Хондропротекторы в инъекциях: Хондропротекторы купить дешево в Москве, Цена, отзывы, Инструкция по применению

Содержание

Артриты и артрозы. Лечение. Эндопротезирование, хондропротекторы, внутрисуставные инъекции

Несмотря на схожесть некоторых симптомов (отек, хруст, скованность и боль в суставах), артрит и артроз – разные по сути заболевания. Артроз – это нарушение функций единичных суставов.

При артрите же воспалительный процесс охватывает весь организм, поражаются как суставы, так и другие органы. Понятие «артрит» объединяет более 100 различных заболеваний.

1

Лечение артритов и артрозов

2

Лечение артритов и артрозов

3

Лечение артритов и артрозов

Причина артрита – инфекционно-воспалительные заболевания, иммунные и обменные нарушения, запущенные внутрисуставные переломы и травмы, в то время как артроз — это преждевременный износ внутрисуставного хряща. От артрита чаще всего страдают представители старшего поколения, а артрозу подвержены даже самые молодые люди.

Артриты подразделяются на ревматоидные, ревматические, посттравматические и специфические инфекционные.

А среди артрозов выделяют артрозы, деформирующие суставы и остеоартрозы.

Ограничение движения в суставах может привести к таким неприятным последствиям, как ожирение, гиподинамия, сердечно-сосудистые заболевания, инвалидность. Своевременное обращение к врачу-ревматологу и травматологу и ежегодная диспансеризация помогут предотвратить осложнения. Иногда для того, чтобы предотвратить разрушение сустава, достаточно одной внутрисуставной инъекции препарата-хондропротектора.

Симптомы заболеваний суставов

Рекомендуем обратиться к специалисту при наличии следующих симптомов:

  • появление красноты и припухлости в области сустава;
  • отек и боль в одном или нескольких суставах;
  • скованность в суставах по утрам или постоянные утренние боли;
  • ограничение в движении шейного, локтевого, коленного и поясничного суставов;
  • сложность в выполнении даже простых действий (завязывание шнурков, застегивание пуговиц).

Это общие признаки, характерные для целого ряда заболеваний суставов. Установить диагноз и назначить адекватное лечение может только врач.  

Клиника «МедикСити» располагает всеми современными видами диагностики: МРТ, рентген, УЗИ, лабораторные исследования. У нас вы сможете в комфортных условиях пройти диагностику и лечение системных заболеваний, болезней позвоночника и суставов.

1

Препарат Durolane

2

Действие препарата Durolane

3

Действие препарата Durolane

Современные методы лечения суставов

Для предотвращения прогрессирования и осложнений болезней суставов применяются внутрисуставные инъекции  гиалуроновой кислоты, препаратов-хондропротекторов (которые на время заменяют собой суставную жидкость, блокируя разрушение хряща и обеспечивая безболезненность движений).

Системное применение внутрисуставных инъекций препаратами-хондропротекторами (ферматрон, дьюралан и др.) обеспечивает наибольшую эффективность лечения. Курс лечения и препарат-хондропротектор всегда подбираются индивидуально.

В сочетании с нестероидными противовоспалительными препаратами (пациенты называют их «уколы от боли в суставах») и глюкокортикоидными средствами (например, Дипроспан) хондропротекторы позволяют продлить ремиссию заболевания до 5-6 месяцев.

Существуют также хондропротекторы в виде гелей и мазей, которые втираются непосредственно в кожу (они частично снимают боль и отек, но в кровь почти не всасываются), и в виде таблеток и капсул. Кроме того, возможно введение хондропротекторов внутримышечно. Однако внутрисуставные инъекции признаны наиболее эффективными.

Одним из перспективных методов лечения суставов является эндопротезирование. Эндопротезирование сустава представляет собой замену больного или травмированного сустава на искусственный. Ежегодно выполняется около 400 тысяч операций по эндопротезированию.

Изготовленный из высокопрочных материалов протез повторяет форму и структуру обычного сустава, благодаря чему поврежденная конечность может выполнять все движения, как и здоровая рука или нога.

1

Лечение артритов и артрозов

2

Лечение артритов и артрозов

3

Лабораторная диагностика

Эндопротезирование плечевого сустава — вид хирургического вмешательства, при котором дефектные компоненты плечевого сустава заменяются на искусственные. К эндопротезированию плечевого сустава прибегают в следующих случаях:

  • тяжелые переломы, не поддающиеся другому лечению;
  • некроз костной ткани головки плеча;
  • врожденные пороки развития;
  • деформирующий артроз в поздней стадии;
  • ревматоидный артрит в тяжелой стадии.

Эндопротезирование тазобедренного сустава может быть рекомендовано при деформации после артритов и артрозов, переломе шейки бедра, дисплазии сочленения, оскольчатых травмах бедра и т.д. При переломе шейки бедра в пожилом возрасте восстановление подвижности пациента нередко может быть достигнуто только с помощью эндопротезирования тазобедренного сустава.

Эндопротезирование коленного сустава показано при тяжелых, осложненных переломах, обширном переломе менисков колена и связок, осложненном ревматоидном артрите, дегенеративном заболевании колена.

Более редкой операцией является эндопротезирование голеностопного сустава.

Записаться на прием к врачу и узнать стоимость услуг вы можете по телефону +7 (495) 604-12-12. Клиника «МедикСити» желает вам здоровья и легкости движений!

Лечение артроза хондропоротекторами | Центр Дикуля

Хондропротекторы – это особые лекарства от артроза, которые улучшают обмен веществ в пораженном суставе, а значит, предотвращают или замедляют его разрушение. В большинстве лекарств от артроза такого рода содержатся биологически активные вещества хряща. Ниже мы приведем основные, важнейшие хондропротекторы.

  1. Румалон. Данное лекарство от артроза состоит в основном из экстракта костного мозга и хряща молодых животных. Лекарство включает в себя следующие биологически активные вещества: пептиды, протеогликаны, аминокислоты, нуклеотиды, хондроциты, клетки костного мозга.
    Лекарство от артроза улучшает производство ГАГ в больном суставе, также улучшается синтез гиалуроновой кислоты, состав синовиальной жидкости становится более благоприятным для лечения артроза, смазка больного сустава тоже улучшается. Данный препарат необходимо вводить внутримышечно через один день, доза препарата от артроза 0 1 мл. Излечение от артроза наступает после 25 инъекций руманола. Побочные эффекты на это лекарство от артроза проявляются редко, однако все же случаются отеки лица, появляется сыпь на коже, эозинофилия. Лечение артроза данными препаратом можно проводить только в том случае, если артроз находится в первой или второй стадии — в третьей препарат нельзя использовать.
  2. Артрон (хондроитинсульфат). Принцип его действия на больной сустав весьма схож с руманолом, как, впрочем, и остальные свойства, в том числе, дозировка и время полного курса лечения.
  3. Артепарон. Данный препарат от артроза является соединением протеогликанов и ГАГ. Так как его состав близок к составу хряща больного сустава, не возникает особы сложностей на пути препарата от артроза к хрящу. Он снижает активность протеаз в хряще и сдерживает деструктивную деятельность артроза. Применение — внутримышечное, вводить необходимо 2 раза в неделю в течение 2 месяцев (дозировка — 1 миллилитр), потом — раз в две недели на продолжении 4 месяцев.
  4. Мукартин. Данное лекарство от артроза является сернокислым эфиром мукополисахарида, принцип действия на больной сустав схож с артепароном, схема применения тоже такая же, однако дозировка отличается — 2 мл.

Введение ингибиторов протеолитических ферментов при артрозе.

Данный метод применяется при ярко выраженных болевых ощущениях и при наличии реактивного синовита. Чаще всего ингибиторы вводятся при артрозе коленного сустава. Наиболее популярными лекарствами от артроза этого типа являются трасилол (контркал) и гордокс. Данные препараты ингибируют трипсин, химотрипсин, катепсины и иные протеазы. Трасилол или гордокс вводится внутрь сустава, дозировка — 25 000 ЕД. Время лечения артроза — от 2 до 5 инъекций этих лекарств от артроза, промежутки между инъекциями — 2-3 дня. Перед введением препарата в организм необходимо произвести внутримышечное введение димедрола, а само лекарство от артроза необходимо смешать с 0.002 г гидрокортихона — это устранит острые боли от артроза.

Применение искусственной смазки суставов.

Данный метод лечения артроза улучшает соответствие двух суставов друг другу и снижает деформацию и деструкцию хряща. В качестве искусственной смазки обычно выступают поливинилпиролидон (ПВП) или его 6% раствор (гемодез).

Данные лекарства от артроза вводятся только в крупные суставы. Инъекции должны производится один раз в неделю, дозировка — 5 мл 15% раствора ПВП в смеси с 25 мл гидрокортизона — для устранения боли от артроза. Курс обычно состоит из 4-6 инъекций, хотя это число может быть изменено по усмотрению врача. Если больной артрозом сустав небольшого размера, то количество вводимого ПВП уменьшают от полутора до двух раз. Данный вид лечения артроза эффективен при любой стадии реактивного синовита.

Существуют следующие типы искусственной смазки суставов:

  • 15% раствор ПВП (вода)
  • Тот же раствор, но уже в сочетании с гиалуроновой кислотой. Данная смесь используется в первой и второй стадиях артроза без наличия синовита.
  • Тот же раствор в сочетании с артепароном. Применяется в тех случаях, когда хрящ пораженного артрозом сустава в значительной мере разрушен, поражены мениски, а также в случае артроза, появившегося после какой-либо травмы.

Метаболическая терапия в лечении артроза

Данный вид лечения артроза имеет своей целью ускорение процесса обмена веществ в пораженном суставе.

Существуют два наиболее важных для метаболической терапии артроза вещества:

  1. Фосфаден. Данный препарат является частью АТФ, коферментом, обладает ярко выраженным антиагрегатным действием.
  2. Оротат калия. Так как оротовая кислота — вещество, на котором основаны пиримидинове нуклеотиды, она сама и ее соли производят анаболическое действие на больной артрозом сустав.

Внутрисуставное введение лекарств – узнать об услуге, записаться на приём. МЕДСИ в Барнауле

Здоровые суставы во многом обеспечивают полноценную жизнь человека.

Когда их состояние ухудшается, возникает множество проблем. Они обусловлены не только выраженным болевым синдромом, но и скованностью в движениях. Избавиться от дискомфорта самостоятельно невозможно! Сложно сделать это и путем применения только стандартных методик лечения.

Восстановление суставов инъекциями является современным направлением терапии. Процедуры дают возможность ускорения процессов выздоровления и реабилитации.

Назначаются они при широком перечне заболевания, в числе которых:

  • артрит
  • артроз
  • подагра
  • тоннельный синдром и др.

Инъекционный способ введения лекарственных препаратов непосредственно в сустав позволяет увеличить скорость проникновения средства в зону повреждения, непосредственно в пораженные ткани.

Такие процедуры рекомендованы:

  1. При болях в области тазобедренного, коленного и плечевого суставов
  2. При развитии синовита, бурсита или тенденита
  3. При повреждении связок и сухожилий

Важно! Лечение коленного и других суставов инъекциями не является основным способом терапии.

Такие уколы дополняют общий курс.

Процедура позволяет не только устранить неприятные ощущения! Инъекции при болях в суставах ставятся и с целью сокращения дозировок препаратов, которые принимаются внутрь. Такая терапия позволяет снизить вероятность возникновения побочных эффектов. Это обусловлено тем, что особый способ введения средств сокращает вред для других органов и систем.

Для инъекций в суставы применяется целый ряд различных препаратов и веществ. Они и определяют конечный эффект от процедур.

Кортикостероиды

Эти гормональные препараты позволяют снять даже сильное воспаление, улучшить подвижность, устранить боль и отек. Введенные в полость сустава, они действуют максимально эффективно и быстро. При инъекциях в коленный и другие суставы снижается негативное воздействие основных веществ на организм в целом. Важно! Кортикостероиды не оказывают лечебного эффекта на сустав, не восстанавливают хрящевую ткань.

Эффект от использования этих препаратов длится не более 2-3 месяцев.

Хондропротекторы

Хрящевая ткань может разрушаться при различных дегенеративных заболеваниях. Остановить процесс разрушения позволяют специальные препараты. Их действие направлено на улучшение процессов обмена и стимуляцию производства коллагена организмом. Хондропротекторы не действуют быстро. Как правило, требуется длительный курс. Ускорить процесс позволяет введение в полость сустава.

Гиалуроновая кислота

Данное вещество также оказывает положительное действие на суставы, так как является важным компонентом внутрисуставной жидкости. Гиалуроновая кислота представляет собой своеобразную смазку суставов, которая защищает их от травм. Инъекции в тазобедренный и другие суставы обеспечивают высокую вязкость и плотность внутрисуставной жидкости, а также дополнительную защиту хрящевой ткани. Кроме того, гиалуроновая кислота способна снимать боль и повышать скорость восстановительных процессов.

Плазма крови (плазмотерапия)

Для инъекций используется плазма крови пациента, которая обогащается тромбоцитами. Процедура позволяет ускорить регенерацию тканей и снять воспаление. Методика является безопасной, так как при ее реализации используется естественная биологическая жидкость самого пациента. Для одного укола достаточно около 20 мл крови. Затем материал пропускают через центрифугу, отделяя плазму. Затем делается сам укол.

Аналоги препарата Дона для лечения остеоартроза суставов и остеохондроза

Сидячий образ жизни, 8 часов работы за компьютером плюс вечер у телевизора, редкие занятия спортом и нерациональное питание сказываются на нашем организме. С каждым днем количество людей, страдающих от болезней суставов, становится все больше. Основными средствами, направленными на восстановление правильной работы опорно-двигательного аппарата, являются хондропротекторы. С того момента, как они появились, выпущено уже III поколения этих лекарственных средств:

I. Натуральные препараты, которые производят из растений, морских обитателей или хрящей животных.

II.Препараты, состоящие из одного очищенного вещества (монолекарства), например, гиалуроновая кислота или коллаген.

III. Комбинированные препараты – современные средства, содержащие в себе и натуральные компоненты, и моновещества из первых двух категорий.

Хондропротекторы практически не имеют ограничений для приема. Они легко усваиваются и улучшают качество жизни у тех, кто их принимает. Эти лечебные средства приостанавливают разрушение костной и хрящевой ткани, способствуют ее регенерации, снимают воспаление и избавляют от боли.

Дона – лекарственный препарат, который создали в Италии. Он состоит из сульфата глюкозамина и вспомогательных веществ. Хондропротектор последнего поколения. Дона эффективна для лечения остеоартроза суставов и остеохондроза. Результат будет заметен уже через 10 дней после начала приема. Препарат снимает боль и воспаление, улучшает обмен в хрящевой ткани, замедляя ее деформацию. При приеме средства приостанавливается дегенерация суставов и, шаг за шагом, восстанавливается их функция.

Выпускается в разных формах:

  • таблетках,
  •  порошке для приготовления питьевого раствора,
  •  ампулах для внутримышечного и внутривенного введения.

Лекарство в виде раствора и таблеток желательно выпить во время завтрака и ужина (принимают 2 раза в день), таблетки запить стаканом воды.

Насколько продолжительным будет лечение, решит врач, обычно курс терапии составляет от 4 до 6 недель.

Если вы не переносите глюкозамина сульфат или вспомогательные вещества, то этот препарат не для вас. Как и любой другой хондропротектор, Дону не назначают беременным женщинам и кормящим мамочкам. Прием препарата следует избегать людям с хронической почечной недостаточностью и пациентам младше 12 лет, а больным бронхиальной астмой, сахарным диабетом или людям с непереносимостью морепродуктов – быть предельно осторожными.

Негативное побочное действие при приеме Дона наблюдается редко. Это могут быть неприятные проявления со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, вздутие живота, запор или, напротив, диарея), головная боль, сонливое состояние, крапивница.

Зарубежные аналоги препарата Дона для суставов:

  • Артра;
  • Терафлекс;
  • Алфлутоп;
  • Структум;

Американский препарат Артра – один из хондропротекторов последнего поколения, производимых из натуральных компонентов. Выпускается в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Его назначают при остеоартрозах любой локализации. Схож с Доной по перечню противопоказаний и побочным эффектам. Он также хорошо усваивается (биодоступность 25%), но не стоит им лечить пациентов младше 15 лет. Зато Артра станет прекрасной заменой Доны у больных с аллергией на морепродукты и острой сердечной недостаточностью. Артра необходимо принимать длительное время, только на шестом месяце с начала приема достигается устойчивый эффект.

Терафлекс и Терафлекс Адванс. Немецкие препараты с высокой биодоступностью (25–30%). Специалисты рекомендуют начинать лечение остеоартроза и/или остеохондроза с Терафлекс Адванс. По своему составу препараты близки друг к другу, но из-за наличия ибупрофена среди компонентов Терафлекс Адванс, он быстрее справляется с болью. Сульфаты хондроитина и глюкозамина параллельно с работой ибупрофена начинают «подталкивать», стимулировать, регенерацию тканей. Перечень побочных эффектов Терафлекса схож с Дона, у Терафлекса Адванса их значительно больше: это непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов, аспириновая астма, эрозия или язвенные болезни органов желудочно-кишечного тракта, кровотечения – полный перечень ограничений приема представлен в инструкции к препарату. Значительно длиннее у Терафлекса Адванса и список побочных эффектов.

Алфлутоп – румынский раствор для инъекций, который производят из морской рыбы. Назначают на первых двух, менее тяжелых, стадиях остеоартроза, а также при остеохондрозе. Имеет совсем мало ограничений применения, среди которых непереносимость действующих или вспомогательных элементов, беременность и период лактации. Недостаточное количество клинических исследований делает недоступным препарат для лечения детей и подростков.

Лекарственное средство производства французских фармацевтов Структум проигрывает другим аналогам по степени усвояемости (13%), но имеет мало ограничений для приема и незначительное количество побочных эффектов. Структум назначают при остеохондрозе и остеоартрозе, он снимает воспаление, а также оказывает обезболивающее и регенерирующее действие. В первые полгода после начала приема лекарства активное вещество накапливается в организме, а затем, после окончания курса, еще около пяти месяцев продолжает действовать.

Есть у Доны аналоги препарата российского производства, качественные, эффективные и более дешевые:

  • Эльбона.
  • Мукосат.
  • Хондроитин.

Курс лечения препаратом для внутримышечного введения Эльбона гораздо выгоднее большинства зарубежных аналогов. Как и Дона, относится к препаратам последнего поколения. Это средство эффективно для лечения остеоартрита 1 и 2 степени и спондилоартроза. Ограничения по применению:

  • детский возраст (нельзя назначать детям до 12 лет),
  •  беременность,
  • период лактации (кормления грудью),
  • наличие аллергии на компоненты лекарства (с осторожностью принимать при непереносимости морепродуктов),
  • фенилкетонурия,
  • сердечно-сосудистые заболевания,
  • эпилептические приступы,
  • нарушения работы печени и почек.

Мукосат показан не только при остеоартрозах, остеопорозах, остеохондрозе, но и при переломах. Его назначают также в восстановительный период после операций. Внутримышечные инъекции препарата начинают действовать быстро, уже через 30 минут после укола улучшают обмен веществ и регенерацию хрящевой и соединительной ткани, приостанавливают ее разрушение, увеличивают выработку синовиальной жидкости. Препарат накапливается в организме и (после окончания курса лечения) еще до полугода продолжает оказывать терапевтическое действие. Через шесть месяцев, если необходимо, допускается проведение повторного курса. Прием Мукосата противопоказан людям, склонным к кровотечениям или с тромбофлебитом. Побочные эффекты проявляются крайне редко в виде аллергических реакций, тошноты, рвоты, иногда в области укола может наблюдаться геморрагия.

Хондроитин хуже, чем Дона, усваивается, но имеет меньше побочных эффектов, к тому же он хорошо переносится. Не рекомендуется его назначать беременным и кормящим женщинам, а также детям, но не потому, что препарат явно оказывает вред, а так как его действие на детский организм при длительном приеме еще плохо изучен. С осторожностью, под наблюдением врача, препарат назначают людям, склонным к кровотечениям. Это монопрепарат с единственным активным веществом – сульфатом хондроитина. С приемом Хондоитина прогрессирование артроза приостанавливается. Улучшая обмен веществ в ткани, он налаживает процесс ее восстановления, делает суставы более подвижными, ослабляет боль. При приеме возможны тошнота, рвота, аллергические реакции и прочие негативные проявления, но на практике они встречаются крайне редко.

Препарат B-cure Laser как аналог препарата Дона

Чтобы лечение остеоартроза было эффективным, необходимо прием лекарственных препаратов, в том числе Дона, дополнять лазерной терапией при помощи апарата израильского производства B-cure Laser.

Лечение остеоартроза направлено на уменьшение боли, снятие воспаления и приостановление разрушения ткани. Со всеми этими проблемами справится B-cure Laser. Его применение разрешено как в острый период, так и во время неполной ремиссии. Легкое, простое в использовании устройство удобно для лечения в домашних условиях.

Проводите от 2 до 4 процедур в день, и уже на второй неделе вы почувствуете улучшение. Продолжительность воздействия лазерными лучами зависит от площади обрабатываемой поверхности. На ранних стадиях заболевания использование B-cure Laser может быть основным способом лечения, но в комплексе с хондропротекторами, в том числе аналогами препарата Дона, улучшение наступит гораздо быстрее. Купить аппарат для лечения коленного сустава вы можете в аптеках Москвы и заказать на нашем сайте.

Хондропротекторы – эффективная терапия при остеохондрозе позвоночника

Для лечения остеохондроза современная медицина предлагает хондропротекторы. Препарат применять стали недавно, поэтому некоторые специалисты к нему относятся неоднозначно. Хондропротекторы, в основном, используют в комплексной терапии. Это значительно улучшает состояние при остеохондрозе позвоночника. В хрящевой ткани они замедляют разрушение, в отдельных случаях частично восстанавливают.

Преимущества применения

При остеохондрозе позвоночника употребление препарата поддерживает эластичность ткани, наполняет ее влагой, значительно сокращает боль и воспаление. Хондропротекторы способны уплотнить хрящи и замедлить деструктивные процессы. Также можно отметить положительные моменты препарата:

  • не позволяют ситуации усугубиться,
  • хорошо переносятся,
  • стимуляция выработки хондроитина,
  • в тканях препятствие потери влаги,
  • улучшение метаболизма в хрящевой ткани,
  • не вредят организму,
  • уменьшение дозы других противовоспалительных средств,
  • применение с другими средствами без проявления аллергии и остальных реакций.

Хондропротекторы при нарушениях в позвоночнике

Хондропротекторы – эффективное дополнение при стандартной терапии. Они не избавляют от болезни, зато надежно убирают боль, блокируют дегенеративные изменения.

Шейный остеохондроз

При остеохондрозе шейного отдела средство демонстрирует стойкий эффект и положительную динамику. Применение наиболее результативно в начале заболевания. Хондропротекторы устраняют и купируют разрастание микротрещин, минимизируют риск появления грыжи. Курс может продлиться несколько месяцев.

Поясничный остеохондроз

Самый распространенный и быстроразвивающийся вид остеохондроза. Своевременный прием лекарств предотвращает разрушение. Оптимальное лечение – инъекции в очаги поражений. Хондропротекторы останавливают развитие, улучшают качество жизни.

Форма выпуска препарата

Хондропротекторы представлены в следующем виде:

Таблетки

Длительный курс (около 2 месяцев) приема, большая дозировка. Людям с нарушением работы печени и почек не принимать.

Мази

Оказывают местное действие – устраняют отечность и боли.

Инъекции

Характеризуются моментальным действием и высокой эффективностью – быстрое устранение боли и отечности.

Популярные хондропротекторы

Препарат имеет 3 поколения. Самым известным представителем первого поколения является Алфлутоп с екстрактом рыб, из-за возможных аллергических реакций практически не используется. Последние версии усовершенствованны и улучшены.

Группа эффективных хондропротекторов представлена такими препаратами:

  1. Дона — характеризуется высокоэффективностью, представлен в таблетках и инъекциях;
  2. Терафлекс – комплексный хондропротектор, доступен в таблетках и инъекциях;
  3. Артра – считается наиболее действенным, подходит даже для длительного приема.

Линейка препаратов нового образца имеет хорошую переносимость и терапевтический эффект. Они также способны восстановить частично хрящевую ткань.

Рекомендации для приема хондропротекторов

В случае экстренной помощи, запущенных формах специалисты рекомендуют использовать внутрисуставные инъекции. Они показывают хороший эффект, но в некоторых случаях могут вызывать аллергию. Дополнять терапию по необходимости можно таблетками и мазями. Если состояние отличается легким течением, стоит воспользоваться только капсулами. Комплексная терапия при болезни вместе с хонропротекторами дает положительную динамику, усиливает эффект, блокирует развитие остеохондроза.


Внутрисуставные инъекции | Поликлиника Интерпайп НТЗ

Внутрисуставные инъекции часто применяются для оказания помощи при артрозах крупных суставов (коленных, тазобедренных, плечевых, локтевых). Во многих случаях внутрисуставной инъекцией можно действительно облегчить состояние пациента.
Чаще всего в сустав вводят препараты кортикостероидных гормонов: дипроспан, флостерон, целестон.
Кортикостероиды хороши тем, что они быстро и эффективно подавляют боль и воспаление при синовитах (отеке и припухании сустава). Именно быстрота, с какой достигается обезболивающий эффект, — причина того, что кортикостероидные инъекции завоевали особую популярность.
Однако, проблема состоит в том, что как раз сам артроз кортикостероиды не лечат и лечить не могут. А значит, не могут и предотвратить развитие артроза! Кортикостероиды не улучшают состояние суставного хряща, не укрепляют костную ткань и не восстанавливают нормальное кровообращение. Все, что они могут, — уменьшить ответную воспалительную реакцию организма на то или иное повреждение в полости сустава. Поэтому применять внутрисуставные инъекции гормональных препаратов как самостоятельный метод лечения бессмысленно: они должны использоваться только в комплексной терапии артроза.

Особый эффект наблюдается при введении в полость сустава препаратов гиалуроновой кислоты. Обычно для лечения гонартроза (артроза коленного сустава) проводят до 5 внутрисуставных инъекций в каждый пораженный сустав. Инъекции делают с интервалом от 7 до 10 дней. Подобный курс проводят один раз в год: при гонартрозе I стадии на протяжении двух лет; при артрозе II стадии — на протяжении 2-3 лет; при артрозе III стадии — в течение 3-4 лет. И хотя препараты гиалуроновой кислоты пока довольно дорого стоят, применение хондропротекторов позволило в буквальном смысле «поставить на ноги» многих больных из тех, кого раньше, до появления этого препарата, однозначно пришлось бы оперировать. Что особенно актуально, учитывая стоимость операции на коленных суставах: применение этих препаратов даже на протяжении нескольких лет в любом случае обходится пациенту дешевле операции по эндопротезированию коленного сустава.
Лечение гиалуроновой кислотой:
Внутри сустава между хрящевыми поверхностями сустава находится суставная жидкость. Её функции: смазка сустава для улучшения скольжения и подвижности, защита поверхности хряща от стачивания, функция буфера и защита от ударов, снабжает хрящевую оболочку питательными веществами. При артрозе снижение вязкости суставной жидкости приводит к нарушениям функции сустава. Уменьшается не только качество жидкости, но и количество.

Сейчас много говорят о гиалуроновой кислоте. Давайте же разберемся, что это такое. Где встречается гиалуроновая кислота.
Гиалуроновая кислота широко представлена в тканях человека и животных. Она является важнейшим компонентом основного вещества соединительной ткани, синовиальной жидкости (жидкости внутри суставов), стекловидного тела, расположенного внутри глаза. Ее много в коже, костях, клапанах сердца и в яйцеклетках.
Основные функции гиалуроновой кислоты в организме
Гиалуроновая кислота связывает воду в межклеточных пространствах, повышая тем самым сопротивление тканей сжатию. Одна молекула гиалуроновой кислоты связывает и удерживает около себя до 500 молекул воды. Она участвует в транспорте и распределении воды в тканях. Гиалуроновая кислота определяет барьерную и защитную функции межклеточного пространства. Внутри суставов она действует как смазка суставных поверхностей, внутри глаза способствует нормализации внутриглазного давления.
Гиалуроновую кислоту вырабатывают клетки соединительной ткани фибробласты. В детстве и в юности фибробласты вырабатывают достаточное количество гиалуроновой кислоты, но уже после 25 лет в связи с различными токсическими воздействиями на организм (неблагоприятное влияние внешней среды, воздействие электромагнитных полей при пользовании компьютерами, сотовыми телефонами, бытовыми СВЧ- приборами, плохая экологическая обстановка, низкое качество воды, использование в пищу продуктов, насыщенных консервантами, искусственными красителями, генетически модифицированных продуктов, стрессы) количество вырабатываемой гиалуроновой кислоты постепенно начинает снижаться.

Гиалуроновая кислота является естественным компонентом кожи человека, где она играет важную роль в поддержании нормального водного баланса. Различные неблагоприятные факторы внешней среды, такие, как УФ облучение и химические загрязнения, могут вызывать разрушение гиалуроновой кислоты. Кроме этого, синтез гиалуроновой кислоты уменьшается с возрастом. Гиалуроновая кислота считается одним из самых «приятных» косметических ингредиентов.
По сравнению с другими распространенными увлажнителями гиалуроновая кислота имеет ряд преимуществ: имеет самую высокую гигроскопичность (способность связывать воду) по сравнению с другими распространенными увлажняющими агентами, такими, как глицерин и сорбитол. Гидратированное состояние дермы поддерживает гиалуронова кислота, которая обладает способностью связывать в 1000 раз больше воды, чем весит сама. При этом, в отличие от глицерина, она сохраняет свою активность в сухой атмосфере.
Такое свойство можно назвать «эффектом памперса» — поглощенная вода удерживается внутри в виде геля и не испаряется даже при понижении относительной влажности окружающего воздуха. Это ценное качество нашло применение в медицине при лечении ран. Оказывается, для того, чтобы рана заживала без рубца, ее, вопреки распространенному мнению, надо поддерживать в состоянии постоянной влажности. Влажная стерильная среда позволяет клеткам свободно передвигаться и производить необходимые ремонтные работы. Гелевая увлажняющая пленка из гиалуроновой кислоты позволяет создавать именно такие условия.
Гиалуроновая кислота придает внутрисуставной жидкости вязкую консистенцию и тем самым способствует «скольжению».
Введённая в сустав гиалуроновая кислота обеспечивает, в прямом смысле этого слова, «смазку» сустава.

Действие препарата проявляется исключительно в суставе и в суставной сумке. Также стимулируется самопроизводство организмом гиалуроновой кислоты.
Гиалуроновая кислота вводится внутрисуставно 5 инъекций с интервалом в одну неделю.
Опыт врачей нашей Поликлиники позволяет делать эту процедуру быстро и безболезненно!

 

Гиалуроновая кислота и другие варианты не-хирургического лечения остеоартрита голеностопного сустава

Кокрейновские исследователи провели обзор влияния нехирургического лечения для людей старше 18 лет с остеоартритом голеностопного сустава, чтобы обеспечить синтез доказательств в качестве основы для будущих руководящих принципов лечения (рекомендаций по лечению). После поиска всех соответствующих исследований до сентября 2014 года, ни одно исследование с использованием любого другого нехирургического лечения, помимо использования гиалуроновой кислоты, при остеоартрите голеностопного сустава не было выявлено. Они обнаружили шесть исследований по оценке гиалуроновой кислоты в общей сложности у 240 людей. Их результаты суммированы ниже.

Пять исследований показали результаты использования гиалуроновой кислоты при остеоартрите голеностопного сустава по сравнению с другими вариантами лечения (физические упражнения (30 человек) или инъекции ботулинического токсина типа А (75 человек) или с плацебо (поддельные инъекции) (3 исследования, 109 человек). Одно исследование было исследованием по выяснению дозы (26 человек). Последующее наблюдение составило от трех до шести месяцев. Качество доказательств оценивалась как низкое из-за неясного риска смещения и малого числа участников.

У людей с остеоартритом голеностопного сустава:

— Не было выявлено исследований для поддержки использования любого другого не-хирургического метода лечения.

— Мы не уверены, есть ли польза от гиалуроновой кислоты для лечения остеоартрита голеностопного сустава по сравнению с плацебо.

— Результаты сравнения гиалуроновой кислоты с другими вариантами лечения не убедительны.

— Результаты по выяснению лучшего режима дозирования гиалуроновой кислоты не убедительны.

— Возможные побочные эффекты гиалуроновой кислоты могут включать отек и болезненность суставов, которые уменьшаются в течение нескольких дней.

— Инъекции гиалуроновой кислоты могут быть условно рекомендованы, после выявленной неудачи использования простых анальгетиков.

Что такое остеоартрит, что такое гиалуроновая кислота, и какие другие варианты не-хирургического лечения существуют?

Остеоартроз (ОА) является заболеванием суставов. Когда сустав теряет хрящ, растет (врастает) кость, чтобы попытаться возместить повреждение. Однако, вместо того, чтобы сделать лучше, кость растёт неправильно и ухудшает состояние. Например, кость может деформироваться и сделать сустав болезненным и неустойчивым. Это может повлиять на физическую функцию или возможность использования голеностопа (лодыжки).

Гиалуроновая кислота является естественным компонентом синовиальной жидкости. Инъекции гиалуроновой кислоты (также называемые «Дополнение смазкой») являются инъекциями гелеобразной жидкости, которая помогает смазывать сустав и выполнять функцию амортизатора при нагрузках на сустав. Эти инъекции используются в условиях стационара, когда простые анальгетики не помогают.

Другие не-хирургические варианты лечения при остеоартрите голеностопного сустава, например, использование различных видов анальгетиков и использование немедикаментозной терапии, как, например, специальная обувь, накладки, потеря веса и физические упражнения, или комбинации любого из них.

Что происходит с людьми с остеоартритом голеностопного сустава, которые получают инъекции гиалуроновой кислоты по сравнению с плацебо?

После шести месяцев (45 человек) боль и физические функции были измерены с помощью комбинированного счета (шкала от 0 до 100; 0 — это лучший результат и 100 худший):

— Люди, которые получили инъекции гиалуроновой кислоты, оценивали свою боль и физические функции на 12.3 бала ниже по сравнению с плацебо (12% абсолютного улучшения).

— Люди, которые получили инъекции гиалуроновой кислоты, оценили свою боль и физические функции на 24.4 бала ниже.

— Люди, которые получили инъекции плацебо, оценивали свою боль и физические функции на 12.1 бала ниже.

Рентгенологические изменения суставных структур:

— Не было найдено исследований, которые бы изучали этот исход.

Качество жизни

— Не имеется данных, чтобы сделать заключение о качестве жизни.

Число людей, испытывающих какие-либо серьезные неблагоприятные события (109 человек):

— Ни один пациент в каждой группе не испытал серьезного неблагоприятного события.

Число людей, испытывающих любое неблагоприятное событие (109 человек):

— на 35 из 1000 человек больше, которые лечатся гиалуроновой кислотой, будут испытывать неблагоприятные события по сравнению с плацебо (3,5% абсолютного прироста).

— 78 человек из 1000, которые лечатся гиалуроновой кислотой, будут испытывать неблагоприятное событие.

— 43 человек из 1000, которые лечатся плацебо, будут испытывать неблагоприятное событие.

Люди, которые отказались от лечения из-за неблагоприятного события (109 человек):

— Не было участников, которые бы отказались от лечения, ни в одной из групп.

Хондропротекция — обзор | ScienceDirect Topics

10 Заключение

Кверцетин — полифенольное вещество с разнонаправленным действием на организм человека: антиоксидантное, модуляция множества ферментов, взаимодействие с сократительными белками, антитромбоцитарное, снижение апоптоза, противовоспалительное действие, нефро- и гастропротекторное действие, антиаритмическое , уменьшение некроза миокарда при инфаркте миокарда и хондропротекция.

Такое разнообразие полезных свойств делает кверцетин чрезвычайно интересным веществом как для поддержания, так и для восстановления здоровья.Это проявляется в разработке препаратов на основе кверцетина, таких как комбинации кверцетина с глюкозамином и кверцетина с диклофенаком.

Сочетание кверцетина с производными глюкозамина усиливает нефро-, кардио- и хондропротекторное действие флавоноида, а также повышает его пероральную биодоступность. Высокая эффективность этой комбинации по сравнению с обычным кверцетином и другими препаратами сравнения доказана в экспериментальных исследованиях на моделях гломерулонефрита, почечной недостаточности, мембранозной и диабетической нефропатии.Кроме того, комбинация также показала заметную эффективность при экспериментальных миокардитах и ​​остеоартритах.

В настоящее время комбинация кверцетин/глюкозамин прошла клиническую апробацию и внедрена в клиническую практику. Успешно применяется как нутрицевтик не только при патологиях почек, сердца и суставов, но и для профилактики осложнений этих состояний.

С учетом результатов доклинических исследований потенциальными показаниями для лечения комбинированным препаратом, содержащим кверцетин и диклофенак, являются воспалительно-деструктивные заболевания (ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева, ревматическая лихорадка), дегенеративно-дистрофические заболевания (остеоартрит, остеопороз) и болевой синдром при подагре, люмбаго, туннельный синдром, травматические сотрясения мозга, растяжения связок, гинекологические заболевания, миалгии.Это связано с более высокой противовоспалительной и анальгетической активностью данной комбинации по сравнению с диклофенаком за счет антиоксидантных, антигипоксических и антиапоптотических свойств кверцетина.

Кроме того, комбинация кверцетин/диклофенак показала высокую эффективность на моделях воспалительного поражения миокарда, что свидетельствует о целесообразности ее применения при ревматическом миокардите.

Положительные результаты доклинических исследований подтверждены на клиническом этапе. Комбинация кверцетин/диклофенак прошла I стадию клинических испытаний, продемонстрировав хорошую переносимость по сравнению с диклофенаком и улучшенные фармакокинетические параметры по сравнению с кверцетином.Все вышеизложенное предполагает целесообразность внедрения данной комбинации в клиническую практику для лечения воспалительно-деструктивных заболеваний суставов, а также миокардита.

Хондропротекторы при дегенеративных заболеваниях суставов | Ревматология

Аннотация

Пути катаболических цитокинов и анаболических факторов роста контролируют разрушение и восстановление при остеоартрите (ОА). Однонаправленный каскад цитокинов, управляемый TNF-α/IL-1, нарушает гомеостаз внеклеточного матрикса суставного хряща при ОА.Хотя хондроциты в хрящах при остеоартрозе сверхэкспрессируют анаболический инсулиноподобный фактор роста (IGF) и его специфический рецептор (IGFRI), аутокринный TNF-α, высвобождаемый апоптозными клетками суставного хряща, запускает ауто/паракринный каскад, управляемый IL-1, который блокирует активность фактора роста. которые поддерживают восстановление при дегенеративных заболеваниях суставов. Хондропротекция с появлением исчезнувшей суставной щели была безошибочно задокументирована в периферических суставах пациентов, страдающих спондилоартропатией, при лечении блокаторами TNF-α, которые подавляли однонаправленный каскад цитокинов, управляемый TNF-α/IL-1.Ряд агентов, модифицирующих структуру соединительной ткани (CTSMA), которые непосредственно влияют на синтез и высвобождение IL-1 in vitro и модулируют нижележащие функции IL-1, например Было показано, что активность коллагеназы, протеогликаназы и матриксной металлопротеиназы, экспрессия индуцибельной синтазы оксида азота, повышенное высвобождение оксида азота и секреция простагландина E 2 , IL-6 и IL-8 обладают болезнь-модифицирующим ОА. активность лекарственного средства (DMOAD) в экспериментальных моделях ОА и у людей с ОА суставов пальцев и коленных суставов.Примерами являются кортикостероиды, некоторые сульфатированные полисахариды, химически модифицированные тетрациклины, диацетилреин/реин, глюкозамин и неомыляемые соединения авокадо/сои.

Потеря функции является следствием анатомических изменений в тканях суставов при остеоартрозе (ОА). Вмешательство в анатомическую прогрессию ОА, по-видимому, является методом сохранения нормальной функции сустава. Вещества, защищающие суставной хрящ при ОА, получили название хондропротекторов.Когда они, по-видимому, изменяют течение заболевания, эти агенты могут быть названы лекарственными препаратами, модифицирующими течение болезни (DMOAD) [1]. Боль в суставах ОА объясняют различными причинами, которые являются вторичными по отношению к анатомическим изменениям, напр. воспалительные явления в синовиальной оболочке и субхондральная внутрикостная гипертензия вследствие венозного застоя. В этом обзоре будут рассмотрены аспекты хондропротекторной терапии, связанные с ДМОАД, а не облегчение клинических симптомов, которые могут в конечном итоге возникнуть при назначении пациентам терапии ДМОАД.

Гомеостаз внеклеточного матрикса здорового суставного хряща

Гомеостаз внеклеточного матрикса (ECM) суставного хряща зависит от ответов клеток суставного хряща на ауто- и паракринные анаболические и катаболические пути. Известно, что наиболее важные факторы роста и цитокины, участвующие в метаболизме хряща, продуцируются самими хондроцитами [2, 3]. Синтез и накопление ECM регулируются местными факторами роста, такими как инсулиноподобные факторы роста (IGF) и трансформирующий фактор роста-β (TGF-β).Предполагалась специфическая регуляторная роль TGF-β при патологических состояниях [4], и большое количество экспериментальных данных подтвердило важность IGF-1 как промотора роста и синтеза матрикса хондроцитами в здоровом суставном хряще. IGF-1 усиливает синтез аггрекана клетками суставного хряща или эксплантатами [5-10] и in vivo на животных моделях [11]. Обмен и деградация матрикса зависят от чувствительности клеток суставного хряща к катаболическим цитокинам, основными агонистами которых являются IL-1α и β [12, 13].Было показано, что помимо способности вызывать деградацию суставного хряща, ИЛ-1 подавляет синтез агрекана и коллагена хондроцитами [14, 15]. Это снижение продукции соединений ЕСМ частично опосредовано индуцированным ИЛ-1 образованием оксида азота (NO) [16]. Эффекты IL-1 опосредованы высокоаффинным рецептором клеточной поверхности (IL-1RI) [17, 18]. Важными контролирующими факторами активности IL-1 являются белки, родственные семейству рецепторов IL-1, среди которых рецептор-приманка IL-1 типа 2 (IL-1RII) экспрессируется на плазматической мембране хондроцитов и связывает IL-1α и β, но не не передают сигналы IL-1 [19, 20].Интересно, что IGF, как было показано, активирует рецептор-приманку IL-1 IL-1RII, тем самым реверсируя активность IL-1 [21]. Это открытие согласуется с наблюдением, что IGF-1 непосредственно снижает как базальную, так и цитокин-стимулированную деградацию [22] и депрессию основного вещества суставного хряща [21]. За счет повышающей регуляции IL-1RII IGF-1, таким образом, защищает ECM хряща от разрушения, вызванного IL-1 (Fig. 1A).

Рис. 1.

Пути IL-1/IGF, контролирующие оборот внеклеточного матрикса (ECM) в (A) здоровом хряще, (B) хряще OA и (C) хряще OA при репрессивной терапии IL-1.(A) Активность IL-1 контролируется IGF-1 в нормальном хряще. Посредством повышающей регуляции IL-1RII, IGF-1 защищает внеклеточный матрикс хряща от разрушения, вызванного IL-1. (B) При ОА считается, что TNF-α, высвобождаемый апоптозными клетками суставного хряща, вызывает выделение IL-1RII и запускает ауто/паракринный каскад, управляемый IL-1, что приводит к резорбции внеклеточного матрикса. По неизвестным причинам хондроциты в хряще ОА сверхэкспрессируют активность анаболического фактора роста IGF-1/IGF-RI. (C) Подавление активности IL-1 в клетках хряща, которые сверхэкспрессируют IGF-1, приводит к восстановлению ECM.

Рис. 1.

Пути IL-1/IGF, контролирующие оборот внеклеточного матрикса (ECM) в (A) здоровом хряще, (B) хряще OA и (C) хряще OA при репрессивной терапии IL-1. (A) Активность IL-1 контролируется IGF-1 в нормальном хряще. Посредством повышающей регуляции IL-1RII, IGF-1 защищает внеклеточный матрикс хряща от разрушения, вызванного IL-1. (B) При ОА считается, что TNF-α, высвобождаемый апоптозными клетками суставного хряща, вызывает выделение IL-1RII и запускает ауто/паракринный каскад, управляемый IL-1, что приводит к резорбции внеклеточного матрикса.По неизвестным причинам хондроциты в хряще ОА сверхэкспрессируют активность анаболического фактора роста IGF-1/IGF-RI. (C) Подавление активности IL-1 в клетках хряща, которые сверхэкспрессируют IGF-1, приводит к восстановлению ECM.

Патология метаболических путей цитокинов и факторов роста, принимаемых при ОА

В хондроцитах и ​​хрящах при ОА сообщалось об активации как катаболических [2, 3, 23, 24], так и анаболических [2, 3, 23–26] путей. Корреляция с возникновением и степенью патологии ОА была отмечена для IL-1β [2, 3, 27], и эти повышенные уровни катаболических цитокинов воплощаются в хорошо документированном увеличении активности металлопротеиназ, которые были выше в хряще ОА по сравнению с морфологически нормальным. хряща из того же сустава [27–30].Кроме того, в хондроцитах ОА было обнаружено увеличение плотности рецепторов IL-1RI по сравнению с нормальными хондроцитами. Уровни мРНК и белка IGF-1 и его рецептора IGFRI были значительно выше в фибриллированном ОА хряще, чем в нефибриллированном хряще ОА тазобедренных и коленных суставов [23, 26]. Самые сильные сигналы сообщения IGF-1 или уровни белка наблюдались в хондроцитах более поздних поражений [23, 26]. При сравнении клеток, полученных из нормальных тканей и тканей при остеоартрозе из одних и тех же коленных суставов человека, количество ассоциированного с клетками аггрекана и коллагена II типа было значительно снижено вокруг хондроцитов, полученных из патологической ткани.В то же время хондроциты из фибриллированного ОА хряща экспрессировали значительно более высокие уровни внутриклеточного IL-1α и β и активировали связанный с плазматической мембраной IL-1RI. В то же время наблюдались значительно более высокие уровни внутриклеточного IGF-1 и IGF-R1, связанного с плазматической мембраной. Удивительно, но в присутствии этой повышенной активности IGF экспрессия связанного с плазматической мембраной рецептора-ловушки IL-1RII снижалась в хондроцитах ОА [26]. Снижение уровня рецептора-приманки IL-1RII плазматической мембраны на хондроцитах ОА может быть связано с вмешательством других путей аутокринных цитокинов.В этом контексте было показано, что TNF-α вызывает быстрое выделение IL-1RII из миеломоноцитарных клеточных мембран [31, 32]. Аналогичный эффект TNF-α на клетки суставного хряща еще предстоит продемонстрировать. Однако присутствие TNF-α в механически поврежденном хряще неоднократно приводилось в примерах. Травма суставных хондроцитов вызывает апоптоз [33, 34], а апоптоз опосредован аутокринным путем TNF [35, 36]. Повышенная активность TGF-β в хряще OA [37–39], вызывающая понижающую модуляцию сигнального IL-1RI [40], может частично компенсировать потери IL-1RII, вызванные ауто/паракринной активностью TNF-α.Однако, если необходимо идентифицировать лекарственные пути цитокинов и факторов роста, TNF-α и IL-1β и их сигнальные рецепторы являются основными кандидатами (Fig. 1B).

Вещества, модифицирующие структуру соединительной ткани (CTSMA), и лекарственные средства, модифицирующие течение остеоартрита (DMOAD)

Первые попытки улучшить структуру и функцию соединительной ткани синовиальных суставов, облегчив тем самым симптомы дегенеративных поражений суставов, основывались на расплывчатых предположениях, что обильное введение предшественников компонентов ВКМ поможет клеткам суставного хряща восполнить утраченную среду .Это предположение побудило врачей использовать такие вещества, как глюкозамин и сульфат или гликозаминогликаны, с целью улучшения восстановления хряща при дегенеративных заболеваниях суставов. Аналогичным образом, первое внутрисуставное введение полисульфата хондроитина было основано на предположении, что этот тип гепариноидов заменит гиалуронан в качестве смазки и снизит уровень фибриногена в воспаленных суставах, что даст терапевтический эффект [41, 42]. Неожиданно некоторые пациенты сообщили об облегчении симптомов после прохождения этой процедуры, и даже сообщалось о некоторых изменениях в химическом составе синовиальной жидкости [43].

Наряду с углубленным поиском механизмов разрушения тканей суставов при воспалительных или дегенеративных заболеваниях суставов исследователи более методично искали биологические агенты, способные восстанавливать поврежденные соединительные ткани. Поскольку суставной хрящ является одной из основных тканей-мишеней, поражаемых при ревматических заболеваниях суставов, многие исследования были сосредоточены на метаболических характеристиках единственной клетки, находящейся в этой ткани: хондроцита. Вещества, защищающие суставной хрящ при деструктивных поражениях суставов, получили название хондропротекторов.Когда это произошло in vivo в суставах с остеоартритом, эти агенты были названы болезнь-модифицирующими препаратами от остеоартрита (DMOADs) [1].

Поскольку ауто/паракринный фактор роста и цитокиновые каскады, лежащие в основе развития, гомеостаза и разрушения ВКМ суставного хряща, ранее не были известны, первые исследования биологических агентов, способных модифицировать структуру соединительной ткани в положительную сторону, были в основном сосредоточены на способность этих агентов улучшать синтез или нарушать разложение соединений ЕСМ, например.грамм. аггрекан и коллаген. В соответствии с этим определением ряд веществ можно отнести к веществам, модифицирующим структуру соединительной ткани (CTSMA). Среди них неоднократно упоминались сульфатированные гликозаминогликаны и глюкозамин, химически модифицированные тетрациклины, такие как доксициклин и миноциклин, диацетилреин и его активный метаболит реин, а также неомыляемые соединения авокадо/сои.

Сульфатированные полисахариды и хондропротекция

Среди первых веществ, способных улучшать накопление соединений ВКМ, были так называемые хондромукопротеины [44–46], смесь продуктов деградации протеогликанов, в которой присутствовал хондроитинсульфат.Затем была выдвинута гипотеза, что продукты распада ВКМ, содержащие хондроитинсульфат, каким-то образом оказывали положительную обратную связь на хондроциты суставного хряща. Впервые возможность вмешательства сульфатированных полисахаридов в процессы репарации клеток соединительной ткани in vitro была описана в середине 1970-х годов [47, 48]. Позже было показано, что полисульфатированный хондроитинсульфат улучшает синтез гиалуронана в синовиальных суставах in vivo у людей [49]. Этот же препарат, а также его аналог природного происхождения, хондроитин сульфат, улучшали репаративную функцию хондроцитов in vivo на различных экспериментальных моделях остеоартрита [50–53].Недавние рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые терапевтические исследования привели к выводу, что эти CTSMA обладают свойствами DMOAD, поскольку было показано, что они замедляют прогрессирование эрозивного ОА в межфаланговых суставах пальцев [54, 55] и ОА коленного сустава. у человека [56–58].

Эксперименты in vitro и in vivo в различных исследовательских центрах по влиянию на метаболизм молекул межклеточного матрикса (протеогликаны, аггреканы, гиалуронан) показали, что большинство (поли)сульфатированных полисахаридов влияют на клетки соединительной ткани (клетки хрящей, синовиальные клетки, фибробласты) сходным образом [48, 59–61].С улучшением нашего понимания ауто/паракринного фактора роста и путей цитокинов, которые контролируют гомеостаз здоровых соединительных тканей, стало возможным изучить механизм действия этих CTSMA. Недавние исследования с сульфатированными полисахаридами показали, что эти агенты действуют в биологических системах путем понижающей модуляции важных катаболических ауто/паракринных путей цитокинов, таких как IL-1, тем самым улучшая накопление соединений ЕСМ в клеточно-ассоциированном матриксе этих клеток.Эксперименты с бычьими хрящевыми клетками, полученными из макроскопически интактных пястно-фаланговых суставов, показали, что физиологические концентрации полисульфата хондроитина значительно снижают нижестоящие эффекты IL-1, такие как активность коллагеназы, протеогликаназы и матриксной металлопротеиназы (MMP)-1 и MMP-3 [62]. Кроме того, полисульфат хондроитина ингибировал индуцированную IL-1 экспрессию мРНК тканевого активатора плазминогена (tPA) [62]. Аналогичным образом полисульфат ксилозана и полисульфат хондроитина восстанавливали накопление аггрекана, гиалуроновой кислоты и коллагена II типа в ассоциированном с клетками матриксе в хондроцитах человека, обработанных IL-1β, культивируемых в агарозе.Этот эффект, вероятно, был частично вызван подавлением MMPs [63]. Кроме того, в культивируемых лошадиных хондроцитах полисульфат хондроитина значительно снижал усиленную IL-1β экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS), что сопровождалось повышенным высвобождением NO. Хондроитинполисульфат снижал концентрацию нитритов в супернатантах этих культур, стимулированных IL-1β [64]. Наконец, новый полисульфатированный полисахарид, циклодекстрин полисульфат, продемонстрировал модифицирующие структуру хряща эффекты in vitro , поскольку он улучшил синтез аггрекана и накопление макромолекул клеточного матрикса клетками суставного хряща человека в альгинате.Здесь впервые было показано, что этот эффект частично является результатом прямой репрессии IL-1, поскольку клетки, обработанные полисульфатом циклодекстрина, экспрессируют значительно более низкие количества внутриклеточных IL-1α и β [65]. Те же хондроциты, обработанные β-циклодекстрином, высвобождали значительно меньше IL-6 в супернатантную культуральную среду, что, как известно, является результатом ауто/паракринной стимуляции IL-1 [65]. Следует напомнить, что концентрации полисахаридов культурального супернатанта в большинстве экспериментов in vitro , о которых сообщалось, и уровни полисахаридов в плазме или хрящевой ткани, полученные у людей после перорального введения, были одного порядка [66-68].

Неомыляемые продукты авокадо/соевых бобов

Сообщалось, что неомыляемые соединения авокадо/сои подавляют катаболическую активность хондроцитов и увеличивают накопление протеогликана хондроцитами ОА в культуре. Неомыляемые соединения авокадо/сои были мощными ингибиторами базальной продукции ММР-3 хондроцитами ОА, а также продукции ИЛ-6, ИЛ-8, NO и простагландина E 2 (PGE 2 ) [69]. Все эти биологические активности являются ИЛ-1-зависимыми и выражены в хондроцитах ОА.Точно так же неомыляемые соединения авокадо/сои обращали вспять эффекты IL-1β в фибробластах десен из воспаленных тканей [70]. Эффект подавления IL-1 этих экстрактов защищал подкожно имплантированный хрящ от деградации [71]. Эффекты DMOAD in vivo после введения неомыляемых соединений авокадо/сои были зарегистрированы в модели ОА после менискэктомии овец [72] и, возможно, при ОА тазобедренного сустава у человека [73].

Химически модифицированные тетрациклины

Было показано, что химически модифицированные тетрациклины, такие как доксициклин и миноциклин, непосредственно ингибируют активность протеаз и коллагеназ [74].Тетрациклины могут также косвенно подавлять эту катаболическую активность, поскольку сообщалось, что они снижают уровни мРНК коллагеназ в изолированных хондроцитах ОА. Кроме того, доксициклин ингибировал увеличение мРНК этих ферментов в нормальных хондроцитах, стимулированных TNF-α [75]. Аналогичным образом, хондроциты, выделенные из хряща ОА человека и обработанные доксициклином, показали значительное ингибирование белка матриксной металлопротеиназы и соответствующих уровней мРНК, что свидетельствует о транскрипционном/посттранскрипционном уровне контроля.Кроме того, лечение доксициклином приводило к значительному снижению мРНК IL-1α и β и IL-6 [76].

Прямое ингибирование таких цитокинов могло быть ответственным за снижение активности синтазы оксида азота в синовиальных клетках ОА [77]. Тетрациклины обращали как спонтанную, так и индуцированную IL-1β активность NOS в условиях ex vivo в тканях человека при ОА. Установлено, что механизм действия этих препаратов на экспрессию NOS, по крайней мере частично, находится на уровне экспрессии РНК и трансляции фермента [78].

Вполне вероятно, что снижение активности коллагеназы и желатиназы в экстрактах остеоартритного хряща человека после перорального введения этих тетрациклинов людям [79], а также обнаружение того, что доксициклин ингибирует выработку NO в хрящах у собак, у которых развился ОА после спонтанного разрыв передней крестообразной связки [80], возможно, объясняется ингибированием активности ауто/паракринных катаболических цитокинов. Скорее всего, это ингибирование каскадов катаболических цитокинов было ответственно за «хондропротекторные» эффекты при воспалительных артритах на животных моделях.Профилактические доксициклины и химически модифицированные варианты, принимаемые перорально, уменьшали изменения ОА в коленных суставах in vivo у морских свинок Hartley, у которых высокая частота ОА коленного сустава [81], и заметно снижали тяжесть ОА в опорных областях медиального мыщелка бедренной кости при экспериментальном ОА у взрослых беспородных собак [82]. Совсем недавно было показано, что лечение доксициклином в дозе 100 мг два раза в день в течение 30 месяцев замедляет скорость сужения суставной щели в коленных суставах с установленным ОА в когорте женщин с ожирением [83].

Диацетилреин

В отличие от других ЦТМА, ингибирующих NO [64, 69, 77, 78, 107, 110–113] и продукцию простаноидов [69, 108, 110–112, 114], активный метаболит диацетилреина, реин не снижает, а, по-видимому, стимулирует синтез простагландинов in vitro [84, 85] и in vivo [86]. Этот механизм действия диацетилреина по увеличению экспрессии циклооксигеназы (ЦОГ)-2 и продукции PGE 2 , независимо от их ингибирования эндогенного NO [85, 87], сходен с механизмом действия тетрациклинов, т.е.грамм. доксициклин и миноциклин, которые ингибируют индуцируемую NO-синтазу и увеличивают экспрессию ЦОГ-2 [88, 89]. Реин и тетрациклины являются родственными химическими структурами в том смысле, что эти соединения возникают в результате реакций замещения полиядерных углеводородов: антрацена и нафтацена соответственно. Реин и тетрациклины имеют структурное сходство (рис. 2).

Рис. 2.

Реин, активный метаболит диацетилреина, и тетрациклин имеют структурное сходство.

Рис. 2.

Реин, активный метаболит диацетилреина, и тетрациклин имеют структурное сходство.

Подобно тетрациклинам, диацетилреин/реин подавлял экспрессию IL-1 в активированных липополисахаридом хондроцитах человека при ОА [90] и синовиальных клетках [91]. Эксперименты на изолированных хондроцитах суставного хряща и на эксплантатах хрящевой ткани показали, что это нарушение высвобождения активного IL-1 было частично связано с ингибированием фермента плазматической мембраны, превращающего IL-1 (ICE).Судя по отсутствию влияния на уровень экспрессии генов обоих белков, предполагалось, что действие диацетилреина/реина на IL-1β и ICE является посттрансляционным [92]. Снижение продукции активного ИЛ-1 сопровождалось ингибированием активации NF-kB [93] и, следовательно, экспрессии IL-1/NF-kB-зависимых генов в этих клетках [90, 91, 93]. Блокирование IL-1 ниже по течению включало снижение продукции NO, стромелизина-1 [91, 94] и коллагеназы, а также провоспалительных IL-6, -8 и -18 в активированных IL-1α и TNF-α монослойных культурах суставных хондроцитов человека из ОА суставы [92, 94].Аналогичным образом, реин подавлял индуцированную ИЛ-1 экспрессию генов proMMP-1, -3, -9 и -13 и их активности, а также усиливал продукцию тканевого ингибитора металлопротеиназы 1 (ТИМП-1) в монослойных культурах. суставные хондроциты кролика. Следовательно, в этих клетках сообщалось об увеличении продукции гликозаминогликанов и коллагена наряду с уменьшением деградации протеогликанов [95–97]. Это улучшенное формирование матрикса могло быть усилено повышенной экспрессией изоформ TGF-β в хондроцитах, обработанных диацетилреином [98].Все эти результаты in vitro были получены при концентрациях диацетилреина/реина, сравнимых с терапевтическими уровнями в плазме. Можно разумно предположить, что блокирование ИЛ-1 диацетилреином/реином было ответственно за некоторые эффекты ДМОАД, наблюдаемые при экспериментальном ОА у животных, т.е. при разрушении хряща надколенника кролика, вызванном контузией [99], и при спонтанно развивающемся полиартрите у мышей NZB/KN [100]. Хотя это и не согласуется с улучшением биохимии суставного хряща [101–103], сравнимая хондропротекция наблюдалась на разных моделях ОА у собак при оценке макроскопических поражений хряща [102, 103].

Эти эффекты DMOAD были подтверждены в двух рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях. Двести шестьдесят девять пациентов с первичным ОА тазобедренного сустава закончили 3-летнее исследование, получая диацетилреин по 50 мг два раза в день или плацебо. Процент пациентов с рентгенологическим прогрессированием, определяемым как уменьшение суставной щели не менее чем на 0,5 мм, был значительно ниже у пациентов, получавших диацетилреин, чем у пациентов, получавших плацебо. У этих пациентов скорость сужения суставной щели была дискретно, хотя и значительно ниже, чем в группе плацебо [104].Эти результаты были подтверждены в другом 1-летнем проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 301 пациента с радиологическим медиальным ОА коленного сустава [105].

Глюкозамин

Место глюкозамина в качестве CTSMA или DMOAD остается спорным. Тот факт, что этот аминосахар долгое время называли «сульфатом глюкозамина», вызвал путаницу. Препарат, использованный в ряде экспериментов in vitro и in vivo , не был сложным эфиром сульфата глюкозамина, а оказался препаратом, в котором глюкозамин и сульфат присутствовали в виде двух отдельных молекул в кристаллической форме.Если какие-либо эффекты CTSMA приписываются «сульфату глюкозамина», в настоящее время считается, что активным ингредиентом является моносахарид. В серии экспериментов на выделенных IL-1β-активированных хондроцитах в культуре, где использовались гексозамины, сообщалось о влиянии на последующие события IL-1. Добавление глюкозамина к хондроцитам крыс, обработанным IL-1β, снижало активацию фактора транскрипции NFκB, но не белка-активатора-1 [106]. Глюкозамин, но не N -ацетилглюкозамин или другие моносахариды [107], значительно ингибировал активность NFκB в хондроцитах человека при ОА, а также ядерную транслокацию белков р50 и р65 [108].Глюкозамин снижал активность фосфолипазы А2 [109], уровни мРНК и белка ЦОГ-2 [107, 108, 110] и высвобождение PGE 2 [108, 110–114] в клетках суставного хряща различного происхождения. Аналогичным образом, аминосахар снижал продукцию iNOS и NO хондроцитами [107, 110–113] и индуцированную IL-1 активность металлопротеиназы и коллагеназы в супернатантах культуры хондроцитов [109–113, 115]. Заметное ингибирование зависимого от аггреканазы расщепления аггрекана наблюдалось как в клетках крыс, так и в бычьих эксплантатах при добавлении глюкозамина [116] и маннозамина [117].Ингибирование не было связано с вмешательством в передачу сигналов IL-1, и точный механизм действия гексозаминов в этой системе неясен. Вмешательство в активность ферментов приводило к снижению катаболизма внеклеточного матрикса в этих культурах хондроцитов [113]. Кроме того, сообщалось, что гексозамины улучшают синтез макромолекул ECM в хрящевых клетках, подавленных IL-1 [106, 111, 112, 115]. Большинство цитируемых экспериментов проводили на нормальных или OA-хондроцитах или хрящевых эксплантатах, примированных IL-1.В редких случаях использовались нативные хондроциты ОА [109, 115]. Основной проблемой исследований in vitro , проведенных до сих пор, являются концентрации гексозаминов, используемых в этих экспериментах. Обычно пациентам с ОА ежедневно вводят 1500 мг глюкозамина (20 мг/кг для субъекта с массой тела 75 кг). Эти предписанные количества в лучшем случае обеспечивают концентрацию гексозамина в плазме 0,15–0,30 мМ у среднего европеоида. Два из упомянутых выше экспериментальных исследований были проведены с концентрациями глюкозамина в этом диапазоне [115, 117].Остальные были сделаны с использованием нефизиологической питательной среды с уровнями глюкозамина в диапазоне от 0,56 до 139,66 мМ [106–113, 116], в условиях, в которых ингибирование катаболических эффектов, вызванных IL1β, могло быть связано с токсичностью глюкозамина [118].

Релевантность результатов in vitro , полученных с супрафизиологическими дозами глюкозамина, остается спорной, поскольку ежедневное введение ∼20 мг/кг глюкозамина пероральным путем кроликам, у которых было выполнено рассечение передней крестообразной связки, имело только определяемый участок -специфический, частичный модифицирующий болезнь эффект в этой модели ОА.Введение глюкозамина не предотвращало фибрилляции и/или эрозии суставного хряща у обработанных животных [119]. Кроме того, парентеральное введение 200 мг/кг N-ацетилглюкозамина в модели экспериментального ОА коленного сустава у кроликов не показало хондропротекторного действия [120]. Таким образом, механизм действия, с помощью которого этот гексозамин мог повлиять на эволюцию одной человеческой популяции с ОА коленного сустава [121, 122], еще предстоит выяснить. Учитывая отсутствие хондропротекции в экспериментальных животных моделях ОА, было бы полезно подтвердить хондропротекторные эффекты глюкозамина в человеческой популяции.

Кортикостероиды и ИЛ-1

Гомеостаз ВКМ клетками суставного хряща зависит от контроля ауто/паракринных катаболических каскадов, индуцированных ИЛ-1 [21]. Множество эндокринных гормонов и факторов роста способны контролировать эту активность IL-1. Классически сообщается, что кортикостероиды прямо влияют на синтез ИЛ-1 [123, 124]. Как показано в культурах эксплантатов хряща, кортикостероидные гормоны в физиологических дозах ингибируют деградацию внеклеточного матрикса [125–127].Это ингибирование пути IL-1 приводило к снижению активности патологических нейтральных протеаз в хрящевой ткани [128-132]. Помимо того факта, что кортикостероиды действуют синергетически с различными важными факторами роста и дифференцировки, влияя на синтез основного вещества ВКМ [133–135], антикатаболические эффекты кортикостероидов, по крайней мере, частично объясняют защитное действие на хрящ ОА однократного или интермиттирующего действия. местное или системное введение физиологических доз кортикостероидов в различных моделях экспериментально индуцированного ОА, таких как модель менискэктомированного кролика [136, 137], при химически индуцированном повреждении хряща у морской свинки [138] и в модели собаки Паунда-Нуки ОА [132, 139].Подобные защитные эффекты этих препаратов наблюдались на хрящах пациентов с ОА [131]. Эта репрессия ИЛ-1 физиологическими дозами кортикостероидов вместе с активацией рецептора ИФР-1 в конечном итоге привела к накоплению соединений ВКМ в ближайшем окружении хрящевых клеток in vitro [63, 140]. .

Защита и регенерация суставного хряща блокаторами цитокинов: проверка концепции

Совсем недавно были зарегистрированы выраженные хондропротекторные эффекты у пациентов с ревматоидным артритом и формами деструктивного артрита, связанными со спондилоартропатией (СПА).У этих пациентов TNF-α, высвобождаемый в синовиальной оболочке, запускает катаболический ауто/паракринный путь IL-1 хондроцитов в прилегающем суставном хряще [141]. Возникающий в результате ауто/паракринный каскад IL-1 вызывает разрушение ECM суставного хряща. Лечение пациентов с РА рекомбинантными белками, удаляющими TNF-α, подавляет эту активность хондроцитов IL-1 и останавливает эрозивное прогрессирование, происходящее в ходе этих воспалительных заболеваний [142]. Нейтрализация TNF-α при РА в конечном итоге привела к явному восстановлению пораженных суставов [143].Повторное появление суставной щели, которая исчезла, было зарегистрировано при периферическом артрите, связанном с СПА [144, 145] (рис. 3). Сходным образом, при ОА ауто/паракринный TNF-α, возникающий в результате апоптоза хондроцитов [31–34] после чрезмерного механического стресса, вызывает индуцированное IL-1 разрушение внеклеточной среды суставного хряща. Насколько подобная блокировка TNF-α может привести к остановке прогрессирования этого заболевания, еще не изучено.

Рис.3.

Хондропротекция и регенерация суставного хряща блокаторами цитокинов. (A) Тазобедренный сустав пациента с анкилозирующим спондилоартритом до (слева) и через 1 год лечения моноклональным антителом, блокирующим ФНО-α, инфликсимабом. Эрозивное прогрессирование было остановлено, и вновь появилась суставная щель. (B) То же самое наблюдалось в третьем проксимальном межфаланговом и втором дистальном межфаланговом суставе пациента, страдающего псориатическим артритом. Эти записи были получены после завершения серии проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, одобренных локальным комитетом по этике, в которые было включено в общей сложности 107 пациентов для изучения влияния инфликсимаба на клинические признаки спондилоартропатии [144]. , Ван дер Бош, представлено].Рентгенологическое исследование пораженных суставов выполняли при поступлении и через 1 год наблюдения. (C) При эрозивном ОА межфаланговых суставов пальцев подобный тип ремоделирования происходит спонтанно после прекращения деструктивного эпизода. Четыре рентгеновских снимка были сделаны с интервалом в 1 год [145].

Рис. 3.

Хондропротекция и регенерация суставного хряща блокаторами цитокинов. (A) Тазобедренный сустав пациента с анкилозирующим спондилоартритом до (слева) и через 1 год лечения моноклональным антителом, блокирующим ФНО-α, инфликсимабом.Эрозивное прогрессирование было остановлено, и вновь появилась суставная щель. (B) То же самое наблюдалось в третьем проксимальном межфаланговом и втором дистальном межфаланговом суставе пациента, страдающего псориатическим артритом. Эти записи были получены после завершения серии проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, одобренных локальным комитетом по этике, в которые было включено в общей сложности 107 пациентов для изучения влияния инфликсимаба на клинические признаки спондилоартропатии [144]. , Ван дер Бош, представлено].Рентгенологическое исследование пораженных суставов выполняли при поступлении и через 1 год наблюдения. (C) При эрозивном ОА межфаланговых суставов пальцев подобный тип ремоделирования происходит спонтанно после прекращения деструктивного эпизода. Четыре рентгеновских снимка были сделаны с интервалом в 1 год [145].

Обсуждение

Идентичные пути цитокинов и факторов роста контролируют деструкцию и репарацию при ОА и воспалительных заболеваниях суставов, таких как РА и артрит, связанный с СПА. Однонаправленные каскады цитокинов, управляемые TNF-α/IL-1, нарушают гомеостаз ECM суставного хряща при этих заболеваниях.TNF-α, происходящий из синовиальной оболочки, запускает каскад при воспалительных патологиях, в то время как при ОА аутокринный TNF-α, высвобождаемый апоптозными клетками суставного хряща, запускает активность IL-1. Как при воспалительных, так и при дегенеративных состояниях каскады цитокинов, управляемые TNF-α/IL-1, преобладают над путями анаболического фактора роста, стимулирующего восстановление. Однако при введении биологических препаратов, блокирующих TNF-α, при иммунологически опосредованных воспалительных артритах безошибочно продемонстрировано восстановление тканей.Повторное появление суставной щели, которая исчезла ранее, было задокументировано в SPA.

Аналогичным образом, репрессия цитокиновых каскадов, управляемых TNF-α/IL-1, должна позволить репарации стать еще более очевидной при ОА, поскольку пути анаболического фактора роста также гиперэкспрессируются при этом состоянии. Было показано, что кортикостероиды, отдельные классы (поли)сульфатированных полисахаридов, тетрациклины, диацетилреин/реин, неомыляемые соединения авокадо/сои и глюкозамин подавляют IL-1, и они, по-видимому, подавляют нижестоящие функции IL-1, например.грамм. активность коллагеназы, протеогликаназы и ММП, экспрессию iNOS и повышенное высвобождение NO, а также высвобождение PGE 2 , IL-6 и IL-8. За исключением кортикостероидов и диацетилреина, с этими агентами не было продемонстрировано усиление активности фактора роста. Было показано, что все эти CTSMA, способные непосредственно влиять на синтез IL-1 и высвобождение in vitro , обладают активностью DMOAD в экспериментальных моделях ОА и в популяциях людей с ОА коленных и пальцевых суставов.Эффекты DMOAD глюкозамина in vivo остаются несколько спорными, поскольку концентрации гексозаминов, которые были эффективны в экспериментах in vitro , никогда не достигались при систематическом введении аминосахаров экспериментальным животным или людям. Фармакологическое усиление факторов, способствующих восстановлению, т.е. Ожидается, что TGF-β и/или IGF-1 не будут сильно влиять на модификацию заболевания при ОА. Пути анаболического восстановления уже гиперэкспрессированы при этом заболевании.Это объясняет затяжной характер ОА и явные признаки ремоделирования в тканях ОА сустава.

Поскольку однонаправленный каскад цитокинов, управляемый TNF-α/IL-1, был идентифицирован как мишень для лечения ОА, простые лабораторные процедуры позволят обнаружить новые серии CTSMA с активностью DMOAD.

Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.

Каталожные номера

1

Альтман Р.Д., Хохберг М.С., Московиц Р.В., Шнитцер Т.Дж.Рекомендации по медикаментозному лечению остеоартроза тазобедренного и коленного суставов. обновление 2000 года. Подкомитет ACR по рекомендациям по остеоартриту.

Ревматоидный артрит

2000

;

43

:

1905

–15,2

Чемберс М.Г., Бейлисс М.Т., Мейсон Р.М. Цитокин хондроцитов и экспрессия фактора роста при остеоартрите мышей.

Тележка для остеоартрита

1997

;

5

:

301

–8,3

Моос В., Фикерт С., Мюллер Б., Вебер У., Зипер Дж.Иммуногистологический анализ экспрессии цитокинов в хряще человека с остеоартритом и в здоровом хряще.

J Ревматол

1999

;

26

:

870

–9,4

ван Бёнинген Х.М., ван дер Краан П.М., Арнц О.Дж., ван ден Берг В.Б. Защита от интерлейкина-1, индуцированного разрушением суставного хряща путем преобразования бета-фактора роста: исследования анатомически неповрежденного хряща in vitro и in vivo .

Энн Реум Дис

1993

;

52

:

185

–91.5

Guenther HL, Guenther HE, Froesch ER, Fleisch H. Влияние инсулиноподобного фактора роста на синтез коллагена и гликозаминогликанов суставными хондроцитами кролика в культуре.

Опыт

1982

;

38

:

979

–81,6

McQuillan DL, Handley CJ, Campbell MA, Bolis S, Milway VE, Herington AC. Стимуляция синтеза протеогликанов сывороткой и инсулиноподобным фактором роста-1 в культивируемом бычьем суставном хряще.

Biochem J

1986

;

240

:

423

–30.7

Люйтен Ф.П., Хасколл В.К., Ниссли С.П., Моралес Т.И., Редди А.Х. Инсулиноподобные факторы роста поддерживают стабильный метаболизм протеогликанов в эксплантатах бычьего суставного хряща.

Arch Biochem Biophys

1988

;

267

:

416

–25,8

Теш Г.Х., Хэндли С.Дж., Корнелл Х.Дж., Херингтон А.С. Влияние свободных и связанных инсулиноподобных факторов роста на метаболизм протеогликанов в эксплантатах суставного хряща.

J Orthop Res

1992

;

10

:

14

–22.9

Verbruggen G, Malfait AM, Dewulf M, Broddelez C, Veys EM. Стандартизация питательных сред для изолированных суставных хондроцитов человека в гелеобразной суспензионной культуре агарозы.

Тележка для остеоартрита

1995

;

3

:

249

–59,10

Яегер П.С., Маси Т.Л., де Ортис Дж.Л., Бинетт Ф., Тубо Р., Макферсон Дж.М. Синергическое действие трансформирующего фактора роста-бета и инсулиноподобного фактора роста-I индуцирует экспрессию генов коллагена II типа и аггрекана в суставных хондроцитах взрослого человека.

Exp Cell Res

1997

;

237

:

318

–25.11

Verschure PJ, van Marle J, Joosten LA, van den Berg WB. Экспрессия хондроцитарного рецептора IGF-1 и реакция на стимуляцию IGF-1 в суставном хряще мыши во время различных фаз экспериментально индуцированного артрита.

Энн Реум Дис

1995

;

54

:

645

–53.12

Саклатвала Дж., Пилсворт Л.М.С., Сарсфилд С.Дж., Гравилович Дж., Хит Дж.К. Катаболин свиньи представляет собой форму интерлейкина 1.

Biochem J

1984

;

224

:

461

–6.13

Dingle JT, Saklatvala J, Hembry R, ​​Tyler J, Fell HB, Jubb R. Фактор катаболизма хряща из синовиальной оболочки.

Biochem J

1979

;

184

:

177

–80,14

Дингл Дж.Т. Влияние синовиального катаболина на синтетическую активность хряща.

Connect Tiss Res

1984

;

12

:

277

–86,15

Тайлер Дж.А., Саклатвала Дж.Свиной IL-1 (катаболин) индуцирует резорбцию протеогликанов хряща и препятствует синтезу протеогликанов и коллагена.

BrJ Ревматол

1985

;

24(Приложение 1)

:

150

–5.16

Таскиран Д., Стефанович-Рацич М., Джорджеску Х.И., Эванс Х.И. Оксид азота опосредует подавление синтеза протеогликанов хряща интерлейкином-1.

Биохим Биофиз Рес Коммун

1994

;

200

:

142

–8,17

Берд Т.А., Саклатвала Дж.Идентификация общего класса высокоаффинных рецепторов для обоих типов интерлейлина-1 на клетках соединительной ткани.

Природа

1986

;

324

:

263

–6.18

Чандрасекар С., Харви А.К. Индукция рецепторов интерлейкина-1 на хондроцитах фактором роста фибробластов: возможный механизм модуляции активности интерлейкина-1.

J Cell Physiol

1989

;

138

:

236

–46,19

Колотта Ф, Ре Ф, Муцио М и др. .Рецептор интерлейкина-1 типа II: ложная мишень для IL-1, которая регулируется IL-4.

Наука

1993

;

261

:

472

–5,20

Аттур М.Г., Дэйв М., Чиполлетта С и др. . Обращение аутокринных и паракринных эффектов интерлейкина 1 (IL-1) при артрите человека с помощью рецептора-приманки IL-1 типа II. Возможность фармакологического вмешательства.

J Biol Chem

2000

;

275

:

40307

–1521

Ван Дж., Элеваут Д., Вейс Э.М., Вербрюгген Г.Рецептор II интерлейкина-1, индуцированный инсулиноподобным фактором роста 1, подавляет активность интерлейкина-1 и контролирует гомеостаз внеклеточного матрикса хряща.

Ревматоидный артрит

2003

;

48

:

1281

–91,22

Тайлер Дж.А. Инсулиноподобный фактор роста 1 может уменьшать деградацию и способствовать синтезу протеогликанов в хрящах, подвергающихся воздействию цитокинов.

Biochem J

1989

;

260

:

543

–8.23

Миддлтон Дж.Ф., Тайлер Дж.А. Активация экспрессии гена инсулиноподобного фактора роста I при поражениях суставного хряща человека при остеоартрите.

Энн Реум Дис

1992

;

51

:

440

–7,24

Middleton J, Manthey A, Tyler J. Рецептор инсулиноподобного фактора роста (IGF), IGF-I, интерлейкин-1 бета (IL-1 бета) и экспрессия мРНК IL-6 в остеоартрите и нормальном хряще человека.

J Histochem Cytochem

1996

;

44

:

133

–41.25

Verschure PJ, Marle JV, Joosten LA, Helsen MM, Lafeber FP, Berg WB. Локализация рецептора инсулиноподобного фактора роста-1 в нормальных и остеоартритных хрящах человека в связи с синтезом и содержанием протеогликанов.

BrJ Ревматол

1996

;

35

:

1044

–55,26

Wang J, Verdonk P, Elewaut D, Veys EM, Verbruggen G. Гомеостаз внеклеточного матрикса нормальных и остеоартритных хондроцитов суставного хряща человека in vitro.

Тележка для остеоартрита

2003

;

11

:

801

–9.27

Шлопов Б.В., Гумановская М.Л., Хасты К.А. Аутокринная регуляция коллагеназы 3 (матриксной металлопротеиназы 13) при остеоартрозе.

Ревматоидный артрит

2000

;

43

:

195

–205.28

Pelletier JP, Martel-Pelletier J, Howell DS, Ghandur-Mnaymneh L, Enis JE, Woessner JF Jr. Коллагеназная и коллагенолитическая активность в остеоартритном хряще человека.

Ревматоидный артрит

1983

;

26

:

63

–8,29

Окада Й, Шинмей М, Танака О и др. .Локализация матриксной металлопротеиназы 3 (стромелизин) в остеоартритном хряще и синовиальной оболочке.

Лаб Инвест

1992

;

66

:

680

–90,30

Arner EC, Tortorella MD. Передача сигнала через интегриновые рецепторы хондроцитов индуцирует синтез матриксной металлопротеиназы и синергизирует с интерлейкином-1.

Ревматоидный артрит

1995

;

38

:

1304

–14.31

Орландо С., Сирони М., Бьянки Г. и др. .Роль металлопротеаз в высвобождении рецептора-приманки IL-1 типа II.

J Biol Chem

1997

;

272

:

31764

–9.32

Penton-Rol G, Orlando S, Polentaruti N и др. . Бактериальный липополисахарид вызывает быстрое выделение с последующим ингибированием экспрессии мРНК рецептора IL-1 типа II с сопутствующей активацией рецептора типа I и индукцией неполного сплайсинга транскриптов.

J Иммунол

1999

;

162

:

2931

–8.33

Д’Лима Д.Д., Хашимото С., Чен П.С., Колвелл К.В. мл., Лотц М.К. Апоптоз хондроцитов человека в ответ на механическое повреждение.

Тележка для остеоартрита

2001

;

9

:

712

–9,34

Редман С.Н., Даутуэйт Г.П., Томсон Б.М., Арчер К.В. Клеточные реакции суставного хряща на острую и тупую травму.

Тележка для остеоартрита

2004

;

12

:

106

–16.35

Айзава Т., Кон Т., Эйнхорн Т.А., Герстенфельд Л.С.Индукция апоптоза хондроцитов фактором некроза опухоли-α.

J Orthop Res

2001

;

19

:

785

–96,36

Ислам Н., Хакки Т.М., Джепсен К.Дж. и др. . Гидростатическое давление индуцирует апоптоз в хондроцитах человека из остеоартритного хряща посредством повышающей регуляции фактора некроза опухоли-α, индуцибельной синтазы оксида азота, p53, c-myc и bax-alpha, а также подавления bcl-2.

J Cell Biochem

2002

;

87

:

266

–78.37

Moos V, Fickert S, Muller B, Weber U, Sieper J. Иммуногистологический анализ экспрессии цитокинов в человеческом остеоартрите и здоровом хряще.

J Ревматол

1999

;

26

:

870

–9,38

Verdier MP, Seite S, Guntzer K, Pujol JP, Boumediene K. Иммуногистохимический анализ трансформирующих изоформ бета-фактора роста и их рецепторов в хряще человека из головок бедренной кости в норме и при остеоартрите.

Rheumatol Int

2005

;

25

:

118

–24.39

Четина Е.В., Сквайрс Г., Пул А.Р. Повышенная деградация коллагена II типа и очень ранняя фокальная дегенерация хряща связаны с активацией генов, связанных с дифференцировкой хондроцитов, при ранних поражениях суставного хряща человека.

J Ревматол

2005

;

32

:

876

–86.40

Harvey AK, Hrubey PS, Chandrasekhar S. Ингибирование трансформирующего фактора роста-бета активности интерлейкина-1 включает подавление рецепторов интерлейкина-1 на хондроцитах.

Exp Cell Res

1991

;

195

:

376

–85.41

Эйлау О. Внутрисуставная гепаринотерапия истинного деформирующего артроза коленного сустава.

Мед Клин

1959

;

54

:

145

.42

Эйлау О. О патогенезе и этиотропной терапии артроза коленного сустава.

Мед Клин

1960

;

55

:

2367

–70,43

Момбург М., Штульсац Х.В., Фогели Х., Войтишек О., Эйлау О., Грейлинг Х.Клинические химические изменения в синовиальной жидкости после внутрисуставного введения полисульфата гликозаминогликанов.

Z Ревматол

1976

;

35(Suppl. 4)

:

389

–90,44

Nevo Z, Horwitz AL, Dorfman A. Синтез хондромукопротеина хондроцитами в суспензионной культуре.

Дев Биол

1972

;

28

:

219

–28.45

Нево З., Дорфман А. Стимуляция синтеза хондромопротеина в хондроцитах внеклеточным хондромопротеином.

Proc Natl Acad Sci USA

1972

;

69

:

2069

–72,46

Kosher RA, Lash JW, Minor RR. Экологическое усиление хондрогенеза in vitro.

Дев Биол

1973

;

35

:

210

–20.47

Шварц Н.Б., Дорфман А. Стимуляция продукции хондроитинсульфата протеогликана хондроцитами в монослое.

Соединение Тисс Рез

1975

;

3

:

115

–22,48

Вербрюгген Г., Вейс Э.М.Влияние сульфатированных гликозаминогликанов на метаболизм протеогликанов клеток синовиальной оболочки.

Acta Rheumatol

1977

;

1

:

75

–92,49

Вербрюгген Г., Вейс Э.М. Влияние сверхсульфатированного гепариноида на метаболизм гиалуроновой кислоты в синовиальной клетке человека in vivo .

J Ревматол

1979

;

6

:

554

–61,50

Калбхен Д.А. Экспериментальное подтверждение антиартритной активности полисульфата гликозаминогликанов.

Z Ревматол

1983

;

42

:

178

–84,51

Каррено М.Р., Муниз О.Е., Хауэлл Д.С. Влияние эфира полисерной кислоты гликозаминогликанов на суставной хрящ при экспериментальном остеоартрите: влияние на морфологические переменные тяжести заболевания.

J Ревматол

1986

;

13

:

490

–7,52

Brennan JJ, Aherne FX, Nakano T. Влияние лечения полисульфатом гликозаминогликанов на целостность, содержание гиалуроновой кислоты в синовиальной жидкости и скопления протеогликанов в суставном хряще хромых хряков.

Can J Vet Res

1987

;

51

:

394

–8,53

Убельхарт Д., Тонар Э.Дж., Чжан Дж., Уильямс Дж.М. Защитный эффект экзогенного хондроитин-4,6-сульфата при острой деградации суставного хряща у кроликов.

Тележка для остеоартрита

1998

;

6 (Приложение A)

:

6

–13,54

Verbruggen G, Goemaere S, Veys EM. Хондроитинсульфат: S/DMOAD (препарат против остеоартрита, модифицирующий структуру/болезнь) при лечении ОА суставов пальцев.

Тележка для остеоартрита

1998

;

6(Прил. A)

:

37

–8,55

Verbruggen G, Goemaere S, Veys EM. Системы для оценки прогрессирования остеоартрита суставов пальцев и эффектов лекарств от остеоартрита, модифицирующих заболевание.

Клин Ревматол

2002

;

21

:

231

–43,56

Uebelhart D, Thonar EJ, Delmas PD, Chantraine A, Vignon E. Влияние перорального хондроитинсульфата на прогрессирование остеоартрита коленного сустава: экспериментальное исследование.

Тележка для остеоартрита

1998

;

6 (Прил. А)

:

39

–46,57

Убельхарт Д., Малез М., Марколонго Р. и др. . Прерывистое лечение остеоартрита коленного сустава пероральным хондроитинсульфатом: однолетнее рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование по сравнению с плацебо.

Тележка для остеоартрита

2004

;

12

:

269

–76,58

Мишель Б.А., Штуки Г., Фрей Д. и др. . Хондроитин 4 и 6 сульфат при остеоартрозе коленного сустава: рандомизированное контролируемое исследование.

Ревматоидный артрит

2005

;

52

:

779

–86,59

Вербрюгген Г., Вейс Э.М. Внутрисуставная инъекция пентосанполисульфата приводит к увеличению молекулярной массы гиалуроновой кислоты в суставной жидкости.

Clin Exp Rheumatol

1992

;

10

:

249

–54,60

Фрэнсис Д.Дж., Хутадилок Н., Конгтавелерт П., Гош П. Полисульфат пентозана и полисульфат гликозаминогликана стимулируют синтез гиалуроновой кислоты in vivo .

Rheumatol Int

1993

;

13

:

61

–4,61

Вербрюгген Г., Корнелиссен М., Элеваут Д., Бродделез К., Де Риддер Л., Вейс Э.М. Влияние полисульфатированных полисахаридов на аггреканы, синтезируемые дифференцированными суставными хондроцитами человека.

J Ревматол

1999

;

26

:

1663

–71.62

Sadowski T, Steinmeyer J. Влияние полисульфатированного гликозаминогликана и триамцинолона ацетонида на выработку протеиназ и их ингибиторов суставными хондроцитами, обработанными IL-1alpha.

Биохим Фармакол

2002

;

64

:

217

–27.63

Wang L, Wang J, Almqvist KF, Veys EM, Verbruggen G. Влияние полисульфатированных полисахаридов и гидрокортизона на метаболизм внеклеточного матрикса суставных хондроцитов человека in vitro.

Clin Exp Rheumatol

2002

;

20

:

669

–76,64

Tung JT, Venta PJ, Caron JP. Индуцибельная экспрессия оксида азота в суставных хондроцитах лошадей: эффекты противовоспалительных соединений.

Тележка для остеоартрита

2002

;

10

:

5

–12,65

Verdonk P, Wang J, Elewaut D, Broddelez C, Veys EM, Verbruggen G. Полисульфаты циклодекстрина улучшают восстановление внеклеточного матрикса хондроцитов человека.

Тележка для остеоартрита

2005

;

13

:

887

–95,66

Muller W, Panse P, Brand S, Staubli A. Исследование in vivo распределения, сродства к хрящам и метаболизма полисульфата гликозаминогликанов (GAGPS, Arteparon).

Z Ревматол

1983

;

42

:

355

–61,67

Volpi N. Пероральное всасывание и биодоступность хондроитинсульфата ихтиозного происхождения у здоровых добровольцев мужского пола.

Тележка для остеоартрита

2003

;

11

:

433

–41,68

Volpi N. Пероральная биодоступность хондроитинсульфата (Condrosulf) и его компонентов у здоровых мужчин-добровольцев.

Тележка для остеоартрита

2002

;

10

:

768

–77.69

Henrotin YE, Sanchez C, Deberg MA и др. . Неомыляемые соединения авокадо/сои увеличивают синтез аггрекана и снижают выработку катаболических и провоспалительных медиаторов остеоартритными хондроцитами человека.

J Ревматол

2003

;

30

:

1825

–34,70

Кут-Лассер К., Миллер К.С., Эджейл А.Л. и др. . Влияние неомыляемых соединений авокадо и сои на секрецию желатиназы А (ММР-2), стромелизина 1 (ММР-3) и тканевых ингибиторов матриксной металлопротеиназы (ТИМП-1 и ТИМП-2) фибробластами человека в культуре.

J Пародонтол

2001

;

72

:

1685

–94,71

Хайял МТ, Эль-Газали М.А. Возможный «хондропротекторный» эффект неомыляемых компонентов авокадо и сои in vivo .

Лекарства Exp Clin Res

1998

;

24

:

41

–50.72

Cake MA, Read RA, Guillou B, Ghosh P. Модификация патологии суставного хряща и субхондральной кости в модели остеоартрита овечьего менискэктомии неомыляемыми соединениями авокадо и сои (ASU).

Тележка для остеоартрита

2000

;

8

:

404

–11,73

Лекен М., Маэ Э., Кадет С., Драйзер Р.Л. Структурное влияние неомыляемых соединений авокадо/сои на потерю суставной щели при остеоартрите тазобедренного сустава.

Ревматоидный артрит

2002

;

47

:

50

–8,74

Ю Л.П. младший, Смит Г.Н. младший, Хасти К.А., Брандт К.Д. Доксициклин ингибирует коллагенолитическую активность XI типа экстрактов остеоартритного хряща человека и желатиназы.

J Ревматол

1991

;

18

:

1450

–2,75

Шлопов Б.В., Смит Г.Н. мл., Коул А.А., Хасти К.А. Дифференциальные паттерны ответа на доксициклин и трансформирующий фактор роста бета1 при подавлении коллагеназ в остеоартритных и нормальных хондроцитах человека.

Ревматоидный артрит

1999

;

42

:

719

–27.76

Шлопов Б.В., Стюарт Ю.М., Гумановская М.Л., Хасти К.А. Регуляция коллагеназы хряща доксициклином.

J Ревматол

2001

;

28

:

835

–42,77

Бордери Д., Хернванн А., Хилликин П., Лемаршал Х., Кахан А., Экинджян О.Г. Тетрациклины ингибируют продукцию нитрозотиола цитокин-стимулированными синовиальными клетками остеоартрита.

Инфламм Рез

2001

;

50

:

409

–14,78

Амин А.Р., Аттур М.Г., Таккер Г.Д. и др. . Новый механизм действия тетрациклинов: влияние на синтазы оксида азота.

Proc Natl Acad Sci USA

1996

;

93

:

14014

–9,79

Смит Г.Н. младший, Ю Л.П. младший, Брандт К.Д., Капелло В.Н. Пероральное введение доксициклина снижает активность коллагеназы и желатиназы в экстрактах остеоартритного хряща человека.

J Ревматол

1998

;

25

:

532

–5.80

Jauernig S, Schweighhauser A, Reist M, Von Rechenberg B, Schawalder P, Spreng D. Влияние доксициклина на выработку оксида азота и стромелизина у собак с черепным разрывом крестообразной связки.

Ветеринарная хирургия

2001

;

30

:

132

–9,81

де Бри Э., Лей В., Свенссон О., Чоудхури М., Моак С.А., Гринвальд Р.А. Влияние ингибитора матриксных металлопротеиназ на спонтанный остеоартроз у морских свинок.

Adv Dent Res

1998

;

12

:

82

–5,82

Ю Л.П. младший, Смит Г.Н. младший, Брандт К.Д., Майерс С.Л., О’Коннор Б.Л., Брандт Д.А. Уменьшение тяжести остеоартрита у собак путем профилактического лечения пероральным доксициклином.

Ревматоидный артрит

1992

;

35

:

1150

–9,83

Brandt KD, Mazzuca SA, Katz BP и др. . Влияние доксициклина на прогрессирование остеоартрита: результаты рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования.

Ревматоидный артрит

2005

;

52

:

2015

–25,84

Franchi-Micheli S, Lavacchi L, Friedmann CA, Ziletti L. Влияние реина на простагландиноподобные вещества in vitro .

Дж Фарм Фармакол

1983

;

35

:

262

–4,85

Помарелли П., Берти М., Гатти М.Т., Москони П. Нестероидный противовоспалительный препарат, стимулирующий высвобождение простагландинов.

Farmaco Ed Sci

1980

;

35

:

836

–42.86

Pelletier JP, Mineau F, Fernandes JC, Duval N, Martel-Pelletier J. Диацереин и реин снижают уровень и активность стимулируемого интерлейкином 1бета индуцируемого синтеза оксида азота, одновременно стимулируя синтез циклооксигеназы-2 в организме человека. остеоартритные хондроциты.

J Ревматол

1998

;

25

:

2417

–24,87

Tamura T, Ohmori K. Диацереин подавляет увеличение оксида азота в плазме при артрите, вызванном адъювантом у крыс.

Eur J Pharmacol

2001

;

419

:

269

–74,88

Аттур М.Г., Патель Р.Н., Патель П.Д., Абрамсон С.Б., Амин А.Р. Тетрациклин повышает экспрессию ЦОГ-2 и продукцию простагландина E 2 независимо от его влияния на оксид азота.

J Иммунол

1999

;

162

:

3160

–7.89

Патель Р.Н., Аттур М.Г., Дэйв М.Н. и др. . Новый механизм действия химически модифицированных тетрациклинов: ингибирование ЦОГ-2-опосредованной продукции простагландина Е2.

Иммунология

1999

;

163

:

3459

–67,90

Ярон М., Ширази И., Ярон И. Эффекты диацереина и реина против интерлейкина-1 в культурах синовиальной ткани и хряща человека при остеоартрите.

Тележка для остеоартрита

1999

;

7

:

272

–80.91

Мартель-Пеллетье Ж., Мино Ф., Жоликер Ф.К., Клотье Ж.М., Пеллетье Ж.П. In vitro Влияние диацереина и реина на системы интерлейкина 1 и фактора некроза опухоли-альфа в синовиальной оболочке и хондроцитах человека при остеоартрите.

J Ревматол

1998

;

25

:

753

–62,92

Молдован Ф., Пеллетье Дж.П., Жоликер Ф.К., Клотье Дж.М., Мартель-Пеллетье Дж. Диацерхин и реин снижают индуцированную ИПФ активацию ИЛ-1бета и ИЛ-18 в остеоартритном хряще человека.

Тележка для остеоартрита

2000

;

8

:

186

–96,93

Мендес А.Ф., Карамона М.М., де Карвалью А.О., Лопес М.С. Диацереин и реин предотвращают индуцированную интерлейкином-1бета активацию ядерного фактора каппаВ, ингибируя деградацию ингибитора каппаВ-альфа.

Pharmacol Toxicol

2002

;

91

:

22

–8,94

Дозин Б., Мальпели М., Камарделла Л., Канседда Р., Пьетранджело А. Ответ молодых, старых и страдающих остеоартритом суставных хондроцитов человека на воспалительные цитокины: молекулярные и клеточные аспекты.

Матрикс Биол

2002

;

21

:

449

–59,95

Бойтин Н., Редини Ф., Лойо Г., Пухоль Дж.П. Влияние диацереина (АРТ-50) на синтез матрикса и секрецию коллагеназы культивируемыми суставными хондроцитами кроликов.

Rev Rhum

1993

;

60

:

68S

–76S.96

Тамура Т., Косака Н., Ишива Дж., Сато Т., Нагасе Х., Ито А. Рейн, активный метаболит диацереина, подавляет выработку про-матриксных металлопротеиназ-1 , -3, -9 и -13 и повышает выработку тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 в культивируемых суставных хондроцитах кролика.

Тележка для остеоартрита

2001

;

9

:

257

–63,97

Tamura T, Ohmori K. Rhein, активный метаболит диацереина, подавляет интерлейкин-1альфа-индуцированную деградацию протеогликана в культивируемых суставных хондроцитах кролика.

Jpn J Pharmacol

2001

;

85

:

101

–4,98

Фелисаз Н., Бумедьен К., Гайор С. и др. . Стимулирующее действие диацереина на экспрессию TGF-бета1 и бета2 в суставных хондроцитах, культивируемых с интерлейкином-1 и без него.

Тележка для остеоартрита

1999

;

7

:

255

–64,99

Mazieres B, Berdah L, Thiechart M, Viguier G. Диацетилреин на постконтузионной модели экспериментального остеоартрита у кролика.

Rev Rhum

1993

;

60

:

77S

–81S.100

Tamura T, Ohmori K, Nakamura K. Влияние диацереина на спонтанный полиартрит у самцов новозеландских черных/KN мышей.

Тележка для остеоартрита

1999

;

7

:

533

–8.101

Карни С.Л. Влияние диацетилреина на развитие экспериментального остеоартроза. Биохимическое исследование.

Тележка для остеоартрита

1996

;

4

:

251

–61.102

Brandt KD, Smith G, Kang SY, Myers S, O’Connor B, Albrecht N. Эффекты диацерхеина в модели ускоренного остеоартрита у собак.

Тележка для остеоартрита

1997

;

5

:

438

–49.103

Смит Г.Н. младший, Майерс С.Л., Брандт К.Д., Миклер Э.А., Альбрехт М.Э.Лечение диацерхеином снижает тяжесть остеоартрита в модели остеоартрита с дефицитом крестообразной связки у собак.

Ревматоидный артрит

1999

;

42

:

545

–54.104

Дугадос М., Нгуен М., Бердах Л., Мазьер Б., Лекен М.; Исследовательская группа ECHODIAH. Оценка структурно-модифицирующих эффектов диацереина при остеоартрозе тазобедренного сустава: ECHODIAH, трехлетнее плацебо-контролируемое исследование. Оценка хондромодулирующего действия диацереина при ОА тазобедренного сустава.

Ревматоидный артрит

2001

;

44

:

2539

–47.105

Pham T, Le Henanff A, Ravaud P, Dieppe P, Paolozzi L, Dougados M. Оценка симптоматической и структурной эффективности нового соединения гиалуроновой кислоты, NRD101, по сравнению с диацереином и плацебо в 1-летнем рандомизированном контролируемом исследовании симптоматического остеоартрита коленного сустава.

Энн Реум Дис

2004

;

63

:

1611

–7.106

Гуз Дж.Н., Бьянки А., Бекуве П. и др. .Глюкозамин модулирует индуцированную ИЛ-1 активацию хондроцитов крыс на уровне рецепторов и путем ингибирования пути NF-каппа В.

FEBS Lett

2002

;

510

:

166

–70.107

Шихман А.Р., Кун К., Алаэддин Н., Лотц М. N-ацетилглюкозамин предотвращает опосредованную ИЛ-1 бета активацию хондроцитов человека.

J Иммунол

2001

;

166

:

5155

–60.108

Ларго Р., Альварес-Сориа М.А., Диес-Ортего I и др. .Глюкозамин ингибирует индуцированную IL-1бета активацию NFkappaB в остеоартритных хондроцитах человека.

Тележка для остеоартрита

2003

;

11

:

290

–8.109

Пиперно М., Ребул П., Хеллио Ле Граверанд М.П. и др. . Сульфат глюкозамина модулирует нарушенную активность остеоартритных хондроцитов человека in vitro .

Тележка для остеоартрита

2000

;

8

:

207

–12.110

Накамура Х., Шибакава А., Танака М., Като Т., Нисиока К.Влияние глюкозамина гидрохлорида на продукцию простагландина Е2, оксида азота и металлопротеаз хондроцитами и синовиоцитами при остеоартрите.

Clin Exp Rheumatol

2004

;

22

:

293

–9.111

Гуз Дж.Н., Борджи К., Гулберти С. и др. . Интерлейкин-1бета подавляет экспрессию глюкуронозилтрансферазы I, ключевого фермента, инициирующего биосинтез гликозаминогликанов: влияние глюкозамина на интерлейкин-1бета-опосредованные эффекты в хондроцитах крыс.

Ревматоидный артрит

2001

;

44

:

351

–60.112

Фентон Д.И., Хлебек-Браун К.А., Кэрон Д.П., Орт М.В. Влияние глюкозамина на интерлейкин-1-кондиционированный суставной хрящ.

Ветеринарное приложение для лошадей J Suppl

2002

;

34

:

219

–23.113

Фентон Д.И., Хлебек-Браун К.А., Питерс Т.Л., Кэрон Д.П., Орт М.В. Глюкозамин HCl снижает деградацию суставного хряща лошадей в культуре эксплантов.

Тележка для остеоартрита

2000

;

8

:

258

–65.114

Тунг Дж.Т., Вента П.Дж., Эберхарт С.В., Юзбасиян-Гуркан В., Александр Л., Карон Дж.П. Влияние препаратов против артрита на экспрессию генов и ферментативную активность циклооксигеназы-2 в культивируемых хондроцитах лошадей.

Am J Vet Res

2002

;

63

:

1134

–9.115

Dodge GR, Jimenez SA. Глюкозамина сульфат модулирует уровни аггрекана и матриксной металлопротеиназы-3, синтезируемых культивируемыми суставными хондроцитами остеоартрита человека.

Тележка для остеоартрита

2003

;

11

:

424

–32.116

Sandy JD, Gamett D, Thompson V, Verscharen C. Опосредованный хондроцитами катаболизм аггрекана: зависимое от аггреканазы расщепление, индуцированное интерлейкином-1 или ретиноевой кислотой, может быть ингибировано глюкозамином.

Biochem J

1998

;

335

:

59

–66.117

Патвари П., Курц Б., Сэнди Д.Д., Гродзинский А.Дж. Маннозамин ингибирует опосредованные аггреканазой изменения физических свойств и биохимического состава суставного хряща.

Arch Biochem Biophys

2000

;

374

:

79

–85.118

де Маттеи М., Пеллати А., Паселло М. и др. . Высокие дозы глюкозамина-HCl оказывают пагубное воздействие на эксплантаты бычьего суставного хряща, культивированные in vitro .

Тележка для остеоартрита

2002

;

10

:

816

–25.119

Тиралош Г., Жирар С., Шуинар Л. и др. . Влияние перорального приема глюкозамина на деградацию хряща в модели остеоартрита у кроликов.

Ревматоидный артрит

2005

;

52

:

1118

–28.120

Шихман А.Р., Амиэль Д., Д’Лима Д. и др. . Хондропротекторная активность N-ацетилглюкозамина у кроликов с экспериментальным остеоартрозом.

Энн Реум Дис

2005

;

64

:

89

–94.121

Регинстер JY, Деруази Р., Ровати Л.С. и др. . Долгосрочные эффекты глюкозамина сульфата на прогрессирование остеоартрита: рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование.

Ланцет

2001

;

357

:

251

–6.122

Павелка К., Гаттерова Дж., Олехарова М., Махачек С., Джаковелли Г., Ровати Л.С. Использование сульфата глюкозамина и замедление прогрессирования остеоартрита коленного сустава: 3-летнее рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование.

Arch Intern Med

2002

;

162

:

2113

–23.123

Кнудсен П.Дж., Динарелло К.А., Стром Т.Б. Глюкокортикоиды ингибируют транскрипционную и посттранскрипционную экспрессию интерлейкина 1 в клетках U937.

J Иммунол

1987

;

139

:

4129

–34.124

Ли С.В., Цоу А.П., Чан Х. и др. . Глюкокортикоиды избирательно ингибируют транскрипцию гена интерлейкина 1 бета и снижают стабильность мРНК интерлейкина 1 бета.

Proc Natl Acad Sci USA

1988

;

85

:

1204

–8.125

Pelletier JP, Cloutier JM, Martel-Pelletier J. In vitro Влияние тиапрофеновой кислоты, салицилата натрия и гидрокортизона на метаболизм протеогликанов остеоартритного хряща человека.

J Ревматол

1989

;

16

:

646

–55.126

Hill DJ. Влияние кортизола на пролиферацию клеток, синтез и деградацию протеогликанов в хрящевых зонах реберно-хрящевой пластинки роста теленка in vitro с активностью соматомедина в плазме крыс и без нее.

J Эндокринол

1981

;

88

:

425

–35.127

Такигава М., Такано Т., Накагава К., Сакуда М., Сузуки Ф. Гидрокортизоновая стимуляция пролиферации и синтеза гликозаминогликанов в черепно-лицевых хондроцитах кролика in vitro .

Arch Oral Biol

1988

;

33

:

893

–9,128

Макгуайр М.Б., Мерфи М., Рейнольдс Дж.Дж., Рассел Р.Г.Г. Продукция коллагеназы и ингибитора (ТИМП) нормальной, ревматоидной и остеоартритной синовиальной оболочкой in vitro : эффекты гидрокортизона и индометацина.

Клин Биол

1981

;

61

:

703

–10.129

Pelletier JP, Martel-Pelletier J. Разрушение хряща нейтральными протеогликаназами при экспериментальном остеоартрите.

Подавление стероидами. Ревматический артрит

1985

;

28

:

1393

–401.130

Мартель-Пеллетье Дж., Клотье Дж.М., Пеллетье Дж.П. Нейтральные протеазы в синовиальной оболочке человека при остеоартрите.

Ревматоидный артрит

1986

;

29

:

1112

–21.131

Pelletier JP, Martel-Pelletier J, Cloutier JM, Woessner JF Jr. Протеогликан-разлагающая активность кислых металлопротеиназ в остеоартритном хряще человека и эффекты внутрисуставных инъекций стероидов.

Артрит Ревм

1987

;

30

:

541

–8.132

Pelletier JP, Mineau F, Raynauld JP, Woessner JF, Gunja-Smith Z, Martel-Pelletier J. Внутрисуставные инъекции метилпреднизолона ацетата уменьшают остеоартритные поражения параллельно с синтезом стромелиарцина хондроцитами при экспериментальном остеогенезе.

Ревматоидный артрит

1994

;

37

:

414

–23.133

Итагане Ю., Инада Х., Фудзита К., Ишики Г.Взаимодействия между стероидными гормонами и инсулиноподобным фактором роста-I в хондроцитах кролика.

Эндокринология

1991

;

128

:

1419

–24.134

Ван дер Краан П.М., Виттерс Э.Л., Постма Н.С., Вербунт Дж., ван ден Берг В.Б. Поддержание синтеза больших протеогликанов в анатомически интактном суставном хряще мыши с помощью стероидов и инсулиноподобного фактора роста I.

Ann Rheum Dis

1993

;

52

:

734

–41.135

Van Osch GJ, van der Veen SW, Verwoerd-Verhoef HL. Редифференцировка in vitro культивированных ушных хондроцитов кролика и человека для реконструкции хряща.

Пласт Реконстр Хирург

2001

;

107

:

433

–40.136

Colombo C, Butler M, Hickman L, Selwyn M, Chart J, Steinetz B. Новая модель остеоартрита у кроликов. II. Оценка антиостеоартритного действия некоторых противоревматических препаратов, применяемых системно.

Ревматоидный артрит

1983

;

26

:

1132

–9.137

Батлер М., Коломбо К., Хикман Л. и др. . Новая модель остеоартрита у кроликов. III. Оценка антиостеоартритного действия отдельных препаратов, вводимых внутрисуставно.

Ревматоидный артрит

1983

;

26

:

1380

–6,138

Уильямс Дж.М., Брандт К.Д. Триамцинолона гексацетонид защищает от фибрилляции и образования остеофитов после химически индуцированного повреждения суставного хряща.

Ревматоидный артрит

1985

;

28

:

1267

–74.139

Pelletier JP, Martel-Pelletier J. Защитное действие кортикостероидов на поражение хряща и образование остеофитов в модели остеоартрита у собак Понд-Нуки.

Ревматоидный артрит

1989

;

32

:

181

–93.140

Wang J, Elewaut D, Hoffman I, Veys EM, Verbruggen G. Физиологические уровни гидрокортизона поддерживают оптимальный метаболизм внеклеточного матрикса хондроцитов.

Энн Реум Дис

2004

;

63

:

61

–6.141

Бреннан Ф.М., Чантри Д., Джексон А., Майни Р., Фельдманн М. Ингибирующее действие антител к ФНО-альфа на выработку интерлейкина-1 синовиальными клетками при ревматоидном артрите.

Ланцет

1989

;

2

:

244

–7.142

Lipsky PE, van der Heijde DM, St Clair EW и др. . Инфликсимаб и метотрексат в лечении ревматоидного артрита.

Исследование фактора некроза опухоли при ревматоидном артрите с сопутствующей терапией Исследовательская группа.N Engl J Med

2000

;

343

:

1594

–602.143

Смолен Ю.С., Хан С., Бала М. и др. .; ATTRACT Исследовательская группа. Доказательства радиографического преимущества лечения инфликсимабом в сочетании с метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом, у которых не было клинического улучшения: подробный субанализ данных исследования фактора некроза опухоли при ревматоидном артрите с исследованием сопутствующей терапии.

Ревматоидный артрит

2005

;

52

:

1020

–30.144

Круитхоф Э., Ван ден Бош Ф., Баетен Д. и др. . Повторные инфузии инфликсимаба, химерного моноклонального антитела против TNF-альфа, у пациентов с активной спондилоартропатией: наблюдение в течение одного года.

Энн Реум Дис

2002

;

61

:

207

–12.145

Verbruggen G, Veys EM. Численные системы оценки анатомической эволюции остеоартроза суставов пальцев.

Ревматоидный артрит

1996

;

39

:

308

–20.

© Автор, 2005 г. Опубликовано Oxford University Press от имени Британского общества ревматологов. Все права защищены. Чтобы получить разрешение, отправьте электронное письмо по адресу: [email protected]

.

Хондропротекторные препараты при дегенеративных заболеваниях суставов | Ревматология

Аннотация

Пути катаболических цитокинов и анаболических факторов роста контролируют разрушение и восстановление при остеоартрите (ОА).Однонаправленный каскад цитокинов, управляемый TNF-α/IL-1, нарушает гомеостаз внеклеточного матрикса суставного хряща при ОА. Хотя хондроциты в хрящах при остеоартрозе сверхэкспрессируют анаболический инсулиноподобный фактор роста (IGF) и его специфический рецептор (IGFRI), аутокринный TNF-α, высвобождаемый апоптозными клетками суставного хряща, запускает ауто/паракринный каскад, управляемый IL-1, который блокирует активность фактора роста. которые поддерживают восстановление при дегенеративных заболеваниях суставов. Хондропротекция с появлением исчезнувшей суставной щели была безошибочно задокументирована в периферических суставах пациентов, страдающих спондилоартропатией, при лечении блокаторами TNF-α, которые подавляли однонаправленный каскад цитокинов, управляемый TNF-α/IL-1.Ряд агентов, модифицирующих структуру соединительной ткани (CTSMA), которые непосредственно влияют на синтез и высвобождение IL-1 in vitro и модулируют нижележащие функции IL-1, например Было показано, что активность коллагеназы, протеогликаназы и матриксной металлопротеиназы, экспрессия индуцибельной синтазы оксида азота, повышенное высвобождение оксида азота и секреция простагландина E 2 , IL-6 и IL-8 обладают болезнь-модифицирующим ОА. активность лекарственного средства (DMOAD) в экспериментальных моделях ОА и у людей с ОА суставов пальцев и коленных суставов.Примерами являются кортикостероиды, некоторые сульфатированные полисахариды, химически модифицированные тетрациклины, диацетилреин/реин, глюкозамин и неомыляемые соединения авокадо/сои.

Потеря функции является следствием анатомических изменений в тканях суставов при остеоартрозе (ОА). Вмешательство в анатомическую прогрессию ОА, по-видимому, является методом сохранения нормальной функции сустава. Вещества, защищающие суставной хрящ при ОА, получили название хондропротекторов.Когда они, по-видимому, изменяют течение заболевания, эти агенты могут быть названы лекарственными препаратами, модифицирующими течение болезни (DMOAD) [1]. Боль в суставах ОА объясняют различными причинами, которые являются вторичными по отношению к анатомическим изменениям, напр. воспалительные явления в синовиальной оболочке и субхондральная внутрикостная гипертензия вследствие венозного застоя. В этом обзоре будут рассмотрены аспекты хондропротекторной терапии, связанные с ДМОАД, а не облегчение клинических симптомов, которые могут в конечном итоге возникнуть при назначении пациентам терапии ДМОАД.

Гомеостаз внеклеточного матрикса здорового суставного хряща

Гомеостаз внеклеточного матрикса (ECM) суставного хряща зависит от ответов клеток суставного хряща на ауто- и паракринные анаболические и катаболические пути. Известно, что наиболее важные факторы роста и цитокины, участвующие в метаболизме хряща, продуцируются самими хондроцитами [2, 3]. Синтез и накопление ECM регулируются местными факторами роста, такими как инсулиноподобные факторы роста (IGF) и трансформирующий фактор роста-β (TGF-β).Предполагалась специфическая регуляторная роль TGF-β при патологических состояниях [4], и большое количество экспериментальных данных подтвердило важность IGF-1 как промотора роста и синтеза матрикса хондроцитами в здоровом суставном хряще. IGF-1 усиливает синтез аггрекана клетками суставного хряща или эксплантатами [5-10] и in vivo на животных моделях [11]. Обмен и деградация матрикса зависят от чувствительности клеток суставного хряща к катаболическим цитокинам, основными агонистами которых являются IL-1α и β [12, 13].Было показано, что помимо способности вызывать деградацию суставного хряща, ИЛ-1 подавляет синтез агрекана и коллагена хондроцитами [14, 15]. Это снижение продукции соединений ЕСМ частично опосредовано индуцированным ИЛ-1 образованием оксида азота (NO) [16]. Эффекты IL-1 опосредованы высокоаффинным рецептором клеточной поверхности (IL-1RI) [17, 18]. Важными контролирующими факторами активности IL-1 являются белки, родственные семейству рецепторов IL-1, среди которых рецептор-приманка IL-1 типа 2 (IL-1RII) экспрессируется на плазматической мембране хондроцитов и связывает IL-1α и β, но не не передают сигналы IL-1 [19, 20].Интересно, что IGF, как было показано, активирует рецептор-приманку IL-1 IL-1RII, тем самым реверсируя активность IL-1 [21]. Это открытие согласуется с наблюдением, что IGF-1 непосредственно снижает как базальную, так и цитокин-стимулированную деградацию [22] и депрессию основного вещества суставного хряща [21]. За счет повышающей регуляции IL-1RII IGF-1, таким образом, защищает ECM хряща от разрушения, вызванного IL-1 (Fig. 1A).

Рис. 1.

Пути IL-1/IGF, контролирующие оборот внеклеточного матрикса (ECM) в (A) здоровом хряще, (B) хряще OA и (C) хряще OA при репрессивной терапии IL-1.(A) Активность IL-1 контролируется IGF-1 в нормальном хряще. Посредством повышающей регуляции IL-1RII, IGF-1 защищает внеклеточный матрикс хряща от разрушения, вызванного IL-1. (B) При ОА считается, что TNF-α, высвобождаемый апоптозными клетками суставного хряща, вызывает выделение IL-1RII и запускает ауто/паракринный каскад, управляемый IL-1, что приводит к резорбции внеклеточного матрикса. По неизвестным причинам хондроциты в хряще ОА сверхэкспрессируют активность анаболического фактора роста IGF-1/IGF-RI. (C) Подавление активности IL-1 в клетках хряща, которые сверхэкспрессируют IGF-1, приводит к восстановлению ECM.

Рис. 1.

Пути IL-1/IGF, контролирующие оборот внеклеточного матрикса (ECM) в (A) здоровом хряще, (B) хряще OA и (C) хряще OA при репрессивной терапии IL-1. (A) Активность IL-1 контролируется IGF-1 в нормальном хряще. Посредством повышающей регуляции IL-1RII, IGF-1 защищает внеклеточный матрикс хряща от разрушения, вызванного IL-1. (B) При ОА считается, что TNF-α, высвобождаемый апоптозными клетками суставного хряща, вызывает выделение IL-1RII и запускает ауто/паракринный каскад, управляемый IL-1, что приводит к резорбции внеклеточного матрикса.По неизвестным причинам хондроциты в хряще ОА сверхэкспрессируют активность анаболического фактора роста IGF-1/IGF-RI. (C) Подавление активности IL-1 в клетках хряща, которые сверхэкспрессируют IGF-1, приводит к восстановлению ECM.

Патология метаболических путей цитокинов и факторов роста, принимаемых при ОА

В хондроцитах и ​​хрящах при ОА сообщалось об активации как катаболических [2, 3, 23, 24], так и анаболических [2, 3, 23–26] путей. Корреляция с возникновением и степенью патологии ОА была отмечена для IL-1β [2, 3, 27], и эти повышенные уровни катаболических цитокинов воплощаются в хорошо документированном увеличении активности металлопротеиназ, которые были выше в хряще ОА по сравнению с морфологически нормальным. хряща из того же сустава [27–30].Кроме того, в хондроцитах ОА было обнаружено увеличение плотности рецепторов IL-1RI по сравнению с нормальными хондроцитами. Уровни мРНК и белка IGF-1 и его рецептора IGFRI были значительно выше в фибриллированном ОА хряще, чем в нефибриллированном хряще ОА тазобедренных и коленных суставов [23, 26]. Самые сильные сигналы сообщения IGF-1 или уровни белка наблюдались в хондроцитах более поздних поражений [23, 26]. При сравнении клеток, полученных из нормальных тканей и тканей при остеоартрозе из одних и тех же коленных суставов человека, количество ассоциированного с клетками аггрекана и коллагена II типа было значительно снижено вокруг хондроцитов, полученных из патологической ткани.Одновременно хондроциты из фибриллированного ОА хряща экспрессировали значительно более высокие уровни внутриклеточного IL-1α и β и активировали связанный с плазматической мембраной IL-1RI. В то же время наблюдались значительно более высокие уровни внутриклеточного IGF-1 и IGF-R1, связанного с плазматической мембраной. Удивительно, но в присутствии этой повышенной активности IGF экспрессия связанного с плазматической мембраной рецептора-ловушки IL-1RII снижалась в хондроцитах ОА [26]. Снижение уровня рецептора-приманки IL-1RII плазматической мембраны на хондроцитах ОА может быть связано с вмешательством других путей аутокринных цитокинов.В этом контексте было показано, что TNF-α вызывает быстрое выделение IL-1RII из миеломоноцитарных клеточных мембран [31, 32]. Аналогичный эффект TNF-α на клетки суставного хряща еще предстоит продемонстрировать. Однако присутствие TNF-α в механически поврежденном хряще неоднократно приводилось в примерах. Травма суставных хондроцитов вызывает апоптоз [33, 34], а апоптоз опосредован аутокринным путем TNF [35, 36]. Повышенная активность TGF-β в хряще OA [37–39], вызывающая понижающую модуляцию сигнального IL-1RI [40], может частично компенсировать потери IL-1RII, вызванные ауто/паракринной активностью TNF-α.Однако, если необходимо идентифицировать лекарственные пути цитокинов и факторов роста, TNF-α и IL-1β и их сигнальные рецепторы являются основными кандидатами (Fig. 1B).

Вещества, модифицирующие структуру соединительной ткани (CTSMA), и лекарственные средства, модифицирующие течение остеоартрита (DMOAD)

Первые попытки улучшить структуру и функцию соединительной ткани синовиальных суставов, облегчив тем самым симптомы дегенеративных поражений суставов, основывались на расплывчатых предположениях, что обильное введение предшественников компонентов ВКМ поможет клеткам суставного хряща восполнить утраченную среду .Это предположение побудило врачей использовать такие вещества, как глюкозамин и сульфат или гликозаминогликаны, с целью улучшения восстановления хряща при дегенеративных заболеваниях суставов. Аналогичным образом, первое внутрисуставное введение полисульфата хондроитина было основано на предположении, что этот тип гепариноидов заменит гиалуронан в качестве смазки и снизит уровень фибриногена в воспаленных суставах, и что это даст терапевтический эффект [41, 42]. Неожиданно некоторые пациенты сообщили об облегчении симптомов после прохождения этой процедуры, и даже сообщалось о некоторых изменениях в химическом составе синовиальной жидкости [43].

Наряду с углубленным поиском механизмов разрушения тканей суставов при воспалительных или дегенеративных заболеваниях суставов исследователи более методично искали биологические агенты, способные восстанавливать поврежденные соединительные ткани. Поскольку суставной хрящ является одной из основных тканей-мишеней, поражаемых при ревматических заболеваниях суставов, многие исследования были сосредоточены на метаболических характеристиках единственной клетки, находящейся в этой ткани: хондроцита. Вещества, защищающие суставной хрящ при деструктивных поражениях суставов, получили название хондропротекторов.Когда это произошло in vivo в суставах с остеоартритом, эти агенты были названы болезнь-модифицирующими препаратами от остеоартрита (DMOADs) [1].

Поскольку ауто/паракринный фактор роста и каскады цитокинов, лежащие в основе развития, гомеостаза и разрушения ВКМ суставного хряща, ранее не были известны, первые исследования биологических агентов, способных модифицировать структуру соединительной ткани в положительную сторону, в основном были сосредоточены на способность этих агентов улучшать синтез или нарушать деградацию соединений ЕСМ, т.е.грамм. аггрекан и коллаген. В соответствии с этим определением ряд веществ можно отнести к веществам, модифицирующим структуру соединительной ткани (CTSMA). Среди них неоднократно упоминались сульфатированные гликозаминогликаны и глюкозамин, химически модифицированные тетрациклины, такие как доксициклин и миноциклин, диацетилреин и его активный метаболит реин, а также неомыляемые соединения авокадо/сои.

Сульфатированные полисахариды и хондропротекция

Среди первых веществ, способных улучшать накопление соединений ВКМ, были так называемые хондромукопротеины [44–46], смесь продуктов деградации протеогликанов, в которой присутствовал хондроитинсульфат.Затем была выдвинута гипотеза, что продукты распада ВКМ, содержащие хондроитинсульфат, каким-то образом оказывали положительную обратную связь на хондроциты суставного хряща. Впервые возможность вмешательства сульфатированных полисахаридов в процессы репарации клеток соединительной ткани in vitro была описана в середине 1970-х годов [47, 48]. Позже было показано, что полисульфатированный хондроитинсульфат улучшает синтез гиалуронана в синовиальных суставах in vivo у людей [49]. Этот же препарат, а также его аналог природного происхождения, хондроитин сульфат, улучшали репаративную функцию хондроцитов in vivo на различных экспериментальных моделях остеоартрита [50–53].Недавние рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые терапевтические исследования привели к выводу, что эти CTSMA обладают свойствами DMOAD, поскольку было показано, что они замедляют прогрессирование эрозивного ОА в межфаланговых суставах пальцев [54, 55] и ОА коленного сустава. у человека [56–58].

Эксперименты in vitro и in vivo в различных исследовательских центрах по влиянию на метаболизм молекул межклеточного матрикса (протеогликаны, аггреканы, гиалуронан) показали, что большинство (поли)сульфатированных полисахаридов влияют на клетки соединительной ткани (клетки хрящей, синовиальные клетки, фибробласты) сходным образом [48, 59–61].С улучшением нашего понимания ауто/паракринного фактора роста и путей цитокинов, которые контролируют гомеостаз здоровых соединительных тканей, стало возможным изучить механизм действия этих CTSMA. Недавние исследования с сульфатированными полисахаридами показали, что эти агенты действуют в биологических системах путем понижающей модуляции важных катаболических ауто/паракринных путей цитокинов, таких как IL-1, тем самым улучшая накопление соединений ЕСМ в клеточно-ассоциированном матриксе этих клеток.Эксперименты с бычьими хрящевыми клетками, полученными из макроскопически интактных пястно-фаланговых суставов, показали, что физиологические концентрации полисульфата хондроитина значительно снижают нижестоящие эффекты IL-1, такие как активность коллагеназы, протеогликаназы и матриксной металлопротеиназы (MMP)-1 и MMP-3 [62]. Кроме того, полисульфат хондроитина ингибировал индуцированную IL-1 экспрессию мРНК тканевого активатора плазминогена (tPA) [62]. Аналогичным образом, полисульфат ксилозана и полисульфат хондроитина восстанавливали накопление аггрекана, гиалуроновой кислоты и коллагена II типа в клеточно-ассоциированном матриксе в обработанных IL-1β хондроцитах человека, культивируемых в агарозе.Этот эффект, вероятно, был частично вызван подавлением MMPs [63]. Кроме того, в культивируемых лошадиных хондроцитах полисульфат хондроитина значительно снижал усиленную IL-1β экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS), что сопровождалось повышенным высвобождением NO. Хондроитинполисульфат снижал концентрацию нитритов в супернатантах этих культур, стимулированных IL-1β [64]. Наконец, новый полисульфатированный полисахарид, полисульфат циклодекстрина, продемонстрировал модифицирующие структуру хряща эффекты in vitro , поскольку он улучшил синтез аггрекана и накопление макромолекул клеточного матрикса клетками суставного хряща человека в альгинате.Здесь впервые было показано, что этот эффект частично является результатом прямой репрессии IL-1, поскольку клетки, обработанные полисульфатом циклодекстрина, экспрессируют значительно более низкие количества внутриклеточных IL-1α и β [65]. Те же хондроциты, обработанные β-циклодекстрином, высвобождали значительно меньше IL-6 в супернатантную культуральную среду, что, как известно, является результатом ауто/паракринной стимуляции IL-1 [65]. Следует напомнить, что концентрации полисахаридов культурального супернатанта в большинстве экспериментов in vitro , о которых сообщалось, и уровни полисахаридов в плазме или хрящевой ткани, полученные у людей после перорального введения, были одного порядка [66-68].

Неомыляемые продукты авокадо/соевых бобов

Сообщалось, что неомыляемые соединения авокадо/сои подавляют катаболическую активность хондроцитов и увеличивают накопление протеогликана хондроцитами ОА в культуре. Неомыляемые соединения авокадо/сои были мощными ингибиторами базальной продукции ММР-3 хондроцитами ОА, а также продукции ИЛ-6, ИЛ-8, NO и простагландина E 2 (PGE 2 ) [69]. Все эти биологические активности являются ИЛ-1-зависимыми и выражены в хондроцитах ОА.Точно так же неомыляемые соединения авокадо/сои обращали вспять эффекты IL-1β в фибробластах десен из воспаленных тканей [70]. Эффект подавления IL-1 этих экстрактов защищал подкожно имплантированный хрящ от деградации [71]. Эффекты DMOAD in vivo после введения неомыляемых соединений авокадо/сои были зарегистрированы в модели ОА после менискэктомии овец [72] и, возможно, при ОА тазобедренного сустава у человека [73].

Химически модифицированные тетрациклины

Было показано, что химически модифицированные тетрациклины, такие как доксициклин и миноциклин, непосредственно ингибируют активность протеаз и коллагеназ [74].Тетрациклины могут также косвенно подавлять эту катаболическую активность, поскольку сообщалось, что они снижают уровни мРНК коллагеназ в изолированных хондроцитах ОА. Кроме того, доксициклин ингибировал увеличение мРНК этих ферментов в нормальных хондроцитах, стимулированных TNF-α [75]. Аналогичным образом, хондроциты, выделенные из хряща ОА человека и обработанные доксициклином, показали значительное ингибирование белка матриксной металлопротеиназы и соответствующих уровней мРНК, что свидетельствует о транскрипционном/посттранскрипционном уровне контроля.Кроме того, лечение доксициклином приводило к значительному снижению мРНК IL-1α и β и IL-6 [76].

Прямое ингибирование таких цитокинов могло быть ответственным за снижение активности синтазы оксида азота в синовиальных клетках ОА [77]. Тетрациклины обращали как спонтанную, так и индуцированную IL-1β активность NOS в условиях ex vivo в тканях человека при ОА. Установлено, что механизм действия этих препаратов на экспрессию NOS, по крайней мере частично, находится на уровне экспрессии РНК и трансляции фермента [78].

Вполне вероятно, что снижение активности коллагеназы и желатиназы в экстрактах остеоартритного хряща человека после перорального введения этих тетрациклинов людям [79], а также обнаружение того, что доксициклин ингибирует выработку NO в хрящах у собак, у которых развился ОА после спонтанного разрыв передней крестообразной связки [80], возможно, объясняется ингибированием активности ауто/паракринных катаболических цитокинов. Скорее всего, это ингибирование каскадов катаболических цитокинов было ответственно за «хондропротекторные» эффекты при воспалительных артритах на животных моделях.Профилактические доксициклины и химически модифицированные варианты, принимаемые перорально, уменьшали изменения ОА в коленных суставах in vivo у морских свинок Hartley, у которых высокая частота ОА коленного сустава [81], и заметно снижали тяжесть ОА в опорных областях медиального мыщелка бедренной кости при экспериментальном ОА у взрослых беспородных собак [82]. Совсем недавно было показано, что лечение доксициклином в дозе 100 мг два раза в день в течение 30 месяцев замедляет скорость сужения суставной щели в коленных суставах с установленным ОА в когорте женщин с ожирением [83].

Диацетилреин

В отличие от других ЦТМА, ингибирующих NO [64, 69, 77, 78, 107, 110–113] и продукцию простаноидов [69, 108, 110–112, 114], активный метаболит диацетилреина, реин не снижает, а, по-видимому, стимулирует синтез простагландинов in vitro [84, 85] и in vivo [86]. Этот механизм действия диацетилреина по увеличению экспрессии циклооксигеназы (ЦОГ)-2 и продукции PGE 2 , независимо от их ингибирования эндогенного NO [85, 87], сходен с механизмом действия тетрациклинов, т.е.грамм. доксициклин и миноциклин, которые ингибируют индуцируемую NO-синтазу и увеличивают экспрессию ЦОГ-2 [88, 89]. Реин и тетрациклины являются родственными химическими структурами в том смысле, что эти соединения возникают в результате реакций замещения полиядерных углеводородов: антрацена и нафтацена соответственно. Реин и тетрациклины имеют структурное сходство (рис. 2).

Рис. 2.

Реин, активный метаболит диацетилреина, и тетрациклин имеют структурное сходство.

Рис. 2.

Реин, активный метаболит диацетилреина, и тетрациклин имеют структурное сходство.

Подобно тетрациклинам, диацетилреин/реин подавлял экспрессию IL-1 в активированных липополисахаридом хондроцитах человека при ОА [90] и синовиальных клетках [91]. Эксперименты на изолированных хондроцитах суставного хряща и на эксплантатах хрящевой ткани показали, что это нарушение высвобождения активного IL-1 было частично связано с ингибированием фермента плазматической мембраны, превращающего IL-1 (ICE).Судя по отсутствию влияния на уровень экспрессии генов обоих белков, предполагалось, что действие диацетилреина/реина на IL-1β и ICE является посттрансляционным [92]. Снижение продукции активного ИЛ-1 сопровождалось ингибированием активации NF-kB [93] и, следовательно, экспрессии IL-1/NF-kB-зависимых генов в этих клетках [90, 91, 93]. Блокирование IL-1 ниже по течению включало снижение продукции NO, стромелизина-1 [91, 94] и коллагеназы, а также провоспалительных IL-6, -8 и -18 в активированных IL-1α и TNF-α монослойных культурах суставных хондроцитов человека из ОА суставы [92, 94].Аналогичным образом, реин подавлял индуцированную ИЛ-1 экспрессию генов proMMP-1, -3, -9 и -13 и их активности, а также усиливал продукцию тканевого ингибитора металлопротеиназы 1 (ТИМП-1) в монослойных культурах. суставные хондроциты кролика. Следовательно, в этих клетках сообщалось об увеличении продукции гликозаминогликанов и коллагена наряду с уменьшением деградации протеогликанов [95–97]. Это улучшенное формирование матрикса могло быть усилено повышенной экспрессией изоформ TGF-β в хондроцитах, обработанных диацетилреином [98].Все эти результаты in vitro были получены при концентрациях диацетилреина/реина, сравнимых с терапевтическими уровнями в плазме. Можно разумно предположить, что блокирование ИЛ-1 диацетилреином/реином было ответственно за некоторые эффекты ДМОАД, наблюдаемые при экспериментальном ОА у животных, т.е. при разрушении хряща надколенника кролика, вызванном контузией [99], и при спонтанно развивающемся полиартрите у мышей NZB/KN [100]. Хотя это и не согласуется с улучшением биохимии суставного хряща [101–103], сравнимая хондропротекция наблюдалась на разных моделях ОА у собак при оценке макроскопических поражений хряща [102, 103].

Эти эффекты DMOAD были подтверждены в двух рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях. Двести шестьдесят девять пациентов с первичным ОА тазобедренного сустава закончили 3-летнее исследование, получая диацетилреин по 50 мг два раза в день или плацебо. Процент пациентов с рентгенологическим прогрессированием, определяемым как уменьшение суставной щели не менее чем на 0,5 мм, был значительно ниже у пациентов, получавших диацетилреин, чем у пациентов, получавших плацебо. У этих пациентов скорость сужения суставной щели была дискретно, хотя и значительно ниже, чем в группе плацебо [104].Эти результаты были подтверждены в другом 1-летнем проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 301 пациента с радиологическим медиальным ОА коленного сустава [105].

Глюкозамин

Место глюкозамина в качестве CTSMA или DMOAD остается спорным. Тот факт, что этот аминосахар долгое время называли «сульфатом глюкозамина», вызвал путаницу. Препарат, использованный в ряде экспериментов in vitro и in vivo , не был сложным эфиром сульфата глюкозамина, а оказался препаратом, в котором глюкозамин и сульфат присутствовали в виде двух отдельных молекул в кристаллической форме.Если какие-либо эффекты CTSMA приписываются «сульфату глюкозамина», в настоящее время считается, что активным ингредиентом является моносахарид. В серии экспериментов на выделенных IL-1β-активированных хондроцитах в культуре, где использовались гексозамины, сообщалось о влиянии на последующие события IL-1. Добавление глюкозамина к хондроцитам крыс, обработанным IL-1β, снижало активацию фактора транскрипции NFκB, но не белка-активатора-1 [106]. Глюкозамин, но не N -ацетилглюкозамин или другие моносахариды [107], значительно ингибировал активность NFκB в хондроцитах человека при ОА, а также ядерную транслокацию белков р50 и р65 [108].Глюкозамин снижал активность фосфолипазы А2 [109], уровни мРНК и белка ЦОГ-2 [107, 108, 110] и высвобождение PGE 2 [108, 110–114] в клетках суставного хряща различного происхождения. Аналогичным образом, аминосахар снижал продукцию iNOS и NO хондроцитами [107, 110–113] и индуцированную IL-1 активность металлопротеиназы и коллагеназы в супернатантах культуры хондроцитов [109–113, 115]. Заметное ингибирование зависимого от аггреканазы расщепления аггрекана наблюдалось как в клетках крыс, так и в бычьих эксплантатах при добавлении глюкозамина [116] и маннозамина [117].Ингибирование не было связано с вмешательством в передачу сигналов IL-1, и точный механизм действия гексозаминов в этой системе неясен. Вмешательство в активность ферментов приводило к снижению катаболизма внеклеточного матрикса в этих культурах хондроцитов [113]. Кроме того, сообщалось, что гексозамины улучшают синтез макромолекул ECM в хрящевых клетках, подавленных IL-1 [106, 111, 112, 115]. Большинство цитируемых экспериментов проводили на нормальных или OA-хондроцитах или хрящевых эксплантатах, примированных IL-1.В редких случаях использовались нативные хондроциты ОА [109, 115]. Основной проблемой исследований in vitro , проведенных до сих пор, являются концентрации гексозаминов, используемых в этих экспериментах. Обычно пациентам с ОА ежедневно вводят 1500 мг глюкозамина (20 мг/кг для субъекта с массой тела 75 кг). Эти предписанные количества в лучшем случае обеспечивают концентрацию гексозамина в плазме 0,15–0,30 мМ у среднего европеоида. Два из упомянутых выше экспериментальных исследований были проведены с концентрациями глюкозамина в этом диапазоне [115, 117].Остальные были сделаны с использованием нефизиологической питательной среды с уровнями глюкозамина в диапазоне от 0,56 до 139,66 мМ [106–113, 116], в условиях, в которых ингибирование катаболических эффектов, вызванных IL1β, могло быть связано с токсичностью глюкозамина [118].

Релевантность результатов in vitro , полученных с супрафизиологическими дозами глюкозамина, остается спорной, поскольку ежедневное введение ∼20 мг/кг глюкозамина пероральным путем кроликам, у которых было выполнено рассечение передней крестообразной связки, имело только определяемый участок -специфический, частичный модифицирующий болезнь эффект в этой модели ОА.Введение глюкозамина не предотвращало фибрилляции и/или эрозии суставного хряща у обработанных животных [119]. Кроме того, парентеральное введение 200 мг/кг N-ацетилглюкозамина в модели экспериментального ОА коленного сустава у кроликов не показало хондропротекторного действия [120]. Таким образом, механизм действия, с помощью которого этот гексозамин мог повлиять на эволюцию одной человеческой популяции с ОА коленного сустава [121, 122], еще предстоит выяснить. Учитывая отсутствие хондропротекции в экспериментальных животных моделях ОА, было бы полезно подтвердить хондропротекторные эффекты глюкозамина в человеческой популяции.

Кортикостероиды и ИЛ-1

Гомеостаз ВКМ клетками суставного хряща зависит от контроля ауто/паракринных катаболических каскадов, индуцированных ИЛ-1 [21]. Множество эндокринных гормонов и факторов роста способны контролировать эту активность IL-1. Классически сообщается, что кортикостероиды прямо влияют на синтез ИЛ-1 [123, 124]. Как показано в культурах эксплантатов хряща, кортикостероидные гормоны в физиологических дозах ингибируют деградацию внеклеточного матрикса [125–127].Это ингибирование пути IL-1 приводило к снижению активности патологических нейтральных протеаз в хрящевой ткани [128-132]. Помимо того факта, что кортикостероиды действуют синергетически с различными важными факторами роста и дифференцировки, влияя на синтез основного вещества ВКМ [133–135], антикатаболические эффекты кортикостероидов, по крайней мере, частично объясняют защитное действие на хрящ ОА однократного или интермиттирующего действия. местное или системное введение физиологических доз кортикостероидов в различных моделях экспериментально индуцированного ОА, таких как модель менискэктомированного кролика [136, 137], при химически индуцированном повреждении хряща у морской свинки [138] и в модели собаки Паунда-Нуки ОА [132, 139].Подобные защитные эффекты этих препаратов наблюдались на хрящах пациентов с ОА [131]. Эта репрессия ИЛ-1 физиологическими дозами кортикостероидов вместе с активацией рецептора ИФР-1 в конечном итоге привела к накоплению соединений ВКМ в ближайшем окружении хрящевых клеток in vitro [63, 140]. .

Защита и регенерация суставного хряща блокаторами цитокинов: проверка концепции

Совсем недавно были зарегистрированы выраженные хондропротекторные эффекты у пациентов с ревматоидным артритом и формами деструктивного артрита, связанными со спондилоартропатией (СПА).У этих пациентов TNF-α, высвобождаемый в синовиальной оболочке, запускает катаболический ауто/паракринный путь IL-1 хондроцитов в прилегающем суставном хряще [141]. Возникающий в результате ауто/паракринный каскад IL-1 вызывает разрушение ECM суставного хряща. Лечение пациентов с РА рекомбинантными белками, удаляющими TNF-α, подавляет эту активность хондроцитов IL-1 и останавливает эрозивное прогрессирование, происходящее в ходе этих воспалительных заболеваний [142]. Нейтрализация TNF-α при РА в конечном итоге привела к явному восстановлению пораженных суставов [143].Повторное появление суставной щели, которая исчезла, было зарегистрировано при периферическом артрите, связанном с СПА [144, 145] (рис. 3). Сходным образом, при ОА ауто/паракринный TNF-α, возникающий в результате апоптоза хондроцитов [31–34] после чрезмерного механического стресса, вызывает индуцированное IL-1 разрушение внеклеточной среды суставного хряща. Насколько подобная блокировка TNF-α может привести к остановке прогрессирования этого заболевания, еще не изучено.

Рис.3.

Хондропротекция и регенерация суставного хряща блокаторами цитокинов. (A) Тазобедренный сустав пациента с анкилозирующим спондилоартритом до (слева) и через 1 год лечения моноклональным антителом, блокирующим ФНО-α, инфликсимабом. Эрозивное прогрессирование было остановлено, и вновь появилась суставная щель. (B) То же самое наблюдалось в третьем проксимальном межфаланговом и втором дистальном межфаланговом суставе пациента, страдающего псориатическим артритом. Эти записи были получены после завершения серии проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, одобренных локальным комитетом по этике, в которые было включено в общей сложности 107 пациентов для изучения влияния инфликсимаба на клинические признаки спондилоартропатии [144]. , Ван дер Бош, представлено].Рентгенологическое исследование пораженных суставов выполняли при поступлении и через 1 год наблюдения. (C) При эрозивном ОА межфаланговых суставов пальцев подобный тип ремоделирования происходит спонтанно после прекращения деструктивного эпизода. Четыре рентгеновских снимка были сделаны с интервалом в 1 год [145].

Рис. 3.

Хондропротекция и регенерация суставного хряща блокаторами цитокинов. (A) Тазобедренный сустав пациента с анкилозирующим спондилоартритом до (слева) и через 1 год лечения моноклональным антителом, блокирующим ФНО-α, инфликсимабом.Эрозивное прогрессирование было остановлено, и вновь появилась суставная щель. (B) То же самое наблюдалось в третьем проксимальном межфаланговом и втором дистальном межфаланговом суставе пациента, страдающего псориатическим артритом. Эти записи были получены после завершения серии проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, одобренных локальным комитетом по этике, в которые было включено в общей сложности 107 пациентов для изучения влияния инфликсимаба на клинические признаки спондилоартропатии [144]. , Ван дер Бош, представлено].Рентгенологическое исследование пораженных суставов выполняли при поступлении и через 1 год наблюдения. (C) При эрозивном ОА межфаланговых суставов пальцев подобный тип ремоделирования происходит спонтанно после прекращения деструктивного эпизода. Четыре рентгеновских снимка были сделаны с интервалом в 1 год [145].

Обсуждение

Идентичные пути цитокинов и факторов роста контролируют деструкцию и репарацию при ОА и воспалительных заболеваниях суставов, таких как РА и артрит, связанный с СПА. Однонаправленные каскады цитокинов, управляемые TNF-α/IL-1, нарушают гомеостаз ECM суставного хряща при этих заболеваниях.TNF-α, происходящий из синовиальной оболочки, запускает каскад при воспалительных патологиях, в то время как при ОА аутокринный TNF-α, высвобождаемый апоптозными клетками суставного хряща, запускает активность IL-1. Как при воспалительных, так и при дегенеративных состояниях каскады цитокинов, управляемые TNF-α/IL-1, преобладают над путями анаболического фактора роста, стимулирующего восстановление. Однако при введении биологических препаратов, блокирующих TNF-α, при иммунологически опосредованных воспалительных артритах безошибочно продемонстрировано восстановление тканей.Повторное появление суставной щели, которая исчезла ранее, было задокументировано в SPA.

Аналогичным образом, репрессия цитокиновых каскадов, управляемых TNF-α/IL-1, должна позволить репарации стать еще более очевидной при ОА, поскольку пути анаболического фактора роста также гиперэкспрессируются при этом состоянии. Было показано, что кортикостероиды, отдельные классы (поли)сульфатированных полисахаридов, тетрациклины, диацетилреин/реин, неомыляемые соединения авокадо/сои и глюкозамин подавляют IL-1, и они, по-видимому, подавляют нижестоящие функции IL-1, например.грамм. активность коллагеназы, протеогликаназы и ММП, экспрессию iNOS и повышенное высвобождение NO, а также высвобождение PGE 2 , IL-6 и IL-8. За исключением кортикостероидов и диацетилреина, с этими агентами не было продемонстрировано усиление активности фактора роста. Было показано, что все эти CTSMA, способные непосредственно влиять на синтез IL-1 и высвобождение in vitro , обладают активностью DMOAD в экспериментальных моделях ОА и в популяциях людей с ОА коленных и пальцевых суставов.Эффекты DMOAD глюкозамина in vivo остаются несколько спорными, поскольку концентрации гексозаминов, которые были эффективны в экспериментах in vitro , никогда не достигались при систематическом введении аминосахаров экспериментальным животным или людям. Фармакологическое усиление факторов, способствующих восстановлению, т.е. Ожидается, что TGF-β и/или IGF-1 не будут сильно влиять на модификацию заболевания при ОА. Пути анаболического восстановления уже гиперэкспрессированы при этом заболевании.Это объясняет затяжной характер ОА и явные признаки ремоделирования в тканях ОА сустава.

Поскольку однонаправленный каскад цитокинов, управляемый TNF-α/IL-1, был идентифицирован как мишень для лечения ОА, простые лабораторные процедуры позволят обнаружить новые серии CTSMA с активностью DMOAD.

Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.

Каталожные номера

1

Альтман Р.Д., Хохберг М.С., Московиц Р.В., Шнитцер Т.Дж.Рекомендации по медикаментозному лечению остеоартроза тазобедренного и коленного суставов. обновление 2000 года. Подкомитет ACR по рекомендациям по остеоартриту.

Ревматоидный артрит

2000

;

43

:

1905

–15,2

Чемберс М.Г., Бейлисс М.Т., Мейсон Р.М. Цитокин хондроцитов и экспрессия фактора роста при остеоартрите мышей.

Тележка для остеоартрита

1997

;

5

:

301

–8,3

Моос В., Фикерт С., Мюллер Б., Вебер У., Зипер Дж.Иммуногистологический анализ экспрессии цитокинов в хряще человека с остеоартритом и в здоровом хряще.

J Ревматол

1999

;

26

:

870

–9,4

ван Бёнинген Х.М., ван дер Краан П.М., Арнц О.Дж., ван ден Берг В.Б. Защита от интерлейкина-1, индуцированного разрушением суставного хряща путем преобразования бета-фактора роста: исследования анатомически неповрежденного хряща in vitro и in vivo .

Энн Реум Дис

1993

;

52

:

185

–91.5

Guenther HL, Guenther HE, Froesch ER, Fleisch H. Влияние инсулиноподобного фактора роста на синтез коллагена и гликозаминогликанов суставными хондроцитами кролика в культуре.

Опыт

1982

;

38

:

979

–81,6

McQuillan DL, Handley CJ, Campbell MA, Bolis S, Milway VE, Herington AC. Стимуляция синтеза протеогликанов сывороткой и инсулиноподобным фактором роста-1 в культивируемом бычьем суставном хряще.

Biochem J

1986

;

240

:

423

–30.7

Люйтен Ф.П., Хасколл В.К., Ниссли С.П., Моралес Т.И., Редди А.Х. Инсулиноподобные факторы роста поддерживают стабильный метаболизм протеогликанов в эксплантатах бычьего суставного хряща.

Arch Biochem Biophys

1988

;

267

:

416

–25,8

Теш Г.Х., Хэндли С.Дж., Корнелл Х.Дж., Херингтон А.С. Влияние свободных и связанных инсулиноподобных факторов роста на метаболизм протеогликанов в эксплантатах суставного хряща.

J Orthop Res

1992

;

10

:

14

–22.9

Verbruggen G, Malfait AM, Dewulf M, Broddelez C, Veys EM. Стандартизация питательных сред для изолированных суставных хондроцитов человека в гелеобразной суспензионной культуре агарозы.

Тележка для остеоартрита

1995

;

3

:

249

–59,10

Яегер П.С., Маси Т.Л., де Ортис Дж.Л., Бинетт Ф., Тубо Р., Макферсон Дж.М. Синергическое действие трансформирующего фактора роста-бета и инсулиноподобного фактора роста-I индуцирует экспрессию генов коллагена II типа и аггрекана в суставных хондроцитах взрослого человека.

Exp Cell Res

1997

;

237

:

318

–25.11

Verschure PJ, van Marle J, Joosten LA, van den Berg WB. Экспрессия хондроцитарного рецептора IGF-1 и реакция на стимуляцию IGF-1 в суставном хряще мыши во время различных фаз экспериментально индуцированного артрита.

Энн Реум Дис

1995

;

54

:

645

–53.12

Саклатвала Дж., Пилсворт Л.М.С., Сарсфилд С.Дж., Гравилович Дж., Хит Дж.К. Катаболин свиньи представляет собой форму интерлейкина 1.

Biochem J

1984

;

224

:

461

–6.13

Dingle JT, Saklatvala J, Hembry R, ​​Tyler J, Fell HB, Jubb R. Фактор катаболизма хряща из синовиальной оболочки.

Biochem J

1979

;

184

:

177

–80,14

Дингл Дж.Т. Влияние синовиального катаболина на синтетическую активность хряща.

Connect Tiss Res

1984

;

12

:

277

–86,15

Тайлер Дж.А., Саклатвала Дж.Свиной IL-1 (катаболин) индуцирует резорбцию протеогликанов хряща и препятствует синтезу протеогликанов и коллагена.

BrJ Ревматол

1985

;

24(Приложение 1)

:

150

–5.16

Таскиран Д., Стефанович-Рацич М., Джорджеску Х.И., Эванс Х.И. Оксид азота опосредует подавление синтеза протеогликанов хряща интерлейкином-1.

Биохим Биофиз Рес Коммун

1994

;

200

:

142

–8,17

Берд Т.А., Саклатвала Дж.Идентификация общего класса высокоаффинных рецепторов для обоих типов интерлейлина-1 на клетках соединительной ткани.

Природа

1986

;

324

:

263

–6.18

Чандрасекар С., Харви А.К. Индукция рецепторов интерлейкина-1 на хондроцитах фактором роста фибробластов: возможный механизм модуляции активности интерлейкина-1.

J Cell Physiol

1989

;

138

:

236

–46,19

Колотта Ф, Ре Ф, Муцио М и др. .Рецептор интерлейкина-1 типа II: ложная мишень для IL-1, которая регулируется IL-4.

Наука

1993

;

261

:

472

–5,20

Аттур М.Г., Дэйв М., Чиполлетта С и др. . Обращение аутокринных и паракринных эффектов интерлейкина 1 (IL-1) при артрите человека с помощью рецептора-приманки IL-1 типа II. Возможность фармакологического вмешательства.

J Biol Chem

2000

;

275

:

40307

–1521

Ван Дж., Элеваут Д., Вейс Э.М., Вербрюгген Г.Рецептор II интерлейкина-1, индуцированный инсулиноподобным фактором роста 1, подавляет активность интерлейкина-1 и контролирует гомеостаз внеклеточного матрикса хряща.

Ревматоидный артрит

2003

;

48

:

1281

–91,22

Тайлер Дж.А. Инсулиноподобный фактор роста 1 может уменьшать деградацию и способствовать синтезу протеогликанов в хрящах, подвергающихся воздействию цитокинов.

Biochem J

1989

;

260

:

543

–8.23

Миддлтон Дж.Ф., Тайлер Дж.А. Активация экспрессии гена инсулиноподобного фактора роста I при поражениях суставного хряща человека при остеоартрите.

Энн Реум Дис

1992

;

51

:

440

–7,24

Middleton J, Manthey A, Tyler J. Рецептор инсулиноподобного фактора роста (IGF), IGF-I, интерлейкин-1 бета (IL-1 бета) и экспрессия мРНК IL-6 в остеоартрите и нормальном хряще человека.

J Histochem Cytochem

1996

;

44

:

133

–41.25

Verschure PJ, Marle JV, Joosten LA, Helsen MM, Lafeber FP, Berg WB. Локализация рецептора инсулиноподобного фактора роста-1 в нормальных и остеоартритных хрящах человека в связи с синтезом и содержанием протеогликанов.

BrJ Ревматол

1996

;

35

:

1044

–55,26

Wang J, Verdonk P, Elewaut D, Veys EM, Verbruggen G. Гомеостаз внеклеточного матрикса нормальных и остеоартритных хондроцитов суставного хряща человека in vitro.

Тележка для остеоартрита

2003

;

11

:

801

–9.27

Шлопов Б.В., Гумановская М.Л., Хасты К.А. Аутокринная регуляция коллагеназы 3 (матриксной металлопротеиназы 13) при остеоартрозе.

Ревматоидный артрит

2000

;

43

:

195

–205.28

Pelletier JP, Martel-Pelletier J, Howell DS, Ghandur-Mnaymneh L, Enis JE, Woessner JF Jr. Коллагеназная и коллагенолитическая активность в остеоартритном хряще человека.

Ревматоидный артрит

1983

;

26

:

63

–8,29

Окада Й, Шинмей М, Танака О и др. .Локализация матриксной металлопротеиназы 3 (стромелизин) в остеоартритном хряще и синовиальной оболочке.

Лаб Инвест

1992

;

66

:

680

–90,30

Arner EC, Tortorella MD. Передача сигнала через интегриновые рецепторы хондроцитов индуцирует синтез матриксной металлопротеиназы и синергизирует с интерлейкином-1.

Ревматоидный артрит

1995

;

38

:

1304

–14.31

Орландо С., Сирони М., Бьянки Г. и др. .Роль металлопротеаз в высвобождении рецептора-приманки IL-1 типа II.

J Biol Chem

1997

;

272

:

31764

–9.32

Penton-Rol G, Orlando S, Polentaruti N и др. . Бактериальный липополисахарид вызывает быстрое выделение с последующим ингибированием экспрессии мРНК рецептора IL-1 типа II с сопутствующей активацией рецептора типа I и индукцией неполного сплайсинга транскриптов.

J Иммунол

1999

;

162

:

2931

–8.33

Д’Лима Д.Д., Хашимото С., Чен П.С., Колвелл К.В. мл., Лотц М.К. Апоптоз хондроцитов человека в ответ на механическое повреждение.

Тележка для остеоартрита

2001

;

9

:

712

–9,34

Редман С.Н., Даутуэйт Г.П., Томсон Б.М., Арчер К.В. Клеточные реакции суставного хряща на острую и тупую травму.

Тележка для остеоартрита

2004

;

12

:

106

–16.35

Айзава Т., Кон Т., Эйнхорн Т.А., Герстенфельд Л.С.Индукция апоптоза хондроцитов фактором некроза опухоли-α.

J Orthop Res

2001

;

19

:

785

–96,36

Ислам Н., Хакки Т.М., Джепсен К.Дж. и др. . Гидростатическое давление индуцирует апоптоз в хондроцитах человека из остеоартритного хряща посредством повышающей регуляции фактора некроза опухоли-α, индуцируемой синтазы оксида азота, p53, c-myc и bax-alpha, а также подавления bcl-2.

J Cell Biochem

2002

;

87

:

266

–78.37

Moos V, Fickert S, Muller B, Weber U, Sieper J. Иммуногистологический анализ экспрессии цитокинов в человеческом остеоартрите и здоровом хряще.

J Ревматол

1999

;

26

:

870

–9,38

Verdier MP, Seite S, Guntzer K, Pujol JP, Boumediene K. Иммуногистохимический анализ трансформирующих изоформ бета-фактора роста и их рецепторов в хряще человека из головок бедренной кости в норме и при остеоартрите.

Rheumatol Int

2005

;

25

:

118

–24.39

Четина Е.В., Сквайрс Г., Пул А.Р. Повышенная деградация коллагена II типа и очень ранняя фокальная дегенерация хряща связаны с активацией генов, связанных с дифференцировкой хондроцитов, при ранних поражениях суставного хряща человека.

J Ревматол

2005

;

32

:

876

–86.40

Harvey AK, Hrubey PS, Chandrasekhar S. Ингибирование трансформирующего фактора роста-бета активности интерлейкина-1 включает подавление рецепторов интерлейкина-1 на хондроцитах.

Exp Cell Res

1991

;

195

:

376

–85.41

Эйлау О. Внутрисуставная гепаринотерапия истинного деформирующего артроза коленного сустава.

Мед Клин

1959

;

54

:

145

.42

Эйлау О. О патогенезе и этиотропной терапии артроза коленного сустава.

Мед Клин

1960

;

55

:

2367

–70,43

Момбург М., Штульсац Х.В., Фогели Х., Войтишек О., Эйлау О., Грейлинг Х.Клинические химические изменения в синовиальной жидкости после внутрисуставного введения полисульфата гликозаминогликанов.

Z Ревматол

1976

;

35(Suppl. 4)

:

389

–90,44

Nevo Z, Horwitz AL, Dorfman A. Синтез хондромукопротеина хондроцитами в суспензионной культуре.

Дев Биол

1972

;

28

:

219

–28.45

Нево З., Дорфман А. Стимуляция синтеза хондромопротеина в хондроцитах внеклеточным хондромопротеином.

Proc Natl Acad Sci USA

1972

;

69

:

2069

–72,46

Kosher RA, Lash JW, Minor RR. Экологическое усиление хондрогенеза in vitro.

Дев Биол

1973

;

35

:

210

–20.47

Шварц Н.Б., Дорфман А. Стимуляция продукции хондроитинсульфата протеогликана хондроцитами в монослое.

Соединение Тисс Рез

1975

;

3

:

115

–22,48

Вербрюгген Г., Вейс Э.М.Влияние сульфатированных гликозаминогликанов на метаболизм протеогликанов клеток синовиальной оболочки.

Acta Rheumatol

1977

;

1

:

75

–92,49

Вербрюгген Г., Вейс Э.М. Влияние сверхсульфатированного гепариноида на метаболизм гиалуроновой кислоты в синовиальной клетке человека in vivo .

J Ревматол

1979

;

6

:

554

–61,50

Калбхен Д.А. Экспериментальное подтверждение антиартритной активности полисульфата гликозаминогликанов.

Z Ревматол

1983

;

42

:

178

–84,51

Каррено М.Р., Муниз О.Е., Хауэлл Д.С. Влияние эфира полисерной кислоты гликозаминогликанов на суставной хрящ при экспериментальном остеоартрите: влияние на морфологические переменные тяжести заболевания.

J Ревматол

1986

;

13

:

490

–7,52

Brennan JJ, Aherne FX, Nakano T. Влияние лечения полисульфатом гликозаминогликанов на целостность, содержание гиалуроновой кислоты в синовиальной жидкости и скопления протеогликанов в суставном хряще хромых хряков.

Can J Vet Res

1987

;

51

:

394

–8,53

Убельхарт Д., Тонар Э.Дж., Чжан Дж., Уильямс Дж.М. Защитный эффект экзогенного хондроитин-4,6-сульфата при острой деградации суставного хряща у кроликов.

Тележка для остеоартрита

1998

;

6 (Приложение A)

:

6

–13,54

Verbruggen G, Goemaere S, Veys EM. Хондроитинсульфат: S/DMOAD (препарат против остеоартрита, модифицирующий структуру/болезнь) при лечении ОА суставов пальцев.

Тележка для остеоартрита

1998

;

6(Прил. A)

:

37

–8,55

Verbruggen G, Goemaere S, Veys EM. Системы для оценки прогрессирования остеоартрита суставов пальцев и эффектов лекарств от остеоартрита, модифицирующих заболевание.

Клин Ревматол

2002

;

21

:

231

–43,56

Uebelhart D, Thonar EJ, Delmas PD, Chantraine A, Vignon E. Влияние перорального хондроитинсульфата на прогрессирование остеоартрита коленного сустава: экспериментальное исследование.

Тележка для остеоартрита

1998

;

6 (Прил. А)

:

39

–46,57

Убельхарт Д., Малез М., Марколонго Р. и др. . Прерывистое лечение остеоартрита коленного сустава пероральным хондроитинсульфатом: однолетнее рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование по сравнению с плацебо.

Тележка для остеоартрита

2004

;

12

:

269

–76,58

Мишель Б.А., Штуки Г., Фрей Д. и др. . Хондроитин 4 и 6 сульфат при остеоартрозе коленного сустава: рандомизированное контролируемое исследование.

Ревматоидный артрит

2005

;

52

:

779

–86,59

Вербрюгген Г., Вейс Э.М. Внутрисуставная инъекция пентосанполисульфата приводит к увеличению молекулярной массы гиалуроновой кислоты в суставной жидкости.

Clin Exp Rheumatol

1992

;

10

:

249

–54,60

Фрэнсис Д.Дж., Хутадилок Н., Конгтавелерт П., Гош П. Полисульфат пентозана и полисульфат гликозаминогликана стимулируют синтез гиалуроновой кислоты in vivo .

Rheumatol Int

1993

;

13

:

61

–4,61

Вербрюгген Г., Корнелиссен М., Элеваут Д., Бродделез К., Де Риддер Л., Вейс Э.М. Влияние полисульфатированных полисахаридов на аггреканы, синтезируемые дифференцированными суставными хондроцитами человека.

J Ревматол

1999

;

26

:

1663

–71.62

Sadowski T, Steinmeyer J. Влияние полисульфатированного гликозаминогликана и триамцинолона ацетонида на выработку протеиназ и их ингибиторов суставными хондроцитами, обработанными IL-1alpha.

Биохим Фармакол

2002

;

64

:

217

–27.63

Wang L, Wang J, Almqvist KF, Veys EM, Verbruggen G. Влияние полисульфатированных полисахаридов и гидрокортизона на метаболизм внеклеточного матрикса суставных хондроцитов человека in vitro.

Clin Exp Rheumatol

2002

;

20

:

669

–76,64

Tung JT, Venta PJ, Caron JP. Индуцибельная экспрессия оксида азота в суставных хондроцитах лошадей: эффекты противовоспалительных соединений.

Тележка для остеоартрита

2002

;

10

:

5

–12,65

Verdonk P, Wang J, Elewaut D, Broddelez C, Veys EM, Verbruggen G. Полисульфаты циклодекстрина улучшают восстановление внеклеточного матрикса хондроцитов человека.

Тележка для остеоартрита

2005

;

13

:

887

–95,66

Muller W, Panse P, Brand S, Staubli A. Исследование in vivo распределения, сродства к хрящам и метаболизма полисульфата гликозаминогликанов (GAGPS, Arteparon).

Z Ревматол

1983

;

42

:

355

–61,67

Volpi N. Пероральное всасывание и биодоступность хондроитинсульфата ихтиозного происхождения у здоровых добровольцев мужского пола.

Тележка для остеоартрита

2003

;

11

:

433

–41,68

Volpi N. Пероральная биодоступность хондроитинсульфата (Condrosulf) и его компонентов у здоровых мужчин-добровольцев.

Тележка для остеоартрита

2002

;

10

:

768

–77.69

Henrotin YE, Sanchez C, Deberg MA и др. . Неомыляемые соединения авокадо/сои увеличивают синтез аггрекана и снижают выработку катаболических и провоспалительных медиаторов остеоартритными хондроцитами человека.

J Ревматол

2003

;

30

:

1825

–34,70

Кут-Лассер К., Миллер К.С., Эджейл А.Л. и др. . Влияние неомыляемых соединений авокадо и сои на секрецию желатиназы А (ММР-2), стромелизина 1 (ММР-3) и тканевых ингибиторов матриксной металлопротеиназы (ТИМП-1 и ТИМП-2) фибробластами человека в культуре.

J Пародонтол

2001

;

72

:

1685

–94,71

Хайял МТ, Эль-Газали М.А. Возможный «хондропротекторный» эффект неомыляемых компонентов авокадо и сои in vivo .

Лекарства Exp Clin Res

1998

;

24

:

41

–50.72

Cake MA, Read RA, Guillou B, Ghosh P. Модификация патологии суставного хряща и субхондральной кости в модели остеоартрита овечьего менискэктомии неомыляемыми соединениями авокадо и сои (ASU).

Тележка для остеоартрита

2000

;

8

:

404

–11,73

Лекен М., Маэ Э., Кадет С., Драйзер Р.Л. Структурное влияние неомыляемых соединений авокадо/сои на потерю суставной щели при остеоартрите тазобедренного сустава.

Ревматоидный артрит

2002

;

47

:

50

–8,74

Ю Л.П. младший, Смит Г.Н. младший, Хасти К.А., Брандт К.Д. Доксициклин ингибирует коллагенолитическую активность XI типа экстрактов остеоартритного хряща человека и желатиназы.

J Ревматол

1991

;

18

:

1450

–2,75

Шлопов Б.В., Смит Г.Н. мл., Коул А.А., Хасти К.А. Дифференциальные паттерны ответа на доксициклин и трансформирующий фактор роста бета1 при подавлении коллагеназ в остеоартритных и нормальных хондроцитах человека.

Ревматоидный артрит

1999

;

42

:

719

–27.76

Шлопов Б.В., Стюарт Ю.М., Гумановская М.Л., Хасти К.А. Регуляция коллагеназы хряща доксициклином.

J Ревматол

2001

;

28

:

835

–42,77

Бордери Д., Хернванн А., Хилликин П., Лемаршал Х., Кахан А., Экинджян О.Г. Тетрациклины ингибируют продукцию нитрозотиола цитокин-стимулированными синовиальными клетками остеоартрита.

Инфламм Рез

2001

;

50

:

409

–14,78

Амин А.Р., Аттур М.Г., Таккер Г.Д. и др. . Новый механизм действия тетрациклинов: влияние на синтазы оксида азота.

Proc Natl Acad Sci USA

1996

;

93

:

14014

–9,79

Смит Г.Н. младший, Ю Л.П. младший, Брандт К.Д., Капелло В.Н. Пероральное введение доксициклина снижает активность коллагеназы и желатиназы в экстрактах остеоартритного хряща человека.

J Ревматол

1998

;

25

:

532

–5.80

Jauernig S, Schweighhauser A, Reist M, Von Rechenberg B, Schawalder P, Spreng D. Влияние доксициклина на выработку оксида азота и стромелизина у собак с черепным разрывом крестообразной связки.

Ветеринарная хирургия

2001

;

30

:

132

–9,81

де Бри Э., Лей В., Свенссон О., Чоудхури М., Моак С.А., Гринвальд Р.А. Влияние ингибитора матриксных металлопротеиназ на спонтанный остеоартроз у морских свинок.

Adv Dent Res

1998

;

12

:

82

–5,82

Ю Л.П. младший, Смит Г.Н. младший, Брандт К.Д., Майерс С.Л., О’Коннор Б.Л., Брандт Д.А. Уменьшение тяжести остеоартрита у собак путем профилактического лечения пероральным доксициклином.

Ревматоидный артрит

1992

;

35

:

1150

–9,83

Brandt KD, Mazzuca SA, Katz BP и др. . Влияние доксициклина на прогрессирование остеоартрита: результаты рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования.

Ревматоидный артрит

2005

;

52

:

2015

–25,84

Franchi-Micheli S, Lavacchi L, Friedmann CA, Ziletti L. Влияние реина на простагландиноподобные вещества in vitro .

Дж Фарм Фармакол

1983

;

35

:

262

–4,85

Помарелли П., Берти М., Гатти М.Т., Москони П. Нестероидный противовоспалительный препарат, стимулирующий высвобождение простагландинов.

Farmaco Ed Sci

1980

;

35

:

836

–42.86

Pelletier JP, Mineau F, Fernandes JC, Duval N, Martel-Pelletier J. Диацереин и реин снижают уровень и активность стимулируемого интерлейкином 1бета индуцируемого синтеза оксида азота, одновременно стимулируя синтез циклооксигеназы-2 в организме человека. остеоартритные хондроциты.

J Ревматол

1998

;

25

:

2417

–24,87

Tamura T, Ohmori K. Диацереин подавляет увеличение оксида азота в плазме при артрите, вызванном адъювантом у крыс.

Eur J Pharmacol

2001

;

419

:

269

–74,88

Аттур М.Г., Патель Р.Н., Патель П.Д., Абрамсон С.Б., Амин А.Р. Тетрациклин повышает экспрессию ЦОГ-2 и продукцию простагландина E 2 независимо от его влияния на оксид азота.

J Иммунол

1999

;

162

:

3160

–7.89

Патель Р.Н., Аттур М.Г., Дэйв М.Н. и др. . Новый механизм действия химически модифицированных тетрациклинов: ингибирование ЦОГ-2-опосредованной продукции простагландина Е2.

Иммунология

1999

;

163

:

3459

–67,90

Ярон М., Ширази И., Ярон И. Эффекты диацереина и реина против интерлейкина-1 в культурах синовиальной ткани и хряща человека при остеоартрите.

Тележка для остеоартрита

1999

;

7

:

272

–80.91

Мартель-Пеллетье Ж., Мино Ф., Жоликер Ф.К., Клотье Ж.М., Пеллетье Ж.П. In vitro Влияние диацереина и реина на системы интерлейкина 1 и фактора некроза опухоли-альфа в синовиальной оболочке и хондроцитах человека при остеоартрите.

J Ревматол

1998

;

25

:

753

–62,92

Молдован Ф., Пеллетье Дж.П., Жоликер Ф.К., Клотье Дж.М., Мартель-Пеллетье Дж. Диацерхин и реин снижают индуцированную ИПФ активацию ИЛ-1бета и ИЛ-18 в остеоартритном хряще человека.

Тележка для остеоартрита

2000

;

8

:

186

–96,93

Мендес А.Ф., Карамона М.М., де Карвалью А.О., Лопес М.С. Диацереин и реин предотвращают индуцированную интерлейкином-1бета активацию ядерного фактора каппаВ, ингибируя деградацию ингибитора каппаВ-альфа.

Pharmacol Toxicol

2002

;

91

:

22

–8,94

Дозин Б., Мальпели М., Камарделла Л., Канседда Р., Пьетранджело А. Ответ молодых, старых и страдающих остеоартритом суставных хондроцитов человека на воспалительные цитокины: молекулярные и клеточные аспекты.

Матрикс Биол

2002

;

21

:

449

–59,95

Бойтин Н., Редини Ф., Лойо Г., Пухоль Дж.П. Влияние диацереина (АРТ-50) на синтез матрикса и секрецию коллагеназы культивируемыми суставными хондроцитами кроликов.

Rev Rhum

1993

;

60

:

68S

–76S.96

Тамура Т., Косака Н., Ишива Дж., Сато Т., Нагасе Х., Ито А. Рейн, активный метаболит диацереина, подавляет выработку про-матриксных металлопротеиназ-1 , -3, -9 и -13 и повышает выработку тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 в культивируемых суставных хондроцитах кролика.

Тележка для остеоартрита

2001

;

9

:

257

–63,97

Tamura T, Ohmori K. Rhein, активный метаболит диацереина, подавляет интерлейкин-1альфа-индуцированную деградацию протеогликана в культивируемых суставных хондроцитах кролика.

Jpn J Pharmacol

2001

;

85

:

101

–4,98

Фелисаз Н., Бумедьен К., Гайор С. и др. . Стимулирующее действие диацереина на экспрессию TGF-бета1 и бета2 в суставных хондроцитах, культивируемых с интерлейкином-1 и без него.

Тележка для остеоартрита

1999

;

7

:

255

–64,99

Mazieres B, Berdah L, Thiechart M, Viguier G. Диацетилреин на постконтузионной модели экспериментального остеоартрита у кролика.

Rev Rhum

1993

;

60

:

77S

–81S.100

Tamura T, Ohmori K, Nakamura K. Влияние диацереина на спонтанный полиартрит у самцов новозеландских черных/KN мышей.

Тележка для остеоартрита

1999

;

7

:

533

–8.101

Карни С.Л. Влияние диацетилреина на развитие экспериментального остеоартроза. Биохимическое исследование.

Тележка для остеоартрита

1996

;

4

:

251

–61.102

Brandt KD, Smith G, Kang SY, Myers S, O’Connor B, Albrecht N. Эффекты диацерхеина в модели ускоренного остеоартрита у собак.

Тележка для остеоартрита

1997

;

5

:

438

–49.103

Смит Г.Н. младший, Майерс С.Л., Брандт К.Д., Миклер Э.А., Альбрехт М.Э.Лечение диацерхеином снижает тяжесть остеоартрита в модели остеоартрита с дефицитом крестообразной связки у собак.

Ревматоидный артрит

1999

;

42

:

545

–54.104

Дугадос М., Нгуен М., Бердах Л., Мазьер Б., Лекен М.; Исследовательская группа ECHODIAH. Оценка структурно-модифицирующих эффектов диацереина при остеоартрозе тазобедренного сустава: ECHODIAH, трехлетнее плацебо-контролируемое исследование. Оценка хондромодулирующего действия диацереина при ОА тазобедренного сустава.

Ревматоидный артрит

2001

;

44

:

2539

–47.105

Pham T, Le Henanff A, Ravaud P, Dieppe P, Paolozzi L, Dougados M. Оценка симптоматической и структурной эффективности нового соединения гиалуроновой кислоты, NRD101, по сравнению с диацереином и плацебо в 1-летнем рандомизированном контролируемом исследовании симптоматического остеоартрита коленного сустава.

Энн Реум Дис

2004

;

63

:

1611

–7.106

Гуз Дж.Н., Бьянки А., Бекуве П. и др. .Глюкозамин модулирует индуцированную ИЛ-1 активацию хондроцитов крыс на уровне рецепторов и путем ингибирования пути NF-каппа В.

FEBS Lett

2002

;

510

:

166

–70.107

Шихман А.Р., Кун К., Алаэддин Н., Лотц М. N-ацетилглюкозамин предотвращает опосредованную ИЛ-1 бета активацию хондроцитов человека.

J Иммунол

2001

;

166

:

5155

–60.108

Ларго Р., Альварес-Сориа М.А., Диес-Ортего I и др. .Глюкозамин ингибирует индуцированную IL-1бета активацию NFkappaB в остеоартритных хондроцитах человека.

Тележка для остеоартрита

2003

;

11

:

290

–8.109

Пиперно М., Ребул П., Хеллио Ле Граверанд М.П. и др. . Сульфат глюкозамина модулирует нарушенную активность остеоартритных хондроцитов человека in vitro .

Тележка для остеоартрита

2000

;

8

:

207

–12.110

Накамура Х., Шибакава А., Танака М., Като Т., Нисиока К.Влияние глюкозамина гидрохлорида на продукцию простагландина Е2, оксида азота и металлопротеаз хондроцитами и синовиоцитами при остеоартрите.

Clin Exp Rheumatol

2004

;

22

:

293

–9.111

Гуз Дж.Н., Борджи К., Гулберти С. и др. . Интерлейкин-1бета подавляет экспрессию глюкуронозилтрансферазы I, ключевого фермента, инициирующего биосинтез гликозаминогликанов: влияние глюкозамина на интерлейкин-1бета-опосредованные эффекты в хондроцитах крыс.

Ревматоидный артрит

2001

;

44

:

351

–60.112

Фентон Д.И., Хлебек-Браун К.А., Кэрон Д.П., Орт М.В. Влияние глюкозамина на интерлейкин-1-кондиционированный суставной хрящ.

Ветеринарное приложение для лошадей J Suppl

2002

;

34

:

219

–23.113

Фентон Д.И., Хлебек-Браун К.А., Питерс Т.Л., Кэрон Д.П., Орт М.В. Глюкозамин HCl снижает деградацию суставного хряща лошадей в культуре эксплантов.

Тележка для остеоартрита

2000

;

8

:

258

–65.114

Тунг Дж.Т., Вента П.Дж., Эберхарт С.В., Юзбасиян-Гуркан В., Александр Л., Карон Дж.П. Влияние препаратов против артрита на экспрессию генов и ферментативную активность циклооксигеназы-2 в культивируемых хондроцитах лошадей.

Am J Vet Res

2002

;

63

:

1134

–9.115

Dodge GR, Jimenez SA. Глюкозамина сульфат модулирует уровни аггрекана и матриксной металлопротеиназы-3, синтезируемых культивируемыми суставными хондроцитами остеоартрита человека.

Тележка для остеоартрита

2003

;

11

:

424

–32.116

Sandy JD, Gamett D, Thompson V, Verscharen C. Опосредованный хондроцитами катаболизм аггрекана: зависимое от аггреканазы расщепление, индуцированное интерлейкином-1 или ретиноевой кислотой, может быть ингибировано глюкозамином.

Biochem J

1998

;

335

:

59

–66.117

Патвари П., Курц Б., Сэнди Д.Д., Гродзинский А.Дж. Маннозамин ингибирует опосредованные аггреканазой изменения физических свойств и биохимического состава суставного хряща.

Arch Biochem Biophys

2000

;

374

:

79

–85.118

де Маттеи М., Пеллати А., Паселло М. и др. . Высокие дозы глюкозамина-HCl оказывают пагубное воздействие на эксплантаты бычьего суставного хряща, культивированные in vitro .

Тележка для остеоартрита

2002

;

10

:

816

–25.119

Тиралош Г., Жирар С., Шуинар Л. и др. . Влияние перорального приема глюкозамина на деградацию хряща в модели остеоартрита у кроликов.

Ревматоидный артрит

2005

;

52

:

1118

–28.120

Шихман А.Р., Амиэль Д., Д’Лима Д. и др. . Хондропротекторная активность N-ацетилглюкозамина у кроликов с экспериментальным остеоартрозом.

Энн Реум Дис

2005

;

64

:

89

–94.121

Регинстер JY, Деруази Р., Ровати Л.С. и др. . Долгосрочные эффекты глюкозамина сульфата на прогрессирование остеоартрита: рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование.

Ланцет

2001

;

357

:

251

–6.122

Павелка К., Гаттерова Дж., Олехарова М., Махачек С., Джаковелли Г., Ровати Л.С. Использование сульфата глюкозамина и замедление прогрессирования остеоартрита коленного сустава: 3-летнее рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование.

Arch Intern Med

2002

;

162

:

2113

–23.123

Кнудсен П.Дж., Динарелло К.А., Стром Т.Б. Глюкокортикоиды ингибируют транскрипционную и посттранскрипционную экспрессию интерлейкина 1 в клетках U937.

J Иммунол

1987

;

139

:

4129

–34.124

Ли С.В., Цоу А.П., Чан Х. и др. . Глюкокортикоиды избирательно ингибируют транскрипцию гена интерлейкина 1 бета и снижают стабильность мРНК интерлейкина 1 бета.

Proc Natl Acad Sci USA

1988

;

85

:

1204

–8.125

Pelletier JP, Cloutier JM, Martel-Pelletier J. In vitro Влияние тиапрофеновой кислоты, салицилата натрия и гидрокортизона на метаболизм протеогликанов остеоартритного хряща человека.

J Ревматол

1989

;

16

:

646

–55.126

Hill DJ. Влияние кортизола на пролиферацию клеток, синтез и деградацию протеогликанов в хрящевых зонах реберно-хрящевой пластинки роста теленка in vitro с активностью соматомедина в плазме крыс и без нее.

J Эндокринол

1981

;

88

:

425

–35.127

Такигава М., Такано Т., Накагава К., Сакуда М., Сузуки Ф. Гидрокортизоновая стимуляция пролиферации и синтеза гликозаминогликанов в черепно-лицевых хондроцитах кролика in vitro .

Arch Oral Biol

1988

;

33

:

893

–9,128

Макгуайр М.Б., Мерфи М., Рейнольдс Дж.Дж., Рассел Р.Г.Г. Продукция коллагеназы и ингибитора (ТИМП) нормальной, ревматоидной и остеоартритной синовиальной оболочкой in vitro : эффекты гидрокортизона и индометацина.

Клин Биол

1981

;

61

:

703

–10.129

Pelletier JP, Martel-Pelletier J. Разрушение хряща нейтральными протеогликаназами при экспериментальном остеоартрите.

Подавление стероидами. Ревматический артрит

1985

;

28

:

1393

–401.130

Мартель-Пеллетье Дж., Клотье Дж.М., Пеллетье Дж.П. Нейтральные протеазы в синовиальной оболочке человека при остеоартрите.

Ревматоидный артрит

1986

;

29

:

1112

–21.131

Pelletier JP, Martel-Pelletier J, Cloutier JM, Woessner JF Jr. Протеогликан-разлагающая активность кислых металлопротеиназ в остеоартритном хряще человека и эффекты внутрисуставных инъекций стероидов.

Артрит Ревм

1987

;

30

:

541

–8.132

Pelletier JP, Mineau F, Raynauld JP, Woessner JF, Gunja-Smith Z, Martel-Pelletier J. Внутрисуставные инъекции метилпреднизолона ацетата уменьшают остеоартритные поражения параллельно с синтезом стромелиарцина хондроцитами при экспериментальном остеогенезе.

Ревматоидный артрит

1994

;

37

:

414

–23.133

Итагане Ю., Инада Х., Фудзита К., Ишики Г.Взаимодействия между стероидными гормонами и инсулиноподобным фактором роста-I в хондроцитах кролика.

Эндокринология

1991

;

128

:

1419

–24.134

Ван дер Краан П.М., Виттерс Э.Л., Постма Н.С., Вербунт Дж., ван ден Берг В.Б. Поддержание синтеза больших протеогликанов в анатомически интактном суставном хряще мыши с помощью стероидов и инсулиноподобного фактора роста I.

Ann Rheum Dis

1993

;

52

:

734

–41.135

Van Osch GJ, van der Veen SW, Verwoerd-Verhoef HL. Редифференцировка in vitro культивированных ушных хондроцитов кролика и человека для реконструкции хряща.

Пласт Реконстр Хирург

2001

;

107

:

433

–40.136

Colombo C, Butler M, Hickman L, Selwyn M, Chart J, Steinetz B. Новая модель остеоартрита у кроликов. II. Оценка антиостеоартритного действия некоторых противоревматических препаратов, применяемых системно.

Ревматоидный артрит

1983

;

26

:

1132

–9.137

Батлер М., Коломбо К., Хикман Л. и др. . Новая модель остеоартрита у кроликов. III. Оценка антиостеоартритного действия отдельных препаратов, вводимых внутрисуставно.

Ревматоидный артрит

1983

;

26

:

1380

–6,138

Уильямс Дж.М., Брандт К.Д. Триамцинолона гексацетонид защищает от фибрилляции и образования остеофитов после химически индуцированного повреждения суставного хряща.

Ревматоидный артрит

1985

;

28

:

1267

–74.139

Pelletier JP, Martel-Pelletier J. Защитное действие кортикостероидов на поражение хряща и образование остеофитов в модели остеоартрита у собак Понд-Нуки.

Ревматоидный артрит

1989

;

32

:

181

–93.140

Wang J, Elewaut D, Hoffman I, Veys EM, Verbruggen G. Физиологические уровни гидрокортизона поддерживают оптимальный метаболизм внеклеточного матрикса хондроцитов.

Энн Реум Дис

2004

;

63

:

61

–6.141

Бреннан Ф.М., Чантри Д., Джексон А., Майни Р., Фельдманн М. Ингибирующее действие антител к ФНО-альфа на выработку интерлейкина-1 синовиальными клетками при ревматоидном артрите.

Ланцет

1989

;

2

:

244

–7.142

Lipsky PE, van der Heijde DM, St Clair EW и др. . Инфликсимаб и метотрексат в лечении ревматоидного артрита.

Исследование фактора некроза опухоли при ревматоидном артрите с сопутствующей терапией Исследовательская группа.N Engl J Med

2000

;

343

:

1594

–602.143

Смолен Ю.С., Хан С., Бала М. и др. .; ATTRACT Исследовательская группа. Доказательства радиографического преимущества лечения инфликсимабом в сочетании с метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом, у которых не было клинического улучшения: подробный субанализ данных исследования фактора некроза опухоли при ревматоидном артрите с исследованием сопутствующей терапии.

Ревматоидный артрит

2005

;

52

:

1020

–30.144

Круитхоф Э., Ван ден Бош Ф., Баетен Д. и др. . Повторные инфузии инфликсимаба, химерного моноклонального антитела против TNF-альфа, у пациентов с активной спондилоартропатией: наблюдение в течение одного года.

Энн Реум Дис

2002

;

61

:

207

–12.145

Verbruggen G, Veys EM. Численные системы оценки анатомической эволюции остеоартроза суставов пальцев.

Ревматоидный артрит

1996

;

39

:

308

–20.

© Автор, 2005 г. Опубликовано Oxford University Press от имени Британского общества ревматологов. Все права защищены. Чтобы получить разрешение, отправьте электронное письмо по адресу: [email protected]

.

Хондропротекторные препараты при дегенеративных заболеваниях суставов | Ревматология

Аннотация

Пути катаболических цитокинов и анаболических факторов роста контролируют разрушение и восстановление при остеоартрите (ОА).Однонаправленный каскад цитокинов, управляемый TNF-α/IL-1, нарушает гомеостаз внеклеточного матрикса суставного хряща при ОА. Хотя хондроциты в хрящах при остеоартрозе сверхэкспрессируют анаболический инсулиноподобный фактор роста (IGF) и его специфический рецептор (IGFRI), аутокринный TNF-α, высвобождаемый апоптозными клетками суставного хряща, запускает ауто/паракринный каскад, управляемый IL-1, который блокирует активность фактора роста. которые поддерживают восстановление при дегенеративных заболеваниях суставов. Хондропротекция с появлением исчезнувшей суставной щели была безошибочно задокументирована в периферических суставах пациентов, страдающих спондилоартропатией, при лечении блокаторами TNF-α, которые подавляли однонаправленный каскад цитокинов, управляемый TNF-α/IL-1.Ряд агентов, модифицирующих структуру соединительной ткани (CTSMA), которые непосредственно влияют на синтез и высвобождение IL-1 in vitro и модулируют нижележащие функции IL-1, например Было показано, что активность коллагеназы, протеогликаназы и матриксной металлопротеиназы, экспрессия индуцибельной синтазы оксида азота, повышенное высвобождение оксида азота и секреция простагландина E 2 , IL-6 и IL-8 обладают болезнь-модифицирующим ОА. активность лекарственного средства (DMOAD) в экспериментальных моделях ОА и у людей с ОА суставов пальцев и коленных суставов.Примерами являются кортикостероиды, некоторые сульфатированные полисахариды, химически модифицированные тетрациклины, диацетилреин/реин, глюкозамин и неомыляемые соединения авокадо/сои.

Потеря функции является следствием анатомических изменений в тканях суставов при остеоартрозе (ОА). Вмешательство в анатомическую прогрессию ОА, по-видимому, является методом сохранения нормальной функции сустава. Вещества, защищающие суставной хрящ при ОА, получили название хондропротекторов.Когда они, по-видимому, изменяют течение заболевания, эти агенты могут быть названы лекарственными препаратами, модифицирующими заболевание при ОА (DMOAD) [1]. Боль в суставах ОА объясняют различными причинами, которые являются вторичными по отношению к анатомическим изменениям, напр. воспалительные явления в синовиальной оболочке и субхондральная внутрикостная гипертензия вследствие венозного застоя. В этом обзоре будут рассмотрены аспекты хондропротекторной терапии, связанные с ДМОАД, а не облегчение клинических симптомов, которые могут в конечном итоге возникнуть при назначении пациентам терапии ДМОАД.

Гомеостаз внеклеточного матрикса здорового суставного хряща

Гомеостаз внеклеточного матрикса (ECM) суставного хряща зависит от ответов клеток суставного хряща на ауто- и паракринные анаболические и катаболические пути. Известно, что наиболее важные факторы роста и цитокины, участвующие в метаболизме хряща, продуцируются самими хондроцитами [2, 3]. Синтез и накопление ECM регулируются местными факторами роста, такими как инсулиноподобные факторы роста (IGF) и трансформирующий фактор роста-β (TGF-β).Предполагалась специфическая регуляторная роль TGF-β при патологических состояниях [4], и большое количество экспериментальных данных подтвердило важность IGF-1 как промотора роста и синтеза матрикса хондроцитами в здоровом суставном хряще. IGF-1 усиливает синтез аггрекана клетками суставного хряща или эксплантатами [5-10] и in vivo на животных моделях [11]. Обмен и деградация матрикса зависят от чувствительности клеток суставного хряща к катаболическим цитокинам, основными агонистами которых являются IL-1α и β [12, 13].Было показано, что помимо способности вызывать деградацию суставного хряща, ИЛ-1 подавляет синтез агрекана и коллагена хондроцитами [14, 15]. Это снижение продукции соединений ЕСМ частично опосредовано индуцированным ИЛ-1 образованием оксида азота (NO) [16]. Эффекты IL-1 опосредованы высокоаффинным рецептором клеточной поверхности (IL-1RI) [17, 18]. Важными контролирующими факторами активности IL-1 являются белки, родственные семейству рецепторов IL-1, среди которых рецептор-приманка IL-1 типа 2 (IL-1RII) экспрессируется на плазматической мембране хондроцитов и связывает IL-1α и β, но не не передают сигналы IL-1 [19, 20].Интересно, что IGF, как было показано, активирует рецептор-приманку IL-1 IL-1RII, тем самым реверсируя активность IL-1 [21]. Это открытие согласуется с наблюдением, что IGF-1 непосредственно снижает как базальную, так и цитокин-стимулированную деградацию [22] и депрессию основного вещества суставного хряща [21]. За счет повышающей регуляции IL-1RII IGF-1, таким образом, защищает ECM хряща от разрушения, вызванного IL-1 (Fig. 1A).

Рис. 1.

Пути IL-1/IGF, контролирующие оборот внеклеточного матрикса (ECM) в (A) здоровом хряще, (B) хряще OA и (C) хряще OA при репрессивной терапии IL-1.(A) Активность IL-1 контролируется IGF-1 в нормальном хряще. Посредством повышающей регуляции IL-1RII, IGF-1 защищает внеклеточный матрикс хряща от разрушения, вызванного IL-1. (B) При ОА считается, что TNF-α, высвобождаемый апоптозными клетками суставного хряща, вызывает выделение IL-1RII и запускает ауто/паракринный каскад, управляемый IL-1, что приводит к резорбции внеклеточного матрикса. По неизвестным причинам хондроциты в хряще ОА сверхэкспрессируют активность анаболического фактора роста IGF-1/IGF-RI. (C) Подавление активности IL-1 в клетках хряща, которые сверхэкспрессируют IGF-1, приводит к восстановлению ECM.

Рис. 1.

Пути IL-1/IGF, контролирующие оборот внеклеточного матрикса (ECM) в (A) здоровом хряще, (B) хряще OA и (C) хряще OA при репрессивной терапии IL-1. (A) Активность IL-1 контролируется IGF-1 в нормальном хряще. Посредством повышающей регуляции IL-1RII, IGF-1 защищает внеклеточный матрикс хряща от разрушения, вызванного IL-1. (B) При ОА считается, что TNF-α, высвобождаемый апоптозными клетками суставного хряща, вызывает выделение IL-1RII и запускает ауто/паракринный каскад, управляемый IL-1, что приводит к резорбции внеклеточного матрикса.По неизвестным причинам хондроциты в хряще ОА сверхэкспрессируют активность анаболического фактора роста IGF-1/IGF-RI. (C) Подавление активности IL-1 в клетках хряща, которые сверхэкспрессируют IGF-1, приводит к восстановлению ECM.

Патология метаболических путей цитокинов и факторов роста, принимаемых при ОА

В хондроцитах и ​​хрящах при ОА сообщалось об активации как катаболических [2, 3, 23, 24], так и анаболических [2, 3, 23–26] путей. Корреляция с возникновением и степенью патологии ОА была отмечена для IL-1β [2, 3, 27], и эти повышенные уровни катаболических цитокинов воплощаются в хорошо документированном увеличении активности металлопротеиназ, которые были выше в хряще ОА по сравнению с морфологически нормальным. хряща из того же сустава [27–30].Кроме того, в хондроцитах ОА было обнаружено увеличение плотности рецепторов IL-1RI по сравнению с нормальными хондроцитами. Уровни мРНК и белка IGF-1 и его рецептора IGFRI были значительно выше в фибриллированном ОА хряще, чем в нефибриллированном хряще ОА тазобедренных и коленных суставов [23, 26]. Самые сильные сигналы сообщения IGF-1 или уровни белка наблюдались в хондроцитах более поздних поражений [23, 26]. При сравнении клеток, полученных из нормальных тканей и тканей при остеоартрозе из одних и тех же коленных суставов человека, количество ассоциированного с клетками аггрекана и коллагена II типа было значительно снижено вокруг хондроцитов, полученных из патологической ткани.В то же время хондроциты из фибриллированного ОА хряща экспрессировали значительно более высокие уровни внутриклеточного IL-1α и β и активировали связанный с плазматической мембраной IL-1RI. В то же время наблюдались значительно более высокие уровни внутриклеточного IGF-1 и IGF-R1, связанного с плазматической мембраной. Удивительно, но в присутствии этой повышенной активности IGF экспрессия связанного с плазматической мембраной рецептора-ловушки IL-1RII снижалась в хондроцитах ОА [26]. Снижение уровня рецептора-приманки IL-1RII плазматической мембраны на хондроцитах ОА может быть связано с вмешательством других путей аутокринных цитокинов.В этом контексте было показано, что TNF-α вызывает быстрое выделение IL-1RII из миеломоноцитарных клеточных мембран [31, 32]. Аналогичный эффект TNF-α на клетки суставного хряща еще предстоит продемонстрировать. Однако присутствие TNF-α в механически поврежденном хряще неоднократно приводилось в примерах. Травма суставных хондроцитов вызывает апоптоз [33, 34], а апоптоз опосредован аутокринным путем TNF [35, 36]. Повышенная активность TGF-β в хряще OA [37–39], вызывающая понижающую модуляцию сигнального IL-1RI [40], может частично компенсировать потери IL-1RII, вызванные ауто/паракринной активностью TNF-α.Однако, если необходимо идентифицировать лекарственные пути цитокинов и факторов роста, TNF-α и IL-1β и их сигнальные рецепторы являются основными кандидатами (Fig. 1B).

Вещества, модифицирующие структуру соединительной ткани (CTSMA), и лекарственные средства, модифицирующие течение остеоартрита (DMOAD)

Первые попытки улучшить структуру и функцию соединительной ткани синовиальных суставов, облегчив тем самым симптомы дегенеративных поражений суставов, основывались на расплывчатых предположениях, что обильное введение предшественников компонентов ВКМ поможет клеткам суставного хряща восполнить утраченную среду .Это предположение побудило врачей использовать такие вещества, как глюкозамин и сульфат или гликозаминогликаны, с целью улучшения восстановления хряща при дегенеративных заболеваниях суставов. Аналогичным образом, первое внутрисуставное введение полисульфата хондроитина было основано на предположении, что этот тип гепариноидов заменит гиалуронан в качестве смазки и снизит уровень фибриногена в воспаленных суставах, что даст терапевтический эффект [41, 42]. Неожиданно некоторые пациенты сообщили об облегчении симптомов после прохождения этой процедуры, и даже сообщалось о некоторых изменениях в химическом составе синовиальной жидкости [43].

Наряду с углубленным поиском механизмов разрушения тканей суставов при воспалительных или дегенеративных заболеваниях суставов исследователи более методично искали биологические агенты, способные восстанавливать поврежденные соединительные ткани. Поскольку суставной хрящ является одной из основных тканей-мишеней, поражаемых при ревматических заболеваниях суставов, многие исследования были сосредоточены на метаболических характеристиках единственной клетки, находящейся в этой ткани: хондроцита. Вещества, защищающие суставной хрящ при деструктивных поражениях суставов, получили название хондропротекторов.Когда это произошло in vivo в суставах с остеоартритом, эти агенты были названы болезнь-модифицирующими препаратами от остеоартрита (DMOADs) [1].

Поскольку ауто/паракринный фактор роста и каскады цитокинов, лежащие в основе развития, гомеостаза и разрушения ВКМ суставного хряща, ранее не были известны, первые исследования биологических агентов, способных модифицировать структуру соединительной ткани в положительную сторону, в основном были сосредоточены на способность этих агентов улучшать синтез или нарушать деградацию соединений ЕСМ, т.е.грамм. аггрекан и коллаген. В соответствии с этим определением ряд веществ можно отнести к веществам, модифицирующим структуру соединительной ткани (CTSMA). Среди них неоднократно упоминались сульфатированные гликозаминогликаны и глюкозамин, химически модифицированные тетрациклины, такие как доксициклин и миноциклин, диацетилреин и его активный метаболит реин, а также неомыляемые соединения авокадо/сои.

Сульфатированные полисахариды и хондропротекция

Среди первых веществ, способных улучшать накопление соединений ВКМ, были так называемые хондромукопротеины [44–46], смесь продуктов деградации протеогликанов, в которой присутствовал хондроитинсульфат.Затем была выдвинута гипотеза, что продукты распада ВКМ, содержащие хондроитинсульфат, каким-то образом оказывали положительную обратную связь на хондроциты суставного хряща. Впервые возможность вмешательства сульфатированных полисахаридов в процессы репарации клеток соединительной ткани in vitro была описана в середине 1970-х годов [47, 48]. Позже было показано, что полисульфатированный хондроитинсульфат улучшает синтез гиалуронана в синовиальных суставах in vivo у людей [49]. Этот же препарат, а также его аналог природного происхождения, хондроитин сульфат, улучшали репаративную функцию хондроцитов in vivo на различных экспериментальных моделях остеоартрита [50–53].Недавние рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые терапевтические исследования привели к выводу, что эти CTSMA обладают свойствами DMOAD, поскольку было показано, что они замедляют прогрессирование эрозивного ОА в межфаланговых суставах пальцев [54, 55] и ОА коленного сустава. у человека [56–58].

Эксперименты in vitro и in vivo в различных исследовательских центрах по влиянию на метаболизм молекул межклеточного матрикса (протеогликаны, аггреканы, гиалуронан) показали, что большинство (поли)сульфатированных полисахаридов влияют на клетки соединительной ткани (клетки хрящей, синовиальные клетки, фибробласты) сходным образом [48, 59–61].С улучшением нашего понимания ауто/паракринного фактора роста и путей цитокинов, которые контролируют гомеостаз здоровых соединительных тканей, стало возможным изучить механизм действия этих CTSMA. Недавние исследования с сульфатированными полисахаридами показали, что эти агенты действуют в биологических системах путем понижающей модуляции важных катаболических ауто/паракринных путей цитокинов, таких как IL-1, тем самым улучшая накопление соединений ЕСМ в клеточно-ассоциированном матриксе этих клеток.Эксперименты с бычьими хрящевыми клетками, полученными из макроскопически интактных пястно-фаланговых суставов, показали, что физиологические концентрации полисульфата хондроитина значительно снижают нижестоящие эффекты IL-1, такие как активность коллагеназы, протеогликаназы и матриксной металлопротеиназы (MMP)-1 и MMP-3 [62]. Кроме того, полисульфат хондроитина ингибировал индуцированную IL-1 экспрессию мРНК тканевого активатора плазминогена (tPA) [62]. Аналогичным образом, полисульфат ксилозана и полисульфат хондроитина восстанавливали накопление аггрекана, гиалуроновой кислоты и коллагена II типа в клеточно-ассоциированном матриксе в обработанных IL-1β хондроцитах человека, культивируемых в агарозе.Этот эффект, вероятно, был частично вызван подавлением MMPs [63]. Кроме того, в культивируемых лошадиных хондроцитах полисульфат хондроитина значительно снижал усиленную IL-1β экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS), что сопровождалось повышенным высвобождением NO. Хондроитинполисульфат снижал концентрацию нитритов в супернатантах этих культур, стимулированных IL-1β [64]. Наконец, новый полисульфатированный полисахарид, циклодекстрин полисульфат, продемонстрировал модифицирующие структуру хряща эффекты in vitro , поскольку он улучшил синтез аггрекана и накопление макромолекул клеточного матрикса клетками суставного хряща человека в альгинате.Здесь впервые было показано, что этот эффект частично является результатом прямой репрессии IL-1, поскольку клетки, обработанные полисульфатом циклодекстрина, экспрессируют значительно более низкие количества внутриклеточных IL-1α и β [65]. Те же хондроциты, обработанные β-циклодекстрином, высвобождали значительно меньше IL-6 в супернатантную культуральную среду, что, как известно, является результатом ауто/паракринной стимуляции IL-1 [65]. Следует напомнить, что концентрации полисахаридов культурального супернатанта в большинстве экспериментов in vitro , о которых сообщалось, и уровни полисахаридов в плазме или хрящевой ткани, полученные у людей после перорального введения, были одного порядка [66-68].

Неомыляемые продукты авокадо/соевых бобов

Сообщалось, что неомыляемые соединения авокадо/сои подавляют катаболическую активность хондроцитов и увеличивают накопление протеогликана хондроцитами ОА в культуре. Неомыляемые соединения авокадо/сои были мощными ингибиторами базальной продукции ММР-3 хондроцитами ОА, а также продукции ИЛ-6, ИЛ-8, NO и простагландина E 2 (PGE 2 ) [69]. Все эти биологические активности являются ИЛ-1-зависимыми и выражены в хондроцитах ОА.Точно так же неомыляемые соединения авокадо/сои обращали вспять эффекты IL-1β в фибробластах десен из воспаленных тканей [70]. Эффект подавления IL-1 этих экстрактов защищал подкожно имплантированный хрящ от деградации [71]. Эффекты DMOAD in vivo после введения неомыляемых соединений авокадо/сои были зарегистрированы в модели ОА после менискэктомии овец [72] и, возможно, при ОА тазобедренного сустава у человека [73].

Химически модифицированные тетрациклины

Было показано, что химически модифицированные тетрациклины, такие как доксициклин и миноциклин, непосредственно ингибируют активность протеаз и коллагеназ [74].Тетрациклины могут также косвенно подавлять эту катаболическую активность, поскольку сообщалось, что они снижают уровни мРНК коллагеназ в изолированных хондроцитах ОА. Кроме того, доксициклин ингибировал увеличение мРНК этих ферментов в нормальных хондроцитах, стимулированных TNF-α [75]. Аналогичным образом, хондроциты, выделенные из хряща ОА человека и обработанные доксициклином, показали значительное ингибирование белка матриксной металлопротеиназы и соответствующих уровней мРНК, что свидетельствует о транскрипционном/посттранскрипционном уровне контроля.Кроме того, лечение доксициклином приводило к значительному снижению мРНК IL-1α и β и IL-6 [76].

Прямое ингибирование таких цитокинов могло быть ответственным за снижение активности синтазы оксида азота в синовиальных клетках ОА [77]. Тетрациклины обращали как спонтанную, так и индуцированную IL-1β активность NOS в условиях ex vivo в тканях человека при ОА. Установлено, что механизм действия этих препаратов на экспрессию NOS, по крайней мере частично, находится на уровне экспрессии РНК и трансляции фермента [78].

Вполне вероятно, что снижение активности коллагеназы и желатиназы в экстрактах остеоартритного хряща человека после перорального введения этих тетрациклинов людям [79], а также обнаружение того, что доксициклин ингибирует выработку NO в хрящах у собак, у которых развился ОА после спонтанного разрыв передней крестообразной связки [80], возможно, объясняется ингибированием активности ауто/паракринных катаболических цитокинов. Скорее всего, это ингибирование каскадов катаболических цитокинов было ответственно за «хондропротекторные» эффекты при воспалительных артритах на животных моделях.Профилактические доксициклины и химически модифицированные варианты, принимаемые перорально, уменьшали изменения ОА в коленных суставах in vivo у морских свинок Hartley, у которых высокая частота ОА коленного сустава [81], и заметно снижали тяжесть ОА в опорных областях медиального мыщелка бедренной кости при экспериментальном ОА у взрослых беспородных собак [82]. Совсем недавно было показано, что лечение доксициклином в дозе 100 мг два раза в день в течение 30 месяцев замедляет скорость сужения суставной щели в коленных суставах с установленным ОА в когорте женщин с ожирением [83].

Диацетилреин

В отличие от других ЦТМА, ингибирующих NO [64, 69, 77, 78, 107, 110–113] и продукцию простаноидов [69, 108, 110–112, 114], активный метаболит диацетилреина, реин не снижает, а, по-видимому, стимулирует синтез простагландинов in vitro [84, 85] и in vivo [86]. Этот механизм действия диацетилреина по увеличению экспрессии циклооксигеназы (ЦОГ)-2 и продукции PGE 2 , независимо от их ингибирования эндогенного NO [85, 87], сходен с механизмом действия тетрациклинов, т.е.грамм. доксициклин и миноциклин, которые ингибируют индуцируемую NO-синтазу и увеличивают экспрессию ЦОГ-2 [88, 89]. Реин и тетрациклины являются родственными химическими структурами в том смысле, что эти соединения возникают в результате реакций замещения полиядерных углеводородов: антрацена и нафтацена соответственно. Реин и тетрациклины имеют структурное сходство (рис. 2).

Рис. 2.

Реин, активный метаболит диацетилреина, и тетрациклин имеют структурное сходство.

Рис. 2.

Реин, активный метаболит диацетилреина, и тетрациклин имеют структурное сходство.

Подобно тетрациклинам, диацетилреин/реин подавлял экспрессию IL-1 в активированных липополисахаридом хондроцитах человека при ОА [90] и синовиальных клетках [91]. Эксперименты на изолированных хондроцитах суставного хряща и на эксплантатах хрящевой ткани показали, что это нарушение высвобождения активного IL-1 было частично связано с ингибированием фермента плазматической мембраны, превращающего IL-1 (ICE).Судя по отсутствию влияния на уровень экспрессии генов обоих белков, предполагалось, что действие диацетилреина/реина на IL-1β и ICE является посттрансляционным [92]. Снижение продукции активного ИЛ-1 сопровождалось ингибированием активации NF-kB [93] и, следовательно, экспрессии IL-1/NF-kB-зависимых генов в этих клетках [90, 91, 93]. Блокирование IL-1 ниже по течению включало снижение продукции NO, стромелизина-1 [91, 94] и коллагеназы, а также провоспалительных IL-6, -8 и -18 в активированных IL-1α и TNF-α монослойных культурах суставных хондроцитов человека из ОА суставы [92, 94].Аналогичным образом, реин подавлял индуцированную ИЛ-1 экспрессию генов proMMP-1, -3, -9 и -13 и их активности, а также усиливал продукцию тканевого ингибитора металлопротеиназы 1 (ТИМП-1) в монослойных культурах. суставные хондроциты кролика. Следовательно, в этих клетках сообщалось об увеличении продукции гликозаминогликанов и коллагена наряду с уменьшением деградации протеогликанов [95–97]. Это улучшенное формирование матрикса могло быть усилено повышенной экспрессией изоформ TGF-β в хондроцитах, обработанных диацетилреином [98].Все эти результаты in vitro были получены при концентрациях диацетилреина/реина, сравнимых с терапевтическими уровнями в плазме. Можно разумно предположить, что блокирование ИЛ-1 диацетилреином/реином было ответственно за некоторые эффекты ДМОАД, наблюдаемые при экспериментальном ОА у животных, т.е. при разрушении хряща надколенника кролика, вызванном контузией [99], и при спонтанно развивающемся полиартрите у мышей NZB/KN [100]. Хотя это и не согласуется с улучшением биохимии суставного хряща [101–103], сравнимая хондропротекция наблюдалась на разных моделях ОА у собак при оценке макроскопических поражений хряща [102, 103].

Эти эффекты DMOAD были подтверждены в двух рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях. Двести шестьдесят девять пациентов с первичным ОА тазобедренного сустава закончили 3-летнее исследование, получая диацетилреин по 50 мг два раза в день или плацебо. Процент пациентов с рентгенологическим прогрессированием, определяемым как уменьшение суставной щели не менее чем на 0,5 мм, был значительно ниже у пациентов, получавших диацетилреин, чем у пациентов, получавших плацебо. У этих пациентов скорость сужения суставной щели была дискретно, хотя и значительно ниже, чем в группе плацебо [104].Эти результаты были подтверждены в другом 1-летнем проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 301 пациента с радиологическим медиальным ОА коленного сустава [105].

Глюкозамин

Место глюкозамина в качестве CTSMA или DMOAD остается спорным. Тот факт, что этот аминосахар долгое время называли «сульфатом глюкозамина», вызвал путаницу. Препарат, использованный в ряде экспериментов in vitro и in vivo , не был сложным эфиром сульфата глюкозамина, а оказался препаратом, в котором глюкозамин и сульфат присутствовали в виде двух отдельных молекул в кристаллической форме.Если какие-либо эффекты CTSMA приписываются «сульфату глюкозамина», в настоящее время считается, что активным ингредиентом является моносахарид. В серии экспериментов на выделенных IL-1β-активированных хондроцитах в культуре, где использовались гексозамины, сообщалось о влиянии на последующие события IL-1. Добавление глюкозамина к хондроцитам крыс, обработанным IL-1β, снижало активацию фактора транскрипции NFκB, но не белка-активатора-1 [106]. Глюкозамин, но не N -ацетилглюкозамин или другие моносахариды [107], значительно ингибировал активность NFκB в хондроцитах человека при ОА, а также ядерную транслокацию белков р50 и р65 [108].Глюкозамин снижал активность фосфолипазы А2 [109], уровни мРНК и белка ЦОГ-2 [107, 108, 110] и высвобождение PGE 2 [108, 110–114] в клетках суставного хряща различного происхождения. Аналогичным образом, аминосахар снижал продукцию iNOS и NO хондроцитами [107, 110–113] и индуцированную IL-1 активность металлопротеиназы и коллагеназы в супернатантах культуры хондроцитов [109–113, 115]. Заметное ингибирование зависимого от аггреканазы расщепления аггрекана наблюдалось как в клетках крыс, так и в бычьих эксплантатах при добавлении глюкозамина [116] и маннозамина [117].Ингибирование не было связано с вмешательством в передачу сигналов IL-1, и точный механизм действия гексозаминов в этой системе неясен. Вмешательство в активность ферментов приводило к снижению катаболизма внеклеточного матрикса в этих культурах хондроцитов [113]. Кроме того, сообщалось, что гексозамины улучшают синтез макромолекул ECM в хрящевых клетках, подавленных IL-1 [106, 111, 112, 115]. Большинство цитируемых экспериментов проводили на нормальных или OA-хондроцитах или хрящевых эксплантатах, примированных IL-1.В редких случаях использовались нативные хондроциты ОА [109, 115]. Основной проблемой исследований in vitro , проведенных до сих пор, являются концентрации гексозаминов, используемых в этих экспериментах. Обычно пациентам с ОА ежедневно вводят 1500 мг глюкозамина (20 мг/кг для субъекта с массой тела 75 кг). Эти предписанные количества в лучшем случае обеспечивают концентрацию гексозамина в плазме 0,15–0,30 мМ у среднего европеоида. Два из упомянутых выше экспериментальных исследований были проведены с концентрациями глюкозамина в этом диапазоне [115, 117].Остальные были сделаны с использованием нефизиологической питательной среды с уровнями глюкозамина в диапазоне от 0,56 до 139,66 мМ [106–113, 116], в условиях, в которых ингибирование катаболических эффектов, вызванных IL1β, могло быть связано с токсичностью глюкозамина [118].

Релевантность результатов in vitro , полученных с супрафизиологическими дозами глюкозамина, остается спорной, поскольку ежедневное введение ∼20 мг/кг глюкозамина пероральным путем кроликам, у которых было выполнено рассечение передней крестообразной связки, имело только определяемый участок -специфический, частичный модифицирующий болезнь эффект в этой модели ОА.Введение глюкозамина не предотвращало фибрилляции и/или эрозии суставного хряща у обработанных животных [119]. Кроме того, парентеральное введение 200 мг/кг N-ацетилглюкозамина в модели экспериментального ОА коленного сустава у кроликов не показало хондропротекторного действия [120]. Таким образом, механизм действия, с помощью которого этот гексозамин мог повлиять на эволюцию одной человеческой популяции с ОА коленного сустава [121, 122], еще предстоит выяснить. Учитывая отсутствие хондропротекции в экспериментальных животных моделях ОА, было бы полезно подтвердить хондропротекторные эффекты глюкозамина в человеческой популяции.

Кортикостероиды и ИЛ-1

Гомеостаз ВКМ клетками суставного хряща зависит от контроля ауто/паракринных катаболических каскадов, индуцированных ИЛ-1 [21]. Множество эндокринных гормонов и факторов роста способны контролировать эту активность IL-1. Классически сообщается, что кортикостероиды прямо влияют на синтез ИЛ-1 [123, 124]. Как показано в культурах эксплантатов хряща, кортикостероидные гормоны в физиологических дозах ингибируют деградацию внеклеточного матрикса [125–127].Это ингибирование пути IL-1 приводило к снижению активности патологических нейтральных протеаз в хрящевой ткани [128-132]. Помимо того факта, что кортикостероиды действуют синергетически с различными важными факторами роста и дифференцировки, влияя на синтез основного вещества ВКМ [133–135], антикатаболические эффекты кортикостероидов, по крайней мере, частично объясняют защитное действие на хрящ ОА однократного или интермиттирующего действия. местное или системное введение физиологических доз кортикостероидов в различных моделях экспериментально индуцированного ОА, таких как модель менискэктомированного кролика [136, 137], при химически индуцированном повреждении хряща у морской свинки [138] и в модели собаки Паунда-Нуки ОА [132, 139].Подобные защитные эффекты этих препаратов наблюдались на хрящах пациентов с ОА [131]. Эта репрессия ИЛ-1 физиологическими дозами кортикостероидов вместе с активацией рецептора ИФР-1 в конечном итоге привела к накоплению соединений ВКМ в ближайшем окружении хрящевых клеток in vitro [63, 140]. .

Защита и регенерация суставного хряща блокаторами цитокинов: проверка концепции

Совсем недавно были зарегистрированы выраженные хондропротекторные эффекты у пациентов с ревматоидным артритом и формами деструктивного артрита, связанными со спондилоартропатией (СПА).У этих пациентов TNF-α, высвобождаемый в синовиальной оболочке, запускает катаболический ауто/паракринный путь IL-1 хондроцитов в прилегающем суставном хряще [141]. Возникающий в результате ауто/паракринный каскад IL-1 вызывает разрушение ECM суставного хряща. Лечение пациентов с РА рекомбинантными белками, удаляющими TNF-α, подавляет эту активность хондроцитов IL-1 и останавливает эрозивное прогрессирование, происходящее в ходе этих воспалительных заболеваний [142]. Нейтрализация TNF-α при РА в конечном итоге привела к явному восстановлению пораженных суставов [143].Повторное появление суставной щели, которая исчезла, было зарегистрировано при периферическом артрите, связанном с СПА [144, 145] (рис. 3). Сходным образом, при ОА ауто/паракринный TNF-α, возникающий в результате апоптоза хондроцитов [31–34] после чрезмерного механического стресса, вызывает индуцированное IL-1 разрушение внеклеточной среды суставного хряща. Насколько подобная блокировка TNF-α может привести к остановке прогрессирования этого заболевания, еще не изучено.

Рис.3.

Хондропротекция и регенерация суставного хряща блокаторами цитокинов. (A) Тазобедренный сустав пациента с анкилозирующим спондилоартритом до (слева) и через 1 год лечения моноклональным антителом, блокирующим ФНО-α, инфликсимабом. Эрозивное прогрессирование было остановлено, и вновь появилась суставная щель. (B) То же самое наблюдалось в третьем проксимальном межфаланговом и втором дистальном межфаланговом суставе пациента, страдающего псориатическим артритом. Эти записи были получены после завершения серии проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, одобренных локальным комитетом по этике, в которые было включено в общей сложности 107 пациентов для изучения влияния инфликсимаба на клинические признаки спондилоартропатии [144]. , Ван дер Бош, представлено].Рентгенологическое исследование пораженных суставов выполняли при поступлении и через 1 год наблюдения. (C) При эрозивном ОА межфаланговых суставов пальцев подобный тип ремоделирования происходит спонтанно после прекращения деструктивного эпизода. Четыре рентгеновских снимка были сделаны с интервалом в 1 год [145].

Рис. 3.

Хондропротекция и регенерация суставного хряща блокаторами цитокинов. (A) Тазобедренный сустав пациента с анкилозирующим спондилоартритом до (слева) и через 1 год лечения моноклональным антителом, блокирующим ФНО-α, инфликсимабом.Эрозивное прогрессирование было остановлено, и вновь появилась суставная щель. (B) То же самое наблюдалось в третьем проксимальном межфаланговом и втором дистальном межфаланговом суставе пациента, страдающего псориатическим артритом. Эти записи были получены после завершения серии проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, одобренных локальным комитетом по этике, в которые было включено в общей сложности 107 пациентов для изучения влияния инфликсимаба на клинические признаки спондилоартропатии [144]. , Ван дер Бош, представлено].Рентгенологическое исследование пораженных суставов выполняли при поступлении и через 1 год наблюдения. (C) При эрозивном ОА межфаланговых суставов пальцев подобный тип ремоделирования происходит спонтанно после прекращения деструктивного эпизода. Четыре рентгеновских снимка были сделаны с интервалом в 1 год [145].

Обсуждение

Идентичные пути цитокинов и факторов роста контролируют деструкцию и репарацию при ОА и воспалительных заболеваниях суставов, таких как РА и артрит, связанный с СПА. Однонаправленные каскады цитокинов, управляемые TNF-α/IL-1, нарушают гомеостаз ECM суставного хряща при этих заболеваниях.TNF-α, происходящий из синовиальной оболочки, запускает каскад при воспалительных патологиях, в то время как при ОА аутокринный TNF-α, высвобождаемый апоптозными клетками суставного хряща, запускает активность IL-1. Как при воспалительных, так и при дегенеративных состояниях каскады цитокинов, управляемые TNF-α/IL-1, преобладают над путями анаболического фактора роста, стимулирующего восстановление. Однако при введении биологических препаратов, блокирующих TNF-α, при иммунологически опосредованных воспалительных артритах безошибочно продемонстрировано восстановление тканей.Повторное появление суставной щели, которая исчезла ранее, было задокументировано в SPA.

Аналогичным образом, репрессия цитокиновых каскадов, управляемых TNF-α/IL-1, должна позволить репарации стать еще более очевидной при ОА, поскольку пути анаболического фактора роста также гиперэкспрессируются при этом состоянии. Было показано, что кортикостероиды, отдельные классы (поли)сульфатированных полисахаридов, тетрациклины, диацетилреин/реин, неомыляемые соединения авокадо/сои и глюкозамин подавляют IL-1, и они, по-видимому, подавляют нижестоящие функции IL-1, например.грамм. активность коллагеназы, протеогликаназы и ММП, экспрессию iNOS и повышенное высвобождение NO, а также высвобождение PGE 2 , IL-6 и IL-8. За исключением кортикостероидов и диацетилреина, с этими агентами не было продемонстрировано усиление активности фактора роста. Было показано, что все эти CTSMA, способные непосредственно влиять на синтез IL-1 и высвобождение in vitro , обладают активностью DMOAD в экспериментальных моделях ОА и в популяциях людей с ОА коленных и пальцевых суставов.Эффекты DMOAD глюкозамина in vivo остаются несколько спорными, поскольку концентрации гексозаминов, которые были эффективны в экспериментах in vitro , никогда не достигались при систематическом введении аминосахаров экспериментальным животным или людям. Фармакологическое усиление факторов, способствующих восстановлению, т.е. Ожидается, что TGF-β и/или IGF-1 не будут сильно влиять на модификацию заболевания при ОА. Пути анаболического восстановления уже гиперэкспрессированы при этом заболевании.Это объясняет затяжной характер ОА и явные признаки ремоделирования в тканях ОА сустава.

Поскольку однонаправленный каскад цитокинов, управляемый TNF-α/IL-1, был идентифицирован как мишень для лечения ОА, простые лабораторные процедуры позволят обнаружить новые серии CTSMA с активностью DMOAD.

Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.

Каталожные номера

1

Альтман Р.Д., Хохберг М.С., Московиц Р.В., Шнитцер Т.Дж.Рекомендации по медикаментозному лечению остеоартроза тазобедренного и коленного суставов. обновление 2000 года. Подкомитет ACR по рекомендациям по остеоартриту.

Ревматоидный артрит

2000

;

43

:

1905

–15,2

Чемберс М.Г., Бейлисс М.Т., Мейсон Р.М. Цитокин хондроцитов и экспрессия фактора роста при остеоартрите мышей.

Тележка для остеоартрита

1997

;

5

:

301

–8,3

Моос В., Фикерт С., Мюллер Б., Вебер У., Зипер Дж.Иммуногистологический анализ экспрессии цитокинов в хряще человека с остеоартритом и в здоровом хряще.

J Ревматол

1999

;

26

:

870

–9,4

ван Бёнинген Х.М., ван дер Краан П.М., Арнц О.Дж., ван ден Берг В.Б. Защита от интерлейкина-1, индуцированного разрушением суставного хряща путем преобразования бета-фактора роста: исследования анатомически неповрежденного хряща in vitro и in vivo .

Энн Реум Дис

1993

;

52

:

185

–91.5

Guenther HL, Guenther HE, Froesch ER, Fleisch H. Влияние инсулиноподобного фактора роста на синтез коллагена и гликозаминогликанов суставными хондроцитами кролика в культуре.

Опыт

1982

;

38

:

979

–81,6

McQuillan DL, Handley CJ, Campbell MA, Bolis S, Milway VE, Herington AC. Стимуляция синтеза протеогликанов сывороткой и инсулиноподобным фактором роста-1 в культивируемом бычьем суставном хряще.

Biochem J

1986

;

240

:

423

–30.7

Люйтен Ф.П., Хасколл В.К., Ниссли С.П., Моралес Т.И., Редди А.Х. Инсулиноподобные факторы роста поддерживают стабильный метаболизм протеогликанов в эксплантатах бычьего суставного хряща.

Arch Biochem Biophys

1988

;

267

:

416

–25,8

Теш Г.Х., Хэндли С.Дж., Корнелл Х.Дж., Херингтон А.С. Влияние свободных и связанных инсулиноподобных факторов роста на метаболизм протеогликанов в эксплантатах суставного хряща.

J Orthop Res

1992

;

10

:

14

–22.9

Verbruggen G, Malfait AM, Dewulf M, Broddelez C, Veys EM. Стандартизация питательных сред для изолированных суставных хондроцитов человека в гелеобразной суспензионной культуре агарозы.

Тележка для остеоартрита

1995

;

3

:

249

–59,10

Яегер П.С., Маси Т.Л., де Ортис Дж.Л., Бинетт Ф., Тубо Р., Макферсон Дж.М. Синергическое действие трансформирующего фактора роста-бета и инсулиноподобного фактора роста-I индуцирует экспрессию генов коллагена II типа и аггрекана в суставных хондроцитах взрослого человека.

Exp Cell Res

1997

;

237

:

318

–25.11

Verschure PJ, van Marle J, Joosten LA, van den Berg WB. Экспрессия хондроцитарного рецептора IGF-1 и реакция на стимуляцию IGF-1 в суставном хряще мыши во время различных фаз экспериментально индуцированного артрита.

Энн Реум Дис

1995

;

54

:

645

–53.12

Саклатвала Дж., Пилсворт Л.М.С., Сарсфилд С.Дж., Гравилович Дж., Хит Дж.К. Катаболин свиньи представляет собой форму интерлейкина 1.

Biochem J

1984

;

224

:

461

–6.13

Dingle JT, Saklatvala J, Hembry R, ​​Tyler J, Fell HB, Jubb R. Фактор катаболизма хряща из синовиальной оболочки.

Biochem J

1979

;

184

:

177

–80,14

Дингл Дж.Т. Влияние синовиального катаболина на синтетическую активность хряща.

Connect Tiss Res

1984

;

12

:

277

–86,15

Тайлер Дж.А., Саклатвала Дж.Свиной IL-1 (катаболин) индуцирует резорбцию протеогликанов хряща и препятствует синтезу протеогликанов и коллагена.

BrJ Ревматол

1985

;

24(Приложение 1)

:

150

–5.16

Таскиран Д., Стефанович-Рацич М., Джорджеску Х.И., Эванс Х.И. Оксид азота опосредует подавление синтеза протеогликанов хряща интерлейкином-1.

Биохим Биофиз Рес Коммун

1994

;

200

:

142

–8,17

Берд Т.А., Саклатвала Дж.Идентификация общего класса высокоаффинных рецепторов для обоих типов интерлейлина-1 на клетках соединительной ткани.

Природа

1986

;

324

:

263

–6.18

Чандрасекар С., Харви А.К. Индукция рецепторов интерлейкина-1 на хондроцитах фактором роста фибробластов: возможный механизм модуляции активности интерлейкина-1.

J Cell Physiol

1989

;

138

:

236

–46,19

Колотта Ф, Ре Ф, Муцио М и др. .Рецептор интерлейкина-1 типа II: ложная мишень для IL-1, которая регулируется IL-4.

Наука

1993

;

261

:

472

–5,20

Аттур М.Г., Дэйв М., Чиполлетта С и др. . Обращение аутокринных и паракринных эффектов интерлейкина 1 (IL-1) при артрите человека с помощью рецептора-приманки IL-1 типа II. Возможность фармакологического вмешательства.

J Biol Chem

2000

;

275

:

40307

–1521

Ван Дж., Элеваут Д., Вейс Э.М., Вербрюгген Г.Рецептор II интерлейкина-1, индуцированный инсулиноподобным фактором роста 1, подавляет активность интерлейкина-1 и контролирует гомеостаз внеклеточного матрикса хряща.

Ревматоидный артрит

2003

;

48

:

1281

–91,22

Тайлер Дж.А. Инсулиноподобный фактор роста 1 может уменьшать деградацию и способствовать синтезу протеогликанов в хрящах, подвергающихся воздействию цитокинов.

Biochem J

1989

;

260

:

543

–8.23

Миддлтон Дж.Ф., Тайлер Дж.А. Активация экспрессии гена инсулиноподобного фактора роста I при поражениях суставного хряща человека при остеоартрите.

Энн Реум Дис

1992

;

51

:

440

–7,24

Middleton J, Manthey A, Tyler J. Рецептор инсулиноподобного фактора роста (IGF), IGF-I, интерлейкин-1 бета (IL-1 бета) и экспрессия мРНК IL-6 в остеоартрите и нормальном хряще человека.

J Histochem Cytochem

1996

;

44

:

133

–41.25

Verschure PJ, Marle JV, Joosten LA, Helsen MM, Lafeber FP, Berg WB. Локализация рецептора инсулиноподобного фактора роста-1 в нормальных и остеоартритных хрящах человека в связи с синтезом и содержанием протеогликанов.

BrJ Ревматол

1996

;

35

:

1044

–55,26

Wang J, Verdonk P, Elewaut D, Veys EM, Verbruggen G. Гомеостаз внеклеточного матрикса нормальных и остеоартритных хондроцитов суставного хряща человека in vitro.

Тележка для остеоартрита

2003

;

11

:

801

–9.27

Шлопов Б.В., Гумановская М.Л., Хасты К.А. Аутокринная регуляция коллагеназы 3 (матриксной металлопротеиназы 13) при остеоартрозе.

Ревматоидный артрит

2000

;

43

:

195

–205.28

Pelletier JP, Martel-Pelletier J, Howell DS, Ghandur-Mnaymneh L, Enis JE, Woessner JF Jr. Коллагеназная и коллагенолитическая активность в остеоартритном хряще человека.

Ревматоидный артрит

1983

;

26

:

63

–8,29

Окада Й, Шинмей М, Танака О и др. .Локализация матриксной металлопротеиназы 3 (стромелизин) в остеоартритном хряще и синовиальной оболочке.

Лаб Инвест

1992

;

66

:

680

–90,30

Arner EC, Tortorella MD. Передача сигнала через интегриновые рецепторы хондроцитов индуцирует синтез матриксной металлопротеиназы и синергизирует с интерлейкином-1.

Ревматоидный артрит

1995

;

38

:

1304

–14.31

Орландо С., Сирони М., Бьянки Г. и др. .Роль металлопротеаз в высвобождении рецептора-приманки IL-1 типа II.

J Biol Chem

1997

;

272

:

31764

–9.32

Penton-Rol G, Orlando S, Polentaruti N и др. . Бактериальный липополисахарид вызывает быстрое выделение с последующим ингибированием экспрессии мРНК рецептора IL-1 типа II с сопутствующей активацией рецептора типа I и индукцией неполного сплайсинга транскриптов.

J Иммунол

1999

;

162

:

2931

–8.33

Д’Лима Д.Д., Хашимото С., Чен П.С., Колвелл К.В. мл., Лотц М.К. Апоптоз хондроцитов человека в ответ на механическое повреждение.

Тележка для остеоартрита

2001

;

9

:

712

–9,34

Редман С.Н., Даутуэйт Г.П., Томсон Б.М., Арчер К.В. Клеточные реакции суставного хряща на острую и тупую травму.

Тележка для остеоартрита

2004

;

12

:

106

–16.35

Айзава Т., Кон Т., Эйнхорн Т.А., Герстенфельд Л.С.Индукция апоптоза хондроцитов фактором некроза опухоли-α.

J Orthop Res

2001

;

19

:

785

–96,36

Ислам Н., Хакки Т.М., Джепсен К.Дж. и др. . Гидростатическое давление индуцирует апоптоз в хондроцитах человека из остеоартритного хряща посредством повышающей регуляции фактора некроза опухоли-α, индуцибельной синтазы оксида азота, p53, c-myc и bax-alpha, а также подавления bcl-2.

J Cell Biochem

2002

;

87

:

266

–78.37

Moos V, Fickert S, Muller B, Weber U, Sieper J. Иммуногистологический анализ экспрессии цитокинов в человеческом остеоартрите и здоровом хряще.

J Ревматол

1999

;

26

:

870

–9,38

Verdier MP, Seite S, Guntzer K, Pujol JP, Boumediene K. Иммуногистохимический анализ трансформирующих изоформ бета-фактора роста и их рецепторов в хряще человека из головок бедренной кости в норме и при остеоартрите.

Rheumatol Int

2005

;

25

:

118

–24.39

Четина Е.В., Сквайрс Г., Пул А.Р. Повышенная деградация коллагена II типа и очень ранняя фокальная дегенерация хряща связаны с активацией генов, связанных с дифференцировкой хондроцитов, при ранних поражениях суставного хряща человека.

J Ревматол

2005

;

32

:

876

–86.40

Harvey AK, Hrubey PS, Chandrasekhar S. Ингибирование трансформирующего фактора роста-бета активности интерлейкина-1 включает подавление рецепторов интерлейкина-1 на хондроцитах.

Exp Cell Res

1991

;

195

:

376

–85.41

Эйлау О. Внутрисуставная гепаринотерапия истинного деформирующего артроза коленного сустава.

Мед Клин

1959

;

54

:

145

.42

Эйлау О. О патогенезе и этиотропной терапии артроза коленного сустава.

Мед Клин

1960

;

55

:

2367

–70,43

Момбург М., Штульсац Х.В., Фогели Х., Войтишек О., Эйлау О., Грейлинг Х.Клинические химические изменения в синовиальной жидкости после внутрисуставного введения полисульфата гликозаминогликанов.

Z Ревматол

1976

;

35(Suppl. 4)

:

389

–90,44

Nevo Z, Horwitz AL, Dorfman A. Синтез хондромукопротеина хондроцитами в суспензионной культуре.

Дев Биол

1972

;

28

:

219

–28.45

Нево З., Дорфман А. Стимуляция синтеза хондромопротеина в хондроцитах внеклеточным хондромопротеином.

Proc Natl Acad Sci USA

1972

;

69

:

2069

–72,46

Kosher RA, Lash JW, Minor RR. Экологическое усиление хондрогенеза in vitro.

Дев Биол

1973

;

35

:

210

–20.47

Шварц Н.Б., Дорфман А. Стимуляция продукции хондроитинсульфата протеогликана хондроцитами в монослое.

Соединение Тисс Рез

1975

;

3

:

115

–22,48

Вербрюгген Г., Вейс Э.М.Влияние сульфатированных гликозаминогликанов на метаболизм протеогликанов клеток синовиальной оболочки.

Acta Rheumatol

1977

;

1

:

75

–92,49

Вербрюгген Г., Вейс Э.М. Влияние сверхсульфатированного гепариноида на метаболизм гиалуроновой кислоты в синовиальной клетке человека in vivo .

J Ревматол

1979

;

6

:

554

–61,50

Калбхен Д.А. Экспериментальное подтверждение антиартритной активности полисульфата гликозаминогликанов.

Z Ревматол

1983

;

42

:

178

–84,51

Каррено М.Р., Муниз О.Е., Хауэлл Д.С. Влияние эфира полисерной кислоты гликозаминогликанов на суставной хрящ при экспериментальном остеоартрите: влияние на морфологические переменные тяжести заболевания.

J Ревматол

1986

;

13

:

490

–7,52

Brennan JJ, Aherne FX, Nakano T. Влияние лечения полисульфатом гликозаминогликанов на целостность, содержание гиалуроновой кислоты в синовиальной жидкости и скопления протеогликанов в суставном хряще хромых хряков.

Can J Vet Res

1987

;

51

:

394

–8,53

Убельхарт Д., Тонар Э.Дж., Чжан Дж., Уильямс Дж.М. Защитный эффект экзогенного хондроитин-4,6-сульфата при острой деградации суставного хряща у кроликов.

Тележка для остеоартрита

1998

;

6 (Приложение A)

:

6

–13,54

Verbruggen G, Goemaere S, Veys EM. Хондроитинсульфат: S/DMOAD (препарат против остеоартрита, модифицирующий структуру/болезнь) при лечении ОА суставов пальцев.

Тележка для остеоартрита

1998

;

6(Прил. A)

:

37

–8,55

Verbruggen G, Goemaere S, Veys EM. Системы для оценки прогрессирования остеоартрита суставов пальцев и эффектов лекарств от остеоартрита, модифицирующих заболевание.

Клин Ревматол

2002

;

21

:

231

–43,56

Uebelhart D, Thonar EJ, Delmas PD, Chantraine A, Vignon E. Влияние перорального хондроитинсульфата на прогрессирование остеоартрита коленного сустава: экспериментальное исследование.

Тележка для остеоартрита

1998

;

6 (Прил. А)

:

39

–46,57

Убельхарт Д., Малез М., Марколонго Р. и др. . Прерывистое лечение остеоартрита коленного сустава пероральным хондроитинсульфатом: однолетнее рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование по сравнению с плацебо.

Тележка для остеоартрита

2004

;

12

:

269

–76,58

Мишель Б.А., Штуки Г., Фрей Д. и др. . Хондроитин 4 и 6 сульфат при остеоартрозе коленного сустава: рандомизированное контролируемое исследование.

Ревматоидный артрит

2005

;

52

:

779

–86,59

Вербрюгген Г., Вейс Э.М. Внутрисуставная инъекция пентосанполисульфата приводит к увеличению молекулярной массы гиалуроновой кислоты в суставной жидкости.

Clin Exp Rheumatol

1992

;

10

:

249

–54,60

Фрэнсис Д.Дж., Хутадилок Н., Конгтавелерт П., Гош П. Полисульфат пентозана и полисульфат гликозаминогликана стимулируют синтез гиалуроновой кислоты in vivo .

Rheumatol Int

1993

;

13

:

61

–4,61

Вербрюгген Г., Корнелиссен М., Элеваут Д., Бродделез К., Де Риддер Л., Вейс Э.М. Влияние полисульфатированных полисахаридов на аггреканы, синтезируемые дифференцированными суставными хондроцитами человека.

J Ревматол

1999

;

26

:

1663

–71.62

Sadowski T, Steinmeyer J. Влияние полисульфатированного гликозаминогликана и триамцинолона ацетонида на выработку протеиназ и их ингибиторов суставными хондроцитами, обработанными IL-1alpha.

Биохим Фармакол

2002

;

64

:

217

–27.63

Wang L, Wang J, Almqvist KF, Veys EM, Verbruggen G. Влияние полисульфатированных полисахаридов и гидрокортизона на метаболизм внеклеточного матрикса суставных хондроцитов человека in vitro.

Clin Exp Rheumatol

2002

;

20

:

669

–76,64

Tung JT, Venta PJ, Caron JP. Индуцибельная экспрессия оксида азота в суставных хондроцитах лошадей: эффекты противовоспалительных соединений.

Тележка для остеоартрита

2002

;

10

:

5

–12,65

Verdonk P, Wang J, Elewaut D, Broddelez C, Veys EM, Verbruggen G. Полисульфаты циклодекстрина улучшают восстановление внеклеточного матрикса хондроцитов человека.

Тележка для остеоартрита

2005

;

13

:

887

–95,66

Muller W, Panse P, Brand S, Staubli A. Исследование in vivo распределения, сродства к хрящам и метаболизма полисульфата гликозаминогликанов (GAGPS, Arteparon).

Z Ревматол

1983

;

42

:

355

–61,67

Volpi N. Пероральное всасывание и биодоступность хондроитинсульфата ихтиозного происхождения у здоровых добровольцев мужского пола.

Тележка для остеоартрита

2003

;

11

:

433

–41,68

Volpi N. Пероральная биодоступность хондроитинсульфата (Condrosulf) и его компонентов у здоровых мужчин-добровольцев.

Тележка для остеоартрита

2002

;

10

:

768

–77.69

Henrotin YE, Sanchez C, Deberg MA и др. . Неомыляемые соединения авокадо/сои увеличивают синтез аггрекана и снижают выработку катаболических и провоспалительных медиаторов остеоартритными хондроцитами человека.

J Ревматол

2003

;

30

:

1825

–34,70

Кут-Лассер К., Миллер К.С., Эджейл А.Л. и др. . Влияние неомыляемых соединений авокадо и сои на секрецию желатиназы А (ММР-2), стромелизина 1 (ММР-3) и тканевых ингибиторов матриксной металлопротеиназы (ТИМП-1 и ТИМП-2) фибробластами человека в культуре.

J Пародонтол

2001

;

72

:

1685

–94,71

Хайял МТ, Эль-Газали М.А. Возможный «хондропротекторный» эффект неомыляемых компонентов авокадо и сои in vivo .

Лекарства Exp Clin Res

1998

;

24

:

41

–50.72

Cake MA, Read RA, Guillou B, Ghosh P. Модификация патологии суставного хряща и субхондральной кости в модели остеоартрита овечьего менискэктомии неомыляемыми соединениями авокадо и сои (ASU).

Тележка для остеоартрита

2000

;

8

:

404

–11,73

Лекен М., Маэ Э., Кадет С., Драйзер Р.Л. Структурное влияние неомыляемых соединений авокадо/сои на потерю суставной щели при остеоартрите тазобедренного сустава.

Ревматоидный артрит

2002

;

47

:

50

–8,74

Ю Л.П. младший, Смит Г.Н. младший, Хасти К.А., Брандт К.Д. Доксициклин ингибирует коллагенолитическую активность XI типа экстрактов остеоартритного хряща человека и желатиназы.

J Ревматол

1991

;

18

:

1450

–2,75

Шлопов Б.В., Смит Г.Н. мл., Коул А.А., Хасти К.А. Дифференциальные паттерны ответа на доксициклин и трансформирующий фактор роста бета1 при подавлении коллагеназ в остеоартритных и нормальных хондроцитах человека.

Ревматоидный артрит

1999

;

42

:

719

–27.76

Шлопов Б.В., Стюарт Ю.М., Гумановская М.Л., Хасти К.А. Регуляция коллагеназы хряща доксициклином.

J Ревматол

2001

;

28

:

835

–42,77

Бордери Д., Хернванн А., Хилликин П., Лемаршал Х., Кахан А., Экинджян О.Г. Тетрациклины ингибируют продукцию нитрозотиола цитокин-стимулированными синовиальными клетками остеоартрита.

Инфламм Рез

2001

;

50

:

409

–14,78

Амин А.Р., Аттур М.Г., Таккер Г.Д. и др. . Новый механизм действия тетрациклинов: влияние на синтазы оксида азота.

Proc Natl Acad Sci USA

1996

;

93

:

14014

–9,79

Смит Г.Н. младший, Ю Л.П. младший, Брандт К.Д., Капелло В.Н. Пероральное введение доксициклина снижает активность коллагеназы и желатиназы в экстрактах остеоартритного хряща человека.

J Ревматол

1998

;

25

:

532

–5.80

Jauernig S, Schweighhauser A, Reist M, Von Rechenberg B, Schawalder P, Spreng D. Влияние доксициклина на выработку оксида азота и стромелизина у собак с черепным разрывом крестообразной связки.

Ветеринарная хирургия

2001

;

30

:

132

–9,81

де Бри Э., Лей В., Свенссон О., Чоудхури М., Моак С.А., Гринвальд Р.А. Влияние ингибитора матриксных металлопротеиназ на спонтанный остеоартроз у морских свинок.

Adv Dent Res

1998

;

12

:

82

–5,82

Ю Л.П. младший, Смит Г.Н. младший, Брандт К.Д., Майерс С.Л., О’Коннор Б.Л., Брандт Д.А. Уменьшение тяжести остеоартрита у собак путем профилактического лечения пероральным доксициклином.

Ревматоидный артрит

1992

;

35

:

1150

–9,83

Brandt KD, Mazzuca SA, Katz BP и др. . Влияние доксициклина на прогрессирование остеоартрита: результаты рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования.

Ревматоидный артрит

2005

;

52

:

2015

–25,84

Franchi-Micheli S, Lavacchi L, Friedmann CA, Ziletti L. Влияние реина на простагландиноподобные вещества in vitro .

Дж Фарм Фармакол

1983

;

35

:

262

–4,85

Помарелли П., Берти М., Гатти М.Т., Москони П. Нестероидный противовоспалительный препарат, стимулирующий высвобождение простагландинов.

Farmaco Ed Sci

1980

;

35

:

836

–42.86

Pelletier JP, Mineau F, Fernandes JC, Duval N, Martel-Pelletier J. Диацереин и реин снижают уровень и активность стимулируемого интерлейкином 1бета индуцируемого синтеза оксида азота, одновременно стимулируя синтез циклооксигеназы-2 в организме человека. остеоартритные хондроциты.

J Ревматол

1998

;

25

:

2417

–24,87

Tamura T, Ohmori K. Диацереин подавляет увеличение оксида азота в плазме при артрите, вызванном адъювантом у крыс.

Eur J Pharmacol

2001

;

419

:

269

–74,88

Аттур М.Г., Патель Р.Н., Патель П.Д., Абрамсон С.Б., Амин А.Р. Тетрациклин повышает экспрессию ЦОГ-2 и продукцию простагландина E 2 независимо от его влияния на оксид азота.

J Иммунол

1999

;

162

:

3160

–7.89

Патель Р.Н., Аттур М.Г., Дэйв М.Н. и др. . Новый механизм действия химически модифицированных тетрациклинов: ингибирование ЦОГ-2-опосредованной продукции простагландина Е2.

Иммунология

1999

;

163

:

3459

–67,90

Ярон М., Ширази И., Ярон И. Эффекты диацереина и реина против интерлейкина-1 в культурах синовиальной ткани и хряща человека при остеоартрите.

Тележка для остеоартрита

1999

;

7

:

272

–80.91

Мартель-Пеллетье Ж., Мино Ф., Жоликер Ф.К., Клотье Ж.М., Пеллетье Ж.П. In vitro Влияние диацереина и реина на системы интерлейкина 1 и фактора некроза опухоли-альфа в синовиальной оболочке и хондроцитах человека при остеоартрите.

J Ревматол

1998

;

25

:

753

–62,92

Молдован Ф., Пеллетье Дж.П., Жоликер Ф.К., Клотье Дж.М., Мартель-Пеллетье Дж. Диацерхин и реин снижают индуцированную ИПФ активацию ИЛ-1бета и ИЛ-18 в остеоартритном хряще человека.

Тележка для остеоартрита

2000

;

8

:

186

–96,93

Мендес А.Ф., Карамона М.М., де Карвалью А.О., Лопес М.С. Диацереин и реин предотвращают индуцированную интерлейкином-1бета активацию ядерного фактора каппаВ, ингибируя деградацию ингибитора каппаВ-альфа.

Pharmacol Toxicol

2002

;

91

:

22

–8,94

Дозин Б., Мальпели М., Камарделла Л., Канседда Р., Пьетранджело А. Ответ молодых, старых и страдающих остеоартритом суставных хондроцитов человека на воспалительные цитокины: молекулярные и клеточные аспекты.

Матрикс Биол

2002

;

21

:

449

–59,95

Бойтин Н., Редини Ф., Лойо Г., Пухоль Дж.П. Влияние диацереина (АРТ-50) на синтез матрикса и секрецию коллагеназы культивируемыми суставными хондроцитами кроликов.

Rev Rhum

1993

;

60

:

68S

–76S.96

Тамура Т., Косака Н., Ишива Дж., Сато Т., Нагасе Х., Ито А. Рейн, активный метаболит диацереина, подавляет выработку про-матриксных металлопротеиназ-1 , -3, -9 и -13 и повышает выработку тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 в культивируемых суставных хондроцитах кролика.

Тележка для остеоартрита

2001

;

9

:

257

–63,97

Tamura T, Ohmori K. Rhein, активный метаболит диацереина, подавляет интерлейкин-1альфа-индуцированную деградацию протеогликана в культивируемых суставных хондроцитах кролика.

Jpn J Pharmacol

2001

;

85

:

101

–4,98

Фелисаз Н., Бумедьен К., Гайор С. и др. . Стимулирующее действие диацереина на экспрессию TGF-бета1 и бета2 в суставных хондроцитах, культивируемых с интерлейкином-1 и без него.

Тележка для остеоартрита

1999

;

7

:

255

–64,99

Mazieres B, Berdah L, Thiechart M, Viguier G. Диацетилреин на постконтузионной модели экспериментального остеоартрита у кролика.

Rev Rhum

1993

;

60

:

77S

–81S.100

Tamura T, Ohmori K, Nakamura K. Влияние диацереина на спонтанный полиартрит у самцов новозеландских черных/KN мышей.

Тележка для остеоартрита

1999

;

7

:

533

–8.101

Карни С.Л. Влияние диацетилреина на развитие экспериментального остеоартроза. Биохимическое исследование.

Тележка для остеоартрита

1996

;

4

:

251

–61.102

Brandt KD, Smith G, Kang SY, Myers S, O’Connor B, Albrecht N. Эффекты диацерхеина в модели ускоренного остеоартрита у собак.

Тележка для остеоартрита

1997

;

5

:

438

–49.103

Смит Г.Н. младший, Майерс С.Л., Брандт К.Д., Миклер Э.А., Альбрехт М.Э.Лечение диацерхеином снижает тяжесть остеоартрита в модели остеоартрита с дефицитом крестообразной связки у собак.

Ревматоидный артрит

1999

;

42

:

545

–54.104

Дугадос М., Нгуен М., Бердах Л., Мазьер Б., Лекен М.; Исследовательская группа ECHODIAH. Оценка структурно-модифицирующих эффектов диацереина при остеоартрозе тазобедренного сустава: ECHODIAH, трехлетнее плацебо-контролируемое исследование. Оценка хондромодулирующего действия диацереина при ОА тазобедренного сустава.

Ревматоидный артрит

2001

;

44

:

2539

–47.105

Pham T, Le Henanff A, Ravaud P, Dieppe P, Paolozzi L, Dougados M. Оценка симптоматической и структурной эффективности нового соединения гиалуроновой кислоты, NRD101, по сравнению с диацереином и плацебо в 1-летнем рандомизированном контролируемом исследовании симптоматического остеоартрита коленного сустава.

Энн Реум Дис

2004

;

63

:

1611

–7.106

Гуз Дж.Н., Бьянки А., Бекуве П. и др. .Глюкозамин модулирует индуцированную ИЛ-1 активацию хондроцитов крыс на уровне рецепторов и путем ингибирования пути NF-каппа В.

FEBS Lett

2002

;

510

:

166

–70.107

Шихман А.Р., Кун К., Алаэддин Н., Лотц М. N-ацетилглюкозамин предотвращает опосредованную ИЛ-1 бета активацию хондроцитов человека.

J Иммунол

2001

;

166

:

5155

–60.108

Ларго Р., Альварес-Сориа М.А., Диес-Ортего I и др. .Глюкозамин ингибирует индуцированную IL-1бета активацию NFkappaB в остеоартритных хондроцитах человека.

Тележка для остеоартрита

2003

;

11

:

290

–8.109

Пиперно М., Ребул П., Хеллио Ле Граверанд М.П. и др. . Сульфат глюкозамина модулирует нарушенную активность остеоартритных хондроцитов человека in vitro .

Тележка для остеоартрита

2000

;

8

:

207

–12.110

Накамура Х., Шибакава А., Танака М., Като Т., Нисиока К.Влияние глюкозамина гидрохлорида на продукцию простагландина Е2, оксида азота и металлопротеаз хондроцитами и синовиоцитами при остеоартрите.

Clin Exp Rheumatol

2004

;

22

:

293

–9.111

Гуз Дж.Н., Борджи К., Гулберти С. и др. . Интерлейкин-1бета подавляет экспрессию глюкуронозилтрансферазы I, ключевого фермента, инициирующего биосинтез гликозаминогликанов: влияние глюкозамина на интерлейкин-1бета-опосредованные эффекты в хондроцитах крыс.

Ревматоидный артрит

2001

;

44

:

351

–60.112

Фентон Д.И., Хлебек-Браун К.А., Кэрон Д.П., Орт М.В. Влияние глюкозамина на интерлейкин-1-кондиционированный суставной хрящ.

Ветеринарное приложение для лошадей J Suppl

2002

;

34

:

219

–23.113

Фентон Д.И., Хлебек-Браун К.А., Питерс Т.Л., Кэрон Д.П., Орт М.В. Глюкозамин HCl снижает деградацию суставного хряща лошадей в культуре эксплантов.

Тележка для остеоартрита

2000

;

8

:

258

–65.114

Тунг Дж.Т., Вента П.Дж., Эберхарт С.В., Юзбасиян-Гуркан В., Александр Л., Карон Дж.П. Влияние препаратов против артрита на экспрессию генов и ферментативную активность циклооксигеназы-2 в культивируемых хондроцитах лошадей.

Am J Vet Res

2002

;

63

:

1134

–9.115

Dodge GR, Jimenez SA. Глюкозамина сульфат модулирует уровни аггрекана и матриксной металлопротеиназы-3, синтезируемых культивируемыми суставными хондроцитами остеоартрита человека.

Тележка для остеоартрита

2003

;

11

:

424

–32.116

Sandy JD, Gamett D, Thompson V, Verscharen C. Опосредованный хондроцитами катаболизм аггрекана: зависимое от аггреканазы расщепление, индуцированное интерлейкином-1 или ретиноевой кислотой, может быть ингибировано глюкозамином.

Biochem J

1998

;

335

:

59

–66.117

Патвари П., Курц Б., Сэнди Д.Д., Гродзинский А.Дж. Маннозамин ингибирует опосредованные аггреканазой изменения физических свойств и биохимического состава суставного хряща.

Arch Biochem Biophys

2000

;

374

:

79

–85.118

де Маттеи М., Пеллати А., Паселло М. и др. . Высокие дозы глюкозамина-HCl оказывают пагубное воздействие на эксплантаты бычьего суставного хряща, культивированные in vitro .

Тележка для остеоартрита

2002

;

10

:

816

–25.119

Тиралош Г., Жирар С., Шуинар Л. и др. . Влияние перорального приема глюкозамина на деградацию хряща в модели остеоартрита у кроликов.

Ревматоидный артрит

2005

;

52

:

1118

–28.120

Шихман А.Р., Амиэль Д., Д’Лима Д. и др. . Хондропротекторная активность N-ацетилглюкозамина у кроликов с экспериментальным остеоартрозом.

Энн Реум Дис

2005

;

64

:

89

–94.121

Регинстер JY, Деруази Р., Ровати Л.С. и др. . Долгосрочные эффекты глюкозамина сульфата на прогрессирование остеоартрита: рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование.

Ланцет

2001

;

357

:

251

–6.122

Павелка К., Гаттерова Дж., Олехарова М., Махачек С., Джаковелли Г., Ровати Л.С. Использование сульфата глюкозамина и замедление прогрессирования остеоартрита коленного сустава: 3-летнее рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование.

Arch Intern Med

2002

;

162

:

2113

–23.123

Кнудсен П.Дж., Динарелло К.А., Стром Т.Б. Глюкокортикоиды ингибируют транскрипционную и посттранскрипционную экспрессию интерлейкина 1 в клетках U937.

J Иммунол

1987

;

139

:

4129

–34.124

Ли С.В., Цоу А.П., Чан Х. и др. . Глюкокортикоиды избирательно ингибируют транскрипцию гена интерлейкина 1 бета и снижают стабильность мРНК интерлейкина 1 бета.

Proc Natl Acad Sci USA

1988

;

85

:

1204

–8.125

Pelletier JP, Cloutier JM, Martel-Pelletier J. In vitro Влияние тиапрофеновой кислоты, салицилата натрия и гидрокортизона на метаболизм протеогликанов остеоартритного хряща человека.

J Ревматол

1989

;

16

:

646

–55.126

Hill DJ. Влияние кортизола на пролиферацию клеток, синтез и деградацию протеогликанов в хрящевых зонах реберно-хрящевой пластинки роста теленка in vitro с активностью соматомедина в плазме крыс и без нее.

J Эндокринол

1981

;

88

:

425

–35.127

Такигава М., Такано Т., Накагава К., Сакуда М., Сузуки Ф. Гидрокортизоновая стимуляция пролиферации и синтеза гликозаминогликанов в черепно-лицевых хондроцитах кролика in vitro .

Arch Oral Biol

1988

;

33

:

893

–9,128

Макгуайр М.Б., Мерфи М., Рейнольдс Дж.Дж., Рассел Р.Г.Г. Продукция коллагеназы и ингибитора (ТИМП) нормальной, ревматоидной и остеоартритной синовиальной оболочкой in vitro : эффекты гидрокортизона и индометацина.

Клин Биол

1981

;

61

:

703

–10.129

Pelletier JP, Martel-Pelletier J. Разрушение хряща нейтральными протеогликаназами при экспериментальном остеоартрите.

Подавление стероидами. Ревматический артрит

1985

;

28

:

1393

–401.130

Мартель-Пеллетье Дж., Клотье Дж.М., Пеллетье Дж.П. Нейтральные протеазы в синовиальной оболочке человека при остеоартрите.

Ревматоидный артрит

1986

;

29

:

1112

–21.131

Pelletier JP, Martel-Pelletier J, Cloutier JM, Woessner JF Jr. Протеогликан-разлагающая активность кислых металлопротеиназ в остеоартритном хряще человека и эффекты внутрисуставных инъекций стероидов.

Артрит Ревм

1987

;

30

:

541

–8.132

Pelletier JP, Mineau F, Raynauld JP, Woessner JF, Gunja-Smith Z, Martel-Pelletier J. Внутрисуставные инъекции метилпреднизолона ацетата уменьшают остеоартритные поражения параллельно с синтезом хондроцитарного стромелиартрина при экспериментальном остеоартрозе.

Ревматоидный артрит

1994

;

37

:

414

–23.133

Итагане Ю., Инада Х., Фудзита К., Ишики Г.Взаимодействия между стероидными гормонами и инсулиноподобным фактором роста-I в хондроцитах кролика.

Эндокринология

1991

;

128

:

1419

–24.134

Ван дер Краан П.М., Виттерс Э.Л., Постма Н.С., Вербунт Дж., ван ден Берг В.Б. Поддержание синтеза больших протеогликанов в анатомически интактном суставном хряще мыши с помощью стероидов и инсулиноподобного фактора роста I.

Ann Rheum Dis

1993

;

52

:

734

–41.135

Van Osch GJ, van der Veen SW, Verwoerd-Verhoef HL. Редифференцировка in vitro культивированных ушных хондроцитов кролика и человека для реконструкции хряща.

Пласт Реконстр Хирург

2001

;

107

:

433

–40.136

Colombo C, Butler M, Hickman L, Selwyn M, Chart J, Steinetz B. Новая модель остеоартрита у кроликов. II. Оценка антиостеоартритного действия некоторых противоревматических препаратов, применяемых системно.

Ревматоидный артрит

1983

;

26

:

1132

–9.137

Батлер М., Коломбо К., Хикман Л. и др. . Новая модель остеоартрита у кроликов. III. Оценка антиостеоартритного действия отдельных препаратов, вводимых внутрисуставно.

Ревматоидный артрит

1983

;

26

:

1380

–6,138

Уильямс Дж.М., Брандт К.Д. Триамцинолона гексацетонид защищает от фибрилляции и образования остеофитов после химически индуцированного повреждения суставного хряща.

Ревматоидный артрит

1985

;

28

:

1267

–74.139

Pelletier JP, Martel-Pelletier J. Защитное действие кортикостероидов на поражение хряща и образование остеофитов в модели остеоартрита у собак Понд-Нуки.

Ревматоидный артрит

1989

;

32

:

181

–93.140

Wang J, Elewaut D, Hoffman I, Veys EM, Verbruggen G. Физиологические уровни гидрокортизона поддерживают оптимальный метаболизм внеклеточного матрикса хондроцитов.

Энн Реум Дис

2004

;

63

:

61

–6.141

Бреннан Ф.М., Чантри Д., Джексон А., Майни Р., Фельдманн М. Ингибирующее действие антител к ФНО-альфа на выработку интерлейкина-1 синовиальными клетками при ревматоидном артрите.

Ланцет

1989

;

2

:

244

–7.142

Lipsky PE, van der Heijde DM, St Clair EW и др. . Инфликсимаб и метотрексат в лечении ревматоидного артрита.

Исследование фактора некроза опухоли при ревматоидном артрите с сопутствующей терапией Исследовательская группа.N Engl J Med

2000

;

343

:

1594

–602.143

Смолен Ю.С., Хан С., Бала М. и др. .; ATTRACT Исследовательская группа. Доказательства радиографического преимущества лечения инфликсимабом в сочетании с метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом, у которых не было клинического улучшения: подробный субанализ данных исследования фактора некроза опухоли при ревматоидном артрите с исследованием сопутствующей терапии.

Ревматоидный артрит

2005

;

52

:

1020

–30.144

Круитхоф Э., Ван ден Бош Ф., Баетен Д. и др. . Повторные инфузии инфликсимаба, химерного моноклонального антитела против TNF-альфа, у пациентов с активной спондилоартропатией: наблюдение в течение одного года.

Энн Реум Дис

2002

;

61

:

207

–12.145

Verbruggen G, Veys EM. Численные системы оценки анатомической эволюции остеоартроза суставов пальцев.

Ревматоидный артрит

1996

;

39

:

308

–20.

© Автор, 2005 г. Опубликовано Oxford University Press от имени Британского общества ревматологов. Все права защищены. Чтобы получить разрешение, отправьте электронное письмо по адресу: [email protected]

.

ПРАЙМ PubMed | [Хондропротекторы: Область применения в общесоматической практике]

Реферат

Хондропротекторы (ХП) – биологические средства, способствующие регенерации хрящевых поверхностей и суставной капсулы, участвующие в метаболических процессах суставного хряща.Прогрессирующая потеря гиалинового хряща и снижение уровня хондроитинсульфата наблюдались при остеоартрозе (ОА) различной локализации, включая дорсопатию. Терапия ОА направлена ​​на замедление прогрессирования заболевания, купирование болевой симптоматики, уменьшение функциональных нарушений. С этой целью назначают пероральные или инъекционные ЦП (Хондрогард, Сустагард). Оптимальный режим дозирования парентеральных ЦП следующий: 3 внутримышечных введения Хондрогарда по 1 мл (100 мг) в течение первой недели; 25-30 внутримышечных инъекций хондрогарда по 2 мл (200 мг) через день в течение второй недели, повтор цикла через 6 месяцев; Sustaguard 400 мг 3 раза в неделю в течение 4 недель.

Цитирование

Шавловская О.А. «[Хондропротекторы: область применения в общесоматической практике].» Терапевтический архив, том. 89, нет. 5, 2017, стр. 98-104.

Шавловская О.А. Хондропротекторы: область применения в общесоматической практике. Тер Арх . 2017;89(5):98-104.

Шавловская О. А. (2017). Хондропротекторы: область применения в общесоматической практике. Терапевтический Архив , 89 (5), 98-104.https://doi.org/10.17116/terarch301789598-104

Шавловская О.А. Хондропротекторы: область применения в общесоматической практике. Тер Арх. 2017;89(5):98-104. PubMed PMID: 28631707.

TY — JOUR Т1 — [Хондропротекторы: Область применения в общесоматической практике]. А1 — Шавловская,О А, PY — 21 июня 2017 г. PY — 21.06.2017/опубликовано PY — 1/9/2017/medline KW — Хондрогард кВт — Структурум KW — Сустагард KW — артралгия KW — хондроитин сульфат KW — хондропротектор КВ — гонартроз КВ — гиалуроновая кислота КВ — остеоартрит СП — 98 ЭП — 104 JF — Терапевтический архив ЖО — Тер Арх ВЛ — 89 ИС — 5 N2 — Хондропротекторы (ХП) — биологические средства, способствующие регенерации хрящевых поверхностей и суставной капсулы, участвующие в метаболических процессах суставного хряща.Прогрессирующая потеря гиалинового хряща и снижение уровня хондроитинсульфата наблюдались при остеоартрозе (ОА) различной локализации, включая дорсопатию. Терапия ОА направлена ​​на замедление прогрессирования заболевания, купирование болевой симптоматики, уменьшение функциональных нарушений. С этой целью назначают пероральные или инъекционные ЦП (Хондрогард, Сустагард). Оптимальный режим дозирования парентеральных ЦП следующий: 3 внутримышечных введения Хондрогарда по 1 мл (100 мг) в течение первой недели; 25-30 внутримышечных инъекций хондрогарда по 2 мл (200 мг) через день в течение второй недели, повтор цикла через 6 месяцев; Sustaguard 400 мг 3 раза в неделю в течение 4 недель.СН — 0040-3660 UR — https://www.unboundmedicine.com/medline/citation/28631707/[хондропротекторы:_a_range_of_application_in_general_somatic_practice]. L2 — https://medlineplus.gov/osteoarthritis.html ДБ — ПРАЙМ ДП — Свободная медицина Скорая помощь —

Эффективность множественных и однократных инъекций гиалуроновой кислоты: систематический обзор и метаанализ | BMC Заболевания опорно-двигательного аппарата

  • Vos T, Flaxman AD, Naghavi M, et al. Годы, прожитые с инвалидностью (YLD) для 1160 последствий 289 заболеваний и травм: систематический анализ исследования глобального бремени болезней, 2010 г.Ланцет. 2012;380(9859):2163–96.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Ченг О.Т., Союздальницкий Д., Вруман Б., Ченг Дж. Инъекции коленного сустава для лечения артрита, основанные на фактических данных. Pain Med (США). 2012;13(6):740–53.

    Артикул ПабМед Центральный Google ученый

  • Косорок М.Р., Оменн Г.С., Диер П., Копселл Т.Д., Патрик Д.Л. Дни ограниченной активности среди пожилых людей.Am J Общественное здравоохранение. 1992;82(9):1263–7.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Bannuru RR, Schmid CH, Kent DM, Vaysbrot EE, Wong JB, McAlindon TE. Сравнительная эффективность фармакологических вмешательств при остеоартрозе коленного сустава: систематический обзор и сетевой метаанализ. Энн Интерн Мед. 2015;162(1):46–54. https://doi.org/10.7326/M14-1231.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Strand V, Conaghan PG, Lohmander LS, et al.Комплексный анализ пяти двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований по оценке безопасности и эффективности гиалуронового продукта для внутрисуставных инъекций при остеоартрите коленного сустава. Остеоартрит хрящ. 2006;14(9):859–66.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Altman RD, Manjoo A, Fierlinger A, Niazi F, Nicholls M. Механизм действия гиалуроновой кислоты при лечении остеоартрита коленного сустава: систематический обзор.BMC Расстройство опорно-двигательного аппарата. 2015;16:321.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Американская академия хирургов-ортопедов, AAOS. Лечение остеоартрита коленного сустава на основе фактических данных. Принята Советом директоров Американской академии ортопедической хирургии. Am Acad Orthop Surg Board Dir . 2013:973.

  • Американский колледж ревматологии.Заявление о позиции. Тема: Внутрисуставная инъекция гиалуроновой кислоты при остеоартрозе коленного сустава. Доступно на https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/Viscosupplementation.pdf. По состоянию на 26 сентября 2017 г.

  • Троджян Т., Конкофф А., Джой С., Хатценбюлер Дж., Солсберри В., Коулман CAMSSM. Научное заявление относительно инъекций вязкостных добавок при остеоартрите коленного сустава: важность для индивидуальных результатов пациентов. Бр Дж Спорт Мед. 2016;50(2):84–92.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Брюйер О., Купер С., Пеллетье Дж. и др.Согласованное заявление по алгоритму Европейского общества клинических и экономических аспектов остеопороза и остеоартрита (ESCEO) для лечения остеоартрита коленного сустава — от доказательной медицины до реальных условий. Семин Артрит Реум. 2016;45(4):S3–S11.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Макалиндон Т., Баннуру Р., Салливан М. и др. Рекомендации OARSI по нехирургическому лечению остеоартрита коленного сустава.Остеоартрит хрящ. 2014;22(3):363–88.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Мохер Д., Либерати А., Тецлафф Дж., Альтман Д. Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов: заявление PRISMA. ПЛОС Мед. 2009;6(7):e1000097.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Альтман Р.Д., Беди А., Карлссон Дж., Санчети П., Шемич Э.Различия между продуктами внутрисуставной гиалуроновой кислоты при остеоартрите коленного сустава. Am J Sports Med. 17 ноября 2015 г.

  • Коу Р. Калькулятор размера эффекта. http://www.cem.org/effect-size-calculator. Опубликовано в 2016 г.

  • Rutjes AWS, Juni P, da Costa BR, Trelle S, Nuesch E, Reichenbach S. Вязкостные добавки при остеоартрите коленного сустава: систематический обзор и метаанализ. Энн Интерн Мед. 2012;157(3):180–91.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Менеджер обзора (RevMan) Версия 5.3. Копенгаген: Северный Кокрейновский центр, Кокрановское сотрудничество, 2014 г.

  • Lohmander L, Dalén N, Englund G, et al. Внутрисуставные инъекции гиалуроновой кислоты при лечении остеоартрита коленного сустава: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование. Энн Реум Дис. 1996; 55: 424–31.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Altman RD, Akermark C, Beaulieu AD, et al.Эффективность и безопасность однократной внутрисуставной инъекции стабилизированной гиалуроновой кислоты неживотного происхождения (NASHA) у пациентов с остеоартритом коленного сустава. Остеоартрит хрящ. 2004;12(8):642–9.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Альтман Р.Д., Розен Дж.Е., Блох Д.А., Хатум Х.Т., Корнер П.А. Двойное слепое, рандомизированное, контролируемое физиологическим раствором исследование эффективности и безопасности EUFLEXXA для лечения болезненного остеоартрита коленного сустава с открытым расширением безопасности (исследование FLEXX).Семин Артрит Реум. 2009;39(1):1–9.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Арден Н.К., Акермарк С., Андерссон М., Тодман М.Г., Альтман РДА. Рандомизированное контролируемое физиологическим раствором исследование гиалуроновой кислоты NASHA при остеоартрите коленного сустава. Curr Med Res Opin. 2014;30(2):279–86.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Брандт К.Д., Блок Дж.А., Михальский Дж.П., Морленд Л.В., Колдуэлл Дж.Р., Лавин П.Т.Эффективность и безопасность внутрисуставного введения гиалуроната натрия при остеоартрозе коленного сустава. ОРТОВИСК исследование. Группа. 2001 г.;

  • Chevalier X, Jerosch J, Goupille P, et al. Однократное внутрисуставное лечение 6 мл hylan GF 20 у пациентов с симптоматическим первичным остеоартритом коленного сустава: рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Энн Реум Дис. 2010;69(1):113–9.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Кример П., Шариф М., Джордж Э. и др.Внутрисуставная гиалуроновая кислота при остеоартрозе коленного сустава: исследование механизмов действия. Остеоартрит хрящ. 1994;2(2):133–40.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Дэй Р., Брукс П., Конаган П.Г., Петерсен М.А. Двойное слепое рандомизированное многоцентровое исследование в параллельных группах эффективности и переносимости внутрисуставного гиалуронана при остеоартрите коленного сустава. J Ревматол. 2004;31(4):775–82.

    КАС пабмед Google ученый

  • ДеКариа Дж. Э., Монтеро-Одассо М., Вулф Д., Чесворт Б. М., Петрелла Р. Дж. Влияние внутрисуставного лечения гиалуроновой кислотой на скорость ходьбы у пожилых пациентов с остеоартритом коленного сустава: рандомизированное контролируемое исследование. Арх Геронтол Гериатр. 2012;55(2):310–5.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Диракоглу Д., Вурал М., Баскент А., Дикики Ф., Аксой К.Влияние добавок, повышающих вязкость, на нервно-мышечный контроль коленного сустава у пациентов с остеоартритом. J Реабилитация опорно-двигательного аппарата спины. 2009;22(1):1–9.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Dixon A, Jacoby R, Berry H, Hamilton E. Клинические испытания внутрисуставной инъекции гиалуроната натрия у пациентов с остеоартритом колена. Curr Med Res Opin. 1988;11(4):205–13.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Хендерсон Э.Б., Смит Э.К., Пегли Ф., Блейк Д.Р.Внутрисуставные инъекции гиалуроновой кислоты 750 кДа при лечении остеоартрита: рандомизированное одноцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 91 пациента, демонстрирующее отсутствие эффективности. Энн Реум Дис. 1994;53(8):529–34.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хуан Т.Л., Чанг К.С., Ли К.Х., Чен С.К., Лай К.Н., Цай К.Л. Внутрисуставные инъекции гиалуроната натрия (Hyalgan®) при остеоартрозе коленного сустава.Рандомизированное, контролируемое, двойное слепое, многоцентровое исследование среди населения Азии. BMC Расстройство опорно-двигательного аппарата. 2011;12:221.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Huskisson EC, Donnelly S. Гиалуроновая кислота в лечении остеоартрита коленного сустава. Ревматология (Оксфорд). 1999;38(7):602–7.

    КАС Статья Google ученый

  • Йоргенсен А., Стенгаард-Педерсен К., Симонсен О. и др.Внутрисуставное введение гиалуроновой кислоты не оказывает клинического эффекта при остеоартрозе коленного сустава: многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование 337 пациентов с наблюдением в течение 1 года. Энн Реум Дис. 2010;69(6):1097–102.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Карлссон Дж., Шегрен Л.С., Ломандер Л.С. Сравнение двух гиалуроновых препаратов и плацебо у пациентов с остеоартритом коленного сустава. Контролируемое рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование с параллельным дизайном.Ревматология (Оксфорд). 2002;41(11):1240–8.

    КАС Статья Google ученый

  • Котевоглу Н., Иибозкурт П.С., Хиз О., Токташ Х., Куран Б.А. Проспективное рандомизированное контролируемое клиническое исследование, сравнивающее эффективность растворов гиалуроновой кислоты различной молекулярной массы при лечении остеоартрита коленного сустава. Ревматол Интерн. 2006;26(4):325–30.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Лундсгаард К., Дюфур Н., Фаллентин Э., Винкель П., Глууд К.Гиалуронат натрия внутрисуставно 2 мл по сравнению с 20 мл физиологического раствора по сравнению с 2 мл физиологического раствора при болезненном остеоартрите коленного сустава: рандомизированное клиническое исследование. Scand J Ревматол. 2008;37(2):142–50.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Наварро-Сарабия Ф., Коронель П., Коллантес Э. и др. 40-месячное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование для оценки эффективности и эффекта переноса повторных внутрисуставных инъекций гиалуроновой кислоты при остеоартрозе коленного сустава: проект AMELIA.Энн Реум Дис. 2011;70(11):1957–62.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Neustadt D, Caldwell J, Bell M, Wade J, Gimbel J. Клинические эффекты внутрисуставной инъекции гиалуроновой кислоты высокой молекулярной массы (Orthovisc) при остеоартрите коленного сустава: рандомизированное, контролируемое, многоцентровое исследование. J Ревматол. 2005;32(10):1928–36.

    КАС пабмед Google ученый

  • Петрелла Р.Дж., Петрелла М.А.Проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности внутрисуставного введения гиалуроновой кислоты при остеоартрите коленного сустава. J Ревматол. 2006;33(5):951–6.

    КАС пабмед Google ученый

  • Petrella RJ, Cogliano A, Decaria J. Сочетание двух гиалуроновых кислот при остеоартрите коленного сустава: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Клин Ревматол. 2008;27(8):975–81.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Фам Т., Ле Хенанф А., Раво П., Дьепп П., Паолоцци Л., Дугадос М.Оценка симптоматической и структурной эффективности нового соединения гиалуроновой кислоты, NRD101, по сравнению с диацереином и плацебо в 1-летнем рандомизированном контролируемом исследовании симптоматического остеоартрита коленного сустава. Энн Реум Дис. 2004;63(12):1611–7.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Пул В., Бернау А., Грейлинг Х. и др. Внутрисуставное введение гиалуроната натрия при остеоартрозе коленного сустава: многоцентровое двойное слепое исследование.Osteoarthr Cartil Osteoarthr Res Soc. 1993; 1: 233–41.

    КАС Статья Google ученый

  • Шкала D, Wobig M, Wolpert W. Viscosupplementation остеоартрита коленей с hylan: исследование схемы лечения. Curr Ther Res. 1994;55(3):220–32.

    Артикул Google ученый

  • Сезгин М., Демирель А., Караджа С. и др. Влияет ли гиалуронан на воспалительные цитокины при остеоартрите коленного сустава? Ревматол Интерн.2005;25(4):264–9.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Strand V, Baraf HSB, Lavin PT, Lim S, Hosokawa HA. Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее однократную внутрисуставную инъекцию Gel-200, новой поперечно-сшитой композиции гиалуроновой кислоты, с фосфатно-солевым буфером для лечения остеоартрита коленного сустава. Остеоартрит хрящ. 2012;20(5):350–6.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Тамир Э., Робинсон Д., Корен Р., Агар Г., Гальперин Н.Внутрисуставные инъекции гиалуроновой кислоты для лечения остеоартрита коленного сустава: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Клин Эксперт Ревматол. 2001;19(3):265–70.

    КАС пабмед Google ученый

  • ван дер Виген В., Вуллемс Дж. А., Бос Э., Нотен Х., ван Дрампт РАМ. Нет различий между внутрисуставной инъекцией гиалуроновой кислоты и плацебо при остеоартрите коленного сустава легкой и средней степени тяжести: рандомизированное контролируемое двойное слепое исследование.J Артропласт. 2015;30(5):754–7.

    Артикул Google ученый

  • Wobig M, Dickhut A, Maier R, Vetter G. Viscosupplementation с Hylan GF 20: 26-недельное контролируемое исследование эффективности и безопасности при остеоартрите коленного сустава. Клин Тер. 1998;20(3):410–23.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Баннуру Р.Р., Натов Н.С., Даси У.Р., Шмид С.Х., МакАлиндон Т.Е.Терапевтическая траектория после внутрисуставной инъекции гиалуроновой кислоты при остеоартрите коленного сустава – метаанализ. Остеоартрит хрящ.

  • Trojian TH, Concoff AL, Joy SM, Hatzenbuehler JR, Saulsberry WJ, Coleman CIAMSSM. Научное заключение относительно инъекций Viscosupplementation для остеоартрита коленного сустава. Клин Джей Спорт Мед. 2016;26(1):1–11.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Зоболи ААС, де Резенде М.Ю., де Кампос Г.К., Паскуалин Т., Фручки Р., де Камарго ОП.Проспективное рандомизированное клиническое исследование: однократное и еженедельное введение добавок, повышающих вязкость. Бюстгальтеры Акта Ортоп. 2013;21(5):271–5.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Гринвальд Р.А. Кислородные радикалы, воспаление и артрит: патофизиологические соображения и последствия для лечения. Семин Артрит Реум. 1991;20(4):219–40.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Бауэр К., Никулеску-Моржа Э., Джеякумар В., Керн Д., Шпет С., Нерер С.Хондропротекторный эффект высокомолекулярной гиалуроновой кислоты на остеоартритные хондроциты в модели кокультивации воспаления с макрофагами М1. Дж Инфламм. 2016;13(1)

  • Фиораванти А., Кантарини Л., Челлини Ф. и др. Влияние гиалуроновой кислоты (молекулярная масса 500–730 кДа) на продукцию протеогликанов и оксида азота в культурах остеоартритных хондроцитов человека, подвергающихся воздействию гидростатического давления. Остеоартрит хрящ. 2005;13(8):688–96.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Гомес-Аристизабаль А., Ким К., Вишванатан С.А.Систематическое изучение влияния различных молекулярных масс гиалуроновой кислоты на мезенхимальную стромально-клеточную иммуномодуляцию. ПЛОС Один. 2016;11(1):e0147868.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Block J, Miller L. Внутрисуставные инъекции гиалуроновой кислоты, одобренные США, безопасны и эффективны у пациентов с остеоартритом коленного сустава: систематический обзор и метаанализ рандомизированных исследований, контролируемых физиологическим раствором.Клиническая медицина Insights: артрит и скелетно-мышечные расстройства. 2013; 57 https://doi.org/10.4137/cmamd.s12743.

  • Finnoff JT, Hall MM, Adams E, et al. Позиция Американского медицинского общества спортивной медицины (AMSSM): интервенционное ультразвуковое исследование опорно-двигательного аппарата в спортивной медицине. PM R. 2015;7(2):151–68. e112

    Артикул пабмед Google ученый

  • Фам Т., ван дер Хейде Д., Альтман Р.Д. и др.Инициатива OMERACT-OARSI: пересмотр международного набора критериев респондентов для клинических испытаний остеоартрита общества по исследованию остеоартрита. Остеоартрит и хрящ / OARS, Общество исследования остеоартрита. 2004;12(5):389–99.

    КАС Статья Google ученый

  • Внутрисуставные инъекции (кортикостероид, гиалуроновая кислота, обогащенная тромбоцитами плазма) при остеоартрозе коленного сустава образование остеофитов, ремоделирование субхондральной кости и воспаление сустава [1].ОА является основным источником инвалидности из-за боли и потери функции. Это наиболее распространенная форма заболевания суставов и одна из 10 основных причин инвалидности во всем мире[2]. Со старением населения и ростом ожирения ОА становится серьезной проблемой общественного здравоохранения и серьезным финансовым бременем для мировой экономики [3].

    При ОА коленного сустава в клинических руководствах рекомендуются различные консервативные методы лечения [2,4,5]. К немедикаментозным методам относятся обучение пациентов и самопомощь, упражнения, снижение веса, опоры для ходьбы (костыли), фиксация, модификация обуви и стелек, местное охлаждение/нагревание, иглоукалывание и электромагнитная терапия.Фармакологическое лечение можно обобщить как парацетамол, нестероидные противовоспалительные препараты, опиоиды и препараты замедленного действия (глюкозамин и хондроитинсульфат). Если перорально вводимые препараты неэффективны, внутрисуставные (ИС) инъекции (кортикостероиды, добавки, улучшающие вязкость, препараты крови) являются последним неоперативным методом, который может быть предпочтительным [5,6]. Основным противопоказанием для внутривенных инъекций является септический артрит. Кроме того, при наличии вышележащей инфекции мягких тканей существует риск ятрогенного обсеменения сустава.

    При рассмотрении различных потенциальных методов консервативного лечения и неопределенности в отношении рекомендаций, основанных на фактических данных, неизбежны некоторые несоответствия между клиническими руководствами[2,4,5]. Тем не менее, консенсус достигается по двум пунктам: (1) оптимальное консервативное лечение ОА коленного сустава требует сочетания фармакологических и немедикаментозных методов лечения, адаптированных к индивидуальным потребностям пациента; и (2) основными целями консервативного лечения являются уменьшение боли, улучшение функции и качества жизни, а также ограничение прогрессирования заболевания.

    Этиопатогенез ОА

    Было бы неправильным называть ОА «дегенеративным заболеванием суставов», поскольку ОА — это не просто процесс «износа», а гораздо более сложное заболевание, вызываемое медиаторами воспаления в пораженном суставе [7]. -11]. Недавние исследования подтверждают, что ОА является заболеванием «всего сустава» [7-9]. Хотя разрушение хряща является отличительной чертой заболевания; В патогенезе ОА принимают участие синовит, ремоделирование субхондральной кости (утолщение, коллапс кости, костные кисты), дегенерация связок и менисков, гипертрофия суставной капсулы [1].

    Потеря суставного хряща, вероятно, начинается как очаговое поражение, которое может постепенно распространяться и вызывать изменения в нагрузке, тем самым увеличивая потерю хряща. Это патологоанатомическое описание процесса потери хряща включает морфологические и метаболические изменения в хондроцитах, а также биохимические и структурные изменения в ВКМ под влиянием сложных механических, биологических, биохимических, молекулярных и ферментативных петель обратной связи [1]. При ОА хондроциты, реагирующие на механическое воздействие (95–127 e.g ., смещение, несоответствие суставного хряща, …) и воспалительная стимуляция активируются с образованием медиаторов воспаления, подобно реакции на травму [8,12]. Кроме того, клетки субхондральной кости реагируют аналогичным образом и могут играть роль в деградации глубокого слоя хряща [13]. Поскольку белки матрикса суставного хряща фрагментированы, эти фрагменты взаимодействуют и стимулируют дальнейшее разрушение матрикса [8]. С другой стороны, связанные со старением изменения хондроцитов (, т.е. ., накопление конечных продуктов гликирования) делают хрящ более хрупким и приводят к увеличению продукции цитокинов и хемокинов стареющими хондроцитами [14]. Таким образом, пожилой возраст также является важным фактором риска ОА.

    Синовиальное воспаление играет решающую роль в симптомах и структурном прогрессировании ОА. Растворимые медиаторы воспаления, такие как цитокины и хемокины, увеличиваются в синовиальной жидкости (СЖ) при ОА и способствуют развитию синовита [8]. Недавние гистологические исследования показали, что синовит возникает даже на ранних стадиях заболевания, но распространенность синовита увеличивается с прогрессированием стадии заболевания [15,16].Причина синовиального воспаления при ОА до сих пор неясна, но предполагается, что это либо реакция синовиальных клеток на инородное тело на продукты деградации хряща внутри сустава, либо первичный триггер процесса ОА [7,8,17,18]. Как бы то ни было, считается, что синовиальные клетки продуцируют медиаторы воспаления, активируют хондроциты и способствуют разрушению хряща [7]. В поддержку этого было показано, что синовит коррелирует с тяжестью симптомов и скоростью дегенерации хряща [9,18-20].

    Медиаторы воспаления играют ключевую роль в инициации и продолжении процесса ОА.Источником таких медиаторов могут быть локальные суставные клетки, как упоминалось ранее, но они также могут быть системными из других тканей, таких как жировая ткань (, т.е. , адипокин), высвобождаемых в кровоток и затем достигающих сустава через субхондральную костную сосудистую сеть. [7,21]. Риск ОА кистей увеличивается в два раза у пациентов с ожирением [22]. Это открытие объясняет теорию ожирения как фактора риска ОА; не только из-за механической перегрузки, но и из-за системных факторов. Сообщалось, что адипокины, секретируемые в основном из абдоминальной жировой ткани, способствуют вялотекущему воспалительному состоянию у пациентов с ожирением и могут непосредственно влиять на гомеостаз хряща [10,21].

    В настоящее время стало очевидным, что медиаторы воспаления вносят значительный вклад в развитие и прогрессирование структурных изменений в ОА суставе. Поскольку индукция провоспалительных медиаторов в хряще, синовиальной оболочке и субхондральной кости, а также их сигнальные пути взаимосвязаны и перекрываются, остается спорным вопрос о том, являются ли медиаторы воспаления первичными или вторичными регуляторами повреждения хряща и дефектных механизмов репарации при ОА [10].Тем не менее, соединения, которые регулируют синтез или активность цитокинов, или и то, и другое, считаются благоприятными мишенями для будущей терапии ОА [11].

    Боль

    Характерным симптомом ОА является боль. Для ранних стадий ОА характерна боль, связанная с активностью, в дальнейшем, по мере прогрессирования заболевания, боль приобретает хронический характер и переходит в более постоянный характер с сопутствующими интенсивными болевыми приступами [3]. Генетическая предрасположенность была связана с развитием хронической боли при ОА коленного сустава [23].Было показано, что вес является потенциальным фактором, влияющим не только на риск ОА, но и на боль [24].

    Суставной хрящ взрослого человека является аваскулярным и аневральным, поэтому хрящ не способен непосредственно вызывать боль или воспаление, по крайней мере, на ранних стадиях заболевания, до потенциальной нейроваскулярной инвазии, которая может возникнуть на поздней или конечной стадии заболевания [25,26]. Патологические изменения нехрящевых тканей сустава представляют особый интерес для понимания источника возникновения боли при ОА.Субхондральная кость, синовиальная оболочка, суставная капсула, околосуставные связки и околосуставные мышцы богато иннервированы и являются вероятным источником боли при ОА [25].

    Во время воспаления или деградации хряща медиаторы воспаления высвобождаются и сенсибилизируют первичные афферентные нервы. При этом обнажаются субхондральная кость и болевые рецепторы из-за обнажённого хряща, возникает полнокровие сосудов субхондральной кости, повышающее внутрикостное давление. Walsh и соавт. [27] наблюдали чувствительные нервные волокна в сосудистых каналах, связанные с остеохондральным ангиогенезом, и предположили, что они могут быть потенциальным источником симптоматической боли.

    Синовит и выпот часто присутствуют при ОА и коррелируют с болью и другими клиническими исходами [28,29]. Синовиальные причины боли включают стимуляцию ноцицепторов в синовиальной оболочке из-за остеофитов и воспаления [30]. Гистологически при синовите с ОА коленного сустава наблюдаются инфильтраты макрофагов и лимфоцитов, а также гиперплазия ворсинок на поздних стадиях заболевания [31]. Недавно увеличение васкуляризации, сопровождающееся усилением чувствительных нервов, было отмечено также при ОА менисках, что может относиться к безболезненным менискам как к источнику боли при ОА коленного сустава [32].В недавнем обзоре Mapp et al [33] подчеркнули, что при ОА ангиогенез усиливается в синовиальной оболочке, остеофитах и ​​менисках и приводит к окостенению остеофитов и глубоких слоев суставного хряща. Авторы пришли к выводу, что ангиогенез способствует структурным повреждениям и боли при ОА, и предложили ангиогенез в качестве потенциальной мишени для новых методов лечения. Наконец, нарушения функции периартикулярных мышц влияют на нагрузку на суставы и возникают как источник боли у людей с ОА [34].

    В заключение, несмотря на то, что в исследовании Zhang et al. ощущение боли до сих пор недостаточно изучено, возможно, это связано с сосуществованием структурных патологий и вариаций личного восприятия боли [36]. С другой стороны, ангиогенез является разумной мишенью для будущих методов лечения ОА.

    КОРТИКОСТЕРОИДЫ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ

    Агенты

    Существует 5 инъекционных кортикостероидов, которые имеют текущую маркировку Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для инъекций IA. Они состоят из ацетата метилпреднизолона, ацетата триамцинолона, ацетата бетаметазона и фосфата натрия бетаметазона, гексацетонида триамцинолона и дексаметазона.

    Опубликовано несколько исследований, в которых сравнивались функциональные результаты после различных инъекций кортикостероидов (CS) IA [37-39]. Однако результаты были неубедительны.Хотя необходимы дальнейшие исследования, кажется, что любой агент имеет аналогичную активность при правильном показании, дозировке, времени и применении [40].

    Механизм действия

    Кортикостероиды обладают как противовоспалительным, так и иммунодепрессивным действием, но их механизм действия сложен. Кортикостероиды действуют непосредственно на ядерные стероидные рецепторы и прерывают воспалительный и иммунный каскад на нескольких уровнях. Таким образом, они снижают проницаемость сосудов и ингибируют накопление воспалительных клеток, фагоцитоз, выработку нейтрофильного супероксида, металлопротеазы и активатора металлопротеазы, а также предотвращают синтез и секрецию нескольких медиаторов воспаления, таких как простагландины и лейкотриены [41,42].Клиническими противовоспалительными проявлениями этих действий являются уменьшение эритемы, отека, жара и болезненности воспаленных суставов, а также увеличение относительной вязкости с увеличением концентрации гиалуроновой кислоты (ГК) [41,43].

    Показания и эффективность

    Инъекции КС часто используются для лечения острых и хронических воспалительных состояний. Особенно во время обострения ОА, когда есть признаки воспаления и суставного выпота, инъекции кортикостероидов уменьшают острые эпизоды боли и увеличивают подвижность суставов [44].Кроме того, когда рассматривается корреляция хондролиза с обострением ОА, рекомендуется внутрибрюшинное введение ХС для краткосрочного лечения обострений заболевания [9,18-20].

    Результаты рандомизированных контролируемых исследований с участием пациентов с ОА свидетельствуют об эффективности внутрисуставных кортикостероидов, однако их преимущество перед плацебо может быть относительно кратковременным, до четырех недель. В Кокрейновском обзоре 2006 г. была подтверждена краткосрочная эффективность кортикостероидов при ОА коленного сустава [45], а недавно краткосрочный эффект также был отмечен в систематическом обзоре Hepper et al [46] и в метаанализе. -анализ Bannuru и др. [47].Еще одно недавнее исследование также показало, что кортикостероиды IA превосходят плацебо по общим подшкалам Индекса остеоартрита Университета Западного Онтарио и Макмастера (WOMAC) через четыре недели [48]. Более того, некоторые исследования предполагают возможную пользу до 26 недель [49, 50]. С другой стороны, в Кокрейновском обзоре 2006 г. также было указано, что не было доказательств эффективности в функциональном улучшении (, например, ., скованность, пройденное расстояние, качество жизни) в любой момент времени с инъекциями IA CS. [45].

    Были изучены клинические предикторы эффективности внутрисуставных инъекций КС. В 1995 г. Gaffney и соавт. [51] сообщили, что выпот в сустав и успешная аспирация SF во время инъекции CS были связаны с лучшим уменьшением боли через одну неделю. Содействуя этому исследованию, в более позднем исследовании Arden et al [50] пришли к выводу, что наличие выпота и меньшая рентгенологическая тяжесть ОА коленного сустава являются предикторами хорошего ответа на лечение инъекциями кортикостероидов до 26 недель.Однако в недавнем систематическом обзоре клинических предикторов ответа на инъекцию ХС при ОА коленного сустава не было выявлено устойчивых предикторов ответа [52]. Авторы пришли к выводу, что факторы-предикторы были плохо изучены в предыдущих исследованиях, что отчасти может быть причиной такого результата.

    Внутривенная инъекция CS имеет редкие побочные эффекты. Нечастые реактивные обострения на введение ИА могут начаться через 6-12 часов после инъекции и спонтанно исчезнуть через 1-3 дня [53]. Ранние исследования на грызунах сообщали о возможности разрушения хряща [54-56].Однако последующие исследования показали, что даже многократные внутрибрюшинные инъекции стероидов не показали значительных признаков деградации коленного хряща [57-59].

    Подкомитет Американского колледжа ревматологов по ОА рекомендует инъекции кортикостероидов как эффективный метод уменьшения боли[60]. Тем не менее, рабочая группа Американского общества хирургов-ортопедов интерпретировала данные как неубедительные в отношении пользы кортикостероидов для внутривенного введения и не смогла рекомендовать за или против использования кортикостероидов для внутрисуставного введения в своих рекомендациях для пациентов с симптоматическим ОА коленного сустава [4].

    Подводя итог, можно сказать, что данные исследований показывают, что внутрибрюшинные инъекции кортикостероидов обеспечивают кратковременное уменьшение боли при ОА и могут рассматриваться в качестве дополнения к основному лечению для облегчения боли от умеренной до сильной у людей с ОА[2].

    ГИАЛУРОНОВАЯ КИСЛОТА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ (ВЯЗКОДОБАВКА)

    Агенты

    ГК получают либо из собранных петушиных гребней, либо путем бактериальной ферментации in vitro[61]. Инъекционные продукты с гиалуроновой кислотой, одобренные FDA, включают гиалуронат натрия, Hylan G-F 20 и гиалуронан с высокой молекулярной массой.Схемы инъекций варьируются от 1 до 5 инъекций, и пациентам обычно рекомендуется повторить схему инъекций через 6 месяцев, если они удовлетворены предыдущим курсом инъекций.

    Несмотря на то, что фундаментальные научные исследования предполагают, что использование как низкомолекулярной гиалуроновой кислоты, так и высокомолекулярной гиалуроновой кислоты (HMWHA) оказывает модифицирующее действие на заболевание, сравнительные клинические исследования и мета-анализы склоняются в пользу эффективности HMWHA для ОА коленного сустава [62-66]. Тем не менее, текущая литература неубедительна из-за неоднородности исследований [63-65, 67].

    Механизм действия

    HA представляет собой встречающийся в природе гликозаминогликан и компонент SF и хрящевого матрикса. Синовиальные клетки, фибробласты и хондроциты синтезируют ГК и секретируют ее в сустав. ГК повышает вязкость и упругость СЖ. СФ с нормальной концентрацией ГК действует как вязкая смазка при медленных движениях в суставах и как упругий амортизатор при быстрых движениях в суставах [68]. Адаптивная способность снижает нагрузку и трение на хрящах[69]. Он также образует основу для протеогликанов внеклеточного матрикса.ГК действует через противовоспалительные, анаболические, обезболивающие и хондропротекторные механизмы [70]. В остеоартритном суставе синовиальное воспаление приводит к повышенной проницаемости синовиальной оболочки для ГК. Кроме того, повышенные уровни SF свободных радикалов, воспалительных цитокинов и протеолитических ферментов в коленных суставах с остеоартритом нарушают функцию ГК и способствуют прогрессированию ОА [71,72]. Поэтому при ОА снижается как молекулярная масса, так и концентрация ГК [71-74].

    Считается, что интравенозная инъекция ГК восстанавливает нормальные вязкоупругие свойства патологически измененного SF, что объясняет термин подхода: «вискосапплементация» [71].Считается, что ГК временно восстанавливает смазывающее и амортизирующее действие SF. Кроме того, несколько исследований показывают, что добавки, улучшающие вязкость, также оказывают модифицирующее действие на течение заболевания, например, уменьшают воспаление синовиальной оболочки [67,75-79], защищают от эрозии хряща [80,81] и стимулируют выработку ИА ГК [62,74,82, 83]. Хотя точные механизмы действия in vivo на суставы плохо известны, ГК способствует ремоделированию тканей и в других тканях. Он используется для оптимизации восстановления тканей и сведения к минимуму рубцевания в офтальмологической, торакальной и пластической хирургии [84,85], а также для предотвращения послеоперационных перитонеальных и внутриматочных спаек [86,87].Наконец, ГК обладают непрямой и прямой обезболивающей активностью в суставах. Косвенный эффект достигается за счет противовоспалительных свойств ГК. Прямой эффект заключается в прямом ингибировании ноцицепторов и снижении синтеза брадикинина и субстанции Р [74,82,83,88].

    Показания и эффективность

    Добавки, повышающие вязкость, широко применяются для улучшения биомеханических функций путем замены сниженной ГК при остеоартрите коленного сустава и лечения боли на основе потенциально терапевтических физико-химических свойств [71,74,89].

    Однако, несмотря на многочисленные клинические испытания, эффективность ГК является предметом споров с явно противоречивыми интерпретациями данных[90]. Среди опубликованных метаанализов два пришли к выводу об общем положительном эффекте инъекций ГК [63,91], четыре сообщили о небольшом эффекте [66,90,92,93], а два не нашли доказательств в поддержку терапии инъекциями ГК при ОА коленного сустава. [94,95]. Rutjes и соавт. [96] в 89 исследованиях с участием 12667 пациентов не обнаружили в целом клинически значимой пользы в отношении интенсивности боли или частоты обострений ОА.С другой стороны, Bannuru и соавт. [90] сообщили, что ГК демонстрирует умеренный положительный эффект в определенных клинических ситуациях на срок до 24 недель, но рекомендуется переоценить ее экономическую эффективность. Поддерживая это, Национальная служба здравоохранения Уэльса и Англии (NHS) сообщила в своих рекомендациях по лечению ОА, что, несмотря на данные, кажется, предполагающие преимущество в снижении боли на срок до трех месяцев после серии из трех-пяти инъекций, экономическая эффективность оценка инъекций ГК находится за пределами доступности[2].

    При индивидуальном рассмотрении в большинстве испытаний сообщалось о положительных эффектах ГК, но в методологии клинических исследований наблюдалась значительная неоднородность [6,66,77]. В испытания были включены популяции с различной степенью тяжести ОА, различными критериями включения, исключения и оценки, различной молекулярной массой ГК, различными схемами инъекций. Кроме того, существует возможность предвзятости публикаций и различий в интерпретации клинической значимости наблюдаемых эффектов лечения [66].

    В совсем недавнем обзоре Printz et al [97] исследовали финансовые конфликты интересов в исследованиях терапевтических эффектов внутримышечных инъекций ГК для лечения ОА коленного сустава. Результаты показали, что 63% исследований финансировались промышленностью. Ни в одном из исследований, автором которых был хотя бы один сотрудник компании, не было сделано неблагоприятного вывода об эффективности ГК при лечении ОА коленного сустава. Авторы пришли к выводу, что результаты исследований инъекций ГК при ОА коленного сустава обычно связаны с авторством представителей отрасли.Авторы посоветовали клиницистам помнить о потенциальных финансовых конфликтах интересов авторов, сообщающих об этой теме, и тщательно оценивать рекомендации этих исследований, исходя из объективности дизайна исследования.

    IA инъекция ГК безопасна для пациентов с ОА коленного сустава [66,98]. Единственным значимым побочным эффектом являются преходящие местные реакции в инъецированном суставе, наблюдаемые с частотой от 2% до 4% [89, 99, 100].

    Подкомитет Американского колледжа ревматологов по ОА не имеет рекомендаций относительно использования гиалуронатов IA[60].Однако Американское общество хирургов-ортопедов не рекомендует использовать ИА ГА у пациентов с симптоматическим ОА коленного сустава. Рабочая группа интерпретировала качество подтверждающих доказательств как высокое, а сила рекомендации является сильной по сравнению с использованием IA HA в их руководстве[4].

    Подводя итог, можно сказать, что данные исследований показывают, что внутримышечные инъекции ГК безопасны, могут быть эффективными и могут обеспечивать уменьшение боли при легком ОА коленного сустава на срок до 24 недель. Но экономическая эффективность является важной проблемой, поэтому пациенты должны быть проинформированы об эффективности этих препаратов.Таким образом, помимо ожиданий пациентов, перед принятием решения об этом лечении необходимо учитывать экономическую эффективность.

    ОБОГАТАЯ ТРОМБОЦИТАМИ ПЛАЗМА

    Агенты

    Обогащенная тромбоцитами плазма (PRP) готовится из аутологичной крови путем центрифугирования для получения высококонцентрированного образца тромбоцитов, который в четыре-пять раз выше, чем у нормальной крови[101]. Тромбоциты подвергаются дегрануляции с высвобождением факторов роста (GFs). Плазма представляет собой бесклеточную часть смеси, включающую цитокины, тромбин и другие GF.

    Различные методы подготовки к PRP могут давать продукты с различным составом и характеристиками. Dohan Ehrenfest и др. [102] описали три метода получения PRP: (1) метод двойного вращения, который дает четырех-восьмикратное изменение концентрации тромбоцитов по сравнению с исходным уровнем, а также концентрирует лейкоциты; (2) метод однократного вращения, который дает одно- или трехкратное изменение концентрации тромбоцитов по сравнению с исходным уровнем; и (3) избирательная фильтрация крови.В зависимости от содержания в них лейкоцитов и фибрина различают следующие составы PRP: чистый PRP, богатый лейкоцитами PRP, чистый богатый тромбоцитами фибрин и богатый лейкоцитами и тромбоцитами фибрин [102]. Хотя некоторые данные показывают лучшие результаты при использовании составов PRP с истощением лейкоцитов, превосходство одного состава PRP над другим по клинической эффективности не установлено [103].

    Механизм действия

    Концентрат тромбоцитов активируется добавлением хлорида кальция, что приводит к образованию геля тромбоцитов и высвобождению факторов роста и биоактивных молекул[104].Таким образом, тромбоциты активно участвуют в процессах заживления, доставляя широкий спектр GF (инсулиноподобный фактор роста, трансформирующий фактор роста b-I, тромбоцитарный фактор роста и многие другие) и другие активные молекулы (, например, , цитокины, хемокины, метаболиты арахидоновой кислоты, белки внеклеточного матрикса, нуклеотиды, аскорбиновая кислота) в поврежденный участок [105]. Эти факторы в совокупности способствуют комплексной роли PRP, включая хондрогенез, ремоделирование кости, пролиферацию, ангиогенез, противовоспалительное действие, коагуляцию и дифференцировку клеток [106,107].

    В экспериментальных исследованиях на животных моделях с ОА PRP была связана со снижением апоптоза хондроцитов, увеличением количества протеогликанов в суставном хряще и предотвращением прогрессирования ОА [108-114]. Эффекты были связаны с тяжестью ОА [112]. Однако составы PRP сложны, и многие вопросы о механизмах действия PRP в суставах с ОА остаются без ответа [103, 115]. В недавнем обзоре Andia et al. [116] пришли к выводу, что, хотя эффекторы, опосредующие полезные эффекты PRP, не были идентифицированы, а исследования сложны, поскольку тромбоциты содержат более 300 белков, эта терапия может действовать как эндогенный источник хондропротекции. вмешиваясь в ранние катаболические и воспалительные процессы и впоследствии стимулируя анаболические реакции.

    Показания и эффективность

    PRP представляет собой продукт крови, который позволяет простым, недорогим и минимально инвазивным способом получить концентрацию многих факторов роста и биологически активных молекул, и его использование связано со снижением воспаления, облегчением боли, улучшенная функция и возможная регенерация хряща. Основная проблема заключается в том, что механизмы, лежащие в основе этого потенциального терапевтического эффекта PRP, остаются плохо изученными. Кроме того, межпациентная вариабельность и отсутствие биохимических и визуализирующих биомаркеров для повышения специфичности диагностики ОА затрудняют определение границ терапии PRP.Поэтому необходимы убедительные доказательства хорошо спланированных клинических испытаний в поддержку PRP-терапии при ОА коленного сустава [115].

    Sánchez и соавт. [117] впервые описали внутрибрюшинную инъекцию плазмы, богатой факторами роста, для лечения отрыва суставного хряща у футболиста. Затем, в ретроспективном исследовании, аналогичная исследовательская группа сообщила о предварительных результатах инъекции аутологичного препарата, богатого факторами роста, при ОА коленного сустава, что свидетельствует о безопасности и полезности этого подхода к лечению [118].Sampson и соавт. [119] выполнили три серии внутрибрюшинных инъекций PRP с интервалом в четыре недели для 14 пациентов с ОА коленного сустава и сообщили о благоприятном исходе у большинства пациентов через 12 месяцев наблюдения. Kon и соавт. [120] выполнили три серии внутрибрюшинных инъекций PRP с интервалом 21 день в 115 коленных суставов с остеоартритом и сообщили о значительном улучшении состояния через 6 и 12 месяцев наблюдения. Однако они сообщили об ухудшении результатов через 6 мес наблюдения, даже если они все еще были значительно выше к 12   месяцам по отношению к исходному уровню.Аналогичная исследовательская группа провела последующую оценку через 2 года, и, хотя они наблюдали общее ухудшение результатов, результаты по-прежнему свидетельствовали об улучшении качества жизни пациентов [121]. В этом исследовании результаты показали, что средняя продолжительность положительных эффектов составляет 9 месяцев, и они были лучше у молодых пациентов с более низкими степенями ОА. Подобные результаты были подтверждены в недавних исследованиях [122-128].

    Согласно клиническим исследованиям, проводившимся на сегодняшний день, PRP безопасна, и о серьезных осложнениях не сообщалось.Незначительными побочными эффектами, связанными с повторными инъекциями ИА, были умеренная боль, отек и умеренный выпот, которые продолжались несколько дней [121, 122, 125–127, 129].

    Рабочая группа Американского общества хирургов-ортопедов интерпретировала данные как неубедительные в отношении пользы внутрибрюшинной инъекции PRP и не смогла рекомендовать или не рекомендовать использование внутрибрюшинной инъекции PRP в своих рекомендациях для пациентов с симптоматическим ОА коленного сустава [4]. ].

    Подводя итог, исследования показывают, что PRP перспективен для облегчения боли, улучшения функции колена и качества жизни [115,119,121,128,130].Но нет данных о том, что PRP вызывает регрессию остеофитов или регенерацию хрящей и менисков у пациентов со значительными и необратимыми повреждениями костей и хрящей. Более многообещающие результаты показаны у более молодых пациентов и при легких формах ОА. Несмотря на интересные предварительные результаты и растущее клиническое применение этого привлекательного подхода к лечению, широкое клиническое использование PRP при ОА не подтверждается высококачественными доказательствами явного клинического улучшения [6]. Но его низкая стоимость, простота техники приготовления, безопасность и биологически активный состав обусловили высокое признание как пациентами, так и врачами.

    Сравнительные исследования

    В Кокрейновских обзорах исследований, сравнивающих В/А инъекции ГК с В/А кортикостероидами, не было выявлено существенных различий через 4 недели после инъекции, но было показано, что В/А ГК более эффективна через 5-13 недель после инъекции [45,91]. Это также подтверждается метаанализом семи рандомизированных контролируемых исследований у пациентов с ОА коленного сустава, в которых ВА ГК сравнивали непосредственно с ВС КС [47]. В первые две недели кортикостероиды были более эффективны в облегчении боли, но на 4-й неделе оба препарата были одинаково эффективны, а с 8-й недели ГК была более эффективной до последней оценки на 26 -й неделе.Анализ результатов для других исходов, таких как снижение жесткости и улучшение функции после IA HA, был аналогичным.

    В недавних исследованиях, сравнивающих PRP и HA, Kon et al. [122] изучали PRP по сравнению с инъекциями HA у 150 пациентов, при этом лечение PRP давало лучшие результаты, чем HA, в уменьшении боли и симптомов и восстановлении суставной функции до 6 месяцев. В этом исследовании PRP показала лучшую эффективность по сравнению с HA у более молодых пациентов с поражением хряща или ранним ОА.Однако лечение PRP и ГК давало аналогичные результаты у пациентов в возрасте старше 50 лет и при лечении распространенного ОА. Кроме того, Spakova и соавт. [129] сравнили 120 пациентов, получавших интравенозную инъекцию либо ГК, либо PRP. Авторы сообщили, что статистически значимо лучшие результаты по баллам были зафиксированы в группе пациентов, получавших инъекции PRP через 3 и 6 мес наблюдения. Say и соавт. [131] сравнили инъекционные инъекции ГК и PRP в своем проспективном исследовании и пришли к выводу, что применение однократной дозы PRP является безопасным, эффективным и недорогим методом лечения ОА.Наконец, в трех последних исследованиях уровня 1, двух рандомизированных контролируемых клинических испытаниях с ГК [125,126] и одном плацебо-контролируемом исследовании [127] во всех трех исследованиях PRP уменьшала боль и улучшала функцию лучше, чем ГК или плацебо.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.