Пороки развития множественные: Множественные врожденные пороки развития (МВПР)

Содержание

Множественные врожденные пороки развития (МВПР)

О множественных врожденных пороках развития (МВПР) говорят тогда, когда отмечается нарушение структуры и функционирования минимум двух органов или систем. Обычно такие изменения сильно отражаются на жизнедеятельности, нередко становятся причиной внутриутробной гибели плода или неонатальной смерти. Некоторые множественные врожденные пороки развития (МВПР) не сокращают продолжительность жизни, но снижают ее качество, требуют постоянного контроля со стороны специалистов или определенных условий содержания.

Причины множественных врожденных пороков развития

Все этиологические факторы МВПР можно разделить на две группы:

  • эндогенные — включают в себя генные, геномные и хромосомные мутации, заболевания эндокринной системы, метаболические нарушения, возраст родителей;
  • экзогенные — физические (травмы), химические (лекарственные препараты, промышленная и бытовая химия) и биологические (вирусы, бактерии) агенты.

Эти причины приводят к хромосомным, генным и геномным нарушениям, влияют на процессы клеточного и тканевого развития. Большое число множественных врожденных пороков (МВПР) отличаются типом наследования, патогенезом, клиническими проявлениями, прогнозом для пациента.

Примеры множественных врожденных пороков развития (МВПР)

  • Синдром Дауна. Развивается в результате трисомии по 21-й хромосоме. Пациенты имеют характерные черты лица, страдают задержкой умственного и речевого развития, у них нередко выявляется мышечная гипотония, катаракта, пороки сердца. Средняя продолжительность жизни составляет около 50 лет.
  • Синдром Эдвардса. Данная разновидность множественных врожденных пороков развития (МВПР) обусловлена трисомией по 18-й хромосоме. У пациентов выявляется нарушение строения черепа, отсутствие или сужение слухового прохода, широкая грудная клетка, пороки сердечно-сосудистой системы, гипоплазия мозжечка, слабый тонус мускулатуры, судороги, тяжелая умственная отсталость. Характеризуется высокой летальностью.
  • Синдром Марфана. Возникает при мутации в гене, который кодирует образование фибриллина. Данное соединение входит в состав практически всех эластичных волокон, поэтому у пациентов отмечается патология опорно-двигательного аппарата, органов зрения, сосудов. При регулярном и правильном лечении продолжительность жизни не снижается.

Другие виды множественных врожденных пороков развития (МВПР) оказывают существенное влияние на жизнедеятельность человека. При этом лечение возможно только симптоматическое, так как изменить дефекты в генах или хромосомах невозможно.

Методы диагностики

Диагностика множественных врожденных пороков развития (МВПР) может осуществляться дородовыми и послеродовыми способами. В первом случае проводятся скрининговые исследования, которые включают в себя УЗИ плода и анализ крови на специфические белки. Такое сочетание позволяет выявить большое количество множественных врожденных пороков развития (МВПР). Врач также может назначать дополнительные методы диагностики: биопсию ворсин хориона и амниоцентез. В этом случае получают не кровь матери, а материал плода, который затем отправляют на генетическое исследование.

Послеродовые методики также подразумевают генетические тесты, которые позволяют выявлять мутации в генах или определять кариотип. Пройти такое исследование можно в медико-генетическом центре «Геномед».

Врожденные пороки развития плода | Малоритская Центральная Районная больница

 Врожденные пороки развития (ВПР) стоят на третьем месте среди факторов, приводящих к смертности плода во время беременности, в родах и в послеродовом периоде.

Осложнения, вызванные этими пороками, могут сказываться на здоровье человека на протяжении всей жизни. Различают пороки развития:

— легко-корригируемые;

— несовместимые с жизнью;

— совместимые с жизнью, но существенно осложняющие её. 

ВПР возникают как следствие нарушений внутриутробного развития плода. ВПР являются наиболее серьезной угрозой нормального развития беременности, которая в большинстве случаев приводит к детской инвалидности и смертности. Среди врожденных пороков развития различают анэнцефалию (неразвитость головного мозга), пороки развития нервной системы, пороки сердца, спина Бифида (наружная грыжа спинного мозга), пороки конечностей или их отсутствие, челюстно-лицевые деформации, в частности волчья пасть, заячья губа и пр. 

 Почему это происходит?

Причины врожденных пороков развития могут быть весьма разнообразны.

 Довольно часто причиной являются наследственные факторы, в частности, отклонения в наборе хромосом одного или обоих родителей. Различные вредные факторы, такие как инфекции (корь, ветряная оспа, краснуха, цитомегаловирус), употребление наркотиков или больших доз алкоголя, также могут привести к развитию пороков у плода.

Часто встречающейся причиной врожденных пороков развития является дефицит витаминов в рационе беременной, в особенности недостаток фолиевой кислоты. Естественно, правильный образ жизни беременной женщины и рацион питания являются немаловажными факторами для развития здорового ребенка. И наоборот, нехватка витаминов часто становится причиной сбоя в развитии умственных и физических способностей малыша.

 Влияние негативных факторов окружающей среды: рентгеновских лучей, ионизирующего излучения, атомной энергии и пр. Воздействие химических негативных факторов может привести к гипоксии плода и вызвать формирование врожденных пороков развития плода.

 Особую опасность составляют такие вещества, как никотин, ртуть, противозачаточные средства, бензол, лако-красочные вещества и отдельные лекарственные препараты.

 Механические факторы, в частности, опухоли матки, неправильное расположение плода, имплантация яйцеклетки могут стать причиной таких аномалий, как спина бифида, отклонения в развитии нервной трубки. Травмы матери в процессе беременности и эндокринные заболевания также являються предрасполагающими факторами формировании ВПР.

Следует отметить, что практически в половине случаев врожденных пороков у плода причины их возникновения остаются невыясненными. 

Грубые врожденные пороки развития (ВПР) встречаются у 2-6% новорожденных . База данных Белорусского регистра ВПР ежегодно пополняется более чем 2,5 тысячами наблюдений. Первое место в структуре регистрируемых аномалий развития занимают пороки сердца, на которые в сумме приходится около трети всех диагностированных случаев (1 на 150 новорожденных). Достаточно распространена группа множественных ВПР и хромосомной патологии (1 из 200 новорожденных), а также пороки нервной трубки (1 из 600 новорожденных). Часто встречается расщелина губы/нёба (у 1 из 800 новорожденных). При современном уровне развития пренатальной диагностики свыше ⅓ ВПР диагностируется внутриутробно, что позволяет прервать беременность с такой патологией у плода. В последние годы в Республике прерывается свыше 600 беременностей в связи с выявлением ВПР плода.

Как диагностируются врожденные пороки развития?

 В наше время, благодаря достижениям современной медицины, возможна ранняя диагностика врожденной патологии во внутриутробном периоде.

 Существуют непрямые и прямые методы диагностики врожденных пороков развития плода.

Непрямые методы диагностики врожденных пороков: анализы крови на АФП, ХГЧ, гормоны, иммунологические, серологические, генетические тесты, которые проходят беременные во время первого посещения медико-генетической консультации в сроке до 13нед беременности. На основании результатов этих исследований можно предположить наличие или высокий риск развития врожденных пороков плода.

  Помимо этих способов исследования, все беременные проходят неинвазивные прямые методы диагностики врожденных пороков-это ультразвуковое обследование плод(УЗИ), которое проводится 3 раза в течение всего срока беременности, но при необходимости назначают дополнительные процедуры. Так как к 19-20 неделе уже сформированы практически все органы и системы, то видны на УЗИ врожденные пороки развития плода в 80-86% случав .

Информация, полученная после диагностики врожденных пороков, необходима для принятия решения о дальнейшей тактике ведения пациентки:

срочного лечения врожденного порока;

проведения родов в специализированных учреждениях для своевременного лечения врожденных пороков;

прерывание беременности при невозможности лечения врожденного порока и нарушениях, несовместимых с жизнью.

  Профилактика врожденных пороков

 Большинство беременных женщин впервые обращаются к врачу на сроке 8-10 недель беременности или даже позже, то есть на тех сроках, когда многие потенциально-опасные моменты во внутриутробном развитии уже пройдены.

Около половины всех беременностей наступает не запланировано, зачастую женщины на ранних сроках не знают о своём положении и продолжают вести обычный образ жизни — курить, употреблять алкоголь, принимать разнообразные лекарственные препараты и биологически-активные добавки, нанося вред развитию своего будущего ребенка. Кроме того, в наше время до сих пор имеют место случаи неявки пациенток для постановки на учет по беременности, тем самым лишая возможности свого будущего ребенка, в случае наличия у него ВПР, своевременно провести хирургическое лечение в специализированном медицинской учреждении г.Минска и сохранить ему жизнь.

 

Идеальной является ситуация, когда женщина обращается за консультацией на стадии планирования беременности. Тогда у врача есть время для проведения всех необходимых исследований, составления индивидуально плана периконцепционной профилактики, который способен обеспечить наилучшие условия для созревания яйцеклетки, ее имплантации и раннего развития эмбриона.

Какие мероприятия необходимо провести, если супружеская пара планирует беременность?

Медико-генетическое обследовaние:

 где специалист определяет степень риска развития врожденного порока плода. Чаще всего к генетику обращаются семьи, в которых есть наследственные или врожденные патологии у кого-либо из родственников, либо рождение у семейной пары ребенка с ВПР а также возрастные семейные пары( жена старше 35 лет, муж старше 40 лет), с учетом того, что с возрастом увеличивается риск рождения детей с хромосомными нарушениями. Врач генетик составляет проектирование совокупности генов, позволяющее определить риск формирования врожденного порока развития плода из-за нарушений генетического материала или составления неправильных комбинаций,

 определяет носительства мажорных мутаций фенилкетонурии, муковисцидоза, миодистрофии Дюшенна, наследственного рака молочной железы, болезни Тея-Сакса, талассемии, нейросенсорной тугоухости и др., проведение HLA-типирования, определение уровня гомоцистеина в плазме крови.

Исследование на наличие инфекционных заболеваний

ВИЧ, Сифилис, гепатиты В и С, токсоплазмоз, герпес, СМВ, краснуха. Исследование для выявление распространенных инфекций, передаваемых половым путём.

При необходимости — иммунизация против гепатита В, краснухи, ветрянки

При необходимости — лечение хронических инфекционных заболеваний у обоих супругов.

Рекомендации неинфицированным женщинам, как снизить риск заражения вирусными инфекциями и токсоплазмозом: частое мытьё рук, уменьшение контакта с детьми дошкольного возраста, исключение контакта с сырым мясом, открытым грунтом, кошками.

Производственные и средовые вредности

Оценка риска производственных вредностей. Исключение контакта с растворителями, красителями, пестицидами.

Обратить внимание на химические вещества, часто применяемые в быту. Сократить до минимума контакт с ними, при возможности заменить на безопасные аналоги — соду, хозяйственное мыло и т.д.

Общая оценка состояния здоровья

Следует пройти ежегодную диспансеризацию и обсудить с лечащим врачом, какие препараты представляют наименьшую угрозу для развития беременности. Записать названия средств, которые можно принимать во время беременности при повышении температуры, возникновении аллергии и других частых ситуаций. 

Посетить стоматолога и вылечить имеющийся кариес;

При наличие хронического заболевания, требующего постоянного приёма лекарств, попросить специалиста выбрать наиболее безопасную схему лечения, и следовать ей

Контроль за состоянием здоровья и вредными привычками

Прекратить курение;

Сократить до минимума количество алкогольных напитков;

Исключить прием наркотических и психотропных веществ;

Ограничить прием кофеин-содержащих напитков двумя чашками в день;

Нормализация питания

Исключить риск дефицита питательных веществ. Обсудить с врачом проблему ограничительных диет, если вы им следуете.

Избегать передозировки витаминов, не превышать дозы:

Витамина А не более 3000 МЕ/день;

Витамина D не более 400 МЕ/день;

Приём фолиевой кислоты в дозе 400 мкг/день для здоровых женщин и 1000 мкг в день для пациенток, страдающих диабетом и эпилепсией. Если у женщины уже есть ребенок, рожденный с дефектами развития нервной трубки, то доза повышается до 4 мг в сутки. Прием фолиевой кислоты необходимо начать за 3 месяцв до зачатия и продолжить первые 3 месяцв беременнсоти;

Помнить, что избыточный вес так же опасен для нормального развития беременности, как и недостаток массы тела;

Нормализовать полноценное разнообразное питание;

Рекомендации по здоровому образу жизни

Придерживаться регулярных умеренных физических упражнений, ввести в правило пешие прогулки на свежем воздухе;

Избегать перегревания: посещения сауны, инфракрасных кабин, солярия, и др.

  К сожалению, даже в странах, проводящих активную агитацию, доля беременных, проходящих прегравидарную подготовку согласно рекомендациям, как правило, не превышает одной трети. К моменту, когда женщина осознаёт, что она беременна, многие возможности превентивного характера уже упущены.

Поэтому для повышения эффективности проводимых мер профилактики рождения детей с ВПР прежде всего необходимо существенно увеличить процент запланированных беременности.

Отдельно следует остановиться на хронических заболеваниях, которыми страдают молодые женщины, планирующие беременность.

 Сахарный диабет является наиболее полно изученным заболеванием в плане неблагоприятного влияния на протекание беременности. Если женщина, больная сахарным диабетом или имеющая нарушенную толерантность к глюкозе, планирует наступление беременности, она должна получать полноценное лечение по крайней мере за несколько месяцев до предполагаемого зачатия.

Те женщины, в крови которых определяется повышенный уровень гликированного гемоглобина (>8,4%), имеют риск спонтанного прерывания беременности, равный 32%. В случае доношенной беременности в этих случаях риск врожденных аномалий плода превышает 7-кратное значение по сравнению с тем риском, который имеют больные диабетом женщины, чьё заболевание грамотно контролируется.

Лечение сахарного диабета, начатое за несколько месяцев до зачатия, значительно снижает риск невынашивания и врожденных пороков развития. Общими рекомендациями для тех женщин, у которых при планировании беременности выявлены нарушения углеводного обмена, являются:

Применение строгой контрацепции до того момента, когда не будет проведена тщательная диагностика и налажено лечение, позволяющее контролировать уровень сахара в крови;

Следование сбалансированной программе питания, обязательное занятие физическими упражнениями;

Тщательный контроль уровня глюкозы путем регулярного определения фруктозамина или гликированного гемоглобина;

Гипертония во время беременности может провоцировать развитие достаточно серьёзных осложнений. Поэтому в этом случае проводится более тщательный контроль за риском развития преэклампсии, поражения почек и внутриутробной задержки роста плода. Женщины, страдающие гипертонической болезнью, должны избегать незапланированного наступления беременности.

При планировании беременности женщиной, получающей лечение по поводу повышенного давления, лечащий врач должен исключить из схемы терапии препараты с потенциально тератогенным действием. Во время 1-го и 2-го триместра беременности следует отказаться от приема ингибиторов ангиотензин-превращающего фактора, антагонистов рецепторов ангиотензина II и тиазидовых диуретиков. При планировании беременности следует обратиться к врачу для подбора безопасного для плода лечения.

Эпилепсия. Дети, рожденные матерями, страдающими эпилепсией, имеют повышенный риск врожденных аномалий развития. Этот риск может быть обусловлен проводимым противосудорожным лечением или отражать имеющиеся генетические предпосылки.

Женщины, страдающие эпилепсией, должны получать во время беременности адекватное лечение, так как при развитии судорожного эпизода плод испытывает значительную гипоксию.

Наряду с лечением, контролирующим возникновение приступов, необходимо назначать повышенные дозы фолиевой кислоты. Также обязательным является прохождение генетического консультирования для определения риска возникновения эпилепсии у ребенка.

Большое количество препаратов, применяемых для лечения эпилепсии, во время беременности являются небезопасными, в связи с наличием у них тератогенного риска. Оптимальным является назначение одного препарата в минимально возможной дозировке. В случае лечения беременной пациентки с эпилепсией невозможно порекомендовать какой-либо один безопасный препарат. Лечение должно быть тщательно подобрано лечащим врачом.

Общим правилом является избегать назначения новых мало изученных в плане тератогенного риска препаратов.

Тромботические состояния и тромбоэмболия. Те женщины, у которых был эпизод тромбоэмболического или тромботического заболевания, или в семье у которых повышен риск тромбозов, должны пройти тщательное обследование при планировании беременности. 

У тех женщин, которые перенесли риск глубокого венозного тромбоза, риск рецидива во время беременности составляет 10%. В таких случаях показано проведения профилактики тромбообразования путём назначения низкомолекулярного гепарина с первых дней беременности. Такое лечение позволяет избежать рецидива тромбоза и осложнений в развитии беременности. Если планирующая беременность женщина получает лечение варфарином, то необходимо заменить этот препарат на гепарин, так как варфарин способен вызывать врожденные аномалии развития плода (варфариновую фетопатию).

Таким образом,индивидуальный план периконцепционной профилактики способен значительно улучшить исходы беременности. Грамотно составленный план будет содержать все необходимые рекомендации по улучшению здоровья семейной пары и созданию оптимальных условий для зачатия и вынашивания ребенка. 

КАК ИЗБЕЖАТЬ ВРОЖДЁННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ У СВОЕГО РЕБЁНКА?

До сих пор в Украине до 6% детей рождается с врожденными пороками развития (ВПР). Именно они являются основной причиной смертности и инвалидизации детей до 1 года. Во избежание многих аномалий развития плода достаточно перед планированием беременности обратиться к врачам, пройти ряд доступных обследований и правильно подготовиться к зачатию. К сожалению, большинство супружеских пар пренебрегают этими простыми правилами.

Именно для распространения информации о шагах, которые следует делать всем будущим родителям, чтобы иметь здоровых детей, в 2015 году был основан Всемирный день предупреждения врожденных пороков развития. Отмечают его ежегодно 3 марта.

Что конкретно нужно сделать?

1) Принимать фолиевую кислоту (витамин В9) до и во время беременности. Нехватка этого вещества в организме женщины на момент зачатия может вызвать такие серьезные недостатки в развитии плода, как анэнцефалия, дефекты невральной трубки, мозговые грыжи, гидроцефалию («водянка головного мозга»).

Фолиевая кислота нужна не только женщинам, планирующим беременность, но и мужчинам. Фолат вместе с витаминами C, E и цинком участвуют в образовании здоровых сперматозоидов. Доказано, что фолиевую кислоту можно принимать с профилактической целью до зачатия ребенка. Поэтому баночка этого препарата будет лучшим подарком на свадьбу молодой паре, которая планирует рождение детей.

Всемирная организация здравоохранения рекомендует женщинам и мужчинам за 1-2 месяца до первых попыток зачать ребенка ежедневно употреблять по 400 микрограмм фолиевой кислоты.

2) Контролировать употребления алкоголя. А ещё лучше отказаться от него вообще за 2-3 месяца до планирования беременности. Ведь пренатальное влияние алкоголя является одной из самых частых причин нарушения умственного развития детей.

По статистике, более 3% беременных женщин употребляют алкоголь в значительных дозах, что может привести к отклонениям в умственном развитии ребенка. Уже доказана взаимосвязь между употреблением беременной алкоголя и частотой выявления пороков сердца у новорожденных.

Кроме того, алкоголь приводит к рождению детей с алкогольным синдромом плода (АСП). Обычно 41% таких детей попадают в интернаты. А 7% из них не доживают и до года.

3) Вакцинироваться, согласно Календаря иммунизации, желательно всем взрослым в семье, где планируют рождение ребенка. В частности, доказано, что перенесенная женщиной во время беременности краснуха приводит к аномалиям развития сердечно-сосудистой и нервной систем ребенка, врожденной патологии органов зрения и слуха.

4) Планировать беременность. Желание супружеской пары правильно зачать, выносить и родить здорового ребенка уже является залогом того, что беременность и роды пройдут успешно, а ребенок родится здоровым.

Поэтому парам, которые планируют пополнение, врач акушер-гинеколог и врач-генетик, руководитель женской консультации Медицинского центра «Медикавер» Марьяна Тенета, советует прийти к врачу за 4-6 месяцев до попыток зачатия ребенка и пройти обследование.

Перед началом обследований важно исследовать и рассказать друг другу (а также и врачам во время консультаций) обо всех болезнях, которые случались в семьях мужа и жены.

Обследование женщины начинается с визита к гинекологу, который проводит общий осмотр, ультразвуковое обследование органов малого таза и щитовидной железы, берет мазок на флору и цитологию, проверяет, нет ли хронических урогенитальных и TORCH-инфекций, направляет на анализы на ВИЧ и сифилис, гепатиты В и С. Полезно сделать также общеклинические анализы: крови (с определением группы и резуса), мочи, обследоваться на уровень тиреотропного гормона, который регулирует репродуктивную функцию. Если у женщины есть хронические заболевания или патологии, то желательно пройти дополнительный осмотр и у профильных специалистов.

Для мужчин перечень обследований короче, но не менее важный: анализ на ВИЧ и сифилис, урогенитальные инфекции, гепатиты В и С, спермограмма, которая показывает количество, качество и подвижность сперматозоидов.

Есть и другие факторы, вызывающие врожденные пороки развития у детей, но предотвратить их гораздо труднее, чем перечисленные выше. Это – радиация, неблагоприятная экологическая ситуация, действие различных химикатов и лекарственных средств. К сожалению, для Украины, до сих пор переживающей последствия Чернобыльской катастрофы, они являются чрезвычайно актуальными.

Стало быть, мы и так живём в зоне риска. Не испытывайте себя на прочность. Позаботьтесь о будущем – следите за здоровьем и планируйте беременность, чтобы появление детей было для вас настоящей радостью, а не очередным испытанием на прочность.

Опытные же врачи медицинских учреждений Медикавер в Украине помогут вам в этом.

Перинатальный центр — диагностика врожденной и наследственной патологии

Врожденные аномалии развития плода. Что с этим делать?

Наследственные и врожденные заболевания сейчас, как и десять – двадцать лет назад, лидируют среди причин детской инвалидности и младенческой смертности. По данным ВОЗ, 4-6% новорожденных в мире ежегодно появляются на свет с тяжелыми врожденными пороками развития (ВПР)  и наследственными болезнями, более 50% из них требуют сложного и крайне дорогостоящего лечения. При этом тяжелые формы ВПР, а также ВПР с летальным исходом выходят на первое место среди причин младенческой смертности. По-прежнему, остро стоит проблема выявления врожденных аномалий на пренатальной стадии развития младенца. 

Дородовая диагностика и профилактика врожденных и наследственных болезней за последнее десятилетие достигла очень больших успехов в нашей стране. Однако и сейчас статистика не утешает. Даже у здоровых родителей может родиться неполноценный ребенок. Виной тому – плохая экология, стрессы, другие неблагоприятные факторы. Во всем мире давно уже принято говорить о планируемой беременности. Это означает не просто запланировать рождение ребенка на то время, когда вам это удобно – в материальном плане, а пройти полное медицинское обследование. Особенно важно проводить весь комплекс дородовой диагностики и лечения женщинам, которые уже родили ребенка с врожденным пороком и планируют еще иметь детей.

Главное, к чему стремятся врачи – разграничить неперспективные беременности и возможность оказания эффективной медицинской помощи новорожденному с врожденными пороками развития, а это возможно только при своевременной диагностике в период беременности.

Пренатальная диагностика отвечает на вопрос: болен будущий малыш или нет. Обследуют как саму беременную женщину (непрямые методы), так и зародыш (прямые). Неинвазивную диагностику (когда полость матки не затрагивается) желательно проводить всем беременным. Это специальный тест крови и УЗИ. Правда, абсолютно безвредных процедур диагностики в природе не существует вообще. Поэтому даже УЗИ не следует чрезмерно увлекаться.

Каждой беременной женщине необходимо знать следующее.

1. Основная масса врожденных пороков развития (ВПР) формируется до 12 недель беременности. Поэтому этот период беременности является наиболее важным и должен быть свободен от любых вредных воздействий (курение, алкоголь, лекарства, профессиональные вредности и др.). В этот период следует принимать 400 мкг фолиевой кислоты ежедневно.

2. К врачу акушеру-гинекологу в связи с наличием беременности необходимо явиться не позднее 12 недель. Ранняя явка на учет по беременности поощряется государством и предполагает выплату пособия.

3. Ультразвуковое исследование при беременности обязательно и совершенно бесплатно проводится 3 раза (по показаниям – больше): в 11-14, 19-21 и 30-32 недели беременности. Для того чтобы пройти исследование, нужно состоять на учете и записаться заранее. Многие аномалии или пороки развития, которые можно выявить на сроке 11-14 недель, определить позднее невозможно. А их выявление позволяет заранее спланировать родоразрешение, необходимое оперативное вмешательство, план лечения, и, как следствие, сохранить ребенку здоровье.

4. В день проведения первого УЗИ (I скрининг) или в течение 2-3 дней после него из вены берется кровь на биохимический скрининг для выявления группы высокого риска хромосомных аномалий (поломок в генетическом аппарате ребенка). Это обязательное для беременных обследование также проводиться бесплатно.

Если беременная вошла в группу высокого риска по хромосомным аномалиям, ее и ее лечащего врача оповещают врачи генетики для проведения инвазивной пренатальной диагностики (прокол живота под контролем УЗИ для взятия фрагмента плаценты или околоплодных вод), которая позволяет с точностью 95-98% определить набор хромосом (кариотип) у плода. По выявлении хромосомной аномалии у плода семья решает, вынашивать такую беременность или прерывать.

Исследование крови.Для оценки состояния плода проводится скрининг маркерных эмбриональных сывороточных белков в крови беременной. Они вырабатываются клетками плода и поступают в кровь матери. Концентрация их неодинакова в норме и при различной патологии. Измерение содержания этих веществ на 15-18-й неделе беременности позволяет выявить женщин, рискующих родить ребенка с дефектами развития внутренних органов и с хромосомными аномалиями, прежде всего болезнью Дауна.

УЗИ.Самый распространенный и простой метод пренатальной диагностики – ультразвуковое скринирование. Проведенное в информативные сроки (чаще это 20-я неделя беременности) и на должном уровне, оно позволяет выявить до 70% плодов с видимыми дефектами (пороками) развития. Кроме того, с помощью УЗИ можно определить пол и возраст ребенка, сколько плодов находится в матке, является ли беременность маточной или внематочной, нет ли угрозы выкидыша. К сожалению, возможности ультразвукового исследования не безграничны. Болезнь Дауна, как и другие хромосомные заболевания, УЗИ не определяет. Для этого нужны специальные, более глубокие инвазивные исследования. В настоящее время охват беременных ультразвуковыми исследованиями в регионе достиг высокого показателя (97%). Беременная женщина подвергается ультразвуковому исследованию иногда не два и не три, а десяток раз, и все равно бывают случаи, когда рождаются дети с несовместимым с жизнью пороком.

Инвазивные методы предполагают вторжение в полость матки для забора плодного материала. Обычно это делается так. Иглой прокалывается брюшная стенка беременной женщины, берется кусочек плаценты, пуповинная кровь плода, околоплодная жидкость или ворсинки на конце пуповины. Все манипуляции происходят под контролем ультразвукового аппарата. Затем в лаборатории проводится генетическое исследование клеток плода. Такие операции выполняются строго по показаниям: возраст женщины старше 35-39 лет, наличие в семье ребенка с пороками развития или хромосомной патологией, наследственные заболевания у ближайших родственников, выкидыши на ранних сроках беременности, отклонения или дефекты, обнаруженные УЗИ. Вероятность осложнений инвазивных процедур мала, но она есть. Любое медицинское вторжение в организм потенциально опасно. Возможны случайные механические повреждения стенок матки, плодного пузыря, инфицирование плода, кровотечение, выкидыш. Поэтому, прежде чем направить женщину на такую диагностику, врачи оценивают, насколько риск осложнений меньше, чем вероятность тяжелой болезни у ребенка.

Разработка тактики ведения беременности при врожденных аномалиях плода

Если диагностика выявила наследственное заболевание у плода, родители тщательно взвешивают возможности современной медицины и свои собственные в плане лечения и реабилитации ребенка и принимают решение – продолжить вынашивание или прервать беременность.А врач обязан предоставить всю информацию о болезни, возможностях ее лечения, прогнозе жизни и повторном риске при последующих беременностях.

Диагностика до родов не уменьшила число больных детей, но, безусловно, уменьшила число рождающихся с врожденными пороками развития. Мы, как и все прогрессивные врачи, считаем, что прерывание беременности при неблагоприятном прогнозе – иногда необходимая и гуманная задача. Дети, появившиеся на свет с тяжелейшей пожизненной психосоматической патологией, обречены страдать всю жизнь. У современной медицины пока нет решения, как их лечить. И все же, как ни цинично звучит мнение ученых и врачей, но решение – прервать беременность или рожать ребенка при неблагоприятном прогнозе – всегда принимает семья. Какое бы ни приняли решение родители, врачи Хабаровского перинатального центра готовы прийти на помочь и сделать все возможное, чтобы дети были здоровы, а мамы и папы счастливы.

Созданная система оказания медицинской помощи открыла новые возможности для выхаживания детей с врожденной патологией, значительно повысила шансы больных на высокое качество жизни. Но, к сожалению, всерьез задумываться о здоровье малыша будущие мамы начинают с наступлением беременности, а то и после рождения ребенка, когда изменить что-либо бывает поздно. Между тем существуют способы предупредить появление на свет неизлечимо больного ребенка и родить заведомо здоровое дитя. Для этого мы призываем наших пациентов планировать беременность, то есть обследоваться до ее наступления!

Врожденные аномалии развития плода. Что с этим делать?

Наследственные и врожденные заболевания сейчас, как и десять – двадцать лет назад, лидируют среди причин детской инвалидности и младенческой смертности. По данным ВОЗ, 4-6% новорожденных в мире ежегодно появляются на свет с тяжелыми врожденными пороками развития (ВПР)  и наследственными болезнями, более 50% из них требуют сложного и крайне дорогостоящего лечения. При этом тяжелые формы ВПР, а также ВПР с летальным исходом выходят на первое место среди причин младенческой смертности. По-прежнему, остро стоит проблема выявления врожденных аномалий на пренатальной стадии развития младенца. 

Дородовая диагностика и профилактика врожденных и наследственных болезней за последнее десятилетие достигла очень больших успехов в нашей стране. Однако и сейчас статистика не утешает. Даже у здоровых родителей может родиться неполноценный ребенок. Виной тому – плохая экология, стрессы, другие неблагоприятные факторы. Во всем мире давно уже принято говорить о планируемой беременности. Это означает не просто запланировать рождение ребенка на то время, когда вам это удобно – в материальном плане, а пройти полное медицинское обследование. Особенно важно проводить весь комплекс дородовой диагностики и лечения женщинам, которые уже родили ребенка с врожденным пороком и планируют еще иметь детей.

Главное, к чему стремятся врачи – разграничить неперспективные беременности и возможность оказания эффективной медицинской помощи новорожденному с врожденными пороками развития, а это возможно только при своевременной диагностике в период беременности.

Пренатальная диагностика отвечает на вопрос: болен будущий малыш или нет. Обследуют как саму беременную женщину (непрямые методы), так и зародыш (прямые). Неинвазивную диагностику (когда полость матки не затрагивается) желательно проводить всем беременным. Это специальный тест крови и УЗИ. Правда, абсолютно безвредных процедур диагностики в природе не существует вообще. Поэтому даже УЗИ не следует чрезмерно увлекаться.

Каждой беременной женщине необходимо знать следующее.

1. Основная масса врожденных пороков развития (ВПР) формируется до 12 недель беременности. Поэтому этот период беременности является наиболее важным и должен быть свободен от любых вредных воздействий (курение, алкоголь, лекарства, профессиональные вредности и др.). В этот период следует принимать 400 мкг фолиевой кислоты ежедневно.

2. К врачу акушеру-гинекологу в связи с наличием беременности необходимо явиться не позднее 12 недель. Ранняя явка на учет по беременности поощряется государством и предполагает выплату пособия.

3. Ультразвуковое исследование при беременности обязательно и совершенно бесплатно проводится 3 раза (по показаниям – больше): в 11-14, 19-21 и 30-32 недели беременности. Для того чтобы пройти исследование, нужно состоять на учете и записаться заранее. Многие аномалии или пороки развития, которые можно выявить на сроке 11-14 недель, определить позднее невозможно. А их выявление позволяет заранее спланировать родоразрешение, необходимое оперативное вмешательство, план лечения, и, как следствие, сохранить ребенку здоровье.

4. В день проведения первого УЗИ (I скрининг) или в течение 2-3 дней после него из вены берется кровь на биохимический скрининг для выявления группы высокого риска хромосомных аномалий (поломок в генетическом аппарате ребенка). Это обязательное для беременных обследование также проводиться бесплатно.

Если беременная вошла в группу высокого риска по хромосомным аномалиям, ее и ее лечащего врача оповещают врачи генетики для проведения инвазивной пренатальной диагностики (прокол живота под контролем УЗИ для взятия фрагмента плаценты или околоплодных вод), которая позволяет с точностью 95-98% определить набор хромосом (кариотип) у плода. По выявлении хромосомной аномалии у плода семья решает, вынашивать такую беременность или прерывать.

Исследование крови.Для оценки состояния плода проводится скрининг маркерных эмбриональных сывороточных белков в крови беременной. Они вырабатываются клетками плода и поступают в кровь матери. Концентрация их неодинакова в норме и при различной патологии. Измерение содержания этих веществ на 15-18-й неделе беременности позволяет выявить женщин, рискующих родить ребенка с дефектами развития внутренних органов и с хромосомными аномалиями, прежде всего болезнью Дауна.

УЗИ.Самый распространенный и простой метод пренатальной диагностики – ультразвуковое скринирование. Проведенное в информативные сроки (чаще это 20-я неделя беременности) и на должном уровне, оно позволяет выявить до 70% плодов с видимыми дефектами (пороками) развития. Кроме того, с помощью УЗИ можно определить пол и возраст ребенка, сколько плодов находится в матке, является ли беременность маточной или внематочной, нет ли угрозы выкидыша. К сожалению, возможности ультразвукового исследования не безграничны. Болезнь Дауна, как и другие хромосомные заболевания, УЗИ не определяет. Для этого нужны специальные, более глубокие инвазивные исследования. В настоящее время охват беременных ультразвуковыми исследованиями в регионе достиг высокого показателя (97%). Беременная женщина подвергается ультразвуковому исследованию иногда не два и не три, а десяток раз, и все равно бывают случаи, когда рождаются дети с несовместимым с жизнью пороком.

Инвазивные методы предполагают вторжение в полость матки для забора плодного материала. Обычно это делается так. Иглой прокалывается брюшная стенка беременной женщины, берется кусочек плаценты, пуповинная кровь плода, околоплодная жидкость или ворсинки на конце пуповины. Все манипуляции происходят под контролем ультразвукового аппарата. Затем в лаборатории проводится генетическое исследование клеток плода. Такие операции выполняются строго по показаниям: возраст женщины старше 35-39 лет, наличие в семье ребенка с пороками развития или хромосомной патологией, наследственные заболевания у ближайших родственников, выкидыши на ранних сроках беременности, отклонения или дефекты, обнаруженные УЗИ. Вероятность осложнений инвазивных процедур мала, но она есть. Любое медицинское вторжение в организм потенциально опасно. Возможны случайные механические повреждения стенок матки, плодного пузыря, инфицирование плода, кровотечение, выкидыш. Поэтому, прежде чем направить женщину на такую диагностику, врачи оценивают, насколько риск осложнений меньше, чем вероятность тяжелой болезни у ребенка.

Разработка тактики ведения беременности при врожденных аномалиях плода

Если диагностика выявила наследственное заболевание у плода, родители тщательно взвешивают возможности современной медицины и свои собственные в плане лечения и реабилитации ребенка и принимают решение – продолжить вынашивание или прервать беременность.А врач обязан предоставить всю информацию о болезни, возможностях ее лечения, прогнозе жизни и повторном риске при последующих беременностях.

Диагностика до родов не уменьшила число больных детей, но, безусловно, уменьшила число рождающихся с врожденными пороками развития. Мы, как и все прогрессивные врачи, считаем, что прерывание беременности при неблагоприятном прогнозе – иногда необходимая и гуманная задача. Дети, появившиеся на свет с тяжелейшей пожизненной психосоматической патологией, обречены страдать всю жизнь. У современной медицины пока нет решения, как их лечить. И все же, как ни цинично звучит мнение ученых и врачей, но решение – прервать беременность или рожать ребенка при неблагоприятном прогнозе – всегда принимает семья. Какое бы ни приняли решение родители, врачи Хабаровского перинатального центра готовы прийти на помочь и сделать все возможное, чтобы дети были здоровы, а мамы и папы счастливы.

Созданная система оказания медицинской помощи открыла новые возможности для выхаживания детей с врожденной патологией, значительно повысила шансы больных на высокое качество жизни. Но, к сожалению, всерьез задумываться о здоровье малыша будущие мамы начинают с наступлением беременности, а то и после рождения ребенка, когда изменить что-либо бывает поздно. Между тем существуют способы предупредить появление на свет неизлечимо больного ребенка и родить заведомо здоровое дитя. Для этого мы призываем наших пациентов планировать беременность, то есть обследоваться до ее наступления!

Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии (г. Хабаровск)

Ежегодно в Дальневосточном федеральном округе рождается более 800 детей с пороками сердца. Из них около четверти нуждается в неотложном хирургическом вмешательстве в течение первого месяца или года жизни.


Кардиохирургическое отделение № 3 с палатами реанимации и интенсивной терапии (детское) Федерального центра сердечно-сосудистой хирургии — единственное подразделение в Дальневосточном федеральном округе, которое оказывает помощь детям любого возраста, начиная с периода новорожденности, с врождёнными пороками сердца (ВПС) и магистральных сосудов.


В отделении 8 хирургических палат на 1-2 койки, а также 1 палата интенсивной терапии на 4 койки. 

Условия центра позволяют выполнить около 500 операций в год (включая эндоваскулярные рентгенохирургические процедуры) по устранению врожденных пороков сердца и крупных сосудов. Мы работаем совместно со всеми родильными домами и отделениями интенсивной терапии новорождённых Дальневосточного федерального округа, что позволяет оперативно решать вопросы квалифицированной помощи новорождённым с тяжелыми врожденными пороками сердца.

СПЕКТР ОПЕРАТИВНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ

В отделении проводится успешная коррекция большинства врожденных пороков сердца, встречающихся на сегодняшний день:

  • Закрытие открытого артериального протока (ОАП), в том числе и эндоваскулярным методом (через бедренные сосуды, вену без разреза кожи).
  • Закрытие дефектов межжелудочковой перегородки (ДМЖП), в том числе из минидоступа на работающем сердце устройствами специального типа (окклюдерами).
  • Закрытие дефектов межпредсердной перегородки (ДМПП) эндоваскулярным методом (через бедренную вену без разреза кожи), «открытым» методом.
  • Операции при частичном и тотальном аномальном дренаже легочных вен (ЧАДЛВ и ТАДЛВ).
  • Операции при полной, неполной, промежуточной форме атриовентрикулярного канала (АВК).
  • Радикальная и паллиативная операции при тетраде Фалло (ТФ).
  • Анатомическая коррекция при различных формах транспозиции магистральных артерий (ТМС).
  • Этапные операции по гемодинамической коррекции при единственном желудочке сердца (ЕЖС).
  • Устранение коарктации аорты (КоАо), в том числе и стентирование (у пациентов старше 5 лет).
  • Устранение перерыва дуги аорты.
  • Коррекция изолированного стеноза легочной артерии (СЛА), в том числе и эндоваскулярным методом (через бедренную вену без разреза кожи).
  • Хирургическое лечение атрезии легочной артерии (АЛА).
  • Закрытие дефектов аорто-легочной перегородки (АЛО).
  • Радикальная коррекция общего артериального ствола (ОАС).
  • Пластические операции и протезирование клапанов при клапанной патологии, в том числе операция Росса, Озаки.
  • Повторные операции по замене клапанных и бесклапанных кондуитов.
  • Радикальная коррекция при аномальном отхождении коронарных артерий (СБУГ).
  • Вмешательства при опухолях сердца и средостения.
  • Хирургическое лечение различных видов нарушений ритма сердца (НРС) и другие.
  • Операции при сосудистых кольцах и другой патологии магистральных сосудов. 
  • Этапные коррекции при сочетанных сложных врожденных пороках сердца.

Достижения современной медицины в области кардиохирургии врожденных пороков сердца позволяют оперировать практически любой порок сердца, ограничением к коррекции являются лишь сопутствующие состояния у ребенка. К ним относятся множественные пороки развития органов, несовместимые с жизнью; грубая патология головного мозга; некоторые генетические синдромы.

Опытные специалисты отделения и современное оборудование обеспечивают высокое качество лечения пациентов. Коллектив отделения заботится о спокойствии и удобстве пациентов на протяжении всего времени пребывания в отделении.

Родители могут проводить с ребенком целый день, помогая персоналу кормить ребенка, выполнять лечебные процедуры, следить за его состоянием и купать. 

Коллектив центра представляет собой команду специалистов разных специальностей: кардиохирургов, кардиологов, анестезиологов-реаниматологов, перфузиологов, рентгенохирургов, специалистов ультразвуковой и клинической лабораторной диагностики, старших медсестёр, медсестер операционных, реанимационных, анестезисток, палатных, объединенных одной целью – оказать эффективную помощь пациенту с заболеванием сердца. 

В нашем отделении мы стремимся оперативно и квалифицированно помочь малышу справиться с болезнью, участливо и доброжелательно разъяснить родителям суть имеющихся проблем, цель и содержание диагностических и лечебных мероприятий, которые будут проводиться с ребенком, а также перспективы хирургического лечения.

ДОРОДОВАЯ ДИАГНОСТИКА И ТАКТИКА БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН С ВРОЖДЕННОЙ ПАТОЛОГИЕЙ У ПЛОДА

Специалисты отделения определяют тактику лечения еще не родившегося ребенка, находящегося в утробе матери. Помогают в этом специалисты ультразвуковой диагностики и акушеры-гинекологи. 

При обнаружении ВПС у плода с помощью УЗИ вы можете самостоятельно, либо наблюдающие Вашу беременность специалисты, направить документы через наш сайт (раздел «Заочная консультация») для получения консультации и определения дальнейшей тактики.

На сегодняшний день отделение врожденных пороков сердца кардиоцентра г. Хабаровска успешно сотрудничает с перинатальным центром г. Хабаровска. При определении срочных показаний к проведению операции у малыша, который должен еще только родиться, мама ребенка направляется в перинатальный центр г. Хабаровска, где осуществляется родоразрешение и подготовка ребенка к оперативному лечению. Успех оперативного лечения сложных критических ВПС у новорожденных во многом зависит от приближенности к кардиоцентру, поскольку транспортировка на большие расстояния может ухудшить состояние и привести к неблагоприятному исходу у малыша.

Номер телефона по вопросам состояния пациентов: +7 (4212) 78-06-32 в рабочие дни с 9.00 до 16.00 часов.

 

история мамы ребенка с синдромом Дауна

Врачи настаивали на прерывании беременности, ставили ребенку множественные пороки развития. Но для мамы аборт был неприемлем…

Врачи вглядывались в монитор, а я положилась на волю Бога

Пятая беременность Елены не отличалась от предыдущих – такая же тяжелая, с токсикозом. В 19 недель она пошла становиться на учет в женскую консультацию. Направления на анализы, на УЗИ.

День первого УЗИ в областном перинатальном центре – 13 октября 2016 года Елена помнит так, как будто все случилось вчера. Врач долго и напряженно вглядывалась в монитор, потом стала звонить коллегам, те пришли в кабинет и стали изучать, что же происходит на экране.

– Срочно к генетику, – вынесли врачи вердикт, причем сказали, что важно попасть к опытному знаменитому доктору, который, к общей радости, на рабочем месте, хотя должен был быть в отпуске. Вновь врачи обступили монитор, и генетик подтвердил все прогнозы коллег. У малыша множественные врожденные пороки развития плода: синдром Денди – Уокера, врожденный порок сердца, аплазия носа, срединные расщелины неба (волчья пасть и заячья губа) и синдром Дауна.

– Я лежала на кушетке, слушала все, а в голове только одна, все та же мысль: «На все Твоя святая воля!» Слезы из глаз катились сами собой.

С этого часа начались мои муки: хождение по врачам и донашивание моей «неправильной», на их взгляд, беременности.

Вы же изучали генетику: нужно избавиться от ребенка-инвалида

Врачи, не раздумывая, настаивали на прерывании. Елену отправили домой на пару дней, подумать и принять «единственно разумное», по мнению медиков, решение. Но у Елены и ее мужа даже ни на мгновение не возникло мысли, что они позволят убить их ребенка.

– Собрался перинатальный консилиум, перед которым врач-генетик, очень бодрая и уверенная в себе женщина, импульсивно говорила мне: «Зачем вам глубокий инвалид? У вас уже столько детей!» Отношение врачей не описать словами. Они разговаривали со мной так, будто во мне живет ядерная угроза для всего человечества. Какой-то маститый генетик вкрадчиво, тихо и убедительно, как ему казалось, рассказывал мне, какая участь меня ждет, если я рожу ребенка. Глядя на его патологию – казалось, будто кусок языка перевязали грубыми нитками, я отрешенно думала: «Интересно, а если бы при УЗИ-скрининге его матери сказали, что у ее сына будет порок развития, она оставила бы его жить или убила?» Врач продолжал: «Ну, у вас же высшее образование! Вы же изучали генетику! Селекцию! Как же можете вы не понимать? Вам нужно избавиться от ребенка-инвалида».

Это все воспринималось Еленой как какой-то дурной сон. Вердикт пренатального консилиума под председательством главного генетика области был таким: «Семья предупреждена о тяжелых некорригируемых пороках развития плода и отказалась от досрочного родоразрешения».

Беспрерывный, давящий стресс

С той 19-й недели Елена постоянно думала о ребенке, о том, каким он будет. Но переживание о будущем малыша не шло в сравнение с тем, какой стресс беременная получала от общения с врачами. Беспрерывный, давящий стресс. Это она называет самым страшным моментом беременности.

– Нам не дают права решать, нас мучают, унижают. Вернувшись в участковую женскую консультацию, я опять прошла через консилиум, теперь уже участковых гинекологов, они собрались и разными словами пытались убедить меня прервать мою беременность. И только одна из врачей, самая шумная в обычной жизни врач-гинеколог с соседнего участка, зашла и громко сказала: «Оставьте женщину в покое! Это ее выбор, и ей с этим жить!» После чего все тихо разошлись.

Ни секунды Елена не сомневалась в верности своего решения. Она просто не могла представить, что здесь возможны варианты. Речь-то о ребенке, причем о своем, родном.

Несколько раз приходилось вызывать скорую, ложиться в больницу – угроза ранних преждевременных родов. Скорее всего – как раз именно из-за того давления, которое испытывала Елена со стороны медиков, ведь при беременности нужно не нервничать, а как, если вместо поддержки беспрерывное: «Почему вы не прервали беременность?» Этот вопрос задавали врачи при каждой экстренной госпитализации.

Нет, не все врачи занимались прессингом – были и счастливые исключения. Например, Елену очень поддерживала верующая врач-гинеколог из областного роддома, она давала советы, объясняла.

– В фейсбуке я нашла Лидию Мониаву из детского хосписа «Дом с маяком», которая среди бесчисленных дел находила возможность отвечать на мои растерянные сообщения во время беременности. Именно она была первым человеком после родов, который четко объяснил мне, что синдром Дауна – это не страшно, она дала мне контакты Ирины Пантеевой, у которой была дочка Феодора, и Виктории Строниной, удочерившей девочку Леночку.

С Ирой мы созвонились, после разговора с нею вокруг будто засияла радуга, она так удивительно говорила мне о своей дочери, о муже, о семье. Ирина плакала, говоря о том, что особенный ребенок – это счастье: «Вы будете самыми счастливыми людьми на земле, потому что у вас появился ангел». Виктория Стронина прислала мне ссылку на фильм «Родные люди» о Леночке. И это были самые важные моменты в марте 2017 года.

Главная особенность малыша – его невозможно не любить

Но это будет потом, после родов. За полчаса до родов, на УЗИ опять собрался консилиум врачей, которые заявили: «Ребенок нежизнеспособен».

– Мои пятые роды принимал один из лучших врачей области (скорее всего, из-за того, что моя обменная карта была испещрена диагнозами «плода»), его действия были четкими, профессиональными. Когда родился мой малыш, его голос был таким звонким, таким ярким. В этот миг я так сильно почувствовала, как изо всех сил хочу, чтобы мой сын жил. Неважно какой – хромой, горбатый – любой!

После родов малыша отвезли в реанимацию, маму – в послеродовую палату. Туда пришел заведующий детской реанимацией и на вопрос про синдром Денди – Уокера ответил, что такого синдрома у ребенка точно нет. Елена каждый раз с нетерпением ждала момента, когда ее пустят в отделение интенсивной терапии, посмотреть на сына – на ее взгляд – самого красивого младенца на свете.

Через неделю, 21 марта, в день людей с синдромом Дауна, пришел результат анализа на генетические заболевания: синдром Дауна.

– Мне этот вердикт показался таким незначительным после всего пережитого. Вскоре сыночка перевели в перинатальный центр, там нас встретила Елена Александровна Черномазова, ведущий неонатолог, очень внимательный, доброжелательный, самое главное – тактичный врач. Через месяц нам сняли диагноз «врожденный порок сердца», который поставили после родов. Никаких пороков.

Синдром Дауна для меня – особенность развития малыша, его добродушие, незлобивость, улыбчивость и огромная любовь к нам всем. Наш пятый малыш – наша замечательная радость, любимый сыночек и братик.

Как-то младший из моих сыновей подходит и говорит мне: «Мама, ты знаешь, какая у нашего малыша есть особенность? Особенность эта – его невозможно не любить!»

Старшие дети очень любят малыша, только и слышу: «Мама, смотри, смотри, какой он у нас хорошенький! Мама, он у нас солнышко!»

Живем и ничего не боимся

Да, семья, близкие люди, приходской священник, подруги из прихода, а также те люди, которых Елена нашла с помощью фейсбука, помогают. Без их молитв и поддержки ей было бы трудно. Но не все, кто встречается на пути, кто живет с Еленой в одном городе, столь доброжелательны. Она еще не научилась воспринимать негатив отстраненно, да и не просто это сделать, когда грубость звучит в адрес твоего ребенка.

– Удивляет и часто поражает отношение интеллигентных и вроде бы образованных людей; директор школы, женщина в возрасте, грубо заявила: «Она бы еще в 70 лет родила, дауна-то!» А врач-педиатр (главный врач участковой больницы по совместительству) несколько месяцев, подписывая направление к какому-либо узкому специалисту, обязательно добавляла строчку: «Женщина отказалась от прерывания беременности в 19 недель».

Больше всего поражали ее «наставления» при оформлении посыльного листа на медико-социальную экспертизу: «Вот люди не оформляют инвалидность, надеются на лучшее, а вы за деньгами погнались» или «Я не дам вам направление на анализ, делайте его платно, вы ж пенсию получаете на ребенка». В первые месяцы рыдала от беззащитности и бессилия. Не понимала, как изменить отношение к нашему ребенку, как сделать так, чтобы его не считали изгоем. Не прятала малыша ни от кого, но часто ловила взгляды удивленные и испуганные, будто ожидали увидеть пятачок на лице, а увидели обычный носик.

Сейчас, спустя почти полтора года после рождения нашего солнечного мальчика, могу сказать словами Ирины Пантеевой: «Вы будете еще больше любить этого малыша. Это такое чудо. Больше ничего не бойтесь! Он будет для вас самым лучшим!» Именно так и живем, с чудом в доме, ласковым, родненьким и самым любимым! И ничего не боимся.

Источник

%PDF-1.4 1 0 obj > /Width 1656 /Height 2338 /BitsPerComponent 1 /ColorSpace /DeviceGray /Length 2 0 R >> stream [email protected]«: «? XGWILit! & d|r#»:A`,5.F!EhQpZIYbC+)eDtYפ=%GC8Y5ĎAhXEtWKI!E3 [@2(R(kH BX:AGI» C0L&q#8ZA;iEk!L1hcIKK.)[email protected] .v _#> *ph&Z+ۼ{)0H+([email protected]`[email protected]$GtA]a0I^a4,#y $I5d|GE>6 I > dtGA0I$!-+Q (I :C#TH i I` #H ,M0I4) kMm%^wKl& $ $`Ha0″:@’`_#»B I0IL B.eANGr‡T$҄GHZr4GIl!H»:]\DDDDDDDDDDDF4-QCTNetZ PJ»:QtZKqgi»BAaV)4]եq ’pq?LzDt#h$ &y.#I%+n#R#A»:#AQʡC»Ml#!P $#\»!wzA :Pj7i2)VGDb##>GqX$Eq*Coq A6I:IBYt#B»:AY쎈*$GI$쫄+GH#>B»EBDuP»>K:j0-WE!#:B»B

#/IO,s#e+B#oM$tYqV$!NAU)ը*6!)$}iA1q:[email protected]$»>’_j+*tH$+zijDȝh»:#NVXL tIjyij»>@r:ZHAfB?زf:v»I&HNiA j6GH»:He:#»:J (hHe 3TGI DyE$AaA|,pe3J>#+0*ҊG!G{wi jMҧDu{JWG dr 5h2(poJ(kI>5ۅ+taEф]Ft]EtaEф]FtGDt]DtGEtGDt]

E>GDx#;#x>G#|>G#xȏ̏>GDtGDx>G/>G#tYm»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»8d|#8r

##|

9>G莈#|>G#|EtaEфqF2>G#x/菑:#:#莋菘EtGDuS9C9C9NS9C9C9NS9C9C9NSr(r)r)!qDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDD\DDDDDDDDDDDDDDDDDDDEcOԳ2:#>GDt]V菭E%Ы,r)JUԝ&F:’G rd6h»;8,( g.)qL 8)1xe0 hh00aC/=Xtxn;>)nI}vzn۳PPi5~>4DD5jlcjnGIN(r8OTӫ]- Du֟kҷ {\W}v’p=S{_JڭJYKlu!]7nm>N]UUc[[wOz4.`҄GV:%PDn:#~I#h!؆„j! a8-CAAPPP`( )ʈeBeBeaT 9NS2DDDDDDGGK?N»a-‘Qnf8 pptdحiJNj߲kQy+VC#4]GXbb!ED»d|#tGFt]FJiXa».».»b;4Dx &6 h5VƄaxB8cC#:#KMi}5Snn LvӱG»`dt`фGFt]DCE’־I&M M0بD4″»a.aLKUznߵ_;ЈB»»$L06!vA`J!GUuu}ª»»e)»>=vL8AA @iwKJ->B»»»»»»!m»iUd=DDQ:V [email protected]ȰB»j9YeTU»»»1aV\nEXI eeKpD]UdX 7arBӠW-#醪*y

pSG2ȰGr7f= 6*I&)a`V\eȠgAN3?fIXS!M’[email protected],4% ,`fq {5킄jGAD |S#»:0″:1*ua60zFpAAFhDEԈ9t;rRC( RGCA[_I60 $A»qKkDt$7tiUOWA»zVEVZ40p !gȑ/|dtGGRWE?/_tw_Aq/޻ii_EzAO .5mD( ЅD4″AO>]FFJGTl:8ڼ*8vǪtIh:64]0 Qg

Синдром множественных пороков развития — обзор

1.3.6 Последовательность

Последовательность описывает картину множественных аномалий, которая возникает, когда один первичный дефект в раннем морфогенезе вызывает множественные аномалии посредством каскадного процесса вторичных и третичных ошибок в морфогенезе [17]. ]. При обследовании ребенка с множественными аномалиями чрезвычайно важно с точки зрения консультирования по поводу риска рецидива дифференцировать множественные аномалии, вторичные по отношению к одной локализованной ошибке в морфогенезе (последовательности), и синдром множественных пороков развития.В последовательности консультирование по риску повторения множественных аномалий полностью зависит от риска повторения инициирующей локализованной ошибки. Слова порок развития, деформация, нарушение и последовательность дисплазии используются, если известна природа инициирующей ошибки в морфогенезе.

У пациента, изображенного на рис. 1.2, гипоплазия нижней челюсти, глоссоптоз и расщелина неба — пример множественных аномалий, вторичных по отношению к единственной локализованной ошибке в морфогенезе.Первичным дефектом в этом случае является гипоплазия нижней челюсти, порок развития. Поскольку язык относительно велик для ротовой полости, он опускается назад (глоссоптоз), блокируя закрытие задних небных полочек, что приводит к U-образной расщелине неба. Это состояние ранее называлось синдромом Пьера Робина. Однако, поскольку и глоссоптоз, и расщелина неба являются вторичными по отношению к гипоплазии нижней челюсти, это расстройство в настоящее время понимается как последовательность мальформации Робина. Признание того, что все наблюдаемые дефекты обусловлены одной локализованной ошибкой в ​​морфогенезе (гипоплазия нижней челюсти), позволяет консультировать по риску рецидива на основе этиологии одного дефекта, который может быть локализованным пороком развития нижней челюсти или следствием генетической аномалии, как при синдроме Стиклера [18].Пациент, изображенный на рис. 1.3, имеет батроцефалию, кривошею, асимметрию лица, вывих правого бедра и вальгусные аномалии обеих стоп. Все структурные дефекты являются результатом сдавления развивающихся частей плода. Паттерн аномалий у этого пациента называется последовательностью деформации тазового предлежания. Скученность внутри матки в этой ситуации была результатом того, что крупный ребенок с длиной тела при рождении 54 см, массой тела при рождении 3,9 кг и окружностью головы 36 см был доставлен из тазового предлежания к маловесной первородящей матери.Таким образом, риск рецидива незначителен. Распознавание деформационного характера аномалий полезно для прогноза. Все проблемы должны разрешиться спонтанно или с помощью постуральной терапии.

Рисунок 1.2. Младенец с пороком развития Робина. (А) Микрогнатия. (B) U-образная расщелина неба.

Рисунок 1.3. Новорожденный с последовательностью тазовой деформации. Обратите внимание на деформированную форму черепа и позиционные деформации бедер и стоп.

Пациент, изображенный на рис.1.4 имеет последовательность разрыва амниона. Все черепно-лицевые дефекты и дефекты конечностей являются вторичными по отношению к множественным фиброзным тяжам амниона, простирающимся от плацентарного прикрепления пуповины к поверхности хориона без амниона или свободно плавающим в хорионическом мешке. Эти нити амниона, возникающие в результате разрушения нормально сформированной мембраны, вызывают вторичные дефекты посредством одного или нескольких из следующих механизмов. Пороки развития возникают, если нить амниона мешает нормальной последовательности эмбрионального развития.Например, нить амниона может прервать слияние лицевых отростков, что приведет к расщелине губы. Нарушения, с другой стороны, вторичны по отношению к разрыву структур, которые ранее развивались нормально. Таким образом, амниотическая полоса может расщеплять области в развивающихся черепных ямках вдоль линии, не соответствующей нормальным плоскостям лицевого смыкания. Деформации из-за сжатия плода возникают вторично по отношению к маловодию, привязыванию части плода или тому и другому. Первая ситуация может возникнуть в результате разрыва как амниона, так и хориона, что приводит к хроническому подтеканию амниотической жидкости.Привязывание происходит, когда плод или одна из его частей обездвиживаются из-за сдерживающего действия амниотической ленты, так что он не может изменить положение и, таким образом, изменяет направление, по которому направлены потенциально деформирующие силы.

Рисунок 1.4. Младенец с последовательностью разрыва амниотической полосы. Обратите внимание на асимметричное энцефалоцеле, серьезное нарушение развития лица и аномалии пальцев.

При использовании в сочетании со словом последовательность пороки развития, деформации, нарушения и дисплазии описывают только инициирующую ошибку в морфогенезе последовательности.Природа отдельных вторичных дефектов, возникающих в результате инициирующего события, зависит от того, каким образом инициирующая ошибка изменяет последующий морфогенез. В случае последовательности разрыва амниона инициирующее событие, разрушение, может привести к множественным структурным дефектам посредством трех из перечисленных выше механизмов.

Ребенок, изображенный на рис. 1.5, имеет последовательность нейрокожного меланоза. В этой последовательности дисплазии меланоцитарный гамартоз кожи возникает в сочетании с аналогичными изменениями мягкой и паутинной оболочки.Пораженные лица подвержены риску злокачественного перерождения гамартоза, а также риску неврологических осложнений, включая судороги и умственную отсталость. Причиной этого состояния в большинстве случаев является соматический мозаицизм по мутациям в NRAS Proto-Oncogene, GTPase ( NRAS ) [19]. Пятнистый фенотип зависит от того, какие ткани содержат мутацию.

Рисунок 1.5. Младенец с нейрокожным меланозом. Обратите внимание на невус купального ствола. У этого младенца также были судороги, предположительно из-за меланоцитарной инфильтрации мягких мозговых оболочек и паутинной оболочки.

Наконец, последовательность, как и любой другой единичный дефект в развитии, может возникать сама по себе у нормального в других отношениях человека или может быть одним из признаков синдрома множественных пороков развития. Синдром Стиклера, цереброкостомандибулярный синдром и врожденная спондилоэпифизарная дисплазия являются примерами синдромов множественных пороков развития, в которых последовательность пороков развития Робина представляет собой одну особенность [18]. В этой ситуации консультирование по поводу риска рецидива основывается на этиологии общего состояния.

ДЕТЕЙ С МНОЖЕСТВЕННЫМИ ВРОЖДЕННЫМИ ДЕФЕКТАМИ: КАКОВЫ ГРАНИЦЫ МЕЖДУ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ УСТОЙЧИВОСТЬЮ И ЛЕЧЕНИЕМ НЕОПРЕДЕЛЕННОЙ ПОЛЬЗЫ?

РЕФЕРАТ

Цель:

Терапевтический подход к детям с множественными пороками развития ставит множество дилемм, что затрудняет проведение границы между лечением с неопределенной пользой и терапевтическим упрямством. Цель этой статьи состояла в том, чтобы выделить возможные источники неопределенности в процессе принятия решений для этой группы детей.

Описание случая:

11-месячный мальчик, родившийся с множественными врожденными дефектами и брошенный родителями, так и не был выписан домой. У него сложный врожденный порок сердца, стеноз главного левого бронха и неперфорация заднего прохода. Он находится под технологической поддержкой и перенес множество хирургических вмешательств. Полная коррекция порока сердца кажется маловероятной, и все попытки отключить ИВЛ не увенчались успехом.

Комментарии:

Первые два основных источника неопределенности в ведении детей с множественными врожденными дефектами связаны с неопределенностью прогноза.Эмпирических данных недостаточно из-за множества возможностей поражения анатомических или функциональных органов, при этом описано несколько подобных случаев. Прогноз также непредсказуем для развития нервной системы, а также для способности к развитию и регенерации других органов. Другой источник неопределенности заключается в том, как квалифицировать настоящую и будущую жизнь как достойную жизни, взвешивая затраты и выгоды. Четвертый источник неопределенности: кто принимает решение: врачи или родители? Наконец, если лечение признано бесполезным, то как ограничить поддержку? Не существует единой структуры, которая помогла бы этим деликатным процессам принятия решений.Мы предлагаем, таким образом, чтобы врачи стремились развивать свои собственные навыки восприятия, чтобы понимать проявления потребностей и семейных ценностей пациента.

Ключевые слова: педиатрия, этика; врожденные аномалии

ВВЕДЕНИЕ

Врожденные дефекты и врожденные заболевания являются ведущей причиной неонатальной смертности в США, 1 и они уже являются второй ведущей причиной смертности на первом году жизни в Бразилии. 2 Несмотря на общую частоту, каждый случай с определенной ассоциацией дефектов, как правило, уникален и помогает определить неизвестный прогноз.Нет никаких рамок для принятия решений о лечении и поддержке этих детей.

Нашей основной целью при сообщении об этом случае было осветить конфликты и неопределенности, возникающие при лечении детей с множественными пороками развития. Мы особенно обеспокоены ограничениями терапевтических подходов с неопределенной пользой и других, характеризуемых как терапевтическое упрямство.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

11-месячный мальчик с множественными врожденными пороками развития никогда не выписывался домой.Первые три месяца он провел в отделении интенсивной терапии новорожденных, где перенес ряд вмешательств, таких как процедура Блэлока-Тауссига при сложном цианотическом пороке сердца, трахеостомия при врожденном стенозе трахеи и гастростомия для снижения риска бронхоаспирации. С самого рождения ему требовалась искусственная вентиляция легких, и, несмотря на многочисленные попытки, его так и не отлучили от груди. Ему сделали томографию грудной клетки и бронхоскопию, которые также диагностировали стеноз левого главного бронха. Помимо двойного поражения сердца и дыхательных путей, у него есть и другие пороки развития: односторонний пузырно-мочеточниковый рефлюкс V степени и анальная имперфорация.Он находится на антимикробной профилактике, у него колостома.

Ежедневные процедуры, такие как аспирация трахеостомы, причиняют много страданий, что проявляется интенсивным потоотделением, выраженным цианозом, иногда необходимостью срочной замены канюли. Было выполнено несколько пункций артерий для анализа крови и пункций вен для доступа к периферическим или центральным венам. Кроме того, его дважды лечили от гиперреактивности бронхов внутривенным введением бета-2-агонистов и вентиляцией легких при мышечном параличе.Другим опасным для жизни событием был гиповолемический шок, вторичный по отношению к сильному кровотечению после процедуры расширения дыхательных путей. Было еще два эпизода дилатации с помощью бронхоскопии и катетеризации сердца, всего шесть анестезиологических процедур.

Между тем, его способность к социальному взаимодействию поражает команду здравоохранения. Несмотря на ожидаемую задержку в развитии из-за длительной госпитализации, он достигает вех: хлопает в ладоши и посылает поцелуи.

Мы не знаем, сколько дискуссий велось о пределах лечения перед выполнением каждой процедуры, такой как трахеостомия и первая операция на сердце.В настоящее время проблематичным является вопрос о том, следует ли подвергнуть его радикальному кардиологическому вмешательству или начать паллиативную помощь. Операция на сердце сопряжена с техническими трудностями полной коррекции и, вероятно, не облегчит отлучение от ИВЛ. С другой стороны, паллиативная помощь имеет много возможностей, и они никогда не обсуждались. Отключение системы жизнеобеспечения никогда не было проблемой.

В этом случае принимать решения стало сложнее, потому что они полностью зависят от медицинского персонала. У семьи плохая эмоциональная связь с ребенком.Несмотря на возможность помощи, предоставляемой местной социальной службой, например, на транспортные расходы, родители редко посещают его или звонят по телефону, чтобы узнать о ребенке.

КОММЕНТАРИИ

Определения и неопределенности

Возможное определение терапевтического упрямства или медицинской бесполезности – это лечение и поддержка, которые не могут вылечить пациента, а лишь продлевают его жизнь в суровых условиях. Американское общество медицины критических состояний классифицирует бесполезное лечение как бесцельное и не имеющее положительного физиологического эффекта.Другие категории включают лечение, которое считается неуместным и, следовательно, нежелательным, но не бесполезным. Вот они:

  1. маловероятно, что лечение принесет пользу;

  2. благотворное лечение чрезвычайно дорогое;

  3. лечение с неопределенной пользой. 3

В конкретном случае детей с множественными врожденными аномалиями существует три основных источника неопределенности в отношении этой границы между лечением с сомнительной эффективностью и терапевтическим упрямством.Во-первых, это неясный прогноз, который определяется редким возникновением анатомо-физиологических дефектов. Прогноз не очень хорошо описан даже для более распространенных заболеваний. Второй источник неопределенности связан с непредсказуемостью бремени болезни в растущем и развивающемся организме ребенка. Наконец, есть неопределенности, возникающие из-за попытки квалифицировать каждую отдельную жизнь как достойную жизни, взвешивая страдание и радость.

Неопределенности прогноза

Слово prognosis , означающее предсказание, уже содержит измерение неопределенности.Исход, как правило, трудно предсказать из-за индивидуальной вариабельности, различий в прогрессировании и стадиях заболеваний, а также возможности сопутствующих заболеваний. Каждый пациент всегда уникален.

В любом случае, когда заболевание встречается достаточно часто, вероятностные данные получают из серий и образцов. Можно даже разработать руководящие принципы, поддерживающие принятие решений. Примером может служить недоношенность и проблемный вопрос в родильном зале: реанимировать или нет. Многие младенцы становятся хроническими, технологически зависимыми и подвержены высокому риску инвалидности.Эта тема широко освещена в литературе 4 и имеется множество доступных данных для установления «предела жизнеспособности», т. е. гестационного возраста, при котором существует разумный шанс на долгосрочное выживание, определяющий полное вмешательство.

Младенцы с врожденными дефектами, рожденные недоношенными или нет, представляют еще большую дилемму. Существует бесчисленное количество вариантов одиночных пороков развития, ассоциаций или синдромов — почти все они встречаются редко. Такой сценарий неопределенности прогноза во многом определяется отсутствием эмпирических данных.

Другой источник неопределенности прогноза не связан с течением конкретного заболевания. Что неизвестно, так это детская способность к развитию и регенерации органов. Классический пример — анатомическая и функциональная пластичность незрелого и еще не полностью развитого мозга ребенка раннего возраста. Когнитивные способности трудно предсказать в случае травмы или порока развития. 5 Другим примером является дыхательная функция: известно, что она улучшается с возрастом у детей, которые постоянно находятся на ИВЛ при легочных, сердечных или мышечных заболеваниях.6

Наконец, даже когда можно определить показатели выживаемости и вероятность долгосрочных заболеваний, эти шансы не то же самое, что определить, что хорошо или приемлемо. 7

Неопределенности в оценке жизни как достойной жизни

Общий подход к неопределенностям в отношении лечения детей с множественными врожденными дефектами заключается в измерении качества настоящей и будущей жизни путем взвешивания затрат и выгод. 8 Однако, похоже, не существует универсальных правил, которые можно было бы применять в этом процессе оценки жизней, достойных того, чтобы жить.Таким образом, возникает много сомнений по каждой ситуации.

Кэтлин, например, предлагает решить некоторые проблемы для детей с трисомией 18. 9 Должны ли мы действительно поддерживать подход технологических вмешательств и множественных хирургических коррекций — сердца, неба, конечностей, пищевода — орган за органом? Сколько будет операций? Не пострадает ли от них ребенок, особенно если процедур много и последовательно? Должно ли лечение увеличивать дисфункцию каждого органа? Должны ли мы поддерживать подход полного вмешательства, даже если когнитивные способности сознательно должны быть скомпрометированы? Желательно ли, чтобы ребенок-инвалид в будущем пережил смерть своих родителей и опекунов? Можно ли пересматривать решения? 9

Еще один список вопросов, которые следует учитывать при оценке качества жизни, был установлен английским Советом по биоэтике Наффилда.В нем рассматриваются преимущества для будущей жизни: вероятность приятных переживаний и установление эмоциональных отношений. Другие опасения связаны со способностью ребенка жить без технической поддержки и вне больницы. 10

Нужно подумать обо всех этих вопросах, чтобы прийти к этическому суждению, но остается еще много неопределенности. Неясности есть даже в поставленных вопросах. Что допустимо с точки зрения когнитивных и физических нарушений? Как ценить приятные переживания? В чем именно интересы ребенка?

Другим подходом к измерению качества жизни является использование балльных систем.Это почти математический способ определить, перевешивают ли радость и общение с членами семьи физическую боль и психологические страдания. 11 По сути, эта методология превращает качественный анализ в количественный, выстраивая границу между удовольствием и болью. Выше этого предела, порога нейтральности, есть жизнь, которой стоит жить. 12

Определение границ достойной жизни, однако, кажется несколько редукционистским. Критик считает, что биомедицинское исследование объективных фактов, таких как сумма инвалидности, нарушений и вероятности выживания, имеет приоритет над субъективным опытом.11 На самом деле лица, принимающие решения, не должны ожидать, что общие и строгие правила действий будут соответствовать каждой конкретной ситуации. Они должны попытаться понять точки зрения и опыт пациентов. Например, чтобы судить о качестве жизни хронически вентилируемого ребенка, необходимо определить, какой дискомфорт вызывают аспирации. 13 Педиатры также должны повысить свою способность распознавать усилия, которые некоторые дети проявляют в борьбе за выживание. 10

Четвертый источник неопределенности: лица, принимающие решения

Некоторые авторы считают, что родители и члены семьи должны иметь автономию или полномочия по доверенности при принятии решений в наилучших интересах их детей.Эти решения происходят в контексте социокультурных и семейных ценностей. 14 , 15 Врачи должны только признать реальность каждой семьи и избегать строгого рационализма в технических решениях. 16 С другой стороны, европейские и латиноамериканские врачи обычно считают, что на них лежит основное бремя принятия решений. 17 Они также считают, что у родителей ухудшаются суждения в стрессовых ситуациях, и их следует защищать от чувства вины за необратимые решения. 18

В настоящее время общие решения принимаются на основе консенсуса, поддерживаемого Американской академией педиатрии.19 , 20 Однако совместное принятие решений дается нелегко и происходит в пределах континуума возможностей. Это варьируется от решений, которые в основном зависят от врачей, до решений, которые в основном принимаются родителями. Конечной целью должно быть согласованное решение с учетом пожеланий, убеждений и ценностей пациентов и родителей.

Чтобы понять точки зрения и ценности пациента, врачи должны распознать недостатки в отношениях и развить некоторые навыки восприятия и способность слушать.Это может означать культурное изменение. Качества, которыми они должны обладать, включают сострадание, смирение и мужество, а также способность быть готовыми жить со своими собственными сомнениями. 13

Терапевтическая бесполезность и ограничение жизнеобеспечения

Как уже было сказано, неопределенность связана с ведением детей с множественными врожденными дефектами. Однако, если лечение уже определено как бесполезное, решение должно быть против сохранения жизни любой ценой.Упрямство может лишь отражать неспособность принять ограничения лечения и смерти, основанные на вере в благоговение перед жизнью или в целебных силах медицины.

В 1990-х Данн уже считал оправданным ограничение жизнеобеспечения для трех групп младенцев: крайне недоношенных с серьезными проблемами, такими как перивентрикулярное кровоизлияние, с тяжелыми пороками развития и с тяжелыми неврологическими повреждениями. 21

После принятия решения об ограничении жизнеобеспечения возникают новые неопределенности в отношении юридических и биомедицинских вопросов.Юридические аспекты можно проиллюстрировать наличием или отсутствием специального законодательства об окончании жизни, которому необходимо следовать, или местным комитетом по биоэтике для проведения консультаций. Наиболее важным биомедицинским вопросом, который необходимо решить, является метод ограничения жизнеобеспечения: отмена или отказ от терапии и процедур. В настоящее время большинство смертей в отделениях интенсивной терапии происходит из-за ограничения жизнеобеспечения — путем отказа от лечения по команде «не реанимировать». 22 , 23 Крайне недоношенные дети составляют наибольшую часть населения.Французское общество неонатологов также считает оправданным прекращение поддерживающего жизнь лечения, если намерение состоит в том, чтобы остановить необоснованное противодействие естественному течению болезни. 24

Когда дети переживают множество осложнений во время длительных госпитализаций, терапевтическая поддержка редко продлевает жизнь, но процесс умирания. 25

ВЫВОДЫ

Принимая во внимание все рассмотренные источники неопределенности, мы предполагаем, что не существует простых правил или моделей, позволяющих решить, вкладывать ли средства в терапию и жизнеобеспечение детей с множественными врожденными дефектами.Границы между терапевтическим упрямством и лечением неопределенных преимуществ остаются неясными.

Никакие критерии точного прогностического определения и никакие метрические методы для определения достойной жизни не могут быть использованы для получения единственного ответа — правильного. На самом деле важны ценности. Раньше речь шла об уважении семейных ценностей. Однако не только в этом конкретном случае отказа от ребенка, но и в перспективе совместного принятия решений важны и ценности врачей.Место, которое занимает врач в континууме процесса принятия решений, безусловно, является решением само по себе. И это тоже ответственность.

Итак, мы также хотели бы подчеркнуть профессиональную ответственность в улучшении навыков клинического суждения для принятия правильных решений. Он включает в себя технические и этические аспекты. Врачи и медицинские работники должны быть в состоянии реализовать неограниченное выражение потребностей и требований пациентов.

Полное секвенирование экзома кипрской популяции

Abstract

Синдромы множественных пороков развития (MMS) относятся к группе генетических нарушений, характеризующихся аномалиями развития нервной системы и врожденными пороками развития.Здесь мы впервые исследуем генетическую этиологию MMS с использованием полноэкзомного секвенирования (WES) у недиагностированных пациентов из греко-кипрской популяции после предварительной обширной диагностической работы, включая кариотип и массив-CGH. В общей сложности было набрано 100 человек (37 пораженных) из 32 семей, и для выявления причинных однонуклеотидных вариантов (SNV) и инделей был применен семейный WES. Генетический диагноз был зарегистрирован у 16 ​​пациентов с MMS (43,2%), при этом 10/17 (58,8%) результатов были новыми.Все аутосомно-доминантные находки произошли de novo . Функциональные исследования также проводились для выяснения молекулярного механизма, имеющего отношение к аномальным фенотипам, в случаях, когда клиническая значимость результатов была неясна. 17 вариантов, идентифицированных в нашей когорте, были расположены в 14 генах ( PCNT , UBE3A , KAT6A , SPR , Pomgnt1 , Piezo2 , pxdn , kdm6a , phip , HECW2 , TFAP2A , CNOT3 , AGTPBP1 и GAMT ).Это исследование подчеркнуло эффективность WES благодаря высокой частоте обнаружения (43,2%), достигнутой для сложной категории невыявленных пациентов с MMS, по сравнению с другими традиционными методами диагностического тестирования (10–20% для массива-CGH и ~ 3% для G-). полосовой анализ кариотипа). В результате семейный WES потенциально может рассматриваться как экономически эффективный диагностический тест первого уровня для пациентов с MMS, который способствует лучшему лечению пациентов, прогнозу и предлагает точные риски рецидива для семей.

Образец цитирования: Критиоти Э., Феодосиу А., Парпайте Т., Александру А., Николау Н., Папаеврипиду И. и др. (2021) Раскрытие генетических причин синдромов множественных пороков развития: исследование секвенирования всего экзома кипрского населения. ПЛОС ОДИН 16(7): e0253562. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0253562

Редактор: Dylan A. Mordaunt, Университет Аделаиды, АВСТРАЛИЯ

Получено: 17 марта 2021 г.; Принято: 8 июня 2021 г .; Опубликовано: 29 июля 2021 г.

Авторское право: © 2021 Kritioti et al.Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Все варианты последовательностей доступны в базе данных ClinVar (номер доступа: SCV001245411 и SCV001443796 — SCV001443812.).

Финансирование: Этот проект финансировался грантом Telethon 2017 (Кипр), RCB Bank Ltd (Кипр) и ведомственным пожертвованием.Эта работа была также поддержана проектом Cy-Tera (ΝΕΑΥΠΟΔΟΜΗ/ΣΤΡΑΤΗ/0308/31), который совместно финансировался Европейским фондом регионального развития и Республикой Кипр через Кипрский фонд содействия исследованиям (теперь переименованный в Кипрский исследовательский и Инновационный фонд). Thibaud Parpaite, Nina Sejourne и Bertrand Coste получили финансирование от Европейского исследовательского совета (грантовое соглашение № 678610).

Конкурирующие интересы: Это не меняет нашей приверженности политике PLOS ONE в отношении обмена данными и материалами.

Введение

Синдромы множественных пороков развития (MMS) представляют собой гетерогенную группу генетических нарушений, которые вызывают аномалии развития в двух или более системах и включают множественные врожденные пороки развития [1]. Некоторыми примерами MMS являются синдром Ретта, синдром Питта-Хопкинса и синдром Шегрена-Ларссона, которые в первую очередь характеризуются умственной отсталостью (ID), задержкой развития (DD) и врожденными аномалиями, затрагивающими различные системы, такие как скелетные аномалии, пороки сердца и другие неврологические нарушения. дефекты.По данным Европейского эпиднадзора за врожденными аномалиями (EUROCAT), в 2000–2009 гг. распространенность врожденных пороков развития, связанных с хромосомными или единичными аномалиями, составляет 4 на 1000 [2].

Несмотря на низкую распространенность нарушений одного гена, такие редкие заболевания представляют серьезную проблему для общественного здравоохранения из-за их высокой заболеваемости и смертности, затрат на здравоохранение и других медицинских проблем. Поэтому точный диагноз жизненно важен для лучшего лечения, прогноза и реализации потенциальных методов лечения.Молекулярная диагностика также может предоставить информацию о репродуктивных возможностях, риске рецидива, предложить генетическое консультирование, пренатальную диагностику и генетическое тестирование членам семьи пораженных пациентов [3].

Исследования первого уровня для MMS включают в себя подробную клиническую оценку, биохимический анализ, визуализацию и генетические традиционные диагностические процедуры, такие как хромосомный G-бэндинг, флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), сравнительная геномная гибридизация (CGH) и целевая генетическое тестирование.Тем не менее, несмотря на обширные диагностические исследования, которым подвергается большинство пациентов с ММС, почти половина из них остается невыявленной [4], что может быть объяснено рядом факторов, в том числе низким диагностическим потенциалом традиционных методов, применяемых к этой группе пациентов. . На самом деле, несколько исследований пациентов с множественными врожденными аномалиями и/или ИД показали, что диагностическая ценность массива CGH составляет 10–20% [5, 6], в то время как для хромосомного анализа G-диапазона диагностическая частота была ~ 3%.

За последние несколько десятилетий был достигнут значительный прогресс в развитии диагностических методов, используемых для характеристики редких генетических заболеваний, особенно с внедрением секвенирования следующего поколения (NGS). Благодаря беспристрастному подходу к секвенированию полноэкзомное секвенирование (WES) показало уровень обнаружения примерно 30% при молекулярной диагностике редких менделевских расстройств [7,8] и привело к высокому уровню обнаружения новых болезнетворных генов [9]. ]. Такие открытия облегчают выяснение способа наследования, которому следует менделевская болезнь, и обогащают наше понимание биологических механизмов и функций этих генов, что в конечном итоге открывает возможности для переводческих исследований в новые диагностические и терапевтические подходы.

Семейная WES, при которой пациенты с подозрением на менделевское расстройство анализируются вместе с их здоровыми родителями, стала быстрым и экономически эффективным подходом к идентификации причинного варианта [8]. Trio-WES ранее продемонстрировал успешное уменьшение количества вариантов-кандидатов в 10 раз [7] и повышение диагностической ценности по сравнению с секвенированием отдельного пробанда за счет исключения большого количества непатогенных гетерозиготных редких вариантов, которые в противном случае были бы отмечены как потенциально болезнетворные [8].

Крупные когортные исследования в Европе, такие как исследование Deciphering Developmental Disorders (DDD) с проведением WES тысячам пациентов с аномалиями развития, успешно поставили их пациентам молекулярный диагноз, включая однонуклеотидные варианты (SNV) и варианты числа копий (CNV). ) и даже открыли новые гены, вызывающие болезни [7]. Чтобы максимизировать вероятность обнаружения моногенных причин с высокой пенетрантностью, это исследование сосредоточено на пациентах с более чем одним врожденным проявлением и по крайней мере одной аномалией развития нервной системы, которая может быть представлена ​​как ранний тяжелый фенотип.

Насколько нам известно, настоящее исследование является первой оценкой WES как инструмента для исследования недиагностированных пациентов с MMS среди кипрско-греческого населения. Описаны новые результаты семейной WES, и введение WES в диагностическую практику на Кипре очерчено как уровень для ускорения выяснения молекулярной основы MMS для каждой семьи и прекращения одиссеи недиагностированных пациентов с MMS.

Материалы и методы

пациентов

Всего в период с августа 2017 г. по июнь 2019 г. в исследование было включено 32 неродственные семьи с 37 больными людьми (всего 102 индивидуальных теста).Пациенты были направлены клиническими генетиками после тщательной оценки соответствия критериям исследования.

Критериями включения были: (i) наличие врожденных пороков развития или дисморфических черт и по крайней мере одной аномалии развития нервной системы; (ii) предшествующее отрицательное диагностическое обследование (включая хромосомный анализ G-диапазона и матричный CGH с разрешением не менее 200 т.п.н. и/или целевое генное тестирование и/или тестирование синдрома Fragile-X; (iii) отрицательный анамнез воздействия известные причинные факторы окружающей среды, включая воздействие тератогенов, вирусных инфекций и алкоголя во время беременности; (iv) наличие подробного фенотипического описания, включая семейную родословную пациента и любой семейный анамнез, если применимо; (v) наличие родительских образцов (vi) подписанное информированное согласие пациентом и родителями/другими членами семьи (если применимо).

Это исследование было одобрено Национальным комитетом по биоэтике Кипра под названием «Генетическая и молекулярная характеристика пациентов-греков-киприотов с синдромами множественных пороков развития (MMS) неизвестной этиологии» (EEBK/EII2017/19).

Секвенирование полного экзома

Геномную ДНК (гДНК) экстрагировали из образцов периферической крови с использованием набора QIAmp DNA Blood Midi Kit (Qiagen, Торонто, Онтарио, Канада), а подготовку библиотеки экзома ДНК проводили с использованием набора для подготовки библиотеки ДНК Exome TruSeq (Illumina, Сан-Диего, Калифорния). , США) в соответствии с инструкциями производителя.Проточная кювета с высокой производительностью и платформа Illumina NextSeq500 использовались для парного секвенирования (75×2) двенадцати экзомов за цикл.

Биоинформатический анализ

Анализ

NGS был выполнен с использованием обновленной версии разработанного внутри компании пайплайна [10] в соответствии с передовыми практиками набора инструментов для анализа генома (GATK) (версия 3.3), выполненного на кластерах высокопроизводительных компьютеров (HPC) Cy-Tera Кипрский институт (http://web.cytera.cyi.ac.cy/). Необработанные чтения (формат FASTQ) были сопоставлены с эталонным геномом человека (GRCh47/hg19) с использованием программного обеспечения Burrows-Wheeler Aligner (BWA-MEM) [11].Варианты были вызваны с использованием GATK HaplotypeCaller, и была выполнена жесткая фильтрация GATK для удаления вызовов с низкой достоверностью. Варианты были аннотированы по их эффекту с использованием автономного скрипта инструмента Variant Effect Predictor (VEP) (Ensembl, выпуск 81) (https://asia.ensembl.org/info/docs/tools/vep/), а затем аннотированы и расставлены по приоритетам с использованием GEMINI (Genome MINing, версия 0.20.1) [12]. Были реализованы внутренние правила фильтрации для выделения вариантов с сильной корреляцией с фенотипом.Варианты с потенциальными повреждающими эффектами были расставлены по приоритетам с использованием инструментов прогнозирования in silico , таких как CADD (https://cadd.gs.washington.edu/), а также PolyPhen (версия 2.2.2) (http://genetics.bwh). .harvard.edu/pph3/) и SIFT (версия 5.2.2) (https://sift.bii.a-star.edu.sg/) для вариантов миссенс. Приоритизация проводилась в соответствии с предполагаемым типом наследования заболевания и частотами минорных аллелей (MAF) <1% и <5% из общедоступных баз данных, таких как gnomAD exomes r2.0.1 (https://gnomad.broadinstitute.org/) и 1000 геномов (этап 3) (http://phase3browser.1000genomes.org/index.html). Отфильтрованные варианты были проверены с помощью внутреннего набора данных о частоте аллелей, характерного для кипрско-греческого населения, содержащего 166 экзомов. Базы данных, такие как OMIM (https://omim.org/) и ClinVar (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/), помогли идентифицировать известные патогенные варианты или установленные гены, способствующие известным клиническим фенотипам. . Отдельные варианты были дополнительно оценены вручную с использованием общедоступных баз данных и инструментов, таких как общедоступная версия базы данных мутаций генов человека (HGMD ® ) (версия 2017.4) (http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php) и Mutation Taster (http://www.mutationtaster.org/) соответственно. Вердикт о патогенности вариантов по ACMG помогал Варсом [13].

Инструмент

Peddy [14] использовался после каждого прогона для получения точного прогноза пола человека и проверки родства между образцами из одной семьи/троицы. Последняя функция необходима при обнаружении вариантов de novo .

Для предотвращения ложноположительных результатов анализа NGS и фильтрации вариантов использовалось средство просмотра интегративной геномики (IGV) [15] для установления достаточного охвата области, включающей вариант-кандидат, содержание GC и наличие вариантов в областях низкой сложности. .

Обнаружение CNV из WES с использованием ExomeDepth

Анализ

CNV был проведен с использованием данных WES пациентов из нашей когорты, у которых не было значительных результатов (например, SNV/indel), которые могли бы объяснить их фенотип.

Детекцию

CNV проводили с помощью ExomeDepth (v. 1.1.15) [16]. Для этого анализа был реализован собственный R-скрипт с использованием R версии 3.6 в кластере Cytera Кипрского института (http://web.cytera.cyi.ac.cy/).

Анализ выполнялся со стандартными параметрами с использованием bam-файлов, созданных ранее для SNV, и процедуры вызова варианта indel, как описано выше.Для каждого эталонного набора использовали 5–10 образцов в зависимости от наличия неродственных образцов в партии. Для потенциальных вызовов CNV на Х-хромосоме коррелировали только образцы одного пола.

Типичный эксперимент произвел в среднем 238 вызовов CNV. Результаты были отфильтрованы с использованием коэффициента Байеса (BF)> 50 [17], и каждый звонок был дополнительно аннотирован с использованием онлайн-инструмента VEP (Ensembl, выпуск 81) и BioMart (http://grch47.ensembl.org/biomart/martview/).

Подтверждение и интерпретация вариантов-кандидатов

Все отмеченные потенциально патогенные варианты были первоначально оценены на междисциплинарном уровне между генетиками, биоинформатиками и клиническими генетиками.

Для подтверждения этих вариантов использовали амплификацию полимеразной цепной реакции (ПЦР)

и последующее двунаправленное секвенирование по Сэнгеру с использованием генетического анализатора ABI 3130xl (Applied Biosystems, Фостер-Сити, Калифорния, США). Все праймеры были разработаны с использованием веб-инструмента Primer3 (версия 0.4.0) (http://bioinfo.ut.ee/primer3-0.4.0/). Список, включающий все праймеры, использованные для амплификации всех вариантов-кандидатов в этом исследовании, включен в таблицу S1.

Все варианты последовательностей-кандидатов были классифицированы как патогенные, вероятно патогенные, варианты с неопределенной значимостью (VUS), вероятно доброкачественные и доброкачественные (таблица 1) с использованием стандартов и руководств Американского колледжа медицинской генетики и геномики (ACMG) [18]. , с помощью автоматической классификации, предложенной Varsome [13].Все потенциальные варианты причинной последовательности, обнаруженные в ходе этого исследования, были депонированы в базе данных ClinVar (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar) под номерами доступа SCV001443796—SCV001443812.

В случае подтвержденного молекулярного диагноза семья была проинформирована и соответственно предложена генетическая консультация.

Дополнительные исследования/функциональные исследования

Анализ вариантов сайта сплайсинга.

Для вариантов сайта сплайсинга с неясным значением используйте Human Splicing Finder (http://www.umd.be/HSF/index.html) использовали для прогнозирования влияния вариантов на сплайсинг. В случаях с прогнозируемым положительным эффектом РНК выделяли из лимфобластоидных клеточных линий, трансформированных вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), с использованием набора RNeasy midi (Qiagen) и подвергали обратной транскрипции с использованием набора ProtoScript ® First Strand cDNA Synthesis Kit (New England Biolabs). , Ипсвич, Массачусетс, США). ПЦР-амплификацию проводили с использованием специально разработанных праймеров (таблица S2), а секвенирование по Сэнгеру проводили с использованием генетического анализатора ABI 3130xl (Applied Biosystems).

PIEZO2 конструкции, сайт-направленный мутагенез и трансформации.

Мутации Val1219Met и Arg1575Glu были введены в полноразмерную кДНК PIEZO2 человека путем сайт-направленного мутагенеза с использованием Phusion ® High-Fidelity DNA Polymerase (New England Biolabs) и праймеров Piezo2-V1219M-pcDNA-F1, PiezoM-V -pcDNA-R, Piezo2-R1575Q-pcDNA-F и Piezo2-R1575Q-pcDNA-R (таблица S3) в соответствии с модифицированной версией набора для сайт-направленного мутагенеза QuickChange II XL (Agilent) (условия предоставляются по запросу).Пара праймеров для мутагенеза Arg1575Glu была сконструирована вручную так, чтобы она содержала измененное основание в середине последовательности, а пара праймеров для Val1219Met была сконструирована с использованием программы QuickChange ® Primer Design Program (Agilent) [31]. Мутированные конструкции трансформировали в DH5 альфа турбокомпетентный E . coli клеток. Плазмидную кДНК очищали с использованием набора Qiagen Plasmid Maxi в соответствии с протоколом производителя. Секвенирование по Сэнгеру использовали для подтверждения успешного мутагенеза обоих вариантов с последующим последовательным расщеплением с использованием ApaI и NotI .

Культура клеток и транзиторная трансфекция.

PIEZO1-дефицитные клетки HEK293T (эмбриональная почка человека) [32] выращивали в модифицированной Дульбекко среде Игла, содержащей 4,5 мг.мл -1 глюкозы, 10% (об./об.) FBS, 100 ед.мл -1 (1%) пенициллин/стрептомицин. Клетки высевали на покрытые поли-D-лизином покровные стекла диаметром 12 мм (Corning) в 24-луночные планшеты и трансфицировали с использованием липофектамина 2000 (Invitrogen) в соответствии с инструкциями производителя. Каждую лунку трансфицировали 600 нг.мл -1 указанных конструкций. Для экспериментов с двойными мутантами клетки котрансфицировали конструкциями WT + Arg1575Glu или конструкциями Val1219Met + Arg1575Glu в соотношении 1:2 (300 нг.мл -1 + 600 нг.мл -1 плазмиды на условие). Все трансфекции были дополнены 300 нг.мл -1 плазмиды GFP для визуализации трансфицированных клеток, и GFP-положительные клетки были зарегистрированы через 24-48 часов.

Электрофизиология.

Эксперименты по фиксации и зажиму проводили на стандартных записях целых клеток с использованием усилителя Axopatch 200B (Axon Instruments).Патч-пипетки имели сопротивление 1,5–2,5 МОм при заполнении внутренним раствором, состоящим из (в мМ) 140 CsCl, 10 Hepes, 5 EGTA, 1 CaCl 2 , 1 MgCl 2 , 4 MgATP и 0,4 Na 2 GTP (pH доведен до 7,3 с помощью CsOH). Внеклеточный раствор состоял из (в мМ) 133 NaCl, 3 KCl, 1 MgCl 2 , 10 Hepes, 2,5 CaCl 2 , 10 глюкоз (pH доведен до 7,3 с помощью NaOH). Все эксперименты проводились при комнатной температуре. Токи отбирались на частоте 20 кГц и фильтровались на частоте 2 кГц.Токи утечки до механических стимуляций вычитались из трасс тока в автономном режиме. Программное обеспечение Clampfit 10.7 (Molecular Devices) использовалось для анализа записей и биофизических параметров. Для статистического анализа использовалось программное обеспечение PRISM 7.0 (GraphPad) (непараметрический критерий Крустала-Уоллиса). Все химикаты были получены от Sigma-Aldrich.

Механическая стимуляция.

Механическую стимуляцию осуществляли с помощью пипетки из полированного стекла (диаметр наконечника 3–4 мкм), расположенной под углом 80° к записываемой клетке.Движение зонда вниз к ячейке приводилось в действие управляемым Clampex пьезоэлектрическим кристаллическим столиком (контроллер/усилитель E625 LVPZT, Physik Instrumente). Зонд имел скорость 0,7 мкм.мс -1 во время линейного сегмента команды для движения вперед, и стимул применялся в течение 150 мс. Каждые 10 с применялась серия механических шагов с шагом 0,5 мкм. Входящие токи МА регистрировали при удерживающем потенциале -80 мВ.

Результаты

пациентов

Тридцать две неродственные семьи с 37 пациентами соответствовали критериям включения в это исследование, как указано в разделе «Методы».В группу больных вошли 16 детей (43,2%) и 21 взрослый (56,7%). Средний возраст пациентов на момент направления на WES составлял 21 год (от 3,5 до 59 лет) с почти равным соотношением мужчин и женщин (18:19). Подавляющее большинство лиц, включенных в эту когорту, принадлежат к европейскому населению и, в частности, к греко-кипрскому происхождению. Наблюдаемый состав предков нашей когорты был оценен с помощью рандомизированного анализа основных компонентов (PCA), как показано на рис. 1.

Рис. 1.Анализ основных компонентов (PCA) с использованием инструмента peddy для образцов ( n = 166) из собственного набора данных (фиолетовым цветом), спроецированных на образцы из 1000 геномов.

Образцы этого исследования включены в набор данных.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0253562.g001

Наиболее распространенными клиническими характеристиками в нашей когорте были ID и DD. Был представлен широкий спектр врожденных аномалий, дисморфических особенностей и других неврологических дефицитов, включая низкорослость, микроцефалию и судороги соответственно.

Три (9,4%) из завербованных семей были кровнородственными. Все родители, включенные в когорту, были внешне здоровы.

Секвенирование полного экзома

Покрытие/Глубина.

На основании 100 образцов, подвергшихся WES в этой когорте, среднее целевое покрытие составило 59X, при этом 89% целевых баз достигли как минимум 10-кратного охвата.

Молекулярные результаты

Скорость обнаружения.

Семейный WES и последующий анализ, проведенный на 32 семьях, выявил 17 потенциально патогенных SNV или небольших вставок у 16 ​​пациентов с MMS, достигнув общего уровня обнаружения 43.2% (16/37). Все молекулярные диагнозы и клиническая информация обобщены в таблице 1. Клиническая информация о набранных пациентах с MMS без молекулярного диагноза доступна по запросу.

Возможные варианты

Все 17 вариантов-кандидатов имели сильную корреляцию с фенотипом пациента (таблица 1).

Судя по распределению подтвержденных вариантов-кандидатов, наиболее распространены миссенс (7/17, 41,1%), за ними следует нонсенс (6/17, 35.3%) вариантов. Для обнаружения потенциально причинных вариантов инструменты in silico , такие как PolyPhen2 и SIFT, предсказывали патогенность для всех 7 помеченных миссенс-мутаций, и большинство мутаций имели оценку CADD более 20, что свидетельствует о вредоносности (таблица 1). Основываясь на рекомендациях ACMG по классификации вариантов последовательностей, большинство наших находок были классифицированы как патогенные (11/17, 64,7%). Основываясь на нашем собственном наборе данных, отмеченные варианты, обнаруженные у 16 ​​пациентов с MMS, не были идентифицированы ни у каких других лиц, направленных в лабораторию.Среди диагностированных больных ММС наиболее часто встречался аутосомно-рецессивный тип наследования (9/16, 56,3%). Все варианты-кандидаты были идентифицированы в генах, которые, как известно, вызывают менделевские моногенные расстройства, при этом большинство вариантов были описаны как новые (10/17, 58,8%), что означает, что о них ранее не сообщалось в литературе или в общедоступных базах данных. Аналитическая сводка этих статистических данных представлена ​​в таблице 2.

Все 7 аутосомно-доминантных состояний возникли в результате мутаций de novo , тогда как аутосомно-рецессивные состояния возникли в результате гомозиготных и составных гетерозиготных мутаций.Все пациенты с 90 005 de novo 90 006 вариантами, обуславливающими заболевание, родились от практически здоровых неродственных родителей.

Пациент 12 имел 2 гетерозиготных варианта de novo в гене HECW2 , вызывающих нарушение развития нервной системы с гипотонией, судорогами и отсутствием речи (OMIM № 617268). Варианты не присутствовали ни у одного из родителей после подтверждения Сэнгера, и при наблюдении наших данных NGS два варианта были расположены в одних и тех же чтениях (рис. S2).

Из рецессивных диагностированных заболеваний, вариант р.Arg219*, наблюдаемый в SPR (пациенты 4 и 5), ранее был идентифицирован у пациентов со сходными фенотипами [19]. Хотя некоторые другие варианты, включая компаунд-гетерозиготные варианты p.Glu102* и p.Arg129Trp, обнаруженные в POMGNT1 (пациенты 6 и 7), и p.Val1219Met и p.Arg1575Gln, идентифицированные в PIEZO2 (пациент 8), присутствуют в базах данных. такие как ClinVar и gnomAD (таблица 1), они не были фенотипически описаны в литературе.

Из состояний, которые были вызваны моногенными гомозиготными мутациями, одно было обнаружено в PCNT у пациента 1 из квартета (два пораженных брата и сестры и оба родителя) с кровнородственными родителями.Другой случай был обнаружен в PXDN (пациент 9) в троице с родителями, которые были троюродными братьями и сестрами, а остальные четыре случая были обнаружены в SPR (пациенты 4 и 5), AGTPBP1 (пациент 15) и GAMT (пациент 15). пациент 16), как упоминалось выше, в разных трио с явно неродственными родителями.

Все вышеперечисленные варианты, следующие за рецессивным типом наследования, продемонстрировали четкую сегрегацию от явно здоровых родителей-носителей к их пораженным потомкам.

коллективно, 15 генов ( pcnt , ube3a , kat6a , spr , pomgnt1 , piezo2 , pxdn , kdm6a , phip , hecw2 , tfap2a , CNOT3 , AGTPBP1 и GAMT ) с предположительно патогенными SNV были выявлены в этой когорте.

Выводы CNV из данных WES

При анализе CNV у всех пациентов с отрицательным результатом семейного WES не было выявлено значительных CNV, которые могли бы объяснить клинические проявления пациентов.

Дальнейшие экспериментальные исследования

Предсказанный патогенный вариант сайта сплайсинга c.(3039+1G>A) в KAT6A был идентифицирован у пациента 3. Секвенирование по Сэнгеру кДНК, полученной из лимфобластоидных клеточных линий пациентов, показало, что функциональный эффект варианта сплайсинга приводит к интрону длиной 19 п.н. сохранение на донорском участке экзона 16 (рис. 2), что, по прогнозам, приведет к укорочению белка.

Рис. 2. Анализ варианта сращивания c.3039+1G>A.

A — изображение IGV, иллюстрирующее наличие сплайсированного варианта de novo c.(3039+1G>A) в KAT6A , выявленном у пациента 3 и отсутствующем у родителей. B — Электрофореграммы, показывающие присутствие c.(3039+1G>A) в ДНК пробанда (G/A) и отсутствие у обоих родителей (G/G) C — RT-PCR KAT6A и актина ( ACTB ) Транскрипты кДНК пациента 3 (P) и здорового контроля (C). D — Функциональный эффект варианта сплайсинга c.(3039+1G>A) у пациента 3, который был идентифицирован путем секвенирования продукта кДНК из РНК, выделенной из лимфобластоидных клеточных линий пациента.Вариант донора сплайсинга привел к сохранению интрона 19 п.н. и изменению сдвига рамки считывания.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0253562.g002

У пациента 8 идентифицированы два миссенс-варианта в сложной гетерозиготной форме в гене PIEZO2 . Гомотримеры PIEZO2 образуют механически активированные (МА) ионные каналы, участвующие в осязании и проприоцепции [33–36], чьи мутации, связанные либо с усилением, либо с потерей функции, связаны с MMS с перекрывающимися клиническими фенотипами [37].Мы создали человеческие конструкции PIEZO2 с мутацией p.(Val1219Met), наследуемой по материнской линии, и мутацией p.(Arg1575Gln), наследуемой по отцовской линии, чтобы проверить функциональные последствия этих мутаций для активности канала PIEZO2. Гетерологическую экспрессию этих мутантов проводили в клетках HEK-P1 KO, чтобы избежать загрязнения эндогенными каналами MA, и сравнивали с каналами WT (рис. 3). Экспрессия мутанта Val1219Met индуцирует токи MA, сходные с WT PIEZO2 в отношении амплитуды тока, кинетики инактивации и порога активации.Интересно, что экспрессия мутанта Arg1575Gln не индуцирует какой-либо обнаруживаемой активности MA-канала (фиг. 3B и 3D).

Рис. 3.

A — Схематическая топология белка PIEZO2 с указанием положения двух идентифицированных мутаций. B, C — Типичный пример механически активированных токов, зарегистрированных в клетках HEK293T-P1KO, транзиторно трансфицированных каждой из указанных конструкций (600 нг экспрессионной плазмиды на условие) (B) или совместно трансфицированных WT+R1575Q или V1219M+R1575Q в соотношении 1:2 (300 нг+600 нг плазмиды на условие) (С).Удерживающий потенциал составляет -80 мВ. Верхние кривые представляют собой смещение стимулирующего зонда, нижние кривые представляют зарегистрированные токи. Накладываются следы, соответствующие механическим раздражениям, увеличенные на 0,5 мкм. D, E — Средняя максимальная амплитуда тока (левая панель), постоянная времени инактивации (средняя панель) и порог активации механического тока (правая панель). Клетки регистрировали через 24–48 часов после трансфекции (n = 38, 28 и 14 для WT, V1219M и R1575Q соответственно; n = 16 и 22 для WT+R1575Q и V1219M+R1575Q соответственно; среднее ± с.Эм.; критерий Манна-Уитни).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0253562.g003

Поскольку мутация Val1219Met, по-видимому, не влияет на свойства зарегистрированных токов MA, мы проверили, может ли ее ассоциация с мутантом Arg1575Gln индуцировать MA каналы с измененными функциональными свойствами. . Однако совместная экспрессия мутантов Val1219Met и Arg1575Gln индуцировала токи MA с такими же характеристиками, как совместная экспрессия WT и мутанта Arg1575Gln (рис. 3C и 3E), что свидетельствует о том, что Val1219Met, связанный с мутацией Arg1575Gln, не индуцирует MA-каналы с измененными биофизическими свойствами.В целом эти эксперименты показывают, что гетерологичная экспрессия мутанта Val1219Met индуцирует токи МА, сходные с токами дикого типа, и что мутация Arg1575Gln вредна и вызывает потерю функции.

Обсуждение

Здесь мы представляем первое геномное исследование, проведенное на пациентах с MMS из кипрско-греческого населения. Это исследование подчеркивает высокий уровень обнаружения 43,2%, полученный с помощью WES для сложной группы недиагностированных пациентов, идентифицируя в общей сложности 17 потенциально причинных вариантов.

Был выявлен ряд моделей наследования, типов мутаций и большое количество новых открытий (таблица 2). Пятьдесят три процента от общего числа вариантов патогенеза связаны с аутосомно-рецессивными заболеваниями, что свидетельствует о высоких возможностях семейного ВЭС в диагностике рецессивных заболеваний у пациентов, уже прошедших обширное диагностическое обследование. Количество выявленных аутосомно-рецессивных заболеваний значительно выше по сравнению с другими аналогичными исследованиями и составляет 27% и 34.3% в группах пациентов из 416 и 2000 соответственно [38,39]. Это увеличение рецессивных заболеваний, выявленных среди кипрского населения, может быть объяснено небольшой численностью населения Кипра, а также небольшим размером выборки в этом исследовании. Из-за высокой распространенности мутаций эффекта основателя, наблюдаемых в региональных исследованиях, особенно с небольшой численностью населения, исследовательская группа возобновит исследование, чтобы определить истинную частоту потенциальных мутаций эффекта основателя среди кипрского населения.В частности, высокая частота (> 0,05) мутации эффекта основателя, связанной с β-талассемией, уже была широко продемонстрирована в кипрской популяции в прошлом [40]. В то же время меньшее количество обнаруженных вариантов de novo может объяснять их новизну и тот факт, что они могут присутствовать в генах, которые ранее не были связаны с заболеванием, что подчеркивает важность размещения новых молекулярных результатов в свободно доступных базы данных. Это впоследствии расширит знания в научном сообществе и ускорит диагностику других пациентов с MMS.Мы также заметили, что миссенс-мутации были многочисленны в нашей когорте (43,2%), как это также наблюдалось в недавнем исследовании пациентов с нарушениями развития нервной системы и множественными врожденными аномалиями (40,8%) [41]. Несмотря на то, что частота аутосомно-рецессивных заболеваний и миссенс-вариантов, обнаруженных в этом исследовании, выше или аналогична другим более крупным исследованиям, более надежная частота может быть достигнута при продолжении этого исследования и последующем увеличении размера выборки исследования.

Литература по редким генетическим синдромам ограничена, поэтому даже в тех случаях, когда идентифицированы уже известные болезнетворные варианты, они предлагают ценные дополнения к ограниченным ранее существовавшим знаниям.В нашем исследовании идентификация уже известных болезнетворных вариантов помогла расширить спектр фенотипов. В частности, из 7 известных мутаций, идентифицированных в нашей когорте, только три были охарактеризованы как молекулярно, так и фенотипически в прошлом и присутствуют в OMIM. Эти мутации обнаружены в генах SPR , TFAP2A и GAMT [19,22,23,25–30]. Текущее исследование внесло свой вклад в фенотипический спектр расстройства, вызванного мутациями, обнаруженными в пределах SPR , особенно с учетом того, что пораженные братья и сестры с вариантом p.(Arg219*) в SPR значительно старше, чем большинство ранее зарегистрированных случаев. Ожирение и проявления, подобные Прадеру-Вилли, присутствуют у обоих из наших пациентов с SPR , причем обе особенности являются новыми для пациентов с дефицитом сепиаптеринредуктазы (SRD). Такие результаты могут в конечном итоге предложить новый и более быстрый путь для клинической диагностики более молодых пациентов с SRD.

Новые фенотипы также выявлены у пациента 15, являющегося носителем гомозиготного варианта AGTPBP1 p.(Gln274GlufsTer17), который представляет собой новый вариант известного гена, ассоциированного с заболеванием. Клинические проявления пациента включали новые фенотипы, такие как эритродермия и аномальный метаболический профиль, о которых ранее не сообщалось у пациентов с рецессивными мутациями в AGTPBP1 .

Известные варианты с сильной корреляцией генотип-фенотип внутри хорошо установленных генов, вызывающих заболевание, были легко идентифицированы как первично помеченные варианты. Такие результаты включают два сложных гетерозиготных варианта POMGNT1 у двух братьев и сестер мужского пола (пациенты 6 и 7), с типичными результатами МРТ пациентов с мутациями POMGNT1 (рис. S1), гомозиготный вариант PCNT у пациента 1, который был впоследствии диагностирован микроцефалический остеодиспластический примордиальный карликовость, тип II (MOPDII) и пациент 2 с вариантом UBE3A , вызывающим синдром Ангельмана.Хотя последние два являются новыми вариантами, другие помеченные варианты, такие как идентифицированные в рамках SPR и TFAP2A , уже были охарактеризованы в литературе ранее, что упростило диагностику этих пациентов и знаменует собой конец диагностической одиссеи этих семей. намного быстрее. Для вариантов, обнаруженных в генах, которые недавно были связаны с генетическим заболеванием, и для вариантов с неопределенной значимостью, например, расположенных в пределах KAT6A и PIEZO2 , была проведена дальнейшая работа по оценке их патогенности.

Несмотря на то, что секвенирование РНК может продемонстрировать прямое влияние мутации на уровень РНК или даже белка, WES предоставил информацию для изучения влияния сплайс-вариантов на уровне РНК без необходимости выполнения секвенирования РНК. Более конкретно это наблюдалось у пациента 3 с вариантом донора сплайсинга в KAT6A (c.3039+1G>A), что привело к сохранению интрона 19 пар оснований.

Мутации

PIEZO2 у людей приводят к заболеванию с различными клиническими фенотипами с перекрывающимися клиническими признаками, включая синдром артрогрипоза [37].Два ранее описанных миссенс-варианта, идентифицированные в PIEZO2 от пациента 8, были функционально протестированы. Унаследованный от отца вариант p.(Arg1575Gln) был функционально неактивным, поскольку его гетерологичная экспрессия не индуцировала обнаруживаемой активности MA-канала. Arg1575Gln расположен в последовательности, соединяющей домены Beam и Latch белка, изменение которой может влиять на открытие каналов Piezo2 [42,43] или может вызывать неправильную укладку белка, приводящую к его деградации. Не было выявлено функциональных различий в токах МА, индуцированных наследуемым по материнской линии вариантом p.(Val1219Met), мутация которого лежит во внеклеточной петле TM21-TM22 [43]. Поскольку каналы PIEZO образованы гомотримерной сборкой, эксперименты по совместной экспрессии проводились с избытком вредного p.(Arg1575Gln). Совместная экспрессия p.(Arg1575Gln) с WT индуцирует токи MA, сходные с токами WT, что предполагает отсутствие доминирующего отрицательного эффекта. Совместная экспрессия обоих мутантов индуцирует токи MA, сходные с токами WT или p.(Val1219Met), исключая механизм, зависящий от взаимодействия между мутантами. Не исключено, что п.Мутация (Val1219Met) может оказывать влияние на активность канала, которое не обнаруживается из-за ограничений чувствительности нашего функционального анализа. Другая гипотеза заключается в том, что мутация p.(Val1219Met) может изменять свойства PIEZO, которые не связаны с активностью его ионного канала или зависят от клеточного контекста, например, взаимодействие с партнерами, отсутствующими в гетерологичной системе экспрессии. Тем не менее, клинический фенотип пациента 8 напоминает различные клинические фенотипы, связанные с биаллельной потерей функции или доминантным приобретением функции PIEZO2 мутаций [44–46], что позволяет предположить, что биаллельная p.Мутации (Val1219Met) и p.(Arg1575Gln) изменяют функцию PIEZO2 , что приводит к MMS, что, следовательно, может быть причиной фенотипа пациента.

Было показано, что примерно 2% всех de novo SNV представляют собой мультинуклеотидные варианты (MNV), расположенные на расстоянии 20–5 т.п.н. друг от друга [47,48] и представляющие собой важную, иногда невыявленную причину генетических нарушений. Основываясь на недавнем исследовании 6688 случаев trio-WES, de novo MNV чаще наблюдались в генах, связанных с нарушениями развития, и предполагалось, что они более разрушительны, чем SNV, даже когда оба MNV были миссенс-мутациями [49].По-видимому, это случай пациента 12, у которого в HECW2 были идентифицированы два миссенс-варианта, отстоящие друг от друга на 45 п.н. Оба варианта были классифицированы как вероятно патогенных и их комбинация оказалась вредной. Этот класс вариантов SNV очень сложен, и для их интерпретации и обнаружения требуется особое внимание.

Поскольку использование WES может давать разные показатели обнаружения для разных групп пациентов, это исследование также смогло подчеркнуть важность отбора пациентов и установления строгих критериев для достижения высокого уровня обнаружения (43.2%). Получение подробного фенотипического описания от клиницистов и наличие более строгих критериев включения пациентов может в конечном итоге привести к более высоким показателям обнаружения, достигаемым с помощью WES.

Несмотря на высокий уровень обнаружения, ограничения WES как диагностического инструмента связаны с его неполным охватом экзонических регионов, недостаточным секвенированием участков с высоким содержанием GC, участками низкой сложности, участками повторов, невозможностью выявления мозаицизма у родителей из-за к ограниченной глубине охвата метода и проблемам обнаружения CNV.

CNV, не обнаруженные с помощью array-CGH или WES, по-прежнему остаются необнаруженными, что может объяснить большое количество случаев, оставшихся недиагностированными. Недавние достижения в обнаружении CNV с использованием данных WES оказались полезными и увеличили общую диагностическую скорость различных исследований [50,51]. Согласно литературным данным, диагностические показатели обнаружения CNV у пациентов с использованием данных WES сильно различаются в зависимости от различных инструментов [16]. В этой когорте все пациенты уже прошли обширное диагностическое обследование до момента анализа CNV, что оставляет мало места для обнаружения патогенных CNV.

Чтобы увеличить скорость точной генетической диагностики пациентов с MMS, будущие достижения в более высоких глубинах чтения, использование секвенирования всего генома (WGS), секвенирования с длинным чтением и повторного анализа данных WES потенциально могут сделать возможным точную идентификацию патогенных SNV и CNV в одном эксперименте.

Выводы

Это первое геномное исследование пациентов с MMS из кипрско-греческой популяции. WES предоставил потенциальный генетический диагноз для 43 человек.2% когорты пациентов с MMS с предыдущим отрицательным диагностическим исследованием, включая обнаружение редких вариантов, большинство из которых являются новыми. Высокая диагностическая ценность и эффективность WES, наблюдаемые в этом исследовании, позволяют предположить, что WES можно даже рассматривать как экономически эффективный диагностический тест первого уровня по сравнению с обычными диагностическими подходами для пациентов с MMS, когда не подозревается конкретное расстройство. Высокая частота обнаружения указывает на то, что WES является ценным инструментом для эффективной диагностики пациентов с MMS, и подчеркивает важность отбора пациентов с более чем одной врожденной аномалией и/или нарушением развития нервной системы или тяжелым фенотипом с ранним началом.Наконец, мы предлагаем, чтобы гены, в которых были идентифицированы отмеченные варианты в этом исследовании, могли быть добавлены в секвенирование клинического экзома (CES) и соответствующие панели для MMS. Для недиагностированных случаев в ближайшее время будет проведен повторный анализ данных WES и WGS.

Благодарности

Авторы хотели бы поблагодарить все семьи за их участие в исследовании. Авторы благодарят Виржини Пенальба, Панайотис Мириантопулос, доктора Павлоса Фаниса и доктора Анти Деметриаду за техническую помощь, а также доктора Людмилу Кусулиду за помощь в подготовке этой рукописи.

Каталожные номера

  1. 1. Сеген Дж. Краткий словарь современной медицины [Интернет]. 2-е изд. Макгроу-Хилл; 2006 [цитировано 26 марта 2020 г.]. https://medical-dictionary.thefreedictionary.com/multiple+malformation+syndromes.
  2. 2. Мурти С., Бленкоу Х., Дарлисон М.В., Лоун Дж., Моррис Дж.К., Моделл Б. и др. Оценка распространенности врожденных пороков развития и исходов беременности во всем мире. J Сообщество Генет. 2018 1 октября; 9 (4): 387–96. пмид:30218347
  3. 3.Шиппати А., Хентер Д.И., Дайна Э., Аперия А. Почему редкие заболевания являются важной медицинской и социальной проблемой. Том. 371, Ланцет. 2008. с. 2039–41. пмид:18555915
  4. 4. Шаши В., Макконки-Розелл А., Розелл Б., Шох К., Веллор К., Макдональд М. и др. Полезность традиционной медицинской генетической диагностической оценки в контексте секвенирования нового поколения для недиагностированных генетических нарушений. Генет Мед. 2014;16(2):176–82. пмид:23928913
  5. 5. Сагу Г.С., Баттерворт А.С., Сандерсон С., Шоу-Смит С., Хиггинс Дж.П.Т., Бертон Х.Массив CGH у пациентов с неспособностью к обучению (умственная отсталость) и врожденными аномалиями: обновленный систематический обзор и метаанализ 19 исследований и 13 926 субъектов. Генет Мед. 2009 март; 11 (3): 139–46. пмид:19367186
  6. 6. Вианна Г.С., Медейрос П.Ф.В., Алвес А.Ф., Сильва Т.О., Джехи Ф.С. Анализ Array-CGH у пациентов с умственной отсталостью и/или врожденными пороками развития в Бразилии. 2016.
  7. 7. Райт К.Ф., Фитцджеральд Т.В., Джонс В.Д., Клейтон С., Макрей Дж.Ф., ван Когеленберг М. и другие.Генетическая диагностика нарушений развития в исследовании DDD: масштабируемый анализ данных полногеномных исследований. Ланцет. 2015;385(9975):1305–14. пмид:25529582
  8. 8. Farwell KD, Shahmirzadi L, El-Khechen D, Powis Z, Chao EC, Tippin Davis B, et al. Расширенная полезность семейно-ориентированного диагностического секвенирования экзома с анализом на основе модели наследования: результаты 500 невыбранных семей с невыявленными генетическими состояниями. Генет Мед. 2015 г., 13 июля; 17 (7): 578–86. пмид:25356970
  9. 9.Фицджеральд Т.В., Герети С.С., Джонс В.Д., ван Когеленберг М., Кинг Д.А., Макрей Дж. и др. Крупномасштабное открытие новых генетических причин нарушений развития. Природа. 2014 г., 24 декабря; 519 (7542): 223–8. пмид:25533962
  10. 10. Теодосиу А. Руководство по биоинформатике, вызывающей вариант анализа конвейера (версия 1.0) для секвенирования следующего поколения (экзом) образцов человека с использованием платформы Illumina NextSeq500. Руководство по конвейеру анализа NGS. 2017 г. [цитировано 11 мая 2019 г.]; https://обучение.vi-seem.eu/images/trainingMaterial/LifeSciences/NGS_analysis_pipeline_Theodosiou_CYI.pdf.
  11. 11. Ли Х, Дурбин Р. Быстрое и точное выравнивание коротких считываний с преобразованием Берроуза-Уилера. Биоинформатика. 2009 г., 15 июля; 25 (14): 1754–60. пмид:19451168
  12. 12. Пайла У, Чепмен Б.А., Киршнер Р., Куинлан А.Р. БЛИЗНЕЦЫ: Комплексное исследование генетической изменчивости и аннотаций генома. Гарднер П.П., редактор. PLoS Comput Biol. 2013 18 июля; 9 (7). пмид:23874191
  13. 13.Копанос С., Циолкас В., Коурис А., Чаппл К.Э., Агилера М.А., Мейер Р. и соавт. VarSome: поисковая система геномных вариантов человека. Биоинформатика. 2019;35(11):1978–80. пмид:30376034
  14. 14. Педерсен Б.С., Куинлан А.Р. Кто есть кто? Обнаружение и устранение аномалий образцов в исследованиях секвенирования ДНК человека с помощью Peddy. Am J Hum Genet. 2017 2 марта; 100 (3): 406–13. пмид:281
  15. 15. Торвальдсдоттир Х., Робинсон Дж.Т., Месиров Дж.П. Integrative Genomics Viewer (IGV): высокопроизводительная визуализация и исследование данных геномики.Кратко Биоинформ. 1 марта 2013 г .; 14 (2): 178–92. пмид:22517427
  16. 16. Планьол В., Кертис Дж., Эпштейн М., Мок К.Ю., Стеббингс Э., Григориаду С. и соавт. Надежная модель для данных подсчета прочтений в экспериментах по секвенированию экзома и последствия для вызова варианта номера копии. Биоинформатика. 2012 1 ноября; 28 (21): 2747–54. пмид:22942019
  17. 17. Занардо Э.А., Монтейро Ф.П., Чехими С.Н., Оливейра Ю.Г., Диас А.Т., Коста Л.А. и др. Применение полноэкзомного секвенирования для выявления вариантов числа копий у пациентов с задержкой развития и/или множественными врожденными пороками развития.Дж Мол Диагностика. 2020 1 августа; 22 (8): 1041–9. пмид:32497716
  18. 18. Ричардс С., Азиз Н., Бэйл С., Бик Д., Дас С., Гастье-Фостер Дж. и др. Стандарты и рекомендации по интерпретации вариантов последовательностей: совместная согласованная рекомендация Американского колледжа медицинской генетики и геномики и Ассоциации молекулярной патологии. Генет Мед. 2015 8 мая; 17 (5): 405–24. пмид:25741868
  19. 19. Дилл П., Вагнер М., Сомервиль А., Тони Б., Блау Н., Вебер П.Детская неврология: пароксизмальная скованность, взгляд вверх и гипотония. Отличительные признаки дефицита сепиаптеринредуктазы. Неврология. 2012;78(4):e29–32.
  20. 20. Сфремели М., Саркози А., Бертоли М., Астрея Г., Хадсон Дж., Ското М. и др. Врожденные мышечные дистрофии у населения Великобритании: клинический и молекулярный спектр большой когорты, диагностированной за 12-летний период. Нервно-мышечное расстройство. 2017;27(9):793–803. пмид:28688748
  21. 21. Борисовна К.О., Юрьевна К.А., Юрьевич Т.К., Игоревна К.О., Олегович К.Д., Игоревна Д.А., и др.Сложные гетерозиготные мутации POMGNT1, приводящие к мышечной дистрофии-дистрогликанопатии типа A3: клинический случай. БМС Педиатр. 2019 8 апр; 19(1):98. пмид:30961548
  22. 22. Милунский Дж.М., Махер Т.А., Чжао Г., Робертс А.Е., Сталкер Х.Дж., Зори Р.Т. и др. Мутации TFAP2A приводят к бранхио-окуло-лицевому синдрому. Am J Hum Genet. 2008 г., 9 мая; 82 (5): 1171–1177. пмид:18423521
  23. 23. Reiber J, Sznajer Y, Posteguillo EG, Müller D, Lyonnet S, Baumann C, et al. Дополнительные клинические и молекулярные анализы TFAP2A у пациентов с бранхио-окуло-лицевым синдромом.Am J Med Genet, часть A. 2010 г., апрель; 152 (4): 994–9.
  24. 24. Мещерякова Т.И., Зинченко Р.А., Васильева Т.А., Марахонов А.В., Жилина С.С., Петрова Н.В. и др. Клинический и молекулярный анализ пациентов с бранхио-окуло-лицевым синдромом в России выявил новые мутации в TFAP2A. Энн Хам Жене. 2015 1 марта; 79 (2): 148–52. пмид:255

  25. 25. Stöckler S, Isbrandt D, Hanefeld F, Schmidt B, Von Figura K. Дефицит гуанидиноацетатметилтрансферазы: первая врожденная ошибка метаболизма креатина у человека.Am J Hum Genet. 1996;58(5):914–22. пмид:8651275
  26. 26. Мерчимек-Махмутоглу С., Стоклер-Ипсироглу С., Адами А., Эпплтон Р., Араужо Х.К., Дюран М. и соавт. Дефицит GAMT: особенности, лечение и исход при врожденной ошибке синтеза креатина. Неврология. 2006 г., 8 августа; 67 (3): 480–4. пмид:16855203
  27. 27. Моррис А.А.М., Эпплтон Р.Е., Пауэр Б., Ишервуд Д.М., Абернети Л.Дж., Тейлор Р.В. и др. Дефицит гуанидиноацетатметилтрансферазы, маскирующийся под митохондриальную энцефалопатию.J Наследовать Metab Dis. 2007 г., 14 февраля; 30 (1): 100–100. пмид:17171576
  28. 28. Дхар С.У., Скалья Ф., Ли Ф.Ю., Смит Л., Баршоп Б.А., Энг К.М. и др. Расширенный клинический и молекулярный спектр дефицита гуанидиноацетатметилтрансферазы (ГАМТ). Мол Жене Метаб. 2009 г., 1 января; 96 (1): 38–43. пмид:135
  29. 29. Comeaux MS, Wang J, Wang G, Kleppe S, Zhang VW, Schmitt ES, et al. Биохимический, молекулярный и клинический диагнозы у пациентов с синдромом дефицита церебрального креатина.Мол Жене Метаб. 2013;109(3):260–8. пмид:23660394
  30. 30. Мерчимек-Махмутоглу С., Ндика Дж., Канхай В., де Виллемёр Т.Б., Шейлан Д., Кристенсен Э. и соавт. Тринадцать новых пациентов с дефицитом гуанидиноацетатметилтрансферазы и функциональная характеристика девятнадцати новых миссенс-вариантов в гене GAMT. Хум Мутат. 2014 1 апреля; 35 (4): 462–9. пмид:24415674
  31. 31. Новорадовский А., Чжан В., Гош М., Хогрефе Х., Зорге Дж. А., Гаастерланд Т. Вычислительные принципы дизайна праймеров для сайт-направленного мутагенеза.В: Технические материалы конференции и торговой выставки NSTI по ​​нанотехнологиям 2005 г., Анахайм. 2005. с. 532–5.
  32. 32. Лукач В., Матур Дж., Мао Р., Байрак-Тойдемир П., Проктер М., Кахалан С.М. и др. Нарушение функции PIEZO1 у пациентов с новой аутосомно-рецессивной врожденной лимфатической дисплазией. Нац коммун. 2015 г., 21 сентября; 6 (1): 1–7. пмид:26387913
  33. 33. Кост Б., Матур Дж., Шмидт М., Эрли Т.Дж., Ранаде С., Петрус М.Дж. и др. Piezo1 и Piezo2 являются важными компонентами различных механически активированных катионных каналов.Наука. 2010 1 октября; 330 (6000): 55–60. пмид:20813920
  34. 34. Ранаде С.С., Ву С.Х., Дубин А.Е., Мошураб Р.А., Ветцель С., Петрус М. и др. Piezo2 является основным преобразователем механических сил для осязания у мышей. Природа. 2014 г., 4 декабря; 516 (729): 121–5. пмид:25471886
  35. 35. Флорес-Пас Д., Бали К.К., Кунер Р., Гомис А. Критическая роль каналов Piezo2 в механотрансдукции проприоцептивных нейронов мыши. Научный представитель 2016 г. 17 мая; 6 (1): 1–9.
  36. 36. Ву С.-Х., Лукач В., де Ноой Дж. К., Зайцева Д., Криддл Ч. Р., Франсиско А. и др.Piezo2 является основным каналом механотрансдукции для проприоцепции. Нат Нейроски. 2015 9 декабря; 18 (12): 1756–62. пмид:26551544
  37. 37. Альпер СЛ. Генетические заболевания дисфункции PIEZO1 и PIEZO2. Лучший член Curr. 2017 1 января; 79: 97–134. пмид:28728825
  38. 38. Намбот С., Тевенон Дж., Куэнц П., Даффорд Ю., Тиссеран Э., Брюэль А.Л. и др. Клиническое полноэкзомное секвенирование для диагностики редких заболеваний с врожденными аномалиями и/или умственной отсталостью: значительный интерес для проспективного ежегодного повторного анализа.Генет Мед. 2018 1 июня; 20 (6): 645–54. пмид:211
  39. 39. Yang Y, Muzny DM, Xia F, Niu Z, Person R, Ding Y и др. Молекулярные данные среди пациентов, направленных на клиническое секвенирование всего экзома. ДЖАМА. 2014 12 ноября; 312 (18): 1870–9. пмид:25326635
  40. 40. Байсал Э., Индрак К., Бозкурт Г., Беркалп А., Ариткан Э., Олд Дж. М. и др. Мутации β-талассемии у населения Кипра. Бр Дж Гематол. 1992;81(4):607–9.
  41. 41. Стоянович Дж. Р., Милетик А., Петерлин Б., Мавер А., Мийович М., Борля Н. и др.Диагностическая и клиническая ценность клинического секвенирования экзома у детей с умеренной и тяжелой общей задержкой развития/умственной отсталостью. J Чайлд Нейрол. 2020 1 февраля; 35 (2): 116–31. пмид:31623504
  42. 42. Табернер Ф.Дж., Прато В., Шефер И., Шренк-Сименс К., Хеппенстолл П.А., Лехнер С.Г. Структурно-ориентированное исследование механогирующего механизма PIEZO2. Proc Natl Acad Sci U S A. 9 июля 2019 г .; 116 (28): 14260–9. пмид:31235572
  43. 43. Ван Л., Чжоу Х., Чжан М., Лю В., Дэн Т., Чжао К. и др.Структура и механизация тактильного канала PIEZO2 млекопитающих. Природа. 2019 12 сентября; 573 (7773): 225–9. пмид:31435011
  44. 44. Кост Б., Хоудж Г., Мюррей М.Ф., Ститзиэль Н., Банделл М., Джованни М.А. и соавт. Мутации с приобретением функции в механически активированном ионном канале PIEZO2 вызывают подтип дистального артрогрипоза. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 19 марта; 110 (12): 4667–72. пмид:23487782
  45. 45. McMillin MJ, Beck AE, Chong JX, Shively KM, Buckingham KJ, Gildersleeve HIS, et al.Мутации в PIEZO2 вызывают синдром Гордона, синдром Мардена-Уокера и дистальный артрогрипоз типа 5. Am J Hum Genet. 2014 г. 1 мая; 94 (5): 734–44. пмид:24726473
  46. 46. Чеслер А.Т., Щот М., Бхаруча-Гебель Д., Чеко М., Донкервоорт С., Лаубахер С. и соавт. Роль PIEZO2 в механоощущении человека. N Engl J Med. 2016 6 октября; 375 (14): 1355–64. пмид:27653382
  47. 47. Schrider DR, Hourmozdi JN, Hahn MW. Распространенные мультинуклеотидные мутационные события у эукариот. Карр Биол.21 июня 2011 г .; 21 (12): 1051–1054. пмид:21636278
  48. 48. Безенбахер С., Сулем П., Хельгасон А., Хельгасон Х., Кристьянссон Х., Йонасдоттир А. и др. Мультинуклеотидные мутации de novo у человека. Петров Д.А., редактор. ПЛОС Жене. 2016 15 ноября; 12 (11): e1006315. пмид:27846220
  49. 49. Капланис Дж., Акави Н., Галлоне Дж., Макрей Дж. Ф., Пригмор Э., Райт С. Ф. и другие. Экзомная оценка функционального воздействия и патогенности мультинуклеотидных мутаций. Геном Res. 2019 1 июля; 29 (7): 1047–56.пмид:31227601
  50. 50. Цзяо К., Сун Х., Чжан Х., Ван Р., Ли С., Сун Д. и др. Комбинация полноэкзомного секвенирования и секвенирования вариаций числа копий позволяет диагностировать редкие неврологические расстройства. Клин Жене. 2019 1 августа; 96 (2): 140–50. пмид:30945278
  51. 51. Pfundt R, del Rosario M, Vissers LELM, Kwint MP, Janssen IM, de Leeuw N, et al. Обнаружение клинически значимых вариантов числа копий путем секвенирования экзома в большой когорте генетических нарушений.Генет Мед. 2017 27 июня; 19 (6): 667–75. пмид: 28574513

Множественные врожденные аномалии после применения вспомогательных репродуктивных технологий в Японии (между 2004 и 2009 гг.)

Множественные врожденные аномалии (MCA) определяются как два или более не связанных крупных структурных порока развития, которые не могут быть объяснены лежащим в основе синдромом или последовательностью. Процент и комбинированные модели СМА были проанализированы с использованием компьютерных алгоритмов европейского надзора за врожденными аномалиями для общенациональных данных о врожденных аномалиях после применения вспомогательных репродуктивных технологий в период с 2004 по 2009 год в Японии.Всего было зарегистрировано 177 548 беременностей и 124 846 живорождений. Около 7% (96/1324) были MCA. Хотя большинство материнских/неонатальных исходов в группе изолированных случаев и группе МКА были схожими, в группе МКА наблюдалась более высокая частота ранней неонатальной смертности, чем в группе изолированных случаев (9,8% против 3,7%, соответственно). Что касается подкатегории основных систем органов в МКБ-10, частота СМА составила около 30% в «врожденных пороках развития глаз, ушей, лица и шеи», «врожденных пороках развития дыхательной системы» и «врожденных пороках развития половых органов». .С другой стороны, частота СМА была менее 10% при «врожденных пороках развития системы кровообращения». Комбинации заболеваний были самыми разнообразными. Из них два-три заболевания системы кровообращения, пищеварения и опорно-двигательного аппарата имели тенденцию к сочетанному развитию у одних и тех же лиц.

1. Введение

Ассоциация среди врожденных пороков развития – это понятие, введенное для обозначения неслучайной тенденции некоторых пороков развития встречаться вместе чаще, чем ожидалось случайно, не будучи компонентами известных синдромов [1].Полезность мониторинга паттернов множественных врожденных аномалий (MCA) получает все большее признание [2–6]. Возможными причинами этой ассоциации являются результаты известных синдромов как следствие одной первичной аномалии и известных или неизвестных факторов, вызывающих МКА. Такое сосуществование в целом называется коморбидностью, и важно выяснить генетический/экологический фон ассоциированных пороков развития. Согласно Гарне и соавт. [7], СМА определяются как два или более несвязанных основных структурных порока развития, которые не могут быть объяснены лежащим в основе синдромом или последовательностью.

Поскольку этиологическая гетерогенность может усложнить эпидемиологический анализ, предназначенный для выявления факторов риска врожденных аномалий, классификация случаев, которая использует знания об эмбриологических и патогенных механизмах [8], важна для того, чтобы сделать группы случаев более однородными [9]. Уэлсли и др. [10] разработали иерархический метод классификации врожденных аномалий на восемь групп для включения источника регистрации данных в сочетании с кодировкой Международной классификации болезней (МКБ), но независимо от нее.Восемь категорий заболеваний: хромосомные, микроделеционные, тератогенные, новые доминантные, семейные, синдромы, изолированные и множественные. Таким образом, в литературе существует достаточное согласие в отношении грубой этиологической классификации врожденных аномалий [9–11] для наблюдения и эпидемиологических исследований, которые следует использовать в сочетании с анатомическим подходом, основанным на системе органов, или подходом, основанным на предполагаемом патогенезе [7]. . Предлагаемые классификации содержат следующие категории: хромосомные синдромы, моногенные синдромы, экологические синдромы, изолированные врожденные аномалии и СМА.

Наблюдение за СМА считается более чувствительным для обнаружения новых тератогенов, чем наблюдение за всеми или изолированными врожденными аномалиями [7, 12]. Европейский надзор за врожденными аномалиями (EUROCAT [13]) представляет собой сеть европейских регистров врожденных аномалий, осуществляющих эпидемиологический надзор за врожденными аномалиями, и в настоящее время охватывает 1,7 миллиона новорожденных в год. Недавно EUROCAT опубликовала компьютерный алгоритм для классификации случаев серьезных врожденных аномалий ([7] см. Методы).

Цель настоящего исследования заключалась в оценке частоты MCA и дальнейшем изучении их характеристик путем адаптации компьютерного алгоритма EUROCAT и применения его к общенациональным данным о врожденных аномалиях в Японии.

2. Материалы и методы
2.1. Обзор японских данных о врожденных дефектах после вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ)

Метод сбора данных подробно описан в другом месте [14, 15]. Почти все медицинские учреждения, проводящие ВРТ, зарегистрированы в Японском обществе акушерства и гинекологии (JSOG), которое проводит анкетирование для этих медицинских учреждений.Некоторые данные обследования представлены в простых ежегодных отчетах с совокупными, а не отдельными данными. С 2004 по 2009 год (последний) индивидуальный список всех беременностей на ВРТ, приведших к врожденным аномалиям, ежегодно представлялся в ежегодных отчетах JSOG по ВРТ (на японском языке) с почти 100% ответами. Автор использовал эти данные истории болезни в качестве исходной информации для настоящего анализа существующих данных.

Эти отчеты о случаях были классифицированы в соответствии с компьютерным алгоритмом, разработанным EUROCAT [7], который был основан на кодах Международной классификации болезней версии 10 (ICD-10).Этот алгоритм дает явные правила кодирования для классификации и выбирает небольшое подмножество случаев потенциальных MCA. Этиологическая классификация была переведена в компьютерный алгоритм, который накладывает иерархическую классификацию в соответствии с кодами МКБ, данными для каждого случая [7]. Схема компьютерного алгоритма такова: первая категория — «хромосомные», к которой относят случай, если он имеет хромосомный код МКБ, а именно Q90–Q93 (кроме Q936) или Q96–Q99. На следующем этапе рассматриваются только случаи, не отнесенные к «хромосомным».Следующая категория — это коды «генетические синдромы», «скелетная дисплазия» и «врожденное заболевание кожи». Следующий код — это код «тератогенного синдрома». Таким образом, после выполнения 21 шага любой оставшийся случай относится к категории «потенциальная множественная аномалия» только в том случае, если он не принадлежит ни к одной из предыдущих категорий. Все случаи подразделяются на следующие четыре основные категории: хромосомный случай, синдромы, изолированные одиночные аномалии и «потенциальные» МКА. Хотя EUROCAT дополнительно проверил «потенциальные» множественные, чтобы определить, были ли эти случаи «истинными» MCA тремя клиническими генетиками [7], эта процедура выходит за рамки настоящего описательного эпидемиологического исследования.

В соответствии с определением EUROCAT были отобраны случаи врожденных аномалий живорождений и внутриутробных смертей при гестационном возрасте ≥20 недель. Всего в настоящем исследовании было проанализировано 1263 живорождения и 61 мертворождение. Всего в период с 2004 по 2009 г. было зарегистрировано 124 846 живорождений после ВРТ. Количество мертворождений (≥22 недель, согласно определению отчета JSOG) в данных JSOG не сообщалось. Число мертворождений (количество матерей) за тот же период составило 747.

2.2. Статистический анализ

Сначала все случаи были классифицированы по четырем основным категориям в соответствии с алгоритмом EUROCAT. Затем сравнивались демографические характеристики между группой изолированных случаев и группой MCA. Для сравнения между группой изолированных случаев и группой МЦА был проведен -тест для возраста матери и недель беременности, а также тест для метода лечения бесплодия, переноса бластоцисты, множественности, пола и перинатального исхода. Уровень значимости был установлен на уровне .05. Проанализированы доли случаев, отнесенных к изолированным аномалиям, синдромам (хромосомным, моногенным и средовым) и СМА по подкатегориям основных систем органов по МКБ-10. Наконец, были изучены типичные сочетания двух подкатегорий МКБ-10 при СМА. Если у отдельных пациентов было более двух заболеваний из разных подкатегорий МКБ-10, например, болезни «А, В и С», эти болезни разбивались на несколько сочетаний двух болезней: «А и В», «А и С». » и «В и С.

Состояния новорожденных и состояния недоношенных не считались MCA. Часто наблюдается более высокая доля открытого артериального протока (ОАП, Q250) при многоплодных родах [16–18], что связано с недоношенностью или более коротким гестационным возрастом многоплодных [17, 19]. Поскольку ОАП также часто встречался среди многоплодных родов в настоящих данных [15], анализы проводились как с ОАП, так и без него.

3. Результаты

Результаты классификации случаев по алгоритму EUROCAT представлены в таблице 1.Двести девять случаев с более чем одним заболеванием были классифицированы на 68 изолированных одиночных аномалий, 36 хромосомных случаев, 9 синдромов и 96 потенциальных МКА. Таким образом, окончательная классификация 1324 случаев была следующей: 203 хромосомных случая (15,3%), 45 синдромов (3,4%), 980 (74,0%) изолированных одиночных аномалий и 96 (7,3%) потенциальных СМА. Около половины случаев с более чем одним заболеванием были реклассифицированы в другие категории, чем потенциальные МКА. Этот результат был почти таким же, как и для реестров EUROCAT, хотя настоящие результаты были «потенциальными» MCA.Около 17% (16/96) СМА включали более двух аномалий.

90 730 90 728 + +
9

Количество заболеваний перед применением алгоритма Классификация после алгоритма Итоговая классификация Eurocat регистры
% % %

Изолированные Изолированные 912 Chromomosomal Cass 203 15.3% 2653 15,0%
Один 1115 случаев Хромосомные 167 Синдромы 45 3,4% 394 2,2%
Синдромы 36 Изолированные 980 740% 74,0% 13 381 75,5% 7555929 MCAS 96 7.3% 1305 7,4%

Изолированные 68 1 24
Дефект нервной трубки изолированные 9 5 2 56 9
9073 B 53 Количество подкатегорий ICD 3 10
более одного 209 9079 9015 9 9 2 4 5
Изолированные б 8 5 1
случаев Хромосомные 36
Синдромы 9
МКА 96

Итого 1,324 1,324 1,324 17 733

a Число и % для «истинных» врожденных множественных аномалий.
b Эти категории специально подготовлены в алгоритме.
EUROAT: Европейский эпиднадзор за врожденными аномалиями, МКБ: Международная классификация болезней.
СМА: множественные врожденные аномалии.

Перинатальные характеристики группы изолированных случаев и группы МКА представлены в таблице 2. Частота ранней неонатальной смерти была значительно выше в группе МКА по сравнению с группой изолированных случаев (9.8% против 3,7% соответственно). Не было различий в отношении метода лечения бесплодия, переноса бластоцисты, возраста матери, недель беременности, множественности, пола или процента мертворождений между группой изолированных случаев и группой МЦА.

+0 Передача 99356 9 9 9.3 55 5 5

Изолированные МКА
() ()
% %

Метод лечения фертильности
IVF 239 24.4 25 26,0
ИКСИ 236 24,1 22 22,9
IVF и ICSI 40 4,1 5 5,2
Замороженный трансфер 47.2 47.2 47.2 44 45.8 0.930 A
Неизвестные / пропущенные значения 2 0.2 0 0,0

Бластоциста
Да 507 51,7 48 50,0
NO
NO 464 47.9 47.3 48 50.0 0.679 A
Неизвестные / пропущенные значения 9 0. 9 0 0,0

Возраст матери
Диапазон 23-45 24-42
Среднее ± SD 34,3 ± 3,9 34,0 ± 3,8 0,459 б
Медиана 34 34

гестационного недель
Диапазон
20-42 20-42 21-41
означает ± SD 37.2 ± 3,7 36,7 ± 3,9 0,234 б
Медиана 38 37
Неизвестные / пропущенные значения 19 2

MOSULAY
791 80735 73 96,0 960748
188 19.2 29 21.9 21.9 0.463
Неизвестно / Пропустить значения 1 0,1 2 2


Секс (Футэс / новорожденные)
547 55.8 52 54.2
Женский 409 41.7 39 37 38.5 9 0.825
24 24 2


)
9072 9 25 2 4 4,2 4,2
Живые роды 955 97.4 92 92 92 95.8 0.351
0 0.0 0 0.0



Ранняя неонатальная смерть (неонатальная смерть До дни 6 после рождения) Да 9
3 9 9 9.8
687 71.9 63 68,5 0,007 A
Неизвестные / пропущенные значения 233 24,4 20 21,7

МКА: множественные врожденные аномалии, ЭКО: в экстракорпоральное оплодотворение , ИКСИ: интрацитоплазматическая инъекция спермы.
н.с.: не имеет значения.
а тест, б — тест.Неизвестные/отсутствующие значения были исключены из статистических тестов.

Доли случаев, классифицированных как изолированные аномалии, синдромы (хромосомные, моногенные и экологические) и СМА, показаны в соответствии с категориями основных систем органов МКБ-10 в таблице 3. Частота СМА составила около 30% в «врожденные аномалии глаз, ушей, лица и шеи (Q10–Q18)», «врожденные аномалии дыхательной системы (Q30–Q34)» и «врожденные аномалии развития половых органов (Q50–Q56).С другой стороны, частота СМА составила 8% при «врожденных пороках развития системы кровообращения (Q20–Q28)».

+
91 687
91 687
МКБ-10 Изолированные Синдромы МКА
% % %
Q00–Q07 Врожденные пороки развития нервной системы 63 79.7 2 2 2 14 14 17.7 17.7
Q10-Q18 Врожденные пороки развития глаз, ухо, лица и шеи 61 70.9 2 29 23 26.7
Q20-Q28 Врожденные пороки кровообращения 399 854 30 954 30 6.4 38 8.1
Q30-Q34 Врожденные пороки развития дыхательной системы 14 66.7 0 0 0.0 7 7 3 9
Q35-Q37 Протяженность губы и расщелины 81.8 81.8 2 2.0 16 16.2
Q38 -Q45 Другие врожденные пороки развития пищеварительной системы 93 73.2 10 93.2 10 79 24 18.9 9076
Q50-Q56 Врожденные пороки развития половых органов 41 71.9 1 1 1.8 15 15 26.0
Q60-Q64 Врожденные пороки развития мочеиспускания 42 77.8 0 0.0 12 22.2
Q65-Q79 Врожденные пороки развития и деформации опорно-двигательной системы 167 77,0 12 97.0 12 5.5 38 17,5
60736
Q80-Q89 Другие врожденные пороки развития 19 30.6 39 39 62.9 62,9 4 6.5

ICD: Международная классификация заболеваний, MCAS: Несколько врожденных аномалий.
Случаи с более чем одним названием болезни (синдромы и СМА) учитывались в нескольких подгруппах МКБ в соответствии с номером категории болезни.

Характер связи подкатегории МКБ-10 со СМА показан в таблице 4. Двадцать четыре случая (25%) имели более одного заболевания в рамках одной и той же подкатегории МКБ-10.«Врожденные аномалии системы кровообращения (Q20–Q28)», «другие врожденные аномалии пищеварительной системы (Q38–Q45)» и «врожденные аномалии и деформации опорно-двигательного аппарата (Q65–Q79)» имели тенденцию к сочетанному развитию. . «Заячья губа и волчья пасть (Q35–Q37)» также, как правило, связаны с другими врожденными аномалиями. Для 96 МКА выявлено 44 различных паттерна сочетаний на уровне подкатегорий систем органов по МКБ-10. Но болезни сосуществуют на более детальном уровне классификации болезней, а именно двузначном коде после Q (т.g., Q21 для врожденных аномалий сердечных перегородок), наблюдался редко. В 84 случаях из 96 МКА (88 %) были обнаружены различные паттерны комбинаций в двузначном коде после уровня Q. Комбинированная картина, встречающаяся в трех или более случаях в подкатегории системы органов, была следующей: Q17 (другие врожденные пороки развития уха) и Q21 (), Q21 и Q35 (волчья пасть) (), и Q21 и Q37 (волчья пасть с расщелиной губы). ) ().

90 730
девяносто одна тысяча девятьсот сорок-четыре Комбинация в пределах одной и той же подкатегории 9.3 5.2

Структура комбинации %


В10-В18 6 6.3
Q65-Q79 9 9,4

Итого 24 25,0

Комбинация среди различных подкатегорий
(несколько отсчетов Допускается)


Q10-Q18 и Q20-Q28 7 7.3
Q10-Q18 и Q35-Q37 5 5.2
Q10-Q18 и Q65-Q79 6 6 60729 Q20-Q28 и Q35-Q37 6 6
Q20-Q28 и Q38-Q45 10 10.4
60729 Q20-Q28 и Q65-Q79 10 10.4
Q35-Q37 и Q65-Q79 5
Q38-Q45 и Q65-Q79 12 12,5

СМА: множественные врожденные аномалии.
Объяснение кодов Q по МКБ-10 см. в Таблице 3.
Процентное соотношение было рассчитано для общего количества МКА ().

Было 7 случаев СМА, которые включали ОАП (Q250). Если ПДА исключали, три случая переводили в группу изолированных случаев. Таким образом, процент потенциальных МКА стал 7,0% (93/1324). Остальные четыре случая содержали более двух аномалий.

4. Обсуждение

Основная цель этого исследования состояла в том, чтобы показать описательные эпидемиологические/статистические данные о СМА с использованием общенациональных данных, а не ссылаться на патогенез СМА.Субъектами этого исследования были все живорожденные/мертворожденные после ВРТ. Что касается сравнения врожденных аномалий при спонтанном и ВРТ, более крупные исследования показали, что дети, рожденные после ВРТ, имеют повышенный риск врожденных аномалий по сравнению с детьми, зачатыми спонтанно [20]. Данные мета-анализов постоянно свидетельствуют о том, что общий риск серьезных врожденных дефектов у детей, рожденных после ВРТ, примерно на 30% выше, чем у детей, зачатых спонтанно [21, 22]. Общенациональное исследование в Швеции также показало несколько повышенный риск врожденных аномалий после ЭКО ( экстракорпорального оплодотворения оплодотворения), даже с поправкой на возможные смешанные факторы, такие как год рождения, возраст матери и паритет [23].Насколько мне известно, не проводилось популяционного/реестрового исследования, в котором изучались бы АРТ и МКА. Другими словами, настоящее исследование проливает свет на необходимость такого рода исследований.

Процент потенциальных СМА у испытуемых составил около 7%. Нынешнее процентное распределение четырех основных категорий, классифицированных с использованием алгоритма EUROCAT, было почти таким же, как и в европейских регистрах (таблица 1), хотя нынешнее процентное соотношение MCA включало потенциальные ложноположительные случаи, а не обязательно истинные случаи.Если более частый и улучшенный хромосомный анализ и молекулярное тестирование станут широко использоваться, процент любых хромосомных аномалий/синдромов станет выше.

Учитывая сложную природу и тяжесть МКА, более высокая ранняя неонатальная смертность, наблюдаемая в группе МКА, чем в группе изолированных случаев, представляется разумной. Процент многоплодных родов среди испытуемых был явно выше, чем в общей популяции, благодаря эффекту ВРТ [24]. Кроме того, распространенность врожденных аномалий у многоплодных детей выше, чем у одноплодных [17, 18, 25–27].В настоящем исследовании не было разницы в проценте СМА между одноплодными и многоплодными родами. Одной из возможных причин было то, что при многоплодных родах после ВРТ обычно рождаются дизиготные близнецы, а их пре- и перинатальный исход, включая распространенность врожденных аномалий, лучше, чем у монозиготных близнецов [28]. К сожалению, современные данные не содержат информации о правильной зиготности для однополых пар близнецов. Следовательно, более высокая доля врожденных аномалий при многоплодных родах по сравнению с одноплодной беременностью, часто наблюдаемая при спонтанной беременности или при общей беременности, может быть уменьшена при ВРТ-беременности.

Также был проанализирован процент СМА в соответствии с подкатегорией МКБ и их комбинации для нескольких конкретных врожденных аномалий. Согласно недавнему систематическому популяционному исследованию, проведенному Miller et al. [29], среди 7984 живорожденных и мертворожденных детей и плодов с врожденными пороками сердца (ВПС) 71,3% имели изолированные аномалии, 13,5% — СМА, 13,1% — синдромы, 2,0% — латеральные дефекты. Частота ИБС в других популяционных эпидемиологических исследованиях колебалась от 6.от 5% до 14,1% [30–33]. Нынешний процент (8,1%) MCA находится в пределах этого диапазона. Вопреки высокой распространенности ИБС, множественные случаи составляли небольшой процент по сравнению с процентом СМА в других категориях МКБ, как показано в таблице 3.

др. [34] сообщили, что среди 220 детей с заячьей губой и/или расщелиной неба у 21 пациента была ИБС (9,5%). В представленных субъектах 6,9% (6/87) субъектов с расщелиной губы и/или расщелиной неба имели какую-либо ИБС (не показано в таблице).

Два или три заболевания системы кровообращения (Q20–Q28), пищеварительной системы (Q38–Q45) и опорно-двигательного аппарата (Q65–Q79), как правило, одновременно возникают у одного и того же человека, как показано в таблице 4. Согласно Миллеру и соавт. [29], для случаев с любой ИБС как группы наиболее частыми внесердечными дефектами были любые дефекты скелета (35,0%), за которыми следовали желудочно-кишечные (25,2%) и почечные дефекты (23,1%). Некоторые из этих ассоциаций могут быть объяснены общим патогенетическим механизмом, то есть ранней дифференцировкой и миграцией мезодермальных клеток при заболеваниях сердца и скелета или нарушениями миграции клеток нервного гребня при заболеваниях сердца и желудочно-кишечного тракта [29].

Большинство этих комбинаций, которые возникали на уровне основной системы органов, однако исчезали при более детальном сочетании уровня аномалий в каждой подкатегории, что свидетельствует о сложных причинах СМА. Широкие различия в доле и типах MCA, о которых сообщалось, были в основном связаны с различиями в типах случаев (будь то на основе отчета о вскрытии, клинического исследования или эпидемиологического исследования) и классификации дефектов [29]. Более того, ведутся споры о том, представляют ли отдельные типы дефектов, изолированные или МКА, этиологически различные группы [7].Согласно Хури и соавт. [12], расширение определения MCA от случаев с тремя или более дефектами до случаев с двумя или более дефектами не только увеличивает количество регистрируемых случаев, но также включает в базу данных некоторых младенцев, у которых есть два рассматриваемых дефекта на основе случайности. в одиночестве. Если необходимо контролировать комбинации дефектов, то число возможностей сильно возрастает. Количество биологически возможных сочетаний было бы меньше, и должен быть достигнут компромисс между расщеплением и объединением сочетаний болезней [12].Следовательно, необходимо принять решение о перечне дефектов, которые следует отслеживать вместе с их комбинацией, чтобы свести к минимуму упомянутые выше проблемы.

Статистические методы классификации МКА получили развитие [1, 11, 12, 35–37]. Тем не менее, более низкая распространенность каждой СМА затрудняет сложный статистический анализ. Популяционное исследование близнецов с использованием многомерного генетического анализа на основе моделирования структурными уравнениями является одним из наиболее мощных инструментов для выяснения генетического/средового вклада в коморбидность заболеваний [38], включая врожденные аномалии.Большинство реестров врожденных аномалий, по-видимому, не содержат точной информации о случаях рождения близнецов или многоплодных детей, включая информацию о конкордантности/дискордантности пар, сочетании полов пар и их зиготности. Запись связи между врожденными аномалиями, включая информацию о СМА, и реестр близнецов сделают возможным эффективный статистический генетический анализ.

Это исследование имеет следующие ограничения, большинство из которых можно отнести к набору данных и из-за того, что индивидуальная информация была получена только от субъектов с врожденными аномалиями.Первое и самое большое ограничение состоит в том, что автор не мог проверить достоверность данных напрямую. Это существенное ограничение существующего анализа данных. Во-вторых, автор не мог контролировать смешанные факторы, которые могут повлиять на ВРТ и/или врожденные аномалии, такие как возраст матери, паритет, курение, социально-экономический статус, история болезни и дородовой уход. Однако на сегодняшний день многие исследования не обязательно контролируют смешанные факторы. В-третьих, послеродовое наблюдение ограничивалось не позднее неонатальным периодом и было неполным.Некоторые врожденные аномалии не проявляются в течение нескольких дней после рождения.

5. Выводы

СМА составили около 7% (96/1324) случаев среди многолетних общенациональных данных о врожденных аномалиях после ВРТ в Японии. Комбинации заболеваний были самыми разнообразными. Из них два или три заболевания, относящиеся к системе кровообращения, пищеварительной системы и опорно-двигательного аппарата, имели тенденцию сосуществовать у одного и того же человека. Необходимы дальнейшие исследования, основанные на стандартизации популяций и методов анализа.

Благодарности

Автор хотел бы поблагодарить Тошими Оома за помощь в анализе данных. Эта работа была частично поддержана грантом на сложные поисковые исследования от Японского общества содействия науке (грант № 23659356).

Границы | Эпидемиология множественных врожденных аномалий до и после реализации общенациональной программы пренатального скрининга в Дании

Введение

Наблюдение за врожденными аномалиями стало важным направлением деятельности общественного здравоохранения после трагедии, связанной с талидомидом, с целью предотвращения подобных или меньших инцидентов (1).Наблюдение за врожденными аномалиями также имеет большое значение для того, чтобы как можно раньше выявлять негативное влияние окружающей среды, лекарств или образа жизни и, таким образом, предотвращать кластеры врожденных аномалий из-за новых тератогенных воздействий (1). Поскольку некоторые тератогены связаны со спектром врожденных дефектов, а не с одним дефектом, анализ эпидемиологии множественных врожденных аномалий важен для выявления увеличения числа врожденных аномалий, вызванных воздействием окружающей среды или лекарств (2).Из-за редкости множественных врожденных аномалий необходим набор данных за многие годы. Таким образом, лишь очень немногие исследования были посвящены наблюдению за врожденными аномалиями, приводящими к неизвестной серьезности проблемы.

В 2004 году Дания заменила прежнюю программу пренатального скрининга, которая включала инвазивный тест для беременных женщин старше 34 лет, на программу скрининга, предлагаемую всем беременным женщинам. Новая национальная программа скрининга включает сканирование воротникового пространства и образец крови в гестационном возрасте между 11-й и 13-й неделями и сканирование аномалий между 18-й и 20-й неделями (3).Изменение было основано на рекомендации рабочей группы, созданной Министерством здравоохранения Дании. В рекомендации предполагалось, что путем скрининга всех беременных женщин с помощью анализа крови и УЗИ количество амниоцентезов уменьшится и одновременно увеличится частота пренатального выявления врожденных аномалий. В то время амниоцентез приводил к выкидышу примерно в 1 из 100 беременностей, желательно было сократить число беременностей и отдавать предпочтение неинвазивным методам (3).

Выявление врожденных аномалий во время беременности имеет много преимуществ, таких как возможность направления матери до родов в специализированную больницу с необходимыми знаниями для родов, возможность предоставления родителям соответствующей информации и подготовка к жизни с младенцем и в тяжелых случаях случаи, дающие возможность предложить прерывание беременности.

Целью данного исследования является описание влияния программы скрининга, реализованной в Дании в 2004 г., на частоту пренатального выявления, частоту прерывания беременности и влияние на выживаемость живорожденных детей с множественными врожденными аномалиями.

Материалы и методы

EUROCAT — это европейская сеть популяционных регистров для эпидемиологического надзора за врожденными аномалиями, в которой ежегодно с 1980 г. в Европе обследуется более 1,7 миллиона рождений (4). Это исследование было основано на данных реестра EUROCAT округа Фюн, Дания. В регистр включаются живорождения, внутриутробные гибели с ГВ 20 нед и прерывания беременности после пренатальной диагностики врожденных аномалий. Были включены данные с 1990 по 2014 год, охватывающие 135 057 рождений (живых и мертворожденных) в зоне регистрации.

Случаи множественных врожденных аномалий определялись как две или более крупных структурных врожденных аномалий в различных системах органов. Случаи были классифицированы для этого исследования с использованием алгоритма множественных врожденных аномалий EUROCAT (5). Были исключены случаи со скелетными дисплазиями и тератогенными, хромосомными и генетическими синдромами, а также все случаи с аномалиями только одной системы органов (1). Остальные возможные случаи множественных врожденных аномалий ( n = 331) были оценены авторами вручную, за исключением случаев с аномалиями только в одной системе органов, а также случаев с генетическими или хромосомными синдромами, которые не были уловлены алгоритмом.

Для статистической оценки был использован MATLAB’s Statistics and Machine Learning Toolbox. Описательные данные представлены в процентах. Тенденции с течением времени были рассчитаны с использованием логистической регрессии по отдельным годам и представлены пятью периодами (1990–1994, 1995–1999, 2000–2004, 2005–2009, 2010–2014). Логистическую регрессию также использовали для сравнения групп до и после введения общего скрининга. Для оценки эффекта новой программы скрининга данные до внедрения (1990–2004 гг.) сравнивались с данными после внедрения нового скрининга (2005–2014 гг.).Для всех статистических тестов использовался уровень значимости 5%.

Результаты

В период с 1990 по 2014 год было зарегистрировано 265 плодов и младенцев с множественными врожденными аномалиями, что дает общую распространенность 19,7 на 10 000 рождений.

Распространенность множественных врожденных аномалий за 15 лет до внедрения программы скрининга составляла 18,5 на 10 000 рождений и увеличилась до 21,6 на 10 000 рождений через 10 лет после внедрения ( p = 0.21; Таблица 1). Распространенность за 5-летние периоды с 1990 по 2014 гг. представлена ​​на рисунке 1. Наблюдаемый рост распространенности за эти 25 лет не был статистически значимым.

Таблица 1 . Распространенность множественных врожденных аномалий, показатели пренатальной диагностики и исходы беременности.

Рисунок 1 . Распространенность плодов и младенцев с множественными аномалиями за 5-летний период, Фюн, Дания, 1990–2014 гг.

Уровень пренатального выявления увеличился с 26% до 57% после внедрения программы скрининга ( p <0.001). Медиана гестационного возраста при рождении у живорожденных с множественными врожденными аномалиями составила 38 недель в 1990–2004 гг. и 39 недель в 2005–2014 гг. ( p = 0,43). В 1990–2004 гг. дети с пренатальным диагнозом родились почти на 2 недели раньше детей с постнатальным диагнозом ( р = 0,05). Это различие не наблюдалось в 2005–2014 гг. Внедрение общенационального пренатального скрининга привело к среднему гестационному возрасту при обнаружении множественных аномалий на 20-й неделе, что на 3 недели раньше, чем раньше ( p <0.01), но средний гестационный возраст для прерывания существенно не изменился и составил 18,9 гестационных недель в первом периоде и 18,5 во втором периоде.

Распределение исходов беременности по 5-летним периодам показано на рис. 2. Доля прерываний беременности с течением времени увеличивалась, а доля живорождений уменьшалась (табл. 1).

Рисунок 2 . Распределение исходов беременности у плодов и младенцев с множественными врожденными аномалиями, Фюн, Дания, 5-летние периоды 1990–2014 гг.

Выживаемость живорождений в течение первой недели составила 64% в течение 15 лет до внедрения программы скрининга и увеличилась до 94% в течение 10 лет после внедрения ( p <0,01).

Как показано на рис. 3, наиболее распространенными в оба временных периода были аномалии сердца (39% всех аномалий до 2005 г. и 46% в последующие годы), за которыми следовали дефекты конечностей. Отмечается увеличение аномалий мочевыводящих путей и одновременное уменьшение аномалий пищеварительной системы, что не является статистически значимым ( р = 0.1). Аномалии глаз, лица, шеи и брюшной стенки были очень редкими в оба периода, менее двух случаев в каждый период (не показано на рисунке 3). Наиболее частой комбинацией аномалий были дефекты пищеварительной системы и сердца в оба периода, за которыми следовали дефекты сердца и мочевыделительной системы без существенных изменений во времени.

Рисунок 3 . Процент врожденных аномалий в соответствующей системе органов.

Обсуждение

Наблюдение за множественными врожденными аномалиями важно для выявления любого увеличения или кластеризации, учитывая, что большинство тератогенов связаны со спектром аномалий, а не с одной конкретной аномалией.

Наше исследование показало, что распространенность плодов и новорожденных с множественными аномалиями в течение 25 лет составила 19,7 на 10 000 рождений. Распространенность, опубликованная в литературе, колеблется от 15,1 на 10 000 рождений (6) до 16,3 на 10 000 рождений (7) и до 26,3 на 10 000 рождений (8). Данная распространенность для Funen сопоставима с этими другими исследованиями. Однако могут быть разные случаи регистрации случаев между изучаемыми популяциями и различия в образе жизни/моделях воздействия (1).

Исследование подтвердило, что введение общенациональной программы скрининга привело к увеличению частоты пренатального выявления множественных аномалий на более ранних сроках беременности.Кроме того, это показало, что пренатальное выявление привело к увеличению частоты прерывания беременности, поскольку почти 30% плодов с множественными аномалиями, диагностированными пренатально, были прерваны за последний период времени. В литературе было обнаружено, что пренатальная частота выявления составляет от 51 до 58% (6), что очень похоже на частоту выявления в этом исследовании после введения общенациональной программы скрининга.

Исследование показало увеличение 1-недельной выживаемости, что указывает на то, что увеличение частоты прерывания было в основном для плодов с тяжелыми аномалиями, которые не выжили бы в течение 1-й недели.Наблюдался рост как выживаемости, так и частоты прерывания беременности на протяжении всех лет, но с дополнительным подъемом после 2004 г. Увеличение выживаемости в первом периоде можно объяснить улучшением диагностических и лечебных возможностей в неонатологии и интенсивной терапии. в начале 90-х годов, а также была описана во всем мире для определения общей неонатальной выживаемости (9). В Западной Европе уровень неонатальной смертности снизился на 58% с 1990 по 2017 год. Другие опубликованные данные показали увеличение общей неонатальной выживаемости с 96.с 7% в 1990 г. до 98% в 2013 г. (10). Увеличение числа прерываний можно объяснить более либеральным отношением к прерыванию беременности (11) и более высокими показателями пренатального выявления. Интересно, что в нашем исследовании гестационный возраст при прерывании беременности значительно не уменьшился, хотя гестационный возраст при пренатальном выявлении уменьшился. Это может быть связано с небольшим числом женщин в нашем исследовании, где за первые 15 лет исследования было всего 17 случаев прерывания беременности. Врожденные аномалии, обнаруженные до введения общенациональной программы скрининга, в основном представляли собой тяжелые легко поддающиеся обнаружению аномалии, такие как анэнцефалия.Было очень небольшое количество внутриутробных смертей с множественными врожденными аномалиями в обоих периодах с <2 внутриутробными смертями в год.

Пренатальное выявление серьезных врожденных аномалий, требующих хирургического вмешательства в неонатальном периоде, может привести к искусственному родоразрешению в более ранний гестационный возраст, чем если бы ожидались спонтанные роды. В данном исследовании мы не обнаружили существенных изменений гестационного возраста живорожденных с множественными аномалиями до и после введения скрининга.

Распределение систем органов у плодов и новорожденных с множественными аномалиями было одинаковым в оба периода, за исключением увеличения дефектов мочевыводящих путей и уменьшения дефектов пищеварительной системы.Программа пренатального скрининга, по-видимому, диагностировала некоторые аномалии мочеиспускания, которые могли быть не диагностированы без программы скрининга (врожденный гидронефроз и мультикистозная дисплазия почек). Распределение вовлеченных систем органов сопоставимо с исследованием, включающим 19 европейских стран (6).

Сильные стороны и ограничения

Основным преимуществом исследования является высокий уровень участия в программе скрининга: в 2014 г. в нем приняли участие около 95% всех беременных женщин (12).

Кроме того, данные о врожденных аномалиях регулярно собираются в течение 25 лет из одних и тех же источников данных, что делает данные сопоставимыми во времени. Сбор данных осуществлялся в соответствии со строгим алгоритмом на протяжении всех лет, что повышало сопоставимость и качество данных.

Ограничением исследования является редкость заболеваний, что затрудняет полное понимание влияния процедуры скрининга и менее точного статистического анализа. Кроме того, диагноз дополнительных врожденных аномалий после первого диагноза может отличаться для прерывания беременности по сравнению с живыми младенцами.Посмертные исследования проводились не для всех умерших в популяции.

Заключение

Реализация общенациональной программы скрининга в Дании привела к увеличению частоты пренатального выявления множественных врожденных аномалий и увеличению числа прерываний беременности у плодов с множественными аномалиями. Следовательно, 1-недельная выживаемость живорожденных детей с множественными врожденными аномалиями увеличилась, и большинство родителей были готовы к рождению ребенка с врожденными аномалиями и к необходимому лечению.В системе органов, вовлеченных в множественные врожденные аномалии, существенных изменений не наблюдалось.

Заявление о доступности данных

Наборы данных, представленные в этой статье, недоступны, поскольку отдельные данные не могут использоваться совместно. Запросы на доступ к наборам данных следует направлять по адресу [email protected]

Вклад авторов

Все перечисленные авторы внесли существенный, непосредственный и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее для публикации.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Каталожные номера

1. Хури М.Дж., Ботто Л., Мастрояково П., Скьяервен Р., Кастилья Э., Эриксон Д.Д. Мониторинг множественных врожденных аномалий: международная перспектива. Epidemiol Rev. (1994) 16:335–50. doi: 10.1093/oxfordjournals.epirev.a036157

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

2.Хури М.Дж., Адамс М.М., Родс П., Эриксон Д.Д. Мониторинг множественных пороков развития при выявлении эпидемий врожденных пороков. Тератология. (1987) 36:345–53. doi: 10.1002/tera.1420360311

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

3. Sundhedsstyrelsen. Retningslinjer для Fosterdiagnostik . Копенгаген: Sundhedsstyrelsen (2004). п. 8.

Академия Google

4. Boyd PA, Hausler M, Barisic I, Loane M, Garne E, Dolk H. Документ 1: сеть EUROCAT — организация и процесс. Birth Defects Res A. (2011) 91:S2–S15. doi: 10.1002/bdra.20780

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

5. Garne E, Dolk H, Loan M, Wellesley D, Barisic I, et al. Документ 5: Наблюдение за множественными врожденными аномалиями: внедрение компьютерного алгоритма в европейские регистры для классификации случаев. Birth Defects Res A. (2011) 91:S44–S50. doi: 10.1002/bdra.20777

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

6. Calzolari E, Barisic I, Loane M, Morris J, Wellesley D, Dolk H, et al.Эпидемиология множественных врожденных аномалий в Европе: популяционное исследование реестра EUROCAT. Birth Defects Res A. (2014) 100:270–6. doi: 10.1002/bdra.23240

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

7. Martinez-Frias ML, Salvador J. Клинико-эпидемиологический анализ пороков развития. Am J Med Genet. (1990) 35:121–5. doi: 10.1002/ajmg.1320350123

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

8. Czeizel A, Kovács M, Kiss P, Méhes K, Szabo L, Oláh E, et al.Общенациональная оценка множественных врожденных аномалий в Венгрии. Genet Эпидемиол. (1988) 5:183–202. doi: 10.1002/gepi.1370050305

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

9. Хуг Л., Александр М., Ю Д., Алкема Л., Хуг Л., Александр М. и др. Национальные, региональные и глобальные уровни и тенденции неонатальной смертности в период с 1990 по 2017 год со сценарными прогнозами до 2030 года: систематический анализ. Ланцет Глобальное Здоровье. (2019) 7: 710–20. дои: 10.1016/С2214-109С(19)30163-9

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

10. Мейснер П., Клинкотт Р.В. Ксиландер С., Крюгер К. Neugeborenengesundheit. Детский сад. (2015) 163:1117–24. doi: 10.1007/s00112-015-3376-x

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

11. Халма Л.В. Инген Э. Секуляризация и изменение моральных взглядов: европейские тенденции в посещении церкви и взгляды на гомосексуальность, развод, аборты и эвтаназию. Евро Соц Рев. (2014) 31:616–27. DOI: 10.1093/esr/jcv064

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

12. Hjort-Pedersen K, Olesen AW, Garne E, Sperling L. Причины неучастия в сканировании пороков развития в Дании: когортное исследование. BMC Беременность Роды. (2018) 18:231. doi: 10.1186/s12884-018-1877-z

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Ограниченный спектр миссенс-вариантов KMT2D вызывает расстройство множественных пороков развития, отличное от синдрома Кабуки фенотипы пораженных особей.К ним относятся (1) возникновение de novo варианты в пяти семействах (рис. 1), (2) выделение вариантов с фенотипом в мультиплексной семье (семья 6), (3) наличие варианта в мозаичном состоянии у незатронутого родителя другого мультиплекса семейство (семейство 4), 4 – отсутствие этих вариантов в контрольных базах данных, 5 – идентичные варианты в семействах 1 и 2 (p.Leu3528Val) и в семействах 4 и 5 (p.Glu3553Val), (6) разные варианты, затрагивающие один и тот же кодон в семействах 6 и 7 (p.Arg3582Glu) и (p.Arg3582Trp), (7) кластеризация вариантов в диапазоне всего 54 аминокислоты в белке размером 5537 аминокислот с очень сильным эволюционная консервация всех затронутых остатков (рис. S1), (8) сильное сходство фенотипа в семействах 1–6, что были установлены на основе генотипа, и (9) идентификация варианта в семья 7 посредством целевого тестирования на основе фенотипа одного гена (таблица 1 и S1) (Рис. 2).

Пораженные лица, которых мы описываем, имеют некоторые общие черты с KS1, включая потерю слуха, зубные аномалии, трудности с кормлением, задержку развития, и аномалии иммунной системы.Однако чаще всего наблюдается пороки развития у лиц с KS1, в том числе расщелина неба, врожденное сердце заболевание и почечные аномалии встречались нечасто или отсутствовали в когорте Ex38/39 KMT2D MV (таблица 2). 8 Важно отметить, что пострадавшие в нашем исследование не выявило умственной отсталости или гипотонии, которые почти универсальные признаки у всех пациентов с KS1. Задержка речи отмечена у нескольких человек были связаны с нарушением слуха. Кроме того, типичный дисморфические признаки KS1 не наблюдались в описанной когорте здесь. 8 Это подтверждается результатами нашего исследования объективного анализа лица (рис. 2). Мы обнаружили, что паттерн метилирования ДНК у описанных здесь людей отличался из того, что было описано в KS1. Примечательно, что исследования метилирования ДНК были проводится у небольшого числа людей и тестируется на большей когорте пациентов потребуется для подтверждения наших выводов. Тем не менее, в совокупности эти результаты настоятельно предполагают, что ограниченный спектр миссенс-вариантов KMT2D в экзонах 38 и 39, выявленный в этом исследовании приводят к множественным порокам развития, которые генетически, фенотипически и эпигенетически отличается от KS1.

Варианты, описанные здесь, окружены Val3527 и Lys3583. Однако еще предстоит выяснить, могут ли варианты за пределами этого окна также привести к тот же фенотип. Кроме того, описанный фенотипический спектр индивидуумов здесь очень широкая, начиная от ранней гибели трех особей (из семей 3 и 4) к относительно легкому фенотипу (например, больная мать в семье 6). Этот может быть связано с аллельной гетерогенностью или другими генетическими, эпигенетическими или экологическими факторы. Для решить эти вопросы.

Некоторые характеристики Ex38/39 KMT2D Когорта МК перекрывается с таковой при синдроме CHARGE (OMIM 214800), включая колобому, атрезия хоан и аномалии уха (таблица S5). 30 Однако ни один из пострадавших соответствовать клиническим диагностическим критериям CHARGE синдром. 30 На молекулярном уровне KMT2D и CHD7 взаимодействуют с члены комплекса WAR 31 и клиническое совпадение между вариантами KMT2D и синдромом CHARGE ранее постулируется. 29,31 Два из этих предыдущих отчетов описаны индивидуумы с клиническими признаками, которые соответствуют таковым у когорты Ex38/39 KMT2D MVs и которые несут миссенс-вариантов KMT2D , один с p.Gln3575His, а другой с p.Leu3564Val, лежащие в центральной консервативной области KMT2D, которую мы описывать. 29,32 Мы предлагаем, чтобы эти ранее опубликованные у людей нет ни синдрома KS1, ни синдрома CHARGE, и они лучше подходят для этого состояния которые мы описываем в этом исследовании.Другие расстройства, которые фенотипически совпадают с описанные здесь состояния включают бранхиооторенальный синдром (BORS, OMIM 113650), бранхиоотический синдром 2 (OMIM 120502), бранхиоокулофациальный синдром (OMIM 113620), и синдром Бэмфорта-Лазаря (OMIM 241850) (таблица S5).

Ателия или гипоплазия сосков — редкий клинический признак частота неизвестна и присутствовала более чем у половины пациентов в нашем отчете. На напротив, у большинства людей с KS1, как правило, появляется выраженная грудь во время беременности. младенчество и раннее детство.В одном отчете о клиническом случае описана ассоциация между гипоплазией сосков и синдромом CHARGE. 33 Комбинация ателлии атрезия хоан — еще более редкая ассоциация, ранее описанная только в карбимазольная эмбриопатия. 34 При отсутствии в антенатальном анамнезе использование карбимазола матерью, эта комбинация признаков может наводить на мысль о состояние, описанное в этой статье. Следует отметить, что карбимазол является пролекарством, т. превращается в метимазол, ингибирующий тиреопероксидазу.Мы предполагаем, что описанные здесь варианты KMT2D , возможно, прямо или косвенно приводят к дисфункции, подавлению или ингибированию тиреоидной пероксидазы или путей развития с участием этого фермента. По обзору литературы с акцентом на сочетание атрезии хоан и ателии, мы идентифицировал два предыдущих сообщения о случаях, описывающих особенности, очень похожие на семьи, описанные здесь, включая ателию, атрезию хоан, задержку развития, врожденный порок сердца и преаурикулярные ямки. 35,36 Из-за клинического сходства мы подозреваем что наш отчет дает возможное объяснение этиологии заболевания в этих исторические случаи.

В отличие от наблюдений за лицами с Кабуки, вызывающими KMT2D миссенс варианты, 17 активность метилтрансферазы h4K4 варианты, описанные здесь, были нормальными (рис. S6). Примечательно, что KMT2D также обладает h4K4 me1 и me2. активность метилтрансферазы, которую мы не тестировали. Однако, учитывая генетическое и клинические данные, маловероятно, что фенотип возникает просто из-за потеря функции метилтрансферазы h4K4.Важно отметить, что варианты, выявленные в это исследование находится в высококонсервативной центральной области, которая содержит предсказанные спиральные домены (рис. 1b), а также короткие полиQ-тракты (рис. S1). полиQ участки на С-конце высококонсервативной центральной области, вероятно, неструктурированными и дестабилизировать образование спиральной катушки, потенциально с образование внутренне неупорядоченных участков вторичной белковой структуры. То результаты наших экспериментов с CD (рис. 3) предполагают, что центральная область KMT2D действительно неупорядочена, что согласуется с обычной главной ролью внутренне неупорядоченных областей в опосредовании и модулирование белок-белковых взаимодействий. 4,37 Однако патогенные варианты миссенс в центральная область, как у Ex38/39 KMT2D MV когорта, может предотвратить нормальные переходы между неупорядоченной и ɑ-спиральной структурой в домене спиральной катушки или снизить уровень внутреннего беспорядка, тем самым нарушение нормальных специфических белок-белковых взаимодействий в хроматине KMT2D ремонтный комплекс.

В периферической крови больных один из самых значительные гипометилированные DMR, которые мы наблюдали, охватывают начало транскрипции сайт (TSS) регион HOXA2 (OMIM 604685), варианты, при которых вызывают аутосомно-доминантную микротию со слухом или без него обесценение (612290) (рис.С4). HOXA2 является фундаментальным фактором транскрипции, который регулирует EYA1 (связанный с BORS) и организует морфогенез ушной раковины. Примечательно, что ушные аномалии были замечены очень часто в когорте Ex38/39 KMT2D MV. Мы также выявлено гиперметилирование в теле гена PAX8 (OMIM 167415), варианты которого вызывают врожденные гипотиреоз вследствие дисгенезии или гипоплазии щитовидной железы (OMIM 218700) (Рис. S4). Гипотиреоз был частая особенность в когорте Ex38/39 KMT2D MV.Кроме того, несколько сайтов CpG, соответствующих генам, вовлеченным в нервный гребень развитие показало измененный паттерн метилирования ДНК. В частности, мы наблюдали гипометилирование в областях, соответствующих ZIC3 (OMIM 300205), TFAP2E (OMIM 614428) и SOX10 (OMIM 602229) и гиперметилирование в области, соответствующей ZEB2 (OMIM 605802). Все эти регуляторы влияют на нервный гребень. миграция. 38 Хотя для экспрессии этих генов требуется для тестирования в соответствующей ткани, наши результаты показывают, что варианты, описанные в это исследование может быть вредным для нормального выражения или функции ключевого факторы транскрипции, которые могут нарушать определенные процессы развития.

Таким образом, мы описываем вариабельное расстройство, вызванное вариантами миссенс. в частях экзонов 38 и 39 KMT2D , т.е. клинически, генетически и эпигенетически отличается от KS1. Это условие характеризуется аномалиями жаберной дуги, ушей, хоан, слезоотводящих путей, соски, щитовидная железа, рост и иммунная система. Эта работа дает представление о разнообразные роли KMT2D в эмбриональном развитии и раскрывает важность ранее неизученный участок этого критического белка, который, вероятно, внутренне неупорядоченная область, которая опосредует и модулирует белок-белковые взаимодействия.Потребуется дальнейшая работа, чтобы определить связь между описанными здесь вариантами KMT2D и человеческим и наблюдаемые клеточные фенотипы. В целом в этой работе подчеркивается возможность неизвестные фенотипы связаны даже с хорошо изученными гены. 39,40

Когда следует подозревать генетический синдром

1. McCandless SE, Брюнгер Дж. В., Кэссиди СБ. Бремя генетических заболеваний при стационарном лечении в детской больнице [опубликованное исправление появляется в Am J Hum Genet.2004;74(4):788]. Am J Hum Genet . 2004;74(1):121–127….

2. Стивенсон Д.А., Кэри Дж. Вклад пороков развития и генетических нарушений в смертность в детской больнице. Am J Med Genet A . 2004; 126А(4):393–397.

3. О’Мэлли М., Хатчеон Р.Г. Генетические нарушения и врожденные пороки развития в педиатрии при длительном лечении. J Am Med Dir Assoc . 2007;8(5):332–334.

4. Макинтош Р., Меррит К.К., Ричардс М.Р., Сэмюэлс М.Х., Сильфон МТ.Частота врожденных пороков развития: исследование 5964 беременностей. Педиатрия . 1954; 14 (5): 505–522.

5. Зеленый CR. Частота недоразвития человека. Am J Dis Child . 1963; 105: 301–312.

6. Бэрд П.А., Андерсон Т.В., Ньюкомб Х.Б., Лоури РБ. Генетические нарушения у детей и молодых людей: популяционное исследование. Am J Hum Genet . 1988;42(5):677–693.

7. Кэссиди С.Б., Аллансон Дж.Е.Лечение генетических синдромов. 3-е изд. Хобокен, Нью-Джерси: Wiley-Blackwell; 2010.

8. Пагон Р.А. Генетическое тестирование: когда тестировать, когда обращаться. Семейный врач . 2005;72(1):33–34.

9. Хантер АГ. Медицинская генетика: 2. Диагностический подход к ребенку с признаками дисморфии. CMAJ . 2002;167(4):367–372.

10. Аллансон Дж. Э., Бизекер Л.Г., Кэри Джей Си, Хеннекам РЦ. Элементы морфологии: введение. Am J Med Genet A . 2009; 149А(1):2–5.

11. Доннай Д. Успехи дисморфологии: от диагностики к лечению. Клин Мед . 2009;9(2):154–155.

12. Фальк М.Ю., Робин Н.Х. Подход врача первичного звена к врожденным аномалиям Prim Care . 2004;31(3):605–619,х.

13. Соломон Б.Д., Мерсье С, Велес ДЖИ, и другие. Анализ корреляций генотип-фенотип при голопрозэнцефалии человека. Am J Med Genet C Semin Med Genet . 2010; 154C(1):133–141.

14. Джонс К.Л., Смит Д.В. Распознаваемые модели человеческих уродств Смита. 6-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевир-Сондерс; 2006.

15. Кобринский Л.Ю., Салливан К.Е. Велокардиофациальный синдром, синдром Ди Джорджи: синдромы делеции хромосомы 22q11.2. Ланцет . 2007;370(9596):1443–1452.

16. Судья Д.П., Дитц ХК. Синдром Марфана. Ланцет .2005;366(9501):1965–1976.

17. Перешить БП. Диагностика, генетика и лечение наследственных синдромов недостаточности костного мозга. Гематология Am Soc Hematol Educ Program . 200729–39.

18. Бассон CT, Бачинский ДР, Лин Р.С., и другие. Мутации в человеческом TBX5 [исправлено] вызывают пороки развития конечностей и сердца при синдроме Холта-Орама [опубликованное исправление опубликовано в Nat Genet. 1997;15(4):411]. Нат Жене .1997;15(1):30–35.

19. Мёшлер Дж.Б. Генетическая оценка умственной отсталости. Семин Педиатр Нейрол . 2008;15(1):2–9.

20. Калер С.Г., Фэйи МС. Метаболические нарушения и умственная отсталость. Am J Med Genet C Semin Med Genet . 2003; 117С(1):31–41.

21. Zschocke J, Hoffmann GF, Milupa AG. Vademecum Metabolicum: Руководство по метаболической педиатрии. 2-е изд. Фридрихсдорф, Германия: Schattauer; 2004.

22. Уокер ФО. Болезнь Хантингтона. Ланцет . 2007; 369 (9557): 218–228.

23. Парейсон Д. Диагностика наследственных невропатий у взрослых пациентов. J Нейрол . 2003;250(2):148–160.

24. Вирдефельдт К., Адами ХО, Коул П, Трихопулос Д, Мандель Дж. Эпидемиология и этиология болезни Паркинсона: обзор доказательств. Евро J Эпидемиол . 2011;26(прил.1):S1–S58.

25. Бленноу К., де Леон MJ, Зеттерберг Х. Болезнь Альцгеймера. Ланцет . 2006;368(9533):387–403.

26. Ваттендорф DJ, Хэдли Д.У. Семейная история: родословная в трех поколениях. Семейный врач . 2005;72(3):441–448.

27. Беннет Р.Л., французский КС, Реста РГ, Дойл ДЛ. Стандартизированная номенклатура родословной человека: обновление и оценка рекомендаций Национального общества консультантов-генетиков. Дж. Жене Каунс . 2008;17(5):424–433.

28. Гуттмахер А.Е., Коллинз Ф.С., Кармона РХ. Семейная история важнее, чем когда-либо. N Английский J Med . 2004;351(22):2333–2336.

29. Белль Диджей, Сингх Х. Генетические факторы метаболизма лекарственных средств. Семейный врач . 2008;77(11):1553–1560.

30. Ама Т, Баунмитавонг С, Блейз Дж, Вейсман М, Мариенау М.С., Николсон ВТ.Значение фармакогеномики для анестезиологов. ААНА J . 2010;78(5):393–399.

31. Соломон Б.Д., Джек БВ, Ферро ВГ. Клиническое содержание преконцепционной помощи: генетика и геномика. Am J Obstet Gynecol . 2008;199(6 приложение 2):S340–S344.

32. Салливан К.Е., Маллен Калифорния, Блез РМ, Винкельштейн Дж.А. Мультиинституциональный обзор синдрома Вискотта-Олдрича. J Педиатр .1994; 125 (6 пт. 1): 876–885.

33.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.