,3] Хотя у меньшей части пациентов с макропролактинемией могут быть симптомы гиперпролактинемии,[4,5] ее следует заподозрить, когда типичные симптомы гиперпролактинемии отсутствуют.[6,7] Поскольку макропролактинемия является частой причиной гиперпролактинемии, рутинный скрининг на макропролактинемию может исключить ненужные диагностические тесты, а также лечение.[3] Исследование на макропролактин всегда следует проводить в случаях бессимптомной гиперпролактинемии. Многие коммерческие анализы не обнаруживают макропролактин.Преципитация полиэтиленгликолем является недорогим способом определения наличия макропролактина в сыворотке.

БИОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Основным биологическим действием пролактина является индукция и поддержание лактации. Однако он также оказывает метаболическое действие, участвует в развитии репродуктивной системы молочных желез [8] и стимулирует иммунную реакцию [9]. Все эти эффекты пролактина связаны с тем, что он связывается со специфическими рецепторами в гонадах, лимфоидных клетках и печени.[10]

Фактический уровень пролактина в сыворотке крови является результатом сложного баланса между положительными и отрицательными стимулами как внешней, так и эндогенной среды.Множество медиаторов центрального, гипофизарного и периферического происхождения принимают участие в регуляции секреции пролактина путем прямого или косвенного воздействия на лактотрофные клетки.[2]

Секреция пролактина регулируется двумя гормонами гипоталамуса. Преобладающим сигналом является тонический ингибирующий контроль гипоталамического дофамина, который проходит через портальную венозную систему и воздействует на рецепторы лактотрофа D2 гипофиза. Другие факторы, ингибирующие пролактин, включают гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), соматостатин, ацетилхолин и норадреналин.Второй сигнал является стимулирующим, который обеспечивается гипоталамическими пептидами, тиреотропин-рилизинг-гормоном (ТРГ), вазоактивным интестинальным пептидом (ВИП), эпидермальным фактором роста (ЭФР) и антагонистами дофаминовых рецепторов. Серотонин физиологически опосредует ночные всплески и повышение уровня пролактина, вызванное грудным вскармливанием, и является мощным модулятором секреции пролактина. Гистамин оказывает преимущественно стимулирующее действие за счет угнетения дофаминергической системы.

Эстроген стимулирует пролиферацию лактотрофных клеток гипофиза, особенно во время беременности.Однако лактация подавляется высоким уровнем эстрогена и прогестерона во время беременности. Быстрое снижение уровня эстрогена и прогестерона в послеродовом периоде позволяет начать лактацию. В период лактации и грудного вскармливания овуляция может подавляться из-за подавления гонадотропинов пролактином, но может возобновляться до возобновления менструации.

ЭТИОЛОГИЯ

Гиперпролактинемия может быть физиологической или патологической. Некоторые из распространенных причин перечислены в .

Этиология гиперпролактинемии[11]

Физиологическая гиперпролактинемия обычно легкая или умеренная.Во время нормальной беременности пролактин в сыворотке постепенно повышается примерно до 200-500 нг/мл. Многие распространенные лекарства вызывают гиперпролактинемию, обычно при уровне пролактина менее 100 нг/мл.

Патологическая гиперпролактинемия может быть вызвана как гипоталамо-гипофизарным заболеванием (пролактиномами), так и негипоталамо-гипофизарным заболеванием.

Пролактиномы составляют 25-30% функционирующих опухолей гипофиза и являются наиболее частой причиной хронической гиперпролактинемии.[12] Пролактиномы делятся на две группы: (1) микроаденомы (менее 10 мм), которые чаще встречаются у женщин в пременопаузе, и (2) макроаденомы (10 мм и более), которые чаще встречаются у мужчин и женщин в постменопаузе.Повышенный уровень пролактина также может быть вызван аденомами гипофиза, секретирующими гормон пролактин. Поражения, поражающие гипоталамус и ножку гипофиза, такие как нефункционирующие аденомы, глиомы и краниофарингиомы, также приводят к повышению пролактина.

Около 40 % пациентов с первичным гипотиреозом, 30 % пациентов с хронической почечной недостаточностью и до 80 % пациентов, находящихся на гемодиализе, имеют незначительное повышение уровня пролактина. У многих пациентов с акромегалией пролактин секретируется совместно с гормоном роста.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Преобладающим физиологическим последствием гиперпролактинемии является гипогонадотропный гипогонадизм (ГГ), который обусловлен подавлением пульсирующего ГнРГ. Клинические проявления состояний существенно различаются в зависимости от возраста и пола больного и величины избытка пролактина. Клиническая картина у женщин более выражена и возникает раньше, чем у мужчин. У женщин могут проявляться симптомы олигоменореи, аменореи, галактореи, снижения либидо, бесплодия и снижения костной массы.

Следует отметить, что у многих женщин в пременопаузе с гиперпролактинемией нет галактореи, а у многих с галактореей нет гиперпролактинемии. Это связано с тем, что галакторея требует адекватной подготовки груди эстрогенами или прогестероном. И наоборот, изолированная галакторея с нормальным уровнем пролактина возникает из-за повышенной чувствительности молочной железы к лактотрофическим стимулам [14,15,16]. Таким образом, галакторея очень редко встречается у женщин в постменопаузе. Приблизительно у 3-10% женщин с СПКЯ имеется сопутствующая умеренная гиперпролактинемия.[17]

Длительная гипоэстрогения, вторичная по отношению к гиперпролактинемии, может привести к остеопении.[18] Минеральная плотность костей позвоночника (МПКТ) у таких женщин снижена примерно на 25% и не обязательно восстанавливается при нормализации уровня пролактина.[19] Женщины с гиперпролактинемией и нормальными менструациями имеют нормальную МПК [20, 21]. У женщин с гиперпролактинемией могут быть признаки хронической гиперандрогении, такие как гирсутизм и акне, возможно, из-за повышенной секреции дегидроэпиандростерона сульфата надпочечниками [22], а также снижения уровня половых гормонов. связывающий глобулин, что приводит к повышению уровня свободного тестостерона.

У мужчин с гиперпролактинемией могут наблюдаться эректильная дисфункция, снижение либидо, бесплодие, гинекомастия, снижение костной массы, но редко галакторея. Со временем у пациента может снизиться энергия, уменьшиться мышечная масса и увеличиться риск остеопении.[23]

Макропролактиномы обычно проявляются неврологическими симптомами, вызванными массовым воздействием опухоли. Симптомы включают головные боли, выпадение поля зрения, краниальные невропатии, гипопитуитаризм, судороги и ринорею спинномозговой жидкости.[23]

ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА

Нормальный уровень пролактина в сыворотке у женщин колеблется от 5 до 25 нг/мл, хотя наблюдаются физиологические и суточные колебания.[24] Уровни пролактина в сыворотке выше днем, чем утром, поэтому его лучше измерять утром. Гиперпролактинемия обычно определяется как уровень натощак выше 20 нг/мл у мужчин и выше 25 нг/мл у женщин [9] по крайней мере через 2 часа после пробуждения. Если уровни пролактина заметно не повышены, следует повторить исследование, прежде чем поставить диагноз гиперпролактинемии.Даже одно нормальное значение следует считать нормальным, а изолированное повышенное значение следует отбрасывать как ложное. Другими распространенными состояниями, которые следует исключить при рассмотрении вопроса о повышении уровня пролактина, являются проба, полученная не натощак, чрезмерные физические нагрузки, прием лекарств в анамнезе, операции или травмы грудной клетки, заболевания почек, цирроз печени и судороги в течение 1–2 часов. Эти состояния обычно вызывают повышение уровня пролактина <50 нг/мл.

Гиперпролактинемия без установленной причины требует визуализации гипоталамо-гипофизарной области.Слегка повышенный уровень пролактина в сыворотке может быть связан с нефункционирующей аденомой гипофиза или краниофарингиомой, сдавливающей ножку гипофиза, но высокие уровни пролактина обычно связаны с пролактинсекретирующей пролактиномой. Хотя можно использовать компьютерную аксиальную томографию (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) с усилением гадолинием обеспечивает наилучшую визуализацию селлярной области. Пролактинома вероятна, если уровень пролактина выше 250 нг/мл [25], а уровень 500 нг/мл или выше является диагностическим признаком макропролактиномы.Отдельные препараты, включая рисперидон и метоклопрамид, могут вызывать повышение уровня пролактина выше 200 нг/мл [26].

В случаях, когда исключены другие причины гиперпролактинемии и при МРТ не удается визуализировать аденому, гиперпролактинемию называют «идиопатической» [].

Обзор диагностики и лечения гиперпролактинемии

ВЕДЕНИЕ

В целях ведения пациентов с гиперпролатинемией можно разделить на три группы [].

Лечение гиперпролактнемии в зависимости от этиологии

Группа 1

Агонисты дофамина являются основой лечения, если желательна фертильность или имеются симптомы эстрогенной депривации или галактореи.

Идиопатическая гиперпролактинемия

Бромокриптин является препаратом первого выбора для лечения этого состояния и в настоящее время используется в течение самого длительного периода времени. Лучше всего давать его по мере непрерывной терапии и снижения уровня пролактина примерно через неделю; овуляция и менструация возобновляются через 4-8 недель. Еженедельная оценка уровня прогестерона является наиболее популярным методом подтверждения возобновления овуляторной функции у женщин с олиго или аменореей. Частота овуляции, достигаемая только медикаментозной терапией агонистом дофамина, составляет примерно 80-90%, если гиперпролактинемия является единственной причиной ановуляции.Остальным женщинам можно добавить экзогенную стимуляцию гонадотропином вместе с агонистом дофамина для достижения овуляции.

Микроаденома с гиперпролактинемией

Медикаментозное лечение может проводиться в течение периода от 18 месяцев до 6 и более лет. Распространение опухоли может произойти во время беременности менее чем в 2% случаев. При бессимптомных и очень медленно растущих опухолях, не дающих метастазов, лечение не требуется. Обязательно последующее наблюдение с ежегодной оценкой уровня пролактина, МРТ и полей зрения.Однако всем пациенткам с аменореей следует назначать заместительную гормональную терапию (ЗГТ) для восполнения дефицита эстрогенов.

Агонисты дофамина используются в клинической практике в течение многих лет и остаются краеугольным камнем терапии пролактином [27, 28]. Все (кроме хинаголида) являются алкалоидами спорыньи. Первоначально считалось, что пациентам потребуется пожизненная терапия агонистами допамина, но нынешнее использование превратилось в динамический процесс в зависимости от потребности пациента. Наиболее часто используемыми агонистами дофамина являются бромокриптин и каберголин.Другими являются лизурид, перголид, хинаголид, тергурид и метрголин. Пациенты, которые не переносят или не реагируют на одно средство, могут хорошо переносить другое.

Побочные эффекты, связанные с этими препаратами, включают тошноту, рвоту, головную боль, запор, головокружение, обморок, депрессию, постуральную гипотензию, пальцевый вазоспазм и заложенность носа. Эти симптомы чаще всего возникают в начале лечения или при увеличении дозы. Одним из редких, но заметных побочных эффектов являются нейропсихиатрические симптомы, которые проявляются слуховыми галлюцинациями, бредом и изменениями настроения.Это может быть связано с гидролизом части молекулы лизергиновой кислоты. Это быстро проходит после прекращения приема препарата.[29] Предыдущие опасения по поводу пороков сердца [30,31] при использовании этих агентов были в значительной степени опровергнуты более поздними сообщениями.[32,33]

Бромокриптин является производным лизергиновой кислоты с заместителем брома в положении 2. Это сильный агонист дофамина, который связывается с рецептором допамина и непосредственно ингибирует секрецию пролактина. Он уменьшает синтез пролактина, синтез ДНК, размножение клеток и общий размер пролактиномы.Он имеет короткий период полувыведения, поэтому для поддержания оптимального подавления уровня пролактина его необходимо принимать два раза в день. Часто встречается непереносимость бромокриптина, что является основным показанием к использованию альтернативного препарата. Переносимость лучше, когда начинают с минимально возможной дозы 1,25 мг/день после обеда и постепенно увеличивают дозу на 1,25 мг каждую неделю, пока уровень пролактина не станет нормальным или не будет достигнута доза 2,5 мг два раза в день, что эффективно в 66% случаев. .[14] Однако можно начать с 7.Дозировка 5 мг/день для экономии времени, и 90% ответят.

Другой альтернативой пероральному введению является вагинальное использование того же препарата, который хорошо переносится. Вагинальное всасывание почти полное, и отказ от метаболизма при первом прохождении через печень позволяет снизить терапевтическую дозу [35]. Он также доступен в форме пролонгированного действия (депо-бромокриптин) для внутримышечных инъекций и в форме с медленным высвобождением для приема внутрь [36,37]. прекращение лечения и отсутствие клинической или лабораторной оценки, которая могла бы предсказать тех пациентов, у которых будет долгосрочный благоприятный результат.[38]

Каберголин имеет много общих характеристик и побочных эффектов с бромокриптином, но имеет очень длительный период полувыведения, что позволяет принимать его еженедельно. Это более эффективно для подавления пролактина и уменьшения размера опухоли.[39] Низкий уровень побочных эффектов и еженедельная доза делают каберголин лучшим выбором для начального лечения. Его также можно вводить вагинально, если при пероральном приеме возникает тошнота. Доза 0,25 мг два раза в неделю обычно достаточна при гиперпролактинемии. Максимальная доза, которую можно назначать, составляет 1 мг два раза в неделю.

Несмотря на то, что оба препарата признаны безопасными при беременности, количество сообщений об изучении бромокриптина при беременности намного превышает количество каберголина.

Кисспептин при экзогенном введении обладает способностью устранять гипогонадотропные эффекты гиперпролактинемии, а также может восстанавливать пульсирующую секрецию ЛГ [41]. Лечение кисспептином или агонистами кисспептина имеет потенциальные терапевтические последствия для восстановления фертильности в будущем.

Группа 2

Макроаденома с гиперпролактинемией

Целью лечения является уменьшение массы опухоли с коррекцией биохимических последствий гормонального избытка, включая восстановление фертильности, предотвращение потери костной массы и подавление галактореи.[42]

Агонисты дофамина являются первой линией лечения с хирургическим вмешательством и лучевой терапией, предназначенной для рефрактерных пациентов и пациентов с непереносимостью лекарств.[43] Макропролактиномы регрессируют при приеме лекарств, но ответ вариабелен. Некоторые демонстрируют быструю усадку при низких дозах, в то время как другим может потребоваться длительное лечение более высокими дозами. Уменьшение размера опухоли может занять от нескольких дней до нескольких недель. [12,44]

Трансназальное транссфеноидальное микрохирургическое иссечение пролактиномы является простой и безопасной процедурой.Обычно рекомендуется при очень больших опухолях, с супраселлярным и лобным распространением, а также при сохраняющихся после медикаментозного лечения нарушениях зрения. Помимо обычных хирургических рисков, гипопитуитаризм является потенциальным долгосрочным последствием операции и должен обсуждаться с пациентами в рамках процесса принятия решения. К сожалению, иссечение часто бывает неполным, и поэтому возникает рецидив, даже если уровень пролактина ниже, чем раньше. Уровни пролактина следует повторить через 4 недели после начала терапии, а затем повторить только через 3-6 месяцев в зависимости от устранения симптомов.Повторная МРТ проводится через 6 месяцев после нормализации уровня пролактина. Дальнейшая оценка проводится с 6-месячным уровнем пролактина. Сканирование следует повторять только в случае повторного появления или обострения симптомов.

Существует несколько возможных объяснений рецидива или персистирования гиперпролактинемии после операции, как указано ниже:

  1. Опухоль может быть многоочаговой по происхождению

  2. Полная резекция затруднена, поскольку опухоль, продуцирующая пролактин, выглядит как окружающая нормальная гипофиз

    9014
  3. Может сохраняться аномалия гипоталамуса, приводящая к хронической стимуляции лактотрофов.Это может привести к рецидивирующей гиперплазии. Однако исследования молекулярной биологии показывают, что опухоли гипофиза имеют моноклональное происхождение.[45]

Внешняя лучевая терапия предназначена только для остаточной опухоли у пациентов, перенесших операцию, и опухоль не удаляется целиком. Это дает очень ограниченную пользу при лечении этих опухолей, поскольку ответ обычно довольно умеренный и отсроченный. Пациентов следует предупредить, что такое лечение сопряжено с риском развития гипопитуитаризма.Бромокриптин применялся при хирургической неудаче или комбинированной хирургической и радиологической неудаче.

Группа 3

Около 40% пациентов с первичным гипотиреозом имеют умеренное повышение уровня пролактина, которое можно нормализовать заменой гормонов щитовидной железы.[11] Лекарства, которые могут вызвать гиперпролактинемию, следует прекратить на 48-72 часа, если это безопасно, и повторить уровень пролактина в сыворотке. Иногда возбудитель необходим для здоровья больного (например, психотропное средство), но может вызывать симптоматический гипогонадизм.У этих пациентов следует избегать лечения агонистом дофамина, поскольку это может снизить эффективность психотропного препарата, и пациента следует просто лечить заменой половых стероидов.

Около 30% пациентов с хронической почечной недостаточностью и до 80% пациентов, находящихся на гемодиализе, имеют повышенный уровень пролактина. Вероятно, это связано либо со снижением клиренса, либо с увеличением продукции пролактина в результате нарушения гипоталамической регуляции секреции пролактина.Коррекция почечной недостаточности трансплантацией приводит к нормальным уровням пролактина.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Врачам-репродуктологам важно установить патологическую значимость гиперпролактинемии до начала лечения этого эндокринологического заболевания. Большинство случаев истинной гиперпролактинемии связаны с аменореей или гормональной депривацией у женщин в пременопаузе и могут лечиться соответственно агонистами дофамина или заместительной гормональной терапией.

Сноски

Источник поддержки: Нет

Конфликт интересов: Не объявлено.

ССЫЛКИ

1. Biller BM, Luciano A, Crosignani PG, Molitch M, Olive D, Rebar R, et al. Рекомендации по диагностике и лечению гиперпролактинемии. J Reprod Med. 1999; 44 (Приложение 12): 1075–84. [PubMed] [Google Scholar]2. Фримен М.Е., Каньицка Б., Лерант А., Надь Г. Пролактин: структура, функция и регуляция секреции. Physiol Rev. 2000; 80: 1523–631. [PubMed] [Google Scholar]3. Гибни Дж., Смит Т.П., МакКенна Т.Дж. Влияние на клиническую практику рутинного скрининга макропролактина.J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:3927–32. [PubMed] [Google Scholar]4. Донадио Ф., Барбьери А., Ангиони Р., Мантовани Г., Бек-Пеккос П., Спада А. и др. Пациенты с макропролактинемией: клинико-рентгенологические особенности. Евро Джей Клин Инвест. 2007; 37: 552–7. [PubMed] [Google Scholar]5. Маккенна Т.Дж. Следует ли измерять макропролактин во всех сыворотках крови при гиперпролактинемии? Clin Endocrinol (Oxf) 2009;71:466–9. [PubMed] [Google Scholar]7. Глезер А., Соарес Ч.Р., Виейра Дж.Г., Джаннелла-Нето Д., Рибела М.Т., Гоффин В. и др.Макропролактин человека проявляет низкую биологическую активность через свой гомологичный рецептор в новом чувствительном биологическом анализе. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 1048–55. [PubMed] [Google Scholar]8. Бенкер Г., Ясперс С., Хойслер Г., Рейнвайн Д. Контроль секреции пролактина. Клин Вохеншр. 1990;68:1157–67. [PubMed] [Google Scholar]9. Халбрайх У., Кинон Б.Дж., Гилмор Дж.А., Кан Л.С. Повышенные уровни пролактина у больных шизофренией: механизмы и связанные с ними побочные эффекты. Психоневроэндокринол. 2003; 28 (Приложение 1): 53–67.[PubMed] [Google Scholar] 10. Nilsson LA, Roepstorff C, Kiens B, Billig H, Ling C. Пролактин подавляет концентрацию малонил-КоА в жировой ткани человека. Горм Метаб Рез. 2009;41:747–51. [PubMed] [Google Scholar] 11. Хуан И, Гибсон М, Петерсон СМ. Эндокринные расстройства. В: Берек Дж. С., редактор. Гинекология Берека и Новака. 14-е изд. Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; 2007. С. 1069–136. [Google Академия] 12. Вебстер Дж., Скэнлон М.Ф. пролактиномы. В: Шивз Р., Дженкинс П.Дж., Васс Дж.А., редакторы.Клиническая эндокринная онкология. Оксфорд: Наука Блэквелла; 1997. С. 189–94. [Google Академия] 13. Беван Дж.С., Вебстер Дж., Берк К.В., Скэнлон М.Ф. Агонисты дофамина и уменьшение опухоли гипофиза. Endocr Rev. 1992; 13:220–40. [PubMed] [Google Scholar] 14. Клейнберг Д.Л., Ноэль Г.Л., Франц А.Г. Галакторея: исследование 235 случаев, в том числе 48 с опухолями гипофиза. N Engl J Med. 1977; 296: 589–600. [PubMed] [Google Scholar] 15. Tolis G, Somma M, Van Campenhout J, Friesen H. Секреция пролактина у шестидесяти пяти пациентов с галактореей.Am J Obstet Gynecol. 1974; 118: 91–101. [PubMed] [Google Scholar] 16. Бойд А.Е., 3-й, Райхлин С., Турксой Р.Н. Синдром галактореи-аменореи: диагностика и терапия. Энн Интерн Мед. 1977; 87: 165–75. [PubMed] [Google Scholar] 17. Минаками Х., Абэ Н., Ока Н., Кимура К., Тамура Т., Тамада Т. Высвобождение пролактина при синдроме поликистозных яичников. Эндокринол Jpn. 1988; 35: 303–10. [PubMed] [Google Scholar] 18. Клибански А., Нир Р.М., Бейтинс И.З., Риджуэй Э.К., Зервас Н.Т., Макартур Дж.В. Снижение плотности костной ткани у женщин с гиперпролактинемией.N Engl J Med. 1980; 303:1511–4. [PubMed] [Google Scholar] 19. Шлехте Дж., Эль-Хури Г., Катол М., Уокнер Л. Минералы костей предплечья и позвоночника при леченной и нелеченной гиперпролактинемической аменорее. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 64: 1021–6. [PubMed] [Google Scholar] 20. Biller BM, Baum HB, Rosenthal DI, Saxe VC, Charpie PM, Klibanski A. Прогрессирующая трабекулярная остеопения у женщин с гиперпролактинемической аменореей. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75: 692–7. [PubMed] [Google Scholar] 21. Клибански А., Биллер Б.М., Розенталь Д.И., Шенфельд Д.А., Сакс В.Влияние дефицита пролактина и эстрогена на потерю костной массы при аменорее. J Clin Endocrinol Metab. 1988; 67: 124–30. [PubMed] [Google Scholar] 22. Биллер БМ. Гиперпролактинемия. Int J Fertil Womens Med. 1999; 44:74–7. [PubMed] [Google Scholar] 23. Лучано АА. Клиническая картина гиперпролактинемии. J Reprod Med. 1999; 44 (Приложение 12): 1085–90. [PubMed] [Google Scholar] 24. Мелмед С., Джеймсон Дж.Л. Заболевания передней доли гипофиза и гипоталамуса. В: Каспер Д.Л., Браунвальд Э., Фаучи А.С., Хаузер С.Л., Лонго Д.Л., Джеймсон Д.Л., редакторы.Принципы внутренней медицины Харрисона. 16-е изд. Нью-Йорк: Макгроу Хилл; 2008. С. 2076–97. [Google Академия] 25. Erem C, Kocak M, Nuhoglu I, Yılmaz M, Ucuncu O. Коагуляция крови, фибринолиз и профиль липидов у пациентов с пролактиномой. Clin Endocrinol (Oxf) 2010;73:502–7. [PubMed] [Google Scholar] 26. Кернс А.Е., Гофф Д.К., Хейден Д.Л., Дэниелс Г.Х. Рисперидон-ассоциированная гиперпролактинемия. Эндокр Практ. 2000;6:425–9. [PubMed] [Google Scholar] 27. Мелмед С., Казануева Ф.Ф., Хоффман А.Р., Клейнберг Д.Л., Монтори В.М., Шлехте Дж.А. и соавт.Эндокринное общество. Диагностика и лечение гиперпролактинемии: Руководство по клинической практике эндокринологического общества. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: 273–88. [PubMed] [Google Scholar] 28. Шлехте Я.А. Длительное лечение пролактином. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 2861–5. [PubMed] [Google Scholar] 29. Тернер Т.Х., Куксон Дж.К., Васс Дж.А., Друри П.Л., Прайс П.А., Бессер Г.М. Психотические реакции при лечении опухолей гипофиза агонистами дофамина. Br Med J (Clin Res Ed) 1984; 289:1101–3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]30.Мотазедиан С., Бабахани Л., Ферештехнежад С.М., Моджтахеди К. Сравнение бромокриптина и каберголина в отношении фертильности у бесплодных женщин с гиперпролактинемией, подвергшихся внутриматочной инсеминации. Индийская J Med Res. 2010; 131:670–4. [PubMed] [Google Scholar] 31. Бахчеджи М., Сисманоглу А., Улуг У. Сравнение каберголина и бромокриптина у пациентов с бессимптомной случайной гиперпролактинемией, перенесших ИКСИ-ЭТ. Гинекол Эндокринол. 2010;26:505–8. [PubMed] [Google Scholar] 32. Horvath J, Fross RD, Kleiner-Fisman G, Lerch R, Stalder H, Liaudat S, et al.Тяжелая многоклапанная болезнь сердца: новое осложнение агонистов допамина, производных спорыньи. Мов Беспорядок. 2004; 19: 656–62. [PubMed] [Google Scholar] 33. Раскол О., Патхак А., Багери Х., Монтаструк Дж.Л. Новые опасения по поводу старых лекарств: пороки клапанов сердца при приеме агонистов дофамина, производных спорыньи, как пример ситуации фармаконадзора. Мов Беспорядок. 2004;19:611–3. [PubMed] [Google Scholar] 34. Вэнс М.Л., Эванс В.С., Торнер М.О. Наркотики пять лет спустя. Бромокриптин. Энн Интерн Мед. 1984; 100:78–91. [PubMed] [Google Scholar] 35.Кац Э., Вайс Б.Е., Хасселл А., Шран Х.Ф., Адаши Э.Ю. Увеличение уровня циркулирующего бромокриптина после вагинального введения по сравнению с пероральным. Фертил Стерил. 1991; 55:882–4. [PubMed] [Google Scholar] 36. Мерола Б., Колао А., Карузо Э., Сарнаккиаро Ф., Бриганти Ф., Ланкранджан И. и др. Пероральные и инъекционные препараты бромокриптина длительного действия при гиперпролактинемии: сравнение их пролактинснижающей активности, переносимости и безопасности. Гинекол Эндокринол. 1991; 5: 267–76. [PubMed] [Google Scholar] 37.Brue T, Lancranjan I, Louvet JP, Dewailly D, Roger P, Jaquet P. Повторяемая форма бромокриптина длительного действия для длительного лечения макроаденом, секретирующих пролактин: многоцентровое исследование. Фертил Стерил. 1992; 57: 74–80. [PubMed] [Google Scholar] 38. Пассос В.К., Соуза Дж.Дж., Мусолино Н.Р., Бронштейн М.Д. Долгосрочное наблюдение пролактином: нормопролактинемия после отмены бромокриптина. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 3578–82. [PubMed] [Google Scholar] 39. Ди Сарно А., Ланди М.Л., Каппабьянка П., Ди Салле Ф., Росси Ф.В., Пивонелло Р. и др.Резистентность к каберголину по сравнению с бромокриптином при гиперпролактинемии: распространенность, клиническое определение и терапевтическая стратегия. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 5256–61. [PubMed] [Google Scholar]40. Motta T, de Vincentiis S, Marchini M, Colombo N, D’Alberton A. Вагинальный каберголин в лечении пациентов с гиперпролактинемией, не переносящих пероральные дофаминергические средства. Фертил Стерил. 1996; 65: 440–2. [PubMed] [Google Scholar]41. Джордж Дж. Т., Вельдхуис Дж. Д., Розуэйр А. К., Ньютон К. Л., Фачсенда Э., Миллар Р. П. и др.Кисспептин-10 является мощным стимулятором ЛГ и увеличивает частоту пульса у мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: E1228–36. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]42. Gillam MP, Molitch ME, Lombardi G, Colao A. Достижения в лечении пролактином. Endocr Rev. 2006; 27:485–534. [PubMed] [Google Scholar]43. Казануева Ф.Ф., Молич М.Е., Шлехте Дж.А., Абс Р., Бонерт В., Бронштейн М.Д. и соавт. Рекомендации Гипофизарного общества по диагностике и лечению пролактином. Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 65: 265–73.[PubMed] [Google Scholar]44. Эссаис О., Бугерра Р., Хамзауи Дж., Марракчи З., Хаджри С., Чамахи С. и др. Эффективность и безопасность бромокриптина при лечении макропролактином. Энн Эндокринол (Париж) 2002; 63: 524–31. [PubMed] [Google Scholar]45. Герман В., Фегин Дж., Гонски Р., Ковач К., Мелмед С. Клональное происхождение аденом гипофиза. J Clin Endocrinol Metab. 1990;71:1427–33. [PubMed] [Google Scholar]46. Цагаракис С., Гроссман А., Пахарь П.Н., Джонс А.Е., Тузель Р., Рис Л.Х. и соавт. Мегавольтное облучение гипофиза при лечении пролактином: долгосрочное наблюдение.Clin Endocrinol (Oxf) 1991; 34:399–406. [PubMed] [Google Scholar]

Гиперпролактинемия

J Hum Reprod Sci. 2013 июль-сентябрь; 6(3): 168–175.

Abha Majumdar

Отделения акушерства и гинекологии, госпиталь сэра Ганга Рам и госпиталь сэра Ганга Рам Колмет, Нью-Дели, Индия

Nisha Sharma Mangal

Отделения акушерства и гинекологии, госпиталь сэра Ганга Рам и госпиталь сэра Ганга Рам Колмет , Нью-Дели, Индия

Отделения акушерства и гинекологии, больница сэра Ганга Рам и больница сэра Ганга Рам Колмет, Нью-Дели, Индия

Адрес для корреспонденции: Dr.Абха Маджумдар, Центр ЭКО и репродукции человека, больница сэра Ганга Рама, Раджендер Нагар, 110060, Индия. Электронная почта: [email protected]

Поступила в редакцию 27 июля 2013 г.; Пересмотрено 19 сентября 2013 г.; Принято 9 августа 2013 г.

Авторские права: © Journal of Human Reproductive Sciences

Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями Creative Commons Attribution-Noncommercial-Share Alike 3.0 Unported, что разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение в любом Medium, при условии, что оригинальная работа правильно процитирована.

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

Пролактин (ПРЛ) представляет собой гормон передней доли гипофиза, который оказывает основное физиологическое действие на инициирование и поддержание лактации. В репродукции человека патологическая гиперпролактинемия чаще всего проявляется в виде нарушения овуляции и часто связана со вторичной аменореей или олигоменореей. Галакторея, типичный симптом гиперпролактинемии, возникает менее чем в половине случаев. Из причин гиперпролактинемии опухоли гипофиза могут быть причиной почти 50% случаев и должны быть исследованы, особенно при отсутствии в анамнезе лекарственной гиперпролактинемии.У женщин с гиперпролактинемической аменореей важным последствием дефицита эстрогенов является остеопороз, который требует особого терапевтического внимания. Проблемой в диагностике и лечении гиперпролактинемии является появление «большой большой молекулы пролактина», которая является биологически неактивной (так называемая макропролактинемия), но обнаруживается с помощью того же радиоиммуноанализа, что и биологически активный пролактин. Это может объяснить многие случаи очень высоких уровней пролактина, которые иногда обнаруживаются у женщин с нормальной овуляцией и не требуют какого-либо лечения.Агонисты дофамина являются основой лечения. Однако наличие макроаденомы гипофиза может потребовать хирургического или рентгенологического лечения.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Ановуляция, галакторея, гиперпролактинемия, пролактин, пролактиномы

ВВЕДЕНИЕ

Пролактин (ПРЛ) играет центральную роль в различных репродуктивных функциях. Первоначально, несмотря на то, что этот гормон был признан связанным с лактацией у женщин, в последнее время огромный интерес был сосредоточен на пролактине в связи с его влиянием на репродуктивную функцию.Гиперпролактинемия — это состояние повышенного уровня пролактина в крови, которое может быть физиологическим, патологическим или идиопатическим по происхождению. Точно так же повышенный уровень пролактина может быть связан с тяжелыми клиническими проявлениями с одной стороны спектра или быть полностью бессимптомным с другой стороны.

В отличие от других тропных гормонов, секретируемых передней долей гипофиза, секреция пролактина контролируется главным образом путем торможения со стороны гипоталамуса и не подвергается прямой или косвенной отрицательной обратной связи со стороны периферических гормонов.Он осуществляет самоторможение за счет противотока в гипофизарно-гипофизарной портальной системе, что инициирует секрецию гипоталамического дофамина, а также вызывает ингибирование пульсирующей секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Это негативно модулирует секрецию гормонов гипофиза, ответственных за функцию гонад.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ

Это распространенное эндокринное заболевание гипоталамо-гипофизарной системы. Чаще встречается у женщин. Распространенность гиперпролактинемии колеблется от 0.4% среди неотобранной взрослой популяции до 9-17% у женщин с заболеваниями репродуктивной системы. Было обнаружено, что его распространенность составляет 5% в клинике планирования семьи, 9% у женщин с аменореей, начавшейся во взрослом возрасте, и 17% среди женщин с синдромом поликистозных яичников [1].

МОЛЕКУЛА ПРОЛАКТИНА

Пролактин представляет собой полипептидный гормон с молекулярной массой 23 кДа (198 аминокислот), синтезируемый в лактотрофных клетках передней доли гипофиза. Его секреция пульсирует и увеличивается во время сна, стресса, приема пищи, беременности, стимуляции грудной клетки и травмы.

Макропролактин: Несмотря на то, что мономерная форма 23 кДа является преобладающей формой, пролактин также присутствует в различных молекулярных формах, от которых зависит биоактивность гормона. Макропролактинемия обозначает ситуацию, при которой присутствуют высокие уровни циркулирующих «больших молекул пролактина». Эти большие варианты молекулы пролактина имеют молекулярную массу 50 и 150 кДа (комплексы PRL-IgG), также известные как «большой пролактин» и «большой-большой пролактин», которые обладают высокими иммуногенными свойствами, но слабым биологическим эффектом или его отсутствием.«Большой пролактин» или макропролактин представляет собой димеры, тримеры, полимеры пролактина или пролактин-иммуноглобулиновые иммунные комплексы. Когда эти большие варианты циркулируют в больших количествах, состояние называют «макропролактинемией», определяемой как гиперпролактинемия с помощью обычно используемых иммунных анализов. Такие формы редко бывают физиологически активными, но могут регистрироваться в большинстве тестов на пролактин.[1] В этих ситуациях, несмотря на то, что тесты определяют высокий уровень циркулирующего гормона пролактина, биологический пролактин в норме и, следовательно, отсутствуют клинические симптомы.[2,3] Хотя у меньшей части пациентов с макропролактинемией могут быть симптомы гиперпролактинемии,[4,5] ее следует заподозрить, когда типичные симптомы гиперпролактинемии отсутствуют.[6,7] Поскольку макропролактинемия является частой причиной гиперпролактинемии, рутинный скрининг на макропролактинемию может исключить ненужные диагностические тесты, а также лечение.[3] Исследование на макропролактин всегда следует проводить в случаях бессимптомной гиперпролактинемии. Многие коммерческие анализы не обнаруживают макропролактин.Преципитация полиэтиленгликолем является недорогим способом определения наличия макропролактина в сыворотке.

БИОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Основным биологическим действием пролактина является индукция и поддержание лактации. Однако он также оказывает метаболическое действие, участвует в развитии репродуктивной системы молочных желез [8] и стимулирует иммунную реакцию [9]. Все эти эффекты пролактина связаны с тем, что он связывается со специфическими рецепторами в гонадах, лимфоидных клетках и печени.[10]

Фактический уровень пролактина в сыворотке крови является результатом сложного баланса между положительными и отрицательными стимулами как внешней, так и эндогенной среды.Множество медиаторов центрального, гипофизарного и периферического происхождения принимают участие в регуляции секреции пролактина путем прямого или косвенного воздействия на лактотрофные клетки.[2]

Секреция пролактина регулируется двумя гормонами гипоталамуса. Преобладающим сигналом является тонический ингибирующий контроль гипоталамического дофамина, который проходит через портальную венозную систему и воздействует на рецепторы лактотрофа D2 гипофиза. Другие факторы, ингибирующие пролактин, включают гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), соматостатин, ацетилхолин и норадреналин.Второй сигнал является стимулирующим, который обеспечивается гипоталамическими пептидами, тиреотропин-рилизинг-гормоном (ТРГ), вазоактивным интестинальным пептидом (ВИП), эпидермальным фактором роста (ЭФР) и антагонистами дофаминовых рецепторов. Серотонин физиологически опосредует ночные всплески и повышение уровня пролактина, вызванное грудным вскармливанием, и является мощным модулятором секреции пролактина. Гистамин оказывает преимущественно стимулирующее действие за счет угнетения дофаминергической системы.

Эстроген стимулирует пролиферацию лактотрофных клеток гипофиза, особенно во время беременности.Однако лактация подавляется высоким уровнем эстрогена и прогестерона во время беременности. Быстрое снижение уровня эстрогена и прогестерона в послеродовом периоде позволяет начать лактацию. В период лактации и грудного вскармливания овуляция может подавляться из-за подавления гонадотропинов пролактином, но может возобновляться до возобновления менструации.

ЭТИОЛОГИЯ

Гиперпролактинемия может быть физиологической или патологической. Некоторые из распространенных причин перечислены в .

Этиология гиперпролактинемии[11]

Физиологическая гиперпролактинемия обычно легкая или умеренная.Во время нормальной беременности пролактин в сыворотке постепенно повышается примерно до 200-500 нг/мл. Многие распространенные лекарства вызывают гиперпролактинемию, обычно при уровне пролактина менее 100 нг/мл.

Патологическая гиперпролактинемия может быть вызвана как гипоталамо-гипофизарным заболеванием (пролактиномами), так и негипоталамо-гипофизарным заболеванием.

Пролактиномы составляют 25-30% функционирующих опухолей гипофиза и являются наиболее частой причиной хронической гиперпролактинемии.[12] Пролактиномы делятся на две группы: (1) микроаденомы (менее 10 мм), которые чаще встречаются у женщин в пременопаузе, и (2) макроаденомы (10 мм и более), которые чаще встречаются у мужчин и женщин в постменопаузе.Повышенный уровень пролактина также может быть вызван аденомами гипофиза, секретирующими гормон пролактин. Поражения, поражающие гипоталамус и ножку гипофиза, такие как нефункционирующие аденомы, глиомы и краниофарингиомы, также приводят к повышению пролактина.

Около 40 % пациентов с первичным гипотиреозом, 30 % пациентов с хронической почечной недостаточностью и до 80 % пациентов, находящихся на гемодиализе, имеют незначительное повышение уровня пролактина. У многих пациентов с акромегалией пролактин секретируется совместно с гормоном роста.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Преобладающим физиологическим последствием гиперпролактинемии является гипогонадотропный гипогонадизм (ГГ), который обусловлен подавлением пульсирующего ГнРГ. Клинические проявления состояний существенно различаются в зависимости от возраста и пола больного и величины избытка пролактина. Клиническая картина у женщин более выражена и возникает раньше, чем у мужчин. У женщин могут проявляться симптомы олигоменореи, аменореи, галактореи, снижения либидо, бесплодия и снижения костной массы.

Следует отметить, что у многих женщин в пременопаузе с гиперпролактинемией нет галактореи, а у многих с галактореей нет гиперпролактинемии. Это связано с тем, что галакторея требует адекватной подготовки груди эстрогенами или прогестероном. И наоборот, изолированная галакторея с нормальным уровнем пролактина возникает из-за повышенной чувствительности молочной железы к лактотрофическим стимулам [14,15,16]. Таким образом, галакторея очень редко встречается у женщин в постменопаузе. Приблизительно у 3-10% женщин с СПКЯ имеется сопутствующая умеренная гиперпролактинемия.[17]

Длительная гипоэстрогения, вторичная по отношению к гиперпролактинемии, может привести к остеопении.[18] Минеральная плотность костей позвоночника (МПКТ) у таких женщин снижена примерно на 25% и не обязательно восстанавливается при нормализации уровня пролактина.[19] Женщины с гиперпролактинемией и нормальными менструациями имеют нормальную МПК [20, 21]. У женщин с гиперпролактинемией могут быть признаки хронической гиперандрогении, такие как гирсутизм и акне, возможно, из-за повышенной секреции дегидроэпиандростерона сульфата надпочечниками [22], а также снижения уровня половых гормонов. связывающий глобулин, что приводит к повышению уровня свободного тестостерона.

У мужчин с гиперпролактинемией могут наблюдаться эректильная дисфункция, снижение либидо, бесплодие, гинекомастия, снижение костной массы, но редко галакторея. Со временем у пациента может снизиться энергия, уменьшиться мышечная масса и увеличиться риск остеопении.[23]

Макропролактиномы обычно проявляются неврологическими симптомами, вызванными массовым воздействием опухоли. Симптомы включают головные боли, выпадение поля зрения, краниальные невропатии, гипопитуитаризм, судороги и ринорею спинномозговой жидкости.[23]

ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА

Нормальный уровень пролактина в сыворотке у женщин колеблется от 5 до 25 нг/мл, хотя наблюдаются физиологические и суточные колебания.[24] Уровни пролактина в сыворотке выше днем, чем утром, поэтому его лучше измерять утром. Гиперпролактинемия обычно определяется как уровень натощак выше 20 нг/мл у мужчин и выше 25 нг/мл у женщин [9] по крайней мере через 2 часа после пробуждения. Если уровни пролактина заметно не повышены, следует повторить исследование, прежде чем поставить диагноз гиперпролактинемии.Даже одно нормальное значение следует считать нормальным, а изолированное повышенное значение следует отбрасывать как ложное. Другими распространенными состояниями, которые следует исключить при рассмотрении вопроса о повышении уровня пролактина, являются проба, полученная не натощак, чрезмерные физические нагрузки, прием лекарств в анамнезе, операции или травмы грудной клетки, заболевания почек, цирроз печени и судороги в течение 1–2 часов. Эти состояния обычно вызывают повышение уровня пролактина <50 нг/мл.

Гиперпролактинемия без установленной причины требует визуализации гипоталамо-гипофизарной области.Слегка повышенный уровень пролактина в сыворотке может быть связан с нефункционирующей аденомой гипофиза или краниофарингиомой, сдавливающей ножку гипофиза, но высокие уровни пролактина обычно связаны с пролактинсекретирующей пролактиномой. Хотя можно использовать компьютерную аксиальную томографию (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) с усилением гадолинием обеспечивает наилучшую визуализацию селлярной области. Пролактинома вероятна, если уровень пролактина выше 250 нг/мл [25], а уровень 500 нг/мл или выше является диагностическим признаком макропролактиномы.Отдельные препараты, включая рисперидон и метоклопрамид, могут вызывать повышение уровня пролактина выше 200 нг/мл [26].

В случаях, когда исключены другие причины гиперпролактинемии и при МРТ не удается визуализировать аденому, гиперпролактинемию называют «идиопатической» [].

Обзор диагностики и лечения гиперпролактинемии

ВЕДЕНИЕ

В целях ведения пациентов с гиперпролатинемией можно разделить на три группы [].

Лечение гиперпролактнемии в зависимости от этиологии

Группа 1

Агонисты дофамина являются основой лечения, если желательна фертильность или имеются симптомы эстрогенной депривации или галактореи.

Идиопатическая гиперпролактинемия

Бромокриптин является препаратом первого выбора для лечения этого состояния и в настоящее время используется в течение самого длительного периода времени. Лучше всего давать его по мере непрерывной терапии и снижения уровня пролактина примерно через неделю; овуляция и менструация возобновляются через 4-8 недель. Еженедельная оценка уровня прогестерона является наиболее популярным методом подтверждения возобновления овуляторной функции у женщин с олиго или аменореей. Частота овуляции, достигаемая только медикаментозной терапией агонистом дофамина, составляет примерно 80-90%, если гиперпролактинемия является единственной причиной ановуляции.Остальным женщинам можно добавить экзогенную стимуляцию гонадотропином вместе с агонистом дофамина для достижения овуляции.

Микроаденома с гиперпролактинемией

Медикаментозное лечение может проводиться в течение периода от 18 месяцев до 6 и более лет. Распространение опухоли может произойти во время беременности менее чем в 2% случаев. При бессимптомных и очень медленно растущих опухолях, не дающих метастазов, лечение не требуется. Обязательно последующее наблюдение с ежегодной оценкой уровня пролактина, МРТ и полей зрения.Однако всем пациенткам с аменореей следует назначать заместительную гормональную терапию (ЗГТ) для восполнения дефицита эстрогенов.

Агонисты дофамина используются в клинической практике в течение многих лет и остаются краеугольным камнем терапии пролактином [27, 28]. Все (кроме хинаголида) являются алкалоидами спорыньи. Первоначально считалось, что пациентам потребуется пожизненная терапия агонистами допамина, но нынешнее использование превратилось в динамический процесс в зависимости от потребности пациента. Наиболее часто используемыми агонистами дофамина являются бромокриптин и каберголин.Другими являются лизурид, перголид, хинаголид, тергурид и метрголин. Пациенты, которые не переносят или не реагируют на одно средство, могут хорошо переносить другое.

Побочные эффекты, связанные с этими препаратами, включают тошноту, рвоту, головную боль, запор, головокружение, обморок, депрессию, постуральную гипотензию, пальцевый вазоспазм и заложенность носа. Эти симптомы чаще всего возникают в начале лечения или при увеличении дозы. Одним из редких, но заметных побочных эффектов являются нейропсихиатрические симптомы, которые проявляются слуховыми галлюцинациями, бредом и изменениями настроения.Это может быть связано с гидролизом части молекулы лизергиновой кислоты. Это быстро проходит после прекращения приема препарата.[29] Предыдущие опасения по поводу пороков сердца [30,31] при использовании этих агентов были в значительной степени опровергнуты более поздними сообщениями.[32,33]

Бромокриптин является производным лизергиновой кислоты с заместителем брома в положении 2. Это сильный агонист дофамина, который связывается с рецептором допамина и непосредственно ингибирует секрецию пролактина. Он уменьшает синтез пролактина, синтез ДНК, размножение клеток и общий размер пролактиномы.Он имеет короткий период полувыведения, поэтому для поддержания оптимального подавления уровня пролактина его необходимо принимать два раза в день. Часто встречается непереносимость бромокриптина, что является основным показанием к использованию альтернативного препарата. Переносимость лучше, когда начинают с минимально возможной дозы 1,25 мг/день после обеда и постепенно увеличивают дозу на 1,25 мг каждую неделю, пока уровень пролактина не станет нормальным или не будет достигнута доза 2,5 мг два раза в день, что эффективно в 66% случаев. .[14] Однако можно начать с 7.Дозировка 5 мг/день для экономии времени, и 90% ответят.

Другой альтернативой пероральному введению является вагинальное использование того же препарата, который хорошо переносится. Вагинальное всасывание почти полное, и отказ от метаболизма при первом прохождении через печень позволяет снизить терапевтическую дозу [35]. Он также доступен в форме пролонгированного действия (депо-бромокриптин) для внутримышечных инъекций и в форме с медленным высвобождением для приема внутрь [36,37]. прекращение лечения и отсутствие клинической или лабораторной оценки, которая могла бы предсказать тех пациентов, у которых будет долгосрочный благоприятный результат.[38]

Каберголин имеет много общих характеристик и побочных эффектов с бромокриптином, но имеет очень длительный период полувыведения, что позволяет принимать его еженедельно. Это более эффективно для подавления пролактина и уменьшения размера опухоли.[39] Низкий уровень побочных эффектов и еженедельная доза делают каберголин лучшим выбором для начального лечения. Его также можно вводить вагинально, если при пероральном приеме возникает тошнота. Доза 0,25 мг два раза в неделю обычно достаточна при гиперпролактинемии. Максимальная доза, которую можно назначать, составляет 1 мг два раза в неделю.

Несмотря на то, что оба препарата признаны безопасными при беременности, количество сообщений об изучении бромокриптина при беременности намного превышает количество каберголина.

Кисспептин при экзогенном введении обладает способностью устранять гипогонадотропные эффекты гиперпролактинемии, а также может восстанавливать пульсирующую секрецию ЛГ [41]. Лечение кисспептином или агонистами кисспептина имеет потенциальные терапевтические последствия для восстановления фертильности в будущем.

Группа 2

Макроаденома с гиперпролактинемией

Целью лечения является уменьшение массы опухоли с коррекцией биохимических последствий гормонального избытка, включая восстановление фертильности, предотвращение потери костной массы и подавление галактореи.[42]

Агонисты дофамина являются первой линией лечения с хирургическим вмешательством и лучевой терапией, предназначенной для рефрактерных пациентов и пациентов с непереносимостью лекарств.[43] Макропролактиномы регрессируют при приеме лекарств, но ответ вариабелен. Некоторые демонстрируют быструю усадку при низких дозах, в то время как другим может потребоваться длительное лечение более высокими дозами. Уменьшение размера опухоли может занять от нескольких дней до нескольких недель. [12,44]

Трансназальное транссфеноидальное микрохирургическое иссечение пролактиномы является простой и безопасной процедурой.Обычно рекомендуется при очень больших опухолях, с супраселлярным и лобным распространением, а также при сохраняющихся после медикаментозного лечения нарушениях зрения. Помимо обычных хирургических рисков, гипопитуитаризм является потенциальным долгосрочным последствием операции и должен обсуждаться с пациентами в рамках процесса принятия решения. К сожалению, иссечение часто бывает неполным, и поэтому возникает рецидив, даже если уровень пролактина ниже, чем раньше. Уровни пролактина следует повторить через 4 недели после начала терапии, а затем повторить только через 3-6 месяцев в зависимости от устранения симптомов.Повторная МРТ проводится через 6 месяцев после нормализации уровня пролактина. Дальнейшая оценка проводится с 6-месячным уровнем пролактина. Сканирование следует повторять только в случае повторного появления или обострения симптомов.

Существует несколько возможных объяснений рецидива или персистирования гиперпролактинемии после операции, как указано ниже:

  1. Опухоль может быть многоочаговой по происхождению

  2. Полная резекция затруднена, поскольку опухоль, продуцирующая пролактин, выглядит как окружающая нормальная гипофиз

    9014
  3. Может сохраняться аномалия гипоталамуса, приводящая к хронической стимуляции лактотрофов.Это может привести к рецидивирующей гиперплазии. Однако исследования молекулярной биологии показывают, что опухоли гипофиза имеют моноклональное происхождение.[45]

Внешняя лучевая терапия предназначена только для остаточной опухоли у пациентов, перенесших операцию, и опухоль не удаляется целиком. Это дает очень ограниченную пользу при лечении этих опухолей, поскольку ответ обычно довольно умеренный и отсроченный. Пациентов следует предупредить, что такое лечение сопряжено с риском развития гипопитуитаризма.Бромокриптин применялся при хирургической неудаче или комбинированной хирургической и радиологической неудаче.

Группа 3

Около 40% пациентов с первичным гипотиреозом имеют умеренное повышение уровня пролактина, которое можно нормализовать заменой гормонов щитовидной железы.[11] Лекарства, которые могут вызвать гиперпролактинемию, следует прекратить на 48-72 часа, если это безопасно, и повторить уровень пролактина в сыворотке. Иногда возбудитель необходим для здоровья больного (например, психотропное средство), но может вызывать симптоматический гипогонадизм.У этих пациентов следует избегать лечения агонистом дофамина, поскольку это может снизить эффективность психотропного препарата, и пациента следует просто лечить заменой половых стероидов.

Около 30% пациентов с хронической почечной недостаточностью и до 80% пациентов, находящихся на гемодиализе, имеют повышенный уровень пролактина. Вероятно, это связано либо со снижением клиренса, либо с увеличением продукции пролактина в результате нарушения гипоталамической регуляции секреции пролактина.Коррекция почечной недостаточности трансплантацией приводит к нормальным уровням пролактина.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Врачам-репродуктологам важно установить патологическую значимость гиперпролактинемии до начала лечения этого эндокринологического заболевания. Большинство случаев истинной гиперпролактинемии связаны с аменореей или гормональной депривацией у женщин в пременопаузе и могут лечиться соответственно агонистами дофамина или заместительной гормональной терапией.

Сноски

Источник поддержки: Нет

Конфликт интересов: Не объявлено.

ССЫЛКИ

1. Biller BM, Luciano A, Crosignani PG, Molitch M, Olive D, Rebar R, et al. Рекомендации по диагностике и лечению гиперпролактинемии. J Reprod Med. 1999; 44 (Приложение 12): 1075–84. [PubMed] [Google Scholar]2. Фримен М.Е., Каньицка Б., Лерант А., Надь Г. Пролактин: структура, функция и регуляция секреции. Physiol Rev. 2000; 80: 1523–631. [PubMed] [Google Scholar]3. Гибни Дж., Смит Т.П., МакКенна Т.Дж. Влияние на клиническую практику рутинного скрининга макропролактина.J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:3927–32. [PubMed] [Google Scholar]4. Донадио Ф., Барбьери А., Ангиони Р., Мантовани Г., Бек-Пеккос П., Спада А. и др. Пациенты с макропролактинемией: клинико-рентгенологические особенности. Евро Джей Клин Инвест. 2007; 37: 552–7. [PubMed] [Google Scholar]5. Маккенна Т.Дж. Следует ли измерять макропролактин во всех сыворотках крови при гиперпролактинемии? Clin Endocrinol (Oxf) 2009;71:466–9. [PubMed] [Google Scholar]7. Глезер А., Соарес Ч.Р., Виейра Дж.Г., Джаннелла-Нето Д., Рибела М.Т., Гоффин В. и др.Макропролактин человека проявляет низкую биологическую активность через свой гомологичный рецептор в новом чувствительном биологическом анализе. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 1048–55. [PubMed] [Google Scholar]8. Бенкер Г., Ясперс С., Хойслер Г., Рейнвайн Д. Контроль секреции пролактина. Клин Вохеншр. 1990;68:1157–67. [PubMed] [Google Scholar]9. Халбрайх У., Кинон Б.Дж., Гилмор Дж.А., Кан Л.С. Повышенные уровни пролактина у больных шизофренией: механизмы и связанные с ними побочные эффекты. Психоневроэндокринол. 2003; 28 (Приложение 1): 53–67.[PubMed] [Google Scholar] 10. Nilsson LA, Roepstorff C, Kiens B, Billig H, Ling C. Пролактин подавляет концентрацию малонил-КоА в жировой ткани человека. Горм Метаб Рез. 2009;41:747–51. [PubMed] [Google Scholar] 11. Хуан И, Гибсон М, Петерсон СМ. Эндокринные расстройства. В: Берек Дж. С., редактор. Гинекология Берека и Новака. 14-е изд. Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; 2007. С. 1069–136. [Google Академия] 12. Вебстер Дж., Скэнлон М.Ф. пролактиномы. В: Шивз Р., Дженкинс П.Дж., Васс Дж.А., редакторы.Клиническая эндокринная онкология. Оксфорд: Наука Блэквелла; 1997. С. 189–94. [Google Академия] 13. Беван Дж.С., Вебстер Дж., Берк К.В., Скэнлон М.Ф. Агонисты дофамина и уменьшение опухоли гипофиза. Endocr Rev. 1992; 13:220–40. [PubMed] [Google Scholar] 14. Клейнберг Д.Л., Ноэль Г.Л., Франц А.Г. Галакторея: исследование 235 случаев, в том числе 48 с опухолями гипофиза. N Engl J Med. 1977; 296: 589–600. [PubMed] [Google Scholar] 15. Tolis G, Somma M, Van Campenhout J, Friesen H. Секреция пролактина у шестидесяти пяти пациентов с галактореей.Am J Obstet Gynecol. 1974; 118: 91–101. [PubMed] [Google Scholar] 16. Бойд А.Е., 3-й, Райхлин С., Турксой Р.Н. Синдром галактореи-аменореи: диагностика и терапия. Энн Интерн Мед. 1977; 87: 165–75. [PubMed] [Google Scholar] 17. Минаками Х., Абэ Н., Ока Н., Кимура К., Тамура Т., Тамада Т. Высвобождение пролактина при синдроме поликистозных яичников. Эндокринол Jpn. 1988; 35: 303–10. [PubMed] [Google Scholar] 18. Клибански А., Нир Р.М., Бейтинс И.З., Риджуэй Э.К., Зервас Н.Т., Макартур Дж.В. Снижение плотности костной ткани у женщин с гиперпролактинемией.N Engl J Med. 1980; 303:1511–4. [PubMed] [Google Scholar] 19. Шлехте Дж., Эль-Хури Г., Катол М., Уокнер Л. Минералы костей предплечья и позвоночника при леченной и нелеченной гиперпролактинемической аменорее. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 64: 1021–6. [PubMed] [Google Scholar] 20. Biller BM, Baum HB, Rosenthal DI, Saxe VC, Charpie PM, Klibanski A. Прогрессирующая трабекулярная остеопения у женщин с гиперпролактинемической аменореей. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75: 692–7. [PubMed] [Google Scholar] 21. Клибански А., Биллер Б.М., Розенталь Д.И., Шенфельд Д.А., Сакс В.Влияние дефицита пролактина и эстрогена на потерю костной массы при аменорее. J Clin Endocrinol Metab. 1988; 67: 124–30. [PubMed] [Google Scholar] 22. Биллер БМ. Гиперпролактинемия. Int J Fertil Womens Med. 1999; 44:74–7. [PubMed] [Google Scholar] 23. Лучано АА. Клиническая картина гиперпролактинемии. J Reprod Med. 1999; 44 (Приложение 12): 1085–90. [PubMed] [Google Scholar] 24. Мелмед С., Джеймсон Дж.Л. Заболевания передней доли гипофиза и гипоталамуса. В: Каспер Д.Л., Браунвальд Э., Фаучи А.С., Хаузер С.Л., Лонго Д.Л., Джеймсон Д.Л., редакторы.Принципы внутренней медицины Харрисона. 16-е изд. Нью-Йорк: Макгроу Хилл; 2008. С. 2076–97. [Google Академия] 25. Erem C, Kocak M, Nuhoglu I, Yılmaz M, Ucuncu O. Коагуляция крови, фибринолиз и профиль липидов у пациентов с пролактиномой. Clin Endocrinol (Oxf) 2010;73:502–7. [PubMed] [Google Scholar] 26. Кернс А.Е., Гофф Д.К., Хейден Д.Л., Дэниелс Г.Х. Рисперидон-ассоциированная гиперпролактинемия. Эндокр Практ. 2000;6:425–9. [PubMed] [Google Scholar] 27. Мелмед С., Казануева Ф.Ф., Хоффман А.Р., Клейнберг Д.Л., Монтори В.М., Шлехте Дж.А. и соавт.Эндокринное общество. Диагностика и лечение гиперпролактинемии: Руководство по клинической практике эндокринологического общества. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: 273–88. [PubMed] [Google Scholar] 28. Шлехте Я.А. Длительное лечение пролактином. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 2861–5. [PubMed] [Google Scholar] 29. Тернер Т.Х., Куксон Дж.К., Васс Дж.А., Друри П.Л., Прайс П.А., Бессер Г.М. Психотические реакции при лечении опухолей гипофиза агонистами дофамина. Br Med J (Clin Res Ed) 1984; 289:1101–3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]30.Мотазедиан С., Бабахани Л., Ферештехнежад С.М., Моджтахеди К. Сравнение бромокриптина и каберголина в отношении фертильности у бесплодных женщин с гиперпролактинемией, подвергшихся внутриматочной инсеминации. Индийская J Med Res. 2010; 131:670–4. [PubMed] [Google Scholar] 31. Бахчеджи М., Сисманоглу А., Улуг У. Сравнение каберголина и бромокриптина у пациентов с бессимптомной случайной гиперпролактинемией, перенесших ИКСИ-ЭТ. Гинекол Эндокринол. 2010;26:505–8. [PubMed] [Google Scholar] 32. Horvath J, Fross RD, Kleiner-Fisman G, Lerch R, Stalder H, Liaudat S, et al.Тяжелая многоклапанная болезнь сердца: новое осложнение агонистов допамина, производных спорыньи. Мов Беспорядок. 2004; 19: 656–62. [PubMed] [Google Scholar] 33. Раскол О., Патхак А., Багери Х., Монтаструк Дж.Л. Новые опасения по поводу старых лекарств: пороки клапанов сердца при приеме агонистов дофамина, производных спорыньи, как пример ситуации фармаконадзора. Мов Беспорядок. 2004;19:611–3. [PubMed] [Google Scholar] 34. Вэнс М.Л., Эванс В.С., Торнер М.О. Наркотики пять лет спустя. Бромокриптин. Энн Интерн Мед. 1984; 100:78–91. [PubMed] [Google Scholar] 35.Кац Э., Вайс Б.Е., Хасселл А., Шран Х.Ф., Адаши Э.Ю. Увеличение уровня циркулирующего бромокриптина после вагинального введения по сравнению с пероральным. Фертил Стерил. 1991; 55:882–4. [PubMed] [Google Scholar] 36. Мерола Б., Колао А., Карузо Э., Сарнаккиаро Ф., Бриганти Ф., Ланкранджан И. и др. Пероральные и инъекционные препараты бромокриптина длительного действия при гиперпролактинемии: сравнение их пролактинснижающей активности, переносимости и безопасности. Гинекол Эндокринол. 1991; 5: 267–76. [PubMed] [Google Scholar] 37.Brue T, Lancranjan I, Louvet JP, Dewailly D, Roger P, Jaquet P. Повторяемая форма бромокриптина длительного действия для длительного лечения макроаденом, секретирующих пролактин: многоцентровое исследование. Фертил Стерил. 1992; 57: 74–80. [PubMed] [Google Scholar] 38. Пассос В.К., Соуза Дж.Дж., Мусолино Н.Р., Бронштейн М.Д. Долгосрочное наблюдение пролактином: нормопролактинемия после отмены бромокриптина. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 3578–82. [PubMed] [Google Scholar] 39. Ди Сарно А., Ланди М.Л., Каппабьянка П., Ди Салле Ф., Росси Ф.В., Пивонелло Р. и др.Резистентность к каберголину по сравнению с бромокриптином при гиперпролактинемии: распространенность, клиническое определение и терапевтическая стратегия. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 5256–61. [PubMed] [Google Scholar]40. Motta T, de Vincentiis S, Marchini M, Colombo N, D’Alberton A. Вагинальный каберголин в лечении пациентов с гиперпролактинемией, не переносящих пероральные дофаминергические средства. Фертил Стерил. 1996; 65: 440–2. [PubMed] [Google Scholar]41. Джордж Дж. Т., Вельдхуис Дж. Д., Розуэйр А. К., Ньютон К. Л., Фачсенда Э., Миллар Р. П. и др.Кисспептин-10 является мощным стимулятором ЛГ и увеличивает частоту пульса у мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: E1228–36. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]42. Gillam MP, Molitch ME, Lombardi G, Colao A. Достижения в лечении пролактином. Endocr Rev. 2006; 27:485–534. [PubMed] [Google Scholar]43. Казануева Ф.Ф., Молич М.Е., Шлехте Дж.А., Абс Р., Бонерт В., Бронштейн М.Д. и соавт. Рекомендации Гипофизарного общества по диагностике и лечению пролактином. Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 65: 265–73.[PubMed] [Google Scholar]44. Эссаис О., Бугерра Р., Хамзауи Дж., Марракчи З., Хаджри С., Чамахи С. и др. Эффективность и безопасность бромокриптина при лечении макропролактином. Энн Эндокринол (Париж) 2002; 63: 524–31. [PubMed] [Google Scholar]45. Герман В., Фегин Дж., Гонски Р., Ковач К., Мелмед С. Клональное происхождение аденом гипофиза. J Clin Endocrinol Metab. 1990;71:1427–33. [PubMed] [Google Scholar]46. Цагаракис С., Гроссман А., Пахарь П.Н., Джонс А.Е., Тузель Р., Рис Л.Х. и соавт. Мегавольтное облучение гипофиза при лечении пролактином: долгосрочное наблюдение.Clin Endocrinol (Oxf) 1991; 34:399–406. [PubMed] [Google Scholar]

Лечение симптоматической гиперпролактинемии у женщин с шизофренией: презентация продолжающегося клинического исследования DAAMSEL (частичный агонист дофамина, арипипразол, для лечения симптоматического повышенного пролактина) | BMC Psychiatry

  • Beumont PJ и др.: Влияние фенотиазинов на эндокринную функцию: I. Пациенты с несоответствующей лактацией и аменореей. Дж Психиатрия. 1974, 124: 413-419. 10.1192/bjp.124.5.413.

    КАС Google ученый

  • Haddad PM, Wieck A: Гиперпролактинемия, вызванная антипсихотиками: механизмы, клинические особенности и лечение. Наркотики. 2004, 64 (20): 2291-2314. 10.2165/00003495-200464200-00003.

    КАС пабмед Google ученый

  • Hellewell JSE, Cantillon M: Переносимость нейролептиков: отношение и восприятие медицинских работников, пациентов и лиц, осуществляющих уход, к побочным эффектам антипсихотической терапии.Евро Нейропсихофармакол. 1998, 8: С248-

    Google ученый

  • Bushe C, Shaw M: Распространенность гиперпролактинемии в естественной когорте больных шизофренией и биполярным расстройством во время лечения типичными и атипичными нейролептиками. Дж Психофармакол. 2007, 21 (7): 768-773.

    КАС пабмед Google ученый

  • Buchanan RW, et al: Рекомендации по психофармакологическому лечению шизофрении PORT 2009 года и краткие заключения.Шизофр Булл. 2010, 36 (1): 71-93. 10.1093/щбул/сбп116.

    ПабМед Google ученый

  • Brugnoli R, et al: Факторы риска суицидального поведения в обсервационном исследовании амбулаторных результатов лечения шизофрении (SOHO). БМС Психиатрия. 2012, 12: 83-10.1186/1471-244X-12-83.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Frantz AG: Пролактин. N Engl J Med.1978, 298 (4): 201-207. 10.1056/NEJM197801262980408.

    КАС пабмед Google ученый

  • Comparelli A, et al. Нарушение распознавания эмоций присутствует на ранней стадии и остается стабильным на протяжении всего течения шизофрении. Шизофр Рез. 2013, 143 (1): 65-69. 10.1016/j.schres.2012.11.005.

    ПабМед Google ученый

  • Лиддл Г., Лиддл Л.: Биологические принципы болезни, Эндокринология, С.Л.Х. и Т. С.О., редакторы. 1981, Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс, 653-754.

    Google ученый

  • Маркен П.А., Хайкал Р.Ф., Фишер Дж.Н. Лечение психотропно-индуцированной гиперпролактинемии. Клин Фарм. 1992, 11 (10): 851-856.

    КАС пабмед Google ученый

  • Lenton EA, et al: Концентрация пролактина в нормальных менструальных циклах и циклах зачатия. Клин Эндокринол (Oxf).1979, 10 (4): 383-391. 10.1111/j.1365-2265.1979.tb02093.x.

    КАС Google ученый

  • Мелькерссон К. Различия в повышении пролактина и сопутствующих симптомах атипичных нейролептиков у пациентов с шизофренией. Дж. Клин Психиатрия. 2005, 66 (6): 761-767. 10.4088/JCP.v66n0614.

    КАС пабмед Google ученый

  • Беван Дж. С.: Интерпретация уровней пролактина: значение для лечения больших поражений гипофиза.Бр Дж. Нейрохирург. 1991, 5 (1): 3-6. 10.3109/0268869

  • 98439.

    КАС пабмед Google ученый

  • Howes OD, et al: Сексуальная функция и гонадные гормоны у пациентов, принимающих антипсихотическое лечение шизофрении или шизоаффективного расстройства. Дж. Клин Психиатрия. 2007, 68 (3): 361-367. 10.4088/JCP.v68n0302.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Юнг Д.У. и др. Распространенность потери минеральной плотности костной ткани у корейских пациентов с шизофренией: перекрестное исследование.Дж. Клин Психиатрия. 2006, 67 (9): 1391-1396. 10.4088/JCP.v67n0909.

    ПабМед Google ученый

  • Kinon BJ, et al: Улучшение гиперпролактинемии и репродуктивных сопутствующих заболеваний у пациентов с шизофренией, перешедших с обычных нейролептиков или рисперидона на оланзапин. Психонейроэндокринология. 2006, 31 (5): 577-588. 10.1016/j.psyneuen.2005.12.006.

    КАС пабмед Google ученый

  • Kinon BJ, et al: Распространенность гиперпролактинемии у пациентов с шизофренией, получавших лечение обычными нейролептиками или рисперидоном.Психонейроэндокринология. 2003, 28 (Приложение 2): 55-68.

    КАС пабмед Google ученый

  • Jung DU, et al: Распространенность гиперпролактинемии после длительного применения галоперидола у пациентов с хронической шизофренией. J Clin Psychopharmacol. 2005, 25 (6): 613-615. 10.1097/01.jcp.0000186738.84276.9ф.

    ПабМед Google ученый

  • Freeman ME, et al: Пролактин: структура, функция и регуляция секреции.Physiol Rev. 2000, 80 (4): 1523-1631.

    КАС пабмед Google ученый

  • Гудельский Г.А. Тубероинфундибулярные дофаминовые нейроны и регуляция секреции пролактина. Психонейроэндокринология. 1981, 6 (1): 3-16. 10.1016/0306-4530(81)-5.

    КАС пабмед Google ученый

  • Tuomisto J, Mannisto P: Нейротрансмиттерная регуляция гормонов передней доли гипофиза.Pharmacol Rev. 1985, 37 (3): 249-332.

    КАС пабмед Google ученый

  • Кекс Н.А., Кополов Д.Л., Сингх Б.С.: Аномальный ответ пролактина на провокацию галоперидолом у мужчин с шизофренией. Am J Психиатрия. 1987, 144 (10): 1335-1337.

    КАС пабмед Google ученый

  • Meltzer HY, Fang VS: Влияние нейролептиков на сывороточный пролактин у больных шизофренией.Арх генерал психиатрия. 1976, 33 (3): 279-286. 10.1001/archpsyc.1976.01770030003001.

    КАС пабмед Google ученый

  • Smith S, et al: Эффекты гиперпролактинемии, вызванной нейролептиками, на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось. J Clin Psychopharmacol. 2002, 22 (2): 109-114. 10.1097/00004714-200204000-00002.

    КАС пабмед Google ученый

  • Turrone P, et al: Повышение уровня пролактина атипичными нейролептиками.Am J Психиатрия. 2002, 159 (1): 133-135. 10.1176/приложение.ajp.159.1.133.

    ПабМед Google ученый

  • Tran PV, et al: Двойное слепое сравнение оланзапина и рисперидона при лечении шизофрении и других психотических расстройств. J Clin Psychopharmacol. 1997, 17 (5): 407-418. 10.1097/00004714-199710000-00010.

    КАС пабмед Google ученый

  • Crawford AM, Beasley CM, Tollefson GD: Острый и долгосрочный эффект оланзапина по сравнению с плацебо и галоперидолом на концентрации пролактина в сыворотке.Шизофр Рез. 1997, 26 (1): 41-54. 10.1016/С0920-9964(97)00036-4.

    КАС пабмед Google ученый

  • Markianos M, Hatzimanolis J, Lykouras L: Нейроэндокринные реакции гипофизарной дофаминовой системы у мужчин с шизофренией во время лечения клозапином, оланзапином, рисперидоном, сульпиридом или галоперидолом. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2001, 251 (3): 141-146. 10.1007/s004060170049.

    КАС пабмед Google ученый

  • Арванитис Л.А., Миллер Б.Г.: Многократные фиксированные дозы «Сероквеля» (кветиапина) у пациентов с обострением шизофрении: сравнение с галоперидолом и плацебо.Исследовательская группа Seroquel Trial 13. Биол психиатрия. 1997, 42 (4): 233-246. 10.1016/S0006-3223(97)00190-X.

    КАС пабмед Google ученый

  • Small JG, et al: Кветиапин у пациентов с шизофренией. Двойное слепое сравнение высоких и низких доз с плацебо. Исследовательская группа Сероквель. Арх генерал психиатрия. 1997, 54 (6): 549-557. 10.1001/archpsyc.1997.01830180067009.

    КАС пабмед Google ученый

  • King DJ, Link CG, Kowalcyk B: Сравнение схем приема кветиапина (Сероквель) два раза в день и три раза в день при лечении шизофрении.Психофармакология (Берл). 1998, 137 (2): 139-146. 10.1007/s002130050603.

    КАС Google ученый

  • Борисон Р.Л., Арванитис Л.А., Миллер Б.Г.: ICI 204,636, атипичный антипсихотик: эффективность и безопасность в многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с шизофренией. Сероквель США. Исследовательская группа. J Clin Psychopharmacol. 1996, 16 (2): 158-169. 10.1097/00004714-199604000-00008.

    КАС пабмед Google ученый

  • Grootens KP, et al: Зипразидон в сравнении с зипразидоном.оланзапин при недавней шизофрении и шизоаффективном расстройстве: результаты 8-недельного двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования. Шизофр Булл. 2011, 37 (2): 352-361. 10.1093/schbul/sbp037.

    КАС пабмед Google ученый

  • Скопек М., Маной П.: Гиперпролактинемия во время лечения палиперидоном. Австралийская психиатрия. 2010, 18 (3): 261-263. 10.3109/10398561003686763.

    ПабМед Google ученый

  • Келли Д.Л., Конли Р.Р.: Рандомизированное двойное слепое 12-недельное исследование влияния кветиапина, рисперидона или флуфеназина на сексуальную функцию у людей с шизофренией.Психонейроэндокринология. 2006, 31 (3): 340-10.1016/j.psyneuen.2005.08.010.

    КАС пабмед Google ученый

  • Kane JM, et al: Арипипразол при резистентной к лечению шизофрении: результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого сравнительного исследования по сравнению с перфеназином. Дж. Клин Психиатрия. 2007, 68 (2): 213-223. 10.4088/JCP.v68n0206.

    КАС пабмед Google ученый

  • Chan HY и др.: Эффективность и безопасность арипипразола при остром лечении шизофрении у китайских пациентов с рисперидоном в качестве активного контроля: рандомизированное исследование.Дж. Клин Психиатрия. 2007, 68 (1): 29-36. 10.4088/JCP.v68n0104.

    КАС пабмед Google ученый

  • Aihara K, et al: Новый антипсихотический препарат арипипразол является частичным агонистом коротких и длинных изоформ D2-рецепторов, связанных с регуляцией активности аденилатциклазы и высвобождением пролактина. Мозг Res. 2004, 1003 (1–2): 9–17.

    КАС пабмед Google ученый

  • Барнс Т.Р., Харви К.А.: Психиатрические препараты и сексуальность.Сексуальная фармакология. Под редакцией: Райли А.Дж., Пит М., Уилсон. 1993, Вашингтон, округ Колумбия: Оксфордские медицинские публикации, 176-196.

    Google ученый

  • Деген К. Сексуальная дисфункция у женщин, принимающих основные транквилизаторы. 1982, Психосоматика: Журнал консультативной психиатрии

    Google ученый

  • Диксон Р.А., Симан М.В., Коренблюм Б. Гормональные побочные эффекты у женщин: типичное и атипичное лечение антипсихотиками.Дж. Клин Психиатрия. 2000, 61 (Приложение 3): 10-15.

    ПабМед Google ученый

  • Укок А. и др.: Сексуальная дисфункция у пациентов с шизофренией, принимающих антипсихотические препараты. Европейская психиатрия. 2007, 22 (5): 328-333. 10.1016/j.eurpsy.2007.01.001.

    ПабМед Google ученый

  • Полищук В.З., Кульсар С. Влияние хлорпромазина на функцию гипофиза. J Clin Endocrinol Metab.1956, 16 (2): 292-293. 10.1210/jcem-16-2-292.

    КАС пабмед Google ученый

  • Magharious W, Goff DC, Amico E: Связь пола и менструального статуса с симптомами и побочными эффектами лекарств у пациентов с шизофренией. Психиатрия рез. 1998, 77 (3): 159-166. 10.1016/С0165-1781(97)00137-6.

    КАС пабмед Google ученый

  • Ghadirian AM, Chouinard G, Annable L: Сексуальная дисфункция и уровень пролактина в плазме у амбулаторных пациентов с шизофренией, лечившихся нейролептиками.J Нерв Мент Дис. 1982, 170 (8): 463-467. 10.1097/00005053-198208000-00004.

    КАС пабмед Google ученый

  • Chaffey JT, et al: Облучение всего тела как лечение лимфосаркомы. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1976, 1 (5–6): 399–405.

    КАС пабмед Google ученый

  • McIver B, Romanski SA, Nippoldt TB: Оценка и лечение аменореи.Мэйо Клин Proc. 1997, 72 (12): 1161-1169. 10.4065/72.12.1161.

    КАС пабмед Google ученый

  • Гитлин М.: Сексуальная дисфункция при приеме психотропных препаратов. Эксперт Опин Фармаколог. 2003, 4 (12): 2259-2269. 10.1517/14656566.4.12.2259.

    КАС пабмед Google ученый

  • Розенберг К.П. и др.: Обзор сексуальных побочных эффектов среди пациентов с тяжелыми психическими заболеваниями, принимающих психотропные препараты: влияние на соблюдение режима лечения.J Sex Marital Ther. 2003, 29 (4): 289-296. 10.1080/009262303524.

    ПабМед Google ученый

  • Fleischhacker WW, et al: Соблюдение режима лечения нейролептиками: влияние побочных эффектов. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1994, 382: 11-15.

    КАС пабмед Google ученый

  • Perkins DO: Предикторы несоблюдения режима лечения у пациентов с шизофренией.Дж. Клин Психиатрия. 2002, 63 (12): 1121-1128. 10.4088/JCP.v63n1206.

    ПабМед Google ученый

  • Бернс Т. и др.: Ведение пациентов и ассертивное лечение по месту жительства в Европе. Психиатр Серв. 2001, 52 (5): 631-636. 10.1176/прил.пс.52.5.631.

    КАС пабмед Google ученый

  • Олфсон М. и др. Сексуальная дисфункция мужчин и качество жизни при шизофрении.Дж. Клин Психиатрия. 2005, 66 (3): 331-338. 10.4088/JCP.v66n0309.

    ПабМед Google ученый

  • Smith S: Влияние нейролептиков на сексуальную и эндокринную функцию у женщин: последствия для клинической практики. J Clin Psychopharmacol. 2003, 23 (3 Приложение 1): S27-S32.

    КАС пабмед Google ученый

  • Tamminga CA, et al: Сертиндол в лечении психоза при шизофрении: эффективность и безопасность.Int Clin Psychopharmacol. 1997, 12 (Приложение 1): S29-S35.

    ПабМед Google ученый

  • Поллак М.Х., Рейтер С., Хаммернесс П.: Мочеполовые и сексуальные побочные эффекты психотропных препаратов. Int J Psychiatry Med. 1992, 22 (4): 305-327.

    КАС пабмед Google ученый

  • Келли Д.Л., Конли Р.Р.: Сексуальность и шизофрения: обзор. Шизофр Булл.2004, 30 (4): 767-779. 10.1093/oxfordjournals.schbul.a007130.

    ПабМед Google ученый

  • Pollack MH, Rosenbaum JF: Управление побочными эффектами, вызванными антидепрессантами: практическое руководство для клинициста. Дж. Клин Психиатрия. 1987, 48 (1): 3-8.

    КАС пабмед Google ученый

  • Шен В.В., Парк С. Ингибирование женского оргазма, вызванное тиоридазином.Психиатрический журнал Оттавского университета. 1982, 7 (4): 249-251.

    КАС пабмед Google ученый

  • Faiman C: Эндокринные причины импотенции. Клив Клин J Med. 1993, 60 (6): 428-429. 10.3949/ccjm.60.6.428.

    КАС пабмед Google ученый

  • Берк М.А., МакЭвой Дж.П., Ричи Дж.К.: Пилотное исследование структурированного интервью, посвященного сексуальной функции у мужчин с шизофренией.Биол психиатрия. 1994, 35 (1): 32-35. 10.1016/0006-3223(94)

  • -9.

    КАС пабмед Google ученый

  • Nakonezny PA, Byerly MJ, Rush AJ: Взаимосвязь между уровнем пролактина в сыворотке и сексуальной функцией среди амбулаторных пациентов мужского пола с шизофренией или шизоаффективным расстройством: рандомизированное двойное слепое исследование рисперидона по сравнению с кветиапином. J Sex Marital Ther. 2007, 33 (3): 203-216. 10.1080/00926230701267829.

    ПабМед Google ученый

  • Смит С.М., О’Кин В., Мюррей Р.: Сексуальная дисфункция у пациентов, принимающих обычные антипсихотические препараты.Бр Дж. Психиатрия. 2002, 181: 49-55. 10.1192/bjp.181.1.49.

    КАС пабмед Google ученый

  • Келли Д. и др.: Оценка сексуальной функции и уровня пролактина при резистентной к лечению шизофрении. Шизофр Рез. 2001, 49: 285-

    Google ученый

  • Kleinberg DL, et al: Уровни пролактина и нежелательные явления у пациентов, получавших рисперидон. J Clin Psychopharmacol.1999, 19 (1): 57-61. 10.1097/00004714-1990-00011.

    КАС пабмед Google ученый

  • Салливан Г., Лукофф Д.: Сексуальные побочные эффекты антипсихотических препаратов: оценка и вмешательства. Общественная психиатрия Хосп. 1990, 41 (11): 1238-1241.

    КАС пабмед Google ученый

  • Segraves RT: Влияние психотропных препаратов на эрекцию и эякуляцию человека.Арх генерал психиатрия. 1989, 46 (3): 275-284. 10.1001/archpsyc.1989.01810030081011.

    КАС пабмед Google ученый

  • DL K: Больной шизофренией: репродуктивный возраст и далее . Женщина-пациент, акушер-гинеколог. 2005, 30 (8): 22-31.

    Google ученый

  • Молони П., Эллиот Г., Джонсон Х. Опыты с приапизмом. Дж Урол. 1975, 114 (1): 72-

    CAS пабмед Google ученый

  • Liu-Seifert H, et al: Сексуальная дисфункция у пациентов с шизофренией, получавших лечение обычными нейролептиками или рисперидоном.Нейропсихиатр Dis Treat. 2009, 5: 47-54.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Кикучи Т. и др.: Сексуальная дисфункция и гиперпролактинемия у японских пациентов с шизофренией, принимающих нейролептики. Прог Нейропсихофармакол Биол Психиатрия. 2012, 37 (1): 26-32. 10.1016/j.pnpbp.2011.11.016.

    КАС пабмед Google ученый

  • Авраам Г. и др.: Остеопороз и шизофрения: можем ли мы ограничить известные факторы риска?.Биол психиатрия. 1995, 38 (2): 131-132. 10.1016/0006-3223(95)00062-Л.

    КАС пабмед Google ученый

  • Abraham G, Friedman RH, Verghese C: Остеопороз, продемонстрированный с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии у пациентов с хронической шизофренией. Биол психиатрия. 1996, 40 (5): 430-431. 10.1016/0006-3223(96)82517-0.

    КАС пабмед Google ученый

  • Meaney AM, et al: Влияние длительного приема антипсихотических препаратов, повышающих уровень пролактина, на минеральную плотность костей у пациентов с шизофренией.Бр Дж. Психиатрия. 2004, 184: 503-508. 10.1192/bjp.184.6.503.

    КАС пабмед Google ученый

  • Абрахам Г. и др.: Минеральная плотность костей и связь пролактина у пациентов с хронической шизофренией. Шизофр Рез. 2003, 59 (1): 17-18. 10.1016/С0920-9964(01)00321-8.

    ПабМед Google ученый

  • О’Кин В., Мини А.М.: Нейролептики: новый фактор риска остеопороза у молодых женщин с шизофренией?.J Clin Psychopharmacol. 2005, 25 (1): 26-31. 10.1097/01.jcp.0000150223.31007.e0.

    ПабМед Google ученый

  • Howard L, Kirkwood G, Leese M: Риск перелома бедра у пациентов с шизофренией в анамнезе. Бр Дж. Психиатрия. 2007, 190: 129-134. 10.1192/bjp.bp.106.023671.

    ПабМед Google ученый

  • Yarden PE, et al: Неблагоприятный исход переломов бедра у пожилых пациентов с шизофренией.Am J Психиатрия. 1989, 146 (3): 377-379.

    КАС пабмед Google ученый

  • Csermely T, et al: Связь между подростковой аменореей и климактерическим остеопорозом. Зрелые. 2007, 56 (4): 368-374. 10.1016/j.maturitas.2006.10.003.

    ПабМед Google ученый

  • Becker D, et al. Рисперидон, но не оланзапин, снижает минеральную плотность костей у женщин, страдающих шизофренией в пременопаузе.Дж. Клин Психиатрия. 2003, 64 (7): 761-766. 10.4088/JCP.v64n0704.

    КАС пабмед Google ученый

  • Мини А.М., О’Кин В.: Изменения минеральной плотности костей в течение года у молодых женщин с шизофренией: связь с лекарствами и эндокринными переменными. Шизофр Рез. 2007, 93 (1–3): 136–143.

    КАС пабмед Google ученый

  • Bilici M, et al: Классические и атипичные нейролептики и минеральная плотность костей у пациентов с шизофренией.Int J Neurosci. 2002, 112 (7): 817-828. 10.1080/002074502833.

    ПабМед Google ученый

  • Грэм С.М. и др.: Риск развития остеопороза и переломов у пациентов, принимающих антипсихотические препараты. Экспертное заключение Drug Safe. 2011, 10 (4): 575-602. 10.1517/14740338.2011.560112.

    КАС пабмед Google ученый

  • Bosse P, et al: Множественные нейроэндокринные опухоли у трансгенных мышей, индуцированные генами слияния Т-антигена c-kit-SV40.Онкоген. 1997, 14 (22): 2661-2670. 10.1038/sj.onc.1201122.

    КАС пабмед Google ученый

  • Szarfman A, et al: Атипичные нейролептики и опухоли гипофиза: исследование фармаконадзора. Фармакотерапия. 2006, 26 (6): 748-758. 10.1592/тел.26.6.748.

    КАС пабмед Google ученый

  • Doraiswamy PM, et al: Атипичные нейролептики и новообразования гипофиза в базе данных ВОЗ.Психофармаколь Булл. 2007, 40 (1): 74-76.

    ПабМед Google ученый

  • MacMaster FP, et al: Влияние нейролептиков на объем гипофиза при первом эпизоде ​​шизофрении, ранее не получавшем лечения: экспериментальное исследование. Шизофр Рез. 2007, 92 (1–3): 207–210.

    ПабМед Google ученый

  • Ван П.С. и др. Антагонисты допамина и развитие рака молочной железы.Арх генерал психиатрия. 2002, 59 (12): 1147-1154. 10.1001/archpsyc.59.12.1147.

    КАС пабмед Google ученый

  • Fava M, et al: Психосоматические аспекты гиперпролактинемии. Психотер Психосом. 1983, 40 (1–4): 257–262.

    КАС пабмед Google ученый

  • Келлнер Р. и др.: Гиперпролактинемия, дистресс и враждебность. Am J Психиатрия. 1984, 141 (6): 759-763.

    КАС пабмед Google ученый

  • Buckman MT, Kellner R: Уменьшение дистресса при гиперпролактинемии с помощью бромокриптина. Am J Психиатрия. 1985, 142 (2): 242-244.

    КАС пабмед Google ученый

  • Келли Д.Л., Конли Р.Р.: Оценка сексуальной функции у пациентов с резистентной к лечению шизофренией. Шизофр Рез. 2003, 63 (1–2): 195–196.

    ПабМед Google ученый

  • DL K: Рекомендации по лечению женщин с шизофренией.J Женское здоровье. 2006, 15: 1132-1140. 10.1089/jwh.2006.15.1132.

    Google ученый

  • Shim JC, et al: Дополнительное лечение частичным агонистом дофамина, арипипразолом, при гиперпролактинемии, вызванной нейролептиками: плацебо-контролируемое исследование. Am J Психиатрия. 2007, 164 (9): 1404-1410. 10.1176/appi.ajp.2007.06071075.

    ПабМед Google ученый

  • Kim KS, et al: Влияние оланзапина на уровень пролактина у пациенток с шизофренией, получавших рисперидон.Дж. Клин Психиатрия. 2002, 63 (5): 408-413. 10.4088/JCP.v63n0506.

    КАС пабмед Google ученый

  • Lee BH, Kim YK, Park SH: Использование арипипразола для устранения вызванной антипсихотиками симптоматической гиперпролактинемии: экспериментальное исследование. Прог Нейропсихофармакол Биол Психиатрия. 2006, 30 (4): 714-717. 10.1016/j.pnpbp.2006.02.001.

    КАС пабмед Google ученый

  • Byerly MJ, et al: Влияние арипипразола на уровень пролактина у пациентов с шизофренией во время перекрестного титрования с рисперидоном или оланзапином: анализ рандомизированного открытого исследования.Шизофр Рез. 2009, 107 (2–3): 218–222.

    ПабМед Google ученый

  • Chen CY, et al: Улучшение сывороточного пролактина и половой функции после перехода на арипипразол с рисперидона при шизофрении: серия случаев. Психиатрия Clin Neurosci. 2011, 65 (1): 95-97. 10.1111/j.1440-1819.2010.02156.х.

    КАС пабмед Google ученый

  • Casey DE и др.: Перевод пациентов на арипипразол с других нейролептиков: многоцентровое рандомизированное исследование.Психофармакология (Берл). 2003, 166 (4): 391-399. 10.1007/s00213-002-1344-3.

    КАС Google ученый

  • Kaneda Y, et al: Влияние перехода от типичных антипсихотических препаратов к атипичным на качество жизни и гонадные гормоны у пациентов мужского пола с шизофренией. Нейро Эндокринол Летт. 2004, 25 (1–2): 135–140.

    ПабМед Google ученый

  • Haddad PM, Hellewell JS, Wieck A: Гиперпролактинемия, вызванная антипсихотиками: серия иллюстративных отчетов о случаях.Дж Психофармакол. 2001, 15 (4): 293-295. 10.1177/026988110101500408.

    КАС пабмед Google ученый

  • Kuloglu M, et al: Преимущества перевода пациенток с шизофренией на арипипразол: тематическое исследование и краткий обзор литературы. Arch Womens Ment Health. 2010, 13 (5): 443-447. 10.1007/s00737-010-0150-х.

    ПабМед Google ученый

  • McCue RE и др.: Сравнительная эффективность нейролептиков второго поколения и галоперидола при острой шизофрении.Бр Дж. Психиатрия. 2006, 189: 433-440. 10.1192/bjp.bp.105.019307.

    ПабМед Google ученый

  • Taylor D: Галоперидол, оланзапин и рисперидон снижают частоту неэффективности лечения по сравнению с арипипразолом, кветиапином и зипразидоном при острой шизофрении. Доказательное психическое здоровье. 2007, 10 (3):

  • Yuan HN, et al: Рандомизированное перекрестное сравнение фитотерапии и бромокриптина с гиперпролактинемией, вызванной рисперидоном, у пациентов с шизофренией.J Clin Psychopharmacol. 2008, 28 (3): 264-370. 10.1097/JCP.0b013e318172473c.

    КАС пабмед Google ученый

  • Lee MS, et al: Влияние бромокриптина на гиперпролактинемию, вызванную антипсихотическими препаратами: восьминедельное рандомизированное, слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование. Психиатрия Clin Neurosci. 2010, 64 (1): 19-27. 10.1111/j.1440-1819.2009.02032.х.

    КАС пабмед Google ученый

  • Cohn JB, et al: Влияние бромокриптина мезилата на индуцированную гиперпролактинемию у стабилизированных психиатрических амбулаторных больных, проходящих нейролептическое лечение.Нейропсихобиология. 1985, 13 (4): 173-9. 10.1159/000118184.

    КАС пабмед Google ученый

  • Cavallaro R, et al: Лечение каберголином гиперпролактинемии, вызванной рисперидоном: экспериментальное исследование. Дж. Клин Психиатрия. 2004, 65 (2): 187-90. 10.4088/JCP.v65n0207.

    КАС пабмед Google ученый

  • Andersohn F, Garbe E: Сердечные и внесердечные фиброзные реакции, вызванные агонистами дофамина, производными спорыньи и не производными спорыньи.Мов Беспорядок. 2009, 24 (1): 129-33. 10.1002/мдс.22385.

    ПабМед Google ученый

  • Wu RR, et al: Метформин для лечения вызванной нейролептиками аменореи и увеличения веса у женщин с первым эпизодом шизофрении: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Am J Психиатрия. 2012, 169 (8): 813-21. 10.1176/appi.ajp.2012.110

  • .

    ПабМед Google ученый

  • Nunes LV, et al: Стратегии лечения вызванной нейролептиками сексуальной дисфункции и/или гиперпролактинемии у пациентов со спектром шизофрении: обзор.J Sex Marital Ther. 2012, 38 (3): 281-301. 10.1080/0092623X.2011.606883.

    ПабМед Google ученый

  • Gopalakrishnan R, et al: Силденафил в лечении эректильной дисфункции, вызванной нейролептиками: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, двустороннее перекрестное исследование с гибкими дозами. Am J Психиатрия. 2006, 163 (3): 494-9. 10.1176/appi.ajp.163.3.494.

    ПабМед Google ученый

  • Freeman B, Levy W, Gorman JM: Успешное монотерапевтическое лечение арипипразолом у пациента с шизофренией и пролактиномой.J Psychiatr Pract. 2007, 13 (2): 120-4. 10.1097/01.пра.0000265771.47153.а0.

    ПабМед Google ученый

  • Anghelescu I, Wolf J: Успешный переход на арипипразол после индукции гиперпролактинемии зипрасидоном: отчет о клиническом случае. Дж. Клин Психиатрия. 2004, 65 (9): 1286-7. 10.4088/JCP.v65n0918f.

    ПабМед Google ученый

  • Steinhagen CK: Нормализация пролактина с помощью арипипразола у пациента с психотической депрессией и сопутствующей микроаденомой гипофиза.Психосоматика. 2007, 48 (4): 350-1. 10.1176/appi.psy.48.4.350.

    ПабМед Google ученый

  • Поткин С.Г. и др.: Арипипразол, антипсихотик с новым механизмом действия, и рисперидон в сравнении с плацебо у пациентов с шизофренией и шизоаффективным расстройством. Арх генерал психиатрия. 2003, 60 (7): 681-90. 10.1001/archpsyc.60.7.681.

    КАС пабмед Google ученый

  • Kane JM, et al: Эффективность и безопасность арипипразола и галоперидола по сравнению с плацебо у пациентов с шизофренией и шизоаффективным расстройством.Дж. Клин Психиатрия. 2002, 63 (9): 763-71. 10.4088/JCP.v63n0903.

    КАС пабмед Google ученый

  • McEvoy JP, et al: Эффективность и переносимость оланзапина, кветиапина и рисперидона при лечении раннего психоза: рандомизированное двойное слепое 52-недельное сравнение. Am J Психиатрия. 2007, 164 (7): 1050-60. 10.1176/appi.ajp.164.7.1050.

    ПабМед Google ученый

  • Kane JM, et al: Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, 16-недельное исследование дополнительного арипипразола при шизофрении или шизоаффективном расстройстве, неадекватно леченном монотерапией кветиапином или рисперидоном.Дж. Клин Психиатрия. 2009, 70 (10): 1348-57. 10.4088/JCP.09m05154желт.

    КАС пабмед Google ученый

  • D-U J, et al: Дополнительное лечение арипипразолом при аменорее, вызванной рисперидоном. в Международном конгрессе по исследованию шизофрении (ICOSR). Шиз Булл. 2011, 37 (прил.): 307-

    Google ученый

  • Yasui-Furukori N, et al: Дозозависимые эффекты дополнительного лечения арипипразолом на гиперпролактинемию, вызванную рисперидоном, у женщин с шизофренией.J Clin Psychopharmacol. 2010, 30 (5): 596-9. 10.1097/JCP.0b013e3181ee832d.

    КАС пабмед Google ученый

  • Lim S, et al: возможное повышение эффективности низких доз клозапина в сочетании с арипипразолом. Дж. Клин Психиатрия. 2004, 65 (9): 1284-5. 10.4088/JCP.v65n0918d.

    ПабМед Google ученый

  • Ziegenbein M, Kropp S, Kuenzel HE: Комбинация клозапина и зипрасидона при резистентной к лечению шизофрении: открытое клиническое исследование.Клин Нейрофармакол. 2005, 28 (5): 220-4. 10.1097/01.wnf.0000183446.58529.30.

    КАС пабмед Google ученый

  • Clarke LA, Lindenmayer JP, Kaushik S: Увеличение дозы клозапина с арипипразолом при негативных симптомах. Дж. Клин Психиатрия. 2006, 67 (4): 675-6. 10.4088/JCP.v67n0420d.

    ПабМед Google ученый

  • Ziegenbein M, Wittmann G, Kropp S: Аугментация арипипразолом клозапина при резистентной к лечению шизофрении: клиническое наблюдение.Клин по расследованию наркотиков. 2006, 26 (3): 117-24. 10.2165/00044011-200626030-00001.

    КАС пабмед Google ученый

  • Henderson DC, et al: Исследовательское открытое исследование арипипразола в качестве адъюванта к терапии клозапином при хронической шизофрении. Acta Psychiatr Scand. 2006, 113 (2): 142-7. 10.1111/j.1600-0447.2005.00612.х.

    КАС пабмед Google ученый

  • Karunakaran K, Tungaraza TE, Harborne GC: Является ли комбинация клозапина и арипипразола полезной при лечении резистентной шизофрении?Дж Психофармакол. 2007, 21 (4): 453-6.

    КАС пабмед Google ученый

  • Abu-Tair F, Kopitz J, Bergemann N: Клозапин в сочетании с арипипразолом у 5 пациентов с шизофренией. J Clin Psychopharmacol. 2006, 26 (6): 669-71. 10.1097/01.jcp.0000246206.65411.f5.

    ПабМед Google ученый

  • Rocha FL, Hara C: Преимущества комбинации арипипразола с клозапином: три клинических случая.Прог Нейропсихофармакол Биол Психиатрия. 2006, 30 (6): 1167-9. 10.1016/j.pnpbp.2006.03.024.

    КАС пабмед Google ученый

  • Mitsonis CI, et al: Аугментация арипипразолом при лечении остаточных симптомов у амбулаторных пациентов с хронической шизофренией, получавших клозапин: открытое экспериментальное исследование. Прог Нейропсихофармакол Биол Психиатрия. 2006, 31: 373-377.

    ПабМед Google ученый

  • Henderson DC, et al: Арипипразол добавлен к пациентам с избыточной массой тела и ожирением, получающим лечение оланзапином с шизофренией.J Clin Psychopharmacol. 2009, 29 (2): 165-9. 10.1097/JCP.0b013e31819a8dbe.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Fan X, et al: Метаболические эффекты дополнительного арипипразола у пациентов с шизофренией, получавших клозапин. Acta Psychiatr Scand. 2013, 127 (3): 217-26. 10.1111/acps.12009.

    КАС пабмед Google ученый

  • Henderson DC, Doraiswamy PM: Связанные с пролактином и метаболические побочные эффекты атипичных нейролептиков.Дж. Клин Психиатрия. 2008, 69 (Приложение 1): 32-44.

    КАС пабмед Google ученый

  • О’Кин В.: Гиперпролактинемия, гипогонадизм и остеопороз, вызванные антипсихотиками, при лечении шизофрении. Дж Психофармакол. 2008, 22 (2 Приложение): 70-5. 10.1177/0269881107088439.

    ПабМед Google ученый

  • Американская психиатрическая ассоциация: диагностические критерии из DSM-IV-TR2000.2000, Вашингтон, округ Колумбия: Американская психиатрическая ассоциация, 370-

    . Google ученый

  • First MB, et al: Руководство пользователя по структурированному клиническому интервью для расстройств оси I DSM-IV (SCID-I): Версия для клиницистов. 1997, Вашингтон, округ Колумбия: American Psychiatric Press

    Google ученый

  • Берек Дж.С., Адаши Э.Ю., Хиллард П.А.: Гинекология Новака. 1996, Балтимор, Мэриленд: Williams & Wilkins, 159

    Google ученый

  • Wiegel M, Meston C, Rosen R: Индекс женской сексуальной функции (FSFI): перекрестная проверка и разработка клинических пороговых показателей.J Sex Marital Ther. 2005, 31 (1): 1–20.

    ПабМед Google ученый

  • McGahuey CA, et al: Аризонская шкала сексуального опыта (ASEX): надежность и достоверность. J Sex Marital Ther. 2000, 26 (1): 25-40. 10.1080/009262300278623.

    КАС пабмед Google ученый

  • Derogatis LR, et al: Шкала женского сексуального дистресса (FSDS): первоначальная валидация стандартизированной шкалы для оценки сексуального личного дистресса у женщин.J Sex Marital Ther. 2002, 28 (4): 317-30. 10.1080/009262302448.

    ПабМед Google ученый

  • Общий JE, Gorham DR: Краткая психиатрическая рейтинговая шкала. Psychol Rep. 1962, 10 (79): 812-

    Google ученый

  • Andreasen NC: Шкала оценки негативных симптомов (SANS). 1983, Айова-Сити: Университет Айовы

    Google ученый

  • Addington D, Addington J, Maticka-Tyndale E: Оценка депрессии при шизофрении: Калгарийская шкала депрессии.Br J Psychiatry Suppl. 1993, 22: 39-44.

    ПабМед Google ученый

  • Guy W: Руководство ECDEU по оценке психофармакологии, пересмотренное (публикация DHEW № ADM 76–338). 1976, Роквилл, Мэриленд: Министерство здравоохранения и социальных служб США

    Google ученый

  • Randolph C, et al: Повторяемая батарея для оценки нейропсихологического статуса (RBANS): предварительная клиническая достоверность.J Clin Exp Neuropsychol. 1998, 20 (3): 310-9. 10.1076/jcen.20.3.310.823.

    КАС пабмед Google ученый

  • Бьюкенен Р.В., Карпентер В.Т.: Области психопатологии: подход к уменьшению неоднородности при шизофрении. J Нерв Мент Дис. 1994, 182 (4): 193-204. 10.1097/00005053-199404000-00001.

    КАС пабмед Google ученый

  • Посуда JE: Обновление обследования здоровья SF-36.Позвоночник (Фила Па, 1976). 2000, 25 (24): 3130-9. 10.1097/00007632-200012150-00008.

    Google ученый

  • Авад А.Г.: Субъективная реакция на нейролептики при шизофрении. Шизофр Булл. 1993, 19 (3): 609-18. 10.1093/шбул/19.3.609.

    КАС пабмед Google ученый

  • Оценка качества жизни в клинических испытаниях сердечно-сосудистой терапии. Под редакцией: Dupuy HJ, Wenger NK.1984, Ле Жак, Нью-Йорк, стр. 170–183. Глава 9

    Google ученый

  • Simpson GM, Angus JW: Шкала оценки экстрапирамидных побочных эффектов. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1970, 212: 11-9.

    КАС пабмед Google ученый

  • Barnes TR: Шкала оценки акатизии, вызванной лекарственными препаратами. Бр Дж. Психиатрия. 1989, 154: 672-6. 10.1192/bjp.154.5.672.

    КАС пабмед Google ученый

  • Диагностика и лечение гиперпролактинемии

    Реферат

    ПРОЛАКТИН — ГИПОФИЗИЧЕСКИЙ ГОРМОН, который играет ключевую роль в различных репродуктивных функциях.Гиперпролактинемия является распространенным состоянием, которое может быть вызвано рядом причин, включая прием лекарств и гипотиреоз, а также заболевания гипофиза. В зависимости от причины и последствий гиперпролактинемии отдельные пациенты нуждаются в лечении. Необходимо учитывать основную причину, пол, возраст и репродуктивный статус. Мы описываем диагностический подход и лечение гиперпролактинемии в различных клинических условиях, уделяя особое внимание новым диагностическим стратегиям и роли различных терапевтических вариантов, включая лечение селективными агонистами дофамина.

    Пролактин — гормон гипофиза, который играет ключевую роль в различных репродуктивных функциях. Это важный фактор для нормальной выработки грудного молока после родов. Кроме того, пролактин отрицательно модулирует секрецию гормонов гипофиза, ответственных за функцию гонад, включая лютеинизирующий гормон и фолликулостимулирующий гормон. Избыток пролактина, или гиперпролактинемия, является часто встречающимся клиническим состоянием.1 Лечение этого состояния в значительной степени зависит от причины и воздействия, которое оно оказывает на пациента.В этом обзоре мы обобщаем наши достижения в понимании клинического значения гиперпролактинемии и ее патогенетических механизмов, включая влияние сопутствующего приема лекарственных препаратов. Особое внимание будет уделено новым диагностическим стратегиям и роли различных терапевтических возможностей, включая лечение селективными агонистами дофамина, в различных клинических условиях.

    Эпидемиологические признаки

    Избыток пролактина выше верхних пределов контрольной лаборатории, или «биохимическая гиперпролактинемия», может быть выявлен у 10% населения.1 Женщинам с олигоменореей, аменореей, галактореей или бесплодием, а также мужчинам с гипогонадизмом, импотенцией или бесплодием необходимо измерять уровень пролактина в сыворотке.

    Возникновение клинически выраженной гиперпролактинемии зависит от исследуемой популяции. Сообщается, что распространенность колеблется от 0,4% среди неотобранной здоровой взрослой популяции в Японии до 5% среди клиентов клиники планирования семьи. 9% среди женщин с аменореей, 25% среди женщин с галактореей и до 70% среди женщин с аменореей и галактореей.1 Распространенность составляет около 5% среди мужчин с импотенцией или бесплодием.1

    Регуляция секреции пролактина

    Как и большинство гормонов передней доли гипофиза, пролактин находится под двойной регуляцией гормонами гипоталамуса, доставляемыми через гипоталамо-гипофизарную портальную циркуляцию (рис. 1). В большинстве случаев преобладающим сигналом является ингибирующий, препятствующий высвобождению пролактина, и он опосредован нейротрансмиттером дофамином. Стимулирующий сигнал опосредован гипоталамическим гормоном тиреотропин-рилизинг-гормоном.Баланс между двумя сигналами определяет количество пролактина, высвобождаемого передней долей гипофиза.2 Кроме того, количество выводимого почками влияет на концентрацию пролактина в крови.2 , 3

    Рис. 1: Причины гиперпролактинемии. Пролактин (ПРЛ) находится под двойным контролем со стороны гипоталамуса, где дофамин служит ингибирующим сигналом, предотвращая секрецию ПРЛ, а тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ) при некоторых условиях стимулирует повышенную продукцию и высвобождение ПРЛ.Повышенная продукция гормонов передней доли гипофиза может быть вызвана аденомой, продуцирующей ПРЛ, или воспалением (гипофизитом). Однако состояния, которые приводят к нарушению доставки дофамина или усилению передачи сигналов ТРГ, или к тому и другому, также приводят к увеличению высвобождения пролактина. Как правило, лекарства приводят к увеличению продукции пролактина благодаря своим антидофаминергическим свойствам. Повреждение грудной клетки и стимуляция груди служат периферическим триггером вегетативного контроля, который воздействует на центральные нейрогенные пути, ослабляющие высвобождение дофамина в портальную циркуляцию гипофиза.При некоторых состояниях, таких как почечная или печеночная недостаточность, ПРЛ менее быстро выводится из системного кровотока, что приводит к повышению уровня ПРЛ в крови. Фото: Майра Рудакевич

    Причины гиперпролактинемии

    Дифференциальный диагноз и причины патологической гиперпролактинемии обобщены на рис. 1. Наличие вторичной причины и колебания степени гиперпролактинемии должны вызвать подозрение на неопухолевую причину.Учет таких вторичных вкладов может устранить необходимость в ненужном тестировании и неадекватном лечении.

    Макропролактинемия

    Бессимптомные пациенты с неповрежденной гонадной и репродуктивной функцией и умеренно повышенным уровнем пролактина могут иметь макропролактинемию.3 Этот термин не следует путать с макропролактиномой, которая относится к большой опухоли гипофиза более 10 мм в диаметре. Макропролактинемия относится к полимерной форме пролактина, при которой несколько молекул пролактина образуют полимер, распознаваемый иммунологическими анализами сыворотки.Как правило, макропролактин образуется в результате связывания пролактина с антителами IgG. Большой полимер пролактина не может взаимодействовать с рецептором пролактина. Небольшой биологический эффект избытка пролактина отмечается, если он вообще есть. При подозрении на макропролактинемию следует уведомить об этом лабораторию, и перед оценкой образец может быть подвергнут преципитации полиэтиленгликолем.3 Если макропролактинемия является причиной большей части избытка пролактина, специального лечения не требуется.

    Гипотиреоз

    Гиперпролактинемия при гипотиреозе связана с несколькими механизмами.В ответ на состояние гипотиреоза компенсаторное увеличение выброса центрального гипоталамического тиреотропин-рилизинг-гормона приводит к усилению стимуляции секреции пролактина. Кроме того, выведение пролактина из системного кровотока снижается, что способствует повышению концентрации пролактина.2 Первичный гипотиреоз может быть связано с диффузным увеличением гипофиза, которое исчезнет при соответствующей заместительной терапии гормонами щитовидной железы.2

    Опухоли гипофиза

    Опухоли гипофиза представляют собой распространенные новообразования, проявляющие широкий спектр биологического поведения, о чем свидетельствует гормональная и пролиферативная активность.2 Среди аденом гипофиза пролактинпродуцирующие опухоли гипофиза являются наиболее распространенным типом. Около трети всех опухолей гипофиза не связаны с гиперсекреторными синдромами, а скорее проявляются симптомами внутричерепного образования, такими как головные боли, тошнота, рвота или нарушения поля зрения. Из-за супраселлярного распространения опухоли гипофиза могут прерывать доставку дофамина из гипоталамуса в гипофиз, что приводит к потере ингибирования высвобождения пролактина или «стебельчатому эффекту».Напротив, опухоли, которые продуцируют гормон роста (GH), могут также секретировать пролактин почти в 25% случаев. незамеченный. В обоих случаях различие важно. Операция показана при нефункциональной аденоме гипофиза, которая достаточно велика, чтобы вызвать стебельчатый эффект. Для опухолей, секретирующих как ГР, так и пролактин, в большинстве случаев предпочтительной является терапия препаратами, ингибирующими ГР.Наконец, аутоиммунное состояние гипофиза с лимфоцитарной инфильтрацией может привести к гиперпролактинемии.4 Эта форма лимфоцитарного гипофизита обычно отмечается в послеродовой период у женщин детородного возраста. Хирургия показана редко, обычно спонтанное излечение.4

    Клинические проявления

    Клинические проявления избытка пролактина (вставка 1) можно разделить на 2 основные категории: те, которые опосредованы непосредственно избытком пролактина, и те, которые представляют собой последствия гипогонадизма.

    Диагностика

    Оценка направлена ​​на исключение физиологических, фармакологических или других вторичных причин гиперпролактинемии (рис. 1). При отсутствии таких причин рекомендуется визуализация (предпочтительно МРТ) гипофизарной ямки для установления наличия пролактинсекретирующей опухоли гипофиза или другого поражения. КТ-сканирование может быть недостаточно чувствительным для выявления небольших поражений или крупных поражений, которые изоденсируют с окружающими структурами. В то время как уровни пролактина в сыворотке между 20 и 200 мкг/л могут быть обнаружены у пациентов с гиперпролактинемией по любой причине, уровни пролактина выше 200 мкг/л обычно указывают на наличие лактотрофной аденомы.В целом существует относительно линейная зависимость между степенью повышения уровня пролактина и размером истинной пролактиномы. Если у пациента с умеренно повышенным уровнем пролактина в сыворотке имеется макроаденома гипофиза, диагноз, скорее всего, будет непродуцирующей пролактин аденомой гипофиза или другой опухолью седла, вызывающей стебельчатый эффект. Подход к диагностике гиперпролактинемии обобщен на рис. 2.

    Рис. 2: Подход к диагностике гиперпролактинемии.

    Естествознание

    Несколько серий пациентов с пролактинсекретирующими микроаденомами, наблюдаемых в течение длительного времени без лечения, показали, что риск прогрессирования в макроаденому в течение 10 лет невелик (около 7%).8 В некоторых случаях уровень пролактина нормализовался у пациентов, которым не получали лечения или периодически получали лечение агонистами дофамина. Женщины с пролактинсекретирующими микроаденомами, забеременевшие в этот период, имели более высокий показатель ремиссии, чем женщины, не забеременевшие (35% против 35%).14%).

    Менеджмент

    Целью лечения гиперпролактинемии является коррекция биохимических последствий гормонального избытка (вставка 2). При наличии компрессионных особенностей большой (макро) опухоли также необходимо облегчить и предотвратить повторный рост опухоли. Подход к лечению гиперпролактинемии обобщен на рис. 3.

    Рис. 3: Подход к лечению гиперпролактинемии.

    Медицинская терапия

    Медикаментозная терапия традиционно включала агонисты физиологического ингибитора пролактина, дофамина (вставка 3, таблица 1).Хотя первоначально считалось, что пациентам потребуется терапия агонистами дофамина на протяжении всей жизни, нынешнее использование этих препаратов превратилось в динамический процесс, зависящий от потребностей и обстоятельств пациента.

    Хирургическая терапия

    Хирургическое удаление опухолей, связанных с избытком пролактина, требует тщательного рассмотрения целей лечения (вставка 4). Он показан пациентам с нефункциональными аденомами гипофиза или другими нелактотрофными аденомами, связанными с гиперпролактинемией, а также пациентам, у которых медикаментозная терапия оказалась безуспешной или плохо переносимой.

    Наилучшие результаты при транссфеноидальной резекции пролактиномы ограничены центрами, имеющими наибольший опыт. В одном исследовании кажущаяся частота хирургического излечения пролактином, хотя и хорошая в краткосрочной перспективе, снизилась при повторной оценке в течение длительного периода наблюдения. первоначально считалось излеченным.12 В других исследованиях частота рецидивов гиперпролактинемии после первоначального излечения хирургическим путем варьировала от 20% до 40%.13 Однако рецидив гиперпролактинемии после хирургического вмешательства не обязательно является постоянным признаком и не обязательно указывает на неудачу операции. Однако результаты операции по поводу макропролактиномы неудовлетворительны, а показатель долгосрочного успеха составляет всего 26%.13

    Лечение гиперпролактинемии при беременности

    Для тщательного планирования беременности у женщин с гиперпролактинемией требуется сотрудничество различных специалистов, включая акушера (вставка 5).В идеале это должно произойти до зачатия, чтобы можно было полностью оценить риски и преимущества терапии агонистами дофамина во время беременности.

    Мониторинг и последующие действия

    Биохимические и клинические улучшения в ответ на терапию агонистами допамина очевидны у большинства пациентов. Кроме того, примерно в 80% макроаденом можно ожидать уменьшение опухоли.17 Однако основным недостатком медикаментозной терапии является потенциальная необходимость лечения на протяжении всей жизни.Было показано, что прекращение терапии бромокриптином приводит к рецидиву гиперпролактинемии у большинства пациентов и к повторному росту опухоли, если продолжительность лечения составляет менее 2 лет.18 Passos и коллеги18 сообщили о сохранении нормального уровня пролактина и отсутствии повторного роста аденомы после отмены Терапия агонистами дофамина у 6,6–37,5% пациентов. Рецидив обычно возникает в течение нескольких месяцев после отмены препарата. Эти авторы также сообщили о снижении и нормальном уровне пролактина после беременности у женщин с пролактиномами, получавших лечение агонистами дофамина.Менопауза также была предложена как фактор, увеличивающий вероятность сохранения нормопролактинемии после прекращения терапии агонистами дофамина. менопауза.18 Нет существенных различий по возрасту, полу, начальной дозе агониста дофамина или продолжительности лечения между пациентами с сохраняющейся нормопролактинемией и пациентами с рецидивом гиперпролактинемии.18 Мы предлагаем снижать дозу агониста дофамина через 2 или 3 года после нормального уровня пролактина и прекращать терапию, если уровень пролактина остается неизменным после 1 года приема сниженной дозы. Доза может быть уменьшена наполовину в течение 3 месяцев, при этом уровень пролактина измеряется ежемесячно. После полного прекращения лечения рекомендуется регулярный контроль клинических симптомов и уровня пролактина. Учитывая склонность к раннему рецидиву, уровень пролактина следует измерять ежемесячно в течение первых 3 месяцев и затем каждые 6 месяцев.

    Сноски

    • Эта статья прошла рецензирование.

      Авторы: Все авторы внесли свой вклад в концепцию и дизайн статьи, обзор данных и составление рукописи. доктора Эззат и Серри отвечали за редактирование рукописи.

      Конкурирующие интересы: Авторы получили неограниченный образовательный грант от Paladin Labs Inc.

    Каталожные номера

    1. 1.↵

      Йосимович Дж. Б., Лавенхар М. А., Деванесан М. М., Сеста Х. Дж., Уилчинс С. А., Смит А. С. Неоднородное распределение значений пролактина в сыворотке у практически здоровых молодых женщин и влияние оральных контрацептивов. Фертил Стерил 1987;47:785-91.

    2. 2.↵

      Аса С.Л., Эззат С. Патогенез опухолей гипофиза. Nat Rev Рак 2002; 2: 836-49.

    3. 3.↵

      Валлетт-Касич С., Моранж-Рамос И., Селим А., Гунц Г., Моранж С., Энжальберт А. и др.Новый взгляд на макропролактинемию: исследование 106 пациентов. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:581-8.

    4. 4.↵

      Тоду Э., Аса С.Л., Контогеоргос Г., Ковач К., Хорват Э., Эззат С. Семинар по клиническим случаям: лимфоцитарный гипофизит: клинико-патологические данные. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:2302-11.

    5. 5.

      Yermus R, Ezzat S. Приводит ли нормализация уровня пролактина к снижению веса у пациентов с пролактинсекретирующими аденомами гипофиза? [письмо] Clin Endocrinol (Oxf) 2002;56:562.

    6. 6.

      Biller BMK, Baum HB, Rosenthal DI, Saxe VC, Charpie PM, Klibanski A. Прогрессирующая трабекулярная остеопения у женщин с гиперпролактинемической аменореей. J Clin Endocrinol Metab 1992;75:692-7.

    7. 7.

      Ди Сомма С., Колао А., Ди Сарно А., Клайн М., Ланди М.Л., Фаччолли Г. и др. Маркер кости и реакция плотности кости на терапию агонистом допамина у мужчин с гиперпролактинемией. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:807-13.

    8. 8.↵

      Schlechte J, Dolan K, Sherman B, Chapler F, Luciano A. Естественная история нелеченной гиперпролактинемии: проспективный анализ. J Clin Endocrinol Metab 1989;68:412-8.

    9. 9.

      Ди Сарно А., Ланди М.Л., Каппабьянка П., Ди Салле Ф., Росси Ф.В., Пивонелло Р. и др. Резистентность к каберголину по сравнению с бромокриптином при гиперпролактинемии: распространенность, клиническое определение и терапевтическая стратегия.J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5256-61.

    10. 10.

      De Luis DA, Becerra A, Lahera M, Botella JI, Valero, Varela C. Рандомизированное перекрестное исследование, сравнивающее каберголин и хинаголид при лечении пациентов с гиперпролактинемией. J Endocrinol Invest 2000;23:428-34.

    11. 11.

      Jeffcoate WJ, Pound N, Sturrock NDC, Lambourne J. Долгосрочное наблюдение за пациентами с гиперпролактинемией. Clin Endocrinol (Oxf) 1996; 45:299-303.

    12. 12.↵

      Serri O, Rasio E, Beauregard H, Hardy J, Somma M. Рецидив гиперпролактинемии после селективной транссфеноидальной аденомэктомии у женщин с пролактиномой. N Engl J Med 1983; 309: 280-3.

    13. 13.↵

      Serri O, Hardy J, Massoud F. Повторный визит к рецидиву гиперпролактинемии. N Engl J Med 1993; 329:1357.

    14. 14.↵

      Томпсон Дж. А., Грей К. Э., Тисдейл Г. М.Рецидив гиперпролактинемии после транссфеноидальной хирургии микропролактиномы: уроки длительного наблюдения. Нейрохирургия 2002;50:36-9.

    15. 15.

      Молич МЭ. Лечение пролактином во время беременности. J Reprod Med 1999;44:1121-6.

    16. 16.

      Риччи Э., Параццини Ф., Мотта Т., Феррари С.И., Колао А., Клавенна А. и др. Исход беременности после лечения каберголином в первые недели гестации.Reprod Toxicol 2002;16:791-3.

    17. 17.↵

      Webster J, Piscitelli G, Polli A, Ferrari CI, Ismail I, Scanlon MF, для Группы сравнительного исследования каберголина. Сравнение каберголина и бромокриптина при лечении гиперпролактинемической аменореи. N Engl J Med 1994;331:904-9.

    18. 18.↵

      Passos VQ, Souza JJ, Musolino NR, Bronstein MD. Длительное наблюдение пролактином: нормопролактинемия после отмены бромокриптина.J Clin Endocrinol Metab 2002;87:3578-82.

    Гиперпролактинемия Статья


    Непрерывное образование

    Когда количество сывороточного пролактина превышает верхний предел, мы называем это гиперпролактинемией. Общие причины гиперпролактинемии могут быть физиологическими, патологическими или лекарственными. Пациенты с гиперпролактинемией могут оставаться бессимптомными или могут иметь признаки и симптомы гипогонадизма и галактореи.В этом упражнении рассматриваются причины и проявления гиперпролактинемии и подчеркивается важность межпрофессиональной команды в ее лечении.

    Цели:

    • Рассмотрите причины гиперпролактинемии.
    • Опишите обследование пациента с гиперпролактинемией.
    • Кратко о лечении гиперпролактинемии.
    • Опишите важность улучшения координации помощи между членами межпрофессиональной бригады для улучшения результатов лечения пациентов с гиперпролактинемией.

    Введение

    Гормон пролактин синтезируется и секретируется исключительно лактотрофами передней доли гипофиза. Скорость секреции пролактина составляет от 200 до 536 мкг/сутки на квадратный метр[1], а период полувыведения составляет от 25 до 50 минут.Пролактин метаболизируется в печени (75%) и почках (25%). Базальный уровень пролактина у женщин составляет в среднем 13 нг/мл, а у мужчин — 5 нг/мл. Верхний нормальный предел уровня пролактина в сыворотке в большинстве лабораторий составляет от 15 до 20 нг/мл. Когда количество сывороточного пролактина превышает верхний предел, мы называем это гиперпролактинемией. Общие причины гиперпролактинемии могут быть физиологическими, патологическими или лекарственными. Пациенты с гиперпролактинемией могут оставаться бессимптомными или могут иметь признаки и симптомы гипогонадизма и галактореи.

    Этиология

    Физиологические, патологические или фармакологические состояния могут вызывать гиперпролактинемию.[2][3] Любое состояние, влияющее на секрецию и клиренс пролактина, вызывает гиперпролактинемию. Физиологическая гиперпролактинемия носит транзиторный и адаптивный характер; тогда как патологическая и фармакологическая гиперпролактинемия являются симптоматическими с нежелательными долгосрочными последствиями.

    Физиологические причины

    • Беременность
    • Стимуляция сосков и лактация
    • Упражнение
    • Стресс (гипогликемия, инфаркт миокарда, хирургическое вмешательство)
    • Приступы
    • Сон
    • Неонатальный период
    • Половой акт

    Во время беременности гипофиз увеличивается в размерах, что также увеличивает размер лактотрофов.Железа может увеличиться вдвое во время беременности.[4] Уровень пролактина в сыворотке увеличивается на протяжении всей беременности и достигает пика при родах.[5] Вероятно, это связано с повышением концентрации эстрадиола в сыворотке крови. После родов секреция эстрадиола снижается, а уровень пролактина в сыворотке нормализуется при грудном вскармливании. Во время беременности пролактин в сыворотке обычно становится в 10 раз выше нормы и колеблется от 35 до 600 нг/мл в срок [5]; пролактин в амниотической жидкости в 100 раз больше по сравнению с уровнями в крови матери и плода.[5]

    Стимуляция сосков увеличивает секрецию пролактина, которая во время грудного вскармливания опосредована нервными путями. Секреция пролактина временно увеличивается при кормлении грудью, достигая 300 нг/мл выше исходного уровня. Уровни увеличиваются до 10 нг/мл выше исходного уровня в первую неделю и продолжают расти в течение нескольких месяцев после родов.[5]

    Патологические причины  

    Заболевания гипофиза

    • Пролактинома
    • Акромегалия
    • Болезнь Кушинга
    • Макроаденома (компрессионная)
    • Плюригормональная аденома
    • Лимфоцитарный гипофизит
    • Параселлярная масса
    • Макропролактинемия

    Пролактинома — доброкачественная опухоль лактотрофов.На ее долю приходится до 40% всех аденом гипофиза. Он может проявляться любым уровнем повышения пролактина от умеренного повышения до 50 000 нг/мл. Напротив, повышение уровня пролактина по другим причинам редко превышает 200 нг/мл.[6]

    Гипоталамическая болезнь — поражение ножки

    • Опухоли, такие как краниофарингиома, расширение супраселлярного гипофиза, менингиома, дисгерминома, гипоталамические метастазы
    • Гранулемы (саркоидоз, туберкулез)
    • Инфильтративная болезнь (гистиоцитоз)
    • Киста Ратке
    • Рассечение ножки гипофиза (хирургия седла, травма головы)
    • Облучение черепа

    Фармакологические причины

    • Терапия эстрогенами
    • Тиреотропин-рилизинг гормон
    • Нейролептики/блокаторы дофаминовых рецепторов: рисперидон, галоперидол, флуфеназин и др.
    • Противорвотные средства/блокаторы дофаминовых рецепторов: метоклопрамид, домперидон, прохлорперазин
    • Трициклический антидепрессант, селективный ингибитор серотониновых рецепторов: амитриптилин, кломипрамин, флуоксетин
    • Противосудорожное средство: фенитоин
    • Антигипертензивные средства: верапамил, метилдопа, лабеталол
    • h3 Антигистаминные препараты: циметидин, ранитидин
    • Опиоидные анальгетики: метадон, морфин, апоморфин, героин
    • Холинергический агент: физостигмин

    Системное заболевание

    • Хроническая почечная недостаточность
    • Поликистоз яичников
    • Цирроз печени
    • Псевдоциез
    • Рефлекторные причины: травма грудной клетки, хирургическое вмешательство, опоясывающий герпес
    • Первичный гипотиреоз

    Genetic Genetic

    Эктопическое производство

    Бронхогенная карцинома и гипернефомас [8]

    IDiopathic

    Эпидемиология

    Гиперпролактинемия возникает менее чем у 1% населения в целом и у 5–14 % пациентов с вторичной аменореей.[9] Наиболее распространенным типом является опухоль, секретирующая пролактин (пролактинома), на долю которой приходится до 40% всех клинически распознаваемых аденом гипофиза.[10] Средняя распространенность пролактиномы оценивается примерно в 30 на 100 000 женщин и 10 на 100 000 мужчин; с пиковой распространенностью среди женщин в возрасте от 25 до 34 лет.[10] Клинические проявления у женщин более выражены и проявляются раньше, чем у мужчин.

    Патофизиология

    Пролактин отвечает за выработку молока во время беременности и лактации.Наряду с эстрогеном, прогестероном, возможно, инсулиноподобным фактором роста-1 (ИФР-1) и плацентарными гормонами пролактин стимулирует пролиферацию альвеолярных элементов молочной железы во время беременности.[11] Лактация подавляется во время беременности из-за высокого уровня эстрогена. Активная лактация возникает из-за снижения уровня эстрогена и прогестерона и повышения уровня пролактина после родов. Во время беременности эстроген оказывает стимулирующее действие на пролиферацию лактотрофов, тем самым выделяя пролактин.Лактация приводит к аменорее и вторичному бесплодию из-за опосредованного пролактином подавления гонадотропинов.

    Гипоталамический контроль секреции пролактина в основном ингибируется фактором, ингибирующим пролактин, а дофамин является основным ингибитором, который действует через рецептор дофамина 2 типа (D2) [12], расположенный на лактотрофах. Тиреотропин-рилизинг гормон (ТРГ) является мощным фактором, высвобождающим пролактин. При первичном гипотиреозе наблюдается повышенный ответ как на тиреотропный гормон (ТТГ), так и на пролактин.Другими факторами, высвобождающими пролактин, являются вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), эндотелиальный фактор роста и антагонисты дофамина.

    Лекарства, такие как нейролептики, повышают пролактин из-за их свойства антагониста дофаминовых рецепторов, а атипичные нейролептики действуют, противодействуя секреции как серотонина, так и дофамина.

    Опухоли гипофиза или седла ингибируют вызванную дофамином гиперпролактинемию из-за давления на ножку гипофиза или нарушения сосудистых связей между гипофизом и гипоталамусом.

    Пролактин вызывает ингибирование гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), что приводит к ингибированию секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).[13] Симптомы гипогонадизма зависят от величины повышения пролактина. Пролактин сыворотки выше 100 нг/дл будет иметь явный гипогонадизм с проявлением аменореи, приливов и сухости влагалища. Пролактин сыворотки от 50 до 100 нг/дл может вызвать аменорею или олигоменорею, а пролактин сыворотки от 20 до 50 нг/дл может только укоротить лютеиновую фазу из-за недостаточной секреции прогестерона.[14][15]

    История и физика

    Симптомы гиперпролактинемии могут быть связаны с прямым влиянием избытка пролактина или компрессионным эффектом структурного поражения. Гиперпролактинемия вызывает типичные симптомы у женщин и мужчин в пременопаузе, но не у женщин в постменопаузе. Репродуктивная дисфункция и галакторея являются отличительными чертами гиперпролактинемии. У детей и подростков может наблюдаться задержка роста, задержка полового созревания и первичная аменорея.

    Признаки и симптомы, вызванные высоким уровнем пролактина

    Женщины

    • Нарушение менструального цикла: олигоменорея, аменорея, меноррагия или бесплодие
    • Галакторея: у большинства женщин с гиперпролактинемией может не быть галактореи
    • Низкая костная масса

    Мужчины

    • Гипогонадотропный гипогонадизм: снижение либидо, импотенция, бесплодие, олигоспермия или гинекомастия [16]
    • Эректильная дисфункция
    • Галакторея: редкая
    • Низкая костная масса

    Признаки и симптомы, вызванные Mass Effect

    • Головная боль
    • Дефект поля зрения
    • Внешний офтальмоплегический

    Оценка

    Клиницист начинает оценку подозрения на гиперпролактинемию с уровня пролактина в сыворотке, в идеале с утреннего образца натощак.Увеличение секреции пролактина связано со сном. Однако это не является частью циркадного ритма. Пиковый уровень пролактина обычно приходится на период с 4 до 7 часов утра. Идеальное время для измерения пролактина — утренние часы и натощак. Пища оказывает минимальное влияние на концентрацию пролактина в сыворотке крови. Таким образом, голодание не всегда является необходимым условием для измерения уровня пролактина в сыворотке, за исключением случаев небольшого повышения исходного значения.

    Если сывороточный пролактин повышен, следующим шагом является определение причины в следующем порядке:

    1. Исключение физиологических причин
    2. Исключение фармакологических причин
    3. Нейрорадиологическая визуализация гипоталамо-гипофизарной области.

    Подробный анамнез и физикальное обследование важны для исключения причин гиперпролактинемии и выяснения признаков и симптомов гиперпролактинемии.

    Лабораторные анализы

    В зависимости от пола, возраста и клинических проявлений обычно необходимы следующие анализы:

    • Пролактин сыворотки
    • Функциональный тест щитовидной железы
    • Тест функции почек
    • Инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1)
    • Адренокортикотропный гормон (АКТГ)
    • Лютеинизирующий гормон (ЛГ)
    • Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ)
    • Тестостерон/эстрадиол
    • Тест на беременность

    Визуализирующий тест

    Магнитно-резонансная томография (МРТ) гипофиза с контрастом является предпочтительным визуализирующим исследованием.

    Проверка поля зрения должна быть проведена в случае макроаденомы и опухоли, которая прилегает к перекресту зрительных нервов или сдавливает его.

    Подводные камни при диагностике

    Эффект крючка:  Это происходит из-за артефакта в иммунорадиометрическом анализе, дающего ложно заниженную концентрацию пролактина. Следует помнить об эффекте крючка при большой аденоме гипофиза с легким или умеренным повышением уровня пролактина. При очень высокой концентрации пролактина в сыворотке и захватывающие, и индикаторные антитела, используемые в иммунорадиометрических анализах, насыщаются, предотвращая их связывание, образуя сэндвич.Тогда результат теста будет низким. Этот эффект можно преодолеть, повторив тест с разведением сыворотки 1:100. Этот артефакт встречается редко.

    Макропролактин  представляет собой крупные циркулирующие агрегаты пролактина и антител размером около 150 кДа; тогда как нативный пролактин в сыворотке составляет 23 кД [17]. Эти комплексы обнаруживаются в тестовом анализе, но биологически неактивны. Их можно ошибочно принять за гиперсекрецию пролактина. [18]. Клиницисты могут избежать этого ошибочного диагноза, преципитируя макропролактин путем предварительной обработки полиэтиленгликолем перед измерением пролактина.

    Лечение/управление

    Лечение гиперпролактинемии зависит от причины. Как только физиологическая причина гиперпролактинемии исключена, мы должны искать другие возможные системные причины и устранять их для симптоматического пациента. Здесь мы обсуждаем варианты лечения в зависимости от этиологии.

    Тип этиологии

    Гипотиреоз

    Пациент должен пройти заместительную терапию щитовидной железы и подтвердить нормализацию уровня пролактина после лечения.[19] Если подозревается гиперпролактинемия из-за лекарств, их следует временно прекратить, если это возможно, чтобы увидеть, нормализуется ли уровень пролактина. Если нельзя прекратить прием лекарств, особенно нейролептиков, их следует заменить на другие нейролептики, не повышающие уровень пролактина, например кветиапин.Если это невозможно, следует рассмотреть возможность добавления агонистов дофамина. Эти изменения следует вносить после консультации с психиатром. Добавление эстрадиола у женщин и тестостерона у мужчин может рассматриваться при гипогонадизме и низкой костной массе. Если уровень пролактина не нормализуется после прекращения приема лекарств или если прекращение приема лекарств невозможно, следует провести МРТ гипофиза.

    Гипоталамическая болезнь: повреждение стебля

    Удаление причины должно быть первым выбором; в противном случае гиперпролактинемию следует лечить агонистом дофамина.

    Идиопатическая гиперпролактинемия

    Идиопатическая гиперпролактинемия лечится агонистом дофамина. Однако эти пациенты относительно устойчивы к агонистам дофамина. Дозировку можно скорректировать, чтобы поддерживать минимально возможную дозу при нормальном уровне пролактина. Если пациент достигает нормального уровня пролактина при самой низкой дозе агониста дофамина в течение 2 лет, препарат может быть прекращен в качестве испытания.

    Макропролактинемия

    Не требует лечения.

    Пролактинома

    Поддается медикаментозному, хирургическому и лучевому лечению.

    Медицинское лечение

    Руководство Эндокринологического общества не рекомендует лечение агонистом дофамина при бессимптомной микроаденоме, но рекомендует терапию агонистом дофамина для снижения уровня пролактина, размера опухоли и нормализации функции половых желез у пациентов с симптомами микроаденомы или макроаденомы. Каберголин предпочтительнее других агонистов дофамина из-за более высокой эффективности в нормализации уровня пролактина и уменьшении размера опухоли.Хинаголид недоступен в США, но используется в некоторых других странах. Перголид был отозван из Соединенных Штатов из-за беспокойства по поводу порока сердца. Каберголин является препаратом первого выбора из-за его эффективности и меньшего количества побочных эффектов.[20] Бромокриптин предпочтительнее во время беременности из-за более благоприятных данных, чем каберголин.[10] Каберголин имеет большую продолжительность действия, чем бромокриптин, и его вводят один или два раза в неделю. Бромокриптин вводят один раз в день.Распространенными побочными эффектами являются тошнота, рвота, скованность носа, спазм сосудов пальцев, депрессия и постуральная гипотензия. Высокие дозы агонистов допамина связаны с риском регургитации сердечных клапанов.[21]

    Терапия агонистами допамина может быть постепенно снижена и прекращена через 2 года непрерывной терапии, если уровень пролактина в сыворотке нормальный и на магнитно-резонансной томографии (МРТ) не видно аденомы.

    Хирургическое/лучевое лечение

    Большинство пролактином лечат только медикаментозно.Хирургия и лучевая терапия предназначены для тех, кто устойчив к медикаментозной терапии агонистами дофамина. Предпочтительным хирургическим методом является эндоскопическая эндоназальная транссфеноидальная хирургия. Профилактическая хирургия рассматривается у женщин с большой пролактиномой, которая потенциально угрожает зрению во время беременности.[22] Адъювантную лучевую терапию следует рассматривать при остаточной опухоли. Стереотаксическая радиохирургия «Гамма-нож» часто эффективна при лечении пролактином, резистентных к агонистам дофамина или не переносящих их.[23]

    Дифференциальная диагностика

    Возможные причины гиперпролактинемии указаны в разделе этиологии. В клинической практике важно исключить две важные причины гиперпролактинемии. Это гипотиреоз и прием препаратов, ингибирующих дофамин.

    • Цирроз
    • Антагонисты допамина
    • Гипоталамическая болезнь
    • Идиопатическая гиперпролактинемия
    • Опухоли гипофиза
    • Беременность
    • Первичный гипотиреоз
    • Пролактинома
    • Почечная недостаточность

    Прогноз

    Большинство пациентов с микропролактиномами имеют хороший прогноз и нормализуют уровень пролактина при лечении.Этих пациентов можно лечить с помощью медикаментозной терапии в течение длительного периода. Успех операции на гипофизе также зависит от размера опухоли, уровня пролактина в сыворотке и опыта нейрохирурга. Успех операции на гипофизе обратно пропорционален размеру опухоли и уровню пролактина.[24] Хотя хирургия микропролактиномы имеет высокий уровень успеха, рецидивы гиперпролактинемии относительно высоки [25] и составляют около 17% у пациентов, изначально считавшихся вылеченными. В случае макропролактиномы около 50% пациентов находятся в ремиссии после операции.В случае инвазивных опухолей полная резекция может оказаться невозможной, и пролактин нормализуется только у 32% больных с частотой рецидивов около 19%.

    Осложнения

    • Масс-эффект, приводящий к ухудшению зрения, параличу черепных нервов и гипофизарной апоплексии
    • Бесплодие
    • Остеопороз
    • Слепота
    • Осложнения, связанные с истечением спинномозговой жидкости (ЦСЖ) и гипопитуитаризмом
    • Гипогонадизм

    Консультации

    • Эндокринолог
    • Нейрохирург
    • Онколог-радиолог
    • Психиатр
    • Гинеколог

    Сдерживание и обучение пациентов

    Пролактин является одним из гормонов, секретируемых гипофизом.Различные состояния вызывают повышенную секрецию пролактина. Важной причиной повышенной секреции пролактина является доброкачественная опухоль гипофиза, называемая пролактиномой. Обычно это может вызывать нарушение менструального цикла, выделение молока из груди, слабость костей, головную боль и дефекты поля зрения. Для оценки может потребоваться МРТ головного мозга. Это можно успешно лечить только медикаментозной терапией, которая нормализует концентрацию пролактина, а также уменьшает размер опухоли.В меньшинстве случаев лекарства неэффективны, и их следует лечить хирургическим путем и редко лучевой терапией.

    Улучшение результатов команды здравоохранения

    Медицинские работники, действуя как межпрофессиональная команда, должны информировать пациента о причинах гиперпролактинемии. Если они диагностируют у пациента пролактиному, они должны проконсультировать пациента о симптомах пролактиномы и о том, когда обращаться за помощью.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.