Папиллома гортани: Папилломатоз гортани опасен запущенностью болезни и рецидивами

Содержание

Папилломатоз гортани опасен запущенностью болезни и рецидивами

На Дону операции по удалению папиллом гортани пациентам в детском возрасте делают только в отоларингологическом отделении Областной детской клинической больницы Ростовской области. Почему только здесь?

Как говорит заведующий отделением, врач отоларинголог высшей категории, к.м.н., главный внештатный специалист по детской отоларингологии Минздрава Ростовской области Игорь Балкаров, подобные операции достаточно трудоёмки, их проведение требует определенной аппаратуры и определенного навыка: «Мы делаем их под контролем эндоскопа либо под микроскопом с помощью специальных микроинструментов и с помощью специального лазера».

Папилломатоз в отоларингологии – что это такое и отчего возникает? Обязательно ли хирургическое лечение?

— Первопричиной заболевания является вирус папилломы человека. Он, как и, например, вирус группы герпеса, есть у каждого, но активируется и приводит к болезни отнюдь не у всех, — рассказывает Игорь Олегович.

– Сегодня мы можем только предположительно сказать, какие факторы способствуют его активации: ослабление иммунитета, какие-то наследственные состояния. Кроме того, с двух-трех месяцев ребенок начинает бурно расти, и возраст до трех-четырех лет считается иммуннокомпроментированным; в этот период родителям и докторам надо быть особенно внимательными к настораживающим изменениям в состоянии ребенка.

Папилломатоз – заболевание очень неприятное в том плане, что нередко даёт очень быстрый рост, а после лечения очень часты рецидивы.

Папилломы могут быть расположены на слизистой оболочке носа, рта, но хуже всего, когда развивается папилломатоз гортани. Как правило, при этой локализации папилломы возникают в голосовой щели, что провоцирует не просто снижение голоса, но порой полное его отсутствие. Кроме того, папилломы не дают смыкаться голосовой щели, и, как следствие, идет резкое нарушение вдоха, выдоха – т.е. возникают большие проблемы с дыханием. «Вирус очень плохо поддается схемам медикаментозного лечения, и чаще всего наши совместные с иммунологами усилия оказываются недостаточными; приходится эти образования в голосовой щели убирать хирургическим путем, — говорит Игорь Балкаров, хирург-отоларинголог с 25-летним стажем.
– После операции, как правило, возникают рецидивы. Диагноз так и звучит: рецидивирующий папилломатоз гортани. Поэтому эти дети остаются у нас под длительным, порой многолетним наблюдением, постоянно приезжают на осмотры, консультации. Если есть рецидив даже в виде совсем не большой папилломки, стараемся тут же, как можно быстрее её убрать, коагулировать. Слава Богу, детей с таким заболеванием не так много: в течение нескольких лет статистика колеблется от 10-ти до 14-ти человек в год. Но многим проводим операции повторно, в связи с возникновением рецидива.»

Игорь Олегович отмечает, что папилломатоз гортани порой развивается и в нетипичном для этого заболевания возрасте. Рассказывает об одной из пациенток: «Первый раз девочка попала к нам в 8,5 лет, по скорой помощи, практически с полным отсутствием дыхания, с жутчайшим втяжением, состояние её было тяжелым. Запущенный папилломатоз гортани, множественные образования. Мы всё поубирали, конечно, но в силу запущенности заболевания рецидивы у неё возникают чаще.

Сейчас ребенку уже 12 лет, но раз в два-три месяца она попадает к нам по скорой помощи (из Каменского района), мы её оперируем, по результатам цитологии иммунологи назначают лечение, но, как я уже говорил, медикаментозное лечение при этом заболевании не является панацеей. Мы очень внимательно наблюдаем эту пациентку, и сегодня самое главное – помочь ей благополучно пройти пубертатный период, который тоже является дополнительным фактором риска для развития данного заболевания (имею в виду частые рецидивы)».

Заведующий отоларингологическим отделением ОДКБ РО И.Балкаров обращает внимание родителей и пациентов на два момента.

Первое архиважно для родителей. Понятно, у каждой семьи свои проблемы. Но здоровье вашего ребенка – это безусловный приоритет. Например, зная, что у вашей дочери рецидивирующий папилломатоз, к тому же еще и отягощенный аллергическим фактором, не надо отправлять её «погулять на цветущем лугу» — после этого «гуляния» она прямиком по скорой помощи попадает на очередную операцию в отоларингологическое отделение ОДКБ.

Или если вашему сыну еще 8 лет назад настойчиво рекомендовали операцию по удалению аденоидов, надо было обязательно это сделать. Не сделали, а в итоге 16-летнего подростка тоже по скорой в тяжелейшем состоянии (он вообще не дышит) привозят в ОДКБ…

И Игорь Олегович, и все сотрудники отделения часто разговаривают на эти темы с родителями пациентов. Почему тянули? Почему больной ребенок был без присмотра? Ответы самые разные. Домашние сложности, проблемы в семье, корова телилась, свиньи поросились, у сына свадьба, «а потом нам сказали, что на больницу денег надо немерено, а у нас денег нет». И вот это последнее не только возмущает, но и глубоко обижает докторов. «Вы лежите с ребенком в нашем отделении не первый раз; всё лечение, включая высокотехнологичное, получаете по полису ОМС, то есть бесплатно; кто-нибудь когда-нибудь заикнулся о деньгах?» — спрашивает Игорь Олегович. «Нет, что вы», — отвечают ему. Но остаётся вопрос, говорит Балкаров, — расскажут ли люди у себя в территории, в своем поселке, городе: на больницу НЕ НАДО денег, по полису ОМС в ОДКБ всё делают бесплатно…

Второе важно для педиатров.

Не секрет: узких специалистов, особенно детских отоларингологов, в территориях области не хватает; более того, это общероссийская проблема. В Миллеровском районе вообще нет детского отоларинголога. Дополнительная нагрузка ложится на педиатров. Понятно, что обычный педиатр может не увидеть то, что сразу определит узкий специалист. «Но, пожалуйста, большая просьба: если вы просто заподозрили заболевание, с которым сами не можете разобраться, дайте направление в ОДКБ, позвоните по мобильному телефону профильному главному специалисту Минздрава области. Есть, наконец, служба санитарной авиации. Пусть нас с вами 150 раз поругают, что мы перестраховщики, — мы с вами это переживем. А вот упустить время, в течение которого ребенку в спокойном режиме, без ужасов и тяжелейших состояний, можно оказать помощь, нельзя», — говорит Игорь Олегович.

Прислушайтесь к словам Игоря Балкарова:

— Стопроцентных симптомов папилломатоза гортани, конечно, нет. Но есть настораживающие факторы: затрудненное дыхание, снижение голоса, хрип, храп при дыхании, втягивание межреберных промежутков, ребенок периодически синеет, ему не хватает воздуха.

И при наличии даже нескольких из этих факторов надо принимать срочные меры.

ххх

Добавим: в планах ОДКБ РО на нынешний год — приобретение новейшего оборудования для эндоскопической микрохирургии на гортани и глотке.

Папилломатоз гортани: современное состояние проблемы

Папилломатоз гортани (ПГ) является одним из наиболее распространенных опухолевых заболеваний верхних отделов дыхательных путей, встречающихся как у детей, так и у взрослых [1—8].

Впервые ПГ описал Marcellus Donalus в ХVII веке как «бородавки гортани» [2], а термин «папиллома» предложил S. MacKenzie в 1871 г., изучая пролиферативные заболевания гортани [2, 4, 9].

Папилломы составляют 3,5% всех доброкачественных новообразований ЛОР-органов [1—3, 7—11]. Папилломатоз может поражать все органы, где имеется покровный или переходный эпителий: кожу, слизистую оболочку дыхательных путей, полости рта, глотки и других органов [2, 9, 12].

Актуальность проблемы ПГ, вне зависимости от уровня поражения, обусловлена частым рецидивированием, бурным ростом и склонностью к малигнизации [1—3, 4, 6, 13—16].

По данным различных авторов, частота ПГ колеблется от 20 до 45% всех доброкачественных опухолей этой локализации [1—4, 6—8, 14]. Так, распространенность ПГ в США составляет 4,3 на 100 000 детей (2400 новых случаев в год) и 1,8 на 100 000 взрослых, в Германии — 3,62 на 100 000 детей и 3,94 на 100 000 взрослых [2, 7, 8, 17]. Отечественная статистика данными о частоте ПГ не располагает.

Выделяют две принципиально разные формы ПГ: 1) ювенильный и 2) папилломатоз взрослых. Ювенильный ПГ, или папилломатоз детей и подростков, проявляется, по данным различных авторов, у детей младше 14, 16 или 18 лет. Папилломатоз взрослых развивается в возрастных группах старше 14, 16, 18 лет или в возрасте 21 года [1—4, 6—8, 14, 17]. Средний возраст диагностирования ювенильного ПГ, по данным американских ученых, составляет 3,76 года, хотя заболевание может возникать и у новорожденных [7, 8, 18].

Пик заболеваемости ПГ взрослых колеблется между 20 и 30 годами, однако описаны случаи диагностики ПГ и после 80 лет [1, 2, 6, 7, 14].

Ювенильный ПГ несколько чаще поражает мальчиков, среди взрослых преимущественно заболевают мужчины [1—3, 6, 8].

За рубежом в последнее десятилетие было предложено разделение ПГ не на ювенильный и ПГ взрослых, а на «агрессивный» и «неагрессивный». ПГ определяется как агрессивный у пациентов, которым проведено 10 и более операций по удалению папиллом или более 3 операций за год, или при распространении процесса на подголосовой отдел гортани [7, 8, 17].

Несмотря на то что папиллома является доброкачественной опухолью, в связи с частым рецидивированием, бурным ростом и анатомической узостью просвета гортани заболевание клинически нередко протекает тяжело, с явлениями стеноза гортани, который при неоказании своевременной помощи может привести к летальному исходу. Агрессивный характер ПГ характеризуется значительной распространенностью патологического процесса и частыми рецидивами, сопровождающимися явлениями стеноза гортани. Такие пациенты подвергаются многократным хирургическим вмешательствам, направленным на удаление папиллом, однако частая хирургическая агрессия зачастую приводит к формированию рубцового стеноза и необходимости последующей трахеостомии. Это усугубляет имеющуюся хроническую гипоксемию, ведет к формированию легочной патологии и дистрофии внутренних органов [1—4, 9, 15, 16, 19].

По данным разных авторов, летальность у детей, больных ПГ, составляет 5,7% [1, 2, 9].

Тем не менее, как замечено многими клиницистами, ювенильный ПГ может самопроизвольно исчезать практически в любом возрасте [1—4, 6, 14]. Такая спонтанная ремиссия наблюдается в 19,3% случаев. Ранее существовавшее мнение о том, что спонтанное выздоровление чаще связано с пубертатным периодом (временем повышения активности половых гормонов), в настоящее время разделяется не всеми клиницистами [2, 4, 6]. Возможность регрессии ПГ в пубертатном периоде связывают с иммунологической перестройкой организма, с активизацией стероидных гормонов, роль которых еще до конца не изучена [1, 2, 4, 6, 14].

Длительное время этиология и патогенез ПГ оставались неясными. В прошлом ведущей была теория длительного (хронического) раздражения слизистой оболочки верхних дыхательных путей. В настоящее время доказано, что ПГ вызывается вирусом папилломы человека (ВПЧ). Идентифицировано свыше 80 типов ВПЧ, отличающихся друг от друга по структуре ДНК. ПГ обычно ассоциирован с 6-м и 11-м типами ВПЧ, другие типы вируса, такие как 16-й и 18-й, определяются крайне редко [1—3, 9, 20—23].

ВПЧ может существовать только внутри эпителиальных клеток, где происходит синтез вирусной ДНК и продукция вирусных белков. Через травмированный эпителий ВПЧ инфицирует клетки базального слоя. Вирусные фрагменты связываются с рецепторами поверхности эпителиальной клетки, проникают внутрь и транспортируются в ядро, где высвобождается вирусный геном. Репликация вирусной ДНК происходит наряду с процессом дифференцировки и созревания этих клеток. Продукты онкогена Е6 и Е7 ВПЧ стимулируют пролиферацию инфицированных ВПЧ клеток за счет сбоя в функционировании генов р53 и pRb (генов, подавляющих опухолевый рост). Пролиферация трансформированных эпителиальных клеток выражается в появлении папилломатозных разрастаний [1—3, 9, 20—24].

Известно, что ВПЧ 6-го и 11-го типов вызывают также развитие доброкачественных кондилом гениталий. Это позволило предположить наличие двух путей инфицирования детей: конгенитального и трансплацентарного.

В настоящее время вертикальный путь распространения инфекции считается практически доказанным, но механизм передачи пока недостаточно ясен, хотя предпочтение отдается перинатальному заражению [25]. Однако поскольку частота перинатальной передачи составляет всего 2,8%, а кесарево сечение не может защитить от поражения вирусом, нельзя исключать трансплацентарный путь инфицирования, аналогично герпетической, цитомегаловирусной, энтеровирусной и другим инфекциям, способным проникать через гематоплацентарный барьер [25].

Установлено наличие поражения ВПЧ родовых путей матерей у 29—35% больных ювенильным папилломатозом. Гинекологи и вирусологи также считают, что папилломавирусная инфекция гениталий может протекать латентно, до определенного времени не проявляясь клинически. Этим может объясняться отсутствие анамнестических данных у остальных больных. Кроме того, не исключается, что «родительский» анамнез может включать поражение не только гениталий, но также кожи и слизистых оболочек, проявляющееся в виде папиллом и так называемых папилломных пятен. Источником папилломавирусной инфекции может быть второй родитель [1—3, 9, 20—25].

Существуют данные о том, что латентной ВПЧ-инфекцией поражено около 10—60% всего населения, о чем свидетельствует обнаружение ДНК ВПЧ во внешне не измененной слизистой оболочке у 78,5% обследованных [21].

Механизм реактивации ВПЧ до настоящего времени не изучен, однако известно, что необходимым условием «активации» вируса, перехода заболевания в явную форму является плоскоклеточная метаплазия дыхательного эпителия. Реактивироваться ВПЧ может иммунодепрессивным состоянием больного, инфекцией, травмой (например, трахеостомией). Другими причинами могут быть хроническое раздражение различными вредными агентами, снижающее защитные реакции слизистой оболочки, аллергические реакции, инфекционные заболевания, дисбаланс нейрогуморальной, эндокринной системы организма. Все это приводит к местным нарушениям трофики слизистой оболочки и сдвигам в гомеостазе, нарушению обмена кальция, магния, цинка и др. [1—3, 9, 20—25].

Таким образом, наличие специфического вируса в настоящее время считается основной причиной развития ПГ. Однако одного присутствия вируса недостаточно для развития процесса, поскольку, как предполагается, он длительно может существовать в латентной форме.

Морфологически папиллома — доброкачественная опухоль, представляющая собой образование с неровной, мелкодольчатой поверхностью красного, розового или белого цвета. Клинические проявления ПГ отличаются большим разнообразием. В отечественной и зарубежной литературе было опубликовано большое количество работ, посвященных клинике ПГ как у взрослых, так и у детей. Диагностика ПГ в большинстве случаев не представляет существенных затруднений. В ее основе лежат нарушения двух основных функций гортани — фонаторной и дыхательной. Начальные симптомы проявляются появлением у больного охриплости легкой степени, которая постепенно нарастает, вскоре к расстройствам голоса присоединяется нарушение дыхания. Чем меньше возраст ребенка, тем быстрее проявляются дыхательные расстройства. Это связано с возрастными особенностями в размерах гортани. Затруднение дыхания в начале заболевания проявляется только при быстром беге, ходьбе, позднее отмечается в спокойном состоянии. Появляется инспираторная одышка с втяжением мягких тканей эпигастрия и яремной вырезки [1—4, 6—8, 14, 17].

В большинстве случаев первичная локализация процесса — голосовые складки, особенно в области комиссуры, в 34% случаев поражается преддверие гортани, в 9% — подголосовой отдел. Тенденция к распространению от первичного очага на другие отделы гортани отмечается у 78% больных, у остальных 22% локализация опухолевого роста не меняется. Частота вовлечения трахеи при респираторном папилломатозе варьирует, по данным разных авторов, от 2 до 17% [1—4, 6—8, 12, 14, 17].

Изолированное поражение трахеи и бронхов встречается чрезвычайно редко. Во многих случаях папилломатоз трахеи протекает бессимптомно [12, 15]. Распространению папиллом гортани в подголосовой отдел, трахеобронхиальное дерево, вовлечению легочной паренхимы могут способствовать высокая изначальная активность процесса, частые хирургические вмешательства, первичное наличие папиллом в подголосовом отделе гортани, длительность заболевания. Особая роль отводится трахеостомии, способствующей распространению процесса у 56—76% больных [2—4, 9, 13].

Для выявления пациентов, инфицированных ВПЧ, и определения типов вируса используются полимеразная цепная реакция (ПЦР) и in situ гибридизация [3, 21, 24].

ПГ характеризуется рецидивирующим течением и бурным ростом, что обусловило многогранность лечебной тактики. В настоящее время известно более 50 различных методов лечения ПГ, однако радикального средства до настоящего времени не найдено. Лечебная практика основывается на трех основных направлениях и их различных сочетаниях: совершенствование хирургических методов, поиск новых медикаментозных препаратов (противовирусных, иммунотропных и др. ) и разработка методик вакцинации.

Основным методом лечения ПГ до настоящего времени остается хирургический. Исторически первым методом лечения ПГ была трахеостомия, которая применялась как с целью устранения стеноза гортани, так и с лечебной целью [1—3, 10, 11]. Однако трахеостомия не только не предотвращает рост папиллом, но способствует их разрастанию вокруг трахеостомы и распространению их на нижележащие отделы дыхательных путей. Поэтому к трахеостомии в настоящее время прибегают только при угрожающих жизни состояниях.

Вторым хирургическим методом, использовавшимся длительное время, была ларингофиссура [1—3, 10, 11, 16]. Для предотвращения рецидива папиллом применялось прижигание новообразований гальванокаутером или электрокоагуляция. Однако последующие наблюдения показали, что формирование ларингофиссуры с последующей электрокоагуляцией не только не предотвращает развития рецидивов заболевания, но способствует образованию рубцов, приводит к стенозированию гортанотрахеального отдела, а у детей часто способствует распространению процесса [2, 3, 13].

В настоящее время основным методом хирургического лечения ПГ является эндоларингеальная микрохирургия с удалением папиллом. Этот метод может быть применен в любом возрасте, при любой степени обструкции голосовой щели, что позволяет отказаться от проведения трахеостомии. Под контролем операционного микроскопа можно тщательно удалить все видимые папилломы из любого отдела гортани. Однако при использовании данного метода возможны осложнения. Удаление папиллом может сопровождаться повреждением окружающих здоровых тканей, образованием в дальнейшем рубцовых спаек, существует риск развития кровотечения, иногда интенсивного, не поддающегося остановке традиционными методами. Поэтому разрабатываются методы, направленные на удаление папиллом с максимально щадящим действием на здоровую ткань. К таким методам можно отнести удаление папиллом с помощью криотерапии, ультразвуковой дезинтеграции, лазерной хирургии, холодной плазмы [1, 2, 9, 10—13, 17, 26, 27].

Криохирургия (метод локального замораживания) при хирургическом лечении папиллом гортани внедрена в практику в ряде лечебных учреждений нашей страны. Однако использование этого метода вызывает образование грубых рубцов, нарушая анатомию гортани, кроме того, применение криохирургии не предотвращает развитие рецидивов ПГ [1, 2, 13].

Идея использования ультразвуковой энергии в хирургии ПГ принадлежит отечественным авторам [13]. Воздействие низкочастотным ультразвуком позволяет тщательно удалить папилломы, не допуская травмирования неизмененной слизистой оболочки гортани. Ультразвуковая дезинтеграция сопровождается минимальными реактивными изменениями со стороны окружающих тканей, метод относительно прост и безопасен для больного.

Однако гальванокаустика, электрокоагуляция, криодеструкция, ультразвуковая дезинтеграция признаны нецелесообразными в связи с высокой частотой рецидивов после такого лечения ПГ [2, 9, 10].

В последнее время в зарубежной литературе появились данные об удалении папиллом гортани с помощью микродебридера. Авторы показали, что этот прибор позволяет быстро удалять папилломатозные разрастания больших размеров, и это существенно сокращает продолжительность операции. Воздействие на окружающие ткани при данном способе удаления папиллом незначительное [17].

С 1971 г. для лечения доброкачественных новообразований гортани применяется лазерная хирургия. Используется CO2-лазер, аргоновый и YAG-лазеры [2, 10, 27, 28].

G. Jako и M. Strong (цит. по [3, 29]) соединили CO2-лазер с операционным микроскопом и в начале 1970-х годов открыли эру лазерной микрохирургии гортани. Предпочтительность лазерного воздействия по сравнению с инструментальным связана с бескровностью, возможностью выполнения точечных коагуляционных воздействий и т.п. Использование CO2-лазера на современном этапе стало «золотым» стандартом лечения ПГ [27].

M. Benninger (цит. по [2, 27]) провел развернутое сравнительное исследование возможностей и результатов использования CO2-лазера и микроинструментария. Автор указывает, что, с точки зрения отдаленных результатов хирургии ПГ, нельзя отдать предпочтение какому-либо из двух методов.

M.C. Плужников [11] предложил использовать контактный способ лазерного воздействия на ЛОР-органах. Контактная техника лазерного воздействия с использованием Nd:YAG- и полупроводникового лазеров совершенствовалась параллельно с использованием СО2-лазера — дистантной методикой.

Еще одним методом хирургического лечения ПГ является применение холодной плазмы — коблации. Данный метод впервые применен в 1995 г. и получил название «коблация» (coblation: «холодное разрушение»). Воздействие производится плазмой с температурой 50—60 °С, которая разрушает ткань, как бы испаряя ее. Малая толщина плазменного слоя дает возможность точно дозировать воздействие и тщательно рассчитывать объем рассекаемой или удаляемой ткани, т.е. вмешательство происходит без термического повреждения окружающих тканей. Метод коблации дает хирургу возможность рассекать и коагулировать одновременно, обеспечивая работу в сухом операционном поле [18].

Предпринимались попытки использования ионизирующего излучения при лечении распространенного и рецидивирующего ПГ у взрослых как в самостоятельном, так и в комбинированном варианте лечения. Метод, особенно в случаях распространенного процесса, до настоящего времени применяется в практике. Однако при исследовании операционного материала после такого лечения в 15% случаев выявляется малигнизация папиллом. Особенно принципиален данный факт при проведении облучения у детей [9, 30, 31].

В связи с успехами лучевой терапии делались попытки лечения рентгеновскими лучами, однако большого успеха такого лечения отмечено не было. Некоторые исследователи спустя определенное время (через 10—15 лет) отмечали осложнения рентгенотерапии: гемолитическую анемию, возникновение рубцовых стенозов гортани и злокачественного перерождения папиллом, рак пищевода, щитовидной железы и носоглотки [2, 9, 19].

К медикаментозным способам лечения ПГ относится применение различных лекарственных препаратов, в том числе антибиотиков, эффект которых объясняется во многом воздействием на бактериальную флору, сопровождающую и усугубляющую течение заболевания. В клинической практике использовали кортикостероиды, эстрогены, электролиты, кислоты, препараты висмута, арсениты, лизоцим и другие средства, однако без существенного терапевтического эффекта. Опухолевая природа заболевания предопределила использование антиметаболитов и цитостатиков растительного и синтетического происхождения. Некоторые из них (подофиллин, проспидин) используются до настоящего времени, как правило, местно. Поскольку нарушение иммунных механизмов системного и регионарного уровней является обязательным звеном в патогенезе ПГ, то в современных условиях успешное лечение невозможно без учета механизмов воздействия лекарственных препаратов на иммунную систему больного. В связи с этим для адекватной коррекции системы иммунореактивности и повышения эффективности лечения, по мнению ряда авторов, необходимо применение иммуномодулирующих средств [1, 2, 9, 11, 12, 14, 26, 32].

Общепринятым методом противорецидивного лечения ПГ является интерферонотерапия. В настоящее время в основном применяют рекомбинантные инъекционные формы интерферонов (ИФН) — реаферон-ЕС. Показанием к применению ИФН-терапии служит распространенная или обтурирующая форма ПГ с коротким (до 3 мес) межрецидивным периодом и/или распространение папиллом на нижние отделы дыхательных путей. Наиболее частым осложнением инъекционных форм препаратов ИФН является общий гриппоподобный синдром и пирогенная реакция, проявляющаяся обычно после первых 1—10 инъекций спустя несколько часов после введения препарата. У детей, особенно младшего (до 3—5 лет) возраста, и их родителей длительное использование инъекционных форм ИФН, естественно, вызывает негативную реакцию. В связи с этим в младшей возрастной группе целесообразно использовать рекомбинантный ИФН в форме ректальных свечей (виферон) [2, 32, 34—36].

Выраженный дефицит эндогенного ИФН, выявляемый у больных ПГ, высокая частота побочных эффектов при использовании рекомбинантных ИФН, высокая стоимость лечения этими препаратами позволяют рекомендовать для терапии ПГ индукторы эндогенного интерферона (циклоферон). При динамическом исследовании ИФН-статуса у детей, страдающих ПГ, перед началом, во время и после окончания терапии индуктором интерферона отмечено увеличение показателей ИФН-статуса в 2—8 раз по отношению к исходному уровню; в том числе у 93,3% больных происходило увеличение продукции лейкоцитами периферической крови α-ИФН и у 91,1% — γ-ИФН. Циклоферон вводят внутримышечно в дозе 3—5 мг/кг веса в сутки; первые 2 инъекции ежедневно, затем на 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20 и 23-и сутки. В случае тяжелого течения заболевания или при использовании препарата в качестве противорецидивной монотерапии целесообразно основной курс лечения дополнить поддерживающим — препарат вводят в той же дозе 1 раз в 10 дней в течение 3—6 мес [2, 32, 34—36].

К рекомбинантным иммуномодулирующим препаратам, созданным на основе цитокинов, относится гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор — ГМ-КСФ (лейкомакс), который широко применяется в последние годы в онкологии. ГМ-КСФ синтезируется различными клетками организма (Т- и В-лимфоцитами, фибробластами и нейтрофилами). ГМ-КСФ действует как ростовой фактор, стимулирующий пролиферацию и созревание миелоидных предшественников нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов, активируя их функцию. ГМ-КСФ активизирует рецептор интерлейкина-2 и стимулирует связывание последнего с интерлейкином-2 на нейтрофилах. Применение ГМ-КСФ у детей, больных ПГ, приводило к увеличению содержания лейкоцитов, сегментоядерных нейтрофилов и их функциональной активности, появлению тенденции к увеличению Т-лимфоцитов и их субпопуляций, стимулированию антителообразования к антигенам, секретируемым стафилококками. Удлинение ремиссии в 2 раза отмечено у 24,2% пациентов [10].

Идея применения Т-активина в качестве препарата противорецидивной терапии ПГ принадлежит отечественным ученым. Исследование влияния лечения Т-активином на иммунологический аспект системы антиинфекционной резистентности (САИР) показало повышение фагоцитарной активности нейтрофилов. «Клиническое излечение» было зафиксировано у 55,2% больных, удлинение ремиссий более чем в 2 раза — у 39,5% пациентов [10].

Одним из противовирусных препаратов, применяемых при лечении ПГ, является ацикловир. Этот препарат изначально был предложен для лечения герпетической инфекции. В клетке его действующее вещество фосфорилируется герпетической тимидинкиназой в активную монофосфатную форму, что позволяет ему встроиться в ДНК вируса и блокировать ее синтез. Поскольку ВПЧ не имеет тимидинкиназы, то механизм активации ацикловира в клетке остается неясным. Некоторые зарубежные авторы полагают, что эффективность ацикловира при ювенильном ПГ связана с имеющейся ко-инфекцией вирусом герпеса [2].

В течение последнего десятилетия за рубежом появились исследования о применении в лечении ПГ противовирусных препаратов рибавирина и цидофовира. Рибавирин — антивирусный препарат, используемый для лечения пневмонии, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом у детей. Авторы, применявшие этот препарат для лечения ПГ, указывают на увеличение продолжительности безрецидивного периода у таких пациентов [12].

Цидофовир, являясь аналогом нуклеозида монофосфата, действует посредством ингибирования вирусной ДНК-полимеразы и эффективен в отношении вируса СПИДа. В США он применяется для лечения цитомегаловирусного ретинита у больных СПИДом. Имеются сообщения о внутриопухолевом введении препаратов при ПГ. Показано, что внутриопухолевые инъекции цидофовира в дозе 2,5 мг/мл эффективны при лечении тяжелого ларингеального папилломатоза. Лечение хорошо переносилось, и никаких побочных эффектов отмечено не было [37—39].

В последнее десятилетие определенный интерес в противорецидивной терапии ПГ вызывает индол-3-карбинол, способный подавить рост папиллом у мышей. Было показано, что в тканях гортани, инфицированных ВПЧ, эстрадиол метаболизируется в 16-гидроксиэстрон — метаболит, способствующий образованию опухолей, в значительно большем количестве по сравнению со здоровыми тканями. Индол-3-карбинол ингибирует гидроксилирование эстрадиола в 16-гидроксиэстрон. Проведенные неконтролируемые исследования показали, что рост папиллом замедляется более чем у половины пациентов.

Клинические исследования индол-3-карбинола (I3C) для лечения рецидивного ПГ показали, что I3C снижает папилломатозный рост в клеточных культурах и является эффективным в животных моделях. Пациентам после радикального хирургического лечения проводилась терапия I3C (доза для взрослых составляла 200 мг). Стойкая ремиссия зафиксирована в 33% случаев. У 30% пациентов отмечено уменьшение частоты и выраженности рецидивов, однако у 36% ответа на лечение не получено. Ни у одного пациента не было ухудшения в течении ПГ. Никаких побочных эффектов, связанных с приемом I3C, не было найдено. Таким образом, локальный контроль отмечен в 63% случаев [5, 33, 40].

В последние годы появляются сообщения о фотодинамической терапии (ФДТ) ПГ. В параллельном рандомизированном исследовании анализировали эффективность ФДТ респираторного рецидивирующего папилломатоза у пациентов, которым до этого проводилось хирургическое лечение по крайней мере 3 раза в год [18, 38, 41]. В этой группе были существенно лучшие результаты по сравнению с контролем. У 5 из 15 пациентов отмечена стойкая ремиссия в течение 12—15 мес, но были рецидивы болезни через 3—5 лет. Использование ФДТ уменьшает агрессивность течения респираторного папилломатоза, в частности папилломатозного поражения гортани. Однако развитие рецидивов при дальнейшем наблюдении показывает, что и данный метод лечения не лишен недостатков.

В нашей стране применялся метод двухэтапного комбинированного лечения больных хроническим рецидивирующим папилломатозом гортани и трахеи [42]. Первый этап заключался в эндоларингеальной эндоскопической операции с применением Nd:YAG-лазерной деструкции, аргонно-плазменной коагуляции и электрорезекции папилломы. На втором этапе больным проводили послеоперационную фотодинамическую терапию с противорецидивной целью. По данной методике проведено лечение 32 больных в возрасте от 10 до 66 лет с рецидивирующим папилломатозом дыхательных путей с длительностью предшествующего лечения от 5 до 58 лет. У 2/3 больных на момент лечения диагностировано распространение папилломатоза на гортань и трахею. У 31% больных морфологически выявлялось сочетание плоскоклеточной папилломы с дисплазией I—II степени, у 12,5% — с дисплазией III степени, у 9,4% — с очагами cancer in situ. Вирусы папилломы человека были обнаружены в 96% случаев. После завершения курса лечения полная регрессия папилломы достигнута у 78% больных, частичная — у 21,8%. У 14 из 25 больных с полной регрессией срок безрецидивного наблюдения в среднем составил 32 мес (максимальный — 7 лет). В группе больных со стойкой клинической ремиссией констатирована эрадикация вируса. Рецидив папилломы выявлен у 11 больных в сроки наблюдения от 6 до 19 мес. Межрецидивный период увеличился в 2,5 раза.

В группе больных с дисплазией I—III степени и cancer in situ полная регрессия очагов дисплазии и преинвазивного рака достигнута в 88% случаев [42].

Методика лазериндуцированной интерстициальной термотерапии респираторного папилломатоза заключается в локальном воздействии высокой температуры (43—60 °С), вызывающей необратимое повреждение патологических структур при отсутствии грубых повреждений со стороны окружающих здоровых тканей. Преимуществами этого способа лечения авторы считают локальность и контролируемость воздействия, возможность деструкции глубоколежащих патологических образований, надежный гемостаз, широкий диапазон биологических эффектов, хорошую переносимость пациентами, безболезненность и отсутствие серьезных осложнений при правильном техническом исполнении [29].

Большие надежды в последние годы возлагаются на вакцинацию. Известно, что в определенных клеточных системах гены вируса папилломы человека, кодирующие структурные белки вириона L1 и L2, способны осуществлять не только синтез соответствующих белков, но и формирование так называемых вирусоподобных частиц (VLP-virus like particles). Эти частицы, не содержащие в своем составе ДНК вируса, обладают выраженной иммуногенной активностью. В связи с этим создаются три вида вакцин, которые пока проходят испытания на животных. Первый вид вакцины основан на VLP L1-фрагменте вирусного генома. При ее использовании возможна стимуляция выработки специфических нейтрализующих антител. Второй вид вакцины создан на основе VLP из комплекса протеинов L1 и L2, которые являются медиатором ответа на неструктурные протеины вируса, такие как Е7, и стимулируют цитотоксическое противоопухолевое действие лимфоцитов, а также увеличение титра нейтрализующих антител. Третий вид вакцины рассчитан на индукцию антител против некоторых пептидов, содержащихся на поверхности VLP. Этот тип вакцины универсален, так как имеет широкий терапевтический потенциал и может быть использован для лечения других видов инфекции, не связанных с ВПЧ [25].

Приведенный обзор литературы показал всю сложность, неоднозначность проблемы ПГ. Проблема имеет комплексный характер, требует дальнейшего накопления и осмысления данных по этиологии и патогенезу заболевания, разработки новых и совершенствования имеющихся подходов к лечению, основанных в первую очередь на современных достижениях иммунологии, химиотерапии, генной инженерии.

Папилломатоз верхних дыхательных путей

Лечением папилломатоза в ФГБУ НМИЦО ФМБА России занимаются специалисты научно-клинического отдела заболеваний гортани под руководством к.м.н. Нажмудинова Ибрагима Исмаиловича, одного из лучших хирургов-оториноларингологов России.

Возвратный папилломатоз верхних дыхательных путей – это одновременно самое частое доброкачественное заболевание гортани у детей и вторая по частоте причина детской охриплости. Лечение данного заболевания зачастую представляет большую проблему из-за его тенденции к частым рецидивам и распространению по верхним дыхательным путям. Хотя наиболее часто вовлекаемым анатомическим образованием является гортань, возвратный папилломатоз может поражать все верхние дыхательные пути и пищевод. Течение заболевания папилломатоз вариабельно – у некоторых пациентов наблюдаются длительные ремиссии, у других – агрессивный рост, требующий множественных хирургических вмешательств в течение многих лет.

ЭТИОЛОГИЯ

Связь между ВПЧ-инфекцией в шейке матки у матери и возвратным папилломатозом у ребенка в настоящее время  установлена. Вирусная ДНК была обнаружена в области нормальной слизистой вокруг папилломатозных масс, что может являться одной из причин рецидива после хирургического вмешательства. Имеющийся ВПЧ может проявиться в течение всей жизни, начиная с рождения.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Ювенильный (детский) папилломатоз встречается у детей младше 5 лет. Следующий пик заболевания приходится на возраст от 20 до 40 лет. Папилломатоз детей встречается чаще и протекает более агрессивно, чем у взрослых.

В Соединенных Штатах около половины всех пациентов с папилломатозом взрослых перенесли менее чем 5 вмешательств в течение их жизни, в то время как у детей количество таких пациентов составляет менее 25% от общего числа. Процент агрессивных форм папилломатоза (более 40 вмешательств в течение жизни) у детей и у взрослых практически равен (17% у детей, 19% — у взрослых). В то время как взрослые набирали необходимое количество операций в течение намного более длительного периода времени. 

ПАТОМОРФОЛОГИЯ, СИМПТОМЫ ПАПИЛЛОМАТОЗА

Типичный папилломатоз верхних дыхательных путей выглядит как сочные, бородавчатые образования с экзофитным ростом. Наиболее часто папилломатоз появляется в местах, где цилиарный эпителий переходит в плоскоклеточный — преддверье носа, носоглоточная поверхность мягкого неба, гортанная поверхность надгортанника, верхний и нижний края желудочков гортани, нижняя поверхность голосовых складок, бифуркация трахеи.

При световой микроскопии обнаруживаются пальцеобразные выросты слоистого плоскоклеточного эпителия, растущего на высоковаскуляризированной соединительнотканной строме. Базальный слой может быть как нормальным, так и гиперпластическим, митотические фигуры, как правило, ограничены этим уровнем. Также имеются койлоциты, их меняющееся число может служить показателем клеточной дисплазии. Уровень атипии служит показателем озлокачествления. Кератинизация также возможна, однако выраженность этого процесса, как и наличие кератиновых «жемчужин» являются настораживающим признаком для исследователя на предмет плоскоклеточного рака.

ПУТИ ПЕРЕДАЧИ

Путь передачи ВПЧ инфекции на настоящий момент до конца не выяснен и отличатся у детей и взрослых. Ювенильный папилломатоз передается от матери к ребенку при рождении.

Детские дыхательные пути чаще всего заражаются ВПЧ при родах. Ретроспективные исследования подтвердили возможность вертикальной (от матери к ребенку) передачи ВПЧ. Ученые также предположили, что приобретенный генитальный папилломатоз имеет больше шансов заразить ребенка, чем длительно персистирующий папилломатоз  в организме.  Вышеупомянутое исследование подтверждаются данными о более частой встречаемости ювенильного папилломатоза от матерей с генитальным папилломатозом.

КЛИНИКА

Так как большинство симптомов папилломатоза гортани связаны с обструкцией дыхательных путей, нет ничего необычного, что у детей папилломатоз ложно принимается за астму, круп или хронический бронхит. Признаком папилломатоза у детей является триада из постепенно прогрессирующих осиплости, стридора и ухудшения дыхания. Хотя на осиплость у детей часто не обращают внимания или смиряются с ней, пока она не достигнет значительной степени, любой новорожденный или ребенок с симптомами изменения голоса должен подвергаться ларингоскопии для исключения любых новообразований и, в частности, папилломатоза гортани как наиболее часто встречающегося заболевания.

Наиболее часто папилломатоз детей  начинает проявляться с изменения голоса, дисфонии, в той или и ной степени. Несмотря на это, в детском возрасте изменения голоса довольно часто не замечают.

Вторым симптомом,  характеризующим развитие папилломатоза, зачастую является стридор. Он начинается как простой шум при вдохе и становится двухфазным при развитии заболевания.

Реже встречаются хронический кашель, постоянно рецидивирующая пневмония, ухудшение состояния, диспноэ, дисфагия и разные острые угрожающие жизни состояния. Продолжительность заболевания до установления заболевания варьируется.

Вследствие редкости и медленного развития заболевания некоторые случаи могут оставаться нераспознанными вплоть до развития обструкции дыхательных путей папилломатозными массами. В этих случаях возникает необходимость в проведении трахеотомии. Папилломатоз у трахеотомированных пациентов проявляется в более раннем возрасте и распространяется шире, вовлекая дистальные дыхательные пути.

 Большинство авторов согласно с тем, что трахеотомия – это процедура, которую надо максимально избегать и проводить  только в случае острой необходимости. В случае, когда трахеотомии избежать не удалось, декануляцию следует проводить как можно быстрее. Пациенты, нуждающиеся  в длительной эндотрахеальной интубации также находятся в группе риска. Повреждение интубационной трубкой слизистой трахеи на большом протяжении может сыграть такую же роль в диссеминации или развитии папилломатоза, как и трахеостома.

Распространение папилломатоза за пределы гортани наблюдается у 30% детей и 16% взрослых. Наиболее частыми местами экстраларингеального распространения являются (по частоте встречаемости): ротовая полость, трахея, бронхи.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Техника удаления папиллом эволюционирует. Использование операционного микроскопа впервые позволило улучшить функциональные результаты путем улучшения обзорности. Использование лазерной техники позволяет удалять папилломы без кровотечения. В настоящее время большую перспективу имеет использование шейвера, исключающего возможность возгорания дыхательной смеси или случайного повреждения. Также шейвер (микродебридер) дешевле, уменьшает время операции и, согласно некоторым исследованиям, приводит к лучшим результатам по сравнению с лазером.

В настоящее время «золотым стандартом» в хирургии папиллом гортани является применение СО2 лазера. Операции проводятся под общей анестезией с использованием микроскопа. Преимуществом СО2 лазера является несомненное удобство применения, широкий выбор мощности, длительности импульса, формы пятна, отсутствие необходимости в длинном и не самом удобном инструменте для подведения лазерного волокна. К недостаткам можно отнести возможность травмирования полости рта, повреждения трахеостомической трубки и даже воспламенения газовой смеси внутри ее.

Клинический случай папилломатоза гортани

 Пациентка М. до операции  Пациентка М. год после операции