Мкб 10 гипофизарный нанизм: Гипофизарный нанизм — МКБ-10 | Medum.ru

Содержание

Низкорослость у детей > Клинические протоколы МЗ РК


II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий
 

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:

• Измерение роста ребенка и его оценка с определением скорости роста, взвешивание;

• рентгенография левой кисти с лучезапястным суставом;

• исследование уровня ИРФ-1 в крови;

• Определение в крови уровней ТТГ, свТ4;

• Определение в крови уровней АКТГ, кортизола, ЛГ, ФСГ, пролактина, тестостерона (у мальчиков), эстрадиола (у девочек) – при наличии симптомов гипокортицизма и гипогонадизма;

• МРТ гипоталамо-гипофизарной области с контрастным усилением – при подозрении на наличие СТГ-недостаточности;

• общий анализ крови,

• глюкоза крови,

• общий анализ мочи.


Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне

:

• У девочек – определение кариотипа,

• УЗИ органов малого таза – у девочек;

• УЗИ яичек – у мальчиков;

• УЗИ щитовидной железы;

• определение генов, ответственных за закладку и функционирование соматотрофов (Prop-1, Pit-1)[3,4];

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию:

• Измерение роста ребенка и его оценка с определением скорости роста, взвешивание;

• рентгенография левой кисти с лучезапястным суставом;

• исследование уровня ИРФ-1 в крови;

• Определение в крови уровней ТТГ, свТ4.


Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:

• проведение стимуляционных тестов, направленных на выявление резервных возможностей гипофиза по секреции СТГ — дважды.


Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:

• глюкоза крови.

Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой неотложной помощи: нет.


Диагностические критерии


Жалобы и анамнез
 

Жалобы родителей и/или ребенка:

• на отставание в росте.


Анамнез:

• уточнить рост других членов семьи – родителей, братьев и сестер ребенка;

• темпы роста родителей в детстве;

• длина и масса тела ребенка при рождении;

• возраст, в котором впервые замечено снижение темпов роста ребенка.

Физикальное обследование:

• отставание длины тела ребенка от средних показателей более чем на 2 SDS;

• стигмы дизэмбриогенеза («готическое» небо, низкий рост волос на шее, крыловидные складки шеи, антимонголоидный разрез глаз, широкая грудная клетка, отек тыла стоп и др.)

• клинические признаки дефицита выработки тропных гормонов гипофиза: синдромы гипотиреоза, гипокортицизма, гипогонадизма.

Лабораторные исследования:

• Снижение уровня ИРФ-1 в крови при СТГ-недостаточности;

• Кариотип 45Х0 – при синдроме Шерешевского-Тернера;

• Снижение в крови уровней ТТГ и свТ4 при сопутствующем вторичном гипотиреозе;

• Снижение уровней АКТГ и кортизола при сопутствующем вторичном гипокортицизме;

• Снижение уровней ЛГ, ФСГ, тестостерона при сопутствующем вторичном гипогонадизме у мальчиков,

• Снижение уровней ЛГ, ФСГ эстрадиола при сопутствующем вторичном гипогонадизме у девочек;

• При СТГ-недостаточности проведение стимуляционных тестов с инсулином и клофелином выявляет недостаточный выброс СТГ.

• Отсутствие генов Prop-1, Pit-1 или их дефектность указывают на генетическую обусловленность СТГ-недостаточности.

Инструментальные исследования:

• отставание костного возраста на 2 и более лет при рентгенографии левой кисти с лучезапястным суставом указывает на эндокринный генез низкорослости;

• изменения в области гипоталамуса и гипофиза при МРТ с контрастным усилением свидетельствуют об органической природе дефицита СТГ;

• отсутствие яичников и гипо-, аплазия матки и труб по данным УЗИ органов малого таза у девочек подтверждает наличие синдрома Шерешевского-Тернера;

• гипоплазия яичек по данным УЗИ у мальчиков подтверждает наличие сопутствующего вторичного гипогонадизма.

Показания для консультации специалистов:

• консультация генетика – при подозрении на наличие синдрома Шерешевского-Тернера;

• консультация нейрохирурга – при обнаружении признаков органического поражения головного мозга;

• консультация невропатолога – при обнаружении признаков органического поражения головного мозга.

Публикации в СМИ

Гипофизарная карликовость — гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся задержкой роста и физического развития вследствие дефектов в системе СТГ (дефекты рецептора соматолиберина, гена СТГ, рецептора СТГ). Часто сочетается с нарушениями развития других эндокринных желёз и половых органов вследствие недостаточности различных аденогипофизарных гормонов. Карликовым считают рост взрослого мужчины ниже 130 см, взрослой женщины — ниже 120 см, у детей — дефицит роста более 15% от возрастной нормы.

Этиология • Новообразования ЦНС (аденома гипофиза, краниофарингиома, менингиома) • Токсические и инфекционные повреждения гипоталамо-гипофизарной области • Травмы.

Генетические аспекты • Мутации гена СТГ • Недостаточность соматомедина • Дефекты соматолиберина и его рецептора • Пангипопитуитаризм • Дефекты рецептора СТГ.

Патогенез • Снижение или выпадение соматотропной функции гипофиза • Снижение биологической активности СТГ • Снижение чувствительности периферических тканей к СТГ • Недостаточность соматомедина С (лароновская форма).

Клиническая картина • Задержка роста и физического развития при сохранении пропорций тела • «Кукольное лицо» • Гипогликемия • Возможны явления вторичного гипогонадизма, гипотиреоза и гипокортицизма.

Диагностика • Рентгенологическое исследование кистей и лучезапястных суставов — задержка дифференцировки и окостенения скелета • Базальная концентрация СТГ в сыворотке крови снижена или в пределах нормы • Введение препаратов инсулина (инсулиновый тест), леводопы или аргинина, как правило, не сопровождается повышением секреции СТГ • АТ к экзогенному СТГ.

Лечение • Введение соматотропина (неэффективно при лароновской форме) 0,1 ЕД/кг/сут на ночь • Половые гормоны (для стимуляции полового развития) • Коррекция вторичного гипотиреоза и гипокортицизма • Диета с увеличенным содержанием белка, витаминов.

Синонимы • Инфантилизм гипофизарный • Карликовость церебрально-гипофизарная • Нанизм гипофизарный

МКБ-10 • Q87. 1 Синдромы врождённых аномалий, проявляющихся преимущественно карликовостью.

OMIM • 139191 Дефекты рецептора СТГ • 173100 Гипофизарная карликовость Ларона вследствие изолированной СТГ недостаточности (245590, 262500) • 262400 Гипофизарная карликовость, тип I • 262600 Гипофизарная карликовость, тип III • 262650 Гипофизарная карликовость, тип IV • 262700 Врождённые дефекты развития гипофиза • 262700 Гипофизарная карликовость с малым «турецким седлом» • 262710 Гипофизарная карликовость с большим «турецким седлом» • 312000 Пангипопитуитаризм X-сцепленный • 600946

Карликовость с нормальным уровнем гормона роста.

Об утверждении кодов категорий граждан и категорий заболеваний, при амбулаторном лечении которых лекарственные препараты, медицинские изделия отпускаются по рецептам врачей бесплатно или со скидкой / государственное бюджетное учреждение здравоохранения Ямало-Ненецкого автономного округа «Муравленковская городская больница»

 

 

ДЕПАРТАМЕНТ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

ЯМАЛО-НЕНЕЦКОГО АВТОНОМНОГО ОКРУГА

ПРИКАЗ

10 января 2020г. № 3-о

г. Салехард

 

 

Об утверждении кодов категорий граждан и категорий заболеваний, при амбулаторном лечении которых лекарственные препараты, медицинские изделия отпускаются по рецептам врачей бесплатно или со скидкой

 

 

В целях организации обеспечения граждан, имеющих право на получение государственной социальной помощи в виде социальной услуги, лекарственными препаратами, медицинскими изделиями за счет средств окружного и федерального бюджетов, в соответствии с Законом Ямало-Ненецкого автономного округа (далее – автономный округ) от 10.01.2007 № 12-ЗАО «О здравоохранении в Ямало-Ненецком автономном округе», постановлением Правительства автономного округа от 20.03.2014 № 193-П « О порядке и условиях предоставлений гарантий по лекарственному обеспечению отдельных категорий населения при лечении в амбулаторных условиях», постановлением Правительства Российской Федерации от 26. 11.2018  № 1416 «О порядке организации обеспечения лекарственными препаратами лиц, больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, рассеянным склерозом, гемолитико-уремическим синдромом, юношеским артритом с системным началом, мукополисахаридозом I, II и VI типов, лиц после трансплантации органов и (или) тканей, а также о признании утратившими силу некоторых актов Правительства Российской Федерации», приложения № 11 к государственной программе Российской Федерации «Развитие здравоохранения», утвержденной постановлением Правительства Российской Федерации от 26.12.2017 № 1640, п р и к а з ы в а ю:

 

1. Утвердить:

1.1. коды категорий граждан и категорий заболеваний, при амбулаторном лечении, которых лекарственные препараты, медицинские изделия, специализированные продукты лечебного питания отпускаются по рецептам врачей бесплатно или со скидкой, за счет средств окружного бюджета, в случаях предусмотренных приложениями 1, 2 и 3 к Закону Ямало-Ненецкого автономного округа от 10. 01.2007 № 12-ЗАО «О здравоохранении в Ямало-Ненецком автономном округе» согласно приложению №1 к настоящему приказу;

1.2. коды категорий граждан, при обеспечении лекарственными препаратами, медицинскими изделиями, специализированными продуктами лечебного питания по рецептам врачей бесплатно, за счет средств окружного бюджета, в случаях предусмотренных пунктом 1.8 Положения о порядке и условиях предоставления гарантий по лекарственному обеспечению отдельных категорий населения при лечении в амбулаторных условиях, утвержденного постановлением Правительства Ямало-Ненецкого автономного округа от 20.03.2014 № 193-П, согласно приложению №2 к настоящему приказу;

1.3. коды категорий заболеваний граждан, включенных в Федеральный регистр лиц, больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, рассеянным склерозом, гемолитико-уремическим синдромом, юношеским артритом с системным началом, мукополисахаридозом I, II и VI типов, лиц после трансплантации органов и (или) тканей (ВЗН), при обеспечении лекарственными препаратами по рецептам врачей бесплатно, в случаях предусмотренных постановлением Правительства Российской Федерации от 26. 11.2018 № 1416, согласно приложению № 3 к настоящему приказу;

1.4. коды категорий заболеваний, при амбулаторном лечении которых лекарственные препараты, отпускаются по рецептам врачей бесплатно, за счет средств окружного и федерального бюджетов при реализации федерального проекта «Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями» национального проекта «Здравоохранения» и пункта 14 раздела III региональной программы «Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями», утвержденной постановлением Правительства Ямало-Ненецкого автономного округа от 24 июня 2019 года № 657-П, согласно приложению № 4 к настоящему приказу.

2. Признать утратившими силу:

2.1. приказ департамента здравоохранения автономного округа от 18.11.2016 № 1204-о «Об утверждении кодов категорий граждан и категорий заболеваний, при амбулаторном лечении которых лекарственные препараты, медицинские изделия отпускаются по рецептам врачей бесплатно»;

2.2. приказ департамента здравоохранения автономного округа от 30. 05.2012 №386 «Об утверждении кодов льготных категорий граждан»;

2.3. приказ департамента здравоохранения автономного округа от 17.04.2019 №357-о «О внесении изменений в приказ департамента здравоохранения Ямало — Ненецкого автономного округа от 30 мая 2012 года №386».

3. Контроль за исполнением настоящего приказа возложить на первого заместителя департамента здравоохранения автономного округа, курирующего деятельность управления организации медицинской помощи.

 

 

И.о. директора департамента    К.М. Трапезников

 

Приложение № 1

к приказу департамента здравоохранения

Ямало-Ненецкого автономного округа

от 10 января 2020г. №3-о

 

 

Коды категорий граждан и категорий заболеваний,

при амбулаторном лечении, которых лекарственные препараты, медицинские изделия, специализированные продукты лечебного питания отпускаются по рецептам врачей бесплатно или со скидкой, за счет средств окружного бюджета, в случаях предусмотренных приложениями 1,2 и 3 к Закону Ямало-Ненецкого автономного округа от 10. 01.2007 № 12-ЗАО «О здравоохранении в Ямало-Ненецком автономном округе»

 

КОД

Категории граждан

303

Дети из многодетных семей в возрасте до 6 лет

308

Дети до 18 лет, страдающие психическими расстройствами

304

Дети первых трех лет жизни

309

Лица из числа коренных малочисленных народов Севера и иные лица, ведущие кочевой или полукочевой образ жизни, осуществляющие виды традиционной хозяйственной деятельности на территории Ямало-Ненецкого автономного округа

305

Труженики тыла (лица, проработавшие в тылу в период с 22 июня 1941 года по 9 мая 1945 года не менее шести месяцев, исключая период работы на временно оккупированных территориях СССР, а также лица, награжденные орденами и медалями СССР за самоотверженный труд в период Великой Отечественной войны)

306

Реабилитированные лица

307

Граждане, признанные пострадавшими от политических репрессий

310

Пенсионеры, получающие страховую пенсию по старости, инвалидности или по случаю потери кормильца и имеющие среднедушевой доход ниже величины прожиточного минимума на душу населения, установленного в Ямало-Ненецком автономном округе

КОД

Категории заболеваний

319

Злокачественные новообразования

320

Бронхиальная астма

321

Инфаркт миокарда (первые 6 месяцев)

322

Хронические и затяжные психические расстройства с тяжелыми стойкими или часто обостряющимися болезненными проявлениями

323

Туберкулез и диспансерное наблюдение в связи с туберкулезом

324

Диабет

327

Детские церебральные параличи

328

Нарушения обмена ароматических аминокислот (классическая фенилкетонурия, другие виды гиперфенилаланинемии)

329

Муковисцидоз

330

Острая перемежающаяся порфирия

331

Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)

332

Гемобластозы, цитопения, наследственные гемопатии

333

Системные хронические заболевания кожи (дискоидная красная волчанка, склеродермия, пузырчатка)

334

Ревматизм, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, болезнь Бехтерева

337

Состояние после операции по протезированию клапанов сердца

338

Пересадка органов и тканей

339

Рассеянный склероз

340

Миастения

341

Гипофизарный нанизм

342

Болезнь Паркинсона

343

Шизофрения

345

Глаукома, катаракта

346

Эпилепсия

348

Болезнь Гоше

357

Лучевая болезнь

358

Мозжечковая атаксия Мари

359

Аддисонова болезнь

360

Миопатия

362

Гемолитико-уремический синдром

363

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (Маркиафавы-Микели)

364

Апластическая анемия неуточненная

365

Наследственный дефицит факторов II (фибриногена), VII (лабильного), X (Стюарта-Прауэра)

366

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (синдром Эванса)

367

Дефект в системе комплемента

368

Преждевременная половая зрелость центрального происхождения

369

Тирозинемия

370

Болезнь «кленового сиропа»

371

Другие виды нарушений обмена аминокислот с разветвленной цепью (изовалериановаяацидемия, метилмалоноваяацидемия, пропионоваяацидемия)

372

Нарушения обмена жирных кислот

373

Гомоцистинурия

374

Глютарикацидурия

375

Галактоземия

376

Другие сфинголипидозы: болезнь Фабри (Фабри-Андерсона), Нимана-Пика

377

Мукополисахаридоз, тип I

378

Мукополисахаридоз, тип II

379

Мукополисахаридоз, тип VI

380

Острая перемежающая (печеночная) порфирия

381

Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона)

382

Незавершенный остеогенез

383

Легочная (артериальная) гипертензия (идиопатическая) (первичная)

384

Юношеский артрит с системным началом

385

Буллезный эпидермолиз

389

Гельминтозы

390

Болезни, характеризующиеся повышенным кровяным давлением

391

Гепатит B и C

392

Инфекции, передающиеся преимущественно половым путем

393

Педикулез, акариаз и другие инфестации

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Приложение № 2

к приказу департамента здравоохранения

Ямало-Ненецкого автономного округа

от 10 января 2020г. № 3-о

 

Коды категорий граждан,

при обеспечении лекарственными препаратами, медицинскими изделиями, специализированными продуктами лечебного питания по рецептам врачей бесплатно, за счет средств окружного бюджета, в случаях предусмотренных пунктом 1.8 Положения о порядке и условиях предоставления гарантий по лекарственному обеспечению отдельных категорий населения при лечении в амбулаторных условиях, утвержденного постановлением Правительства Ямало-Ненецкого автономного округа от 20.03.2014 № 193-П

 

 

302

Участники Великой Отечественной Войны

301

Инвалиды войны

349

Военнослужащие, проходившую военную службу в воинских частях, учреждениях, военно-учебных заведениях, не входивших в состав действующей армии, в период с 22.06.1941 по 03.09.1945 года не менее шести месяцев, военнослужащие, награжденные орденами или медалями СССР за службу в указанный период

350

Лица, награжденные знаком «Житель блокадного Ленинграда

351

Лица, работавшие в период ВОВ на объектах противовоздушной обороны, местной противоздушной обороны, на строительстве оборонительных сооружений ,военно-морских баз, аэродромов и других военных объектов в пределах тыловых границ действующих фронтов, операционных зон действующих флотов, на прифронтовых участках железных и автомобильных дорог, а также члены экипажей судов транспортного флота, интернированных в начале ВОВ в портах других государств

352

Члены семей погибших (умерших)инвалидов войны, участников ВОВ и ВБД, члены семей погибших в ВОВ лиц из числа личного состава групп самозащиты объектовых и аварийных команд местной противоздушной обороны, а также члены семей погибших работников госпиталей и больниц города Ленинграда

353

Инвалиды

354

Дети-инвалиды

355

Бывшие несовершеннолетние узники

356

Военнослужащие и лица рядового и нач. состава органов ВД

361

Ветераны боевых действий из числа лиц, указанных в подпунктах 1-4 1 статьи 3 ФЗ « О ветеранах» (в редакции ФЗ от 02.01.2000 № 40 ФЗ)

386

Граждане, подвергшиеся воздействию радиации вследствие катастрофы на Чернобыльской АЭС

387

Граждане, подвергшиеся радиационному воздействию вследствие ядерных испытаний на Семипалатинском полигоне

388

Граждане, подвергшиеся воздействию радиации вследствие аварии в 1957 г. на ПО «Маяк»

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Приложение № 3

к приказу департамента здравоохранения

Ямало-Ненецкого автономного округа

от 10 января 2020г.№ 3-о

 

 

Коды категорий заболеваний граждан, включенных в Федеральный регистр лиц, больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, рассеянным склерозом, гемолитико-уремическим синдромом, юношеским артритом с системным началом, мукополисахаридозом I, II и VI типов, лиц после трансплантации органов и (или) тканей (ВЗН), при обеспечении лекарственными препаратами по рецептам врачей бесплатно, в случаях предусмотренных постановлением Правительства Российской Федерации от 26.11.2018 № 1416

(централизованные поставки лекарственных препаратов Минздравом России за счет средств федерального бюджета в автономный округ)

 

КОД

Категории заболеваний

201

Злокачественные новообразования лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей:

 — хронический миелоидный лейкоз (С 92.1)

 — макроглобулинемия Вальденстрема (С88.0)

 — множественная миелома (С 90.0)

 — фолликулярная (нодулярная) неходжкинская лимфома (С 82)

 — мелкоклеточная (диффузная) неходжкинская лимфома (С 83.0)

 — мелкоклеточная с расщепленными ядрами (диффузная) неходжкинская лимфома (С 83.1)

 — крупноклеточная (диффузная) неходжкинская лимфома (С 83.3)

 — иммунобластная (диффузная) неходжкинская лимфома (С 83.4)

 — другие типы диффузных неходжкинских лимфом (С83.8)

 — диффузная неходжкинская лимфома неуточненная (С 83.9)

 — другие неуточненные типы неходжкинской лимфомы (С 85)

— хронический лимфоцитарный лейкоз (С91.1)

202

Муковисцидоз кистозный фиброз (Е 84)

203

Гемофилия наследственный дефицит фактора VIII (D66)

наследственный дефицит фактора IX (D67)

болезнь Виллебранда (D 68.0)

204

Рассеянный склероз (G35)

205

Гипофизарный нанизм гипопитуитаризм (E 23.0)

206

Болезнь Гоше другие сфинголипидозы (Е 75.2)

207

Состояния после трансплантации органов и/или тканей:

 — наличие трансплантированной почки (Z94.0)

 — наличие трансплантированного сердца (Z94.1)

 — наличие трансплантированной печени (Z94.4)

 — наличие других трансплантированных органов и тканей (Z94.8)

208

гемолитико-уремический синдром (D59.3)

209

юношеский артрит с системным началом (M08.2)

210

мукополисахаридоз I типа (E76.0)

211

мукополисахаридоз II типа (E76.1)

212

мукополисахаридоз VI типа (E76.2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Коды категорий заболеваний, при амбулаторном лечении которых лекарственные препараты, отпускаются по рецептам врачей бесплатно, за счет средств окружного и федерального бюджетов при реализации федерального проекта «Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями» национального проекта «Здравоохранения» и пункта 14 раздела III региональной программы «Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями», утвержденной постановлением Правительства Ямало-Ненецкого автономного округа

Перечень категорий заболеваний, при амбулаторном лечении которых лекарственные препараты, изделия медицинского назначения и специализированные продукты лечебного питания жителям ХМАО-Югры

№ п/п

Код кате-гории

льготы

Код

по МКБ-101

Категории заболеваний

Объем обеспечения лекарственными препаратами, изделиями медицинского назначения и специализированными продуктами лечебного питания

в соответствии с приложением 3 к настоящему постановлению

1.

512

С00 — С97

Злокачественные новообразования

бесплатное обеспечение лекарственными препаратами, изделиями медицинского назначения, перевязочными средствами в соответствии с приложением № 3 к настоящему постановлению

2.

513

J45

Бронхиальная астма

(не инвалиды взрослые)

50-процентная скидка при оплате лекарственных препаратов: сальбутамол, фенотерол, формотерол, будесонид, формотерол + будесонид, салметерол + флутиказон, ипратропия бромид, теофиллин, амброксол*, ипратропия бромид + фенотерол, беклометазон, флутиказон, преднизолон, триамцинолон, цетиризин, лоратадин*, кромоглициевая кислота

3.

514

J45

Бронхиальная астма (инвалиды взрослые)

Бесплатное обеспечение лекарственными препаратами: сальбутамол, фенотерол, формотерол, будесонид, формотерол + будесонид, салметерол + флутиказон, ипратропия бромид, теофиллин, амброксол*, ипратропия бромид + фенотерол, беклометазон, флутиказон, преднизолон, триамцинолон, цетиризин, лоратадин, кромоглициевая кислота

4

515

J45

Бронхиальная астма (дети до 18 лет инвалиды и не инвалиды)

Бесплатное обеспечение лекарственными препаратами: сальбутамол, фенотерол, формотерол, будесонид, формотерол + будесонид, салметерол + флутиказон, ипратропия бромид, теофиллин, амброксол*, ипратропия бромид + фенотерол, беклометазон, флутиказон, преднизолон, триамцинолон, цетиризин, лоратадин, кромоглициевая кислота

5.

516

I21 — I22

Инфаркт миокарда (первые 6 месяцев)

Бесплатное обеспечение лекарственными препаратами: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, атенолол, метопролол, пропранолол, карведилол, каптоприл, периндоприл, эналаприл

6.

517

F00 — F09

F20 — F29

F30 — F32

F34.0

F70 — F79

F84.0

F99

Психические расстройства и расстройства поведения

Бесплатное обеспечение лекарственными препаратами:

галантамин, неостигмина метилсульфат, пиридостигмина бромид, ривастигмин*, бензобарбитал, вальпроевая кислота*, карбамазепин, клоназепам, ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин, примидон, топирамат, фенитоин, фенобарбитал, этосуксимид, амантадин, бромокриптин, леводопа + карбидопа, леводопа + бенсеразид, пирибедил, прамипексол, селегилин, тригексифенидил, алпразолам, бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, гамма-амино-бета-фенилмасляной кислоты гидрохлорид*, диазепам*, нитразепам, галоперидол, зуклопентиксол, кветиапин, клозапин, левомепромазин, лития карбонат, перициазин, перфеназин, рисперидон, сертиндол, сульпирид, тиоридазин, трифлуоперазин, флупентиксол, флуфеназин, хлорпромазин, хлорпротиксен, агомелатин, амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, мапротилин, пипофезин, пирлиндол, флуоксетин, зопиклон, баклофен, бетагистин, винпоцетин, гопантеновая кислота, пирацетам, тизанидин, толперизон, циннаризин

7.

518

А15 — А19

Туберкулёз

Бесплатное обеспечение лекарственными препаратами:

аминосалициловая кислота, изониазид, левофлоксацин, ломефлоксацин, пиразинамид, протионамид, рифабутин, рифампицин, стрептомицин, фтивазид, этамбутол, силибинин.

8.

519

Бесплатное обеспечение изделиями медицинского назначения, тест-полосками, а так же лекарственными препаратами:

Е10

Инсулинозави-симый сахарный диабет (сахарный диабет 1 типа)

инсулин растворимый (человеческий генно-инженерный), инсулин лизпро, инсулин аспарт, инсулин изофан (человеческий генно-инженерный), инсулин двухфазный (человеческий генно-инженерный), инсулин аспарт двухфазный, инсулин гларгин, инсулин детемир, инсулин глулизин, этанол*

Е10.2 — Е10.8

Осложнения инсулинозави-симого сахарного диабет а (сахарного диабета 1 типа)

каптоприл, эналаприл, лизиноприл, периндоприл, фозиноприл, валсартан,

эналаприл + гидрохлоротиазид, амлодипин + лизиноприл, гидрохлоротиазид, индапамид, фуросемид, спиронолактон, метопролол, атенолол,

бисопролол, карведилол, амлодипин, нифедипин, верапамил, дилтиазем,

симвастатин, аторвастатин, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат, моксонидин

Е10.2

Осложнение инсулинозави-симого сахарного диабета (сахарного диабета 1 типа)

железа сульфат + аскорбиновая кислота, эпоэтин альфа, эпоэтин бета

Е10.4

Осложнение инсулинозави-симого сахарного диабета (сахарного диабета 1 типа)

флуоксетин, амитриптилин, карбамазепин, трамадол, тиоктовая кислота*, цефуроксим, ципрофлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин, метронидазол

9.

520

Бесплатное обеспечение изделиями медицинского назначения, тест-полосками, а так же лекарственными препаратами:

Е11

Инсулин-независимый сахарный диабет (сахарный диабет

2 типа)

инсулин растворимый (человеческий генно-инженерный), инсулин лизпро, инсулин аспарт, инсулин изофан (человеческий генно-инженерный), инсулин двухфазный (человеческий генно-инженерный), инсулин аспарт двухфазный, инсулин гларгин, инсулин детемир, инсулин глулизин, метформин, глибенкламид, глипизид, гликвидон, гликлазид, глимепирид, глибенкламид + метформин, вилдаглиптин + метформин, репаглинид, этанол*

Е11.2 — Е11.8

Осложнения инсулинозави-симого сахарного диабета (сахарного диабета 2 типа)

каптоприл, эналаприл, лизиноприл, периндоприл, фозиноприл, валсартан, эналаприл + гидрохлоротиазид, амлодипин + лизиноприл, гидрохлоротиазид, индапамид, фуросемид, спиронолактон, метопролол, атенолол, бисопролол, карведилол, амлодипин, нифедипин, верапамил, дилтиазем, симвастатин, аторвастатин, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат, моксонидин

Е11.2

Осложнение инсулинозави-симого сахарного диабета (сахарного диабета 2 типа)

железа сульфат + аскорбиновая кислота, эпоэтин альфа, эпоэтин бета

Е11.4

Осложнение инсулинозави-симого сахарного диабета (сахарного диабета 2 типа)

флуоксетин, амитриптилин, карбамазепин, трамадол, тиоктовая кислота*, цефуроксим, ципрофлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин, метронидазол

10.

521

Е12 — Е14

Е12.2 — Е12.8

Е13.2 — Е13.8

Е14.2 — Е14.8

Другие типы сахарного диабета

Бесплатное обеспечение изделиями медицинского назначения и тест-полосками, а также лекарственными препаратами

в соответствии с объёмом, утвержденным для сахарного диабета 2 типа (код 520)

11.

522

G80

Детские церебральные параличи

Бесплатное обеспечение лекарственными препаратами: ботулинический нейротоксин типа А-гемагглютинин комплекс, ацетазоламид, вальпроевая кислота*, пирацетам, церебролизин

12.

523

Е70.0

Фенилкетонурия

(для детей до18 лет)

Бесплатное обеспечение специализированными продуктами лечебного питания: изифен, МД мил ФКУ-0, МД мил ФКУ-1, МД мил ФКУ-2, МД мил ФКУ-3, ПАМ – 1, ПАМ – 2, ПАМ – 3, ХР-Максамум

13.

524

Е84

Муковисцидоз

(для детей до18 лет)

Бесплатное обеспечение лекарственными препаратами:

ацетилцистеин, амброксол, сальбутамол, тиотропия бромид, формотерол + будесонид, панкреатин, омепразол, ранитидин, фамотидин, урсодезоксихолевая кислота, доксициклин, ципрофлоксацин, ко-тримоксазол, азитромицин, эритромицин, кларитромицин, флуконазол, итраконазол, преднизолон, метилпреднизолон

14.

525

Е80.2

Острая перемежающаяся порфирия

Бесплатное обеспечение лекарственными препаратами: норэтистерон, этинилэстрадиол, тестостерон (смесь эфиров)

15.

526

В20 — В24

Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)

Бесплатное обеспечение лекарственными препаратами:

ацикловир, абакавир, абакавир + зидовудин + ламивудин, атазановир, валацикловир, валганцикловир, ганцикловир, дарунавир, диданозин, зидовудин, индинавир, имидазолилэтанамид пентадиовой кислоты, ламивудин, ламивудин + зидовудин, ламивудин + ритонавир, невирапин, проспидия хлорид, ритонавир, рибавирин, римантадин, ставудин, фосфазид, эфавиренз, энфувиртид, амфотерицин В, клотримазол, нистатин, тербинафин, флуконазол, ко-тримоксазол, норфлоксацин, фуразидин, ципрофлоксацин, интерферон альфа 2b, иммуноглобулин человеческий нормальный*

16.

527

Бесплатное обеспечение лекарственными препаратами:

D46;

D50 — D64;

D69.3 — D69.6

Цитопения

варфарин, гепарин натрия, железа сульфат + аскорбиновая кислота, железа (III) гидроксид сахарозный комплекс, клопидогрел, пентоксифиллин, фолиевая кислота, цианокобаламин, этамзилат

D66

D67

D68.0

Наследственные коагулопатии

десмопрессин

17.

528

В18.0

В18.1

Гепатит В

(не инвалиды)

(в фазу репликации, при условии её подтверждения

ПЦР-методом)

50-процентная скидка при оплате лекарственных препаратов: интерферон альфа*, пэгинтерферон альфа 2а, пэгинтерферон альфа 2b, рибавирин, адеметионин, урсодезоксихолевая кислота, энтекавир*

18.

529

В18.0

В18.1

Гепатит В

(инвалиды)

(в фазу репликации, при условии её подтверждения

ПЦР-методом)

Бесплатное обеспечение лекарственными препаратами: интерферон альфа*, пэгинтерферон альфа 2а, пэгинтерферон альфа 2b, рибавирин, адеметионин, урсодезоксихолевая кислота, энтекавир*

19.

530

В18.2

Гепатит С

(не инвалиды)

(в фазу репликации, при условии её подтверждения

ПЦР-методом и морфологически)

50-процентная скидка при оплате лекарственных препаратов: интерферон альфа*, пэгинтерферон альфа 2а, пэгинтерферон альфа 2b, рибавирин, адеметионин, урсодезоксихолевая кислота

20.

531

В18.2

Гепатит С (инвалиды) (в фазу репликации, при условии её подтверждения

ПЦР-методом и морфологически)

Бесплатное обеспечение лекарственными препаратами: интерферон альфа*, пэгинтерферон альфа 2а, пэгинтерферон альфа 2b, рибавирин, адеметионин, урсодезоксихолевая кислота

21.

532

Системные хронические заболевания кожи:

50-процентная скидка при оплате лекарственных препаратов:

L93.0

дискоидная красная волчанка

гидроксихлорохин, преднизолон, дексаметазон, гидрокортизон, бетаметазон, метотрексат, пентоксифиллин, ретинол, пеницилламин*

L10

пузырчатка

кларитромицин, клотримазол, флуконазол, метотрексат, бетаметазон, дексаметазон, преднизолон

L94.0; L94.1

склеродермия

бензатина бензилпенициллин, гидроксихлорохин, пеницилламин*, флуконазол, преднизолон, бетаметазон, пентоксифиллин

22.

533

L40.5

(М07.0 — М07.3;

М09.0)

Системные хронические заболевания кожи:

псориаз

артропатический

Бесплатное обеспечение лекарственными препаратами:

адалимумаб*, инфликсимаб*, этанерцепт*

23.

534

50-процентная скидка при оплате лекарственных препаратов:

I00; I01 — I09

(исключая:

I01.9; I05.9;

I06.9; I07.9;

I08.9; I09.9)

Ревматизм

(не инвалиды)

бензатина бензилпенициллин

М05.0; М05.2

М05.3+; М05.8

М06.0; М06.1

М06.4; М06.8

М08.0 — М08.4

М08.8

Ревматоидный артрит (не инвалиды)

ацетилсалициловая кислота, диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, кеторалак, мелоксикам, сульфасалазин, хондроитина сульфат, лефлуномид*, азатиоприн, метотрексат, циклофосфамид*, бетаметазон, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон, этанерцепт*

М45

Болезнь Бехтерева

(не инвалиды)

ацетилсалициловая кислота, диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, кеторалак, мелоксикам, сульфасалазин, хондроитин сульфат, лефлунамид, азатиоприн, метотрексат, циклофосфамид*, бетаметазон, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон

М32.1; М32.8

Системная красная волчанка

(не инвалиды)

ацетилсалициловая кислота, диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, кеторалак, мелоксикам, сульфасалазин, хондроитин сульфат, лефлунамид, азатиоприн, метотрексат, циклофосфамид*, бетаметазон, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон

24.

535

Бесплатное обеспечение лекарственными препаратами:

I00; I01 — I09

(исключая:

I01.9; I05.9;

I06.9; I07.9;

I08.9; I09.9)

Ревматизм

(инвалиды)

бензатина бензилпенициллин

М05.0; М05.2

М05.3+; М05.8

М06.0; М06.1

М06.4; М06.8

М08.0 — М08.4

М08.8

Ревматоидный артрит (инвалиды)

ацетилсалициловая кислота, диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, кеторалак, мелоксикам, сульфасалазин, хондроитин сульфат, лефлунамид, азатиоприн, метотрексат, циклофосфамид*, бетаметазон, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон, этанерцепт*

М45

Болезнь Бехтерева

(инвалиды)

ацетилсалициловая кислота, диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, кеторалак, мелоксикам, сульфасалазин, хондроитин сульфат, лефлунамид, азатиоприн, метотрексат, циклофосфамид*, бетаметазон, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон

М32.1; М32.8

Системная красная волчанка

(инвалиды)

ацетилсалициловая кислота, диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, кеторалак, мелоксикам, сульфасалазин, хондроитин сульфат, лефлунамид, азатиоприн, метотрексат, циклофосфамид*, бетаметазон, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон

25.

536

М05.0; М05.2

М05.3+; М05.8

М06.0; М06.1

М06.4; М06.8

Ревматоидный артрит

(взрослые инвалиды и не инвалиды)

Бесплатное обеспечение лекарственными препаратами: адалимумаб*, инфликсимаб*, ритуксимаб*

26.

537

М45

Болезнь Бехтерева (анкилозирующий спондилит)

(взрослые инвалиды и не инвалиды)

Бесплатное обеспечение лекарственными препаратами: адалимумаб*, инфликсимаб*, ритуксимаб*

27.

538

Z95.2 — Z95.4

Состояние после операции по протезированию клапанов сердца

Бесплатное обеспечение лекарственным препаратом варфарин

28.

539

Z94.0

Z94.1

Z94.4

Z94.8

Пересадка органов и тканей

Бесплатное обеспечение лекарственными препаратами: эверолимус*, преднизолон, метилпреднизолон, азитромицин, доксициклин, кларитромицин, ципрофлоксацин, ко-тримоксазол, флуконазол, ацикловир, валганцикловир, рибавирин, альфакальцидол, кальцитонин, кальцитриол, клодроновая кислота, эпоэтин альфа, эпоэтин бета, железа (III) гидроксид сахарозный комплекс, клопидогрел, ацетилсалициловая кислота, симвастатин, фозиноприл, периндоприл, валсартан, эналаприл, каптоприл, эпросартан, метопролол, бисопролол, амлодипин, верапамил, дилтиазем, нифедипин, алгедрат + магния гидроксид, омепразол, метоклопрамид, адеметионин, урсодезоксихолевая кислота, панкреатин

29.

540

I10 — I13.9

Артериальная гипертония

(лицам старше

50 лет)

50-процентная скидка в оплате лекарственных препаратов: амиодарон, амлодипин, лизиноприл, амлодипин + лизиноприл, атенолол, бисопролол, валсартан, верапамил, гидрохлоротиазид, дигоксин, дилтиазем, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат, индапамид, каптоприл, карведилол, метопролол, пропранолол, нитроглицерин, нифедипин, периндоприл, эналаприл, фозиноприл, периндоприл + индапамид, спиронолактон, фуросемид, эналаприл + гидрохлоротиазид, эпросартан

30.

541

G35

Рассеянный склероз

Бесплатное обеспечение лекарственными препаратами: диазепам*, алпразолам, флуоксетин, амитриптилин, имипрамин, баклофен, бетагистин, пиридостигмина бромид, неостигмина метилсульфат, тизанидин, толперизон, ламотриджин, карбамазепин, пирацетам, винпоцетин, ибупрофен, преднизолон, метилпреднизолон, десмопрессин.

31.

542

G70.2

Миастения

Бесплатное обеспечение лекарственными препаратами: галантамин, неостигмина метилсульфат, пиридостигмина бромид, преднизолон, метилпреднизолон

32.

543

Е23.0

Гипофизарный нанизм (гипопитуитаризм) (дети до 18 лет)

Бесплатное обеспечение лекарственными препаратами: левотироксин натрия, гидрокортизон, тестостерон (смесь эфиров), этинилэстрадиол

33.

544

G20

Болезнь Паркинсона

Бесплатное обеспечение лекарственными препаратами: амантадин, бромокриптин, леводопа + карбидопа, леводопа + бенсеразид, пирибедил, прамипексол, селегилин, тригексифенидил, ривастигмин*, зопиклон, амитриптилин, флуоксетин, клозапин, пропранолол

34.

545

А54.0

A54.3

A54.5

A54.6

А64

Инфекции, передающиеся преимущественно половым путем

50-процентная скидка при оплате лекарственных препаратов: азитромицин, амоксициллин, бензатина бензилпенициллин, доксициклин, кларитромицин, цефазолин, цефуроксим, метронидазол

35.

546

А50 — А53

Сифилис

Бесплатное обеспечение лекарственными препаратами:

бензатина бензилпенициллин, доксициклин, дифенгидрамин, кетотифен, хифенадин

36.

547

Бесплатное обеспечение лекарственными препаратами:

Н25 –Н26

Катаракта

таурин, дексаметазон, гидрокортизон, тетрациклин, ципрофлоксацин, сульфацетамид

Н40

Глаукома

дексаметазон, гидрокортизон, тетрациклин, ципрофлоксацин, сульфацетамид, тимолол, пилокарпин, латанопрост, ацетазоламид, нифедипин, пентоксифиллин, пирацетам, винпоцетин, циннаризин

37.

548

G40

Эпилепсия

Бесплатное обеспечение лекарственными препаратами: бензобарбитал, карбамазепин, вальпроевая кислота*, клоназепам, ламотриджин, леветирацетам, топирамат, окскарбазепин, прегабалин, примидон, фенитоин, фенобарбитал, этосуксимид, гопантеновая кислота*, ацетазоламид

38.

549

Е22.0

Акромегалия

Бесплатное обеспечение лекарственным препаратом октреотид

39.

550

Е 23.2

Несахарный диабет

Бесплатное обеспечение лекарственным препаратом десмопрессин

Страница не найдена – ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России

[[[[«field91″,»contains_not»,»pdf»]],[[«show_fields»,»field94″]],»and»],[[[«field17″,»contains»,»\u041d\u0435\u043e\u0431\u0445\u043e\u0434\u0438\u043c\u043e\u0441\u0442\u0438 \u0432 \u0434\u0430\u043d\u043d\u043e\u043c \u043f\u0440\u043e\u0435\u043a\u0442\u0435 \u043d\u0435\u0442″]],[[«show_fields»,»field55″]],»and»],[[[«field18″,»contains»,»\u0411\u0435\u0441\u043f\u043e\u043b\u0435\u0437\u0435\u043d»]],[[«show_fields»,»field57″]],»and»],[[[«field21″,»contains»,»\u041d\u0435 \u0441\u043e\u043e\u0442\u0432\u0435\u0442\u0441\u0442\u0432\u0443\u0435\u0442″]],[[«show_fields»,»field59″]],»and»],[[[«field22″,»contains»,»\u041d\u0435 \u0441\u043e\u043e\u0442\u0432\u0435\u0442\u0441\u0442\u0432\u0443\u0435\u0442″]],[[«show_fields»,»field58″]],»and»],[[[«field23″,»contains»,»\u041d\u0435\u0442″]],[[«show_fields»,»field60″]],»and»],[[[«field24″,»contains»,»\u041d\u0435\u0442″]],[[«show_fields»,»field63″]],»and»],[[[«field25″,»contains»,»\u041d\u0435\u0442″]],[[«show_fields»,»field61″]],»and»],[[[«field26″,»contains»,»\u041d\u0435\u0442″]],[[«show_fields»,»field65″]],»and»],[[[«field27″,»contains»,»\u041d\u0435\u0442″]],[[«show_fields»,»field64″]],»and»],[[[«field28″,»contains»,»1 \u044d\u0442\u0430\u043f. \u0424\u043e\u0440\u043c\u0438\u0440\u043e\u0432\u0430\u043d\u0438\u0435 \u043f\u0435\u0440\u0435\u0447\u043d\u044f \u0442\u0435\u043c \u0434\u043b\u044f \u0440\u0430\u0437\u0440\u0430\u0431\u043e\u0442\u043a\u0438\/\u043f\u0435\u0440\u0435\u0441\u043c\u043e\u0442\u0440\u0430 \u043f\u0440\u043e\u0442\u043e\u043a\u043e\u043b\u043e\u0432 \u043b\u0435\u0447\u0435\u043d\u0438\u044f \u0421\u043e\u0432\u0435\u0442\u043e\u043c \u043f\u043e \u043a\u0430\u0447\u0435\u0441\u0442\u0432\u0443 \u043c\u0435\u0434\u0438\u0446\u0438\u043d\u0441\u043a\u043e\u0439 \u043e\u0440\u0433\u0430\u043d\u0438\u0437\u0430\u0446\u0438\u0438.»]],[[«show_fields»,»field73″]],»and»],[[[«field29″,»contains»,»\u041d\u0435\u0442″]],[[«show_fields»,»field67″]],»and»],[[[«field30″,»contains»,»\u041d\u0435\u0442″]],[[«show_fields»,»field68″]],»and»],[[[«field31″,»contains»,»\u041d\u0435\u0442″]],[[«show_fields»,»field69″]],»and»],[[[«field32″,»contains»,»\u041d\u0435\u0442″]],[[«show_fields»,»field70″]],»and»],[[[«field28″,»contains»,»2 \u044d\u0442\u0430\u043f. \u0423\u0442\u0432\u0435\u0440\u0436\u0434\u0435\u043d\u0438\u0435 \u043f\u0435\u0440\u0435\u0447\u043d\u044f \u0442\u0435\u043c \u0434\u043b\u044f \u0440\u0430\u0437\u0440\u0430\u0431\u043e\u0442\u043a\u0438\/\u043f\u0435\u0440\u0435\u0441\u043c\u043e\u0442\u0440\u0430 \u043f\u0440\u043e\u0442\u043e\u043a\u043e\u043b\u043e\u0432 \u043b\u0435\u0447\u0435\u043d\u0438\u044f \u0440\u0443\u043a\u043e\u0432\u043e\u0434\u0438\u0442\u0435\u043b\u0435\u043c \u043c\u0435\u0434\u0438\u0446\u0438\u043d\u0441\u043a\u043e\u0439 \u043e\u0440\u0433\u0430\u043d\u0438\u0437\u0430\u0446\u0438\u0438.»]],[[«show_fields»,»field75″]],»and»],[[[«field28″,»contains»,»3 \u044d\u0442\u0430\u043f. \u0424\u043e\u0440\u043c\u0438\u0440\u043e\u0432\u0430\u043d\u0438\u0435 \u0440\u0430\u0431\u043e\u0447\u0435\u0439 \u0433\u0440\u0443\u043f\u043f\u044b \u043f\u043e \u0440\u0430\u0437\u0440\u0430\u0431\u043e\u0442\u043a\u0435\/\u043f\u0435\u0440\u0435\u0441\u043c\u043e\u0442\u0440\u0443 \u043a\u043e\u043d\u043a\u0440\u0435\u0442\u043d\u043e\u0433\u043e \u043f\u0440\u043e\u0442\u043e\u043a\u043e\u043b\u0430 \u043b\u0435\u0447\u0435\u043d\u0438\u044f.»]],[[«show_fields»,»field66″]],»and»],[[[«field28″,»contains»,»4 \u044d\u0442\u0430\u043f. \u0424\u043e\u0440\u043c\u0438\u0440\u043e\u0432\u0430\u043d\u0438\u0435 \u0440\u0430\u0431\u043e\u0447\u0435\u0439 \u0433\u0440\u0443\u043f\u043f\u043e\u0439 \u0434\u043e\u0440\u043e\u0436\u043d\u043e\u0439 \u043a\u0430\u0440\u0442\u044b \u0440\u0430\u0437\u0440\u0430\u0431\u043e\u0442\u043a\u0438 \u0438 \u0432\u043d\u0435\u0434\u0440\u0435\u043d\u0438\u044f \u043f\u0440\u043e\u0442\u043e\u043a\u043e\u043b\u043e\u0432 \u043b\u0435\u0447\u0435\u043d\u0438\u044f \u0438 \u0443\u0442\u0432\u0435\u0440\u0436\u0434\u0435\u043d\u0438\u0435 \u0435\u0435 \u0440\u0443\u043a\u043e\u0432\u043e\u0434\u0438\u0442\u0435\u043b\u0435\u043c \u043c\u0435\u0434\u0438\u0446\u0438\u043d\u0441\u043a\u043e\u0439 \u043e\u0440\u0433\u0430\u043d\u0438\u0437\u0430\u0446\u0438\u0438.»]],[[«show_fields»,»field76″]],»and»],[[[«field28″,»contains»,»5 \u044d\u0442\u0430\u043f. \u0410\u043d\u0430\u043b\u0438\u0437 \u043a\u043b\u0438\u043d\u0438\u0447\u0435\u0441\u043a\u0438\u0445 \u0440\u0435\u043a\u043e\u043c\u0435\u043d\u0434\u0430\u0446\u0438\u0439, \u0441\u0442\u0430\u043d\u0434\u0430\u0440\u0442\u043e\u0432, \u043f\u043e\u0440\u044f\u0434\u043a\u043e\u0432 \u043e\u043a\u0430\u0437\u0430\u043d\u0438\u044f \u043c\u0435\u0434\u0438\u0446\u0438\u043d\u0441\u043a\u043e\u0439 \u043f\u043e\u043c\u043e\u0449\u0438 \u0432 \u0441\u043e\u043e\u0442\u0432\u0435\u0442\u0441\u0442\u0432\u0438\u0438 \u0441 \u0442\u0435\u043c\u043e\u0439 \u043f\u0440\u043e\u0442\u043e\u043a\u043e\u043b\u043e\u0432 \u043b\u0435\u0447\u0435\u043d\u0438\u044f.»]],[[«show_fields»,»field77″]],»and»],[[[«field28″,»contains»,»6 \u044d\u0442\u0430\u043f. \u0421\u0438\u0442\u0443\u0430\u0446\u0438\u043e\u043d\u043d\u044b\u0439 \u0430\u043d\u0430\u043b\u0438\u0437 \u0441\u0442\u0435\u043f\u0435\u043d\u0438 \u0441\u043e\u043e\u0442\u0432\u0435\u0442\u0441\u0442\u0432\u0438\u044f \u0432\u043e\u0437\u043c\u043e\u0436\u043d\u043e\u0441\u0442\u0435\u0439 \u043c\u0435\u0434\u0438\u0446\u0438\u043d\u0441\u043a\u043e\u0439 \u043e\u0440\u0433\u0430\u043d\u0438\u0437\u0430\u0446\u0438\u0438 \u043f\u043e \u043e\u043a\u0430\u0437\u0430\u043d\u0438\u044e \u043f\u043e\u043c\u043e\u0449\u0438 \u0442\u0440\u0435\u0431\u043e\u0432\u0430\u043d\u0438\u044f\u043c \u043a\u043b\u0438\u043d\u0438\u0447\u0435\u0441\u043a\u0438\u0445 \u0440\u0435\u043a\u043e\u043c\u0435\u043d\u0434\u0430\u0446\u0438\u0439, \u0441\u0442\u0430\u043d\u0434\u0430\u0440\u0442\u043e\u0432, \u043f\u043e\u0440\u044f\u0434\u043a\u043e\u0432 \u043e\u043a\u0430\u0437\u0430\u043d\u0438\u044f \u043c\u0435\u0434\u0438\u0446\u0438\u043d\u0441\u043a\u043e\u0439 \u043f\u043e\u043c\u043e\u0449\u0438.»]],[[«show_fields»,»field81″]],»and»],[[[«field28″,»contains»,»7 \u044d\u0442\u0430\u043f. \u0420\u0430\u0437\u0440\u0430\u0431\u043e\u0442\u043a\u0430\/\u043f\u0435\u0440\u0435\u0441\u043c\u043e\u0442\u0440 \u043f\u0440\u043e\u0442\u043e\u043a\u043e\u043b\u043e\u0432 \u043b\u0435\u0447\u0435\u043d\u0438\u044f.»]],[[«show_fields»,»field74″]],»and»],[[[«field28″,»contains»,»8 \u044d\u0442\u0430\u043f. \u042d\u043a\u0441\u043f\u0435\u0440\u0442\u0438\u0437\u0430 \u043f\u0440\u043e\u0442\u043e\u043a\u043e\u043b\u043e\u0432 \u043b\u0435\u0447\u0435\u043d\u0438\u044f.»]],[[«show_fields»,»field79″]],»and»],[[[«field28″,»contains»,»9 \u044d\u0442\u0430\u043f. \u0423\u0442\u0432\u0435\u0440\u0436\u0434\u0435\u043d\u0438\u0435 \u043f\u0440\u043e\u0442\u043e\u043a\u043e\u043b\u043e\u0432 \u043b\u0435\u0447\u0435\u043d\u0438\u044f \u043f\u0440\u0438\u043a\u0430\u0437\u043e\u043c \u0440\u0443\u043a\u043e\u0432\u043e\u0434\u0438\u0442\u0435\u043b\u044f \u043c\u0435\u0434\u0438\u0446\u0438\u043d\u0441\u043a\u043e\u0439 \u043e\u0440\u0433\u0430\u043d\u0438\u0437\u0430\u0446\u0438\u0438 \u0441 \u0446\u0435\u043b\u044c\u044e \u043e\u0431\u044f\u0437\u0430\u0442\u0435\u043b\u044c\u043d\u043e\u0433\u043e \u0432\u044b\u043f\u043e\u043b\u043d\u0435\u043d\u0438\u044f \u0432 \u0434\u0430\u043d\u043d\u043e\u0439 \u043c\u0435\u0434\u0438\u0446\u0438\u043d\u0441\u043a\u043e\u0439 \u043e\u0440\u0433\u0430\u043d\u0438\u0437\u0430\u0446\u0438\u0438.»]],[[«show_fields»,»field80″]],»and»],[[[«field28″,»contains»,»10 \u044d\u0442\u0430\u043f. \u041c\u043e\u043d\u0438\u0442\u043e\u0440\u0438\u043d\u0433 \u043f\u0440\u043e\u0442\u043e\u043a\u043e\u043b\u043e\u0432 \u043b\u0435\u0447\u0435\u043d\u0438\u044f.»]],[[«show_fields»,»field78″]],»and»],[[[«field71″,»contains»,»\u041d\u0435\u0442″]],[[«show_fields»,»field28″]],»and»],[[[«field17″,»contains»,»\u041d\u0435\u043e\u0431\u0445\u043e\u0434\u0438\u043c (\u0434\u0440\u0443\u0433\u043e\u0435)»]],[[«show_fields»,»field83″]],»and»],[[[«field18″,»contains»,»\u041f\u043e\u043b\u0435\u0437\u0435\u043d (\u0434\u0440\u0443\u0433\u043e\u0435)»]],[[«show_fields»,»field82″]],»and»]]

границ | Влияние мутаций, связанных с гормоном роста, на старение млекопитающих

Введение

Старение и долголетие отражают влияние факторов окружающей среды и генетических факторов

Фенотип взрослого человека определяется сложным взаимодействием генетической одаренности человека и влияний окружающей среды. Подобно другим фенотипическим характеристикам, на скорость старения и продолжительность жизни могут влиять питание, температура окружающей среды и воздействие вредных агентов во время развития и взрослой жизни.У людей общее состояние здоровья, риск заболеваний и ожидаемая продолжительность жизни также сильно связаны с доступностью безопасной питьевой воды, другими факторами общественной гигиены, вакцинациями, а также доступом к системам здравоохранения, а также их качеством. Эти факторы окружающей среды, влияющие на здоровье человека, старение и долголетие, в свою очередь, связаны с социальной структурой и неравенством между обществами, а также внутри них, о чем свидетельствует очень последовательная связь социально-экономического статуса с продолжительностью жизни.Хотя влияние факторов окружающей среды на старение и долголетие может затмевать влияние генотипа, трудно переоценить роль общих и редких генетических вариантов и их взаимодействия. Пожалуй, лучшим примером этого является исключительное долголетие. Распространенное мнение о том, что эта характеристика «наследуется в семьях», неоднократно подтверждалось в исследованиях потомства долгожителей и других долгожителей. Эти люди значительно здоровее, чем их супруги, партнеры или другие генетически неродственные члены той же популяции (Adams et al., 2008; Westendorp et al., 2009; Ash et al., 2015; Губби и др., 2017). Помимо отсроченной и / или сниженной заболеваемости различными хроническими заболеваниями, семейное долголетие связано с увеличением продолжительности жизни и «хорошим старением», на что, среди прочего, указывает более молодой внешний вид (Gunn et al., 2013). Дополнительные доказательства генетического контроля старения человека были получены из исследований приемных детей (Petersen et al., 2002) и однояйцевых близнецов в сравнении с неидентичными (Steves et al., 2012). Недавно было показано, что сложное взаимодействие генов и окружающей среды («природа» и «воспитание») также включает влияние ненаследственных материнских генетических вариантов на характеристики ребенка (Kong et al., 2018).

До недавнего времени предполагалось, что генетический контроль долголетия, как и другие количественные признаки, является полигенным с многочисленными генами, оказывающими относительно небольшие, аддитивные, синергетические, антагонистические или защитные эффекты. Однако результаты, полученные в 1980-х годах на круглом черве Caenorhabditis elegans , опровергли эту точку зрения, показав, что мутация одного гена может привести к впечатляющему увеличению продолжительности жизни (Friedman and Johnson, 1988). С тех пор у разных видов животных были идентифицированы многочисленные продлевающие жизнь мутации («гены долголетия» или «гены обеспечения долголетия»), и их действия были связаны со специфическими сигнальными путями внутри клеток.Целью данной статьи является обзор того, что было изучено об эндокринном контроле старения у млекопитающих в результате изучения мутаций, продлевающих жизнь. Мы сосредоточимся на влиянии генов, связанных с соматотропной осью, которая состоит из рилизинг-гормона гипоталамического гормона роста (GHRH), гипофизарного гормона роста (GH) и инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) на старение и долголетие.

Открытие генов долголетия у червей и насекомых

Открытие генов долголетия у беспозвоночных животных и демонстрация того, что мутация одного гена может удвоить продолжительность жизни взрослого человека и отсрочить появление многих симптомов старения у этих организмов (Friedman and Johnson, 1988; Kenyon et al., 1993; Клэнси и др., 2001; Tatar et al., 2001) стал крупным достижением в изучении генетики старения и привлек огромное (и вполне заслуженное) внимание ученых в области экспериментальной биологии, а также широкой общественности. Однако было неясно, применимы ли эти новые открытия в генетике старения к более сложным организмам и, в частности, к млекопитающим. Ранние доказательства того, что это может быть так (Silberberg, 1972; подробности в следующем разделе этой статьи), по-видимому, были упущены из виду, и только более двух десятилетий спустя было продемонстрировано увеличение продолжительности жизни млекопитающих с помощью одной мутации (Brown-Borg и другие., 1996).

Обнаружение мутаций, существенно повлиявших на долголетие, открыло новые захватывающие возможности для исследований. Замечательно большие различия в скорости старения между носителями этих «генов долголетия» и контрольными животными (дикого типа) облегчают идентификацию механизмов увеличенного долголетия. Поиску механизмов, ответственных за более медленное и / или замедленное старение долгоживущих мутантов, дополнительно облегчает тот факт, что почти все идентифицированные гены долголетия имеют хорошо известные функции.Это также позволило изучить эпистатические отношения с другими генами, что привело к идентификации сигнальных путей, участвующих в контроле старения.

Еще одно преимущество использования этих «генов долголетия» для определения механизмов старения состоит в том, что они позволяют сравнивать долгоживущих и нормальных (контрольных) людей в молодом возрасте, задолго до того, как на их физиологические характеристики повлияют возрастные изменения. Это нетривиальная проблема, потому что без таких генетических маркеров долгоживущих особей можно идентифицировать только по выживаемости, превышающей среднюю, когда контроль дикого типа для одной и той же родовой когорты больше не доступен, а фенотип представляет собой мозаику характеристик, связанных с механизмы продленного долголетия и особенности пожилого возраста.В случае млекопитающих или других животных, у которых продолжительность жизни измеряется годами, а не днями (как в случае C. elegans ) или неделями, наличие мутаций, продлевающих жизнь, также значительно сокращает время, необходимое для изучения механизмов старения.

Гены долголетия млекопитающих

Задолго до открытия генов долголетия у C. elegans , увеличение продолжительности жизни мышей, гомозиготных по мутации, вызывающей карликовость, было упомянуто в исследовании возрастного остеоартрита (Silberberg, 1972).Это утверждение было подтверждено включением данных по карликовым мышам в возрасте 3 лет и 5 месяцев (лабораторные мыши обычно живут от двух до двух с половиной лет), но не было данных о средней или максимальной продолжительности жизни нормальных и карликовых мышей из использованной линии. при условии. Эти интригующие данные, по-видимому, не были учтены геронтологами, и, что любопытно, в том же году другая лаборатория сообщила, что карликовые мыши чрезвычайно недолговечны из-за неправильного развития и функции иммунной системы (Fabris et al., 1972). Между прочим, последнее наблюдение отличалось от современных и последующих результатов, полученных в других лабораториях (Shire, 1973; Schneider, 1976), и, вероятно, представляло собой некоторую необычную комбинацию эффектов содержания и присутствия патогенов (Shire, 1973). Это было только в Brown-Borg et al. (1996) сообщили о увеличении средней и максимальной продолжительности жизни у обоих полов карликовых мышей Эймса, мутантов, фенотипически напоминающих карликовых мышей, изученных Silberberg (1972) и Fabris et al. (1972). Мыши Ames dwarf, Prop1 df являются гомозиготными по мутации потери функции, влияющей на развитие передней доли гипофиза (Sornson et al., 1996) и, как следствие, обнаруживают глубокий дефицит гормона роста (GH), пролактина (PRL) и тиреотропного гормона (TSH) (Bartke, 1979a, b, 2000). Эти эндокринные дефекты приводят к серьезному снижению циркулирующих уровней инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) и гормонов щитовидной железы, снижению скорости роста, задержке созревания и уменьшению размеров тела взрослого человека (Bartke and Brown-Borg, 2004; Bartke, 2011). О значительном увеличении продолжительности жизни карликовых мышей Snell сообщили Flurkey et al. (2001), наряду с доказательствами задержки развития различных симптомов старения.Данные этих и более поздних исследований показывают, что генетическая делеция передачи сигналов GH у мышей замедляет скорость старения (Koopman et al., 2016) и продлевает как продолжительность жизни, так и «продолжительность здоровья», то есть часть жизни, свободную от слабости и болезней (Bartke and Браун-Борг, 2004; Бартке, 2011, 2018). Исследования в нескольких лабораториях показали, что метилирование ДНК изменяется с возрастом и профилирование метилома может обеспечить удивительно точные «эпигенетические часы» старения (Cole et al., 2017; Wang et al., 2017).Используя этот подход, Cole et al. (2017) и Ван и др. (2017) предоставили новые доказательства того, что старение мышей Снелла, карликов Эймса и GHR — / — действительно медленнее, чем у животных дикого типа, что приводит к более молодому «биологическому возрасту» по сравнению с их братьями и сестрами дикого типа.

Увеличенная продолжительность жизни мышей с генетической делецией рецепторов GH и, как следствие, резистентностью к GH (Coschigano et al., 2003), а также GHRH — / — мышей с делецией гипоталамического гормона, высвобождающего GH, что приводит к изолированному дефициту GH (Sun et al., 2013) предоставили доказательства того, что подавление передачи сигналов GH достаточно для увеличения продолжительности жизни мышей. Сравнение данных о продолжительности жизни, уровне смертности и различных показателях продолжительности жизни у этих мутантов показывает, что более медленное и / или замедленное старение гипопофизарных карликовых мышей Эймса и карликовых мышей Снелла в основном связано с дефицитом GH с гипотиреозом и дефицитом ПРЛ, играющими лишь незначительную роль, если любая, роль. Дополнительная информация об этих и других связанных с передачей сигналов GH мутациях, продлевающих жизнь, у мышей и людей представлена ​​далее в этой статье.Механизмы передачи сигналов GH в клетках-мишенях схематически показаны на рисунке 1.

РИСУНОК 1. Ключевые механизмы передачи сигналов GH включают связывание с димерным рецептором GH (GHR) и фосфорилирование (активацию) янус-киназы 2 (JAK2), преобразователя сигнала и активацию транскрипции (STAT5), регулируемых внеклеточными сигналами киназ ( ERK1 / 2) и молекулярные факторы транскрипции (TF), приводящие к усилению транскрипции IGF-1 и других генов, регулируемых GH (адаптировано из Bartke et al., 2013).

Биологические механизмы старения были сохранены в ходе эволюции

Вскоре после демонстрации того, что мутация, вызывающая дефицит GH, увеличивает продолжительность жизни у мышей, лаборатория Ruvkun сообщила, что гены, оказывающие основное влияние на старение у червя, C. elegans , демонстрируют обширную гомологию с генами, кодирующими структуру инсулина млекопитающих и IGF- 1 и к генам, участвующим в передаче сигналов инсулина / IGF-1 (IIS) (Kimura et al., 1997; Tissenbaum and Ruvkun, 1998).Поскольку IGF-1 является ключевым медиатором действия GH, а GH модулирует как секрецию инсулина, так и реакцию тканей на этот гормон, эти захватывающие наблюдения связали действия ключевых генов долголетия у C. elegans с эффектами GH- родственные гены у мышей. Из этих открытий и последующей работы явилось осознание того, что важный механизм биологического старения эволюционно сохраняется в организмах, от дрожжей до млекопитающих (Longo and Finch, 2003; Tatar et al., 2003; McElwee et al., 2007). Этот неожиданный факт поистине поразителен, учитывая ряд различий в структуре, сложности, истории жизни, физиологических функциях и продолжительности жизни между одноклеточными дрожжами, микроскопическими круглыми червями, насекомыми и млекопитающими.

Следует подчеркнуть, что гомология генов и сигнальных путей, контролирующих старение у разных организмов, не означает, что механизмы этого контроля идентичны. Передача сигналов инсулина / инсулиноподобного фактора роста (IIS) влияет на старение у червей, насекомых и позвоночных.Однако у позвоночных биосинтез IGF-1, его циркулирующие уровни и биодоступность находятся под контролем GH, который не имеет известных гомологов у беспозвоночных. Взаимодействие между GH и IIS в контроле старения дополнительно осложняется сложными физиологическими отношениями между GH, IGF-1 и инсулином. Таким образом, многие действия GH опосредуются IGF-1, но IGF-1 также оказывает действия, которые отличаются и в некоторых случаях противоположны действиям GH. Например, GH способствует липолизу, в то время как IGF-1 увеличивает чувствительность жировой ткани к инсулину, что приводит к отложению жира.Более того, GH способствует секреции инсулина, но противодействует его действию, вызывая резистентность к инсулину. У людей различные эффекты IGF-1 на риски различных возрастных заболеваний добавляют еще один элемент к этой сложности. Эпидемиологические исследования показывают, что низкие уровни сывороточного IGF-1 защищают от рака, но повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Открытие этой высококонсервативной генетической сети, которая контролирует старение у эволюционно далеких организмов, позволило сосредоточить внимание на компромиссах между различными физиологическими процессами и на взаимных отношениях между старением и анаболическими процессами, ростом и созреванием.Эти отношения в настоящее время исследуются во многих лабораториях, в том числе и в нашей группе. Связанные с ростом и анаболические процессы, стимулируемые передачей сигналов GH, IGF-1, инсулина и mTORC1, по-видимому, имеют определенные «затраты» с точки зрения долголетия. Как уже упоминалось ранее в этой статье, генетическое, пищевое или фармакологическое подавление этих сигнальных путей у мышей приводит к значительному увеличению продолжительности жизни (Harrison et al., 2009; Bartke, 2011, 2018). Недавнее исследование показывает, что различия в размере клеток, признак, зависящий от mTOR, коррелируют с различиями в продолжительности жизни среди 24 видов млекопитающих (Anzi et al., 2018).

Мутации, связанные с гормоном роста, оказывающие сильное влияние на продолжительность жизни мышей

В этом разделе мы рассмотрим мутации и целевые делеции генов («нокауты»), которые блокируют или серьезно снижают соматотропную передачу сигналов у мышей и приводят к значительному увеличению продолжительности жизни. Воздействие на эти гены долголетия у мышей будет сравниваться с эффектами соответствующих мутаций у людей на возрастные заболевания и продолжительность жизни.

Генетические дефекты в развитии аденогипофиза, ведущие к дефициту GH и других гормонов

Гипопитуитаризм был зарегистрирован у мышей Snell dwarf ( Pit1 dw / dw ) из-за мутации потери функции в гене специфического для гипофиза фактора 1 ( Pit1 ), также известного как домен POU, класс 1 , ген фактора транскрипции 1 ( Pou1f1 ), который участвует в дифференцировке определенной линии клеток передней доли гипофиза в онтогенезе.Возникающая в результате нехватка соматотрофных, тиреотрофных и лактотрофных клеток в этой железе (Bartke, 1979a; Li et al., 1990) приводит к эндокринным нарушениям, включая снижение циркулирующих уровней гормона роста (GH), инсулиноподобного фактора роста. 1 (IGF-1), тиреотропный гормон (TSH), гормоны щитовидной железы (T3 и T4) и пролактин (PRL) (Bartke, 1979a, a, Li et al., 1990). Эти эндокринные дефициты связаны с значительным увеличением продолжительности жизни (Flurkey et al., 2001). Увеличение продолжительности жизни также наблюдалось у карликовых мышей Эймса ( Prop1 df / df ), у которых наблюдались те же эндокринные нарушения, что и у карликовых мышей Снелла, но из-за рецессивной мутации в другом гене, Prophet of Pit1 ( Prop1 ), который также участвует в дифференцировке соматотрофов, тиреотрофов и лактотрофов (Brown-Borg et al., 1996; Сорсон и др., 1996; Бартке и Браун-Борг, 2004). Однако нет никаких доказательств продления продолжительности жизни у людей с мутациями в тех же генах (Krzisnik et al., 2010).

Экспрессия гена Prop1 предшествует экспрессии гена Pit1 , трансактивация которого приводит к развитию соматотрофных, тиреотрофных и лактотрофных клеток в передней доле гипофиза, а также к экспрессии генов, кодирующих GH, бета-субъединицу TSH, и гормоны ПРЛ (Li et al., 1990; Сорсон и др., 1996). Мутации в гене Pit1 были впервые обнаружены у карликовых мышей Snell и Jackson (Li et al., 1990; Flurkey et al., 2001) и вызывают комбинированный дефицит гормона гипофиза (CPHD) и гипоплазию передней доли гипофиза как у мышей, так и у мышей. люди (Li et al., 1990; Pernasetti et al., 1998; Nakamura et al., 1999; Vallette-Kasic et al., 2001; Cohen, Radovick, 2002; Hashimoto et al., 2003; Kelberman et al., 2009 г.). У людей точечная мутация в кодирующей последовательности PIT1 ( POU1F1 ) была обнаружена у ряда пациентов с ХПЛ, кроме того, есть доказательства того, что в этом состоянии нарушается ДНК-связывающая способность белка PIT1 (Ohta и другие., 1992; Коэн и др., 1995; Pernasetti et al., 1998). Дефекты генов факторов транскрипции, таких как PROP1 / Prop1 , POU1F1 / Pou1f1 , HES homeobox 1 ( HESX1 / Hesx1 ), LIM homeobox 3 ( LHX3 /

09 Lhx3o

/

09 Lhx3o

/9109 Lhx3o /9109 Lhx3o /9109 ( LHX4 / Lhx4 ), как известно, вызывают CPHD у людей и мышей (Wu et al., 1998; Bertko et al., 2017). Делеция гена PROP1 дает аномально короткие белки, которые не могут регулировать другие гены, что приводит к значительному нарушению дифференцировки клеток гипофиза (Fang et al., 2016). В то время как карликовый фенотип у карликовых мышей Эймса экспрессируется только у животных, гомозиготных по мутации гена Prop1 , большинство фенотипов, связанных с PROP1 , у людей наблюдается как у гомозиготных, так и у сложных гетерозиготных пациентов (Lap-Yin and Wai-Yee, 2010 ). У мутантного белка PROP1 у людей нарушен свой ДНК-связывающий гомеодомен, что приводит к серьезному снижению активности связывания ДНК и / или трансактивации генов фактора транскрипции по сравнению с мутантным белком PROP1, обнаруженным у карликовых мышей Эймса (Lap-Yin и Wai- Yee, 2010; Бертко и др., 2017). Стоит отметить, что в то время как гипопофизарные мыши Prop1 df / df живут дольше, чем их нормальные братья и сестры, сообщалось, что гипопитуитаризм у людей является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Однако исследования мутации гена PROP1 , проведенные у пациентов с карликовостью с острова Крк в Адриатическом море, показали, что эти пациенты могут жить так же или, возможно, даже дольше, чем нормальные субъекты в той же популяции.

Делеция и мутация гена рецептора GH, ведущая к устойчивости к GH

В дополнение к эффектам вышеупомянутых естественных генных мутаций, карликовость и увеличенная продолжительность жизни также могут быть результатом целенаправленного нарушения гена рецептора GH ( Ghr ) у мышей с нокаутом GHR (GHR — / -), модели синдрома Ларона человека. (Coschigano et al., 2003). Недавний отчет List et al. (2011) критически изучили параллели между GHR — / — мышами и людьми с нечувствительностью к GH и обнаружили поразительное сходство фенотипических признаков. При условии, что подавление передачи сигналов GHR у GHR — / — мышей ведет к значительному увеличению продолжительности жизни, можно ли сделать то же самое о пациентах с синдромом Ларона?

Неспособность рецепторов связывать GH и их неспособность индуцировать передачу сигналов GH в клетках, вызванная мутациями, наблюдаемыми у пациентов с синдромом Ларона, была связана с защитой от возрастных заболеваний, как сообщили Шева и Ларон (2007) и Гевара-Агирре и др.(2011) в исследовании эквадорских субъектов. Гевара-Агирре и др. (2011) в течение 22 лет наблюдали за группой субъектов, несущих мутации в гене GHR , и собирали информацию об эффектах отсутствия передачи сигналов GH, включая исследования причин и возраста смерти в этой когорте. Авторы представили четкие доказательства того, что пациенты с синдромом Ларона имели значительно более низкий риск развития рака и диабета, но их продолжительность жизни существенно не изменилась. Исследования влияния дисфункции GHR на продолжительность жизни у людей сложны из-за генетической архитектуры человеческого долголетия и многочисленных факторов, связанных с выживанием в разном возрасте (Christensen et al., 2006). У этих пациентов наблюдался пониженный уровень циркулирующего IGF-1, гормона, играющего важную роль в развитии рака. В этом исследовании большинство пациентов с GHR-дефицитным синдромом Ларона были гомозиготными по мутации сайта сплайсинга от A к G в положении 180 экзона 6 гена GHR . В исследовании in vitro , проведенном этими авторами, эпителиальные клетки молочной железы человека (HMEC) инкубировали в среде, дополненной сывороткой от субъектов с дефицитом GHR (GHRD) или их нормальных родственников.Результаты показали, что клетки, инкубированные с сывороткой пациентов с GHRD, имели меньше разрывов ДНК, но более высокую скорость апоптоза и снижение экспрессии нескольких генов таким образом, чтобы способствовать клеточной защите и увеличению продолжительности жизни. Увеличение повреждений ДНК наблюдалось, когда IGF-1 был добавлен к сыворотке от пациентов с синдромом Ларона, что свидетельствует о том, что дефицит циркулирующих уровней IGF-1 у пациентов с GHRD является основной причиной устойчивости к окислительному стрессу у этих субъектов (Guevara- Aguirre et al., 2011). Тем не менее, несмотря на то, что это исследование предоставило убедительные доказательства того, что пациенты с синдромом Ларона защищены от возрастных патологий, удивительно, что в этой группе не наблюдалось увеличения продолжительности жизни. Это могло быть связано с разными причинами смерти: основная доля (70%) приходилась на судорожные расстройства, отравление алкоголем, несчастные случаи, цирроз печени и другие причины, не связанные с возрастом (Guevara-Aguirre et al., 2011) . Кроме того, у пациентов с GHRD также отсутствовал диабет 2 типа, несмотря на фенотип ожирения, типичный для этой группы.Это интригует и связано со снижением уровня инсулина и более низкой инсулинорезистентностью у субъектов с GHRD. У мышей Ghr — / — с GHRD повышенная чувствительность к инсулину, как полагают, представляет важный механизм значительного увеличения их продолжительности жизни (Bonkowski et al., 2006). В совокупности имеющиеся данные показывают, что дисфункция GHR у пациентов с синдромом Ларона защищает их от рака и диабета, но не оказывает значительного влияния на продолжительность жизни.

Изолированный дефицит GH в результате мутаций GHRH или GHRH-R

Sun et al.(2013) сообщили о увеличении продолжительности жизни у мышей с нокаутом рилизинг-гормона гормона роста (GHRH) (Alba and Salvatori, 2004a), что было сопоставимо с наблюдаемыми у карликов Snell dw / dw и Ames dwarf df / df и GHR -/- мышей. Ограничение калорий (CR) приводило к дальнейшему увеличению продолжительности жизни у GHRH — / — мышей, в отличие от эффектов CR у GHR — / — животных (Bonkowski et al., 2006). Эти результаты предполагают аддитивные эффекты мутации GHRH и CR и подразумевают, что механизмы их воздействия на продолжительность жизни не идентичны, хотя, несомненно, перекрываются.Интересно, что у людей не сообщалось о мутациях гена GHRH , в отличие от мутаций гена рецептора GHRH ( GHRHR ), которые стали частой причиной наследственного аутосомно-рецессивного изолированного дефицита GH (IGHD), также известного как карликовость Синда. (провинция в Пакистане) (Alba and Salvatori, 2004b; Aguiar-Oliveira et al., 2010). IGHD у мышей и людей, вызванный дефектами гена GHRHR, подчеркивает важную роль этого рецептора в регуляции синтеза и секреции GH, а также старения и долголетия (Flurkey et al., 2001; Aguiar-Oliveira et al., 2010). Мутации человеческого GHRHR были обнаружены в семьях, состоящих в кровнородственных браках (Alba and Salvatori, 2004b). Субъекты, гомозиготные по этим мутациям, имеют низкий рост, пропорциональную карликовость, очевидное увеличение продолжительности жизни, но не увеличивают продолжительность жизни (Aguiar-Oliveira et al., 2010). Это основано на доказательствах более чем 25-летних исследований Агияра-Оливейры и его коллег на большой группе субъектов с ИГГ, которые не получали заместительную терапию GH (Aguiar-Oliveira et al., 2010).

Снижение сигналов IGF-1 влияет на старение

Инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) представляет собой важный медиатор действия GH, и обе молекулы играют важную роль в старении и долголетии (Bartke, 2017). Мыши, гетерозиготные по делеции гена рецептора IGF-1 (IGF1R), являются долгоживущими, хотя величина продления жизни зависит от пола и генетического фона (Xu et al., 2014). Благоприятное влияние снижения передачи сигналов IGF-1 на продолжительность жизни выражено у женщин, но очень мало или отсутствует у мужчин (Xu et al., 2014). Исследования на Igf1r +/- мышей и на мышах с делецией гена Igf1r в различных типах клеток предоставили доказательства неожиданных нейропротекторных эффектов сниженной передачи сигналов IGF-1 и, таким образом, значительно расширили нынешнее понимание роли IGF-1 в центральной нервной системе (Cohen, Dillin, 2008; Chaker et al., 2015). Усиливается блокада рецепторов IGF1, и их активация предотвращает переохлаждение у мышей, подвергшихся воздействию CR (Cintron-Colon et al., 2017).Эти интригующие наблюдения связывают передачу сигналов IGF-1 в мозгу с питательными веществами и гомеостазом температуры тела, основными регуляторами метаболизма и старения.

У мышей со сниженными уровнями IGF-1 из-за гомозиготной вставки гена IGF-1 увеличилась максимальная продолжительность жизни, хотя средняя продолжительность жизни не всегда пострадала (Lorenzini et al., 2014). Эти животные меньше контрольных животных дикого типа и демонстрируют устойчивость к пагубным последствиям диеты с высоким содержанием жиров (Salmon et al., 2015).

Исследования на людях связывают снижение уровня IGF-1 с увеличением продолжительности жизни и шансами стать столетним (Milman et al., 2014). Бонафе с соавторами сообщили о связи между путем инсулина / IGF-1 и продолжительностью жизни в группе долгожителей в Италии (Bonafe et al., 2003). Результаты исследования долгожителей евреев-ашкенази в Соединенных Штатах также связали полиморфизмов гена IGF1R с экстремальной продолжительностью жизни (Suh et al., 2008).

Биодоступность и действие IGF-1 регулируются его взаимодействиями с IGF-связывающими белками (IGFBP), белками-носителями, которые могут усиливать или ингибировать передачу сигналов IGF.На уровни IGFBP влияют протеиназы IGFBP (Conover and Bale, 2007; Conover et al., 2010). Было обнаружено, что генетическая делеция ассоциированного с беременностью плазменного протеина-A (PAPPA), металлопротеиназы цинка, которая усиливает передачу сигналов IGF посредством расщепления ингибирующего IGFBP, увеличивает максимальную продолжительность жизни у мышей (Conover and Bale, 2007; Conover et al., 2010). Снижение активности Pappa увеличивает уровни IGFBP, что приводит к снижению передачи сигналов IGF и ведет к увеличению продолжительности жизни (Conover and Bale, 2007; Conover et al., 2010). Коновер и его коллеги сообщили о значительном увеличении продолжительности жизни у мышей PAPPA — / — обоих полов по сравнению с данными, полученными на мышах со сниженными уровнями рецепторов IGF-1 или IGF-1 (Lorenzini et al., 2014; Xu et al., 2014) . Однако важно отметить, что фенотип расширенной продолжительности жизни, обнаруженный у мышей PAPPA — / -, связан с нормальными уровнями IGF-1 в сыворотке (Conover and Bale, 2007). Коновер и Бейл (2007) предположили, что контроль доступности IGF-1 на местном, тканевом уровне и умеренное снижение, а не полное ингибирование передачи сигналов IGF-1 является ключом к увеличению продолжительности жизни.Данные о выживаемости, собранные в исследовании мышей PAPPA — / -, показали, что нокауты показали снижение возрастных дегенеративных заболеваний и продемонстрировали увеличение продолжительности жизни примерно на 30%, причем дегенеративные заболевания были причиной высокой смертности мышей дикого типа (Conover и Бэйл, 2007).

Механизмы, связывающие эффекты удаления или подавления генов, связанных с GH, с увеличением продолжительности здоровья и продолжительности жизни, будут обсуждаться в следующем разделе этой статьи. Однако, прежде чем обратиться к этой теме, мы хотели бы указать, что на продолжительность жизни лабораторных мышей также может влиять изменение экспрессии генов, не связанных с передачей сигналов IIS или GH.Частичный список этих генов представлен в Таблице 1. Хотя для некоторых из этих генов изменения в продолжительности жизни относительно невелики, ограничиваются только одним полом или касаются только средней или средней (а не максимальной) продолжительности жизни, многое было сделано и , несомненно, будут и дальше извлекать уроки из изучения их действий.

ТАБЛИЦА 1. Гены долголетия мыши не имеют прямого отношения к передаче сигналов GH.

Множественные механизмы связывают гены, связанные с гормоном роста, со старением

Большая часть работы в нашей лаборатории за последние 30 лет была направлена ​​на выявление механизмов увеличения продолжительности жизни мышей с мутациями, связанными с GH, и ответ на вопрос, как значительное снижение или отсутствие нормальных эндокринных сигналов может иметь большое положительное влияние на продолжительность здоровья и продолжительность жизни. .Эти вопросы также были рассмотрены другими специалистами с большим вкладом в лаборатории Копчика, Брауна-Борга, Миллера, Папаконстантину и Мастернака (List et al., 2011; Brown-Borg, 2015; Basu et al., 2018; Masternak et al. ., 2018).

И GH-дефицитные, и GH-устойчивые мыши обладают многими фенотипическими характеристиками, которые предположительно объясняют или способствуют здоровому старению и увеличению продолжительности жизни и, таким образом, представляют вероятные механизмы этих эффектов. Эти характеристики включают повышенную устойчивость к множественным стрессовым факторам, таким как свободные радикалы и токсины (Brown-Borg, 2006; Bokov et al., 2007), снижение хронического воспаления средней степени тяжести, нагрузки стареющих клеток и экспрессии провоспалительных цитокинов в центральной нервной системе (Kirkland et al., 2010; Hascup et al., 2015; Spadaro et al., 2016), снижение mTORC1 и усиление передачи сигналов mTORC2 (Sharp and Bartke, 2005; Dominick et al., 2015; Fang et al., 2018), а также множественные адаптации углеводного, липидного и энергетического метаболизма (Brown-Borg and Bartke, 2012; Bartke, 2017; Бартке, 2018). Многие физиологические характеристики мутантов, связанных с GH, взаимодействуют, образуя сложную сеть механизмов.Например, снижение уровней провоспалительных цитокинов, количества стареющих клеток, секреторной способности бета-клеток поджелудочной железы и передачи сигналов mTORC1 взаимодействует с повышенными уровнями адипонектина и снижением передачи сигналов GH для повышения чувствительности к инсулину, при этом каждый из этих факторов факторы также влияют на старение с помощью других механизмов (Tatar et al., 2003; Bartke, Brown-Borg, 2004; Brown-Borg, Bartke, 2012; Bartke, 2018). Мы полагаем, что значительное увеличение продолжительности жизни у мышей с генетической недостаточностью или резистентностью к GH является результатом изменений во множестве механизмов старения и взаимодействий между этими изменениями.Хотя полный список и подробное обсуждение механизмов, связывающих снижение передачи сигналов GH с увеличением продолжительности здоровья и продолжительности жизни, выходит за рамки этой статьи, компромисс между воспроизводством и долголетием, а также роль стрессоустойчивости будет описан ниже.

Соматический рост, регулируемый GH и IGF-1, связан с половым созреванием, которое задерживается у GH-дефицитных и устойчивых к GH организмов (Bartke et al., 2013; Hoeflich et al., 2016). Несмотря на фертильность, как самки, так и самцы гипопофизарных мышей и мышей GHR — / — испытали значительную задержку полового созревания, что привело к снижению плодовитости и более низкой репродуктивной способности (Bartke and Brown-Borg, 2004; Bartke et al., 2013). Половое созревание у самцов и самок GHR — / — мышей задерживается примерно на 1 неделю, а люди с карликовостью Ларона, как сообщается, обнаруживают сходный репродуктивный фенотип (Bartke et al., 2013). Увеличение продолжительности жизни было связано с уменьшением плодовитости, поскольку снижение воспроизводства приводит к уменьшенному использованию ресурсов, выделяемых на поддержание соматических тканей (Mukhopadhyay and Tissenbaum, 2007). Были проведены обширные исследования для изучения влияния воспроизводства на продолжительность жизни как у людей, так и у низших форм жизни (Doblhammer, 2000), но были получены различные результаты.Многие клинические исследования показали положительную взаимосвязь между долголетием и воспроизводством (Doblhammer, 2000; Muller et al., 2002; McArdle et al., 2006), в то время как другие предложили компромисс или отсутствие связи между этими двумя факторами (Voland и Engel, 1986; Kirkwood, Rose, 1991; Le Bourg et al., 1993; Korpelainen, 2000; Smith et al., 2009; Tabatabaie et al., 2011). Истощение ресурсов, необходимых для самообслуживания в попытке использовать их в репродуктивных целях, было связано с уменьшением продолжительности жизни.Чтобы лучше понять взаимосвязь между долголетием и воспроизводством, Табатабайе и др. (2011) изучали две несвязанные группы исключительно долгожителей евреев-ашкенази и наблюдали компромисс между долголетием и воспроизводством. Однако доказательства того, что снижение репродуктивной функции действительно связано с долголетием, являются спорными, и эта тема продолжает вызывать споры (Westendorp and Kirkwood, 1998; Le Bourg, 2007). Физиологическая стоимость воспроизводства у самок намного выше, чем у самцов, что еще больше затрудняет интерпретацию имеющихся данных (Voland, Engel, 1986; Le Bourg et al., 1993).

Дополнительными факторами, влияющими на старение и долголетие, являются экологический и цитотоксический стресс. Окислительный стресс считается основной причиной старения у широкого круга лабораторных модельных организмов, и многочисленные исследования показали, что животные, несущие мутации, которые придают устойчивость к окислительному стрессу, являются долгоживущими (для некоторых примеров: Sun and Tower, 1999; Finkel, Holbrook, 2000; Bartke et al., 2001; Holzenberger et al., 2003). Недавние исследования генетики старения с использованием плодовой мухи Drosophila melanogaster , дрожжей Saccharomyces cerevisiae , нематоды Caenorhabditis elegans и морского квахога Arctica islandica предоставили убедительные доказательства того, что повышенная устойчивость к стрессу связана с продолжительным долголетием (Jazwinski, 2000). ; Джонсон и др., 2002; Салмон и др., 2005; Унгвари и др., 2011). Мураками и его коллеги исследовали устойчивость к множественным стрессам в культурах клеток кожи хвоста молодых карликов Снелла ( Pit1 dw / dw ) и мышей дикого типа (контроль), используя различные потенциально смертельные стрессы, ультрафиолетовый свет, тепло, паракват. , перекись водорода и токсичный металл кадмий. Результаты показали, что клетки, полученные от карликовых мышей, были более устойчивы к вредным агентам (Murakami et al., 2003). Впоследствии исследование было расширено, чтобы показать, что клетки дермальных фибробластов, полученные от молодых взрослых долгоживущих мышей Ames dwarf df / df и GHR — / -, также устойчивы, in vitro , к цитотоксическим эффектам перекиси водорода, кадмия, ультрафиолетовый свет, паракват и тепло (Murakami et al., 2003; Салмон и др., 2005; Бартке, 2012).

Гормон роста и гены, связанные с передачей сигналов GH, участвуют в контроле старения человека

Отрицательная связь соматотропной передачи сигналов (GH / IGF-1) с продолжительностью жизни, обнаруженная у лабораторных грызунов, применима к другим видам млекопитающих, в том числе, по-видимому, к человеку. Таким образом, исключительное долголетие у людей было связано со снижением уровней IGF-1 (Milman et al., 2014) и совокупной сигнальной шкалой инсулина / IGF-1 (van Heemst et al., 2005). Во многих популяциях люди более низкого роста живут дольше (Samaras, 2007; He et al., 2014), а потомство долгоживущих семей выделяет меньше GH, чем их супруги (van der Spoel et al., 2016). Более того, смертность увеличивается у лиц с патологическим избытком GH (Baumann, 1987). Исследования генетического полиморфизма генов-кандидатов, полногеномные исследования ассоциаций (GWA) и анализ сигнальных путей, генетических сетей и вариаций числа копий предоставили доказательства того, что на старение человека влияют гены, связанные с соматотропной осью (van Heemst et al. al., 2005; Сух и др., 2008; Бонафе и Оливьери, 2009 г .; Dato et al., 2018) и его последующих целей, включая FOXO3A (Blankenburg et al., 2018; Revelas et al., 2018; Zhao et al., 2018).

Удивительно, но мутации, ведущие к глубокому подавлению секреции GH или устойчивости к GH, не оказывают серьезного или последовательного влияния на продолжительность жизни человека (Aguiar-Oliveira et al., 2010; Krzisnik et al., 2010; Guevara-Aguirre et al., 2011) , как уже упоминалось ранее в этой статье. Однако они могут обеспечить защиту от болезней, связанных со старением, включая рак, диабет и атеросклероз (Aguiar-Oliveira et al., 2010; Guevara-Aguirre et al., 2011), несмотря на изменения в составе тела и липидах сыворотки, которые можно охарактеризовать как неблагоприятные. Есть также интригующие доказательства того, что тяжелый генетический дефицит GH может уменьшить возрастные изменения мышечной функции, познания и поведения, что приводит к увеличению продолжительности здорового образа жизни и «здоровому старению» (Aguiar-Oliveira et al., 2017; Nashiro et al., 2017).

Тот факт, что мутации, ведущие к серьезному подавлению или отсутствию сигналов GH, имеют большое положительное влияние на продолжительность жизни у мышей, но не у людей, возможно, не удивительно.Появляется все больше доказательств компромисса между ростом и анаболическими процессами, которые способствуют половому созреванию и плодовитости, а также механизмами поддержания и восстановления, которые способствуют долголетию. Мыши представляют собой один из крайних примеров короткоживущих видов, которые «живут быстро», рано созревают и могут дать много потомства, но умирают молодыми, в то время как люди имеют примерно противоположные характеристики и чрезвычайно долгожители по сравнению с другими млекопитающими. Таким образом, подавление экспрессии генов, связанных с ростом, и снижение действия GH будет иметь гораздо большее влияние на старение у мышей, чем у людей.Тот факт, что стрессоустойчивость и репарация ДНК усиливаются у мышей с мутациями, увеличивающими продолжительность жизни GH (Murakami et al., 2003; Bokov et al., 2004; Salmon et al., 2005; Podlutsky et al., 2017), может показаться чтобы поддержать это рассуждение. Хотя это менее вероятно, фенотипические различия между людьми и мышами или между разными когортами субъектов с наследственным нарушением передачи сигналов GH также могут быть связаны с различиями в точной природе основных генетических дефектов. Например, устойчивость к GH мышей GHR — / — «карлика Laron» обусловлена ​​делецией большей части четвертого экзона и части четвертого интрона гена Ghr (Coschigano et al., 2003), тогда как синдром Ларона в разных когортах людей возникает из-за различных делеций, вариантов сплайсинга, бессмысленных, бессмысленных или мутаций сдвига рамки считывания (Berg et al., 1993; Janecka et al., 2016).

Авторские взносы

AB: концепция и дизайн статьи, сбор данных, анализ и интерпретация данных, получение гранта и утверждение окончательной рукописи. AB и NQ: написали рукопись.

Финансирование

Написание этой статьи и наши недавние и текущие исследования по этой теме были поддержаны NIA (NIH) через гранты P01AG031736, R01AG019899 и R21AG05 1869.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Приносим извинения тем, чья работа, имеющая отношение к обсуждаемым вопросам, не была процитирована из-за ограничений формата или из-за непреднамеренных упущений. Мы благодарны за редакционную помощь доктору Джулиане Роча и Лизе Хенсли.

Список литературы

Адамс, Э. Р., Нолан, В. Г., Андерсен, С. Л., Перлз, Т. Т., и Терри, Д. Ф. (2008). Столетнее потомство: начинайте здоровее и оставайтесь здоровыми. J. Am. Гериатр. Soc. 56, 2089–2092. DOI: 10.1111 / j.1532-5415.2008.01949.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Агиар-Оливейра, М. Х., Оливейра, Ф. Т., Перейра, Р. М., Оливейра, К. Р., Блэкфорд, А., Валенка, Э. Х. и др. (2010). Продолжительность жизни при нелеченом врожденном дефиците гормона роста из-за гомозиготной мутации в гене рецептора GHRH. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 95, 714–721. DOI: 10.1210 / jc.2009-1879

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Агиар-Оливейра, М. Х., Соуза, А. Х. О., Оливейра, К. Р. П., Кампос, В. К., Оливейра-Нето, Л. А., и Сальватори, Р. (2017). Механизмы в эндокринологии: множественные аспекты оси GHRH / GH / IGF-I: уроки жизни, отсутствие лечения, изолированный дефицит GH из-за мутации гена рецептора GHRH. евро. J. Endocrinol. 177, R85 – R97.DOI: 10.1530 / EJE-16-1047

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Альба М. и Сальватори Р. (2004a). Мышь с целевым удалением гена высвобождающего гормона гормона роста: новая модель изолированного дефицита гормона роста. Эндокринология 145, 4134–4143.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Альба М. и Сальватори Р. (2004b). Семейный дефицит гормона роста и мутации в гене рецептора GHRH. Витам.Horm. 69, 209–220.

Google Scholar

Анзи С., Столович-Рейн М., Клохендлер А., Фридлих О., Хельман А., Пас-Зонненфельд А. и др. (2018). Постнатальный рост экзокринной поджелудочной железы за счет клеточной гипертрофии коррелирует с более короткой продолжительностью жизни у млекопитающих. Dev. Ячейка 45, 726–737.e3. DOI: 10.1016 / j.devcel.2018.05.024

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эш, А.С., Кролл-Дерозье, А.Р., Хоаглин, Д.С., Кристенсен, К., Фанг, Х., Перлз, Т. Т. (2015). Являются ли члены долгоживущих семей более здоровыми, чем их сверстники, живущие столь же долгожителями? Данные исследования семьи долгой жизни. J. Gerontol. Биол. Sci. Med. Sci. 70, 971–976. DOI: 10.1093 / gerona / glv015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бартке, А. (1979a). «Генетические модели в изучении гормонов передней доли гипофиза», в Генетические вариации в гормональных системах , изд. Дж. Г. М. Шайр (Бока-Ратон, Флорида: CRC Press), 113–126.

Google Scholar

Бартке, А. (1979b). «Мыши с дефицитом пролактина», в Animal Models for Research on Contraception and Fertility , ed. Н. Дж. Александер (Хагерстаун, Мэриленд: Харпер и Роу), 360–365.

Google Scholar

Бартке А., Браун-Борг Х. (2004). Продление жизни в карликовой мышке. Curr. Вверх. Dev. Биол. 63, 189–225. DOI: 10.1016 / S0070-2153 (04) 63006-7

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бартке, А., Сан, Л. Ю., Лонго, В. (2013). Соматотропная сигнализация: компромисс между ростом, репродуктивным развитием и долголетием. Physiol. Ред. 93, 571–598. DOI: 10.1152 / Physrev.00006.2012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бартке А., Райт Дж. К., Маттисон Дж. А., Инграм Д. К., Миллер Р. А. и Рот Г. С. (2001). Увеличение продолжительности жизни мышей-долгожителей. Природа 414: 412. DOI: 10.1038 / 35106646

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Басу, Р., Цянь, Ю., и Копчик, Дж. Дж. (2018). Механизмы в эндокринологии: уроки мышей с нарушенным геном рецептора гормона роста: есть ли преимущества эндокринных дефектов? евро. J. Endocrinol. 178, R155 – R181. DOI: 10.1530 / EJE-18-0018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Берг, М.А., Ардженте, Дж., Чернаусек, С., Грасиа, Р., Гевара-Агирре, Дж., Хопп, М., и др. (1993). Различные мутации гена рецептора гормона роста при синдроме Ларона. г.J. Hum. Genet. 52, 998–1005.

Google Scholar

Бертко, Э., Кламмт, Дж., Дусаткова, П., Бахчечи, М., Гонк, Н., Тен Хаве, Л. и др. (2017). Комбинированный дефицит гормона гипофиза из-за грубых делеций в генах POU1F1 (PIT-1) и PROP1. J. Hum. Genet. 62, 755–762. DOI: 10.1038 / jhg.2017.34

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бланкенбург, Х., Прамшталлер, П. П., и Домингес, Ф. С. (2018). Сетевой метаанализ для характеристики генетического ландшафта старения человека. Биогеронтология 19, 81–94. DOI: 10.1007 / s10522-017-9741-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Боков А.Ф., Ходр К., Сабиа М.Р. и Ричардсон А.Г. (2007). «Долгоживущие карликовые мыши Эймса устойчивы к окислительному стрессу», — в материалах Proceedings of the 36th Annual Meeting American Aging Association , Philadelphia, PA.

Google Scholar

Бонафе, М., Барбьери, М., Марчегиани, Ф., Оливьери, Ф., Рагно, Э., Giampieri, C., et al. (2003). Полиморфные варианты рецептора инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I) и гены фосфоинозитид-3-киназы влияют на уровни IGF-I в плазме и продолжительность жизни человека: признаки эволюционно законсервированного механизма контроля продолжительности жизни. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 88, 3299–3304. DOI: 10.1210 / jc.2002-021810

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бонафе, М., и Оливьери, Ф. (2009). Генетический полиморфизм у долгожителей: признаки наличия сети, зависящей от пути инсулина / IGF, влияющей на продолжительность жизни человека. Мол. Клетка. Эндокринол. 299, 118–123. DOI: 10.1016 / j.mce.2008.10.038

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бонковски, М.С., Роша, Дж. С., Мастернак, М. М., Аль Регай, К. А., и Бартке, А. (2006). Целенаправленное нарушение рецептора гормона роста препятствует положительному действию ограничения калорий. Proc. Natl. Акад. Sci. США 103, 7901–7905. DOI: 10.1073 / pnas.0600161103

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Браун-Борг, Х.М., Бартке А. (2012). GH и IGF1: роль в энергетическом метаболизме долгоживущих мышей с мутантным GH. J. Gerontol. Биол. Sci. Med. Sci. 67, 652–660. DOI: 10.1093 / gerona / gls086

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чакер, З., Эйд, С., Берри, Х., Хольценбергер, М. (2015). Подавление сигналов IGF-I в нервных стволовых клетках усиливает нейрогенез и обонятельную функцию во время старения. Ячейка старения 14, 847–856. DOI: 10.1111 / acel.12365

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кристенсен, К., Джонсон, Т. Э., и Ваупель, Дж. У. (2006). Поиски генетических детерминант человеческого долголетия: проблемы и выводы. Нац. Преподобный Жене. 7, 436–448. DOI: 10.1038 / nrg1871

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цинтрон-Колон, Р., Санчес-Алавес, М., Нгуен, В., Мори, С., Гонсалес-Ривера, Р., Лиен, Т. и др. (2017). Рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 регулирует переохлаждение во время ограничения калорийности. Proc. Natl. Акад. Sci. НАС.А. 114, 9731–9736. DOI: 10.1073 / pnas.1617876114

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Клэнси Д. Дж., Джемс Д., Харшман Л. Г., Олдхэм С., Стокер Х., Хафен Э. и др. (2001). Увеличение продолжительности жизни за счет потери CHICO, белка-субстрата рецептора инсулина дрозофилы. Наука 292, 104–106. DOI: 10.1126 / science.1057991

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Коэн, Л. Э., Вондисфорд, Ф.E., Salvatoni, A., Maghnie, M., Brucker-Davis, F., Weintraub, B.D., et al. (1995). «Горячая точка» в гене Pit-1, ответственная за комбинированный дефицит гормона гипофиза: клинические и молекулярные корреляты. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 80, 679–684.

Google Scholar

Коул, Дж. Дж., Робертсон, Н. А., Скорее, М. И., Томсон, Дж. П., Макбрайан, Т., Спроул, Д. и др. (2017). Разнообразные вмешательства, которые увеличивают продолжительность жизни мышей, подавляют общие связанные с возрастом эпигенетические изменения в критических регуляторных регионах генов. Genome Biol. 18:58. DOI: 10.1186 / s13059-017-1185-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Коновер, К. А., Бейл, Л. К., Мадер, Дж. Р., Мейсон, М. А., Кинан, К. П., и Марлер, Р. Дж. (2010). Продолжительность жизни и возрастная патология мышей, дефицитных по белку А плазмы, связанному с беременностью. J. Gerontol. Биол. Sci. Med. Sci. 65, 590–599. DOI: 10.1093 / gerona / glq032

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кошигано, К.Т., Холланд, А. Н., Райдерс, М. Е., Лист, Е. О., Фливбьерг, А., и Копчик, Дж. Дж. (2003). Делеция, но не антагонизм рецептора гормона роста мыши приводит к серьезному снижению массы тела, уровня инсулина и инсулиноподобного фактора роста I и увеличению продолжительности жизни. Эндокринология 144, 3799–3810. DOI: 10.1210 / en.2003-0374

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дато, С., Суренсен, М., Де Ранго, Ф., Роуз, Г., Кристенсен, К., Кристиансен, Л., и другие. (2018). Генетический компонент долголетия человека: новые выводы из анализа взаимодействий SNP-SNP на основе путей. Ячейка старения 17: e12755. DOI: 10.1111 / acel.12755

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Dominick, G., Berryman, D. E., List, E. O., Kopchick, J. J., Li, X., Miller, R.A., et al. (2015). Регулирование активности mTOR у мышей с нарушенным геном Snell-карлика и рецептора GH. Эндокринология 156, 565–575. DOI: 10.1210 / en.2014-1690

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Fabris, N., Pierpaoli, W., and Sorkin, E. (1972). Лимфоциты, гормоны и старение. Природа 240, 557–559. DOI: 10.1038 / 240557a0

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фанг, К., Джордж, А. С., Бринкмайер, М. Л., Мортенсен, А. Х., Гергикс, П., Чунг, Л. Ю. и др. (2016). Генетика комбинированного дефицита гормонов гипофиза: дорожная карта в эру генома. Endocr.Ред. 37, 636–675. DOI: 10.1210 / er.2016-1101

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фанг, Ю., Хилл, К. М., Дарси, Дж., Рейес-Ордонез, А., Арауз, Э., Макфадден, С., и др. (2018). Влияние рапамицина на мышей с нокаутом рецепторов гормона роста. Proc. Natl. Акад. Sci. США 115, E1495 – E1503. DOI: 10.1073 / pnas.1717065115

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Fernández, Á. Ф., Себти, С., Вэй, Ю., Zou, Z., Shi, M., McMillan, K. L., et al. (2018). Нарушение комплекса регуляции аутофагии беклин 1 – BCL2 способствует долголетию мышей. Природа 558, 136–140. DOI: 10.1038 / s41586-018-0162-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Флёрки К., Папаконстантину Дж., Миллер Р. А. и Харрисон Д. Э. (2001). Увеличение продолжительности жизни и замедленное старение иммунной системы и коллагена у мутантных мышей с дефектами выработки гормона роста. Proc. Natl.Акад. Sci. USA 98, 6736–6741. DOI: 10.1073 / pnas.111158898

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фридман Д. Б. и Джонсон Т. Э. (1988). Мутация в гене age-1 у Caenorhabditis elegans продлевает жизнь и снижает фертильность гермафродитов. Генетика 118, 75–86.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Gubbi, S., Schwartz, E., Crandall, J., Verghese, J., Holtzer, R., Atzmon, G., et al. (2017).Влияние исключительного родительского долголетия и факторов образа жизни на распространенность сердечно-сосудистых заболеваний у потомства. г. J. Cardiol. 120, 2170–2175. DOI: 10.1016 / j.amjcard.2017.08.040

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гевара-Агирре, Дж., Баласубраманян, П., Гевара-Агирре, М., Вей, М., Мадиа, Ф., Ченг, К. В. и др. (2011). Дефицит рецепторов гормона роста связан с серьезным снижением передачи сигналов, вызывающих старение, рака и диабета у людей. Sci. Пер. Med. 3: 70ra13. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3001845

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ганн, Д. А., де Крейн, А. Дж., Дик, Дж. Л., Томлин, К. К., ван Хемст, Д., Кэтт, С. Д. и др. (2013). Внешний вид лица отражает семейное долголетие человека и риск сердечно-сосудистых заболеваний у здоровых людей. J. Gerontol. Биол. Sci. Med. Sci. 68, 145–152. DOI: 10.1093 / gerona / gls154

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Харрисон Д.Э., Стронг, Р., Шарп, З. Д., Нельсон, Дж. Ф., Эстл, К. М., Флурки, К. и др. (2009). Рапамицин, полученный на поздних сроках жизни, увеличивает продолжительность жизни генетически гетерогенных мышей. Природа 460, 392–395. DOI: 10.1038 / nature08221

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хаскап, Э. Р., Ван, Ф., Копчик, Дж. Дж., И Бартке, А. (2015). Воспалительный и глутаматергический гомеостаз участвуют в успешном старении. J. Gerontol. Биол. Sci. Med. Sci. 71, 281–289.DOI: 10.1093 / gerona / glv010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хашимото Ю., Чистернино М. и Коэн Л. Э. (2003). Новая бессмысленная мутация в гене Pit-1: свидетельство эффекта дозировки гена. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 88, 1241–1247. DOI: 10.1210 / jc.2002-021510

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хе, К., Моррис, Б. Дж., Гроув, Дж. С., Петрович, Х., Росс, В., Масаки, К. Х. и др.(2014). Более короткие мужчины живут дольше: связь роста с долголетием и генотипом FOXO3 у американских мужчин японского происхождения. PLoS One 9: e94385. DOI: 10.1371 / journal.pone.0094385

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hoeflich, A., Reyer, A., Ohde, D., Schindler, N., Brenmoehl, J., Spitschak, M., et al. (2016). Диссоциация соматического роста, времени половой зрелости и ожидаемой продолжительности жизни за счет сверхэкспрессии RGD-дефицитного варианта IGFBP-2 у самок трансгенных мышей. Ячейка старения 15, 111–117. DOI: 10.1111 / acel.12413

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Holzenberger, M., Dupont, J., Ducos, B., Leneuve, P., Geloen, A., Even, P.C, et al. (2003). Рецептор IGF-1 регулирует продолжительность жизни и устойчивость к окислительному стрессу у мышей. Природа 421, 182–187. DOI: 10.1038 / nature01298

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Янецка А., Колодзей-Жепа М. и Бьесага Б.(2016). Клинические и молекулярные особенности синдрома ларон, генетического заболевания, защищающего от рака. In Vivo 30, 375–381.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Язвински, С. М. (2000). Гены старения и долголетия. Acta Biochim. Pol. 47, 269–279.

Google Scholar

Джонсон, Т. Е., Хендерсон, С., Мураками, С., де Кастро, Э., де Кастро, С. Х., Сайпсер, Дж. И др. (2002). Гены долголетия у нематоды Caenorhabditis elegans также обеспечивают повышенную устойчивость к стрессу и предотвращают заболевания. J. Inherit. Метаб. Дис. 25, 197–206. DOI: 10.1023 / A: 1015677828407

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кельберман Д., Рицзоти К., Ловелл-Бэдж Р., Робинсон И. К. и Даттани М. Т. (2009). Генетическая регуляция развития гипофиза у человека и мыши. Endocr. Ред. 30, 790–829. DOI: 10.1210 / er.2009-0008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кеньон, К., Чанг, Дж., Генш, Э., Руднер А. и Табтианг Р. (1993). Мутант C. elegans , который живет вдвое дольше, чем дикий тип. Природа 366, 461–464. DOI: 10.1038 / 366461a0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кимура, К. Д., Тиссенбаум, Х. А., Лю, Ю., и Рувкун, Г. (1997). Daf-2, ген, подобный рецептору инсулина, который регулирует продолжительность жизни и диапаузу у Caenorhabditis elegans . Наука 277, 942–946. DOI: 10.1126 / science.277.5328.942

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Киркланд Дж., Чконя Т., Пирцхалава Т., Гиоргадзе Н., Бартке А., Мастернак М. и др. (2010). Связанное с возрастом перераспределение жира и клеточное старение задерживаются у мышей с дефицитом гормона роста / IGF-1. Ожирение 18: S53.

Google Scholar

Кирквуд, Т. Б., и Роуз, М. Р. (1991). Эволюция старения: позднее выживание приносится в жертву воспроизводству. Philos. Пер.R. Soc. Лондон. B Biol. Sci. 332, 15–24. DOI: 10.1098 / rstb.1991.0028

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Kong, A., Thorleifsson, G., Frigge, M. L., Vilhjalmsson, B.J., Young, A. I., Thorgeirsson, T. E., et al. (2018). Природа воспитания: влияние родительских генотипов. Наука 359, 424–428. DOI: 10.1126 / science.aan6877

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Купман, Дж. Дж., Ван Хеемст, Д., Ван Бодегом, Д., Бонковски, М. С., Сан, Л. Ю., и Бартке, А. (2016). Измерение скорости старения мышей, подвергшихся ограничению калорийности и генетическому нарушению передачи сигналов гормона роста. Старение 8, 539–546. DOI: 10.18632 / старение.100919

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Корпелайнен, Х. (2000). Пригодность, репродуктивная способность и долголетие среди европейских аристократических и сельских финских семей в 1700-х и 1800-х годах. Proc. Биол. Sci. 267, 1765–1770.DOI: 10.1098 / rspb.2000.1208

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кшисник К., Гргурич С., Цвийович К. и Ларон З. (2010). Продолжительность жизни гипогипофизарных пациентов с острова Крк: последующее исследование. Pediatr. Эндокринол. Ред. 7, 357–362.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Куросу, Х., Ямамото, М., Кларк, Дж. Д., пастор, Дж. В., Нанди, А., Гурнани, П., и др. (2005). Подавление старения мышей гормоном Клото. Наука 309, 1829–1833. DOI: 10.1126 / science.1112766

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лап-Инь, А., Вай-Йи, К. (2010). «Молекулярные основы заболеваний эндокринной системы», в Essential Concepts in Molecular Pathology , eds W. B. Coleman and G. J. Tsongalis (Cambridge, MA: Academic Press), 289–307.

Google Scholar

Ле Бур, Э. (2007). Уменьшает ли размножение продолжительность жизни человека? Aging Res.Ред. 6, 141–149.

Google Scholar

Ле Бур, Э., Тон, Б., Легар, Дж., Дежарден, Б., и Шарбонно, Х. (1993). Репродуктивная жизнь франко-канадцев 17-18 веков: поиск компромисса между ранней плодовитостью и долголетием. Exp. Геронтол. 28, 217–232. DOI: 10.1016 / 0531-5565 (93)

-H

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, С., Креншоу, Э. Б. III, Роусон, Э. Дж., Симмонс, Д. М., Суонсон, Л.В. и Розенфельд М. Г. (1990). Мутанты карликового локуса, лишенные трех типов клеток гипофиза, являются результатом мутаций в гене POU-домена pit-1. Природа 347, 528–533. DOI: 10.1038 / 347528a0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лист, Э. О., Сакманн-Сала, Л., Берриман, Д. Э., Функ, К., Келдер, Б., Госни, Э. С. и др. (2011). Эндокринные параметры и фенотипы нарушенного гена рецептора гормона роста (GHR — / -) мыши. Endocr. Ред. 32, 356–386.DOI: 10.1210 / er.2010-0009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лонго В. Д. и Финч К. Э. (2003). Эволюционная медицина: от карликовых модельных систем к здоровым долгожителям? Наука 299, 1342–1346.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Лоренцини А., Салмон А. Б., Лернер К., Торрес К., Икено Ю., Мотч С. и др. (2014). У мышей, продуцирующих пониженные уровни инсулиноподобного фактора роста 1 типа, наблюдается увеличение максимальной, но не средней продолжительности жизни. J. Gerontol. Биол. Sci. Med. Sci. 69, 410–419. DOI: 10.1093 / gerona / glt108

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

МакАрдл, П. Ф., Поллин, Т. И., О’Коннелл, Дж. Р., Соркин, Дж. Д., Агарвала, Р., Шаффер, А. А., и др. (2006). Увеличивает ли рождение детей продолжительность жизни? Генеалогическое исследование равенства и долголетия амишей. J. Gerontol. Биол. Sci. Med. Sci. 61, 190–195. DOI: 10.1093 / gerona / 61.2.190

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

МакЭлви, Дж.J., Schuster, E., Blanc, E., Piper, M. D., Thomas, J. H., Patel, D. S., et al. (2007). Эволюционная консервация регулируемых механизмов обеспечения долголетия. Genome Biol. 8: R132. DOI: 10.1186 / GB-2007-8-7-r132

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Милман, С., Ацмон, Г., Хаффман, Д. М., Ван, Дж., Крэндалл, Дж. П., Коэн, П. и др. (2014). Низкий уровень инсулиноподобного фактора роста-1 предсказывает выживание людей с исключительной продолжительностью жизни. Ячейка старения 13, 769–771.DOI: 10.1111 / acel.12213

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мюллер, Х. Г., Чиу, Дж. М., Кэри, Дж. Р. и Ван, Дж. Л. (2002). Фертильность и продолжительность жизни: поздние дети увеличивают женское долголетие. J. Gerontol. Биол. Sci. Med. Sci. 57, B202 – B206. DOI: 10.1093 / gerona / 57.5.B202

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Накамура Ю., Усуи Т., Мизута Х., Мурабе Х., Муро С., Суда М. и др. (1999).Характеристика экспрессии гена Prophet of Pit-1 в нормальных аденомах гипофиза и гипофиза у людей. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 84, 1414–1419. DOI: 10.1210 / jc.84.4.1414

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Наширо К., Гевара-Агирре Дж., Браски М. Н., Хафзалла Г. В., Веласко Р., Баласубраманян П. и др. (2017). Структура и функции мозга, связанные с молодыми людьми у людей с дефицитом рецепторов гормона роста. Дж.Neurosci. 37, 1696–1707. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.1929-16.2016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ohta, K., Nobukuni, Y., Mitsubuchi, H., Fujimoto, S., Matsuo, N., Inagaki, H., et al. (1992). Мутации в гене Pit-1 у детей с комбинированной гормональной недостаточностью гипофиза. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 189, 851–855. DOI: 10.1016 / 0006-291X (92) 92281-2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Pernasetti, F., Милнер, Р. Д., аль-Ашвал, А. А., де Зегер, Ф., Чавес, В. М., Мюллер, М. и др. (1998). Pro239Ser: новая рецессивная мутация гена Pit-1 у семи детей Ближнего Востока с дефицитом гормона роста, пролактина и тиреотропина. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 83, 2079–2083.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Петерсен, Л., Нильсен, Г. Г., Андерсен, П. К., и Соренсен, Т. I. (2002). Исследование методом случай-контроль генетического и экологического влияния на преждевременную смерть взрослых усыновленных. Genet. Эпидемиол. 23, 123–132. DOI: 10.1002 / gepi.1122

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Подлуцкий А., Валкарсель-Арес М. Н., Янси К., Подлуцкая В., Надькалди Э., Гаутам Т. и др. (2017). Ось GH / IGF-1 в критический период в начале жизни определяет способность репарации клеточной ДНК путем изменения регуляции транскрипции генов, связанных с репарацией ДНК: последствия для онтогенетического происхождения рака. Геронаука 39, 147–160.DOI: 10.1007 / s11357-017-9966-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ревелас, М., Таламуту, А., Олдмидоу, К., Эванс, Т. Дж., Армстронг, Н. Дж., Квок, Дж. Б. и др. (2018). Обзор и метаанализ генетических полиморфизмов, связанных с исключительным долголетием человека. мех. Aging Dev. 175, 24–34. DOI: 10.1016 / j.mad.2018.06.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лосось, А. Б., Лернер, К., Икено, Ю., Мотч Перрин, С. М., Маккартер, Р., Селл, К. (2015). Измененный метаболизм и устойчивость к ожирению у мышей-долгожителей, вызывающих снижение уровня IGF-I. г. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 308, E545 – E553. DOI: 10.1152 / ajpendo.00558.2014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лосось, А. Б., Мураками, С., Бартке, А., Копчик, Дж., Ясумура, К., и Миллер, Р. А. (2005). Клеточные линии фибробластов молодых взрослых мышей долгоживущих мутантных линий устойчивы к множественным формам стресса. г. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 289, E23 – E29. DOI: 10.1152 / ajpendo.00575.2004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Самарас Т. Т. (2007). Размер человеческого тела и законы масштабирования: физиологические, продуктивность, рост, долголетие и экологические последствия . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Nova Science Publishers, Inc.

Google Scholar

Шнайдер, Г. Б. (1976). Иммунологическая компетентность у мышей гипофиза Snell-Bagg: ответ на сенсибилизирующий агент оксазолон. г. J. Anat. 145, 371–393. DOI: 10.1002 / aja.1001450306

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шрайнер, С. Е., Линфорд, Н. Дж., Мартин, Г. М., Тройтинг, П., Огберн, К. Э., Эмонд, М. и др. (2005). Увеличение продолжительности жизни мышей за счет сверхэкспрессии каталазы, нацеленной на митохондрии. Наука 308, 1909–1911. DOI: 10.1126 / science.1106653

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Селман, К., Лингард, С., Чоудхури, А.И., Баттерхэм, Р.Л., Кларет, М., Клементс, М., и др. (2008). Доказательства увеличения продолжительности жизни и отсроченных возрастных биомаркеров у мышей, нулевых по субстрату 1 инсулинового рецептора. FASEB J. 22, 807–818. DOI: 10.1096 / fj.07-9261com

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Селман, К., Туллет, Дж. М., Визер, Д., Ирвин, Э., Лингард, С. Дж., Чоудхури, А. И. и др. (2009). Передача сигналов рибосомного протеина S6 киназы 1 регулирует продолжительность жизни млекопитающих. Наука 326, 140–144. DOI: 10.1126 / science.1177221

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шарп, З. Д., и Бартке, А. (2005). Доказательства понижающей регуляции фосфоинозитид-3-киназы / Akt / млекопитающих-мишеней рапамицина (PI3K / Akt / mTOR) -зависимых трансляционных регуляторных сигнальных путей у карликовых мышей Эймса. J. Gerontol. Биол. Sci. Med. Sci. 60, 293–300. DOI: 10.1093 / gerona / 60.3.293

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шева, О., и Ларон, З. (2007). Пациенты с врожденным дефицитом IGF-I кажутся защищенными от развития злокачественных новообразований: предварительный отчет. Гормона роста. IGF Res. 17, 54–57. DOI: 10.1016 / j.ghir.2006.10.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Зильберберг Р. (1972). Суставное старение и остеоартроз у карликовых мышей. Pathol. Microbiol. 38, 417–430. DOI: 10.1159 / 000162458

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Смит, К.Р., Минеу, Г. П., Гариботти, Г., Кербер, Р. (2009). Влияние условий в семье в детстве и среднем возрасте на смертность в дальнейшей жизни: данные из базы данных населения штата Юта, 1850-2002 гг. Soc. Sci. Med. 68, 1649–1658. DOI: 10.1016 / j.socscimed.2009.02.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сорсон, М. В., Ву, В., Дасен, Дж. С., Флинн, С. Е., Норман, Д. Дж., О’Коннелл, С. М. и др. (1996). Определение линии гипофиза пророком гомеодоменного фактора ямы-1, дефектного при карликовости Эймса. Природа 384, 327–333. DOI: 10.1038 / 384327a0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Спадаро, О., Голдберг, Э. Л., Камелл, К. Д., Юм, Ю. Х., Копчик, Дж. Дж., Нгуен, К. Ю. и др. (2016). Дефицит рецепторов гормона роста защищает от возрастной активации инфламмасом NLRP3 и иммунного старения. Cell Rep. 14, 1571–1580. DOI: 10.1016 / j.celrep.2016.01.044

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Стивс, К.Дж., Спектор Т. Д. и Джексон С. Х. (2012). Старение, гены, окружающая среда и эпигенетика: что говорят нам исследования близнецов сейчас и в будущем. Возраст Старение 41, 581–586. DOI: 10.1093 / старение / afs097

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сух Ю., Ацмон Г., Чо М. О., Хван Д., Лю Б., Лихи Д. Дж. И др. (2008). Функционально значимые мутации рецептора инсулиноподобного фактора роста I у долгожителей. Proc. Natl. Акад. Sci. США 105, 3438–3442.DOI: 10.1073 / pnas.0705467105

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сан, Дж. И Тауэр Дж. (1999). Индукция экспрессии трансгена Cu / Zn-супероксиддисмутазы, опосредованная FLP-рекомбиназой, может увеличивать продолжительность жизни взрослых мух Drosophila melanogaster . Мол. Cell Biol. 19, 216–228. DOI: 10.1128 / MCB.19.1.216

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сан, Л. Ю., Спонг, А., Суинделл, В. Р., Фанг, Ю., Хилл, К., Хубер, Дж. А. и др. (2013). Нарушение высвобождения гормона роста гормона увеличивает продолжительность жизни и регулирует реакцию на ограничение калорийности у мышей. eLife 2: e01098. DOI: 10.7554 / eLife.01098

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Табатабай В., Ацмон Г., Раджпатак С. Н., Фриман Р., Барзилай Н. и Крэндалл Дж. (2011). Исключительное долголетие связано с уменьшением воспроизводства. Старение 3, 1202–1205.DOI: 10.18632 / старение.100415

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Татар, М., Копельман, А., Эпштейн, Д., Ту, М. П., Инь, К. М., и Гарофало, Р. С. (2001). Мутантный гомолог рецептора инсулина дрозофилы, который увеличивает продолжительность жизни и нарушает нейроэндокринную функцию. Наука 292, 107–110. DOI: 10.1126 / science.1057987

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Темплман, Н. М., Флиботт, С., Чик, Дж. Х. Л., Sinha, S., Lim, G.E., Foster, L.J. и др. (2017). Снижение циркулирующего инсулина повышает чувствительность к инсулину у старых мышей и увеличивает продолжительность жизни. Cell Rep. 20, 451–463. DOI: 10.1016 / j.celrep.2017.06.048

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тиссенбаум, Х.А., Рувкун, Г. (1998). Инсулиноподобный сигнальный путь влияет как на продолжительность жизни, так и на размножение у Caenorhabditis elegans . Генетика 148, 703–717.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Унгвари, З., Риджуэй И., Филипп Э. Э., Кэмпбелл К. М., Маккуари П., Чоу Т. и др. (2011). Чрезвычайное долголетие связано с повышенной устойчивостью к окислительному стрессу у Arctica islandica , самого долгоживущего неколониального животного. J. Gerontol. Биол. Sci. Med. Sci. 66, 741–750. DOI: 10.1093 / gerona / glr044

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Валлет-Касич, С., Пеллегрини-Буйлер, И., Сампьери, Ф., Гунц, Г., Диас, А., Радовик, С., и другие. (2001). Комбинированный дефицит гормона гипофиза из-за мутации гена Pit-1 человека F135C (специфический для гипофиза фактор 1): функциональные и структурные корреляты. Мол. Эндокринол. 15, 411–420. DOI: 10.1210 / исправление.15.3.0601

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

van der Spoel, E., Jansen, S. W., Akintola, A. A., Ballieux, B.E., Cobbaert, C.M., Slagboom, P.E., et al. (2016). Секреция гормона роста снижена и строго контролируется у людей, обогащенных для семейного долголетия. Ячейка старения 15, 1126–1131. DOI: 10.1111 / acel.12519

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

van Heemst, D., Beekman, M., Mooijaart, S.P., Heijmans, B.T., Brandt, B.W., Zwaan, B.J., et al. (2005). Снижение передачи сигналов инсулина / IGF-1 и продолжительности жизни человека. Ячейка старения 4, 79–85. DOI: 10.1111 / j.1474-9728.2005.00148.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ватнер Д. Э., Чжан Дж., Ойданич М., Guers, J., Katsyuba, E., Yan, L., et al. (2018). Увеличение продолжительности жизни и метаболизма за счет коричневой жировой ткани с нарушением регулятора передачи сигналов G-белка. 14. Aging Cell doi: 10.1111 / acel.12751 [Epub впереди печати].

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ватнер, С. Ф., Пачон, Р. Э., и Ватнер, Д. Э. (2015). Ингибирование аденилатциклазы типа 5 увеличивает продолжительность жизни и способствует здоровому старению за счет защиты от окислительного стресса. Оксид.Med. Клетка. Longev. 2015: 250310. DOI: 10.1155 / 2015/250310

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Воланд, Э., и Энгель, К. (1986). [Является ли переменная постменопаузального возраста на момент смерти репродуктивной стратегией, повышающей физическую форму?]. Антрополь. Anz. 44, 19–34.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Ван Т., Цуй Б., Крейсберг Дж. Ф., Робертсон Н. А., Гросс А. М., Ю, М. К. и др. (2017). Признаки эпигенетического старения в печени мышей замедляются карликовостью, ограничением калорийности и лечением рапамицином. Genome Biol. 18:57. DOI: 10.1186 / s13059-017-1186-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Westendorp, R.G., van Heemst, D., Rozing, M.P., Frolich, M., Mooijaart, S.P., Blauw, G.J., et al. (2009). У детей младшего возраста и их потомков риск смертности и заболеваемости ниже, чем у детей, не достигших возраста возраста: исследование Leiden Longevity Study. J. Am. Гериатр. Soc. 57, 1634–1637. DOI: 10.1111 / j.1532-5415.2009.02381.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wu, W., Коган, Дж. Д., Пфаффл, Р. У., Дасен, Дж. С., Фриш, Х., О’Коннелл, С. М. и др. (1998). Мутации в PROP1 вызывают семейный комбинированный дефицит гормона гипофиза. Нац. Genet. 18, 147–149. DOI: 10.1038 / ng0298-147

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сюй, Дж., Гонтье, Г., Чакер, З., Лакуб, П., Дюпон, Дж., И Хольценбергер, М. (2014). Эффект долголетия мутации IGF-1R (+/-) зависит от активации рецепторов, специфичных для генетического фона. Ячейка старения 13, 19–28.DOI: 10.1111 / acel.12145

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжао, X., Лю, X., Zhang, A., Chen, H., Huo, Q., Li, W., et al. (2018). Корреляция вариаций числа копий с продолжительностью жизни в полногеномном исследовании ассоциации китайцев хань. Старение 10, 1206–1222. DOI: 10.18632 / старение.101461

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Карликовость — Симптомы и причины

Обзор

Карликовость — это низкий рост, который является результатом генетического или медицинского состояния.Карликовость обычно определяется как рост взрослого человека 4 фута 10 дюймов (147 сантиметров) или меньше. Средний рост взрослого человека с карликовостью составляет 4 фута (122 см).

Карликовость вызывает множество различных заболеваний. В целом, расстройства делятся на две большие категории:

  • Непропорциональная карликовость. Если размер тела непропорциональный, одни части тела маленькие, а другие среднего или выше среднего размера. Заболевания, вызывающие непропорциональную карликовость, тормозят развитие костей.
  • Пропорциональная карликовость. Тело пропорционально маленькое, если все части тела в одинаковой степени малы и кажутся пропорциональными, как у тела среднего роста. Заболевания, которые присутствуют при рождении или проявляются в раннем детстве, ограничивают общий рост и развитие.

Некоторые люди предпочитают термины «низкий рост» или «маленькие люди», а не «карлик» или «карликовость». Поэтому важно внимательно относиться к предпочтениям людей, страдающих этим расстройством.К заболеваниям низкого роста не относятся семейный низкий рост — низкий рост, который считается нормальным отклонением при нормальном развитии костей.

Продукты и услуги

Показать больше товаров от Mayo Clinic

Симптомы

Признаки и симптомы, помимо низкого роста, значительно различаются в зависимости от спектра заболеваний.

Непропорциональная карликовость

Большинство людей с карликовостью имеют расстройства, вызывающие непропорционально низкий рост.Обычно это означает, что у человека туловище среднего размера и очень короткие конечности, но у некоторых людей может быть очень короткий ствол и укороченные (но непропорционально большие) конечности. При этих заболеваниях голова непропорционально велика по сравнению с телом.

Почти все люди с непропорциональной карликовостью обладают нормальными интеллектуальными способностями. Редкие исключения обычно являются результатом вторичного фактора, такого как избыток жидкости вокруг мозга (гидроцефалия).

Наиболее частой причиной карликовости является заболевание, называемое ахондроплазией, которое вызывает непропорционально низкий рост.Это расстройство обычно приводит к следующему:

  • Ствол среднего размера
  • Короткие руки и ноги, с особенно короткими плечами и бедрами
  • Короткие пальцы, часто с широким разделением между средним и безымянным пальцами
  • Ограниченная подвижность в локтях
  • Непропорционально большая голова с выступающим лбом и приплюснутой переносицей
  • Прогрессивное развитие искривленных ног
  • Прогрессивное развитие покачивающейся поясницы
  • Взрослый рост около 122 см (4 фута)

Другой причиной непропорциональной карликовости является редкое заболевание, называемое врожденной спондилоэпифизарной дисплазией (SEDC).Знаки могут включать:

  • Очень короткий ствол
  • Короткая шея
  • Укороченные руки и ноги
  • Руки и ноги среднего размера
  • Широкая округлая грудь
  • Скулы слегка приплюснутые
  • Отверстие в области нёба (волчья пасть)
  • Деформации бедра, приводящие к выворачиванию бедренных костей внутрь
  • Ступня деформирована или скручена
  • Нестабильность костей шеи
  • Прогрессирующее искривление верхнего отдела позвоночника
  • Прогрессивное развитие покачивающейся поясницы
  • Проблемы со зрением и слухом
  • Артрит и проблемы с движением суставов
  • Рост взрослого от 3 футов (91 см) до чуть более 4 футов (122 см)

Пропорциональная карликовость

Пропорциональная карликовость является следствием заболеваний, присутствующих при рождении или появившихся в раннем детстве, которые ограничивают общий рост и развитие.Итак, голова, туловище и конечности маленькие, но пропорциональны друг другу. Поскольку эти нарушения влияют на общий рост, многие из них приводят к плохому развитию одной или нескольких систем организма.

Дефицит гормона роста — относительно частая причина пропорциональной карликовости. Это происходит, когда гипофиз не может производить достаточное количество гормона роста, который необходим для нормального роста в детстве. Знаки включают:

  • Рост ниже третьего процентиля на стандартной педиатрической карте роста
  • Темпы роста ниже ожидаемых для возраста
  • Задержка или отсутствие полового развития в подростковом возрасте

Когда обращаться к врачу

Признаки и симптомы непропорциональной карликовости часто проявляются при рождении или в раннем младенчестве.Пропорциональная карликовость может проявиться не сразу. Обратитесь к врачу вашего ребенка, если у вас есть какие-либо опасения по поводу роста или общего развития вашего ребенка.

Причины

Большинство состояний, связанных с карликовостью, являются генетическими нарушениями, но причины некоторых нарушений неизвестны. Большинство случаев карликовости является результатом случайной генетической мутации либо в сперматозоиде отца, либо в яйцеклетке матери, а не в результате полного генетического состава любого из родителей.

Ахондроплазия

Около 80 процентов людей с ахондроплазией рождаются от родителей среднего роста. Человек с ахондроплазией и двумя родителями среднего размера получил одну мутированную копию гена, связанного с заболеванием, и одну нормальную копию гена. Человек с расстройством может передать мутировавшую или нормальную копию своим собственным детям.

Синдром Тернера

Синдром Тернера, заболевание, которое поражает только девочек и женщин, возникает, когда половая хромосома (Х-хромосома) отсутствует или частично отсутствует.Самка наследует Х-хромосому от каждого родителя. У девочки с синдромом Тернера есть только одна полностью функционирующая копия женской половой хромосомы, а не две.

Дефицит гормона роста

Причина дефицита гормона роста иногда может быть связана с генетической мутацией или травмой, но для большинства людей с этим заболеванием причину установить невозможно.

Другие причины

Другие причины карликовости включают другие генетические нарушения, дефицит других гормонов или плохое питание.Иногда причина неизвестна.

Осложнения

Осложнения, связанные с карликовостью, могут сильно различаться, но некоторые осложнения являются общими для ряда состояний.

Непропорциональная карликовость

Характерные черты черепа, позвоночника и конечностей, общие для большинства форм непропорциональной карликовости, приводят к некоторым общим проблемам:

  • Задержка в развитии моторики, такой как сидение, ползание и ходьба
  • Частые ушные инфекции и риск потери слуха
  • Искривление ног
  • Затрудненное дыхание во сне (апноэ во сне)
  • Давление на спинной мозг у основания черепа
  • Избыток жидкости вокруг головного мозга (гидроцефалия)
  • Скученность зубов
  • Прогрессирующее сильное сутулость или покачивание спины с болью в спине или затрудненным дыханием
  • Сужение канала в нижней части позвоночника (стеноз позвоночного канала), приводящее к давлению на спинной мозг и последующей боли или онемению в ногах
  • Артрит
  • Увеличение веса, которое может еще больше осложнить проблемы с суставами и позвоночником и оказать давление на нервы

Пропорциональная карликовость

При пропорциональной карликовости проблемы в росте и развитии часто приводят к осложнениям с плохо развитыми органами.Например, проблемы с сердцем, которые часто возникают при синдроме Тернера, могут существенно повлиять на здоровье. Отсутствие полового созревания, связанное с дефицитом гормона роста или синдромом Тернера, влияет как на физическое развитие, так и на социальное функционирование.

Беременность

У женщин с непропорциональной карликовостью во время беременности могут развиться респираторные проблемы. Кесарево сечение (кесарево сечение) почти всегда необходимо, потому что размер и форма таза не позволяют проводить успешные роды через естественные родовые пути.

Общественное восприятие

Большинство людей с карликовостью предпочитают, чтобы на них не навешивали ярлыки. Однако некоторые люди могут называть себя карликами, маленькими людьми или людьми низкого роста. Слово «карлик» обычно считается оскорбительным.

Люди среднего роста могут иметь неправильные представления о людях с карликовостью. А изображение людей с карликовостью в современных фильмах часто включает стереотипы. Заблуждения могут повлиять на самооценку человека и ограничить возможности для успешной учебы или работы.

Дети с карликовостью особенно уязвимы для насмешек и насмешек со стороны одноклассников. Поскольку карликовость относительно редка, дети могут чувствовать себя изолированными от своих сверстников.

17 августа 2018 г.

Ограниченный рост (карликовость) — NHS

Ограниченный рост, иногда известный как карликовость, — это состояние, характеризующееся необычно низким ростом.

Существует 2 основных типа ограниченного роста:

  • пропорциональный низкий рост (PSS) — общее отсутствие роста тела, рук и ног
  • непропорциональный низкий рост (DSS) — где руки и ноги особенно короткий

Помимо низкого роста, некоторые люди с ограниченным ростом имеют и другие физические проблемы, такие как искривленные ноги или необычно искривленный позвоночник.

Но у большинства людей нет других серьезных проблем, и они могут жить относительно нормальной жизнью с нормальной продолжительностью жизни.

Подробнее о симптомах задержки роста.

Что вызывает ограничение роста?

Причины PSS

Наиболее частой причиной PSS является рождение у маленьких родителей, но иногда это результат того, что организм не производит достаточного количества гормона роста.

Определенные генетические синдромы, такие как синдром Тернера, синдром Нунана и синдром Прадера-Вилли, также могут вызывать ПСС.

Причины DSS

Редкое генетическое заболевание, называемое ахондроплазией, является наиболее частой причиной DSS.

Это вызывает плохой рост костей, что приводит к укорочению предплечий и бедер.

Не всегда бывает в семье — у многих детей с ахондроплазией родители нормального роста.

Ассоциация ограниченного роста Великобритании имеет дополнительную информацию об ахондроплазии и других редких типах ограниченного роста.

Диагностика ограничения роста

Ограничение роста может быть диагностировано до рождения ребенка, вскоре после него или когда проблемы роста становятся более очевидными по мере взросления.

Дефицит гормона роста обычно диагностируется с помощью тестов на стимуляцию гормона роста.

Лекарство вводится в вену или мышцу, чтобы вызвать повышение уровня гормона роста в крови. Уровень ниже нормы указывает на дефицит гормона роста.

Если анализы крови показывают низкий уровень гормона роста, потребуется сканирование мозга, чтобы посмотреть на гипофиз (который производит гормон роста).

Если у одного или обоих родителей в семейном анамнезе имеется заболевание, вызывающее низкий рост, их ребенка можно проверить на это во время беременности (пренатальная диагностика).

Подробнее о скрининговых тестах на беременность.

Лечение ограниченного роста

Лечение с помощью инъекций гормона роста может принести пользу некоторым людям с ограниченным ростом и помочь ребенку с этим заболеванием вырасти больше, чем в противном случае.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *