Хобола легких что это: Хроническая обструктивная болезнь легких

Содержание

Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ)

Министерство здравоохранения Астраханской области

ГБУЗ АО «Центр медицинской профилактики»

                                                          Памятка для населения

 

ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЁГКИХ

Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) – это хроническое воспалительное заболевание лёгких, при котором постепенно нарушается проходимость дыхательных путей (развивается их обструкция). Это происходит из-за хронического воспаления, причиной которого обычно является раздражение бронхов и лёгких различными веществами, попадающими в организм с воздухом.

 В большинстве случаев  ХОБЛ начинает проявляться у лиц старше 40 лет. ХОБЛ приводит к обратимым  (бронхоспазм, отёк бронхиальной стенки, нарушение бронхиального секрета), и необратимым  (склероз стенки бронхов, спадение мелких бронхов на выдохе, эмфизема лёгких) изменениям дыхательной системы.

Так же формируются системные последствия заболевания. В первую очередь поражается скелетная мускулатура, при этом больной теряет мышечную массу и силу, что приводит к ограничению физической нагрузки. У больного ХОБЛ  отмечается более высокий риск переломов и снижение плотности костной ткани. ХОБЛ  является фактором риска  для формирования сердечно-сосудистых изменений, служит фактором развития атеросклероза сосудов и сердца.

 

Факторы риска ХОБЛ и механизмы развития:

·         Основной причиной развития ХОБЛ является табачный дым 80-90% случаев (активное и пассивное курение). Чтобы рассчитать, насколько курение опасно для каждого пациента, был разработан

коэффициент ПАКА. Для подсчёта этого коэффициента нужно умножить число пачек сигарет, которые выкуривают в течение суток (по 20 сигарет в пачке), на количество лет, на протяжении  которых человек курит. Люди, у которых коэффициент составляет 10 и выше, имеют очень высокий риск заболеть ХОБЛ, причём риск тем больший, чем выше коэффициент.

·         Длительное вдыхание дыма, образующегося при сгорании биотоплива (дрова, уголь при печном отоплении).  

·         Наличие пыли и химических веществ на рабочих местах (встречаются у шахтёров, сварщиков, работников металлургической и химической промышленности и др.).

·         Проживание в экологически неблагоприятных условиях.

·         Частые инфекции в детстве. Различные инфекции (бактериальные, вирусные) провоцируют развитие обострения ХОБЛ. Частые вирусные заболевания приводят к снижению уровня иммунитета всего организма и в особенности на уровне бронхов, что способствует развитию бактериальных инфекций.

 

Основные клинические признаки ХОБЛ:

1.      Кашель, как сухой, так и с наличием мокроты который, количество которой увеличивается после ночного сна (пресловутый «кашель курильщика»).

2.      Прогрессирующая одышка, которая появляется вследствие  затруднения прохождения  воздуха бронхами. Затруднение при дыхании сначала возникает только во время быстрой ходьбы, бега и тяжёлой физической работы. При длительном течении заболевания одышка начинает беспокоить и в состоянии покоя, что приводит к инвалидизации больного.

3.      Свистящие хрипы в грудной клетке при дыхании (появляются на более поздних стадиях болезни) и чувство стеснения в груди.

Обструктивная болезнь лёгких может развиваться у человека на протяжении многих лет, поначалу себя никак не проявляя. Выделяют 4 стадии тяжести течения ХОБЛ:

·         I — лёгкая;

·         II – средней тяжести;

·         III – тяжёлая;

·         IV – крайне тяжёлая.

Хроническая обструктивная болезнь лёгких – прогрессирующее заболевание! Большинство пациентов обращается на III и IV стадиях, когда появляется выраженная одышка. На  I и II стадиях, как правило, нет одышки, а беспокоит только редкий кашель по утрам, поэтому больной не обращается к врачу. В этом состоит коварство болезни. Большинство пациентов обращается поздно, ценное время для лечения частично потеряно.

На каждой стадии (I – IV) Вы можете чувствовать себя удовлетворительно (как обычно) – это фаза ремиссии или мнимого выздоровления, когда проявления болезни минимальны. Но при переохлаждениях или без видимой причины может возникнуть обострение.

ХОБЛ – это хронической заболевание, которое невозможно вылечить, но можно остановить его развитие.

Кроме медикаментозного лечения, которое Вам назначил врач, на всех стадиях необходимо придерживаться следующих рекомендаций:

1.      Бросайте курить. Помните, что курение является доказанным фактором развития рака лёгких. Если Вы курите, то для своевременной диагностики ХОБЛ следует ежегодно проходить спирометрическое исследование и делать простой тест для определения толерантности к физическим нагрузкам, который Вы можете провести самостоятельно. Для этого на протяжении 6 минут постарайтесь пройти максимальное расстояние по ровной местности. Здоровый человек проходит не менее 600 м. Если на протяжении 6-минутной ходьбы Вы прошли менее 600 м из-за отдышки, обратитесь к врачу – это может быть первым симптомом ХОБЛ.

2.      Избегайте инфекционных заболеваний. Возможно проведение ежегодной вакцинации против гриппа (осенью, лучше в сентябре или октябре).

3.      Посоветуйтесь с врачом по поводу прохождения реабилитационной программы, направленной на увеличение силы и выносливости дыхательных мышц.

4.      Избегайте чрезмерных физических нагрузок.

5.      Не прерывайте лечение, назначенное врачом! Помните, что препараты, которые Вы применяете для контроля ХОБЛ, не накапливаются в организме и не вызывают привыкания!

БУДЬТЕ ЗДОРОВЫ! БЕРЕГИТЕ СЕБЯ!

 

 

Материал подготовлен

редакционно-издательским отделом

ГБУЗ АО «ЦМП» — 2017г.

Общие сведения о хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) — Краткое изложение соответствующих условий

Обострение ХОБЛ может быть как легкой степени, так и тяжелой, угрожающей жизни, и, как правило, провоцируется бактериальными или вирусными патогенами, поллютантами или изменением температуры и влажности. Эти обострения могут манифестировать острым началом, непрерывным ухудшением респираторных симптомов пациента, функции легких, функционального состояния и качества жизни.[3]Rodriguez-Roisin R. COPD exacerbations.5: management. Thorax. 2006;61:535-544. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16738044?tool=bestpractice.com [4]Cote CG, Dordelly LJ, Celli BR. Impact of COPD exacerbations on patient-centered outcomes. Chest. 2007;131:696-704. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17356082?tool=bestpractice.com [5]O’Donnell DE, Parker CM. COPD exacerbations. 3: Pathophysiology. Thorax. 2006;61:354-361. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2104611/ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16565268?tool=bestpractice.com [6]Spencer S, Jones PW; GLOBE Study Group. Time course of recovery of health status following an infective exacerbation of chronic bronchitis. Thorax. 2003;58:589-593. http://thorax.bmj.com/content/58/7/589.long http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12832673?tool=bestpractice.com [7]Xu W, Collet JP, Shapiro S, et al. Negative impacts of unreported COPD exacerbations on health-related quality of life at 1 year. Eur Respir J. 2010;35:1022-1030. http://erj.ersjournals.com/content/35/5/1022.long http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19897555?tool=bestpractice.com Обострения имеют склонность к большей частоте возникновения и более тяжелому течении при прогрессировании ХОБЛ[8]Burge S, Wedzicha JA. COPD exacerbations: definitions and classifications. Eur Respir J Suppl. 2003;41:46s-53s. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12795331?tool=bestpractice.com [9]Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2010;363:1128-1138. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0909883 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20843247?tool=bestpractice.com и могут сами ускорять прогрессирование ХОБЛ.[10]Donaldson GC, Seemungal TA, Bhowmik A, et al. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2002;57:847-852. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12324669?tool=bestpractice.com Дополнительно к обычному лечению, которое используется при ХОБЛ, была обнаружена польза антибиотиков для устранения обострений,[11]Llor C, Moragas A, Hernández S, et al. Efficacy of antibiotic therapy for acute exacerbations of mild to moderate chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186:716-723. http://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.201206-0996OC#.VMI333s9VSo http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22923662?tool=bestpractice.com они рекомендованы для лечения пациентов, у которых бактериальный агент выступает триггером заболевания.[3]Rodriguez-Roisin R. COPD exacerbations.5: management. Thorax. 2006;61:535-544. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16738044?tool=bestpractice.com

Уменьшить симптомы ХОБЛ  с помощью 2-часовой процедуры

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — это заболевание, которое закупоривает дыхательные пути и затрудняет дыхание.
Как правило, исходя из степени хронического бронхита и эмфиземы, у пациентов с ХОБЛ могут быть различные симптомы от кашля и мокроты до одышки даже после короткой прогулки. ХОБЛ – четвертая по распространенности в мире, третья — в нашей стране причина смерти. Наиболее важной причиной заболевания является курение. Отказ от курения является единственной наиболее эффективной мерой предосторожности, которая снижает риск и останавливает прогрессирование заболевания. Регулярный прием медикаментов и недавно разработанные бронхоскопические методы формируют другие части процесса лечения.

 

Что вызывает ХОБЛ?

С годами структура бронхов и альвеол начинает ухудшаться, так как альвеолы заполняются сигаретным дымом и токсичными газами. В результате бронхит развивается из-за больных и закупоренных бронхов, а эмфизема возникает из-за разрушения альвеол. В результате закупорeнных бронхов и ухудшения в легких, перенос кислорода в кровь уменьшается, и возникает много серьезных заболеваний из-за недостатка кислорода в организме.

Как диагностируется ХОБЛ? ХОБЛ диагностируется с помощью теста дыхательной функции, выполняемой у пациентов с кашлем, мокротой и одышкой, а также с определяется степень тяжести заболевания.
  

Какие стадии ХОБЛ существуют?

ХОБЛ оценивается в 4 этапа: легкая, умеренная, тяжелая и чрезвычайно тяжелая. В чрезвычайно тяжелых случаях может развиться сердечная недостаточность и начинают отекать ноги. У пациентов с сердечной недостаточностью одышка становится настолько сильной на более поздних стадиях заболевания, что пациенты не могут покинуть дом. Пациенты на этой стадии используют аппарат с кислородом более половины дня.
  

Как лечится ХОБЛ?

Эффективный план лечения состоит из четырех этапов.
 
•    Оценка и последующее наблюдение заболевания
•    Уменьшение факторов риска
•    Лечение ХОБЛ в ремиссии с использованием фармацевтических и нефармацевтических подходов
•    Лечение острых обострений характеризуется кратковременным ухудшением симптомов ХОБЛ.

Лечение ХОБЛ в ремиссии включает применение бронхолитического средства для лечения симптомов и ежегодной вакцинации против гриппа. А немедикаментозная терапия включает респираторную реабилитацию, кислородную терапию, и для небольшого количества приемлемых случаев — бронхоскопическое размещение и баллонную дилатацию (бронхоскопическое механическое лечение).


Что такое баллонный метод? Баллонный метод подходит для больных ХОБЛ с хроническим компонентом бронхита. Забитые бронхи расширяются баллоном, который ритмично надувается насосом. Этот баллон открывает бронхи и позволяет развиваться здоровым клеткам, разрушая слизь или дефектные клетки, секретирующие мокроту. Слизь, образующаяся при разрушении клеток, удаляется во время бронхоскопии. Каждая доля и сегмент легкого очищаются механически по одному  с помощью баллона, что позволяет значительно увеличить диаметр бронхов и предотвратить образование мокроты. Одышка также лечится путем открытия бронхов.
  

Как долго длится период лечения?

Процедура проводится в условиях операционной в течение 2 часов.
  

Что дает баллонный метод для пациентов?

Функциональные тесты легких пациента улучшаются после процедуры. Диаметр бронхов значительно увеличивается, а образование мокроты предотвращается. Когда бронхи открыты — одышка также поддантся лечению. Толерантность к упражнениям и дистанция 6-минутного теста на ходьбу увеличивается. Симптоматическая оценка одышки уменьшается.
 

 

Страница не найдена |

Страница не найдена |

404. Страница не найдена

Архив за месяц

ПнВтСрЧтПтСбВс

       

       

     12

       

     12

       

      1

3031     

     12

       

15161718192021

       

25262728293031

       

    123

45678910

       

     12

17181920212223

31      

2728293031  

       

      1

       

   1234

567891011

       

     12

       

891011121314

       

11121314151617

       

28293031   

       

   1234

       

     12

       

  12345

6789101112

       

567891011

12131415161718

19202122232425

       

3456789

17181920212223

24252627282930

       

  12345

13141516171819

20212223242526

2728293031  

       

15161718192021

22232425262728

2930     

       

Архивы

Апр

Май

Июн

Июл

Авг

Сен

Окт

Ноя

Дек

Метки

Настройки
для слабовидящих

Лекарственная терапия депрессии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — это термин, который в основном описывает два состояния легких: хронический бронхит и эмфизему. Основные симптомы ХОБЛ — одышка, персистирующий кашель, шумное/хриплое дыхание и/или частые инфекции дыхательных путей. Невозможно вылечить ХОБЛ, но терапия способна замедлить прогрессирование болезни и облегчить симптомы заболевания. Депрессия распространена среди пациентов с ХОБЛ, но её часто не лечат. Исследования показывают, что депрессия без специфического лечения у пациентов с ХОБЛ может снижать качество жизни, увеличивает частоту обострений ХОБЛ и госпитализаций, а также приводит к усложнению плана лечения ХОБЛ. Лечение депрессии может включать антидепрессанты, психотерапию или то и другое вместе. Однако, в настоящее время отсутствуют основанные на доказательствах рекомендации для терапии пациентов с ХОБЛ антидепрессантами.

Почему этот обзор важен?

До сих пор нет четкого обзора существующих доказательств, показывающих, могут ли антидепрессанты эффективно и безопасно уменьшать симптомы депрессии у пациентов с ХОБЛ, поэтому важно оценить существующие экспериментальные исследования.

Кто может быть заинтересован в этом обзоре?

Работники здравоохранения, люди с ХОБЛ и депрессией, исследователи, политики будут заинтересованы в результатах этого обзора.

На какие вопросы стремится ответить этот обзор

Нашей главной целью было оценить, может ли фармакологическое лечение (например, антидепрессантами) эффективно и безопасно лечить депрессию, связанную с ХОБЛ.

Какие исследования были включены в этот обзор?

Этот обзор включал экспериментальные исследования, а именно рандомизированные контролируемые испытания (исследования, в которых участников в случайном порядке распределяют в группы лечения), в которых сравнивали эффективность фармакологических вмешательств (антидепрессантов) с плацебо (неактивное лечение в той же самой форме, что и активное лечение, например таблетка). Среди участников исследований были взрослые пациенты с диагностированной ХОБЛ и депрессией.

О чём говорят нам доказательства из этого обзора?

Мы обнаружили только четыре исследования, соответствующих критериям включения нашего обзора. Это говорит об ограниченности доказательств, поддерживающих использование антидепрессантов для лечения депрессии у пациентов с ХОБЛ. Только в одном исследовании оценивали эффективность трициклического антидепрессанта нортриптилина. Было установлено, что это лекарство уменьшает симптомы депрессии в сравнении с плацебо. В трех исследованиях оценивали эффективность более нового класса антидепрессантов, называемых селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС). Не было обнаружено доказательств их эффективности в уменьшении симптомов депрессии. В связи с ограниченными доказательствами, мы не можем сделать определенные выводы об эффективности или безопасности применения антидепрессантов при лечении пациентов с депрессией, связанной с ХОБЛ. Однако, СИОЗС могут улучшать способность переносить физическую нагрузку у пациентов с ХОБЛ.

Учитывая, что полученные результаты основываются только на четырех небольших исследованиях с очень низким качеством доказательств, важно интерпретировать эти результаты с осторожностью.

Что должно произойти дальше?

Недостаточные доказательства не дают возможности нам сделать четкие рекомендации для врачей, других работников здравоохранения, исследователей или политиков. Необходимо больше исследований с улучшенным методологическим качеством и большим числом участников.

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ / КонсультантПлюс

Приложение В

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — это заболевание, при котором нарушается прохождение воздуха по бронхам и попадание кислорода из легкого в кровь. Вследствие этого развивается дыхательная недостаточность, которая проявляется одышкой. Разная тяжесть заболевания приводит к различной интенсивности одышки. Как правило, она начинает беспокоить при подъеме по лестнице или при ходьбе в гору, затем проявляться при интенсивной ходьбе по ровной поверхности, потом заставляет ходить медленно и останавливаться. При очень тяжелой форме одышки беспокоит в покое.

Основной причиной развития ХОБЛ является курение. Табачный дым содержит вещества, которые вызывают воспаление, разрушающее ткани легких и бронхов. Реже ХОБЛ вызывают профессиональные вредности или загрязнения атмосферного воздуха или жилых помещений. Болезнь прогрессирует медленно, поэтому одышка — основной симптом болезни — становится заметной, то есть мешающей жить, после 40 лет.

ХОБЛ выявляют на основании симптомов болезни (в первую очередь, одышка, а также кашель и отхождение мокроты), исследования функции легких (спирометрия, которая фиксирует снижение скорости прохождения воздуха по бронхам), а также некоторых других исследований. Например, компьютерная томография легких может выявлять эмфизему легких — одно из проявлений ХОБЛ, а исследование газообмена помогает определить наличие и степень дыхательной недостаточности. Кроме того, исследование сердца может выявить осложнения со стороны этого органа. Данные обследования помогают уточнить диагноз, выявить осложнения и выбрать правильное лечение.

Лечение ХОБЛ начинается с отказа от курения (или прекращения воздействия других веществ, попадающих в легкие). Прекращение курения облегчает симптомы болезни и продлевает жизнь. Если человек не в состоянии бросить курить самостоятельно, то ему, возможно, потребуется лекарственная поддержка, помогающая справиться с никотиновой зависимостью. Основой такой поддержки является никотинзамещающая терапия, когда с помощью пластырей, жевательной резинки или никотинового мундштука никотин вводят в организм, тем самым избавляя пациента от воздействия вредных компонентов табачного дыма. В дальнейшем дозу никотина уменьшают вплоть до отмены. Такое лечение требует медицинской консультации и наблюдения. Существуют другие методы лекарственной поддержки, которые назначает специалист.

Основой лекарственного лечения ХОБЛ являются бронхорасширяющие препараты. Обычно пациенту рекомендуют ингалятор, содержащий препарат, быстро расширяющий бронхи и применяющийся как средство скорой помощи. Основой регулярного лечения являются бронхорасширяющие препараты длительного (12- или 24-часового действия). Все они используются в виде ингаляторов, порошковых или аэрозольных. Обычно назначают один или два бронхорасширяющих препарата, в зависимости от того, насколько выражены симптомы болезни.

Врач может также назначить ингаляционные гормоны, поскольку при некоторых формах ХОБЛ они дают дополнительный эффект. Некоторые виды ХОБЛ требуют добавления особых препаратов — специальных противовоспалительных средств, воздействующих на мокроту, и антиоксидантов, антибиотиков в специальном режиме и т.д.

Некоторые пациенты, испытывающие тяжелую одышку из-за дыхательной недостаточности, могут нуждаться в кислороде или применении специальных портативных машин, помогающих легким дышать. В домашних условиях кислород используют с помощью специальных концентраторов, которые из воздуха выделяют кислород, а специальные машины бывают разных типов, в зависимости от особенностей пациента. Пульмонолог при необходимости даст консультации по применению таких устройств.

При ХОБЛ иногда делают операции, которые способны уменьшить одышку при тяжелой эмфиземе. В некоторых случаях возможна пересадка легких. Отбор для этих операций очень сложный и требует консультаций многих специалистов.

Человек, болеющий ХОБЛ, должен обязательно двигаться и давать себе доступную ему нагрузку. Рекомендуется дважды в неделю тренироваться на бегущей дорожке или велоэргометре, а также упражняться с помощью легких гантелей. Кроме того, следует ежедневно совершать пешие прогулки, стараясь пройти, сколько позволяет одышка и общее состояние, однако в целом рекомендуют проходить около 3 — 4 километров. Такие занятия повышают физический тонус и снижают степень одышки.

Человек, болеющий ХОБЛ, должен регулярно проходить диспансерный осмотр, так как ХОБЛ нередко сопутствуют и другие заболевания, в первую очередь, сердечно-сосудистой системы.

Лечебно-профилактические мероприятия при их правильном и регулярном применении уменьшают проявления болезни, снижают риск обострений и осложнений, а также продлевают жизнь.

Открыть полный текст документа

Хроническая обструктивная болезнь легких

Хроническая обструктивная болезнь легких – коварное постепенно прогрессирующее заболевание, в результате которого из-за длительного воспалительного процесса ухудшается проходимость бронхов, нарастает дыхательная недостаточность, и ткани легких начинают разрушаться. Обычно такого рода воспаления в системе органов дыхания бывают вызваны долгим вдыханием вредных раздражающих химических веществ, частичек пыли, а чаще всего – сигаретного дыма. Поэтому больше всего эта болезнь распространена среди курильщиков со стажем вредной привычки от 10 и более лет. Из-за хронических воспалительных процессов в бронхах постоянно скапливается слизь, их просвет сужается, дыхание затрудняется, а объем воздуха, поступающего в легкие, все уменьшается. Легочные ткани реагируют на это патологическим изменением структуры и уменьшением объема. Все это ведет организм к кислородному голоданию и при отсутствии лечения и здорового образа жизни – к инвалидности и смерти. Среди заболеваний, ставших причиной летального исхода, обструкция легких находится на четвертом месте.
Обструктивная болезнь легких может развиваться у человека на протяжении многих лет, поначалу никак себя не проявляя. Обычно выделяют четыре стадии этой болезни, характеризуя их как I -легкую, II – среднетяжелую, III -тяжелую и IV – крайне тяжелую.

Симптоматика болезни на первых стадиях может казаться незначительной – обычно это кашель, как сухой, так и с наличием мокроты по утрам (пресловутый «кашель курильщика»).
На первой и второй стадиях это практически единственный симптом, который тем не менее незаметно усиливается. По статистике, заболевшие обращаются за квалифицированной медицинской помощью обычно на третьей и четвертой стадиях обструктивной болезни, когда их начинают беспокоить изменение цвета мокроты (она становится желтой либо зеленоватой) и усиливающаяся одышка при любой, даже непродолжительной физической нагрузке. Также на четвертой стадии болезни при дыхании у пациента за грудной клеткой отчетливо слышны свист и хрипы, свидетельствующие о значительной затрудненности дыхания вследствие необратимых процессов в бронхах и легких. При этом среди симптомов обструктивной болезни легких всегда отмечаются постоянные слабость, утомляемость, спровоцированные постоянным кислородным голоданием всех систем организма. При обострениях болезни (могут быть спровоцированы простудами, ОРВИ и т.д.) симптомы интенсивно нарастают, отмечается резкое ухудшение состояния и порой для спасения жизни требуется срочная госпитализация.

Диагностика

При наличии данного заболевания из-за затрудненного дыхания всегда снижается максимальная скорость выдоха. Обнаружить это можно с помощью спирометрии – измерения объема и скорости выдоха через специальную трубку – спирометр с последующей компьютерной обработкой результатов. Кроме того, чтобы исключить другие заболевания с аналогичной симптоматикой, дополнительно могут потребоваться проведение анализа мокроты, рентгенографического исследования легких, электрокардиограммы сердца, анализа крови и прочих обследований, назначаемых специалистом в каждой ситуации индивидуально в соответствии с состоянием организма больного в целях принятия решения об адекватном лечении.

Лечение

Так как сама болезнь чрезвычайно сложна, а разрушительные процессы, которые она запускает в бронхо-легочной системе, частично необратимы, успешное лечение ее может быть только комплексным. При этом особенно важным условием становится исключение главной причины болезни – раздражителя, провоцирующего воспалительные процессы и обострения. Для курильщиков это, конечно же, отказ от губительной привычки, для занятых на вредном производстве – смена профессиональной деятельности.
В комплексе могут быть назначены также терапия медикаментами, кислородотерапия, специальный реабилитационный комплекс физических упражнений. В особо тяжелых и запущенных случаях иногда бывает показано хирургическое вмешательство, при котором отдельные пораженные участки легких удаляют в целях снижения одышки и оптимизации состояния.

Медикаментозная терапия

Для лечения обструктивной болезни легких, как правило, назначаются лекарства, обладающие бронхорасширяющим действием (бронхолитики). Введение их в организм производится преимущественно при помощи специального прибора – ингалятора. В результате такого лечения уменьшается одышка, объем вдыхаемого воздуха увеличивается. Кроме того, такие препараты тормозят воспалительные процессы, происходящие в легких и бронхах. Таких лекарств достаточно много, они могут быть длительного либо краткосрочного действия и иметь в своем составе разнообразные действующие вещества. Точный подбор препарата должен осуществить специалист (терапевт либо пульманолог) с учетом состояния организма пациента в каждом конкретном случае. Ингаляционная терапия этими препаратами назначается на длительный срок при стабильном развитии болезни вне фазы обострения.При обострениях заболевания либо тяжелых его формах показано лечение гормональными препаратами. Глюкокортикостероиды назначаются обычно курсами на 10-14 дней, могут применяться как для ингаляций, так и в форме таблеток и т.д.

Заведующий ОМП                                                                                Н.В. Митюшева

Хроническая обструктивная болезнь легких – коварное постепенно прогрессирующее заболевание, в результате которого из-за длительного воспалительного процесса ухудшается проходимость бронхов, нарастает дыхательная недостаточность, и ткани легких начинают разрушаться. Обычно такого рода воспаления в системе органов дыхания бывают вызваны долгим вдыханием вредных раздражающих химических веществ, частичек пыли, а чаще всего – сигаретного дыма. Поэтому больше всего эта болезнь распространена среди курильщиков со стажем вредной привычки от 10 и более лет. Из-за хронических воспалительных процессов в бронхах постоянно скапливается слизь, их просвет сужается, дыхание затрудняется, а объем воздуха, поступающего в легкие, все уменьшается. Легочные ткани реагируют на это патологическим изменением структуры и уменьшением объема. Все это ведет организм к кислородному голоданию и при отсутствии лечения и здорового образа жизни – к инвалидности и смерти. Среди заболеваний, ставших причиной летального исхода, обструкция легких находится на четвертом месте.

Обструктивная болезнь легких может развиваться у человека на протяжении многих лет, поначалу никак себя не проявляя. Обычно выделяют четыре стадии этой болезни, характеризуя их как I -легкую, II – среднетяжелую, III -тяжелую и IV – крайне тяжелую.

Выживание при смертельных легочных инфекциях: механизмы врожденной толерантности организма-хозяина в легочной системе

Abstract

Многие исследования инфекционных заболеваний сосредоточены на уничтожении возбудителя с помощью противомикробных препаратов, иммунного ответа или их комбинации. Быстрая элиминация патогенов позволяет быстро вернуться к здоровому состоянию и повысить выживаемость. Подходы к борьбе с инфекциями, нацеленные на патогены, имеют присущие им ограничения, включая, среди прочего, их патоген-специфический характер, потенциальную устойчивость к противомикробным препаратам и низкую эффективность вакцин.Еще один способ пережить инфекцию — переносить изменения гомеостаза, которые происходят во время болезненного состояния, посредством процесса, называемого толерантностью или устойчивостью хозяина, который не зависит от нагрузки патогенами. Изменения гомеостаза во время инфекции многочисленны и включают повреждение тканей, усиление воспаления, метаболические изменения, изменения температуры и изменения дыхания. Учитывая его важность и чувствительность, легкие являются хорошей системой для понимания устойчивости хозяина к инфекционным заболеваниям.Пневмония является основной причиной смерти детей в возрасте до пяти лет во всем мире. Одна из причин этого заключается в том, что резкое изменение легочной системы сильно влияет на общее состояние здоровья и выживаемость пациента. Нацеливание на пути хозяина, участвующие в поддержании легочной толерантности хозяина во время инфекции, может обеспечить альтернативный терапевтический путь, который может широко применяться при различных патологиях. В этом обзоре мы обобщим последние данные о толерантности к инфекции легких хозяина.Мы сосредоточимся на участии врожденных иммунных реакций в толерантности и на том, как первоначальная вирусная инфекция легких может изменить механизмы толерантности в лейкоцитарном, эпителиальном и эндотелиальном компартментах к последующей бактериальной инфекции. Понимая механизмы толерантности в легких, мы можем лучше подобрать варианты лечения смертельных легочных инфекций.

Ключевые слова: толерантность хозяина, пневмония, легочные инфекции, врожденный иммунитет и ответы, легочный эпителий, легочный эндотелий, восстановление и регенерация тканей вернуться в гомеостатическое состояние.Это может быть достигнуто несколькими не взаимоисключающими способами. Один из них заключается в быстрой и эффективной элиминации патогена и, таким образом, предотвращении чрезмерной патологии, вызванной патогеном. Другой заключается в смягчении любых повреждений или изменений, вызванных инфекцией. Способность выжить при инфекции определяется двумя основными факторами: элиминацией патогена и толерантностью хозяина (1–4). Толерантность к болезни определяется как способность хозяина переносить воздействие патогенов и потенциально повреждающие эффекты иммунного ответа.Проблемы возникают, когда эти стратегии находятся в прямом противоречии друг с другом. Например, иммунный ответ в попытке очиститься от возбудителя часто вызывает повреждения, то есть губительные для хозяина. С другой стороны, процессы толерантности, такие как противовоспалительные реакции, могут вызывать иммуносупрессию и снижать клиренс патогенов. Однако в норме достигается равновесие между этими двумя процессами, и инфекция проходит.

Изменения переносимости болезни хозяином наиболее очевидны, когда инфекция находится в жизненно важном органе.Это одна из причин, по которой легочные инфекции являются идеальными ситуациями для изучения механизмов толерантности. В дополнение к расширению нашего понимания этого аспекта легочного заболевания он также решает клинически значимую потребность (5). Легочные инфекции являются основной причиной заболеваний с высокими экономическими и гуманитарными издержками в Соединенных Штатах и ​​во всем мире (6, 7). Внебольничная пневмония (ВП) и госпитальная пневмония (ГП) могут быть вызваны различными патогенами, включая вирусные, бактериальные, грибковые и полимикробные инфекции (7, 8).Бактериальная пневмония является частым осложнением респираторно-вирусной инфекции, приводящим к повышению заболеваемости и смертности (9). Учитывая разнообразие возбудителей, вызывающих пневмонию, лечение является сложным и не всегда эффективным (10). Как подробно описано в недавнем отчете рабочей группы Национального института сердца и легких, будущие направления лечения пневмонии должны включать терапевтические средства, направленные на хозяина, в том числе терапевтические средства, направленные на механизмы толерантности хозяина (11). В этом обзоре будет рассмотрена концепция механизмов толерантности к заболеваниям хозяина в контексте острых легочных инфекций (см. рисунок).

Возможные механизмы устойчивости хозяина к легочным инфекциям. Эти механизмы можно разделить на четыре основные категории. Начиная по часовой стрелке сверху, они включают предотвращение повреждения ткани патогеном/хозяином (синий цвет), инициацию восстановления/ремоделирования (серый цвет), изменения в составе микробиома легких и гомеостаза (зеленый цвет) и поддержание барьерной функции (красный цвет).

Последствия легочных инфекций для общественного здравоохранения

Пневмония — это инфекция легких, вызывающая наполнение альвеол или воздушных мешочков жидкостью или гноем (12).Существует несколько факторов риска развития пневмонии, таких как пожилой возраст, ослабленный иммунитет или наличие ранее существовавшего заболевания легких. Инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП) являются причиной большинства смертей от инфекционных заболеваний во всем мире (6) и несут большое экономическое и личное бремя (6, 13, 14). Пневмония является основной причиной смерти детей в возрасте до пяти лет во всем мире (15). Это особенно верно в отношении развивающихся стран, где он вызывает больше смертей, чем диарея или малярия.Если пневмония не проходит, это может привести к острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС), сепсису, повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний и снижению функции легких.

Существует несколько вирусных инфекций, которые приводят к пневмонии (16). Вирус гриппа А (IAV) в первую очередь поражает эпителий легких и может вызывать вирусную пневмонию. По оценкам, это приводит к 500 000 смертей ежегодно, в дополнение к госпитализации и снижению производительности инфицированных людей (17). Существует также множество других вирусов, которые могут инфицировать нижние дыхательные пути и приводить к пневмонии, включая респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), парагрипп, метапневмонию человека и некоторые аденовирусы (14, 18–22).Риновирусы и недавно описанные коронавирусы также поражают дыхательные пути и вызывают заболевания. RSV, в частности, может вызывать осложнения у детей младшего возраста и является основной причиной госпитализации детей в возрасте до одного года в Соединенных Штатах (18). Многие из этих респираторных вирусов легко передаются от человека к человеку или могут распространяться от животного резервуара (23).

Различные бактерии также могут привести к развитию пневмонии. Бактериальные патогены, а также условно-патогенные инфекции (также известные как патобионты) могут привести к пневмонии, если им будет позволено заразить нижние дыхательные пути.Бактерии, вызывающие ИНДП, естественным образом колонизируют носоглотку, но могут вызывать заболевание, если им позволяют размножаться в нижних дыхательных путях (24–28). Наиболее распространенными их примерами являются Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus . Другие бактерии попадают из окружающей среды, и часто эти бактерии имеют специфические факторы вирулентности, которые позволяют адаптироваться и инфицировать нижние дыхательные пути (29). Примером экологического патогена является Legionella pneumophila , который обнаруживается у пресноводных амеб и способен размножаться в альвеолярных макрофагах (30–33).Бактериальная пневмония является частой причиной как ВП, так и ГП (29, 33, 34). Как и вирусы, бактерии также могут передаваться от человека к человеку воздушно-капельным путем.

Помимо вирусных и бактериальных патогенов, вызывающих пневмонию, существуют определенные грибковые инфекции, которые могут поражать нижние дыхательные пути. Хотя грибковые инфекции дыхательных путей встречаются реже, чем вирусные или бактериальные инфекции легких, они могут быть тяжелыми и вызывать пневмонию, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом (35).Было показано, что виды Aspergillus, Cryptococcus и Candida вызывают инфекции легких в определенных группах населения и при определенных обстоятельствах, например, у лиц с повышенным воздействием окружающей среды и у пациентов с подавленной иммунной системой (36–38). Поскольку продолжает наблюдаться рост населения с ослабленным иммунитетом из-за инфекций, таких как ВИЧ, а также популяций трансплантированных органов, наблюдается увеличение общего числа грибковых инфекций (35). Понимание того, как грибковая колонизация и инфекция влияют на дыхательные пути, является важной областью исследований.

Полимикробные инфекции легких

Подавляющее большинство исследований в области биологии инфекций посвящено изучению взаимодействия одного патогена с хозяином. В дополнение к единичным инфекциям, вызывающим пневмонию, частым осложнением инфекции респираторными вирусами является бактериальная пневмония (9, 26, 39–56). Многие клинические инфекции и предположительно субклинические инфекции часто на самом деле являются коинфекциями, когда два (или более) патогена одновременно или в непосредственной близости инфицируют одного хозяина (9, 26, 39–59).Эти инфекции называются вторичной инфекцией, суперинфекцией или коинфекцией. Одновременный ответ двух патогенов может проявляться по-разному и часто приводит к увеличению заболеваемости и смертности. Понимание того, как заражение одним патогеном может повлиять на ответ на другой, имеет первостепенное значение для полного понимания иммунного ответа на инфекцию.

Для определения наилучших вариантов лечения пациентов со сложными вирусно-бактериальными коинфекциями необходимо более глубокое понимание взаимодействия между патогенами и взаимодействием с хозяином.Было показано, что взаимодействие нескольких вирусов и бактерий ухудшает клинические исходы. В настоящее время считается, что большинство смертей, связанных с пандемией гриппа 1918 г., были вызваны суперинфекцией бактериями (60, 61). Коинфекция IAV/ S. pneumoniae , возможно, является наиболее хорошо изученным примером вирусно-бактериальной коинфекции легких (62). Однако бактериальная коинфекция также осложняет инфицирование другими респираторными вирусами, включая риновирус, метапневмоновирус, RSV, вирус парагриппа, аденовирус и коронавирус (52, 63–66).Маленькие дети особенно уязвимы к бактериальным осложнениям после вирусной инфекции (44, 62, 67, 68).

Существует множество предложенных механизмов, посредством которых заражение респираторным вирусом приводит к снижению устойчивости к бактериям (41–43, 46, 49, 50, 54, 69–73). В большинстве исследованных случаев первоначальная инфекция IAV повышает восприимчивость к последующей бактериальной инфекции (либо легочно-тропными патогенами, либо условно-патогенными комменсалами), что приводит к увеличению бактериальной нагрузки в легких и, в некоторых случаях, к бактериальной диссеминации и септицемии.Изменения, вызванные гриппом, включают подавление легочной иммунной системы и изменения в легочном эпителии, которые способствуют увеличению прилипания и диссеминации бактерий. Эти иммуносупрессивные механизмы включают дисфункцию нейтрофилов и изменения экспрессии основных хемокинов и цитокинов (41–43, 45, 49, 50, 69–73). Вирусная нейраминидаза изменяет легочный эпителий, вызывая усиление бактериальной адгезии (57). В то время как IAV лучше всего изучен и имеет наиболее четкую причинно-следственную связь со вторичными бактериальными инфекциями, вызывающими пневмонию, также были указаны несколько других вирусов.RSV имеет четкую временную связь с возникновением вторичной пневмонии с помощью S. pneumoniae (64, 65). Вполне вероятно, что большинство респираторных вирусов влияют на восприимчивость к бактериальным инфекциям, либо вызывая повреждение, либо изменяя легочный иммунный ответ.

Бактериальная пневмония, вторичная по отношению к респираторной вирусной инфекции, определяется клинически, когда наблюдается отчетливо выраженный молниеносный бактериальный рост. Это повышенное количество патогенов коррелирует с повышенной патологией легких, хотя трудно отделить повреждения, вызванные самим увеличением количества патогенов, от повреждений, вызванных реакцией организма-хозяина.Однако появляется все больше доказательств того, что изменения в механизмах толерантности, особенно снижение репарации тканей, могут играть важную роль в патогенезе легочных инфекций, и это усиливается, когда инфекции являются полимикробными (11, 62, 74–76).

Болезнь-хозяин Толерантность к инфекционным заболеваниям

Толерантность как стратегия защиты от инфекции была впервые описана исследователями, изучающими инфекционные заболевания растений. Он был основан на признании того, что растения могут пережить инфекцию, ограничивая повреждение тканей, несмотря на высокую нагрузку патогенов (77).В последующие годы толерантность была признана эволюционно законсервированным механизмом выживания хозяев многих видов при заражении и была описана в контексте других инфекционных заболеваний (4, 78–80). Сюда входят исследования устойчивости к заражению плазмодием, возбудителем малярии (81–83). Было показано, что ответы развернутых белков необходимы для обеспечения толерантности к инфекции Pseudomonas aeruginosa , а увеличение факторов репарации тканей может придавать толерантность к легочным инфекциям (84, 85).Также была описана роль арилуглеводородного рецептора в контроле врожденного иммунного ответа, который может привести к повышению толерантности (86, 87). Эти и другие исследования открыли новую линию вариантов лечения сложных инфекционных заболеваний.

Существует множество противомикробных препаратов, которые были внедрены для борьбы с легочными инфекциями. Для вирусов это включает как профилактические вакцины, так и, в некоторых случаях, противовирусные препараты (88–92). Существует также ряд антибиотиков, нацеленных на бактериальные патогены и патобионты, вызывающие инфекцию нижних дыхательных путей.Однако, несмотря на возросшую доступность антибиотиков, многие бактерии по-прежнему связаны с пневмонией, в том числе S. pneumoniae, S. aureus, Klebsiella spp, Haemophilus influenzae, Moraxella spp и Legionella spp (9, 39, 47). , 50–52, 56). Часто антибиотики неэффективны из-за резистентности или сроков вмешательства. Кроме того, появляются бактерии, устойчивые ко всем антибиотикам. Становится все более очевидным, что противомикробные препараты не всегда эффективны при лечении одиночных инфекций и особенно более смертельных полимикробных инфекций легких (93, 94).Поэтому потребуются новые стратегии лечения, чтобы расширить наши возможности лечения пневмонии. Это будет особенно актуально, поскольку мы готовимся к следующей пандемии ВГА, которая, вероятно, будет включать сильное бремя вторичной бактериальной инфекции (94–96). По-видимому, при коинфекции баланс между клиренсом патогена и толерантностью хозяина нарушается даже больше, чем при легочных инфекциях с одним патогеном (84, 97). В частности, повреждения, вызванные патогенами, и повреждения, непосредственно вызванные иммунным ответом, могут вызывать снижение сопротивляемости тканей, что еще более затрудняет возвращение к гомеостатическому состоянию (24, 98, 99).

В этом обзоре рассматриваются механизмы толерантности, на которые влияют инфекции легких, с особым акцентом на механизмы толерантности, управляемые врожденным иммунным ответом, легочным эпителием, легочным эндотелием и легочной микробиотой. Одним из явных механизмов снижения толерантности является чрезмерное воспаление. Это может происходить из клеток врожденного иммунитета, а также из эпителия и эндотелия легких. Уменьшение воспаления может в некоторых случаях повысить толерантность хозяина, но это сложно, поскольку воспалительная реакция тесно связана с устойчивостью патогенов (5).Многие клетки врожденного иммунного ответа также важны для восстановления тканей. К ним относятся врожденные лимфоидные клетки (ILC), которые продуцируют IL-22, а также фактор роста амфирегулин. Оба эти фактора в первую очередь действуют на эпителий легких, инициируя и поддерживая процессы репарации. Другими важными медиаторами репарации врожденного иммунитета являются альвеолярные макрофаги. Поддержание барьерных функций легочного эпителия и эндотелия имеет важное значение для толерантности хозяина, чтобы регулировать приток медиаторов воспаления во время инфекции.Эти клетки также могут сами активироваться во время инфекции и способствовать иммунопатогенезу за счет чрезмерной продукции воспалительных цитокинов. Наконец, становится все более очевидным, что не только клетки млекопитающих играют роль в большинстве аспектов нашего здоровья, но и микробы, живущие в организме, также играют важные функции. Вполне вероятно, что механизмы толерантности хозяина не являются исключением, и микробиота легких способна изменять толерантность к легочным инфекциям с потерей гомеостаза, коррелирующей с микробным дисбиозом.В этом обзоре будут рассмотрены эти аспекты толерантности к острым легочным инфекциям с особым акцентом на вирусно-бактериальные коинфекции и то, как толерантность изменяется при инфицировании двумя различными патогенами.

Механизмы врожденной иммунной толерантности

Вирусные инфекции легких часто характеризуются ранними воспалительными реакциями как легочного эпителия, так и клеток врожденного иммунитета в попытке элиминировать вирус, а также результирующим повреждением ткани как вирусом и иммунный ответ на вирус.Без надлежащих компенсаторных механизмов хозяина для возврата к противовоспалительному, гомеостатическому состоянию и восстановления повреждений, нанесенных ткани после инфекции, хозяин становится восприимчивым к вторичным бактериальным инфекциям, которые, как известно, увеличивают заболеваемость и смертность хозяина. Часто бывает сложно полностью отделить то, как врожденный иммунный ответ влияет на механизмы резистентности, от того, как он влияет на переносимость болезни хозяина. Врожденный иммунный ответ, хотя и необходим для уничтожения патогена, может вызвать повреждение ткани, что снижает толерантность.Однако, когда врожденный иммунный ответ подавляется для предотвращения иммунопатологии, это может привести к увеличению патогенной нагрузки, что, в свою очередь, также может вызвать повреждение тканей. Кроме того, приобретенная иммунная система играет важную роль как в резистентности, так и в толерантности к легочным инфекциям, но ее участие выходит за рамки данного обзора, посвященного врожденным (или ранним) механизмам толерантности. В этом разделе обзора будет рассмотрено влияние врожденной иммунной системы на ее вклад в толерантность хозяина к легочным инфекциям.

Снижение повреждений, вызванных врожденным иммунитетом, может повысить толерантность хозяина

Ранний контроль репликации вируса обеспечивается клетками врожденного иммунитета, которые реагируют на сигналы от инфицированных эпителиальных клеток. Среди быстро реагирующих клеток есть естественные клетки-киллеры (NK), популяция которых находится в легких. NK-клетки необходимы для элиминации вируса, как было показано на многих инфекционных моделях, но они также вызывают серьезное повреждение легких. В рамках своего противовирусного ответа NK-клетки продуцируют большое количество IFN-γ, что способствует острому повреждению легких (ALI) и смерти (100).Исследования показали, что либо истощение NK-клеток, нокаут IL-15 (цитокин, контролирующий пролиферацию NK-клеток), либо нейтрализация IFN-γ могут снизить заболеваемость и улучшить повреждение тканей, вызванное NK-клетками во время инфекции RSV, несмотря на увеличение в вирусной нагрузке, что указывает на то, что, хотя NK-клетки важны для контроля репликации вируса, они также ответственны за усиление иммунопатологии в легких (101, 102). Это относится не только к вирусным инфекциям, но и к бактериальным инфекциям (24–28).Одним из примеров является то, что в модели туляремии мыши, у которых отсутствуют NKT-клетки, клетки, обладающие свойствами как NK, так и Т-клеток, лучше переносят инфекцию, чем мыши с NKT-клетками (103). Также было показано, что инвариантные NKT-клетки в сочетании с макрофагами вызывают хроническое воспалительное заболевание после вирусной инфекции легких (104) из-за постоянной активации врожденного иммунного ответа. Эти исследования в совокупности показывают, что, хотя они необходимы для ответа на легочные инфекции, многие врожденные субпопуляции лимфоцитов могут вызывать патологию, снижающую толерантность к инфекции.

Другими клетками врожденного иммунитета, участвующими в патогенезе вирусных инфекций, являются воспалительные моноциты и макрофаги, которые инфильтрируют легкие после инфекции. Моноциты и производные от моноцитов клетки, такие как макрофаги и дендритные клетки, являются важными медиаторами воспалительного ответа на инфекцию. Они также являются фагоцитами, которые могут помочь контролировать нагрузку патогенов и удалять мертвые клетки и мусор, которые накапливаются во время инфекции. Тем не менее, было также показано, что эти клетки способствуют чрезмерному воспалительному ответу и, как следствие, повреждению.В модели инфекции IAV блокирование CCR2, рецептора, экспрессируемого на клетках, происходящих из моноцитов, что облегчает их проникновение в легкие, приводит к уменьшению инфильтрата воспалительных клеток, воспаления, повреждения тканей и смертности без какого-либо влияния на клиренс вируса (105, 106). Также было показано, что неспособность этих клеток индуцировать запрограммированную гибель клеток во время разрешения инфекции приводит к нерегулируемому, длительному воспалению, которое, в свою очередь, снижает толерантность (107–111).

Нейтрофилы представляют собой короткоживущие полиморфноядерные клетки, которые являются мощными медиаторами воспалительной реакции на самых ранних стадиях инфекции и способны активировать мощную антимикробную защиту ценой сильного повреждения тканей.Хотя эти клетки очень важны для быстрого уничтожения патогенов, было показано, что подавление их воспалительных эффектов полезно для улучшения функции легких и выживания. В исследовании крысиного коронавируса истощение нейтрофилов приводит к увеличению смертности из-за замедленной элиминации вируса; однако их отсутствие также связано с уменьшением воспаления и разрушения эпителия (112). Другие исследования инфекции IAV показали противоречивую защитную и патологическую роль чрезмерной легочной нейтрофилии.Одно исследование показало, что повышенное рекрутирование нейтрофилов в легкие во время инфекции IAV связано с повышенной иммунопатологией, связанной с повреждением тканей внеклеточными ловушками нейтрофилов (113). Однако другие исследования показали, что истощение нейтрофилов на ранних стадиях инфекции IAV приводит не только к увеличению вирусной нагрузки, но также к усилению воспаления и снижению функции эпителиального барьера (114, 115). Другое исследование показало, что истощение MIP-2/CCL8 приводит к ослаблению рекрутирования нейтрофилов в легкие, что связано с уменьшением патологии без значительного влияния на вирусную нагрузку (116).

Альвеолярные макрофаги являются сигнальными клетками, которые патрулируют легкие и часто первыми сталкиваются с патогенными захватчиками. Эти макрофаги играют очень важную роль в опосредовании ранних защитных механизмов, а также в содействии возвращению к гомеостазу во время разрешения инфекции. Их роль в борьбе с вирусными инфекциями до сих пор остается спорной и, по-видимому, очень специфична для вирусов. Например, истощение альвеолярных макрофагов во время инфекции IAV усугубляет воспаление и способствует снижению барьерной функции эпителия и просачиванию сосудов (117, 118).Точно так же модель легочной инфекции RSV демонстрирует повышенные титры вируса, воспалительный клеточный инфильтрат и результирующее воспаление после истощения альвеолярных макрофагов (119). Напротив, показано, что истощение альвеолярных макрофагов во время легочной инфекции коронавирусом снижает титры вируса и потенциально увеличивает выживаемость за счет ослабления патогенных Т-клеточных ответов (120). Кроме того, истощение альвеолярных макрофагов до инфицирования метапневмовирусом человека улучшает течение заболевания за счет значительного снижения вирусных титров и уменьшения воспаления (119).Мыши с дефектом альвеолярных макрофагов, но неповрежденным адаптивным иммунитетом, имели нормальный клиренс вируса, но повышенную заболеваемость и легочную недостаточность (121). Следовательно, патогенный или защитный вклад альвеолярных макрофагов, по-видимому, сильно зависит от конкретной вирусной инфекции.

Модулирование механизмов толерантности к инфекциям может повлиять на исходы заболевания

Существует несколько механизмов, которые хозяин использует во время разрешения инфекции для восстановления повреждения легких, и было показано, что отсутствие или нарушение некоторых из них приводит к ухудшению исходов заболевания и повышенная восприимчивость к вторичной инфекции.Цитокины и факторы роста, продуцируемые врожденным иммунным ответом, играют решающую роль в подавлении воспаления, инициировании восстановления тканей и возвращении легочной системы в состояние гомеостаза после разрешения инфекции. В этом разделе описываются врожденные иммунные медиаторы толерантности в легочной системе.

Важным примером этого является роль IL-22 в инфекции гриппа. IL-22 представляет собой цитокин, который экспрессируется рядом типов иммунных клеток и действует на эпителий, вызывая пролиферацию и рост, что делает его чрезвычайно важным игроком в опосредовании восстановления после инфекции.В моделях гриппозной инфекции у мышей IL-22 -/- наблюдается повышенная заболеваемость и смертность, коррелирующая со снижением целостности эпителия дыхательных путей и усилением апоптоза эпителиальных клеток во время разрешения инфекции (122, 123). Важно отметить, что инфицированные гриппом мыши IL-22 -/- не обнаруживают различий в вирусной нагрузке по сравнению с контрольными животными дикого типа, что указывает на то, что снижение выживаемости у этих животных связано со снижением толерантности и не зависит от устойчивости к вирусу.Было показано, что обычные NK-клетки являются основным источником IL-22 во время инфекции гриппа, и было показано, что адоптивный перенос компетентных по IL-22 обычных NK-клеток мышам IL-22 -/- восстанавливает регенерацию эпителиальных клеток (124). Другим механизмом, способствующим восстановлению тканей после инфекции, является активность амфирегулина, который действует на эпителий, вызывая пролиферацию клеток, подобно IL-22. Исследования показали, что во время гриппозной инфекции амфирегулин продуцируется как ILC, так и регуляторными Т-клетками CD4 + (85, 125).Эти исследования показали, что истощение любого из этих типов клеток или ингибирование их способности продуцировать амфирегулин приводит к снижению функции легких и целостности эпителиального барьера без каких-либо изменений вирусной нагрузки. Было показано, что введение амфирегулина в любом из этих случаев уменьшает повреждение тканей и способствует тканевому гомеостазу (85, 125). В совокупности исследования, проведенные как с IL-22, так и с амфирегулином, дают примеры важности толерантности хозяина для поддержания барьерной функции в легких и возвращения к гомеостазу, чтобы способствовать выживанию после инфекции независимо от резистентности.

Значение толерантности хозяина при вирусной инфекции особенно подчеркивается исследованиями, показавшими, что в ее отсутствие инфицированные вирусом хозяева становятся более восприимчивыми к вторичным бактериальным инфекциям. Например, было показано, что мыши IL-22 -/- , ранее инфицированные гриппом, более восприимчивы к вторичной бактериальной инфекции S. pneumoniae и демонстрируют снижение выживаемости и повышенную бактериальную нагрузку по сравнению с коинфицированными животными дикого типа. животные (123).В модели коинфекции IAV и L. pneumophila было показано, что у коинфицированных мышей значительно выше заболеваемость и смертность, сопровождающиеся чрезмерным воспалением и повреждением тканей, несмотря на аналогичную вирусную и бактериальную нагрузку по сравнению с однократно инфицированными животными (84). Эти эффекты были устранены за счет ослабления воспаления за счет использования аттенуированного бактериального штамма в сочетании с введением амфирегулина, который был способен увеличить выживаемость и уменьшить повреждение эпителия во время коинфекции (84).Макрофаги также играют важную роль в регуляции толерантности после повреждения легких (126). Было показано, что формы ремоделирования тканей, такие как ремоделирование внеклеточного матрикса (ECM) во время инфекции IAV, критически влияют на толерантность хозяина (127). Было показано, что коинфекции гриппа/ S. pneumoniae значительно усиливают экспрессию MT1-MMP9 макрофагами, что способствует опосредованной хозяином деградации ECM и эпителиально-клеточного барьера, построенного на нем. Ингибирование MMP9 посредством инактивации, опосредованной антителами, способно значительно снизить смертность у мышей (127).

Другой мишенью для терапии являются рецепторы распознавания образов (PRR). Идея состоит в том, что, воздействуя на передачу сигналов PRR, можно смягчить повреждающие аспекты воспаления. Примечательно, что исследователи использовали ингибитор TLR4 эриторан в мышиной модели летальной инфекции гриппа. В течение первых четырех дней инфекции и одновременного лечения эритораном титры вируса заметно не снижались; однако провоспалительные цитокины и хемокины, такие как TNF-α, IL-1β, IL-6 и CXCL1, были ослаблены во время этой ранней инфекции, и инфекция IAV разрешилась быстрее (128).Точно так же активация инфламмасомы имеет решающее значение для элиминации многих легочных патогенов; однако отсрочка активации NLRP3 во время гриппозной инфекции не только уменьшает воспаление, но и снижает бактериальную нагрузку при вторичной инфекции (129).

Важно отметить, что в некоторых случаях факторы, модулирующие толерантность, играют двойную роль и могут также играть роль в изменении исхода заболевания. Один из примеров этого показан в исследовании Лю и др. . что демонстрирует взаимосвязь толерантности и сопротивления.В этом исследовании IL-27 вводили либо на ранней, либо на поздней фазе гриппозной инфекции, и было показано, что он оказывает совершенно разное действие в зависимости от времени, в которое его вводили. Когда IL-27 вводили на ранней стадии инфекции, это приводило к нарушению клиренса вируса и ухудшению течения болезни; однако при введении на поздних стадиях инфекции наблюдалось снижение патологии, повышение выживаемости и отсутствие влияния на клиренс вируса. Другими примерами факторов, которые модулируют как толерантность, так и резистентность таким реципрокным образом, являются TGF-β, IL-10 и интерфероны, особенно типа III (72, 130–143).

Эти результаты показывают, что, хотя некоторые факторы могут повышать толерантность, они также могут негативно влиять на резистентность и поэтому, возможно, не подходят для терапевтического использования при определенных инфекциях. С другой стороны, есть некоторые факторы, которые играют роль в повышении как толерантности, так и резистентности, что делает их потенциально более привлекательными для терапевтического использования. Примеры этого можно найти в резолвинах, которые, как было показано, уменьшают воспаление как при длительных, так и при острых бактериальных инфекциях, а также при вирусно-бактериальных коинфекциях (144–149).В некоторых случаях эти липидные медиаторы также могут повышать устойчивость к патогенам (147, 149, 150).

В совокупности работа, проведенная в этой области, показала, что ранний иммунный ответ на легочные инфекции может повредить ткань хозяина, вызывая потерю толерантности и потенциально увеличивая восприимчивость хозяина к вторичным инфекциям. Воспаление и повреждение тканей, вызванные легочной инфекцией, без надлежащих компенсаторных механизмов толерантности, обеспечивающих возвращение к гомеостазу, связаны со снижением выживаемости и повышенной уязвимостью к бактериальным инфекциям, и это явление наблюдается независимо от контроля патогенной нагрузки.Кроме того, врожденный иммунный ответ имеет множество факторов, как обсуждалось выше, которые уменьшают воспалительный ответ и/или восстанавливают повреждение тканей. Как эти факторы способствуют механизмам толерантности в легочном эпителии, будет обсуждаться далее в следующем разделе. Появилась недавняя работа, в которой подчеркивается ранее недооцененная роль толерантности хозяина к инфекциям; однако необходимо провести дополнительные исследования, чтобы полностью выяснить дальнейшие механизмы иммуноопосредованной толерантности хозяина и роль, которую лейкоциты играют как при единичных, так и при полимикробных инфекциях.

Механизмы толерантности эпителия легких

Эпителиальные клетки представляют собой критические сигнальные узлы, которые отвечают за координацию как внутриклеточных, так и межклеточных иммунных реакций и реакций толерантности на всех стадиях инфекции в легких (151). Нарушение регуляции этих процессов эпителиальными клетками при одиночных и полимикробных инфекциях является основным фактором потери легочной толерантности при инфекции. В этом разделе будет кратко описан широкий круг обязанностей эпителиальных клеток по передаче сигналов в ответ на общие легочные инфекции, от первоначального обнаружения до разрешения, прежде чем выделить несколько общих механизмов, с помощью которых полимикробная инфекция нарушает регуляцию или злоупотребляет этими сигнальными сетями, что ставит под угрозу толерантность хозяина (см. Резюме).

Таблица 1

Резюме эпителиально-опосредованных реакций толерантности.

(190) (84)
6 Повышенная пролиферация , дифференцировка и репарация
Эпителиально-опосредованный отклик допуска Белковые медиаторы эпителиального клеточного отклика Патогены отрицательно влияют на отрицательный ответ эпителиальной клетки
Модуляция распознавания рисунков и нисходящей сигнализации , NOD-подобные рецепторы (154), RIG-I-подобный рецептор (154) Респираторно-синцитиальный вирус (RSV) (156), вирус гриппа А (IAV) (156), вирус Сендай (156)

Активация воспаления IFN типа 1 (153), TNF-α (128), IL-1β (128), NF-kB (154), IFN-γ (100) IAV (128), RSV (100), цитомегаловирус (ЦМВ) (165), вирус Эпштейна-Барр (165), вирус натуральной оспы (165), коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (165) 193), окклюдин (193), Е-кадгерин (200 ), катенин (200) IAV/ S.pnemoniae (183), аденовирус (196), вирус Коксаки (196), RSV (190, 196), Haemophilus influenzae (198), риновирус (201), S. aureus (198, 202), P . Aeruginosa (190)


Антимикробное пептидная секреция гликокоонжугированные муцины (161, 186), β-дефенс (161, 189), белок поверхностно-активных веществ D (161) S. pnemoniae (187), RSV (177, 189), H. Г.И. Г.И. Г. (190), Rhinovirus (180)

Набор иммунной клетки Тип 1 и 2 IFN (147), CCL5 , CCL2, CCL8 (117) IAV (105, 106, 117, 176), IAV/ S.Pneumoniae (148), F. tularensis (103), IAV / L. Pneumophilia (84)

Постановление о разрешении клиренс Resolvins (167, 168), TGF-β (136), IFN-λ, IL-22 (122, 123), IL-10 IAV/ S. pneumoniae (179), RSV (100, 101)

TGF-β (136), AREG (85, 125), IL-22 (122, 182), IFN-λ, Fgfr2b (184), ADAMTS4 (186) IAV/ S.pneumoniae (43, 123, 178), IAV (124, 179), RSV (180), P. aeruginosa (145)

Эпителиальные клетки модулируют местный легочный иммунный ответ при острой инфекции

A 9 Первым шагом любой системы безопасности, в том числе системы иммунного ответа, является обнаружение присутствия злоумышленников. Эпителиальные клетки дыхательных путей отвечают за обнаружение микробов в дыхательной системе через распознавание патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMP) и молекулярных паттернов, связанных с повреждением (DAMP) (152).Эпителиальные клетки достигают этого за счет экспрессии разнообразного репертуара PRR, таких как толл-подобные рецепторы (TLR), лектиновые рецепторы С-типа, цитоплазматические рецепторы, индуцируемые ретиноевой кислотой, ген-I-подобные рецепторы и NOD-подобные рецепторы (153). . Однако изменения уровней экспрессии PRR в ответ на первичные инфекции могут привести к значительному снижению толерантности к вторичным инфекциям. Широкий спектр вирусов повышает экспрессию IFN типа I в клетках респираторного эпителия, что коррелирует со значительной активацией TLR во многих резидентных клетках легких, включая респираторный эпителий (154, 155).Было высказано предположение, что это резкое усиление TLR в ответ на вирусную инфекцию способствует усилению секреции цитокинов и инициированию цитокинового шторма и ОРДС. Было показано, что многие терапевтические стратегии, ингибирующие либо активность, либо передачу сигналов ниже PRR, повышают толерантность хозяина к вторичной бактериальной инфекции посредством таких механизмов (128, 156).

При обнаружении PAMPs с помощью PRR клетки респираторного эпителия запускают широкий набор воспалительных генов и IFN 1 типа ниже транскрипционных факторов NF-kB и IRF, соответственно, что было широко рассмотрено в других источниках (152, 157–159).Как правило, передача сигналов PRR активирует клеточно-автономные и неклеточно-автономные иммунные ответы на инфекцию. Автономные клеточные функции включают секрецию антимикробных пептидов (AMP) эпителиальными клетками, запрограммированную гибель клеток и другие пути внутриклеточного ответа на стресс (145, 160, 161). Неклеточно-автономная передача сигналов в основном работает посредством начальной секреции цитокинов, опосредующих рекрутирование иммунных клеток (162). Однако, как было хорошо задокументировано в случае коинфекции гриппа/бактерий, праймирование иммунного ответа первоначальной гриппозной инфекцией приводит к массивному избыточному набору иммунных клеток эпителиальными клетками.Это происходит из-за цитокинового шторма, генерируемого эпителиальными клетками, которые примированы и активно секретируют цитокины в ответ на первичную инфекцию и становятся гиперстимулированными при восприятии PAMP и DAMP, генерируемых вторичной бактериальной инфекцией (163). Подобные ответы возникают при легочных инфекциях, вызванных цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна-Барр, Streptococcus spp , вирусом натуральной оспы, коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома и многими другими (164). Часто такие осложнения проявляются в виде ОРДС в клинике из-за снижения легочной толерантности при ответе на одновременные инфекции (164).

Как только иммунные клетки попадают в легочную среду, респираторные эпителиальные клетки дополнительно модулируют свое поведение, передавая сигналы через большее количество цитокинов, аларминов и эффероцитарных сигналов, чтобы увеличить усилия по клиренсу (165–167). Наконец, после устранения инфекции клетки респираторного эпителия направляют разрешение иммунного ответа посредством секреции резолвинов, чтобы позволить клеткам в легочном пространстве переключить свои усилия с очистки на репарацию и ремоделирование для восстановления легочного гомеостаза (146, 166–169). .

Часто вирусные респираторные патогены используют пролиферативное состояние, в которое эпителиальные клетки входят в процессе ремоделирования и репарации, чтобы усилить собственную пролиферацию в клетке. Например, было обнаружено, что IAV индуцирует экспрессию TGF-β в эпителиальных клетках и процессинг латентного предшественника TGF-β в активный TGF-β как для подавления иммунного ответа хозяина, так и для усиления собственной репликации (136, 170). Также было замечено, что дополнительные терапевтические стратегии, вводящие экзогенные резолвины в респираторное пространство, повышают толерантность в некоторых случаях, когда они не ставят под угрозу клиренс патогенов (144, 146).

Изменение легочного эпителия во время инфекции

Гомеостаз ткани респираторного эпителия необходим для поддержания непрерывных биомеханических и клеточных процессов, связанных с аэробным дыханием. Однако респираторный эпителий также является одним из основных типов тканей, поражаемых легочной инфекцией, при этом дисфункция и деградация эпителиального слоя являются основным механизмом патогенеза. Причина этого заключается в том, что эпителиальные клетки легких являются основной мишенью для инфекции при различных респираторных вирусных заболеваниях, таких как ВГА (171), РСВ (172), коронавирус (173), риновирус (174), вирус парагриппа (175) и респираторный аденовирус (176).

В качестве мишени для легочных патогенов респираторный эпителий играет важную роль в восприятии патогенов и организации последующих воспалительных реакций (151). Многогранный иммунный ответ респираторного эпителия должен обеспечивать соответствующий баланс между провоспалительными механизмами клиренса патогенов, которые могут вызывать случайное повреждение тканей, и противовоспалительными механизмами цитопротекции и регенерации тканей, которые могут ингибировать клиренс. Хотя это верно для некоторых вирусных, бактериальных и грибковых патогенов, это усиливается при коинфекции.Текущие исследования респираторных вирусно-бактериальных коинфекций показывают, что большая часть повышенной патогенности этих коинфекций связана с неспособностью клеток респираторного эпителия сортировать эти иммунные реакции на одновременные респираторные инфекции при тяжелых повреждениях (177). К счастью, сообщество исследователей легких добилось значительных успехов в понимании иммунных механизмов, лежащих в основе толерантности к респираторным инфекциям, путем изменения компонентов ответа респираторного эпителия на инфекцию в отношении провоспалительной и цитозащитной передачи сигналов.В следующем разделе будут рассмотрены недавно выявленные механизмы толерантности респираторного эпителия и их потенциальное значение в качестве терапевтических средств, смягчающих тяжесть различных легочных инфекций.

Толерантность, опосредованная восстановлением тканей/цитопротекцией

Толерантность хозяина — это способность хозяина выдерживать продолжающееся инфекционное состояние, характеризующееся высокими титрами патогенов, при сохранении целостности тканей и гомеостаза. Это позволяет обеспечить надлежащее функционирование органов и избежать патогенно-опосредованной симптоматики, заболеваемости и смертности.При большинстве респираторных инфекций большая часть начальной патологии возникает в результате гибели клеток респираторного эпителия. Коинфекции IAV / бактериальные являются отличным примером этого явления. IAV и ряд бактериальных коинфекций проявляют синергетическую летальность в результате комбинации начальной инфекции IAV, поражающей респираторный эпителий хозяина, и последующей неспособности инициировать восстановление тканей из-за неконтролируемого воспаления и повреждения тканей, возникающих при одновременной борьбе со вторичной бактериальной инфекцией (178). ).IAV первоначально поражает верхние дыхательные пути и распространяется на нижние дыхательные пути в течение первых нескольких дней после заражения (178). Инфицированные клетки респираторного эпителия становятся дисфункциональными из-за нагрузки внутриклеточной репликации вируса, что приводит к оголению респираторного эпителия и обнажению базальной мембраны (165). Это готовит респираторную среду к возникновению условно-патогенных бактериальных инфекций (патобионтов) или заражению бактериальными патогенами.Обнажение эпителиального слоя обнажает белки матрикса, которые содержат набор рецепторов для прикрепления бактерий, таких как прилипание S. pneumoniae к эпителию трахеи мышей, инфицированных IAV (166). Бактериальная инфекция вновь обнаженного базального слоя препятствует началу эпителиально-скоординированного восстановления тканей (178). Чтобы устранить бактериальную инфекцию, эпителий рекрутирует иммунные клетки. Этот ответ может вызвать тяжелую воспалительную реакцию, еще больше повреждая легочную ткань, ухудшая общее прогрессирование болезненного состояния и подавляя инициацию процесса репарации эпителиальными клетками.Таким образом, наблюдается серьезная потеря толерантности хозяина к коинфекции IAV/бактерии в результате первоначальной гибели клеток, вызванной IAV. Это способствует вторичной инфекции и последующему избыточному набору иммунных клеток, которые секретируют провоспалительные цитокины, препятствующие инициации регенерации и восстановления тканей.

Усиление цитопротекции респираторных эпителиальных клеток и восстановление тканей стало центральной темой в поиске направленных на хозяина терапевтических стратегий, повышающих толерантность к легочной инфекции.Роль ILCs в восстановлении тканей была описана выше (85, 125). В то время как пути, индуцирующие цитопротекцию или ингибирующие гибель клеток, часто отделены от путей, участвующих в восстановлении тканей, максимальное воздействие на толерантность часто оказывается при одновременном индукции обоих эффектов. Предыдущие исследования показали, что модулирование воспалительных реакций путем блокирования передачи сигналов TLR и активизации восстановления тканей с помощью лечения амфирегулином значительно увеличивает выживаемость хозяина в модели IAV и L.коинфекция pneumophila (84). Ингибирование PRRs и их нижестоящей передачи сигналов способно значительно подавить воспалительную реакцию. Однако активация PRR также является критическим триггером, запускающим клиренс бактерий эпителиальными и иммунными клетками. Ингибирование воспалительной реакции для повышения толерантности хозяина представляет собой тонкий баланс, как описано в разделе о врожденном иммунитете этого обзора.

Общепризнано, что многие респираторные патогены выработали стратегии предотвращения репарации тканей хозяина и возврата к эпителиальному гомеостазу.Это позволяет им поддерживать среду, благоприятную для репликации патогенов (179–181). Многие из этих стратегий репарации тканей запускаются врожденным иммунным ответом (как описано выше), но их действие воздействует на эпителиальные клетки легких. Транскриптомный анализ пандемической инфекции IAV 2009 г. с коинфекцией S. pneumoniae продемонстрировал, что два патогена взаимодействуют синергетически, значительно подавляя ремоделирование тканей, пролиферацию эпителиальных клеток и цитозащитные пути транскрипции (43).Многие исследования также продемонстрировали, что восстановление критических сигнальных преобразователей в этих путях репарации, таких как IL-6 (182), IL-22 (122), Fgf10 (183) и ADAMTS4 (184), способно восстановить репарацию и помочь для спасения мышиных моделей инфекции IAV с помощью повышенной толерантности хозяина. В частности, Бартелеми и др. . продемонстрировали, что повышение целостности тканей в результате иммунотерапии IL-22 уменьшает вторичную бактериальную системную инвазию (185). Низкомолекулярные терапевтические средства, такие как прогестерон, который действует на амфирегулиновый путь, чтобы инициировать восстановление тканей после инфекции IAV, также были исследованы с некоторым успехом на модели самок мышей (186).Для эффективной разработки терапевтических средств, повышающих толерантность, необходимо охарактеризовать дискретные пути толерантности хозяина, модулирующие восстановление тканей и цитопротекцию.

Модуляция динамики респираторного эпителиального барьера

Поддержание барьерной функции между просветом легкого и кровотоком является одной из основных функций респираторных эпителиальных клеток и имеет решающее значение для устойчивости к легочной инфекции. Прямая инфекция респираторного эпителия легочными патогенами и комменсалами обычно предотвращается наличием слоя слизистой оболочки, содержащего секретируемые AMP, такие как β-дефенсин, MUC5AC и MUC5B (187).Хотя уже давно ясно, что слизистый слой имеет решающее значение в регуляции толерантности и тканевого гомеостаза, недавние открытия дополнительно прояснили механизмы, посредством которых он модулирует толерантность хозяина к инфекции. Например, муцины и многие другие АМП перемежаются с другими гликоконъюгатами в слизистой оболочке дыхательных путей (188). Сами муцины также сильно сиалилированы, что способствует формированию слизистого барьера (188). Однако нейраминидаза вируса гриппа способна проникать через слой слизистой оболочки дыхательных путей и инфицировать эпителиальные клетки, продуцирующие слизь, путем расщепления сиалилированных гликоконъюгатов (189).Это приводит к неспособности поддерживать плотность слизистого слоя, что способствует переходу бактерий, колонизирующих здоровых людей, в разрастание и превращение в патогенные (26, 190). Было продемонстрировано, что воздействие гриппозной инфекции модулируется концентрацией содержания сиаловой кислоты в муцинах, а увеличение концентрации сиалированных субстратов в муцинах повышает устойчивость эпителиальных клеток к гриппозной инфекции дозозависимым образом (189).Также было показано, что первичная RSV-инфекция подавляет транскрипционную экспрессию β-дефензина, что позволяет H. influenzae переходить от комменсального к патогенному в верхних дыхательных путях за счет ингибирования микробицидной активности слизистого слоя (191).

Не только прямое взаимодействие между патогенами и слизистой оболочкой смягчает эффекты толерантности слизистого барьера, но косвенные эффекты первичной вирусной инфекции на состав респираторного эпителиального барьера и поведение респираторных иммунных клеток также негативно влияют на толерантность, опосредованную слизистой оболочкой.Было показано, что RSV-инфекция заражает базальные эпителиальные стволовые клетки, которые контролируют соотношение реснитчатых клеток и клеток слизистой оболочки в потомстве. Базальные клетки, инфицированные RSV, продуцируют намного больше клеток слизистой оболочки и гораздо меньше реснитчатых эпителиальных клеток (177). Терапевтические стратегии, которые ускоряют регенерацию секретирующих слизь эпителиальных клеток, могут способствовать повышению толерантности к некоторым инфекциям, но также могут ухудшать исходы при других. Это нарушение регуляции мукоцилиарной функции способствует созданию среды, более восприимчивой к вторичной бактериальной инфекции.Точно так же было показано, что риновирус индуцирует эластазу нейтрофилов, которая расщепляет и инактивирует AMP, секретируемые в слизистую оболочку респираторными эпителиальными клетками, и способствует развитию вторичных бактериальных инфекций, тем самым ингибируя механизмы толерантности в устойчивом состоянии в респираторном эпителии (192). Было высказано предположение, что терапевтические средства, подавляющие или инактивирующие нейтрофильную эластазу во время риновирусной инфекции, могут способствовать поддержанию толерантности хозяина во время инфекции (192).

Под слизистой оболочкой дыхательных путей клетки респираторного эпителия сами по себе также действуют как критический барьер, предотвращающий распространение патогенных инфекций за пределы дыхательной системы с развитием системной бактериемии.Поддержание функции респираторного эпителиального барьера ниже слоя слизистой оболочки требует поддержания сложной сети межклеточных соединений, связывающих цитоскелеты отдельных эпителиальных клеток. Поддержание этого барьера во время инфекции является важнейшим механизмом толерантности, предотвращающим тяжелые последствия респираторных инфекций с переходом в системную бактериемию, отек легких и избыточную инфильтрацию иммунных клеток. Эпителиальные межклеточные соединения связывают эпителиальные клетки в когезионный барьер между просветом эпителия и паренхимой.Респираторные эпителиальные соединения были широко рассмотрены в другом месте (193-195). Этот раздел служит для обобщения их функции и значимости в поддержании функции эпителиального барьера и толерантности хозяина к легочной инфекции.

Плотные соединения образуют разделение между апикальной и базолатеральной поверхностью эпителиальных клеток. Интегральные мембранные компоненты плотных контактов в основном состоят из клаудинов, окклюдинов и молекул адгезии (194, 196). Однако плотные контакты очень гетеротипны и состоят из множества различных компонентов.Плотные контакты часто содержат множество входных рецепторов для патогенов. Когда компоненты плотных контактов используются в качестве входных рецепторов, их способность эффективно поддерживать барьерную функцию снижается, что также снижает способность хозяина переносить вторичные бактериальные инфекции. Такая динамика наблюдалась в обеих моделях аденовирусной инфекции и вирусной инфекции Коксаки (197). Патогенная модификация экспрессии генов также может препятствовать экспрессии плотных контактов. Было показано, что RSV-инфекция подавляет экспрессию клаудина-1 и окклюдина на мышиной модели, ингибируя барьерную функцию, опосредованную плотными контактами (198).Также было показано, что инфекция H. influenzae подавляет транскрипцию хозяина e-кадгерина посредством ингибирования FGF2, mTOR и Slug (199). Также было показано, что инфекция IAV повреждает целостность клеточного барьера респираторного эпителия путем подавления экспрессии белка плотных контактов клаудина-4 (200). Дальнейшие исследования также связывают потерю целостности плотных контактов во время инфекции IAV с критическими белками PDZ, связанными с плотными контактами (197). Потеря целостности эпителиального барьера является критическим компонентом миграции бактерий в кровоток, где они могут вызвать сепсис (188).Было продемонстрировано, что опосредованное гриппом нарушение таких плотных контактов в значительной степени способствует возникновению ОРДС из-за инфекции IAV (200).

Слипчивые соединения также являются частыми мишенями микроорганизмов, инфицирующих легкие. Adherens junctions состоят из белков E-cadherin и catenin и служат критическими соединениями, связывающими эпителиальные актиновые цитоскелеты вместе в сеть, которая создает прочность на растяжение и барьерную функцию, сохраняя при этом гибкость тканей, необходимую для биомеханики дыхания (201).Было показано, что риновирусная инфекция, которая характеризуется проницаемостью сосудов и ассоциирована с бактериальной вторичной инфекцией (202), модифицирует клетки респираторного эпителия во время инфекции, снижая выход транскрипции zo-1, окклюдина, клаудина и e-кадгерина. более чем на 50% по отдельности (202). Другое исследование подтвердило эти выводы и продемонстрировало значительную потерю трансэпителиальной резистентности во время риновирусной инфекции, которая была опосредована не гибелью клеток или апоптозом, а усилением тяжести коинфекции (203).

Соединения, вызывающие усиление экспрессии генов или сборку соединительных белков на эпителиальных клетках дыхательных путей, могут быть многообещающими терапевтическими средствами, повышающими толерантность, для использования при различных вирусных первичных инфекциях. Многие бактериальные и грибковые патогены легких, в том числе S. pneumoniae, S. aureus, Candida albicans и P. aeruginosa , используют компоненты адгезионного соединения, особенно Е-кадгерин, в качестве рецептора прилипания или проникновения для инвазии и колонизации. (199).Также было показано, что тяжесть фенотипов, наблюдаемых из-за белка альфа-токсина S. aureus , модулируется обилием функциональных адгезивных соединений (204). Все эти механизмы резко снижают способность хозяина переносить низкоуровневые инфекции за счет эскалации степени повреждения, вызванного этими патогенами, с плохо поддерживаемым эпителиальным барьером.

Поддержание барьерной функции эпителия также зависит от поддержания жизнеспособности эпителиальных клеток.Гибель респираторных эпителиальных клеток может существенно снизить толерантность хозяина за счет образования брешей в слизистом барьере, что позволяет респираторным патогенам напрямую инфицировать базальный слой эпителиальных клеток (178). После проникновения в базальный слой респираторных клеток патогенные бактерии, такие как S. pneumoniae и P. aeruginosa , могут транслоцироваться через базальную мембрану, вызывая бактериемию, которая может привести к сепсису (205, 206). Однако соответствующая модуляция гибели респираторных эпителиальных клеток может также способствовать легочной толерантности.Индукция апоптоза эпителиальными клетками канонически рассматривается как средство, с помощью которого хозяин может ограничивать репликацию патогена в инфицированных клетках без потери целостности мембраны и секреции DAMP, что приводит к гипервоспалительным реакциям иммунной системы (207). Многие респираторные патогены нарушают легочную толерантность за счет ингибирования апоптотической гибели клеток и усиления более воспалительных форм гибели клеток, таких как некроз, онкоз или пироптоз (208–211). На гипервоспалительный ответ на такие формы гибели клеток влияют иммунные клетки, чувствительные к DAMP.Баланс между поддержанием жизнеспособности клеток/барьерной функции и необходимостью ограничения способности внутриклеточных патогенов к репликации необходим для максимизации легочной толерантности хозяина.

Механизмы толерантности эндотелиальных клеток легких

Функция эндотелиального барьера

Легочный эндотелий является важным связующим звеном между кровообращением, легочной тканью и дыхательными путями. В гомеостатическом состоянии тонкий легочный эндотелий образует барьер между белковыми жидкостями и лейкоцитами в циркуляции и легочным эпителиальным слоем, который в альвеолах отделен менее чем на 1 мкм.В ответ на воспалительные стимулы из легких, как и в случае инфекции, это гомеостатическое состояние нарушается, когда циркулирующие лейкоциты индуцируются маргинировать вдоль эндотелия сосудов посредством взаимодействий, опосредованных молекулами адгезии, включая селектины и интегрины. Оттуда они выходят в интерстициальное пространство в процессе, который зависит от ослабления соединений эндотелиальных клеток; эта модуляция функции эндотелиального барьера может впоследствии регулировать величину лейкоцитарной инфильтрации и, следовательно, воспаления в легких.В то же время это нарушение эндотелиального барьера позволяет жидкости, богатой белком, перемещаться из кровотока в легкие, вызывая отек и, в тяжелых случаях, ОРДС или ОПЛ (212–215). После инфицирования требуется определенная степень проницаемости сосудов для облегчения притока лейкоцитов в легкие, чтобы позволить воспалительной реакции контролировать элиминацию патогена; однако, если воспалительная реакция слишком сильная, легочная ткань может быть серьезно повреждена, как обсуждалось в предыдущих разделах.Барьерная функция является основным вкладом эндотелиального слоя в поддержание толерантности хозяина и целостности тканей во время легочной микробной инфекции.

Многое из того, что известно о барьерной функции легочного эндотелия и механизмах, приводящих к потере этой функции, получено в результате исследований единичной микробной инфекции легких. Важность функционального эндотелиального барьера была продемонстрирована на модели пневмонии E. coli , при которой блокада взаимодействия между интегрином αvβ3 и его партнером по связыванию IQGAP1 в межклеточном соединении эндотелия приводила к избытку внесосудистой плазмы и воды в легких. , а также увеличение массы легких всего через 5 часов после заражения (216).Также было показано, что гриппозная инфекция может привести к утечке из сосудов (217, 218). Эта потеря целостности барьера происходит, по крайней мере частично, из-за активной инфекции эндотелиальных клеток вирусом гриппа. Это было продемонстрировано у многих видов, включая человека, у которых эндотелий микрососудов легкого допускает инфицирование несколькими клиническими и лабораторными штаммами гриппа (217). Аналогичным образом, используя модель человеческого гриппа h2N1 у хорьков, вирус был обнаружен в нескольких отделах легких, включая сосудистую сеть (219).Опосредованная вирусом апоптотическая гибель клеток является одним из способов, которым инфекция способствует потере функции эндотелиального барьера. Индуцированный гриппом эндотелиальный апоптоз можно улучшить путем ингибирования каспаз, тем самым восстанавливая барьерную функцию (217). Эндотелиальный апоптоз может быть частично обусловлен индукцией экспрессии рецептора TNFR1 на поверхности эндотелиальных клеток с помощью IAV (220). Этот сигнал апоптоза был усилен взаимодействием белка А S. aureus и TNFR1 в случае вторичной бактериальной инфекции, что в конечном итоге привело к развитию ОРДС (220).Это открытие проливает свет на возможность небольших изменений в передаче сигналов эндотелиальных клеток, которые индуцируются во время единичной инфекции, таких как индукция каспаз или TNFR1, для резкого снижения способности хозяина поддерживать гомеостаз в случае вторичной инфекции.

Также были выяснены независимые от апоптоза эффекты инфекции на потерю функции эндотелиального барьера. Исследования, моделирующие вирусную инфекцию путем стимуляции эндотелиальных клеток микрососудов человека поли(I:C), пролили свет на механистическую связь между вирусной инфекцией и потерей барьерной функции, показав, что передача сигналов через TLR3 и NF-κB вызывает потерю экспрессии клаудина-5. ключевой белок в формировании эндотелиальных плотных контактов (154).Сходный эффект был продемонстрирован при заражении эндотелия микрососудов человека репликативно-дефицитным вирусом гриппа (217). В этом исследовании УФ-инактивированный вирус по-прежнему был способен вызывать потерю функции эндотелиального барьера, не вызывая клеточного апоптоза. Это было вызвано деградацией клаудина-5. Интересно, что лечение аналогом цАМФ формотеролом может восстанавливать уровни белка клаудина-5 и улучшать барьерную функцию эндотелиальных клеток in vitro (217). Барьерный эффект формотерола при введении после заражения гриппом был подтвержден in vivo (217), что открывает интересную возможность того, что препараты, усиливающие барьер, могут представлять собой жизнеспособный терапевтический вариант для повышения толерантности к тканеповреждающим эффектам легочной инфекции, если они могут показано, что он не изменяет резистентность хозяина к патогену.

Изменение позиции препарата для лечения ОРДС, вызванного инфекцией из-за потери функции эндотелиального барьера, является заманчивым клиническим вариантом. Это было исследовано экспериментально с использованием лекарства от рака иматиниба. Этот ингибитор тирозинкиназы был первоначально разработан для нацеливания на слитый белок BCR-Abl, вызывающий развитие клеток хронического миелоидного лейкоза. Иматиниб также нацелен на другие разнообразные киназы, такие как рецептор тромбоцитарного фактора роста, что позволяет предположить, что препарат также влияет на модуляцию барьерной функции.Отчет Риццо и др. . протестировали функцию иматиниба на модели ОПЛ, вызванного комбинацией ЛПС и повреждения легких, вызванного вентилятором. В этой работе было обнаружено, что введение иматиниба снижает множественные показатели сосудистой проницаемости, включая клеточную инфильтрацию и концентрацию общего белка и провоспалительных цитокинов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа. Было обнаружено, что иматиниб действует на этой модели, снижая активность NF-κB и уменьшая симптомы ОПЛ даже при профилактическом введении (221).Аналогичный эффект иматиниба на отек и приток нейтрофилов наблюдался в модели ишемии/реперфузии у крыс (222). Необходимо изучить, может ли этот тип лечения быть полезным для поддержания толерантности хозяина без ущерба для устойчивости к инфекции.

Легкие, инфицированные вирусом, также склонны к образованию тромбов вдоль эндотелия, что оказывает последующее воздействие на проницаемость сосудов. Вскрытие и гистология легких пациентов, инфицированных IAV, выявили признаки образования микротромбов вдоль эндотелия (217).Точно так же тромбы наблюдались в образцах, взятых во время вспышки пандемического гриппа 1918 г., хотя они отсутствовали при патологоанатомическом исследовании во время пандемии 2009 г. (223), что позволяет предположить наличие штаммоспецифических эффектов на этот процесс. Возможно, это один из механизмов патологии, вызываемой высокопатогенными штаммами птичьего гриппа (224, 225). Экспериментальные данные показали, что тромбоциты прикрепляются к эндотелиальным клеткам за счет взаимодействия между тромбоцитарным интегрином α5β1 и эндотелиальным фибронектином во время гриппозной инфекции (217).Это взаимодействие негативно влияло на толерантность хозяина во время инфекции, поскольку было показано, что ингибирование тромбоцитов улучшает выживаемость (217). Образование тромбов также наблюдается при коинфекции с активацией факторов свертывания, коагуляции и тканевого фактора, а также отложением нейтрофильной эластазы на эндотелиальных клетках; вместе эти события могут повышать проницаемость сосудов, что приводит к более тяжелому воспалению в коинфицированных легких (223).

Вклад эндотелиальных клеток в цитокиновый шторм

Как и в случае с врожденными иммунными клетками и легочным эпителием, эндотелий сам по себе может также способствовать потере толерантности хозяина к инфекции за счет чрезмерной индукции цитокинов, приводящей к цитокиновому шторму.В нескольких моделях было показано, что гриппозная инфекция вызывает активацию PRR и продукцию воспалительных цитокинов и хемокинов, тем самым повышая риск повреждения тканей, вызванного воспалением. Показано, что первичные эндотелиальные клетки легких человека активируют транскрипты TLR2 и NOD2 (220). Сходным образом заражение хорьков человеческим h2N1 индуцировало экспрессию TLR3 на эндотелиальных клетках (219). Активация TLR3 на первичных эндотелиальных клетках микрососудов легких человека синтетическим лигандом поли(I:C) индуцировала экспрессию провоспалительных цитокинов, включая IL-6, IL-8, TNF-α и IFN-β, что приводило к вероятность того, что чрезмерная стимуляция может привести к цитокиновому шторму (226).Было показано, что помимо модуляции экспрессии и передачи сигналов PRR гриппозная инфекция вызывает цитокиновый шторм за счет усиленной передачи сигналов S1P1 в эндотелиальных клетках (226). Цитокиновый шторм после легочной инфекции вреден для хозяина, поскольку было показано, что ограничение его масштабов улучшает выживаемость. Например, ограничение инфицирования гриппом H5N1 в эндотелиальных клетках с помощью микроРНК снижает цитокиновый шторм и повышает выживаемость (218). Точно так же лечение антагонистом S1P1 во время гриппозной инфекции снижало смертность эндотелиально-клеточным образом (226).Разумно предположить, что индукция воспалительных реакций в эндотелиальных клетках первичной вирусной инфекцией вызовет более быструю и потенциально более сильную реакцию на вторичную бактериальную инфекцию, что приведет к длительному цитокиновому шторму с лейкоцитарной инфильтрацией и, в конечном итоге, повреждению тканей и органной недостаточности, а также что вмешательство в эти процессы может способствовать защите тканей.

Микробиом легких при толерантности хозяина

Легкие являются хозяином многочисленных микробиот, и их роль в здоровье и заболевании человека начинает документироваться (227).Во многих исследованиях изучалась связь между микробиотой кишечника и здоровьем легких; однако эта тема выходит за рамки данного обзора (228, 229). Как комменсальная микробиота легких способствует толерантности хозяина к инфекции, не совсем понятно; тем не менее, исследования начинают изучать изменения, которые происходят в микробной среде легких во время активной инфекции, что может пролить свет на их роль в тканевом гомеостазе (28, 230-232). Как обсуждалось в предыдущих разделах этого обзора, грань между комменсальными бактериями и патогенами в легких довольно аморфна.Это особенно верно после предшествующих вирусных инфекций, когда ранее безвредные бактерии становятся патогенными (233, 234). Эти оппортунистические инфекции, или патобионты, составляют подавляющее большинство вторичных бактериальных инфекций, следующих за респираторными вирусными инфекциями.

Что касается микробиома легких, то в коррелятивном исследовании, изучавшем серийную колонизацию носоглотки детей первого года жизни, было установлено, что начало вирусных острых респираторных инфекций было связано с транзиторным появлением Streptococcus, Moraxella , или видов Haemophilus .Это исследование также показало, что состав микробиома является определяющим фактором того, будет ли заболевание распространяться на нижние дыхательные пути и вызывать усиление воспаления или астму (235). Состав микробиома дыхательных путей не ограничивается только видами бактерий. Фактически обследование пациентов, поступивших в отделение интенсивной терапии, выявило избыточное количество видов Candida , которое не зависело от типа пневмонии или от того, лечился ли пациент антибиотиками (236). Изменения в составе легочной микробиоты отслеживались также у больных с вирусно-бактериальной коинфекцией.В исследовании, в котором изучались образцы жидкости бронхоальвеолярного лаважа, серийно взятые у пациента, инфицированного гриппом H7N9, было обнаружено, что в микробиоте стали доминировать Acinetobacter baumannii , которые в конечном итоге приобрели множественную лекарственную устойчивость и привели к вторичной бактериальной инфекции (237). Этот переход сопровождался усилением воспаления, что повышает вероятность того, что может быть связанное с этим усиление иммунопатологии легких (237). Точно так же сравнение микробиома ротоглотки выявило явные различия в составе между здоровыми пациентами и пациентами с гриппом H7N9 или инфекцией гриппа H7N9 с вторичной бактериальной инфекцией.В частности, у здоровых пациентов наблюдалось обогащение видов Haemophilus и видов Bacteroides (238). Напротив, у инфицированных гриппом индивидуумов наблюдались наросты видов Filifactor, Megasphaera и Leptotrichia , а присоединение вторичной бактериальной инфекции приводило к дальнейшему дисбиозу, включая обогащение Leptotrichia, Oribacterium, Streptococcus, Atopobium, Eubacterium, Solobacterium. и видов Rothia (238).

Документирование изменений в микробиоте дыхательных путей, происходящих в ответ на легочные инфекции, открывает возможность использования комменсальных микробов для улучшения защиты хозяина от патогенов. Это было экспериментально исследовано в нескольких случаях. Например, было показано, что интраназальное введение Lactobacillus rhamnosus может помочь в борьбе с инфекцией RSV у мышей (239). Другое исследование предположило, что это было связано с эффектом прайминга, показав, что нежизнеспособные L.rhamnosus или компонент бактериальной клеточной стенки пептидогликан могут усиливать воспалительные реакции зависимым от TLR3 образом (240). Аналогичным образом, TLR3-зависимое праймирование резидентными видами Corynebacterium pseudodiphtheriticum , обитающими в верхних дыхательных путях, также улучшало исход RSV и вторичной инфекции S. pneumoniae (241). Хотя в этих исследованиях подчеркивалось влияние прайминга на устойчивость легких к последующей инфекции, вполне вероятно, что эта микробиота также влияет на механизмы толерантности хозяина.Вопрос о том, может ли профилактика комменсального дисбактериоза во время инфекции способствовать гомеостазу легких перед лицом инфекционного инсульта, станет важной областью для будущих исследований.

Городской тезаурус — Найдите синонимы для сленговых слов

Как вы, наверное, заметили, сленговые синонимы термина перечислены выше. Обратите внимание, что из-за характера алгоритма некоторые результаты, возвращаемые вашим запросом, могут быть только понятиями, идеями или словами, связанными с термином (возможно, слабо).Это просто из-за того, как работает алгоритм поиска.

Вы могли также заметить, что многие из синонимов или связанных сленговых слов являются расистскими/сексистскими/оскорбительными/совершенно ужасающими – в основном благодаря прекрасному сообществу в Urban Dictionary (не связанном с Urban Thesaurus). Urban Thesaurus просматривает сеть и собирает миллионы различных сленговых терминов, многие из которых происходят из UD и оказываются действительно ужасными и бесчувственными (я полагаю, это природа городского сленга).Надеемся, что родственные слова и синонимы для «термин» немного мягче, чем в среднем.

Городской тезаурус

The Urban Thesaurus был создан путем индексации миллионов различных сленговых терминов, которые определены на таких сайтах, как Urban Dictionary. Затем эти индексы используются для поиска корреляций использования между сленговыми терминами. Официальный API-интерфейс Urban Dictionary используется для отображения определений при наведении курсора. Обратите внимание, что этот тезаурус никоим образом не связан с Urban Dictionary.

Благодаря тому, как работает алгоритм, тезаурус дает вам в основном родственных сленговых слов, а не точные синонимы. Чем выше термины в списке, тем больше вероятность того, что они релевантны искомому слову или фразе. Алгоритм поиска довольно хорошо обрабатывает фразы и цепочки слов, поэтому, например, если вам нужны слова, связанные с lol и rofl , вы можете ввести lol rofl , и он должен дать вам кучу связанных сленговых терминов.Или вы можете попробовать парень или девушка , чтобы получить слова, которые могут означать одно из этих слов (например, bae ). Также обратите внимание, что из-за характера Интернета (и особенно UD) в результатах часто будет много ужасных и оскорбительных терминов.

Предстоит еще много работы, чтобы этот тезаурус сленга давал стабильно хорошие результаты, но я думаю, что он находится на той стадии, когда он может быть полезен людям, поэтому я его выпустил.

Особая благодарность авторам открытого исходного кода, использованного в этом проекте: @krisk, @HubSpot и @mongodb.

Наконец, вы можете ознакомиться с растущей коллекцией сленговых слов для различных тем на Slangpedia.

Обратите внимание, что Urban Thesaurus использует сторонние скрипты (такие как Google Analytics и рекламные объявления), которые используют файлы cookie. Чтобы узнать больше, ознакомьтесь с политикой конфиденциальности.

Городской тезаурус — Найдите синонимы для сленговых слов

Как вы, наверное, заметили, сленговые синонимы термина перечислены выше.Обратите внимание, что из-за характера алгоритма некоторые результаты, возвращаемые вашим запросом, могут быть только понятиями, идеями или словами, связанными с термином (возможно, слабо). Это просто из-за того, как работает алгоритм поиска.

Вы могли также заметить, что многие из синонимов или связанных сленговых слов являются расистскими/сексистскими/оскорбительными/совершенно ужасающими – в основном благодаря прекрасному сообществу в Urban Dictionary (не связанном с Urban Thesaurus). Urban Thesaurus просматривает сеть и собирает миллионы различных сленговых терминов, многие из которых происходят из UD и оказываются действительно ужасными и бесчувственными (я полагаю, это природа городского сленга).Надеемся, что родственные слова и синонимы для «термин» немного мягче, чем в среднем.

Городской тезаурус

The Urban Thesaurus был создан путем индексации миллионов различных сленговых терминов, которые определены на таких сайтах, как Urban Dictionary. Затем эти индексы используются для поиска корреляций использования между сленговыми терминами. Официальный API-интерфейс Urban Dictionary используется для отображения определений при наведении курсора. Обратите внимание, что этот тезаурус никоим образом не связан с Urban Dictionary.

Благодаря тому, как работает алгоритм, тезаурус дает вам в основном родственных сленговых слов, а не точные синонимы. Чем выше термины в списке, тем больше вероятность того, что они релевантны искомому слову или фразе. Алгоритм поиска довольно хорошо обрабатывает фразы и цепочки слов, поэтому, например, если вам нужны слова, связанные с lol и rofl , вы можете ввести lol rofl , и он должен дать вам кучу связанных сленговых терминов.Или вы можете попробовать парень или девушка , чтобы получить слова, которые могут означать одно из этих слов (например, bae ). Также обратите внимание, что из-за характера Интернета (и особенно UD) в результатах часто будет много ужасных и оскорбительных терминов.

Предстоит еще много работы, чтобы этот тезаурус сленга давал стабильно хорошие результаты, но я думаю, что он находится на той стадии, когда он может быть полезен людям, поэтому я его выпустил.

Особая благодарность авторам открытого исходного кода, использованного в этом проекте: @krisk, @HubSpot и @mongodb.

Наконец, вы можете ознакомиться с растущей коллекцией сленговых слов для различных тем на Slangpedia.

Обратите внимание, что Urban Thesaurus использует сторонние скрипты (такие как Google Analytics и рекламные объявления), которые используют файлы cookie. Чтобы узнать больше, ознакомьтесь с политикой конфиденциальности.

Омикрон не очень хорошо заражает легкие, исследования на животных обнаружили

Волна новых исследований на лабораторных животных и тканях человека дает первое указание на то, почему вариант Омикрон вызывает более легкое заболевание, чем предыдущие версии коронавируса.

В исследованиях на мышах и хомяках Омикрон вызывал менее опасные инфекции, часто ограничиваясь в основном верхними дыхательными путями: носом, горлом и трахеей. Этот вариант наносил гораздо меньший вред легким, где предыдущие варианты часто вызывали рубцевание и серьезное затруднение дыхания.

«Справедливо сказать, что возникает идея болезни, которая проявляется в первую очередь в верхних дыхательных путях», — сказал Роланд Эйлс, вычислительный биолог из Берлинского института здравоохранения, изучавший, как коронавирусы заражают дыхательные пути.

В ноябре, когда из Южной Африки поступило первое сообщение о варианте Омикрон, ученые могли только догадываться, насколько он может вести себя иначе, чем более ранние формы вируса. Все, что они знали, это то, что у него была характерная и тревожная комбинация из более чем 50 генетических мутаций.

Предыдущие исследования показали, что некоторые из этих мутаций позволили коронавирусам более плотно захватывать клетки. Другие позволили вирусу уклониться от антител, которые служат ранней линией защиты от инфекции.Но как новый вариант поведет себя внутри тела, оставалось загадкой.

«Вы не можете предсказать поведение вируса только по мутациям», — сказал Равиндра Гупта, вирусолог из Кембриджского университета.

За последний месяц более дюжины исследовательских групп, включая группу доктора Гупты, наблюдали за новым патогеном в лаборатории, заражая клетки в чашках Петри с помощью Омикрона и распыляя вирус в носы животных.

Пока они работали, Омикрон пронесся по планете, с готовностью заражая даже людей, которые были привиты или вылечились от инфекций.

Но по мере резкого роста числа случаев госпитализации количество госпитализаций увеличилось лишь незначительно. Ранние исследования пациентов показали, что Омикрон с меньшей вероятностью вызывает тяжелые заболевания, чем другие варианты, особенно у вакцинированных людей. Тем не менее, эти выводы были сделаны с большим количеством оговорок.

Во-первых, основная масса ранних заражений Омикроном приходилась на молодых людей, у которых меньше шансов серьезно заболеть всеми версиями вируса. И многие из этих ранних случаев происходили у людей с некоторым иммунитетом от предыдущих инфекций или вакцин.Было неясно, например, окажется ли Омикрон менее опасным для непривитого пожилого человека.

Эксперименты на животных могут помочь прояснить эти неясности, потому что ученые могут испытывать Омикрон на идентичных животных, живущих в одинаковых условиях. Более полудюжины экспериментов, опубликованных в последние дни, привели к одному и тому же выводу: Омикрон мягче, чем Дельта и другие более ранние версии вируса.

В среду большой консорциум японских и американских ученых опубликовал отчет о хомяках и мышах, которые были заражены либо Омикроном, либо одним из нескольких более ранних вариантов.Исследование показало, что инфицированные Omicron имели меньше повреждений легких, меньше теряли вес и реже умирали.

Хотя у животных, зараженных Омикроном, симптомы в среднем были намного мягче, ученые были особенно поражены результатами у сирийских хомяков, которые, как известно, тяжело болели всеми предыдущими версиями вируса.

«Это было удивительно, поскольку любой другой вариант сильно заразил этих хомячков», — сказал доктор Майкл Даймонд, вирусолог из Вашингтонского университета и соавтор исследования.

Несколько других исследований на мышах и хомяках пришли к такому же выводу. (Как и большинство срочных исследований Омикрона, эти исследования были опубликованы в Интернете, но еще не опубликованы в научных журналах.)

Причина того, что Омикрон мягче, может быть связана с анатомией. Доктор Даймонд и его коллеги обнаружили, что уровень Омикрона в носах хомяков был таким же, как и у животных, зараженных более ранней формой коронавируса.Но уровни Омикрона в легких составляли одну десятую или меньше уровня других вариантов.

Аналогичный вывод сделали исследователи из Университета Гонконга, которые изучали кусочки ткани, взятые из дыхательных путей человека во время операции. В 12 образцах легких исследователи обнаружили, что Омикрон рос медленнее, чем Дельта и другие варианты.

Исследователи также заразили ткани бронхов, трубок в верхней части грудной клетки, которые доставляют воздух из дыхательного горла в легкие. И внутри этих бронхиальных клеток в первые два дня после заражения Омикрон рос быстрее, чем Дельта или исходный коронавирус.

Эти результаты должны быть подкреплены дальнейшими исследованиями, такими как эксперименты на обезьянах или исследование дыхательных путей людей, инфицированных Омикроном. Если результаты выдержат проверку, они могут объяснить, почему люди, инфицированные Omicron, реже госпитализируются, чем люди с Delta.

Коронавирусная инфекция начинается в носу или, возможно, во рту и распространяется вниз по горлу. Легкие инфекции не заходят намного дальше этого. Но когда коронавирус достигает легких, он может нанести серьезный ущерб.

Иммунные клетки в легких могут чрезмерно реагировать, убивая не только инфицированные клетки, но и неинфицированные. Они могут вызывать неуправляемое воспаление, оставляя рубцы на нежных стенках легких. Более того, вирусы могут проникать из поврежденных легких в кровоток, вызывая образование тромбов и разрушая другие органы.

Доктор Гупта подозревает, что новые данные его группы дают молекулярное объяснение того, почему Омикрон не так хорошо действует в легких.

Многие клетки легких несут на своей поверхности белок TMPRSS2, который может непреднамеренно способствовать проникновению вирусов в клетку.Но команда доктора Гупты обнаружила, что этот белок не очень хорошо цепляется за Омикрон. В результате Омикрон хуже справляется с заражением клеток, чем Дельта. Группа исследователей из Университета Глазго независимо друг от друга пришла к такому же выводу.

Альтернативным путем коронавирусы также могут проникать в клетки, которые не производят TMPRSS2. Выше в дыхательных путях клетки, как правило, не несут белок, что может объяснить свидетельство того, что Омикрон встречается там чаще, чем в легких.

Доктор Гупта предположил, что Омикрон превратился в специалиста по верхним дыхательным путям, процветая в горле и носу. Если это правда, у вируса может быть больше шансов выбрасываться крошечными каплями в окружающий воздух и встречать новых носителей.

«Все дело в том, что происходит в верхних дыхательных путях для передачи, верно?» он сказал. «На самом деле это не то, что происходит внизу, в легких, где происходят тяжелые заболевания. Таким образом, вы можете понять, почему вирус развивался таким образом.

Хотя эти исследования ясно помогают объяснить, почему Омикрон вызывает более легкое заболевание, они еще не дают ответа, почему этот вариант так хорошо распространяется от одного человека к другому. Только в четверг в Соединенных Штатах было зарегистрировано более 580 000 случаев, большинство из которых, как считается, связаны с Omicron.

«Эти исследования касаются вопроса о том, что может происходить в легких, но на самом деле не затрагивают вопрос трансмиссивности», — сказала Сара Черри, вирусолог из Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета.

Доктор Даймонд сказал, что хочет дождаться проведения дополнительных исследований, особенно на людях, а не на животных, прежде чем подтвердить гипотезу о том, что TMPRSS2 является ключом к пониманию Омикрона. «Я думаю, что это все еще преждевременно», — сказал он.

Ученые знают, что отчасти заразность Омикрона связана с его способностью уклоняться от антител, что позволяет ему проникать в клетки вакцинированных людей гораздо легче, чем другим вариантам. Но они подозревают, что у Омикрона есть и другие биологические преимущества.

На прошлой неделе исследователи сообщили, что этот вариант несет мутацию, которая может ослабить так называемый врожденный иммунитет, молекулярную тревогу, которая быстро активирует нашу иммунную систему при первых признаках вторжения в нос. Но потребуются дополнительные эксперименты, чтобы убедиться, что это действительно один из секретов успеха Omicron.

«Это может быть так просто, что это гораздо больше вируса в слюне и носовых ходах людей», — сказал доктор Черри. Но могут быть и другие объяснения его эффективного распространения: Он может быть более стабильным в воздухе или лучше заражать новые носители.«Я думаю, что это действительно важный вопрос», — сказала она.

Na Mahe a linotši a Phekola Ho Hlakola?

Temoso ea Lehae la Boholo-holo

Potso: Na mahe a linotsi a phekola ho khohlela?

Ha ho na ложка ea tsoekere e hlokahalang ho therea meriana ena hore e theohe. Mahe a linotši a ‘nile a e-ba teng ka lilemo tse makholo e le lijo le meriana. E na le likokoana-hloko tse thibelang likokoana-hloko, kahoo ke eona mafura a pele a lithibela-mafu.Хо молемо ка кофи. E fihla ka har’a linkhoana tseo tse ntle tse nyenyane. Ha ke na letho le lebe leo nka le buang ka mahe a linotši. Empa, na e phekola ho khohlela?

Карабо: Hase pheko, empa хо на ле бопаки ба хоре mahe a linotši a hatella хо khohlela хо фета хо фета хо тибела хо khohlela хо khohlela .

Mahe a linotši ile a lekoa khahlanong le dextromethorphan, e leng khatello e tloaelehileng ea khohlela, ho fumana hore na ho ne ho le molemo ho khutsisa ho khohlela ho bana.Bafuputsi ba bapisa mahe a linotši, декстрометорфан ле хо повесить. Ha ho le ea mong ho bona ea ileng a folisa khohlela.

Хо хобола хо тата. Хо на ле lintho tse ngata tse ntseng li etsahala bokong, ‘metso, mokokotlo le matšoafo a kopantseng ho etsa hore motho a khohlela. Хо фолиса sefuba ке хо локиса ботата бо ка sehloohong. Mahe a linotši ha a phekole letho le amanang le ho khohlela, empa ho bonahala eka ke ho betha ho molemo ka ho fetisisa ho fumana phomolo e fokolang bosiu ntle le lengolo la ngaka.

Ha rentse re ithuta, dextromethorphan ha aa ka a etsa letho ho fetantho leha e le efe ho hang. Mahe a linotši ile a etsa, empa phapang e ne e sa makatse.

Kahoo, ha e le hantle, mahe a linotši a molemo ho feta letho. Phuputsong ena bana ba ile ba nka mahe a linotši ka ho toba ka khaba ‘me ba nka mahe a linotši, tse fapaneng tse nang le li-antioxidant ho feta mahe a linotši.

Bana ba ne ba boetse ba lokela ho noa seno se chesang ka mor’a hore ho be le mahe a linotši.

Ke кость mefuta e mengata ea diresepe Bakeng sa mahe a linotši phekola. Ka linako tse ling e tsoakiloe ле леро ла лимоне, ле utloahalang ле le ntle empa ha lea hlahlojoa mona.

Hajoale, ha ho na pheko ea ho khohlela. Kaha bana ha baa lokela ho nka meriana ea ho khohlela, ha ho na mekhoa e mengata ea ho fumana phomolo.

Маэ линотши а ка ба локетсе нгоана оа хау. Hopola hore mahe a linotši ha aa lokela ho fuoa masea; ba ka fumana tšoaetso ea ботулизм хо эона.E fe bana ba baholo ho feta selemo ‘me use se ke ua lebella mehlolo.

Мохлоли:

Paul, IM, le al.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.