Иммуномодулирующий и противовирусный препарат: Противовирусный и иммуномодулирующий препарат. Индуктор синтеза интерферонов

Содержание

Противовирусный и иммуномодулирующий препарат. Индуктор синтеза интерферонов

Противовирусный и иммуномодулирующий препарат. Индуктор синтеза интерферонов

Клинико-фармакологическая группа

Препараты группы

Аллокин-альфа

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 1 мг: амп. 3 или 6 шт.

рег. №: Р N002829/01 от 16.01.09 Дата перерегистрации: 20.12.18
Аллокин-альфа

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 1 мг: амп. 3 или 6 шт.

рег. №: Р N002829/01 от 16.01.09 Дата перерегистрации: 20.12.18
Амизон®

Таб. , покр. пленочной оболочкой, 250 мг: 10, 20 или 30 шт.

рег. №: ЛП-000230 от 16.02.11 Дата перерегистрации: 20.02.16
Амиксин®

Таб., покр. пленочной оболочкой, 60 мг: 6, 10, 12 или 20 шт.

рег. №: ЛСР-000175/08 от 24.01.08 Дата перерегистрации: 27.07.17

Таб. , покр. пленочной оболочкой, 125 мг: 6, 10, 12 или 20 шт.

рег. №: ЛСР-000175/08 от 24.01.08 Дата перерегистрации: 27.07.17
Арбидол®

Таб., покр. оболочкой, 50 мг: 10 или 30 шт.

рег. №: Р N000143/02 от 31.05.07
Арпефлю

Таб. , покр. пленочной оболочкой, 50 мг: 10, 20, 30 или 40 шт

рег. №: ЛСР-005752/09 от 16.07.09 Дата перерегистрации: 16.09.16

Таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг: 10, 20, 30 или 40 шт.

рег. №: ЛСР-005752/09 от 16.07.09 Дата перерегистрации: 16.09.16
Йодантипирин

Таб. 100 мг: 10, 20 или 50 шт.

рег. №: ЛС-002505 от 16. 09.11
Нобазит
®

Капс. 125 мг: 10 или 20 шт.

рег. №: ЛП-003366 от 10.12.15 Дата перерегистрации: 28.09.16

Капс. 250 мг: 10 или 20 шт.

рег. №: ЛП-003366 от 10.
12.15 Дата перерегистрации: 28.09.16
Нобазит®

Капс. 500 мг: 10, 20, 30, 40 или 50 шт.

рег. №: ЛП-006436 от 01.09.20
Нобазит®

Таб. , покр. пленочной оболочкой, 125 мг: 10 или 20 шт.

рег. №: ЛП-003508 от 16.03.16 Дата перерегистрации: 28.09.16

Таб., покр. пленочной оболочкой, 250 мг: 10 или 20 шт.

рег. №: ЛП-003508 от 16.03.16 Дата перерегистрации: 28.09.16
Нобазит®

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 10, 20, 30, 40 или 50 шт.

рег. №: ЛП-006416 от 20.08.20
Орвис® Иммуно

Таб., покр. пленочной оболочкой, 125 мг: 6, 10, 12, 18, 20, 30, 40 или 60 шт.

рег. №: ЛП-004641 от 18.01.18
Тилаксин

Таб. , покр. пленочной оболочкой, 125 мг: 6 или 10 шт.

рег. №: Р N000816/02 от 30.03.12
Тилорам

Таб., покр. пленочной оболочкой, 125 мг: 6, 10, 12, 18, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 50, 54, 60, 72, 80, 90, 96, 100, 120, 150, 180, 200, 240 или 300 шт.

рег. №: ЛП-002827 от 20.01.15 Дата перерегистрации: 21.01.20
Произведено: ОЗОН (Россия)
Тилорон

Капс. 125 мг: 6 или 10 шт.

рег. №: ЛСР-000018/10 от 17.06.11
Тилорон

Таб., покр. пленочной оболочкой, 125 мг: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 20, 30, 40, 50, 60 или 100 шт.

рег. №: ЛП-006684 от 11.01.21
Тилорон

Таб. , покр. пленочной оболочкой, 125 мг: 6, 10, 12, 18, 20, 24, 30, 36, 40, 50, 60 или 72 шт.

рег. №: ЛП-006849 от 15.03.21
Тилорон

Таб., покр. пленочной оболочкой, 125 мг: 6, 7, 10, 12, 14, 18, 20, 21, 24, 25, 28, 30, 35, 40, 42, 50, 56, 60, 70, 75, 80, 100, 125, 140, 200, 250 или 500 шт.

рег. №: ЛП-003548 от 01.04.16 Дата перерегистрации: 25.11.19
Тилорон

Таб. , покр. пленочной оболочкой, 60 мг: 6, 7, 10, 12, 14, 18, 20, 21, 24, 25, 28, 30, 35, 40, 42, 50, 56, 60, 70, 75, 80, 100, 125, 140, 200, 250 или 500 шт.

рег. №: ЛП-003548 от 01.04.16 Дата перерегистрации: 25.11.19
Тилорон-Алиум

Таб., покр. пленочной оболочкой, 125 мг: 6, 10, 12 или 20 шт.

рег. №: ЛП-005162 от 06.11.18 Дата перерегистрации: 27.08.19
Тилорон-ВЕРТЕКС

Таб. , покр. пленочной оболочкой, 125 мг: 6 или 10 шт.

рег. №: ЛП-005578 от 10.06.19
Флогардин®

Таб., покр. пленочной оболочкой, 125 мг: 6 или 10 шт.

рег. №: ЛП-005721 от 13.08.19
Флогардин®

Таб. , покр. пленочной оболочкой, 60 мг: 3 или 10 шт.

рег. №: ЛП-006302 от 29.06.20
Центроферон®

Таб. кишечнорастворимые, покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 10, 20 или 50 шт.

рег. №: ЛП-006811 от 01.03.21
Циклоферон®

Линимент 5%: туба 5 мл

рег. №: Р N001049/01 от 14.03.08 Дата перерегистрации: 26.10.18
Циклоферон®

Р-р д/в/в и в/м введения 125 мг/1 мл: амп. 2 мг 5 шт.

рег. №: Р N001049/03 от 28.08.07 Дата перерегистрации: 09.11.18
Циклоферон®

Таб. , покр. кишечнорастворимой оболочкой, 150 мг: 10, 20 или 50 шт.

рег. №: Р N001049/02 от 12.12.07 Дата перерегистрации: 08.10.18

Описания препаратов с недействующими рег. уд. или не поставляемые на рынок РФ

ТОП 16 противовирусных препаратов — рейтинг хороших средств 2021

Вирусные инфекции не только доставляют массу неудобств, но и увеличивают риск развития осложнений в виде бронхита или пневмонии, негативно отражающихся на здоровье и еще хуже, приводящих к летальному исходу. Антибиотики неэффективны против вирусных инфекций. Их прием возможен только при присоединении бактериальной флоры при ОРВИ или гриппе.

При сезонных эпидемиях назначаются лекарства, которые также эффективны против герпеса, гепатита и ВИЧ. Мы предлагаем рейтинг, который поможет разобраться, какое противовирусное средство лучше купить. Обратите внимание, что он носит исключительно рекомендательный характер и не может быть рассмотрен в качестве основы для приобретения медикаментов. Предварительная консультация с врачом является обязательной.

Классификация противовирусных препаратов

Какое лекарство лучше принимать, зависит от особенностей заболевания. Для начал следует изучить классификацию по принципу действия:

  • Прямое. Активные вещества, входящие в состав, оказывают воздействие непосредственно на сам вирус.
  • Непрямое. Иммуномодуляторы активизируют защитные функции организма. Являются более эффективными.

Вирус представляет собой неклеточный инфекционный агент, который может размножаться исключительно в живых клетках. При проникновении в организм человека его активность начинается не сразу. До момента «активации» вирионы (вирусные частицы) можно уничтожить путем разрушения белковой оболочки.

В соответствии с принципом борьбы лекарства против вирусов делят на те, которые:

  • Препятствуют размножению. Подавляют активность вируса, обладая схожим эффектом с нуклеиновыми кислотами.
  • Блокируют активные белки. Проникают через клеточную оболочку вирионов, уничтожая вирусные частицы.

Многие считают, что такие медикаменты имеют эффект «плацебо», т. к. результат замечают не все. Это связано с неправильным выбором препарата или с тем, что лечение было начато слишком поздно. Каждое средство разрабатывается для борьбы с конкретным вирусом, что обязательно нужно учитывать при выборе.


Причины развития вирусных заболеваний

Существуют следующие группы вирусных заболеваний, которые разделены в зависимости от органа и системы, пораженного патогенными микроорганизмами:

  • Респираторные (ОРЗ) – поражение слизистых органов дыхания. Чаще всего развиваются у детей, пожилых людей и лиц с ослабленным иммунитетом.
  • Желудочно-кишечные – инфицирование системы пищеварения (ротавирус чаще всего наблюдается у детей, коронавирус и аденовирус у новорожденных, норовирус у взрослых и подростков, астровирус у детей до 3-х лет).
  • Кожи и слизистых оболочек – возникают при инфицировании ВПЧ и герпеса при контакте здорового человека с больным.
  • Печени – к этой группе можно отнести желтую лихорадку, Эпштейн-Барр и гепатит.

Вирусными заболеваниями можно заразиться воздушно-капельным путем, через предметы быта, парентерально (через кровь). Также инфицирование может происходить трансплацентарно (при беременности и во время родов).

Рейтинг противовирусных препаратов

В ТОПе представлен список лучших средств для взрослых и детей. Для каждого медикамент даны основные характеристики, преимущества и недостатки (при наличии).

№1 – «Арбидол Максимум» (капсулы)


Возглавляет рейтинг. Разработан на основе умифеновира гидрохлорида, который специфически подавляет in vitro вирусы, а также возбудители острых респираторных инфекций.

Особенности заключаются в следующем:

  • предотвращает проникновение патогена в клетки организма человека;
  • обладает умеренным иммуномодулирующим действием;
  • оказывает интерферон-индуцирующую активность.

Терапевтическая эффективность заключается в уменьшении длительности и тяжести течения заболевания. «Арбидол Максимум» облегчает симптомы и снижает риск осложнений.

№2 – «Арбидол» (капсулы)

Хороший противовирусный препарат назначается для профилактики и лечения ОРВИ у взрослых и детей. Используется в комплексной терапии ротавирусных инфекций острого типа, бронхита, пневмонии и герпеса. В целях профилактики показан для предупреждения инфекционных осложнений после хирургического вмешательства.
«Арбидол» — лучший вариант для детей в возрасте от 6 лет и старше. Случаи передозировки отмечены не были. Среди побочных реакций в редких случаях отмечается возникновение аллергической реакции.

№3 – «Тамифлю» (капсулы)

Активное вещество – осельтамивира фосфат (пролекарство). Активный метаболит эффективен против вируса гриппа А и В. Предотвращает проникновение патогена в эпителиальные клетки дыхательных путей, исключая дальнейшее распространение в организме.
«Тамифлю» сокращает время выделения вируса из организма и способствует смягчению симптомов. Принимать можно детям в возрасте от 1 года для профилактики и лечения.

№4 – «Амиксин» (таблетки)

Незаменим против широкого спектра болезней вирусной этиологии (туберкулез, гепатит, хламидийные инфекции, герпес, пневмония и пр.). Представляет сбой низкомолекулярный синтетический индуктор интерферона.
Основан на ингибировании трансляции вирус-специфических белков. В результате наблюдается подавление репродукции патогена в инфицированных клетках. Биодоступность «Амиксина» составляет 60%.

№5 – «Ингавирин» (капсулы)

Хороший противовирусный препарат при простуде, который также обладает противовоспалительным эффектом. Результативен в отношении, парагриппа, аденовируса, коронавируса и пр.
Эффективность заключается в следующем:

  • ускоряет элиминацию патогена;
  • уменьшает длительность заболевания;
  • снижает риск возможных осложнений.

«Ингавирин» работает на уровне инфицированных клеток, стимулируя факторы врожденного иммунитета. В крови повышает уровень интерферона до физиологических границ, стимулируя способность лейкоцитов. Имеет низкий уровень токсичности и высокий профиль безопасности.

№6 – «Кагоцел» (таблетки)

Активное вещество представлено натриевой солью сополимера, которая способствует образованию поздних интерферонов, принимающих участие в ответе организма. Преимуществом является отсутствие токсичности, мутагенности и тератогенности.
«Кагоцел» является лучшим лекарством от гриппа для взрослых и детей от 3-х лет. В случае передозировки достаточно обеспечить обильное питье и вызвать рвоту. В сочетании с антибиотиками дает аддитивный эффект (взаимное усиление).

№7 – «Лавомакс» (таблетки в оболочке)

Содержит тилорон, который является активным индуктором синтеза интерферона. Обладает иммуномодулирующим действием и подавляет репродукцию патогенных клеток.

Назначается при цитомегаловирусе, остром гепатите, ветряной оспе, опоясывающем лишае. Также эффективен при гриппе, острых инфекций верхних дыхательных путей и пр. Ингибирует трансляцию вирус-специфических белков в инфицированных клеточных структурах, подавляя репродукцию вирусов.

№8 – «Нобазит» (таблетки в пленочной оболочке)

Активное вещество – энисамия йодид, является индуктором синтеза интерферонов. Эффективно подавляет возбудителей различных инфекций за счет того, что оказывает непосредственное влияние на проникновение вирусов через мембраны клеточных структур.

Особенности «Нобазита»:

  • в 3-4 раза повышает концентрацию эндогенного интерферона в плазме крови;
  • увеличивает резистентность организма к различным вирусам;
  • снижает симптоматику и сокращает длительность болезни.

Хороший и недорогой противовирусный препарат назначается в комплексной терапии (усиливает иммуномодуляторы и антибиотики).

№9 – «Триазавирин» (капсулы)

Разработан на основе синтетического аналога пуриновых нуклеозидов. Эффективен против РНК-содержащих вирусов. Выступает в роли ингибитора синтеза вирусных РНК и репликатора геномных ферментов.

В случае необходимости назначается вместе с симптоматическими средствами. Принимать следует с осторожностью, т. к. существует вероятность передозировки. При беременности не назначается.

№10 – «Эргоферон» (таблетки рассасываемые)

Хорошие противовирусные таблетки оказывают противовоспалительное, антигистаминное, иммуномодулирующее действие. Эффективность «Эргоферона» клинически и экспериментально доказана. Активные вещества обладают единым механизмом, повышая функциональную активность рецепторов, вызывая выраженный иммунотропный ответ.

«Эргоферон» — лучший противовирусный препарат от гриппа, коронавируса пр. Принимать можно детям с 6-месячного возраста. При необходимости сочетается с симптоматическими средствами.

№11 – «Виферон» (гель для наружного и местного применения)

В состав входит интерферон альфа-2b (рекомбинантный человеческий). Предназначен для наружного применения. Дополнительно обладает антипролиферативным и иммуномодулирующим свойством.

Благодаря гелевой основе обеспечивается пролонгированное действие. Используется преимущественно в составе комплексной терапии.

№12 – «Гриппферон» (назальный спрей)

Средство используется для местного применения. Назначается для лечения и профилактики ОРВИ и гриппа у взрослых и детей. Не рекомендуется сочетать с каплями, обладающими сосудосуживающим действием.

Спрей «Гриппферон» допустимо использовать при беременности и в период грудного вскармливания. Среди побочных реакций – местные аллергические.

№13 – «Арепливир» (таблетки)

Содержит фавипиравир, обладающий активностью против новой коронавирусной инфекции COVID-19. Механизм заключается в избирательном ингибировании РНК-зависимой РНК-полимеразы, которые участвуют в репликации вируса.

Назначается для лечения коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2. Лучший противовирусный препарат при ковиде показан к приему после лабораторного подтверждения диагноза при наличии характерной клинической картины. При беременности не используется, т. к. вызывает гибель эмбриона.

№14 – «Ингарон» (лиофилизат для приготовления раствора)

Содержит интерферон гамма, который вызывает ярко выраженную иммунную активность. Используется интраназально. Назначается для лечения гепатита С и В, СПИД/ВИЧ, туберкулеза легких, и пр. Беременным женщинам принимать противопоказан. Назначается детям старше 7 лет.

№15 – «Циклоферон» (таблетки с кишечнорастворимой оболочкой)

Содержит меглюмина акридонацетат, который представляет собой индуктор синтеза интерферонов. Эффективен против герпеса, гриппа и ОРИ.
Имеет широкий спектр биологической активности:

  • противовоспалительная;
  • иммуномодулирующая;
  • противовирусная.

«Циклоферон» подавляет вирус на ранних сроках (от 1 до 5 дней) инфицирования, повышая резистентность организма относительно бактериальных и вирусных инфекций.

№16 – «Римантадин Актитаб» (таблетки)

Используется в целях профилактики и лечения гриппа А у детей и взрослых. Является производным адамантана. Следует принимать с осторожностью т. к. возможно развитие побочных реакций.

При терапии «Римантадином» возможно обострение хронических заболеваний. Профилактический прием рекомендован после контакта с заболевшими людьми для предотвращения распространения инфекции.

Выводы

Рейтинг противовирусных препаратов по эффективности 2021 года включает средства от таких фирм, как Оболенское ФП (Россия), Фармаклон НПП (Россия), Italfarmaco (Италия) и др. Производители рекомендуют соблюдать рекомендации по приему, указанные в инструкции по применению.

Самое лучшее лекарство поможет выбрать врач после проведения комплексного обследования. Самолечение при вирусных заболеваниях недопустимо. Рейтинг противовирусных препаратов предложен для получения общей информации, а не в рекомендательных целях.

Список литературы:
https://www.vidal.ru/drugs/clinic-group/234
https://www.rlsnet.ru/fg_index_id_630.htm
https://www.eurolab-portal.ru/medicine/drugs/pharmaction/120/
https://www.lsgeotar.ru/protivovirusniye-preparati.html

эффективность и стоит ли принимать

Препараты против гриппа и простуды: как выбрать? В чем отличие между комбинированными препаратами, противовирусными средствами, иммуномодуляторами? Эффективны ли те или иные популярные препараты. Разбираемся вместе в нашем обзоре. 

Противовирусные препараты и иммуномодуляторы, которые обещают помочь в лечении гриппа или ОРВИ, в этом году особенно популярны. Как врачи, так и пациенты в отношении данных препаратов разделились на два лагеря: одни не доверяют подобным средствам, считая их бесполезными, другие же верят в них как в панацею.

Но стоит ли принимать противовирусные препараты или иммуномодуляторы, комбинированные средства или отдать предпочтение традиционной симптоматической терапии, дав своему организму возможность самому подавить болезнь? 

Что обещают препараты?

Многие уже знают, что при простуде и гриппе нельзя принимать антибиотики (если нет осложнений, или их не назначил врач). Поэтому пациенты переключили свое внимание на иммуностимулирующие и противовирусные препараты, которые широко и активно рекламируют по ТВ и в СМИ. Производители заявляют – основной принцип действия иммуномодулирующих средств – стимуляция собственного иммунитета, активизация синтеза антител и гуморальных защитных факторов. Кроме того, препараты обещают сократить время болезни и ее тяжесть. Препараты позиционируются как средства для взрослых и детей, но важно понимать – влияние на иммунитет и последствия приема этих средств при ОРВИ и простуде могут быть разными.

Есть категория пациентов, которым принимать эти средства не рекомендовано. Это касается лиц, имеющих аутоиммунные патологии, при которых собственная иммунная система проявляет агрессию в отношении тканей тела. Кроме того, вопрос о приеме этих препаратов при иммунодефицитах тоже очень спорный, равно как и у детей, чья иммунная система еще окончательно не сформировала. Сюда же относят лиц пожилого возраста, принимающих комплекс препаратов, будущих мам и кормящих женщин. 

Какие бывают препараты

Среди средств, предназначенных для лечения простуд, ОРВИ или гриппа, можно выделить несколько групп:

  • Интерфероны;
  • Противовирусные средства прямого действия;
  • Иммуностимулирующие (модулирующие) средства.

Каждая группа имеет свои особенности применения, состав и побочные эффекты, противопоказания. Кроме того, у этих препаратов разная доказательная база в плане эффективности и безопасности. 

Группа интерферонов

Препараты на основе готовых интерферонов считаются наиболее безопасными в применении при ОРВИ или гриппе, простудных заболеваниях. Основа этих препаратов — специфические белки (интерфероны), которые синтезируются организмом для того, чтобы защитить клетки от проникновения в них вирусных частиц. Интерфероны выделяются и собственным телом, но их синтез задерживается обычно на 2-3 дня, и за это время вирусы могут серьезно навредить. При достаточном объеме интерферонов клетки теряют восприимчивость к возбудителям, что тормозит размножение вируса и распространение болезни. 

Применяют как натуральные интерфероны (например, лейкоцитарный) полученные из плазмы доноров, так и лимфобластные интерфероны, которые получают из культуры клеток, обработанных веществами, стимулирующими иммунный ответ.  Есть еще рекомбинантные интерфероны (синтезированы лабораторно), они обладают противовирусной активностью, но на иммунитет влияют не очень сильно. Самые современные – это ПЭГ-интерфероны, в соединении с этиленгликолем, что позволяет продлить действие вещества в теле.

Чаще всего эта группа препаратов применяется в лечении серьезных вирусных инфекций, тяжелого течения гриппа, вирусных гепатитов, лиц с ослабленным иммунитетом. Средства с рекомбинантными интерферонами допустимы к применению при ОРВИ у детей и взрослых. Примеры препаратов – Инферон, Альфаферон, Интерферон лейкоцитарный человеческий, Виферон, Кипферон, Реаферон, Пегасис, ПегИнтрон, Ингарон.

Группа противовирусных средств

Эта группа препаратов вызывает наибольшее количество споров. Каждый производитель хочет назвать свой препарат «противовирусным», но зачастую этот термин используют неверно, и не в прямой трактовке.

Препараты должны быть эффективны в отношении определенных вирусов, но не затрагивать собственные клетки тела. Зачастую «антивирусным» свойством наделяют препараты, которые никоим образом не влияют на вирус, обладая или иммунотропным эффектом, либо действуют симптоматически, облегчая состояние.

Среди истинных противовирусных средств, которые эффективны против вирусов, можно выделить противогерпетические препараты – ацикловир, валцикловир и аналоги. Но на вирусы ОРВИ и гриппа они не влияют. Есть также препараты против ВИЧ, гепатитов, цитомегалии. Но, в отношении гриппа, доказанной эффективностью обладают римантадин и амантадин (в последнее время появились данные, что на современные штаммы уже не действует), а также  озельтамивир и занамивир.

Примеры препаратов – Римантадин, Тамифлю, Реленза, Амантадин, Мидантан. Все эти средства назначаются строго по показаниям, имеют побочные эффекты, о которых стоит заранее знать. Они не действуют на многочисленные вирусы ОРВИ, и в том числе на коронавирусы.

Иммуностимулирующие или модулирующие средства

Это самая многочисленная и разношерстная группа препаратов. Сюда входят индукторы эндогенного интерферона, которых много на рынке. Они обещают сокращение времени болезни, стимуляцию собственного иммунитета и даже борьбу с вирусами. Особенно популярны у нас и в странах СНГ, а вот в Европе и США к ним относятся очень прохладно.

Несмотря на сотни публикаций об этих препаратах, нигде нет однозначных доказательств их эффективности, а стоят эти лекарства недешево. 

К группе стимуляторов иммунитета относят и витаминно-минеральные комплексы, а также препараты, влияющие на микрофлору кишечника. Да, они обладают определенным влиянием, но в период ОРВИ или гриппа они сильно не улучшат ситуацию.

Поэтому, применять ли их или нет – вопрос сложный. Особенно если речь идет о комбинированных средствах, в которые, помимо иммуномодулирующих средств, добавлены витамины, минералы или симптоматические средства. Как этот коктейль поведет себя в организме, не навредит ли он напряженному иммунитету – это вопрос.

В любом случае, препараты для иммунитета и против вирусов должен советовать врач. И даже если он назначает препарат, всегда можно уточнить – каким эффектом обладает препарат, будет ли он реально эффективен, есть ли данные по доказательной базе и какие побочные эффекты стоит ожидать. 

Будьте здоровы и обязвтельно читайте инструкцию препарата (показания, противопоказания) перед его приемом.


4. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ ОРВИ ПРИ COVID-19 / КонсультантПлюс

4. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ ОРВИ ПРИ COVID-19

Медикаментозное этиотропное лечение при ОРВИ доказано только в отношении одного возбудителя — вируса гриппа. ВОЗ для лечения гриппа рекомендует применение этиотропных химиопрепаратов, блокирующих репликацию вируса, то есть обладающих прямым противовирусным действием. При этом противовирусная терапия должна назначаться как можно раньше, с момента первых симптомов (в первые 48 часов болезни), и начинаться без ожидания лабораторной верификации диагноза. Эти рекомендации применимы ко всем группам пациентов, включая беременных женщин, детей раннего возраста, пожилых людей и пациентов с сопутствующими нарушениями здоровья.

Преимуществами своевременного назначения противовирусной терапии являются снижение риска развития осложнений, укорочение периода лихорадки и других симптомов, что доказано клинически. Кроме того, противовирусная терапия показана даже при позднем обращении за медицинской помощью пациентов с тяжелыми формами или осложненным течением гриппа.

В Российской Федерации среди препаратов прямого противовирусного действия представлены ингибиторы нейраминидазы вируса гриппа (МНН:осельтамивир и МНН:занамивир), ингибитор гемагглютинина вируса гриппа/ингибитор фузии РНК-содержащих вирусов (МНН:умифеновир, МНН:энисамия йодид), блокаторы М2-каналов вируса гриппа А (МНН:римантадин, МНН:амантадин), синтетический аналог нуклеозида гуанина — синтеза вирусных РНК (МНН: риамиловир)

Для возбудителей ОРВИ противовирусное действие других препаратов носит неспецифический характер и, скорее всего, относится к иммунотерапии.

Для иммунотерапии ОРВИ используются препараты интерферонов, индукторов интерферонов, а также иммуномодулирующие препараты с иным механизмом действия. Преимущества индукторов интерферонов в том, что они способствуют синтезу сбалансированного количества эндогенных интерферонов. Их однократное введение в терапевтических дозах приводит к длительной продукции эндогенных интерферонов. У некоторых препаратов иммуномодуляция обусловлена непосредственным воздействием на фагоцитирующие клетки и естественные киллеры, стимуляцией антителообразования.

Для лечения гриппа (в составе комплексной терапии) и ОРВИ широко используются интраназальные формы препаратов интерферона альфа 2b и гамма, индукторы интерферонов и другие иммунотропные препараты: МНН:тилорон, МНН:меглюмина акридонацетат, натриевая соль сополимера (14)- 6- 0- карбоксиметил — D-глюкозы, (14)- -D-глюкозы и (2124)- 2,3,14,15,21,24, 29,32-октагидрокси-23 -(карбоксиметокси-метил)-7, 10- диметил-4, 13-ди(2-пропил)- 19,22,26,30,31 -пентаоксагептацикло [23.3.2.216.20.05.28.08.27.09.18.012.17] дотриаконта-1,3,5(28),6,8(27), 9(18),10, 12(17), 13,15-декаена), МНН:азоксимера бромид, МНН:оксодигидроакридинилацетат, МНН:имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты и др.

Однако следует помнить, что индукторы интерферона и иммуномодулирующие препараты не могут заменить противовирусные препараты прямого действия, они должны применяться только в составе комплексной терапии. В связи с недостаточной изученностью патогенеза COVID-19 и отсутствием экспериментальных и клинических данных о влиянии иммуномодулирующей терапии на течение этого инфекционного заболевания, в настоящий момент к ее назначению следует относится очень осторожно. Схемы лечения ОРВИ в зависимости от тяжести течения приведены в Приложении 1.

В соответствии с консенсусным экспертным мнением при лечении COVID-19 рекомендуется несколько лекарственных препаратов, которые можно использовать как в монотерапии, так и в комбинации: МНН:хлорохин, МНН:гидроксихлорохин, МНН:мефлохин, МНН:лопинавир+ритонавир, МНН:азитромицин (Приложение 2).

Среди препаратов, которые проходят исследования in vitro, а также уже находятся на стадии клинических испытаний у пациентов с COVID-19, можно отметить также МНН:умифеновир, МНН:ремдесивир, МНН:фавипиравир и другие.

Принимая во внимание особенности клинических проявлений COVID-19 (высокое сходство с клиническими проявлениями сезонных ОРВИ на ранней стадии заболевания), особенности течения данной инфекции (малосимптомное течение в первую неделю заболевания с риском развития двусторонней пневмонии), возможность сочетанных форм заболевания (сезонные ОРВИ и COVID-19), для профилактики неблагоприятного течения инфекции и развития осложнений целесообразным может быть использование комбинированных схем лечения, включающих как препараты для лечения сезонных ОРВИ, так и препараты, активные в отношении SARS-CoV-2.

Лечение должно назначаться как можно раньше, при появлении первых симптомов заболевания без ожидания лабораторного подтверждения диагноза. В амбулаторных условиях лечение может проводиться пациентам с легким течением ОРВИ. При этом следует помнить, что пациенты в возрасте старше 65 лет или имеющие хронические заболевания (заболевания эндокринной, сердечно-сосудистой и дыхательной системы, системные заболевания соединительной ткани, онкологические заболевания и др. ) являются группой риска тяжелого течения COVID-19, поэтому вне зависимости от тяжести течения заболевания по решению врача помощь им может оказываться в условиях стационара. Алгоритм ведения пациентов с ОРВИ представлен в Приложении 3.

Открыть полный текст документа

потенциальные методы против коронавируса нового типа_Russian.news.cn

Пекин, 6 февраля /Синьхуа/ — Китайские исследователи борются со временем, чтобы провести скрининг препаратов для лечения инфекций с коронавирусом нового типа. Ниже следуют обнаруженные потенциальные противовирусные препараты, некоторые из них прошли клинические испытания, а некоторые рекомендованы для использования в руководствах по лечению от нового вируса.

— РЕМДЕСИВИР /REMDESIVIR/

Ремдесивир — препарат, разработанный фармацевтической компанией США Gilead Sciences.

Данный препарат продемонстрировал высокую противовирусную активность в отношении коронавирусов SARS и MERS в ходе предыдущих экспериментов на клетках и животных. Его клинические испытания в отношении заражения вирусом Эбола были проведены за рубежом. Он также показал относительно высокую противовирусную активность против коронавируса 2019-nCoV на клеточном уровне.

В городе Ухань провинции Хубэй /Центральный Китай/ в общей сложности 761 пациент был включен в клинические испытания препарата, которые будут проводиться по рандомизированным, двойным слепым и плацебо-контролируемым методам исследования.

Ожидается, что испытания начнутся в четверг и будут проведены в ряде больниц Уханя, в том числе в больнице «Цзиньиньтань».

— ХЛОРОХИН /CHLOROQUINE/

Хлорохин представляет собой широко используемый противомалярийный и аутоиммунный препарат, он применяется уже более 70 лет.

Известно, что он блокирует вирусные инфекции путем изменения кислотно-щелочного баланса внутри клетки и оказывает влияние на рецепторы коронавируса SARS.

В рамках новейших исследований китайские ученые обнаружили, что данный препарат способен эффективно ингибировать заражение коронавируса нового типа. Итоги исследований также показывают, что хлорохин также обладает иммуномодулирующей активностью, которая может усиливать его противовирусный эффект в живом организме, и способностью широко распространяться по всему организму, в том числе в легких после перорального приема лекарства.

На пресс-конференции, проведенной во вторник Государственным комитетом по делам здравоохранения /ГКЗ/, было заявлено, что хлорохин был выбран в качестве альтернативных лекарств для проведения дальнейших экспериментов на животных, а также клинических испытаний.

— АНТИ-ВИЧ ПРЕПАРАТЫ

Препараты против ВИЧ появились в списке в результате того, что китайские исследователи провели скрининг среди продаваемых лекарств, а также в базах данных для высокоэффективных соединений и соединений из лекарственных растений.

Исследование, опубликованное в 2004 году, показало, что комбинация препаратов против ВИЧ, Лопинавир /Lopinavir/ и Ритонавир /Ritonavir/, имеет «существенное клиническое преимущество» при лечении пациентов, зараженных вирусом SARS.

Данная комбинация препаратов нацелена на протеазу, которая является ферментом, используемым ВИЧ и коронавирусами для расщепления белков в ходе своих репликаций.

Согласно докладу китайских исследователей, опубликованному в журнале Lancet в конце прошлого месяца, в больнице «Цзиньиньтань» в Ухане, где лечился первый 41 известный пациент, уже началось рандомизированное контролируемое исследование комбинации препаратов против ВИЧ.

Третья версия руководства по профилактике пневмонии, вызванной коронавирусом нового типа, которая была опубликована ГКЗ, предполагает, что прием таблеток Лопинавира + Ритонавира и ингаляция распыленного альфа-интерферона два раза в день могут принести пользу пациентам.

— АРБИДОЛ И ДАРУНАВИР

Арбидол, противовирусный препарат, используемый для лечения гриппа в Китае, можно комбинировать с препаратом против ВИЧ «Дарунавир» для лечения пациентов, зараженных коронавирусом нового типа.

Исследовательская группа во главе с Ли Ланьцзюань, академиком Китайской инженерной академии и экспертом ГКЗ, заявила, что арбидол был протестирован на способность эффективно ингибировать коронавирус в лабораторном сосуде.

Ли Ланьцзюань посоветовала добавить комбинацию в шестую версию руководства по профилактике пневмонии, вызванной коронавирусом нового типа, опубликованную ГКЗ.

Саратовский ученый изобрел препарат, который помогает победить коронавирус и другие тяжелые болезни

Имунномодулирующий препарат, способный лечить самые разные болезни — от коронавирусов до гепатита и СПИДа, был разработан в Саратовском НИИ ветеринарии еще в 90-е годы прошлого века.

На недавних слушаниях по пандемии, прошедших в Совете Федерации, выступил доктор ветеринарных наук заслуженный ветеринарный врач РФ Владислав Ласкавый, долгое время проработавший в Саратовском НИИ ветеринарии.

Разработку представил первый зампредседателя комитета СФ по бюджету и финансовым рынкам Сергей Рябухин, который рассказал, что работа над созданием иммуномодулирующего средства в НИИ ветеринарии началась еще в конце 70-х годов прошлого века.

Сам Владислав Ласкавый пояснил «Бизнес-вектору», что коронавирусная инфекция свиней (вирусный трансмиссивный гастроэнтерит) была огромной проблемой в отечественном животноводстве. Заболевание поражало до 65% поголовья, поэтому Министерство сельского хозяйства поставило задачу по разработке лечения и профилактики коронавируса.

— Был создан препарат, работа была положена в основу моей кандидатской диссертации, которую я защитил в 1984 году, — рассказал «БВ» саратовский ученый. — В 1998 году я защитил докторскую по этому направлению, но широкого применения препарат не получил. Считалось, что надежнее просто забить больное поголовье.

В то время уже было известно, что разработанный препарат с успехом лечит и людей, причем не только разные коронавирусы, но и туберкулез, лейкоз, гепатит В, гепатит С и даже СПИД.

 — В основе лежит идея о том, что в нашем организме уже есть вещества, которые способны справиться с очень тяжелыми заболеваниями. Нужно только подтолкнуть организм к выработке этих естественных метаболитов,- поясняет доктор наук Ласкавый. — Когда ключевые метаболиты начинают вырабатываться, они запускают процессы гормональной, иммунной и нервной саморегуляции.

Однако в рыночной России этот препарат оказался никому не нужным, поэтому ученый принял приглашение от Белоруссии, где клинические испытания проводили сразу 5 клиник и институтов. В итоге к 2005 году препарат получил сертификаты по стандартам ВОЗ для производства и использования в медицине.

— Но для широко применения нужны были еще исследования, в которые необходимо было, как пояснили мне в республиканском Минздраве, вложить порядка 3 миллионов долларов. Таких средств у меня, конечно же, не было, и я решил попытаться внедрить препарат в России,- описывает ситуацию Владислав Ласкавый.

Однако на родине лекарство ждали еще более серьезные проблемы.

В 2006 году в российский Минздрав не признавал результаты, полученные в Белоруссии, а повторные исследования в полном объеме требовали затрат порядка 30 млн долларов.

В 2014 году ученый лично представил материалы доклинических испытаний при онкологии на Комиссии Минпромторга по рассмотрению новых направлений в рамках частно-государственного партнерства.

Но проект был признан не заслуживающим внимания и государственного участия, более того, председатель Комиссии даже прервал выступление разработчика, заявив, что «предлагаемая тема неактуальна, так как все проблемы по онкологии в России полностью решены».

Не впечатлило лекарство и Сколково:

 — Инновационный центр ответил мне письменно, что эта технология не имеет научного обоснования, хотя я направил исследования, которые подтверждены экспериментально в онкологическом центре «Onkotest GMBH» в Германии,- поясняет ученый.

Поэтому сегодня противовирусный препарат широкого спектра действия, признанный в Белоруссии, а затем и в Казахстане, в России не может даже добраться до сертификации. Ласкавый считает, что причина в несовместимости препарата с господствующим трендом в лечении онкологии:

 — Онкологию лечат через уничтожение пораженных клеток – хирургическим, химическим, радиационным или иными способами. А мой препарат лечит, не уничтожая пораженные клетки, а превращая их в нормальные, также запускается процесс их самоуничтожения. Это революционная идея, и она вряд ли нравится фармкомпаниям, зарабатывающим огромные деньги на борьбе с раком.

Как сообщает портал «Мир Новостей», в Совете Федерации на слушаниях по COVID-19, ряд сенаторов настоятельно рекомендовали вице-премьеру Татьяне Голиковой взять под личный контроль инновационную разработку. Но ученый настроен скептически:

— Я с декабря прошлого года, когда стало известно о коронавирусе, сообщал о препарате в разные инстанции вплоть до Совета безопасности, но везде встречал отказ. Нынешняя проблема препарата все та же: он не вписывается в господствующий тренд. Сейчас все ставят цель разработки вакцины, но я считаю, что вакцинация при коронавирусе опасна, и разработанный препарат–иммуномодулятор с вакциной не совместим.

На слушаниях первый заместитель председателя комитета СФ по социальной политике Валерий Рязанский отметил, что созданная еще 30 лет назад уникальная разработка российских ученых до сих пор не нашла признания в своей стране.

— Большинство отечественных разработок не в состоянии преодолеть финансовый барьер, плюс необходимо пройти огромное число решений, согласований. Такая затратная процедура по силам только крупным фармацевтическим структурам, но никак не простым ученым с периферии,- подчеркнул сенатор. — Настораживает то, что в стране нет структуры, которая могла бы на практике доказать, нужно или нет нашей медицине то или иное средство лечения, а если нужно, то засучив рукава, двигать эту идею дальше.

Владислав Ласкавый рассказал «БВ», что пандемия коронавируса все же заставляет искать эффективные решения. Например, ученый получает предложения из-за границы, но особого оптимизма все равно не испытывает. 

 — Если начать применение препарата при вспышке covid-19, то есть шанс решить проблему за месяц. Между тем есть борцы с инфекцией, которые настроены зарабатывать на ней как можно больше, поэтому я не берусь предсказывать, как дальше сложится судьба препарата, — отмечает он.

По открытым данным, иммуномодулируещее средство защищено патентом, его авторы Ласкавый Владислав Николаевич и Рыбин Владимир Васильевич. Кроме того, изобретатель Ласкавый Владислав Николаевич является автором 26 патентов в области ветеринарии и медицины.

В России отыскали препарат от коронавируса тридцатилетней давности

фото: АГН Москва

В Правительстве готовы поддержать предложение членов  Совета Федерации посодействовать ускоренному внедрению в России иммуномодулирующего средства против коронавирусной инфекции. Как рассказал один из авторов обращения сенаторов (имеется в распоряжении «Парламентской газеты»), первый замглавы бюджетного Комитета Совета Федерации Сергей Рябухин, речь идёт о разработке отечественных биологов 30-летней давности, которая сегодня успешно используется в Белоруссии и Казахстане.

Финансовый фильтр «увёл» лекарство из страны

Препарат, разработанный группой саратовских учёных-вирусологов во главе с доктором наук Владиславом Ласкавым, начали испытывать на животных в далеком 1977 году. Тогда эпидемия коронавируса буквально истребляла свиней, что стало настоящим бедствием для сельского хозяйства — падёж составлял более половины поголовья. Создать  новое лекарство удалось лишь к 1997 года. Эпидемию остановили, пустив в какой-то момент под нож всё свиное поголовье. Но нет худа без добра — в процессе работы выяснилось, что новое лекарство эффективно помогает не только животным, но и людям.

Речь идёт об иммуномодулирующем средстве (ИМС), основанном на муравьином альдегиде с целевой добавкой изотонического раствора натрия хлорида — получается дешёвое в производстве и эффективное вещество. Официально завершение  клинических исследований датируется 2006 годом.  Но за год до этого препарат  зарегистрировали в Белоруссии,  причём не как ветеринарный, а как имунномоделирующее средство для людей. В нашей стране барьером для этого стали непосильные финансовые требования при регистрации. В итоге препарат «ушёл» из России, — сейчас он успешно применяется для поддержки иммунной системы не только у белорусов, но и в Казахстане. Однако с этого года патент на использование данного ИМС у них заканчивается. И доктор Ласкавый не хочет его продлевать за границей — по убеждению учёного, препарат должен прежде всего помогать стране, в которой он и был изобретён.

18 мая 2020 года группа сенаторов направила обращение вице-премьеру Татьяне Голиковой — посодействовать внедрению в России данного препарата по системе ускоренного прохождения клинических испытаний. 20 мая на правительственном часе в Совете Федерации Голикова сказала, что самого документа пока не видела, но заверила, что любое обращение от сенаторов не будет оставлено без внимания.

Белоусов готов помочь

Финансовый барьер для продвижения заявок на регистрацию новых препаратов в РФ действительно существует, подтвердил «Парламентской газете» первый замглавы Комитета Совета Федерации по социальной политике Валерий Рязанский, «Вдобавок к всевозможным согласованиям при регистрации необходимо внести внушительные деньги, которые могут позволить себе заплатить лишь крупные компании. Но вот их заинтересованность в эффективных и дешёвых лекарствах — вопрос не всегда прозрачный. Поэтому мы предложили государству поддержать препарат доктора Ласкавого, дав ему возможность пройти ускоренную процедуру клинических испытаний», — рассказал он.

Лёд тронулся три дня назад после встречи главы бюджетного комитета палаты регионов Анатолия Артамонова с первым вице-премьером Андреем Белоусовым — 27 июня тот пообещал содействие в возвращении препарата в Россию и лично встретиться с автором разработки.

По словам Сергея Рябухина, этот прецедент может создать новое поле применения парламентских сил. А именно — контроля за продвижением отечественных перспективных технологий и научных разработок в России. «Мы с огромным сожалением констатируем, что для большого количества фармацевтических компаний борьба за сохранение народонаселения стран, эффективность препаратов, уходит на второй план. На первом месте — война за финансовые потоки: только в прошлом году объём фармацевтического мирового рынка составил порядка двух триллионов долларов», — отмечает сенатор.  

Сергей Рябухин. фото: Тимур Ханов / ПГ

Есть и ещё один момент, который тревожит сенаторов и целый ряд учёных. В своё время Владислав Ласкавый на практике доказал — препаратами, основанных на антителах, лечить коронавирус нельзя. В советское время его не послушали — тогда вакцину проверяли на свиньях и в результате потеряли 65 процентов поголовья! «Сейчас «на выходе» находится новая «антительная» вакцина от коронавируса, и Владислав Ласкавый хочет донести до научного сообщества свои обоснованные, как мне кажется, опасения. Речь-то идёт сегодня о людях», — резюмировал Сергей Рябухин.

границ | Иммуномодулирующая и противовирусная активность метформина и ее потенциальное значение для лечения коронавирусной болезни 2019 г. и поражения легких

Введение

В последние десятилетия в мире произошли вспышки новых вирусов, включая коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-1), коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV), вирус H5N1, пандемический вирус h2N1 и вирус H7N9. (1–4). В настоящее время коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19), вызванная инфекцией SARS-CoV-2, приобрела характер глобальной пандемии.Подобно вирусу H7N9 (5, 6), SARS-CoV-2 вызывает высокую смертность у пожилых пациентов с уже существующими хроническими заболеваниями. Острое повреждение легких является одной из основных причин высокой смертности пациентов, инфицированных вирусами H5N1, H7N9, MERS-CoV, SARS-CoV-1 и SARS-CoV-2 (1–4). Все больше данных свидетельствует о том, что повышенный воспалительный иммунный ответ, характерный для цитокиновых бурь (7–10), связан с острым повреждением легких и летальным исходом, вызванным этими вирусами (11–13).

На сегодняшний день не существует эффективного лечения острого повреждения легких, вызванного вирусными инфекциями.Метформин является клинически одобренным противодиабетическим препаратом. Недавние исследования показали, что метформин не только обладает иммуномодулирующей и противовирусной активностью, но и предотвращает различные острые повреждения легких на животных моделях (14, 15). Таким образом, в этой статье рассматривается иммунный патогенез инфекции SARS-CoV-2 и обсуждается возможность использования метформина в качестве препарата для смягчения тяжести заболевания COVID-19.

Чрезмерное воспаление, вероятно, способствует тяжелому заболеванию пациентов с COVID-19

SARS-CoV-2 инфицирует эпителиальные клетки человека путем связывания с человеческим ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2).Анализ секвенирования отдельных клеток показывает, что ген ACE2 экспрессируется в скоплениях клеток в органах, включая легкие, сердце, пищевод, почки, мочевой пузырь, яички и подвздошную кишку (16–18), что указывает на то, что эти органы подвержены риску атипичной пневмонии. -КоВ-2 инфекция. У некоторых пациентов с тяжелой формой COVID-19 постоянно наблюдалась полиорганная недостаточность (7, 10, 19). Профиль экспрессии ACE2 предполагает, что инфекция SARS-CoV-2 может инициировать или даже непосредственно вызывать недостаточность органов (20).

Данные показывают, что в дополнение к прямой инфекции в патогенез инфекции SARS-CoV-2 также вовлечен повышенный воспалительный иммунный ответ. У пациентов в отделении интенсивной терапии (ОИТ) уровни IL-2, IL-7, IL-10, G-CSF, IP-10, MCP-1, MIP-1α и TNFα в плазме были выше, чем у пациентов, не находящихся в отделении интенсивной терапии. 7). Некоторые тяжелые пациенты также имеют повышенный уровень IL-6 в плазме (21, 22), что коррелирует с дыхательной недостаточностью и летальным исходом (19, 22). Кроме того, у пациентов с тяжелой формой COVID-19 повышены сывороточные уровни С-реактивного белка, который положительно регулируется ИЛ-6 (7, 22). Системное повышение уровня цитокинов напоминает цитокиновый шторм или синдром высвобождения цитокинов (СВЦ), который возникает при тяжелых инфекциях вирусов гриппа, MERS-CoV и SARS-CoV-1 (20, 23).Из-за критической роли IL-6 в развитии CRS было предложено ингибировать IL-6 или рецептор IL-6 с помощью антител для лечения пациентов с тяжелой формой COVID-19 (23, 24).

То, как инфекция SARS-CoV-2 вызывает цитокиновые бури, остается в значительной степени спекулятивной. В сочетании с повышенным уровнем цитокинов у пациентов с тяжелой формой COVID-19 наблюдается выраженная лимфопения. Недавнее исследование вскрытия пациентов с COVID-19 показывает, что инфекция SARS-CoV-2 выявляется в макрофагах CD169 + , которые экспрессируют молекулу ACE2 и продуцируют IL-6.Заражение этими CD169 + макрофагами коррелировало с апоптозом лимфоцитов в селезенке и лимфатических узлах. Это открытие может частично объяснить чрезмерное воспаление и лимфопению при тяжелой инфекции SARS-CoV-2 (25).

В соответствии с участием избыточного врожденного иммунитета в патогенезе тяжелой формы COVID-19 в образце вскрытия была обнаружена инфильтрация нейтрофилами в легких (26). Высокое количество нейтрофилов в значительной степени связано со смертельным исходом от COVID-19 (10), а соотношение нейтрофилов к лимфоцитам является независимым фактором риска тяжести заболевания COVID-19 (27).Когда возникает цитокиновый шторм, хемокины привлекают нейтрофилы к поражению легких, а провоспалительные цитокины, такие как ИЛ-1β и ИЛ-6, активируют нейтрофилы для образования НЭО, что может способствовать повреждению легких и смертности у пациентов с COVID-19 (26). . Сообщалось, что аберрантное образование НЭО связано с легочными заболеваниями, особенно с острым респираторным дистресс-синдромом (26). Таким образом, также предлагается воздействовать на НЭО с помощью существующих лекарств для снижения клинической тяжести COVID-19 (26).

Некоторые данные свидетельствуют о том, что аберрантная активация иммунных клеток может также способствовать цитокиновым штормам и патогенным проявлениям в легких. Анализ одиночных клеток жидкости бронхоальвеолярного лаважа показывает, что у пациентов с легкой формой COVID-19 наблюдается увеличение количества клональных CD8 Т-клеток, тогда как у пациентов с тяжелым заболеванием наблюдается снижение количества Т-клеток и NK-клеток и сопутствующее увеличение воспалительных FCN1 + макрофагов. (28). Эти наблюдения предполагают, что слабый адаптивный иммунитет может привести к неадекватной способности контролировать вирусную инфекцию.Таким образом, постоянное присутствие SARS-CoV-2 активирует альвеолярные макрофаги или эпителиальные клетки для выработки различных провоспалительных цитокинов и хемокинов, запуская или рекрутируя больше врожденных иммунных клеток и тем самым усиливая воспаление (20, 29). Кроме того, аберрантные клетки Th2 и Th27 могут также способствовать активации клеток врожденного иммунитета, продуцируя провоспалительные цитокины, включая IFNγ, IL-17 и TNFα (13, 24, 30). Кроме того, молекулярные паттерны, связанные с повреждением (DAMP), высвобождаемые поврежденными эпителиальными клетками легких, также могут активировать врожденные иммунные клетки.Каскад врожденных иммунных реакций в конечном итоге приводит к неконтролируемому воспалению (20) (рис. 1).

Рисунок 1. Предполагаемые реакции врожденного иммунитета, вызванные инфекцией SARS-CoV-2. SARS-CoV-2 и DAMP, высвобождаемые из поврежденных клеток, активируют макрофаги и вызывают выработку провоспалительных цитокинов, таких как IL-1α, IL-1β, IL-6 и TNFα, на ранней стадии инфекции. Адаптивный иммунный ответ впоследствии приводит к секреции провоспалительных цитокинов и хемокинов, которые могут способствовать дальнейшему привлечению и активации врожденных клеток.Кроме того, активированные клетки Th27 и клетки Th2 могут рекрутировать нейтрофилы и моноциты посредством высвобождения G-CSF и GM-CSF соответственно. Активированные ЦТЛ могут управлять дифференцировкой моноцитов и макрофагов, секретируя IFNγ. Воспалительные хемокины и цитокины также привлекают и активируют нейтрофилы для производства АФК и сетей. В совокупности цитокиновый шторм, вызванный врожденными иммунными клетками, в конечном итоге приводит к воспалению и повреждению.

Метформин ингибирует воспалительные реакции и облегчает острое повреждение легких

Метформин, а именно N,N-диметилбигуанид, является препаратом первой линии для лечения диабета 2 типа (СД2) и метаболических синдромов.Метформин имеет высокий профиль безопасности и поэтому широко используется. Его сахароснижающий эффект эффективен при использовании в качестве монотерапии или в сочетании с другими противодиабетическими средствами. У пациентов с СД2, получавших метформин, также наблюдалось значительное снижение частоты осложнений, включая инфаркт миокарда, гипертрофию и диабетическую кардиомиопатию, что позволяет предположить, что метформин обладает защитным действием на сердечно-сосудистую систему (31). Кроме того, недавние исследования показали, что метформин оказывает множество других полезных эффектов при основных заболеваниях, включая противораковое, омолаживающее, нейропротекторное и иммуномодулирующее действие (31–33).

Подобно его гипогликемическому эффекту, иммуномодулирующее действие метформина в основном зависит от активации AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK) (32–34) (рис. 2). Вкратце, метформин непосредственно ингибирует комплекс дыхательной цепи 1 митохондриальной цепи переноса электронов, что приводит к снижению синтеза АТФ и, таким образом, к увеличению соотношения АМФ/АТФ или АДФ/АТФ, что впоследствии активирует АМФК посредством связывания либо АМФ, либо АТФ. или АДФ. Активация AMPK не только выключает передачу сигналов mTOR посредством прямого фосфорилирования TSC2 и RAPTOR, но также ингибирует путь NF-κB (31).Было продемонстрировано, что метформин обладает иммуносупрессивной активностью как в моделях in vitro , так и в моделях in vivo . Например, метформин ингибирует экспрессию IL-1β, IL-6 и TNFα активированными макрофагами (33, 35–37), но усиливает их экспрессию IL-10 (38). Метформин также снижает высвобождение NET из нейтрофилов у пациентов с диабетом (39, 40). Кроме того, лечение мышей метформином приводит к снижению продукции цитокинов клетками Th2 и Th27 и их инфильтрации в центральной нервной системе, что замедляет прогрессирование экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (41).В сочетании с его подавляющим действием как на врожденный иммунитет, так и на реакцию патогенных Th-клеток, метформин может подавлять цитокиновый шторм, вызванный тяжелой формой COVID-19.

Рисунок 2. Сигнальные пути, участвующие в подавлении воспалительного шторма метформином. Метформин непосредственно ингибирует активность комплекса I митохондриальной цепи переноса электронов, что приводит к повышенному соотношению АМФ/АТФ или АДФ/АТФ и последующей активации АМРК.Активированная AMPK впоследствии ингибирует экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как IL-6 и TNFα, путем подавления сигнальных путей NF-kB и mTOR. Кроме того, метформин также ингибирует экспрессию IL-1β и усиливает экспрессию IL-10 макрофагами в ответ на стимуляцию LPS независимым от AMPK образом.

Исследования показали, что метформин облегчает воспаление и защищает от острых повреждений легких на нескольких животных моделях. Во-первых, лечение метформином значительно снижает разрушение легких, вызванное липополисахаридами (ЛПС), и острое повреждение легких, вызванное отравлением паракватом (42–45).Во-вторых, метформин ослабляет повреждение легких, вызванное высоким давлением при искусственной вентиляции легких (46). Кроме того, метформин обращает установленный фиброз поврежденных легких в модели мышей с блеомицином (47). Наряду с противовоспалительным эффектом эти результаты подтверждают, что метформин может смягчать воспаление и повреждения легких при тяжелой инфекции COVID-19.

Метформин является потенциальным противовирусным препаратом для лечения COVID-19

Недавнее исследование выявило 332 белковых взаимодействия между белками SARS-CoV-2 и белками человека с помощью анализа аффинной очистки и масс-спектрометрии (48).Анализ показал, что метформин может нацеливаться на взаимодействие между вирусными белками и факторами хозяина, такими как вирусный белок Nsp7 и человеческий NDUFA2, а также вирусный белок Orf9c и человеческий NDUFAF1 или NDUFB9, и, таким образом, обладает противовирусной активностью.

Также сообщалось, что метформин обладает противовирусной активностью при других вирусных инфекциях посредством активации AMPK (49–52). Метформин подавляет заражение вирусом денге, восстанавливая активность AMPK (49), которая ослаблена на ранних стадиях заражения вирусом денге.Точно так же метформин снижает вирусную репликацию вируса Коксаки B3 (CVB3) и защищает мышей от миокардита, вызванного CVB3, тем самым повышая выживаемость инфицированных мышей (51). Помимо РНК-вирусной инфекции, метформин также обладает противовирусной активностью при ДНК-вирусных инфекциях. Лечение метформином in vitro резко ингибирует экспрессию вирусных генов и инфекционную продукцию вирионов вирусом герпеса саркомы Капоши (50). Метформин также ингибирует репликацию вируса гепатита В (HBV) в первичных гепатоцитах человека путем репрессии генов, связанных с транскрипцией вируса, включая LRh2, PPARα и HNF4α.Между тем, комбинация метформина и энтекавира ингибирует репликацию HBV более значительно, чем каждый из них по отдельности (52). Эти данные свидетельствуют о том, что метформин можно использовать в качестве потенциального терапевтического средства для лечения инфекции SARS-CoV-2 и других вирусных инфекций, особенно в сочетании с другими противовирусными средствами.

Кроме того, метформин может также ингибировать инфекцию SARS-CoV-2, препятствуя его взаимодействию с ACE2 посредством активации AMPK. AMPK фосфорилирует ACE2 Ser680 в эндотелиальных клетках человека и увеличивает экспрессию ACE2 за счет повышения его стабильности.Метформин также усиливает фосфорилирование и экспрессию ACE2 (53). Считается, что фосфорилирование приведет к конформационным и функциональным изменениям рецептора ACE2 и уменьшит связывание SARS-CoV-2 (54). Кроме того, ACE2 играет важную роль в противовоспалительных и антифиброзных реакциях (55). Проникновение SARS-CoV-2 в клетки путем связывания с ACE2 подавляет его экспрессию и приводит к дисбалансу в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РАС), способствуя провоспалительным и профибротическим эффектам. Дисбаланс в RAS, вероятно, предотвращается за счет усиления экспрессии ACE2 метформином (55). Следовательно, метформин не только предотвратит проникновение SARS-CoV-2, но и уменьшит его вредное воздействие.

Два недавних независимых ретроспективных исследования показали, что лечение метформином имеет тенденцию к снижению смертности пациентов с COVID-19 с СД2 или ожирением (56, 57). Одно крупное исследование показало, что снижение смертности наблюдается только у пациентов женского пола и что выживаемость в зависимости от пола связана со снижением TNFα.

Побочные эффекты метформина и способы применения

Хотя метформин широко используется для лечения СД2 и имеет хороший профиль безопасности, у некоторых получавших лечение пациентов развиваются кожные и желудочно-кишечные (ЖКТ) побочные эффекты (58–61). Редкие кожные побочные эффекты включают лейкоцитокластический васкулит, буллезный пемфигоид, красный плоский лишай и острую алопецию (58). Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта являются наиболее частыми побочными эффектами (59–61) и чаще возникают у пациентов пожилого возраста и у женщин, чем у других пациентов. Приблизительно у 25% пациентов, получавших метформин, развиваются желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, рвоту, диарею, вздутие живота и боль в животе (59, 60). В результате примерно в 5% случаев лечение метформином приходится прекращать из-за непереносимых побочных эффектов (59, 60). Пациенты с непереносимостью в основном пожилые женщины (59). Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта могут быть вызваны осложнениями лечения другими препаратами, снижающими функцию транспортера органических катионов 1 (OCT1). Кроме того, некоторые генотипы OCT1 также связаны с непереносимостью желудочно-кишечного тракта.Кроме того, генотипы OCT1 и использование препаратов, взаимодействующих с OCT1, оказывают синергетический эффект на непереносимость желудочно-кишечного тракта (59).

Помимо побочных эффектов со стороны кожи и желудочно-кишечного тракта, метформин редко вызывает другие побочные эффекты, такие как дискомфорт в груди, изжога, метеоризм, слабость, миалгия, сердцебиение, приливы, головная боль, одышка, анемия, повышенное потоотделение и лактоацидоз (58). ). И молочнокислый ацидоз, и анемия являются редкими побочными эффектами. Лактоацидоз возникает у пациентов с нарушением функции почек.Анемия возникает в результате снижения уровня витамина B12 из-за мальабсорбции (61).

Для сведения к минимуму побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется снижение начальной дозы для перорального приема с постепенным ее увеличением. На самом деле пероральное введение не является необходимым для лечения других заболеваний. Например, было показано, что местное введение улучшает гистологические, клинические и рентгенологические результаты хронического периодонтита у пациентов, и не возникает побочных эффектов (62).Кроме того, метформин для местного применения является безопасным и эффективным средством для лечения меланодермии (63). Таким образом, местный метформин может быть подходящим для лечения воспаления, связанного с острым повреждением легких при COVID-19.

Заключение и обсуждение

Чрезмерное воспаление связано с развитием тяжелой формы COVID-19. Подавление воспалительной реакции может быть многообещающей стратегией для смягчения тяжести заболевания. Метформин обладает подавляющей активностью в отношении продукции провоспалительных цитокинов активированными макрофагами, образования НЭО и иммунных ответов патогенных клеток Th2 и Th27.Исследования на животных моделях также показали, что метформин может облегчить различные острые повреждения легких. Кроме того, метформин может напрямую ингибировать инфекцию SARS-CoV-2, воздействуя на взаимодействие между белками человека и вирусными белками. Кроме того, клинические исследования показали, что лечение метформином связано со снижением смертности у больных диабетом с тяжелой формой COVID-19. Таким образом, метформин является многообещающим лекарственным средством для профилактики или лечения тяжелой формы COVID-19. Примечательно, что метформин иногда имеет неблагоприятные побочные эффекты, включая кожные и желудочно-кишечные побочные эффекты и лактоацидоз.Пути введения (например, распыление) и синергетические эффекты при других видах лечения заслуживают дальнейшего изучения.

Вклад авторов

QL задумал представленную идею. XC написал рукопись и подготовил рисунки. QL, HG, LQ, QD и CZ пересмотрели рукопись. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Финансирование

Эта работа была поддержана Национальным ключевым проектом по инфекционным заболеваниям Китая (2018ZX10301-208), управляемой программой Шиянского научно-технического бюро, стартовым фондом стипендии Наньшань Медицинского университета Гуанчжоу и строительством ключевых медицинских дисциплин Гуанчжоу. Проектный фонд.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Ссылки

1. Аль-Тауфик, Дж.А., Зумла, А., Готре, П., Грей, Г.К., Хуи, Д.С., Аль-Рабиах, А.А., и соавт. Наблюдение за возникающими респираторными вирусами. Ланцет Infect Dis. (2014) 14:992–1000. дои: 10.1016/S1473-3099(14)70840-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

2.Вебер, Д.Дж., Рутала, В.А., Фишер, В.А., Канамори, Х., Сикберт-Беннетт, Э.Э. Новые инфекционные заболевания: внимание к вопросам инфекционного контроля в отношении новых коронавирусов (тяжелый острый респираторный синдром-CoV и ближневосточный респираторный синдром-CoV), вирусов геморрагической лихорадки (Ласса и Эбола) и высокопатогенных вирусов птичьего гриппа, A(H5N1) и A (H7N9). Am J Инфекционный контроль. (2016) 44 (5 Дополнение): e91–100. doi: 10.1016/j.ajic.2015.11.018

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

3.Chu, H, Chan, JF, Wang, Y, Yuen, TT, Chai, Y, Hou, Y, et al. Сравнительные профили репликации и иммунной активации SARS-CoV-2 и SARS-CoV в легких человека: исследование ex vivo с последствиями для патогенеза COVID-19. Clin Infect Dis. (2020). (в прессе). doi: 10.1093/cid/ciaa410

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

5. Хань Дж., Чжан Н., Чжан П., Ян С., Цзинь М., Ян Дж. и др. Воспаление Th3-типа в условиях предшествующего хронического заболевания связано с поражением печени у больных вирусом птичьего гриппа H7N9. Заражение микробами. (2014) 16:672–7. doi: 10.1016/j.micinf.2014.04.002

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

6. Yu, H, Cowling, BJ, Feng, L, Lau, EH, Liao, Q, Tsang, TK, et al. Заражение человека вирусом птичьего гриппа A H7N9: оценка клинической тяжести. Ланцет. (2013) 382:138–45. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61207-6

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

7. Huang, C, Wang, Y, Li, X, Ren, L, Zhao, J, Hu, Y, et al.Клинические особенности пациентов, инфицированных новым коронавирусом 2019 года в Ухане. Китай. Ланцет. (2020) 395: 497–506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

8. Chen, N, Zhou, M, Dong, X, Qu, J, Gong, F, Han, Y, et al. Эпидемиологические и клинические характеристики 99 случаев новой коронавирусной пневмонии 2019 года в Ухане, Китай: описательное исследование. Ланцет. (2020) 395: 507–13. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

9.Jin, YH, Cai, L, Cheng, ZS, Cheng, H, Deng, T, Fan, YP и др. Promotive Association for and C. Health: краткое руководство по диагностике и лечению нового коронавируса 2019 года. (2019-nCoV) инфицированная пневмония (стандартная версия). Mil Med Res. (2020) 7:4. doi: 10.1186/s40779-020-0233-6

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

10. Wang, D, Hu, B, Hu, C, Zhu, F, Liu, X, Zhang, J, et al. Клинические характеристики 138 госпитализированных пациентов с новой коронавирусной пневмонией 2019 года в Ухане, Китай. ЯМА. (2020) 323:1061–9. дои: 10.1001/jama.2020.1585

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

11. Шетт, Г., Штичерлинг, М., Нейрат, М.Ф. COVID-19: риск нацеливания цитокинов при хронических воспалительных заболеваниях? Nat Rev Immunol. (2020) 20: 271–2. doi: 10.1038/s41577-020-0312-7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

12. Yang, X, Yu, Y, Xu, J, Shu, H, Xia, J, Liu, H, et al. Клиническое течение и исходы тяжелобольных пациентов с пневмонией SARS-CoV-2 в Ухане, Китай: одноцентровое ретроспективное обсервационное исследование. Ланцет Респир Мед. (2020) 8: 475–81. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30079-5

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

13. Xu, Z, Shi, L, Wang, Y. Патологические признаки COVID-19, связанные с острым респираторным дистресс-синдромом. Ланцет Респир Мед. (2020) 8: E26–26.

Академия Google

15. Rangarajan, S, Bone, NB, Zmijewska, AA, Jiang, SN, Park, DW, Bernard, K, et al. Метформин обращает установленный фиброз легких в модели с блеомицином. Нац. мед. (2018) 24:1627–1627. doi: 10.1038/s41591-018-0170-z

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

16. Qi, F, Qian, S, Zhang, S, Zhang, Z. Секвенирование одноклеточной РНК 13 тканей человека позволяет определить типы клеток и рецепторы коронавирусов человека. Biochem Biophys Res Commun. (2020) 526: 135–40. doi: 10.1016/j.bbrc.2020.03.044

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

17. Цзоу, Х, Чен, К, Цзоу, Дж., Хань, П., Хао, Дж., Хань, З.Анализ данных одноклеточной РНК-секвенции об экспрессии рецептора ACE2 показывает потенциальный риск различных органов человека, уязвимых для инфекции 2019-nCoV. Фронт Мед. (2020) 14:185–92. doi: 10.1007/s11684-020-0754-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

18. Wang, Z, Xu, X. Профилирование scRNA-seq семенников человека выявило наличие рецептора ACE2, мишени для инфекции SARS-CoV-2, в сперматогониях, клетках Лейдига и Сертоли. клеток. (2020) 9:920. doi: 10.3390/cells

20

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

19. Chen, T, Wu, D, Chen, H, Yan, W, Yang, D, Chen, G, et al. Клиническая характеристика 113 умерших пациентов с коронавирусной болезнью 2019 г.: ретроспективное исследование. БМЖ. (2020) 368:m1091. дои: 10.1136/bmj.m1091

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

20. Li, H, Liu, L, Zhang, D, Xu, J, Dai, H, Tang, N, et al. SARS-CoV-2 и вирусный сепсис: наблюдения и гипотезы. Ланцет. (2020) 395:1517–20. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30920-X

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

21. Chen, G, Wu, D, Guo, W, Cao, Y, Huang, D, Wang, H, et al. Клинико-иммунологические особенности тяжелого и среднетяжелого течения коронавирусной болезни 2019. J Clin Invest. (2020) 130:2620–9. дои: 10.1172/JCI137244

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

22. Ruan, Q, Yang, K, Wang, W, Jiang, L, Song, J. Клинические предикторы смертности от COVID-19 на основе анализа данных 150 пациентов из Уханя, Китай. Интенсивная терапия Мед. (2020) 46:846–8. doi: 10.1007/s00134-020-05991-x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

25. Chen, Y, Feng, Z, Diao, B, Wang, R, Wang, G, Wang, C, et al. Новый коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) непосредственно поражает селезенку и лимфатические узлы человека. medRxiv [Препринт]. (2020). дои: 10.1101/2020.03.27.20045427

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

26. Барнс, Б.Дж., Адровер, Дж.М., Бакстер-Штольцфус, А., Борчук, А., Кулс-Лартиг, Дж., Кроуфорд, Дж.М., и соавт.Ориентация на потенциальные драйверы COVID-19: нейтрофильные внеклеточные ловушки. J Exp Med. (2020) 217:e20200652. doi: 10.1084/jem.20200652

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

27. Liu, J, Liu, Y, Xiang, P, Pu, L, Xiong, H, Li, C, et al. Соотношение нейтрофилов и лимфоцитов предсказывает тяжелое заболевание у пациентов с новым коронавирусом 2019 года на ранней стадии. medRxiv [Препринт]. (2020). дои: 10.1101/2020.02.10.20021584

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

28.Ляо, М., Лю, Ю., Юань, Дж., Вэнь, Ю., Сюй, Г., Чжао, Дж. и др. Ландшафт бронхоальвеолярных иммунных клеток легких при COVID-19, выявленный с помощью секвенирования одноклеточной РНК. medRxiv [Препринт]. (2020). дои: 10.1101/2020.02.23.20026690

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

30. Zhou, F, Yu, T, Du, R, Fan, G, Liu, Y, Liu, Z, et al. Клиническое течение и факторы риска смертности взрослых стационарных пациентов с COVID-19 в Ухане, Китай: ретроспективное когортное исследование. Ланцет. (2020) 395:1054–62. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

32. Wang, YW, He, SJ, Feng, X, Cheng, J, Luo, YT, Tian, ​​L, et al. Метформин: обзор потенциальных показаний. Препарат Девел Тер. (2017) 11:2421–9. doi: 10.2147/DDDT.S141675

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

33. Урсини Ф., Руссо Э., Пеллино Г., Д’Анджело С., Кьяравалоти А., Де Сарро Г. и др. Метформин и аутоиммунитет: «новый курс» старого препарата. Фронт Иммунол. (2018) 9:1236. doi: 10.3389/fimmu.2018.01236

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

36. Wang, M, Qu, S, Ma, J, Wang, X, Yang, Y. Метформин подавляет LPS-индуцированные воспалительные реакции в макрофагах и улучшает аллергический контактный дерматит у мышей посредством аутофагии. Биол Фарм Бык. (2020) 43:129–37. doi: 10.1248/bpb.b19-00689

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

37.Kim, J, Kwak, HJ, Cha, JY, Jeong, YS, Rhee, SD, Kim, KR, et al. Метформин подавляет индуцированный липополисахаридами (ЛПС) воспалительный ответ в мышиных макрофагах посредством индукции активирующего транскрипционного фактора-3 (АТФ-3). J Biol Chem. (2014) 289:23246–55. doi: 10.1074/jbc.M114.577908

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

38. Келли Б., Таннахилл Г.М., Мерфи М.П., ​​О’Нил Л.А. Метформин ингибирует выработку активных форм кислорода из НАДН: убихиноноксидоредуктазы, ограничивая индукцию интерлейкина-1бета (ИЛ-1бета) и повышая уровень интерлейкина-10 (ИЛ-10) в макрофагах, активированных липополисахаридом (ЛПС). J Biol Chem. (2015) 290:20348–59. doi: 10.1074/jbc.M115.662114

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

39. Menegazzo, L, Scattolini, V, Cappellari, R, Bonora, BM, Albiero, M, Bortolozzi, M, et al. Противодиабетический препарат метформин притупляет НЕТоз in vitro и снижает циркулирующие биомаркеры НЕТоза in vivo. Акта Диабетол. (2018) 55: 593–601. doi: 10.1007/s00592-018-1129-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

40.Карестия, А., Фрехтель, Г., Серроне, Г., Линари, М.А., Гонсалес, К.Д., Касайс, П., и соавт. НЕТоз до и после гипергликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. PLoS Один. (2016) 11:e0168647. doi: 10.1371/journal.pone.0168647

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

41. Nath, N, Khan, M, Paintlia, MK, Singh, I, Hoda, MN, Giri, S. Метформин ослаблял аутоиммунное заболевание центральной нервной системы в животных моделях рассеянного склероза. J Иммунол. (2009) 182:8005–14. doi: 10.4049/jimmunol.0803563

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

42. Zhang, X, Shang, F, Hui, L, Zang, K, Sun, G. Смягчающее действие метформина на модель острого повреждения легких, вызванного липополисахаридами, на крысах и лежащий в его основе механизм. Saudi Pharm J. (2017) 25:666–70. doi: 10.1016/j.jsps.2017.05.001

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

43.Ву, К., Тянь, Р., Хуан, Дж., Ян, И., Дай, Дж., Цзян, Р. и др. Метформин облегчал вызванное эндотоксемией острое повреждение легких за счет восстановления AMPK-зависимой супрессии mTOR. Chem Biol Interact. (2018) 291:1–6. doi: 10.1016/j.cbi.2018.05.018

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

44. Wu, L, Cen, Y, Feng, M, Zhou, Y, Tang, H, Liao, X, et al. Метформин активирует защитные эффекты пути AMPK при остром повреждении легких, вызванном отравлением паракватом. Oxid Med Cell Longev. (2019) 2019:1709718. дои: 10.1155/2019/1709718

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

45. Zmijewski, JW, Lorne, E, Zhao, X, Tsuruta, Y, Sha, Y, Liu, G, et al. Митохондриальный дыхательный комплекс I регулирует активацию нейтрофилов и тяжесть повреждения легких. Am J Respir Crit Care Med. (2008) 178:168–79. doi: 10.1164/rccm.200710-1602OC

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

46.Цакнис, Г., Симпос, И.И., Коптеридес, П., Маниатис, Н.А., Магкоу, С., Кардара, М., и соавт. Метформин ослабляет повреждение легких, вызванное вентилятором. Критическая забота. (2012) 16:R134. дои: 10.1186/cc11439

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

47. Rangarajan, S, Bone, NB, Zmijewska, AA, Jiang, S, Park, DW, Bernard, K, et al. Метформин обращает установленный фиброз легких в модели с блеомицином. Нац. мед. (2018) 24:1121–7. doi: 10.1038/s41591-018-0087-6

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

48.Гордон, Д.Е., Джанг, Г.М., Бухадду, М., Сюй, Дж., Обернье, К., О’Мира, М.Дж., и др. Карта белково-белкового взаимодействия SARS-CoV-2 и человека показывает мишени для лекарств и потенциальное повторное назначение лекарств. BioRxiv [препринт]. (2020). дои: 10.1101/2020.03.22.002386

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

49. Сото-Акоста Р., Баутиста-Карбахал П., Сервантес-Салазар М., Анхель-Амброцио А.Х., Дель Анхель Р.М. DENV повышает активность HMG-CoA-редуктазы за счет нарушения фосфорилирования AMPK: потенциальная противовирусная мишень. PLoS Pathog. (2017) 13:e1006257. doi: 10.1371/journal.ppat.1006257

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

50. Ченг, Ф., Хе, М., Юнг, Ю. Ю., Лу, К., Гао, С.Дж. Подавление герпесвирусной инфекции, связанной с саркомой Капоши, и репликация с помощью 5′-АМФ-активируемой протеинкиназы. Дж Вирол. (2016) 90:6515–25. doi: 10.1128/ОВИ.00624-16

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

51. Xie, W, Wang, L, Dai, Q, Yu, H, He, X, Xiong, J, et al.Активация AMPK ограничивает репликацию вируса Коксаки B3 путем ингибирования накопления липидов. J Mol Cell Кардиол. (2015) 85:155–67. doi: 10.1016/j.yjmcc.2015.05.021

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

52. Хонда М., Ширасаки Т., Терашима Т., Кавагути К., Накамура М., Оиси Н. и др. Кор-родственный антиген вируса гепатита В (HBV) во время терапии аналогами нуклеоз(т)идов связан с внутрипеченочной репликацией HBV и развитием гепатоцеллюлярной карциномы. J Заразить Dis. (2016) 213:1096–106. doi: 10.1093/infdis/jiv572

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

53. Zhang, J, Dong, J, Martin, M, He, M, Gongol, B, Marin, TL, et al. Активируемая АМФ протеинкиназа фосфорилирует ангиотензинпревращающий фермент 2 в эндотелии, смягчая легочную гипертензию. Am J Respir Crit Care Med. (2018) 198: 509–20. doi: 10.1164/rccm.201712-2570OC

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

55.Simoes e Silva, AC, Silveira, KD, Ferreira, AJ, Teixeira, MM. ACE2, ангиотензин-(1-7) и оси рецепторов Mas при воспалении и фиброзе. Бр Дж. Фармакол. (2013) 169:477–92. doi: 10.1111/bph.12159

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

56. Bramante, C, Ingraham, N, Murray, T, Marmor, S, Hoversten, S, Gronski, J, et al. Обсервационное исследование метформина и риска смертности у пациентов, госпитализированных с COVID-19. medRxiv [Препринт].(2020). дои: 10.1101/2020.06.19.20135095

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

57. Luo, P, Qiu, L, Liu, Y, Liu, XL, Zheng, JL, Xue, HY, et al. В ретроспективном анализе лечение метформином было связано со снижением смертности у пациентов с COVID-19 и диабетом. Am J Trop Med Hyg. (2020) 103: 69–72. doi: 10.4269/ajtmh.20-0375

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

59. Dujic, T, Zhou, K, Donnelly, LA, Tavendale, R, Palmer, CN, Pearson, ER.Ассоциация переносчика органических катионов 1 с непереносимостью метформина при диабете 2 типа: исследование GoDARTS. Сахарный диабет. (2015) 64:1786–93. дои: 10.2337/db14-1388

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

61. Павлик, А.С., Джакомини, К.М., МакКеон, К., Шульдинер, А.Р., Флорез, Дж.К. Фармакогеномика метформина: текущее состояние и перспективы. Сахарный диабет. (2014) 63:2590–9. дои: 10.2337/db13-1367

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

62.Николини, А.С., Гриза, Т.А., Муниз, Ф., Розинг, К.К., Кавани, Дж. Влияние адъювантного применения метформина на пародонтологическое лечение: систематический обзор и метаанализ. Clin Oral Investig. (2019) 23:2659–66. doi: 10.1007/s00784-018-2666-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

63. Банавасе Чаннакешавайах, Р., Анданоору Чандраппа, Северная Каролина. Местный метформин в лечении меланодермии: предварительное клиническое испытание. J Космет Дерматол. (2020) 19:1161–4.doi: 10.1111/jocd.13145

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Эффективность противовирусных и иммуномодулирующих препаратов при лечении COVID-19: систематический обзор

Название: Эффективность противовирусных и иммуномодулирующих препаратов при лечении COVID-19: систематический обзор

Объем: 16 Выпуск: 3

Автор(ы): Розита Ходашахи, Хамидреза Надери, Амин Бойди и Мандана Ходашахи*

Принадлежность:

  • Исследовательский центр ревматических заболеваний, Мешхедский университет медицинских наук, Мешхед, Иран

Ключевые слова: Противовирусная терапия, коронавирус, цитокиновый шторм, иммуномодулятор, фавипиравир, арбидол.

Резюме: Коронавирусное заболевание 2019 (COVID-19), вызванное тяжелым острым респираторным синдромом коронавирус 2 (SARS-CoV-2) представляет серьезную угрозу для глобального здравоохранения. Таким образом, новые данные об эффективных лечение симптоматических пациентов с COVID-19 считаются неотложными вопросами. В этом систематическом обзоре изучалась эффективность фармакологических вмешательств в ведение пациентов с COVID-19.Все статьи опубликованы в трех электронных базах данных, в т.ч. Поиски в Google Scholar, PubMed и Web of Science проводились с 15 сентября по 30 сентября 2020 г. В итоге осталось 24 статьи, опубликованные до 30 сентября, для включения в этот обзор. Эффективность иммуномодулирующих и противовирусных средств в лечении больных с COVID-19 оценивался в этом обзоре. Полученные результаты текущего обзора отклонены потенциал HCQ для лечения COVID; однако имело место клиническое улучшение пациентов, получавших руксолитиниб, по сравнению с контрольной группой.метилпреднизолон, дексаметазон и кальцифедиол были предложены в качестве эффективных препаратов для лечения пациентов с COVID-19. Потенциальная эффективность этих противовирусных препаратов против вируса SARS-CoV-2 является спорной; тем не менее эффективна тройная комбинация противовирусных и иммуномодулирующих средств в подавлении выделения SARS-CoV-2. Не было никаких подтверждающих данных о превосходстве фавипиравира и LPV/r к стандартной помощи при лечении COVID-19. Кроме того, никакой разницы наблюдалось между фавипиравиром и арбидолом для лечения этих пациентов.Это был связь между лечением ремдесивиром и сокращением клинического улучшения на 5 дней среди больных COVID-19. Необходимо проведение дальнейших РКИ с углубленным изучением COVID-19.

Пентоксифиллин: препарат с противовирусным и противовоспалительным действием, который необходимо учитывать при лечении коронавирусной болезни 2019 г. — Полный текст — Медицинские принципы и практика 2021 г., Том. 30, № 1

В декабре 2019 года новый коронавирус, названный коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), появился в Китае, вызвав вспышки пневмонии сначала в районе Ухань, а теперь распространился по всему миру.Специфических лекарств от заболевания, вызванного этим вирусом, коронавирусной болезни 2019 (COVID-19), не существует. Учитывая, что новые синтезированные лекарства не могут быть немедленно применены к пациентам, традиционные лекарства в новом применении являются возможным решением. Хлорохин, ремдесивир, фавипиравир, лопинавир, рибавирин и ритонавир продемонстрировали эффективность в ингибировании коронавируса in vitro. Ранее было показано, что пентоксифиллин, препарат с противовоспалительным, иммуномодулирующим и бронхолитическим действием, ингибирует несколько вирусных инфекций.Иммунологические исследования показали, что у большинства пациентов с тяжелой формой COVID-19 наблюдается существенно повышенный уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови. Пентоксифиллин является ингибитором фосфодиэстеразы, повышающим уровень циклического аденозинмонофосфата, который, в свою очередь, активирует протеинкиназу, что приводит к снижению синтеза провоспалительных цитокинов и миграции иммунных клеток. Здесь мы предлагаем пентоксифиллин, препарат с низкой стоимостью и токсичностью, в качестве возможного лечения COVID-19 на основе его интересных свойств.

© 2020 Автор(ы). Опубликовано S. Karger AG, Basel

Введение

За последние 2 десятилетия коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV) и коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) передавались от животных человеку, вызывая тяжелые респираторные заболевания. заболевания SARS и MERS в эндемичных районах. В декабре 2019 года у пациентов с инфекционными респираторными заболеваниями в Ухане, Китай, был обнаружен еще один коронавирус, способный передаваться от человека к человеку.Болезнь, получившая название коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19), быстро распространилась по всему миру, что привело к пандемии [1]. В отсутствие какой-либо известной эффективной терапии и из-за чрезвычайной ситуации в области общественного здравоохранения усилия лабораторий и медицинских бригад были сосредоточены на перепрофилировании одобренных FDA препаратов для лечения наиболее тяжелых случаев инфекции [2]. Иммунологические исследования показали, что у большинства пациентов с тяжелой формой COVID-19 наблюдается существенно повышенный уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови, включая интерлейкин (ИЛ)-6, ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-8, ИЛ-17, гранулоцитарные колониестимулирующие фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, IP10, MCP1, MIP1α (также известный как CCL3) и фактор некроза опухоли (TNF), характеризуемый как цитокиновый шторм [3].Таким образом, комбинированное применение противовоспалительных и противовирусных препаратов может быть более эффективным, чем использование каждого из них по отдельности [2]. Здесь мы предлагаем пентоксифиллин, препарат, обычно используемый при сосудистых показаниях, в качестве возможного лечения COVID-19 на основании его интересных свойств.

Обсуждение

Пентоксифиллин является производным метилксантина и используется для лечения сосудистых заболеваний человека. В дополнение к тому, что пентоксифиллин является сердечно-сосудистым препаратом, также была показана высокая противовирусная активность в отношении вируса простого герпеса, вируса осповакцины, ротавируса и вируса клещевого энцефалита, что позволяет предположить, что этот препарат обладает ингибирующим действием на вирусы широкого спектра действия [4].Кроме того, пентоксифиллин также показал ингибирование экспрессии ВИЧ в остро и хронически инфицированных клетках in vitro и в мононуклеарных клетках периферической крови человека [5]. Пентоксифиллин представляет собой производное метилксантина, которое ингибирует фосфодиэстеразу 4 (ФДЭ-4), проявляя интересные иммуномодулирующие и противовирусные свойства. ФДЭ-4 является распространенным и основным регулятором метаболизма цАМФ почти во всех провоспалительных и иммунных клетках. Разрабатываются специфические ингибиторы этого изофермента для лечения широкого спектра болезненных состояний с воспалительным компонентом, включая дерматологические, неврологические и респираторные заболевания [6].

Противовоспалительные эффекты пентоксифиллина обусловлены снижением продукции провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α и интерферон (IFN)-γ. Пентоксифиллин также подавляет активацию транскрипционных факторов NF-κB и NFAT (участвующих в репликации некоторых вирусов) [7]. Повышение уровня цАМФ, опосредованное ингибированием ФДЭ-4, приводит к бронхорасширяющему эффекту [8]. Имеются данные, позволяющие предположить, что пентоксифиллин может влиять на другие воспалительные цитокины, такие как ИЛ-1 и ИЛ-6 [9].В частности, вероятно, важно ингибирование изофермента ФДЭ-4. ФДЭ-4 в высокой степени экспрессируется в воспалительных клетках, включая нейтрофилы, макрофаги, Т-клетки и эндотелиальные клетки. Ингибирование ФДЭ-4 в иммунных клетках и последующее повышение уровня цАМФ приводит к противовоспалительному эффекту в дыхательной системе [6]. Исследование Ardizzoia et al. [10] подтвердили способность пентоксифиллина ингибировать секрецию TNF-α у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом. Кроме того, терапия пентоксифиллином улучшала симптомы, связанные с этим синдромом, без особых токсических эффектов. Pneumocystis carinii β-глюкан-индуцированное высвобождение TNF-α из альвеолярных макрофагов в животной модели ингибировалось как дексаметазоном, так и пентоксифиллином, двумя фармакологическими агентами с потенциальной активностью в контроле P. carinii -индуцированного воспаления легких [11]. Пентоксифиллин изучался на животных и взрослых людях и новорожденных для облегчения воспалительных состояний, таких как сепсис, бронхолегочная дисплазия, аспирация мекония и гипоксически-ишемическая энцефалопатия [12-14].Сообщалось, что пентоксифиллин ингибирует секрецию супероксид-аниона и TNF-α альвеолярными макрофагами у пациентов с саркоидозом in vitro дозозависимым образом посредством зависимого от синтеза простагландина механизма, который не зависит от глюкокортикоидного рецептора [15]. SARS-CoV-2 связывается с альвеолярными эпителиальными клетками и затем активирует врожденную и адаптивную иммунные системы, что приводит к высвобождению большого количества цитокинов, включая IL-6 [16]. Кроме того, из-за роли этих провоспалительных факторов повышается проницаемость сосудов, что обеспечивает приток жидкости и клеток крови в альвеолы, что приводит к одышке и даже дыхательной недостаточности [17].Как сообщалось ранее, провоспалительные цитокины, высвобождаемые стимулированными макрофагами в альвеолах, могут играть важную роль в патогенезе COVID-19. Было также высказано предположение, что TNF-α и IFN-γ вызывают гемофагоцитоз, наблюдаемый в биоптатах легких у пациентов с SARS [18], а пентоксифиллин подавляет TNF-α и IFN-γ [19]. TNF-α считается ключевым медиатором воспаления и, как известно, модулирует синтез других цитокинов. Следовательно, он является признанным патогенным фактором при различных заболеваниях, таких как бронхиальная астма, легочный фиброз и острые респираторные синдромы [20].Известно, что пентоксифиллин уменьшает воспаление в интерстиции легких, а также обладает бронхолитическим эффектом [21].

На основании этих наблюдений логично рассмотреть возможность применения пентоксифиллина для лечения респираторных синдромов. Его следует использовать на ранней стадии, когда воспаление активно и диффузное альвеолярное поражение еще не установлено. Пентоксифиллин будет обладать возможной противовирусной активностью наряду с цитокин-модулирующей активностью, подавляя провоспалительные цитокины, но оставляя остальную часть иммунного ответа функциональной.Кроме того, пентоксифиллин является недорогим препаратом. Он обладает очень низкой токсичностью и минимальными побочными эффектами, такими как головокружение, головная боль, тошнота и дискомфорт в желудке [22]. Таким образом, все характеристики пентоксифиллина делают его перспективным и эффективным терапевтическим препаратом для лечения пациентов, страдающих COVID-19. Однако перед включением пентоксифиллина в рутинное лечение COVID-19 необходимы клинические испытания и одобрения. В совокупности приведенные здесь данные убедительно указывают на потенциальные преимущества пентоксифиллина для лечения COVID-19, которые могут помочь поддержать пациентов, находящихся в интенсивной терапии, и перегруженных больничных ресурсов перед лицом этой пандемии.В соответствии с этим другие исследователи предложили пентоксифиллин в качестве полезного препарата для лечения COVID-19 [23-25].

Заключение

Использование агентов, которые могут препятствовать репликации вируса и одновременно подавлять вирусную инфекцию путем модуляции иммунной системы, является стратегией, которую можно использовать для предотвращения вирусных инфекций. Основываясь на предыдущих исследованиях воздействия пентоксифиллина на несколько вирусных инфекций и благодаря его противовоспалительным свойствам, мы призываем к дальнейшему изучению противовирусного и противовоспалительного действия этого препарата на SARS-CoV-2 и предлагаем пентоксифиллин в качестве еще одной потенциальной альтернативы. для лечения COVID-19.

Заявление об этике

Не требуется.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Эта статья находится под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (CC BY-NC). Использование и распространение в коммерческих целях требует письменного разрешения. Дозировка препарата: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор препарата и дозировка, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, в связи с продолжающимися исследованиями, изменениями в правительственных постановлениях и постоянным потоком информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на лекарства, читателю настоятельно рекомендуется проверять вкладыш в упаковке для каждого лекарства на предмет любых изменений в показаниях и дозировке, а также для дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендуемый агент является новым и/или редко используемым лекарственным средством. Отказ от ответственности: заявления, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и участникам, а не издателям и редакторам.Появление рекламы и/или ссылок на продукты в публикации не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор(ы) отказываются от ответственности за любой ущерб, нанесенный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в содержании или рекламе.

Клиническое применение противовирусных, антибиотических и…

Введение

Тяжелый острый респираторный синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2) стал причиной не менее 240 миллионов случаев коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) и более 4 .8 миллионов смертей во всем мире до 18 октября 2021 года. 1 На тот момент в Индонезии было зарегистрировано 4,2 миллиона подтвержденных случаев COVID-19 с более чем 140 тысячами смертей. 2 Лечение COVID-19 с использованием перепрофилированных препаратов было разрешено с начала пандемии 3 для быстрого контроля смертности и заболеваемости этой новой болезнью в отсутствие доказательств результатов клинических испытаний.

Исследование эффективности перепрофилированных лекарств от COVID-19 в первый год пандемии остается безрезультатным.Например, клиническое испытание наиболее многообещающего противовирусного препарата ремдесивир показало его положительное влияние на клиническое улучшение на 15-й день. снижение летальности и продолжительности госпитализации. 5 Аналогичным образом, национальное руководство Индонезии по COVID-19 6 , 7 рекомендует противовирусный фавипиравир. Однако этот препарат не входит в рекомендации руководства ВОЗ, основанного на данных клинических испытаний, оценивающих ремдесивир и фавипиравир для терапии COVID-19. 8 Последняя версия рекомендаций ВОЗ по терапии COVID-19 содержит настоятельную рекомендацию в отношении системных кортикостероидов при тяжелом и критическом течении COVID-19 и условную рекомендацию в отношении ремдесивира при госпитализации с COVID-19. 9 Кортикостероид и тоцилизумаб — это препараты, модулирующие иммунный ответ, который играет решающую роль в патогенезе тяжелой формы COVID-19. Поскольку пневмония является основным клиническим проявлением COVID-19, использование антибиотиков у пациентов с COVID-19 независимо от наличия бактериальной инфекции вызывает обеспокоенность. 10

Отчет о фармакологической терапии COVID-19 в Индонезии не такой обширный, как в других азиатских странах с высоким уровнем заболеваемости COVID-19, таких как Китай и Индия. Это ретроспективное исследование было направлено на изучение клинического применения противовирусных препаратов, антибиотиков и иммуномодулирующих препаратов у госпитализированных пациентов с COVID-19 в течение первого года пандемии. Лечение с использованием этих препаратов считалось распространенным, исходя из патогенеза инфекции и воспаления при заболевании COVID-19.Эти препараты также перечислены в национальном руководстве Индонезии по COVID-19. 6 , 7 Мы также оценили исход продолжительности пребывания (LOS) и смерти после госпитализации, чтобы понять преимущества фармакологической терапии противовирусными препаратами, антибиотиками и иммуномодуляторами.

Методы

Дизайн исследования

Это исследование проводилось в двух основных больницах медицинского факультета Университета Ислама Бандунга, Индонезия. Одна из больниц была частной больницей, расположенной на востоке города Бандунг, тогда как другая больница была специализированной государственной больницей в районе провинции Западная Ява, расположенной в пригороде Бандунга.Мы провели ретроспективное исследование с использованием медицинских карт пациентов, которые были госпитализированы в течение первого года пандемии COVID-19 с июля 2020 г. по март 2021 г. Критерии включения для субъектов этого исследования: возраст ≥ 18 лет, подтвержденный COVID-19. и имелось периферическое насыщение кислородом (SpO 2 ) при поступлении. Минимальный размер выборки из 172 пациентов был рассчитан для сравнения двух независимых средних значений 11 с использованием стандартного отклонения LOS из предыдущего исследования. 12 Образец был собран на основе процедуры маловероятностного отбора, в результате которой было отобрано 249 пациентов. Наличие у пациента с подтвержденным COVID-19 было подтверждено лабораторным результатом положительного обнаружения нуклеиновой кислоты вируса SARS-CoV-2 с помощью количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (RT-qPCR) в образце из носоглотки и ротоглотки. Тяжесть заболевания COVID-19 подразделялась на тяжелую (SpO 2 <90%) и нетяжелую (SpO 2 ≥ 90%).

Основными противовирусными препаратами, оцениваемыми в этом исследовании, были ремдесивир, фавипиравир и осельтамивир. Основными оцениваемыми антибиотиками были азитромицин, левофлоксацин и цефтриаксон. Иммуномодуляторы включали метилпреднизолон, дексаметазон и тоцилизумаб. Мы оценили LOS и смерть как два основных исхода терапии. Дополнительным оцениваемым исходом было использование искусственной вентиляции легких, показанное при поступлении в отделение интенсивной терапии (ОИТ). Поскольку смертность у госпитализированных пациентов с COVID-19 также была связана с социально-демографическими характеристиками и лабораторными результатами при поступлении, 13 мы также рассмотрели эти потенциальные искажающие факторы.

Клинические данные

Данные медицинских карт были собраны на основе трех соответствующих временных шкал. Исходными данными на момент поступления были демографические характеристики (возраст, пол), сопутствующие заболевания (сахарный диабет, артериальная гипертензия, астма, другие состояния), измерение SpO 2 и результаты гематологии. Данные в период госпитализации проводили фармакологическую терапию с использованием противовирусных, антибиотиков и иммуномодулирующих препаратов. Результат терапии оценивали в конце госпитализации.Чтобы подтвердить оценку терапии, субъектов исключали, если продолжительность госпитализации была короче трех дней, независимо от причин. Этот период предлагается для клинической оценки внебольничной пневмонии (ВП) у взрослых. 14 Этот подход позволяет свести к минимуму предвзятость при сборе данных для оценки результатов терапии.

Статистические методы

Числовые данные были сначала проанализированы на нормальность с использованием критерия Колмогорова-Смирнова для дальнейшего соответствующего параметрического или непараметрического анализа.Статистически значимую разницу SpO 2 или LOS между двумя группами терапий анализировали с помощью критерия Манна-Уитни, если не указано иное, тогда как для более чем двух групп использовали тест Краскела-Уоллиса с критерием множественного сравнения Данна. Связь фармакологической терапии со смертью анализировали с помощью точного критерия Фишера. Скрининг потенциальных смешанных факторов, таких как сопутствующие заболевания, возраст и лабораторные результаты, был проанализирован с помощью точного критерия Фишера, t-критерия Стьюдента и Манна-Уитни соответственно.Различие считалось статистически значимым, если р-значение было меньше 0,05. Модель многомерной логистической регрессии была построена для всех переменных, достигших значения p <0,25 при скрининге, чтобы определить отношение шансов и выявить искажающие факторы для исхода смерти. Смешивающий фактор был определен как переменная, которая изменила отношение шансов фармакологической терапии более чем на 10% после поправки на соответствующую переменную. Статистический анализ и отображение данных выполнялись с помощью GraphPad Prism V.8 программного обеспечения (Ла-Хойя, Калифорния). Логистическую регрессию выполняли с использованием SPSS версии 23 (Armonk, NY: IBM Corp).

Этические соображения

Протокол данного исследования был одобрен Институциональным наблюдательным советом и Комитетом по этике медицинских исследований больницы Аль-Ислам № 001/KEPPIN-RSAI/02/2021. Сбор данных, управление и хранение обеспечивают конфиденциальность пациентов.

Результаты

Характеристики пациентов при поступлении

Демографические и клинические характеристики 249 пациентов представлены в таблице 1. 36 Большинство пациентов были в возрасте 40-60 лет (54,2%) и имели нетяжелую форму COVID-19 (74,7%). Мужчин было немного больше (55,4%), чем женщин (44,6%). Почти половина пациентов имели сопутствующие заболевания (43,3%) с артериальной гипертензией (12,5%) и сахарным диабетом (9,2%) как двумя наиболее частыми сопутствующими заболеваниями.

Таблица 1. Демографические и клинические характеристики больных при поступлении.

COVID-19 = коронавирусная болезнь 2019, SpO 2 = периферическое насыщение кислородом.

6 135 (54.2)

7 9001

Характеристики Номер (%) (n = 249)
Женский 111 (44.6)
Возраст (лет)
70 70 (28.1)
40-60
40-60
<40 44 (17.5)
Коморбин состояние
 Без сопутствующих заболеваний 141 (56.6)
Коморбидные условия 108 (43.3)
9001
85 (34.1)
Диабет Mellitus 23 (9.2)
Гипертония 31 (12,5 )
Asthma 1 (0,4)
Другие 30 (12.1) (12.1)
Double Comerberitity 23 (9.2)
Серьезность COVID-19
 Нетяжелая (SpO 2 ≥90%) 186 (74.7)
Тяжелые (SPO 2 <90%) 63 (25.3)

Клиническое использование противовирусных, антибиотических и иммуномодулирующих препаратов в COVID-19 пациента

Фармакотерапия основных препаратов в управлении госпитализированных пациентов с подтвержденным COVID-19 показано в таблице 2. Все пациенты получали противовирусные препараты, и почти все пациенты лечились антибиотиками. Пациенты, которые лечились противовирусными препаратами, с большей вероятностью получали однократное (55.4%) или двойная комбинация (33,7%) препаратов. Ремдесивир был наиболее частым препаратом, используемым в противовирусных схемах для монотерапии (36,3%) и двойной комбинации с фавириавиром (22,1%) или осельтамивиром (6%). Тройная комбинация этих препаратов назначалась небольшому количеству пациентов (2,4%). Ремдесивир применяли внутривенно (в/в) в нагрузочной дозе 200 мг и поддерживающей дозе 100 мг один раз в сутки. Фавипиравир применяли перорально или внутривенно с нагрузочной дозой 1600 мг и поддерживающей дозой 600 мг два раза в сутки.Осельтамивир назначали перорально в дозе 75 мг два раза в сутки. Одна и та же доза этих препаратов использовалась в разных схемах комбинированного лечения. Продолжительность противовирусной терапии варьировала от 1 дня до 21 дня в наиболее длительном периоде. Средняя продолжительность лечения ремдесивиром и фавипиравиром составляла около 7 дней в различных режимах. Средняя продолжительность лечения осельтамивиром в качестве монотерапии составляла 7 дней, однако в комбинированных схемах продолжительность была короче.

Таблица 2. Фармакологическая терапия противовирусными, антибиотическими и иммуномодулирующими средствами при госпитализации больных коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19).

7 (1-13)

7 100 A + 600 B + 75 B + 75 + 75

8

/1 900 + 750 /1 00569 Прочее Na
Препараты Количество (%) (N = 249) Маршрут Дозы (мг) Част / сутки Продолжительность терапии (день)
Средних (мин-макс)
Противовирусные
с одним лекарственным средством 138 (55,4)
 Ремдесивир (RDV) 91 (36.3) IV IV 100

7

1 7 (1-13)
Favipiravir (FAV) 32 (12.9) Острым / IV 600 B 2 8 (1-14) 9 (1-14)
oseltamivir (OST) 15 (6) oral 75 2 7 (1-14)
двойной комбинации 84 (33.7)
 RDV + FAV 55 (22.1) IV + Oral / IV 100 + 600 B + 600 B 1 + 2 7 (1-14) + 6 (1-21)
RDV + OST 15 (6) IV + Oral 100 + 75 A + 75 1 + 2 8 (5-11) + 1 (1-2)
Fav + Ost 14 (5.6) Oral + Oral 600 B + 75 + 75 2 + 2 5 (1-6) + 2 (1-7)
тройной комбинации
 РДВ + ФАВ + ОСТ 6 (2.4) IV + Oral + Oral 7 (4-12) + 5 (2-6) + 3 (1-7)
Другие 15 (6)
Lopinavir / Ritonavir 7 (2.8) 7 (2.8) 400/100 2 6 (3-10)
изопринозин 14 (5,6) Оральные 1000-3000 4 11 (7-16)
Антибиотики
с одним лекарственным средством 20 (8)
 Азитромицин (AZI) 9 (3.6) oral 500 500 1 10.8 (8-15) 10.8 (8-15)
Левофлоксацин (LVX) 9 (3.6) IV 500/750 1 60568 5.6 (1- 12)
Ceftriaxone (CRO) 2 (0,8) IV IV 1000-3000 C /1 5.5 (1-10)
двойной комбинации 218(86.9)
 AZI + LVX 41 (16.5) Oral + Oral / IV 500 + 750 1 + 1 10.4 (5-16) + 9 (1-14)
AZI + CRO 1 (0,4) Оральный + IV 500 + 1000 1 + 3 19 + 8 9 + 8
LVX + CRO 179 (71.9) IV + IV 500/750 + 2000 1 + SD C /1 6.1 (1-21) + 4.2 (1-19)
Triple Moment
AZI + LVX + CRO 4 (1 .6) Пероральный+ в/в + в/в 500 + 750 + 1000 1 + 1 + 3 12(5-21) + 7,3(1-12) + 8,3(6-10)
1 (0,4)
Амоксициллин 1 (0,4) Оральные 500 3 5
нет Антибиотики 3 ( 1.2) Na Na Na Na
Immuno-Modulator
Один препарат 91 (36.3)
29 (11.6) IV 1-6 1-3 2,2 (1-10)
Метилпреднизолон (MP) 60568 60 (24.1) IV / Oral 6.25 / 125 1/3 2.2 (1-13)
Tocilizumab (TCZ) 2 (0,8) IV IV IV IV 200 1 1 1
двойной комбинации 5 (2) 5 (2)
MP + DEX 2 (0.8) Перорально/В/В + В/В 4/62,5 + 5 2/1 + 5 4,3 (1-11) + 2 (1-4)
7 6 8 909 ТЦЗ ) IV + IV 6.25 / 125 + 200 1 1 (1) +4.7 (1-9)
Triple Moment
MP + DEX + TCZ 1 (0,4) IV + IV + IV 125 +5 + 400 1 + 2 + 1 1 + 2 + 2
Нет иммуномодулятора 152(52.9) НП НП НП НП

Антибиотикотерапия проводилась у большинства пациентов (86,9%) по схеме, состоящей из двух препаратов. Комбинация левофлоксацина и цефтриаксона была основной схемой, назначаемой 71,9% пациентов (табл. 1). Левофлоксацин и цефтриаксон вводили внутривенно один раз в сутки, а цефтриаксон часто применяли в виде однократной дозы. Левофлоксацин имел стандартную дозу 500 мг, некоторые пациенты получали 750 мг, тогда как цефтриаксон имел обычную дозу 2000 мг.16,5% пациентов, получавших комбинацию левофлоксацина и азитромицина, предпочитали пероральный путь введения. Азитромицин в дозе 500 мг один раз в день был основным пероральным антибиотиком для лечения COVID-19 в различных схемах и имел наибольшую среднюю продолжительность терапии в однократной (10,9 дня), двойной (10,7 дня) и тройной (12 дней) комбинациях. Таким образом, основной антибактериальной терапией была комбинация внутривенного введения левофлоксацина и цефтриаксона, а азитромицин был основным антибиотиком для перорального введения.

Менее половины (47.1 %) пациентов лечились иммуномодулирующими препаратами, которые применялись в основном по одной схеме (36,3 %) (табл. 1). Метилпреднизолон был наиболее частым (24,1%) используемым иммуномодулирующим препаратом, за ним следовал дексаметазон (11,6%). Средняя продолжительность приема иммуномодулирующих препаратов (2–4 дня) в целом была короче, чем у предшествующей противовирусной и антибактериальной терапии.

Схемы медикаментозного лечения, указанные на исходном уровне периферического насыщения кислородом

Периферическое насыщение кислородом является одним из показаний к медикаментозной терапии в Индонезийском руководстве по лечению COVID-19.Мы оценили, связаны ли различные комбинации противовирусных и антибиотиков или иммуномодулирующей терапии с исходным уровнем SpO 2 , зарегистрированным при поступлении (рис. 1). Уровень SpO 2 в группе пациентов, получавших двойную комбинацию ремедисивира и фавипиравира или других противовирусных препаратов (лопинавир/ритонавир и изопринозин), был достоверно ниже, чем при приеме только осельтамивира (p = 0,01 или p = 0,034 соответственно). (Рисунок 1А). Среди схем антибиотикотерапии на рисунке 1B показано, что у пациентов, получавших комбинацию левофлоксацина и цефтриаксона, были более высокие уровни SpO 2 , чем у пациентов, получавших комбинацию азитромицина и левофлоксацина (p = 0.019). Однако несколько пациентов с очень низким уровнем SpO 2 были обнаружены в обеих группах, как показано на графиках ниже 80% SpO 2 на рисунке 1B. Напротив, на лечение иммуномодулирующими препаратами, скорее всего, указывает уровень SpO 2 , как показано на рисунке 1C, что пациенты, получающие иммуномодуляторы, были тесно связаны с более низким уровнем SpO 2 (p = 0,001) по сравнению с тем, кто не лечился иммуномодуляторами (рис. 1С).

Рис. 1.Периферическое насыщение кислородом (SpO

2 ) при начальной фармакологической терапии.

(A) Исходный уровень SpO 2 и противовирусная терапия с использованием ремдесивира, фавипиравира и осельтамивира в различных комбинациях препаратов. (B) Исходный SpO 2 и комбинация соответствующих антибиотиков азитромицина, левофлоксацина и цефтриаксона. (C) Иммуномодулирующая терапия с использованием метилпреднизолона, дексаметазона и тоцилизумаба. Данные представлены в виде медианы и межквартильного размаха (IQR).Статистические различия анализировали с помощью множественных сравнений Крускала-Уоллиса и Данна (А, В) или критерия Манна-Уитни (С).

Исход госпитализации по схемам фармакологической терапии

Эффективность фармакологической терапии у госпитализированных пациентов с COVID-19 оценивали по ЛОС и летальному исходу как основному исходу, а использование ИВЛ как дополнительному исходу. Из 249 пациентов, участвовавших в этом исследовании, 22 человека умерли (8,8%), а трем пациентам потребовалась искусственная вентиляция легких (таблица 3).Медиана LOS у всех пациентов составила 7 дней с межквартильным размахом (IQR) 5-10 дней. Пациенты, которых лечили ремдесивиром или комбинацией фавипиравира и осельтамивира, имели более короткую ПН по сравнению с теми, кто лечился другими противовирусными препаратами (p = 0,03 и p = 0,01 соответственно). Однако лечение комбинацией ремдесивира и фавипиравира было связано со смертельным исходом (p < 0,0001).

Таблица 3. Исходы госпитализации при соблюдении схемы терапии с использованием противовирусных, антибиотиков и иммуномодулирующих средств.

SD = стандартное отклонение; IQR = межквартильный размах.

7 (5-10) Иммуномодулятор
Наркотики Продолжительность пребывания (дней) Death Механический вентилятор
Среднее (SD) / Median (IQR) P-значение N P-значение
Все (N = 249) 22 (8.8%) 3
9076
Ремдесивир (РДВ) (n = 91) 5 (5-9) 0.03 1 , , A 7 9 1
Favipiravir (Fav) (N = 32) 8.7 (3.7) 1 0
0
oseltamivir (ost) (n = 17) 7.1 (3.3) 0 0
RDV + FAV (N = 55) 9 (5-10) 13 <0,0001 б 2
РДВ + ОСТ (n = 15) 7.6 (2.9) 0 0 0
Fav + OST (N = 14) 5.5 (1.6) 0,01 1 , A

8

0 0
RDV + FAV + OST (N = 6) 9.8 (5.8) 0 0
Другие (N = 21) 9.8 (4.2) 1 0 0
Azithromycin (Azi) (N = 9) 10 (23) 0 0 9
Ceftriaxone (CRO) (N = 2) 7.5 (6-9) 0 0
Левофлоксацин (LVX ) (n = 9) 8 (2.9) 0 0
AZI + LVX (N = 41) 11 (3.4) 1 1
LVX + CRO (n = 179) 5 (5-9) <0.0001 2 , A 21 0.0018 2
Azi + Cro (N = 1) 20 0 0
AZI + LVX + CRO (N = 4) 12 (9.5-18) 0 0 0
Нет антибиотиков (N = 3) 6 (4-9) 0 0
иммуномодулятора (п = 97) 9 (5-10) 0 .0043 C 19 <0.0001 B 3
Нет иммуномодулятора (n = 152) 6 (5-9) 3 0

Пациенты, получавшие комбинацию левофлоксацина и цефтриаксона, имели значительно более короткую продолжительность жизни (p < 0,0001) по сравнению с теми, кто получал комбинацию азитромицина и левофлоксацина. Однако комбинация левофлоксацина и цефтриаксона также была связана с летальным исходом (p = 0.0018). Применение иммуномодулирующих препаратов ассоциировалось с более длительной продолжительностью жизни (p = 0,0043) и летальным исходом (p < 0,0001) по сравнению с пациентами, не получавшими иммуномодулирующие препараты. Таким образом, режимы терапии, связанные с более коротким LOS, включали только ремдесивир, комбинацию фавипиравира и осельтамивира и комбинацию левофлоксацина и цефтриаксона. Однако исход смерти был связан с комбинацией ремдесивира и фавипиравира, комбинации левофлоксацина и цефтриаксона и иммуномодулирующих препаратов.

На исход смерти влияли исходные клинические характеристики

В таблице 4 показаны исходные характеристики пациентов, статистически связанные со смертью. По сравнению с пациентами, выписанными живыми, умершие пациенты имели более старший возраст (p = 0,0115), сопутствующие заболевания (0,0058), более низкое число лимфоцитов (p = 0,0061) и более высокое отношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) (p = 0,004). Отметим, что в группе выписанных живыми отсутствовали данные гематологии (лимфоциты, тромбоциты и НЛР) у семи пациентов. 15 Этот скрининг предполагает, что исходные клинические характеристики были потенциальными искажающими факторами для исхода смерти после госпитализации.

Таблица 4. Клиническая характеристика при поступлении, связанная с исходом смерти.

SD=стандартное отклонение; SpO 2 = периферическое насыщение кислородом; IQR = межквартильный размах.

C 8
Характеристики Смерть (N = 22) Выгружается в живых (n = 227) p-значение p-значение
Возраст (год) означает (SD) 59.4 (10.2) 51,7 (13.8) 0.0115 * ,
0.115 B
60568 6 (5.4) 105 (94.6)
Мужской
16 (11.6) 122 (8.4)
Коморбидные условия, N (%) 0,0058 * * , b
 Без сопутствующих заболеваний 6 (4.3) 135 (95.7)
ComОРТ 16 (14.8) 92 (85.2)
SPO 2 (%), Средний (IQR) 90,5 (88 -93.5) 94 (90-97) 0,0285 * , C C C
Lymphocte (10 9 / L), медиана (IQR) 1.1 (0,7-1,2) 1.3 (0.9-1.8) 0,0061 ** , , C C
Тромбоцит (10 9 / л), медиана (IQR) 218 (144-261) 226 ( 178-289) 0.4083 C C C
Нейтрофил до коэффициента лимфоцитов (NLR) Медиана (IQR) 6.2 (3.9-10.3) 3.7 (2.4-6.3) 0.004 ** , C

Чтобы подтвердить искажающие факторы фармакологической терапии, мы провели многопараметрический анализ исхода смерти, но не LOS, поскольку данные LOS не были нормально распределены. Пациенты, получавшие комбинацию ремдесивира и фавипиравира или получавшие иммуномодулирующие препараты, имели повышенный риск смерти (отношение шансов [ОШ] 4.1; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,4–12,1 или ОШ 6,3; 95% ДИ 1,7–23,5 соответственно) до корректировки. Это оставалось значимым после поправки на возраст, пол, пол, сопутствующие заболевания и количество лимфоцитов (ОШ 4,1; 95% ДИ 1,4–12,2 или ОШ 6,2; 95% ДИ 1,7–23,3 соответственно) (таблица 5). Однако все клинические характеристики при поступлении, за исключением NLR, были факторами риска смерти после терапии с использованием комбинации ремдесивира и фавипиравира или иммуномодулирующих препаратов.

Таблица 5.Многофакторный анализ с поправкой на клинические характеристики при поступлении.

SpO 2 = периферическое насыщение кислородом.

6 0,007
Переменная Коэффициент шансов (95% CI) PI) PI 100560 PAT
Remdesivir + Favipiravir (RDV + FAV) 4.1 1.4-12.2 0,01
Левофлоксацин+Цефтриаксон (ЛВК+ХРО) 2,96 0,4-20,5 0,271
Иммуномодулирующие препараты 6. 2 1.7-23.3
Возраст 1,1 0,9-1,1 0,06
Пол 1.6 0.5-4.7 0.06
Коморбидные 1.9 0.6-5.9 0.6-5.9 0.248
Spo 2 0.9 0,9-1 0.911 0.411
Количество лимфоцитов (номер) 1 1-1 0.6

Обсуждение

В нашем исследовании оценивалось клиническое применение противовирусных, антибактериальных и иммуномодулирующих препаратов у госпитализированных пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19. Мы обнаружили, что противовирусные препараты и антибиотики были стандартным лечением, назначаемым почти всем пациентам, тогда как лечение иммуномодуляторами было дополнительной терапией. Мы оценили клиническое использование этих препаратов с помощью SpO 2 для показаний к терапии и с LOS и смертью для исхода терапии.

Результаты показали, что ремдесивир является основным препаратом, входящим в состав различных противовирусных схем. Ремдесивир был условно рекомендован пациентам с COVID-19, которым требовалась кислородная поддержка 16 , и пациентам с тяжелой формой COVID-19, у которых определялся низкий уровень SpO 2 . 8 Однако лечение одним ремдесивиром в нашем исследовании не имело существенной корреляции с уровнем SpO 2 по сравнению с фавипиравиром или осельтамивиром. Пациенты с более тяжелым течением COVID-19 с большей вероятностью получали комбинацию ремдесивира и фавипиравира или других противовирусных препаратов (лопинавир/ритонавир или изопринозин).С другой стороны, осельтамивир, по-видимому, является первым противовирусным средством при нетяжелом течении COVID-19. Исходный SpO 2 не был основным показанием для выбора остальных противовирусных схем.

Ремдесивир в этом исследовании применялся внутривенно в нагрузочной дозе 200 мг, а затем по 100 мг/день в среднем в течение 7 дней. Эта доза обеспечивает эффективное превращение его метаболита во внутриклеточный аналог аденозинтрифосфата, который избирательно ингибирует вирусную РНК-полимеразу. 17 та же доза remdesivir использовался в других исследованиях, 5 , 18 , 19 , 19 , однако, некоторые исследования использовали Remdesivir в течение 5 дней 18 , 20 или 10 дней . 18 , 19 5-дневный ремдесивир был связан с лучшим исходом на 11-й день, 18 , но другое исследование не выявило различий. 20 Мета-анализ показал, что 5-дневный курс ремдесивира дает аналогичный эффект, но меньше побочных эффектов, чем 10-дневный. 21 Фавипиравир в нашем исследовании назначался в нагрузочной дозе 1200 мг и суточной дозе 600 мг. Эта доза была вдвое меньше той, которая использовалась в нескольких исследованиях COVID-19, 16 , но та же доза, что и в недавнем исследовании, оценивающем фавипиравир при рецидивирующем COVID-19. 22 Фавипиравир (Avigan ® ) селективно ингибирует вирусные РНК-полимеразы вирусов гриппа и обладает широким спектром противовирусной активности в отношении забытых и новых РНК-вирусов. 23 , 24 Лечение одним фавипиравиром считалось безопасным и эффективным для сокращения выделения вируса у пациентов с рецидивирующим положительным результатом на COVID-19. 22 Несколько исследований показали преимущества комбинированной терапии фавипиравиром с метилпреднизолоном. 16 Комбинация ремдесивира и фавипиравира была наиболее распространенной противовирусной схемой в нашем исследовании, однако ее не было в списке лекарственной терапии, используемой в клинических испытаниях COVID-19. 16 , 25 Таким образом, безопасность и эффективность комбинации ремдесивира и фавипиравира неизвестны. Действительно, клиническая оценка для принятия управленческих решений является частью условной рекомендации ВОЗ. 9 Дальнейшие исследования должны оценить клинические симптомы для получения исчерпывающих данных для клинического суждения.

Уровень эмпирической антимикробной терапии у пациентов с COVID-19 в нашем исследовании был очень высоким (98,2%). Эта доля выше, чем в Соединенном Королевстве (Великобритания) (85,2%), 26 Нидерландах (60,1%), 10 и Сурабая, Индонезия (75,3%). 27 Фактически, микробиологическое тестирование показало, что бактериальная инфекция и коинфекция среди госпитализированных пациентов с COVID-19 были нечастыми. 10 В нескольких исследованиях сообщалось, что у 1,25 % из 925 пациентов, 10 19,7 % из 218 пациентов, 27 1107 из 48902 пациентов была подтверждена бактериальная коинфекция. У пациентов с COVID-19 в Великобритании наиболее частой этиологией респираторной коинфекции были Staphylococcus aureus и Haemophilus influenza, вторичной респираторной инфекции были Enterobacteriaceae и S aureus, , а инфекция кровотока была Escherichia coli . и S aureus . 26 В условиях Индонезии грамотрицательные бактерии были частыми возбудителями бактериальной инфекции у пациентов с COVID-19. 27 Эти данные свидетельствуют о том, что при выборе эмпирического противомикробного препарата следует лечить грамотрицательные бактерии и S. aureus до получения результатов посева.

Наше исследование показало, что левофлоксацин внутривенно (500/750 мг), цефтриаксон внутривенно (200 мг) и пероральный азитромицин (500 мг) были распространенными антибиотиками, используемыми для лечения пациентов с COVID-19.Комбинация внутривенного введения левофлоксацина и цефтриаксона была наиболее часто назначаемой схемой антибиотикотерапии. Выбор левофлоксацина для пациентов с COVID-19, вероятно, обусловлен тем, что фторхинолоновый антибиотик обладает широким спектром действия. Фторхинолоновый антибиотик используется при тяжелой ВП и обладает противовирусным и иммуномодулирующим действием. 28 Цефтриаксон — бета-лактамный антибиотик широкого спектра действия, который был одним из средств выбора для лечения внебольничной пневмонии (COP). Доза 1000 мг имеет тот же уровень излечения, что и 2000 мг. 29 Азитромицин — макролидный антибиотик, эффективный против грамположительных, грамотрицательных и атипичных бактерий. Он в основном использовался для лечения инфекций верхних и нижних дыхательных путей с его потенциальным применением для лечения COVID-19 из-за его противовирусного и иммуномодуляторного действия. 30 Систематический обзор и метаанализ показали, что распространенность использования антибиотиков у пациентов с COVID-19 составляла 24,5% азитромицина, 10% фторхинолона и 9% цефтриаксона. 31 Однако исследование выявило отсутствие данных о конкретных показаниях и конкретных названиях антибактериальных средств. Стандартные антибиотики широкого спектра действия в нашем исследовании не поддерживали тип бактерий, обнаруженный в большинстве исследований. 26 , 27 , 31 Тем не менее, наше исследование добавило ценности в определении названия используемых антибактериальных средств.

В последней версии руководства ВОЗ для живых пациентов рекомендуются как кортикостероиды, так и блокаторы рецепторов ИЛ-6 (тоцилизумаб) для пациентов с тяжелой и критической формами COVID-19. 9 Наше исследование показало, что пациенты, получавшие лечение иммуномодулирующими препаратами (метилпреднизолон, дексаметазон и тоцилизумаб), имели значительно более низкий уровень SpO 2 по сравнению с теми, кто не лечился этими препаратами (p = 0,001). Системный кортикостероид, такой как 6 мг дексаметазона перорально или внутривенно или 50 мг гидрокортизона внутривенно, настоятельно рекомендовался при тяжелом и критическом течении COVID-19, но не при нетяжелом течении COVID-19 из-за низкой достоверности доказательств повышенного риска смерти. . 32 Аналогичным образом, клиническое исследование RECOVERY показало, что эффективность дексаметазона в снижении смертности была при тяжелом и критическом, но не при нетяжелом течении COVID-19. 33 Интересно, что в нашем исследовании использование иммуномодуляторов ассоциировалось с длительной продолжительностью жизни (p = 0,0043) и более высоким числом смертей (p < 0,0001) по сравнению с теми, кто принимал неиммуномодулирующие препараты. Таким образом, лечение более тяжелых пациентов с COVID-19 иммуномодулирующими препаратами не улучшило исход.

В нашем исследовании оценивались LOS и смерть как результат клинического применения противовирусной, антибактериальной и иммуномодулирующей терапии. Наше исследование показало, что только ремдесивир был связан с более короткой продолжительностью жизни, чем терапия с использованием других противовирусных препаратов (лопинавир/ритонавир или изопринозин). Это согласуется с недавним обзором, обновляющим результаты рандомизированных клинических испытаний (РКИ) противовирусных препаратов, которые показали, что ремдесивир может способствовать клиническому улучшению, но не помогает предотвратить смерть. 25 Исследование, проведенное в Сурабая, показало, что пациенты с COVID-19, у которых подтверждена бактериальная инфекция, имели более длительный срок жизни и более высокую смертность, чем пациенты без бактериальной инфекции. 27 Однако в исследовании не оценивались результаты антибактериальной терапии, как мы. Многопараметрический анализ в нашем исследовании выявил проблемы безопасности для двух режимов терапии. Пациенты, получавшие комбинацию ремдесивира и фавипиравира, имели в четыре раза более высокий риск смерти по сравнению с теми, кто получал противовирусные препараты по другой схеме.Точно так же у пациентов, получавших иммуномодулирующие препараты, риск смерти был в шесть раз выше, чем у пациентов, не получавших иммуномодуляторы. Однако несколько исходных клинических характеристик, включая возраст, пол, пол, сопутствующие заболевания, уровень SpO 2 и количество лимфоцитов, способствовали этому риску и стали сопутствующими факторами. С самого начала пандемии COVID-19 было известно, что пожилой возраст и сопутствующие заболевания, в частности артериальная гипертензия и сахарный диабет, связаны с более высокой смертностью. 34 Более низкое количество лимфоцитов также было связано с тяжестью течения COVID-19. 27 , 35 Дальнейшие подтверждающие исследования должны контролировать исходные клинические характеристики пациентов с COVID-19, чтобы подтвердить повышенный риск смерти после лечения комбинацией ремдесивира и фавипиравира или иммуномодулирующих препаратов.

Это исследование имеет несколько ограничений. Невероятностная выборка может повлиять на возможность обобщения результата на более широкую совокупность.Наше исследование не включало данные о клинических симптомах пациентов с COVID-19 и данные микробиологического тестирования, которые позволили бы получить более полную клиническую оценку противовирусной и антибактериальной терапии. Однако, насколько мы понимаем, это одно из первых ретроспективных исследований, сообщающих подробности о конкретных названиях лекарств и комбинации противовирусных препаратов и антибиотиков для пациентов с COVID-19. Необходимы дальнейшие проспективные исследования для проверки взаимодействия лекарственных средств и профиля безопасности комбинированных схем лечения.

Выводы

Клиническое использование противовирусных препаратов и антибиотиков в нашем исследовании, скорее всего, было стандартной терапией, применяемой почти ко всем госпитализированным пациентам с COVID-19. С другой стороны, лечение пациентов с COVID-19 иммуномодулирующими препаратами было дополнительной терапией. Наиболее распространенной противовирусной схемой была комбинация ремдесивира и фавипиравира, тогда как наиболее частой схемой антибиотикотерапии была комбинация левофлоксацина и цефтриаксона. Лечение госпитализированных пациентов с COVID-19 только ремдесивиром, комбинацией фавипиравира и осельтамивира, а также комбинацией левофлоксацина и цефтриаксона было связано с короткой продолжительностью жизни.Был повышен риск смерти у пациентов, получавших комбинацию ремдесивира и фавипиравира и иммуномодулирующих препаратов. Однако клинические характеристики при поступлении, включая возраст, пол, сопутствующие заболевания, уровень SpO 2 и количество лимфоцитов, способствовали этому риску.

Доступность данных

Исходные данные

Figshare: Клиническое применение противовирусных, антибиотиков и иммуномодулирующих препаратов у госпитализированных пациентов с COVID-19: ретроспективное исследование в Бандунге, Индонезия.

https://doi.org/10.6084/m9.figshare.16530615. 36

Этот проект содержит следующие исходные данные:

  • ‐ Клинические характеристики, терапия противовирусными, антибактериальными и иммуномодулирующими препаратами, результаты гематологии для всех пациентов

Данные доступны на условиях Creative Commons Zero Отказ от данных «Права не защищены» (CC0 1.0 Посвящение в общественное достояние).

Перепрофилирование иммуномодулирующих препаратов для лечения COVID-19

EULAR опубликовал новые рекомендации по использованию иммуномодулирующих препаратов в борьбе с тяжелым течением COVID-19.

COVID-19 — это заболевание, вызванное заражением вирусом SARS-CoV-2. С момента своего появления в конце 2019 года этот вирус вызвал глобальную пандемию. COVID-19 может быть легким или даже бессимптомным. Но он также может вызвать серьезное заболевание, приводящее к проблемам с дыханием, отказу органов и смерти. Исследования иммунных механизмов, задействованных у людей с тяжелой формой COVID-19, показали, что у них широко распространено воспаление. В начале пандемии в качестве возможных вариантов для людей с тяжелой формой COVID-19 было предложено несколько иммуномодулирующих противовоспалительных методов лечения, обычно используемых у людей с ревматическими заболеваниями и заболеваниями опорно-двигательного аппарата (РМЗ).

Ревматологи знакомы с повседневным применением иммуномодулирующих препаратов. Они предназначены для лечения воспаления, вызванного аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит. Была создана рабочая группа EULAR для разработки набора новых моментов, которые следует учитывать, чтобы дать рекомендации и рекомендации о том, как лучше всего использовать эти лекарства для лечения COVID-19. В рабочую группу вошли ревматологи, иммунологи, гематологи, педиатры, пациенты и другие медицинские работники. Они рассмотрели опубликованные данные об использовании иммуномодулирующей терапии для лечения тяжелой формы COVID-19.

Всего необходимо учитывать два основных принципа и 14 пунктов. Принципы подчеркивают, что картина инфекции SARS-CoV-2 может сильно различаться у разных людей. Инфекции варьируются от бессимптомных или легких заболеваний до тяжелых или смертельных исходов. Людям с COVID-19 могут потребоваться различные подходы к лечению, включая противовирусные препараты, оксигенотерапию, антикоагулянтную и/или иммуномодулирующую терапию на разных стадиях заболевания. 14 пунктов, которые следует учитывать, разделены на две категории: патофизиология и иммуномодулирующая терапия.Патофизиология касается самого заболевания. Иммуномодулирующая терапия — это то, как мы можем использовать существующие лекарства из области ревматологии для лечения тяжелой формы COVID-19. Они дают конкретные советы о том, какие методы лечения использовать на каких стадиях заболевания. Картина меняется очень быстро, а значит, есть некоторые области неопределенности. EULAR намеревается очень скоро обновить рекомендации в ответ на увеличение знаний и данных как о заболевании, так и о новых доступных испытаниях с таргетными противовоспалительными препаратами.

Эти результаты не относятся к людям, живущим с РМД, которые принимают иммуномодулирующие препараты для лечения своего ревматического заболевания. Имеются отдельные рекомендации по ведению людей с РМД в условиях пандемии.

Источник:

Европейский альянс ревматологических ассоциаций, EULAR

Ссылка на журнал:

Alunno, A., et al. (2021) EULAR указывает на патофизиологию и использование иммуномодулирующей терапии при COVID-19. Анналы ревматических болезней. doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-219724.

CD24Fc (MK-7110) в качестве непротивовирусного иммуномодулятора при лечении COVID-19 (MK-7110-007) — просмотр полного текста

  • Процент участников, которые умерли или у которых была дыхательная недостаточность (ДН) 29 ]

    RF была определена как необходимость любого из следующего: 1) механическая вентиляция легких (MV), 2) ЭКМО, 3) NIV или 4) кислородные устройства с высоким потоком. Сообщалось о проценте участников, которые умерли или у которых развилась дыхательная недостаточность к 29 дню.


  • Время до прогрессирования заболевания в клиническом статусе COVID-19 [ Временные рамки: до 29 дня ]

    Время до прогрессирования заболевания в клиническом статусе определяется как время (дни) для прогрессирования по шкале NIAID (3 или 4) до (2 или 1) или от 2 до 1 в течение 28 дней после рандомизации, общий период наблюдения 29 дней (1-й день рандомизации + 28 дней наблюдения). Порядковая шкала NIAID оценивается как: 1 = смерть; 2 = Госпитализирован, на ИВЛ/ЭКМО; 3 = госпитализированы, подключены к аппаратам неинвазивной вентиляции легких/кислороду с высокой скоростью потока; 4= Госпитализирован, требуется дополнительный кислород; 5=Госпитализирован, без дополнительного кислорода, требуется медицинская помощь; 6=Госпитализирован, без дополнительного кислорода, не требует медицинской помощи; 7=Не госпитализирован, ограничение активности и/или потребность в домашнем кислороде; 8=Не госпитализирован, нет ограничений в активности.


  • Количество участников, умерших по любой причине [ Временные рамки: до 29 дня ]

    Количество участников, умерших по любой причине, оценивалось в соответствии с протоколом на 15-й и 29-й день.


  • Уровень клинических Рецидив [Временные рамки: до 29 дня ]

    Частота клинических рецидивов определялась как процент участников, которые первоначально достигли 5 баллов по порядковой шкале NIAID в течение более одного дня, но впоследствии стали зависеть от кислородной поддержки более 1 дня в течение 28 дней с момента рандомизации после первоначального выздоровления с общим периодом наблюдения 29 дней (1-й день рандомизации плюс 28 дней наблюдения).Порядковая шкала NIAID оценивается как: 1 = смерть; 2 = Госпитализирован, на ИВЛ/ЭКМО; 3 = госпитализированы, подключены к аппаратам неинвазивной вентиляции легких/кислороду с высокой скоростью потока; 4= Госпитализирован, требуется дополнительный кислород; 5=Госпитализирован, без дополнительного кислорода, требуется медицинская помощь; 6=Госпитализирован, без дополнительного кислорода, не требует медицинской помощи; 7=Нет госпитализации, ограничение активности и/или потребность в домашнем кислороде; 8=Не госпитализирован, нет ограничений в активности. Метод Клоппера-Пирсона использовался для сообщения о 95% ДИ.


  • Коэффициент конверсии клинического статуса COVID-19 [ Временные рамки: до 15 дня ]

    Коэффициент конверсии клинического статуса COVID-19 на 8-й и 15-й дни определялся как процент участников, которые изменились по сравнению с порядковым баллом NIAID 2, 3, 4, чтобы набрать 5 или выше и сообщить.Порядковая шкала NIAID оценивается как: 1 = смерть; 2 = Госпитализирован, на ИВЛ/ЭКМО; 3 = госпитализированы, подключены к аппаратам неинвазивной вентиляции легких/кислороду с высокой скоростью потока; 4= Госпитализирован, требуется дополнительный кислород; 5=Госпитализирован, без дополнительного кислорода, требуется медицинская помощь; 6=Госпитализирован, без дополнительного кислорода, не требует медицинской помощи; 7=Нет госпитализации, ограничение активности и/или потребность в домашнем кислороде; 8=Не госпитализирован, нет ограничений в активности.


  • Время до выписки из больницы [ Временные рамки: до 29 дня ]

    Время выписки из больницы определялось как время от рандомизации до выписки из больницы и сообщалось.Время до выписки из больницы (дни) с момента рандомизации рассчитывается как: Время до выписки из больницы = Дата выписки из больницы — Дата рандомизации.


  • Продолжительность MV [ Временные рамки: до 29 дня ]

    MV включает IMV и NIV. Продолжительность MV (дни) была рассчитана как: Дата окончания MV — Дата начала MV + 1 и сообщена.


  • Продолжительность Pressor [ Временные рамки: до 29 дня]

    Введение Pressor включало норадреналин, адреналин, вазопрессин, дофамин и фенилэфрин.Продолжительность прессора (дни) определяли как: Дата окончания прессора — Дата начала прессора + 1 и сообщали.


  • Продолжительность ЭКМО [ Временные рамки: до 29 дня ]

    Продолжительность лечения ЭКМО (дни) была рассчитана как: Дата окончания лечения ЭКМО — Дата начала лечения ЭКМО + 1 и указана.


  • Продолжительность высокопоточной оксигенотерапии [ Временные рамки: до 29 дня ]

    Продолжительность оксигенотерапии (вдыхание кислорода с помощью высокопоточной назальной канюли или маски) (дни) рассчитывалась следующим образом: Дата окончания высокопоточной оксигенотерапии — Дата начала высокопоточной оксигенотерапии + 1 и указана.


  • Продолжительность пребывания в больнице [ Временные рамки: до 90 дней ]

    Продолжительность пребывания в больнице (дни) определялась как дата выписки — дата поступления + 1 и сообщалась. Данные, представленные ниже, включают время госпитализации до включения в исследование общей продолжительностью до 90 дней.


  • Изменение абсолютного количества лимфоцитов по сравнению с исходным уровнем [ Временные рамки: Исходный уровень и до 15-го дня ] кровь.Чтобы рассчитать изменение абсолютного количества лимфоцитов по сравнению с исходным уровнем в определенные моменты времени (Дни 1, 4, 8 и 15), только участники, у которых были оба, исходное и постисходное значение в определенный момент времени (Дни 1, 4, 8 и 15) были включены в анализ.


  • Изменение концентрации D-димера по сравнению с исходным уровнем [Временные рамки: Исходный уровень и до 15-го дня]

    Образцы крови были собраны для представления изменения концентрации D-димера по сравнению с исходным уровнем на 4, 8 и 15 дни в периферической крови .Чтобы рассчитать изменение концентрации D-димера по сравнению с исходным уровнем в определенные моменты времени (Дни 4, 8 и 15), были отобраны только те участники, которые имели как исходное, так и после исходное значение в определенный момент времени (Дни 4, 8 и 15). включены в анализ.


  • Иммуномодулирующее действие противомикробных препаратов. Часть I: Антибактериальные и противовирусные агенты

    Бактериальная устойчивость к антибиотикам является следствием озабоченности широкой публики и fait l’objet d’un intérêt scientifique accru.L’objectif général de ce travail est d’etudier l’impact des traitements antibiotique chez l’animal sur l’antibiorésistance des bactéries pathogenes humaine.Pour cette étude une enquête transversal a été menée dans les fermes et parcs à betail de cinq localités du округ Абиджан (Пор-Буэ, Йопугон, Аджаме, Абобо и Бингервиль) до различных прелекций. Les souches de Salmonella et E. coli BLSE ont été isolées des différents prelèvements de bouses fraîches de bovin, соответствующие среде Hektoen et Rapid E.coli 2, содержащий 2 мг/л цефтазидима. Un test de sensibilité aux antibiotiques a permis de déterminer les profils de resistances des souches isolées. La recherche des différents de différents de resistances aux antibiotiques et de virulences a été réalisée par la method de PCR.Les résultats de l’enquête ont montré une forte use de la tetracycline dans les élevages. Aussi, в общей сложности 420 échantillons de bouses analysés, les souches de Salmonella et E. coli BLSE on ete isolées avec des соотв. пропорции 20% и 20,2%.Le profil de résistance des souches de Salmonella a montré des niveaux resistances resistances élevés а-ля тетрациклин, миноциклин и а-ля колистин ауес тау вариант де 20,2% а 33,3%. Вспомогательный, де faibles niveaux de ésistance ont été observés aux β-lactamines, aux aminosides, aux фторхинолоны и aux trimethoprime/sulfamethoxazole avec des taux de resistances вариант от 1,2% до 6%. В том, что касается возбудителей кишечной палочки, в комплексе присутствуют резистентные вещества, содержащие колистин, триметоприм/сульфаметоксазол, циклины, бета-лактамины и другие 58,8% до 97, 6%.По сравнению с другими факторами относительной устойчивости к аминозидам, фениколам, фторхинолонам и т. д. варьируется от 7,1% до 34,1%. Исследования генов резистентности по ПЦР были обнаружены в 26 источниках сальмонеллы и 15 источниках E. coli BLSE, а также обнаружении сальмонеллы в присутствии гена blaSHV (7,7%), blaTEM, (57,7%), qnrB ( 30,8%), qnrS (7,7%) и tetA (7,6%). Выявление бактерий E. coli BLSE, ПЦР и выявление наличия генов blaCTX (73,3%), blaSHV (66,7%), blaTEM (100%), qnrA (100%), qnrB (93,3%). %), qnrS (60%) и tetA (66,7%).Par ailleurs, aucun gène blaCTX et qnrA n’a été détecté chez les souches de Salmonella.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.