Гипертонический тип рэг: Артериальный гипертонический тип рэг 2 степени

Содержание

Артериальный гипертонический тип рэг 2 степени

Частые повышения кровяного давления быстро переходят в хроническую стадию развития гипертонической болезни. Гипертония 2 степени самая опасная! Если не принять меры к лечению в этот период, то артериальное давление будет стабильно высоким.

Из всех хронических заболеваний, поражающих сердечно-сосудистую систему, артериальная гипертония является самой распространенной. Патология отличается периодическим или регулярным повышением кровяного давления.

140/90 мм ртутного столба — отметка, которая сигнализирует о повышенном АД у взрослых людей.

Специалисты различают три степени гипертонии. Эта классификация установлена в соответствии с разными показателями кровяного давления:

Стадии (степени) гипертонии Описание
Мягкая артериальная гипертония, или 1 стадия характеризуется подъемом АД выше отметки 140/90 до 159/99 мм ртутного столба
Средняя или 2 степень гипертонии
признается по фактам систематического подъема давления на уровень от 160/100 до 179/109 мм ртутного столба
Тяжелая артериальная гипертензия, или 3 стадия признается тогда, когда АД поднимается выше отметки 180/110 мм ртутного столба.

При третьей, самой тяжелой степени заболевании возможен летальный исход от инсульта или инфаркта. Но средняя, 2 стадия гипертензии не менее опасна, поскольку может быстро и незаметно перейти в следующую фазу развития.

Чем опасно заболевание

Если вовремя не начать принимать меры для снижения кровяного давления, можно стать инвалидом на всю жизнь!

Опасность заболевания заключается в том, что со временем человек просто привыкает к высоким отметкам на тонометре, чувствуя себя при этом удовлетворительно. При высоком уровне АД поражается не только сосудистая система, но и сердце, мозг, почки.

Скрытое течение патологии может привести к серьезным последствиям: инфаркту, инсульту, почечной и сердечной недостаточности, ишемической болезни.

Характерные симптомы

Симптомы при второй стадии гипертонии легко заметить. Ухудшается общее самочувствие человека, усиливаются головные боли, появляются боли в сердце.

Уже в этот период нарушается работа жизненно важных органов: мозга, сердца, почек.

Если не обратиться к врачу и не начать соответствующее лечение, то заболевание быстро перейдет тяжелую стадию.

Вторая, то есть средняя, степень болезни считается умеренной стадией патологии. Систолическое давление колеблется на отметках 160 — 180 мм ртутного столба, диастолическое — от 100 до 110 мм ртутного столба. Эта фаза гипертонии характеризуется более длительным по времени ростом АД в сравнении с первой степенью.

Тонометр редко показывает отметки на уровне нормы. Симптомы гипертензии проявляются сильнее и чаще. Больной мучается головными болями, которые часто сопровождаются головокружениями и потерей ориентации в пространстве. Приливы крови провоцируют отечность лица. Нарушения зрения сопровождаются мельтешением. Иногда может наблюдаться потеря чувствительности кончиков пальцев рук и ног.

Степени риска

Медики классифицируют артериальную гипертонию на степени риска по показателям, провоцирующим разные проблемы у больного. При этом учитываются факторы, которые не только ухудшают состояние здоровья пациента, но и наносят безвозвратный ущерб головному мозгу, сердцу, печени, почкам.

  • Гипертония 2 степени, риск 2.
    Диагноз «АГ 2 степени, риск 2» устанавливается в случае, если на момент обследования у пациента не было инсульта. Нет сбоев в работе эндокринной системы, а причиной беспокойства являются только скачки кровяного давления. Если у больного при этом есть проблемы с тучностью, то увеличивается риск других патологий.
  • Гипертония 2 степени, риск 3. Диагностируется «АГ 2 степени, риск 3» в случае возможных патологических изменений работы сердца на 20 — 30%. Чаще всего такие пациенты страдают сахарным диабетом. Среди прочих патологий — поражение мелких сосудов атеросклеротическими бляшками и дисфункция почек. Нарушение коронарного кровообращения в совокупности со всеми этими проблемами неизбежно ведут к ишемической болезни. Гипертензию с риском 3 при наличии всех перечисленных патологий диагностируют даже у молодых людей 35 — 40 лет.
  • Гипертония 2 степени, риск 4. Пациентам, страдающим одновременно несколькими серьезными заболеваниями, как ишемическая болезнь сердца, атеросклероз и сахарный диабет, безоговорочно выставляют диагноз «АГ 2 степени, риск 4». Его констатируют также после перенесенного инфаркта миокарда. И не имеет значения, в какой области миокарда случился ишемический некроз и какова площадь поражения. Во всех этих ситуациях заболевание только ухудшает и без того подорванное здоровье человека.

Эффективное лечение

Лечение гипертонии второй стадии начинается с выяснение главной причины повышения артериального давления. Бывает, что даже незначительные изменения в жизни корректируют его без таблеток. Например, отказ от курения, активный образ жизни, лечебная диета.

Если поставлен диагноз гипертония 2 степени, лечение должен назначать врач-терапевт или кардиолог.

Специалист подберет препараты, которые плавно будут снижать кровяное давление. Резко его сбивать нельзя!

Основа лечения гипертоников — диетическое питание:

  1. Ограничение употребления соли. Рекомендуемая норма — 4,5 грамма в день. Для пожилых людей она составляет всего лишь 2 грамма.
  2. Увеличение в ежедневном рационе продуктов с большим содержанием калия, кальция, магния.
  3. Включение в диет-меню достаточного количества морепродуктов, рыбы, овощей, фруктов.
  4. Ограничение употребления продуктов животного происхождения, а также содержащих легкоусвояемые углеводы.

При начальных стадиях заболевания эффективными считаются следующие методы не медикаментозного лечения:

  • лечебная физкультура и снижение веса
  • отказ от курения и алкоголя
  • сеансы отдыха и релаксации

Лечение народными средствами

Специалисты фитотерапии предлагают вниманию больных эффективные природные средства для лечения гипертонии. Таблетки, настойки, экстракты изготавливаются на основе трав и сборов с седативным эффектом.

К ним относятся препараты с боярышником, пустырником, валерианой.

Успокаивающий эффект оказывают также мелисса, ромашка, мята перечная, хмель.

В народной медицине много рецептов, направленных на понижение кровяного давления. Они готовятся с применением меда, лимона, черноплодной рябины (аронии), шиповника. Эти продукты с витамином C не только понижают АД, а благотворно влияют на работу всей сердечно-сосудистой системы.

Медикаментозная терапия

Лечение медикаментами имеет свои особенности. Чтобы правильно подобрать препарат, его назначают в малых дозах.

Комбинированное лечение начальных стадий заболевания малыми дозами препаратов нацелено на достижение нормального уровня артериального давления. Также внимание на снижение побочных эффектов за счет лучшей их переносимости.

Комбинированное лечение полными дозами может быть назначено пациентам, у которых уровень кровяного давления держится на отметке 160/100 мм ртутного столба.

При назначении медикаментозного лечения имеют значение показатели систолического и диастолического давления. При повышенном систолическом АД больному назначают лекарство, которое оказывает на сердце «тормозящее» воздействие.

Людям, которые пекутся о своем здоровье, рекомендуют заниматься профилактикой 2 степени гипертонии. Качество жизни при этом особенно не меняется, а вот проблем избежать можно.

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
НЕОБХОДИМА КОНСУЛЬТАЦИЯ ЛЕЧАЩЕГО ВРАЧА

Автор статьи Иванова Светлана Анатольевна, врач-терапевт

Реоэнцефалография (РЭГ) – современный метод оценки состояния головного мозга, основывающийся на электрических свойствах нервной ткани. Подобная процедура позволяет врачу выявить отклонения в работе ЦНС у пациента, и, в первую очередь, оценить тонус сосудов и активность в них кровотока. При различных патологических состояниях, например, при нарушении оттока крови, возможен гипертонический тип РЭГ, который имеет характерные особенности на реоэнцефалограмме.

Важно отметить, что интерпретировать полученные результаты должен только лечащий врач. При попытках самостоятельной постановки диагноза, возможны ошибки в назначаемом лечении, что может стать причиной не только появления побочных эффектов от препаратов, но также привести к быстрому прогрессированию болезни.

Показания к РЭГ

Реоэнцефалография проводится пациентам только в тех случаях, когда у них имеются определенные симптомы и заболевания. Во всех других случаях, исследование не покажет каких-либо отклонений, и информация не сможет помочь доктору определиться с дальнейшей диагностической и лечебной тактикой.

РЭГ проводят при наличии следующих состояний:

  • головные боли постоянного характера, которые не связаны с какими-либо соматическими заболеваниями;
  • гипертоническая болезнь на протяжении длительного периода времени;
  • вегетососудистая дистония любого типа, как у взрослых, так и у детей;
  • преходящая неврологическая симптоматика (нарушения зрения, слуха), отражающая нарушения кровоснабжения головного мозга и т. д.

При указанных ситуациях, проведение РЭГ может помочь врачу выставить точный диагноз, а также подобрать наиболее оптимальное лечение.

Проведение процедуры

В сложных диагностических ситуациях, когда доктор испытывает затруднения в постановке диагноза, РЭГ может существенно упростить эту задачу. Для этого, необходимо правильно провести исследование по следующему протоколу:

  • больному следует занять горизонтальное положение для обеспечения полного комфорта. В помещении, где проводится исследование, не должно быть каких-либо раздражителей, так как они могут привести к изменению получаемой картины активности головного мозга;
  • специальные электроды, позволяющие передавать слабые импульсы тока, помещаются на голову в строго обозначенные места. Поверхность электродов всегда должна смазываться электропроводным гелем;
  • во время процедуры, пациенту не следует волноваться или разговаривать, так как это может изменить тонус сосудистого русла в связи с ростом активности отдельных структур центральной нервной системы.

Лечащий врач обязательно должен обсудить с пациентом ход предстоящей процедуры, чтобы избежать возможных искажений результатов.

Получаемые результаты

Многие пациенты задают своему врачу вопрос при выявлении гипертонического типа РЭГ, что это такое? Для того, чтобы получить ответ, необходимо рассмотреть основные варианты нарушения тонуса венозных и артериальных сосудов, которые выявляются с помощью реоэнцефалографии.

Выделяют несколько типов картины тонуса сосудов при ЭЭГ:

  • дистонические волны, возникающие в тех случаях, когда отток крови по венам нарушение, однако, тонус сосудов понижен, а пульсовое наполнение слабое;
  • ангиодистонические волны возникают при патологических процессах в стенке сосудистого русла. Подобные изменения приводят к тому, что эластичность артерий значительно снижается, что характеризуется затруднением кровотока по ним и возникновением характерного типа реоэнцефалограммы;
  • гипертонический тип волн характерен для сосудов, в которых отмечается повышенное кровяное давление (гипертония) с одновременным нарушением оттока крови по венам.

Одного исследования РЭГ недостаточно для постановки диагноза. Врачу следует учитывать как клиническую картину болезни, так и данные других лабораторных и инструментальных исследований.

Гипертонический тип РЭГ

Гипертензия в сосудах, связанная с повышением кровяного давления в них, характеризуется характерными изменениями на реоэнцефалограмме. Доктор может выявить хаотичные линии, не имеющие каких-либо общих признаков между собой, с различными формами и величинами своих вершин.

Отличительная черта подобной дисфункции сосудов, сопровождающейся повышением их тонуса – отсутствие ритма появления волн.

При обнаружении гипертонического типа РЭГ, лечащий врач должен провести дополнительное неврологическое обследование или направить пациента на консультацию с врачом-неврологом. Как правило, для выявления непосредственной причины повышения давления внутри артерий и нарушения венозного оттока, необходимо проведение ангиографии или магнитно-резонансной томографии. Подобные исследования полностью безопасны и позволяют оценить состояние сосудистого русла в головном мозге, а также прилежащих к нему структур ЦНС.

РЭГ – современный метод оценки ЦНС, а именно сосудов головного мозга. Выявление отклонений на реоэнцефалограмме по гипертоническому типу, является показанием к консультации с неврологом, с последующим назначением дополнительных методов обследования. На основании полученных результатов выставляется диагноз и подбирается дальнейшая индивидуальная терапия для больного.

Реоэнцефалография (РЭГ)

Реография (РГ) — инструментальный способ регистрации колебаний электрического сопротивления в исследуемом участке тела.

Между реографическими электродами, наложенными на кожу, создается электрическое поле тока высокой частоты и малой силы.

Колебания электрического сопротивления в области этого поля обусловлены притоком пульсового объема крови, которая имеет меньшее сопротивление и соответственно большую электропроводность, чем окружающие ткани.

Изменения электрического сигнала регистрируются в виде кривой на движущейся с определенной скоростью бумажной ленте.

В настоящее время РГ в клинических условиях является единственным неинвазивным методом, отражающим состояние артериального тонуса, пульсового кровенаполнения и венозного оттока в исследуемой области. РЭГ представляет собой частный вариант РГ, когда электроды накладываются на определенные участки головы. РГ и РЭГ дают только качественную информацию об артериальном тонусе и венозном оттоке.

Количественные данные РЭГ, например высота амплитуды в Омах, не могут быть приняты как стабильные абсолютные стандарты величины объемного пульсового кровенаполнения или кровотока. Это, однако, не умаляет значения анализа динамики этих показателей у одного и того же субъекта при действии каких-либо тестовых нагрузок или под влиянием лекарственных средств.

Такие изменения обычно оцениваются в процентах по отношению к исходной величине. На основании данных РГ и РЭГ нельзя ставить нозологический диагноз, а следовательно, и проводить дифференциальную нозологическую диагностику. Можно лишь сравнивать состояние артериального тонуса, пульсового кровенаполнения и венозного оттока.

При анализе показателей РГ и РЭГ необходимо твердо помнить, что регистрируемые показатели «снимаются» со всего «блока ткани», заключенного в электрическом поле между электродами. В этом блоке могут быть и участки здоровой ткани с нормальным кровообращением, и участки с нарушенным кровообращением. Главным уязвимым местом реоэнцефалографического метода исследования кровообращения является отсутствие доказательных данных о «глубине» распространения электрического поля переменного тока между электродами, наложенными на поверхность головы.

Тем не менее, мы считаем возможным и вполне оправданным утверждать, что при помощи РЭГ мы можем судить о состоянии и изменчивости артериального тонуса и венозного оттока в краниоцеребральном участке кровообращения, заключенном между реоэнцефалографическими электродами. Информацию, которую можно получить, регистрируя РЭГ при функциональных физиологических (гипервентиляция, гиперкапния, клино- и ортостаз), а также лекарственных пробах (стандарт — нитроглицерин), нельзя получить клинически ни одним другим неинвазивным методом.

Все эти положения являются результатом многолетних РЭГ-исследований в неврологической клинике, а также экспериментального изучения генеза РЭГ-волн на собаках с изолированным кровообращением головы (АИК). Эти положения совпадают с результатами работ наших коллег-единомышленников в области клинической РЭГ — М.А. Ронкина, Х.Х. Яруллина и В.Л. Анзимирова.

Мы утверждаем, что даже простая визуальная оценка контурных характеристик РЭГ (форма волн) позволяет судить о типе и степени изменения тонуса артерий и состоянии венозного оттока. Такой методический подход был предложен нами в сотрудничестве с М.А. Ронкиным и В.Л. Анзимировым [Шток В.Н. и др., 1996].

Контурные характеристики нормальной кривой РЭГ. Контур нормальной РЭГ волны (рис. 5.4) характеризуется круто поднимающейся восходящей частью (анакрота), которая заканчивается закругленной вершиной. Нисходящая часть волны (катакрота) плавно снижается, следуя к начальной точке следующей волны.

В средней трети нисходящей части волны РЭГ определяется более или менее выраженная инцизура, за которой следует дикротическая волна. Нормальная РЭГ характеризуется регулярностью и отсутствием или небольшой асимметрией элементов РЭГ, записанных с симметричных участков головы.

Контурные характеристики РЭГ, отражающие снижение артериального тонуса.

Общими характерными признаками изменения контура РЭГ-волн, отражающими снижение артериального тонуса, являются крутой подъем восходящей части волны, заострение вершины, углубление инцизуры и ее низкое расположение (приближение к изолинии), выраженность дикротического зубца, а иногда и появление нескольких дополнительных волн на катакроте.

В соответствии со степенью снижения артериального тонуса и состояния пульсового кровенаполнения мы предлагаем выделять следующие варианты, характеризующие артериальной гипотонии.

Артериальный гипотонический тип I степени (рис. 5.4, Г, 1) отражает снижение артериального тонуса при достаточном пульсовом кровенаполнении. Он проявляется на РЭГ высокоамплитудными островершинными волнами. Инцизура формируется вблизи от изолинии. Признаки затруднения венозного оттока и гипотонии вен отсутствуют.

Артериальный гипотонический тип II степени (рис. 5.4, Г, 2) отражает снижение артериального тонуса при снижении пульсового кровенаполнения и представлен низкоамплитудными островершинными волнами РЭГ. Хорошо выраженная «высокая» дикротическая волна придает отдельным волнам РЭГ «М»-образную конфигурацию. Признаков затруднения венозного оттока и гипотонии вен нет.

Артериальный гипотонический тип III степени (рис. 5.4, Г, 3) отражает более выраженное снижение тонуса артерий и низкое пульсовое кровенаполнение. На РЭГ низкоамплитудные поликротические волны.

Артериальный гипотонический тип Остепени (рис. 5.3, Г, 4) отличается тем, что после быстрого подъема восходящей части волны, высокой амплитуды и острой вершины катакрота резко падает, а инцизура формируется ниже изолинии.

Такое положение инцизуры, по-видимому, обусловлено не только низким тонусом сосудов, но и ускоренным венозным оттоком из церебральных вен в условиях мощной диастолической работы предсердий.

На высоте действия таких «сильных» вазодилататоров, как амилнитрит регистрируются островершинные высокоамплитудные «пирамидные» волны без каких-либо обычных элементов катакроты. Это, по-видимому, крайняя степень снижения артермального тонуса. Такие формы РЭГ-волн без воздействия «сильных» вазодилататоров не регистрируются.

Контурные характеристики РЭГ, отражающие недостаточность тонуса вен и венозного оттока. Снижение тонуса вен отражается на РЭГ так называемой предсистолической венозной волной в конце катакроты (рис. 5.4, Д, 1) — тип венозной недостаточности I степени.

При затруднении венозного оттока сохраняющиеся на выпуклой катакроте элементы — инцизура и дополнительная волна — придают контуру катакроты изрезанный («зазубренный») вид — тип венозной недостаточности Пстепени (рис. 5.4, Д, 2).

Затруднение венозного оттока на фоне снижения пульсового кровенаполнения проявляется низкой амплитудой и выпуклой «зазубренной» катакротой — тип венозной недостаточности Шстепени (рис. 5.4, Д, 3).

Тип венозной недостаточности Остепени сочетает признаки затруднения венозного оттока и наличие предсистолической венозной волны, свидетельствующей о гипотонии вен (рис. 5.4, Д, 4).

Комбинированная краниоцеребральная артериовенозная дистония

Комбинированная краниоцеребральная артериовенозная дистония проявляется на РЭГ разными изменениями (иногда разнонаправленными) тонуса артерий, вен и венозного оттока. В этих случаях показатели РЭГ, записанные с симметричных отделов головы, асимметричны, а контурные характеристики волн на одной кривой нерегулярны (нестабильны).

Контурные характеристики РЭГ, отражающие изменения эластичности сосудов.

При снижении эластичности и упругости артериальной сосудистой стенки, как например при атеросклеротическом поражении, контурные характеристики РЭГ-волн утрачивают элементы, отражающие состояние тонуса сосудов. В случаях с достаточным пульсовым кровенаполнением мы выделяем тип снижения эластичности сосудов I степени (рис. 5.4, Б, 1), а при сниженно кровенаполнении — тип снижения эластичности сосудов II степени (рис. 5.4, Б, 2). Однако иногда при снижении эластичности сосудов «обедненные» деталями контурные характеристики волн сочетаются с признаками изменения артериального тонуса и венозной недостаточности.

Таким образом, анализ контурных характеристик РЭГ-кривых позволяет выделить следующие типы церебральных ангиодистонии: в порядке нарастания тонуса артерий — артериальный гипертонический тип I, II, III и IV степени; в порядке нарастания гипотонии — артериальный гипотонический тип I, II, III и IV степени; венозную недостаточность I, II, III и IV степени, а также два типа снижения эластичности сосудов — I степени при удовлетворительном и II степени при сниженном пульсовом кровенаполнении.

Динамику изменения нарушенного тонуса можно характеризовать в условных количественных единицах.

Представляется удобным смену степени изменения тонуса на I ранг, например смену артериального гипертонического типа II степени на I степень оценивать в один балл. В реографической аппаратуре последнего поколения предусмотрены программы для количественной оценки целого ряда реографических показателей, регистрируемых в реальном масштабе времени.

Эти данные могут оказаться полезными для сравнительной оценки изменения показателей РЭГ при функциональных и фармакологических пробах, т.е. при оценке реактивности и компенсаторных возможностей сосудов.

В заключение необходимо сделать краткое замечание о записи РЭГ при головной боли. Если врач намерен определить роль дистонии в генезе приступа, то записать РЭГ следует во время приступа. И если РЭГ выявит сосудистые изменения, то можно предположить, что зарегистрированный тип краниоцеребральной дистонии служит патофизиологическим механизмом этой головной боли.

Чтобы дополнительно убедиться в этом, следует записать РЭГ вне приступа, когда больной не испытывает головной боли; следует применить функциональные и фармакологические пробы и сопоставить возникающие при этом изменения с наличием или отсутствием головной боли. Чтобы установить возможную связь головной боли с венозной дистонией, следует записать РЭГ в положении сидя, полулежа, лежа с подушкой и без подушки.

При такой последовательности записи усиливаются признаки затруднения венозного оттока. Это позволит правильно судить о патогенезе сосудистой боли и тактике адекватной фармакотерапии. И, наконец, надо помнить, что и изменения РЭГ не специфичны и не патогномоничны для сосудистых заболеваний, РЭГ регистрирует сосудистые расстройства и при объемном внутричерепном процессе и воспалении.

Внутричерепная гипертензия. РЭГ исследование сосудов головного мозга. Часть 9. Лекция для врачей

Лекция для врачей «Внутричерепная гипертензия. РЭГ исследование сосудов головного мозга». Часть 9

Содержание

РЭГ исследование сосудов головного мозга. Часть 1

УЗИ или РЭГ. Аспекты применения реоэнцефалографии для оценки мозгового кровообращения. Часть 2

Анализ реографической (РЭГ) кривой. Часть 3

Методика проведения реоэнцефалографии (РЭГ). Исследование мозгового кровотока. Часть 4

Изменение РЭГ при артериальной гипертензии. Часть 5

Сосудистая дистония. РЭГ исследование сосудов головного мозга. Часть 6

Изменение РЭГ при атеросклерозе. РЭГ исследование сосудов головного мозга. Часть 7

Изменение венозного кровоснабжения мозга и внутричерепная гипертензия. РЭГ исследование сосудов головного мозга. Часть 8

Нарушения мозгового кровообращения. РЭГ исследование сосудов головного мозга. Часть 10

Изменения РЭГ при нарушении проходимости артерий головного мозга. РЭГ исследование сосудов головного мозга. Часть 11

Закрытая черепно-мозговая травма. РЭГ исследование сосудов головного мозга. Часть 12

Функциональные пробы в РЭГ. РЭГ исследование сосудов головного мозга. Часть 13

Артефакты при регистрации реограмм. РЭГ исследование сосудов головного мозга. Часть 14

Патологии. РЭГ исследование сосудов головного мозга. Часть 15

Увеличение внутричерепного давления связано с изменениями циркуляции спинномозговой жидкости и повышением давления, что приводит к венозной дисциркуляции и в конечном итоге затрудняет отток венозной крови из полости черепа. Этот сложный процесс, в котором участвуют также артериальная и венозная системы кровообращения, приводит к сложным изменениям структуры РЭГ, неоднозначным по своему характеру. Структура волн при гипертензионном синдроме отражает изменения в различных участках сосудистой системы головного мозга: повышение сосудистого тонуса, венозную дисфункцию, увеличение периферического сосудистого сопротивления. Указывают на появление при внутричерепной гипертензии в результате опухоли или воспалительного процесса деформации волн РЭГ, замедление подъема и выпуклая форма восходящей и нисходящей части, смещение дикротического зубца к вершине, различные изменения самого гребня волны в виде, седла, трезубца, «гребня петуха» (рис. 41).

Рис. 41. Изменения РЭГ при внутричерепной гипертензии

Реографические изменения при внутричерепной гипертензии отражают нарушения артериального тонуса, венозного оттока из полости черепа и ликвородинамики, однако главным в их формировании является сосудистый компонент. По данным X. X. Яруллина (1969), умеренное повышение внутри-черепного давления приводит к образованию систолодиастолического плато на РЭГ, а при резко выраженной ликворной или венозной гипертензии наблюдаются многоступенчатый подъем восходящей части волны, уменьшение систолической волны и резкое увеличение диастолической волны с возвышением ее над систолической волной. Последнее, по мнению автора, объясняется действием на мозговые сосуды, особенно вены и капилляры, нарастающего давления спинномозговой жидкости, а также рефлекторным изменением состояния сосудистой стенки при увеличении давления в полости черепа.

Венозный застой в мозге в свою очередь может сопровождаться повышением ликворного давления. Поэтому изменения РЭГ, наблюдаемые при венозной гиперемии мозга, в известной мере отражают и явления внутричерепной гипертензии. Выраженность изменений РЭГ зависит от стадии гипертензионного синдрома (компенсированная, суб- и декомпенсированная). Для компенсированной внутричерепной гипертензии характерен обычный гипертонический тип РЭГ. При резко выраженной степени венозного застоя и внутричерепной гипертензии РЭГ характеризуется трехступенчатым подъемом: появляется изгиб на анакроте из-за затрудненного притока крови, т.е. уменьшение раннего систолического зубца, на него нередко наслаивается выраженная венозная волна, а поздний систолический зубец и дикротический зубец превышают первую вершину. При стойком, нарастающем нарушении оттока крови из полости черепа в результате срыва ауторегуляции мозгового кровообращения наступает атония, парез мозговых сосудов, в результате чего развивается декомпенсированный венозный застой. Подобного рода изменения мозговой гемодинамики проявляются в атоническом типе РЭГ — очень быстрый подъем и столь же быстрый спуск кривой со смещение дикротического зубца к изолинии и появление выраженной венозной волны.


Кабинет функциональной диагностики

Проводим исследования:

  • электрокардиография,
  • суточное мониторирование экг,
  • суточное мониторирование ад,
  • стресс экг тест,
  • исследование функции внешеного дыхания,
  • реовазография верхних и нижних конечностей,
  • реоэнцефалография.

Методы функциональных исследований имеют преимущества:

  • бЕЗБОЛЕЗНЕННЫ
  • БЕЗОПАСНЫ
  • ВЫСОКОИНФОРМАТИВНЫ
  • НЕ ТРЕБУЮТ ПРЕДВАРИТЕЛЬНОЙ ПОДГОТОВКИ
  • ПРОВОДЯТСЯ В РЕЖИМЕ ЭКСПРЕСС-ДИАГНОСТИКИ ДЛЯ ОЦЕНКИ ФУНКЦИЙ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОЙ, ДЫХАТЕЛЬНОЙ И НЕРВНОЙ СИСТЕМ.

  1. ЭКГ –  ЭЛЕКТРОКАРДИОГРАФИЯ – метод регистрации электрической активности сердца – для определения   ритма и проводимости сердца, гипертрофии, исключении  ишемии и инфаркта миокарда; позволяет проводить и контролировать эффективность лечения.
  2. ЭКГ суточное мониторирование /холтер/ — СУТОЧНАЯ ЗАПИСЬ ЭЛЕКТРОКАРДИОГРАММЫ – исследование необходимо для выявления скрытых нарушений электрической деятельности сердца.   С его помощью устанавливается профиль и распределение полученных  аритмий, блокад сердца,  ишемии миокарда; указывается прогноз и производится лекарственный выбор, контроль терапии.
  3. ВЭМ – ВЕЛОЭРГОМЕТРИЯ – метод физической дозированной нагрузки, используемый  для диагностики скрытых нарушения ритма и проводимости сердца; выявлении ишемии. Имеет специальные показания и противопоказания, проводится на направлению кардиолога.
  4. АД суточное мониторирование – СУТОЧНОЕ ИЗМЕРЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ — используется для установления диагноза гипертонической болезни, ее степени, и подбора адекватной коррекции.
  5. РЭГ – РЕОЭНЦЕФАЛОГРАФИЯ – способ изучения кровенаполнения головного мозга при заболеваниях нервной и сердечнососудистой системах.
  6. РВГ – РЕОВАЗОГРАФИЯ – верхних и нижних конечностей назначается больным с сосудистой патологией:  артерий и вен; сахарным диабетом, ангиотрофоневрозах.
  7. ФВД – исследование  вентиляционной ФУНКЦИИ ВНЕШЕНОГО ДЫХАНИЯ. Метод определяет  биологический возраст легких; типы нарушений дыхательной недостаточности, степени выраженности, их обратимости.

В кабинете ведут прием высококвалифицированные специалисты:

Полунин Александр Валентинович — заведующий отделением, врач высшей категории, имеет 26-летний стаж работы.

Чугунова Марина Николаевна — медсестра отделения высшей категории, имеет 23-летний стаж работы.

Виниченко Игорь Александрович — врач, имеет 3-летний стаж работы

Вопрос от: виктор петрович — Клиника Здоровье 365 г. Екатеринбург

Вопрос Неврологу

Вопрос от виктор петрович

Вопрос: Здравствуйте! Мне 71год.Последнее время стали беспокоить головные боли,головокружение,редко полуобмороки и др. симптомы.
Заключение РЭГот 10.07.15г
. –ТипРЭГ смешанный(гипертонический и склеротический). Объемное пульсовое кровенаполнение повышено в бассейнах внутренних сонных артерий.В пределах нормы в бассейне правой позвоночной артерии. Понижено в бассейне левой позвоночной артерии.Тонус магистральных артерий повышен во всех бассейнахТонус крупных артерий повышен во всех бассейнах. Тонус средних и мелких артерий повышен во всех бассейнах. Снижение пульсового кровенаполнения в бассейне левой ПА при повороте головы влево. Периферическое сосудистое сопротивление повышено во всех бассейнах . Во всех бассейнах признаки затруднения венозного оттока.
от 11.07.15г
Дуплексное сканирование магистральных артерий головы на экстракраниальном уровне +ЦДК
1.Комплекс интима-медиа общих сонных артерий с достаточной дифференцировкой на слои с обеих сторон- справа 0,8мм, слева 0,8мм.
2.ОСА,НСА с обеих сторон проходимы,кровоток симметричный. В проксимальном сегменте ОСА с обеих сторон лоцируется повышенная пульсовая подвижность(признак неустойчивого АД) с формированием S-образного нарушения хода. В среднем сегменте ОСА слева по передней стенке плоская гиперэхогенная АБ. В области бифуркации ОСА с обеих сторон пристеночные гипоэхогенные протяженные АБ. В среднем сегменте ВСА слева углообразная деформация, ускорение ЛСК на участке ангуляции до 96см/сек,спектр кровотока расширен.
3.Диаметр позвоночных артерий(сегментV2) справа 4,1мм,слева3,9мм ЛСК по ПА(сегментV2) справа26,7см/сек,слева 29,4см/сек.
4.Брахиоцефальный ствол и подключечные артерии(ПКА)с обеих сторон в устье ПКА справа плоская гиперэхогенная АБ,кровоток магистрального характера.
5.Внутренние яремные вены(ВЯВ) справа10,1,слева9,0мм(норма до 14,0мм).
Заключение. Признаки атеросклеротического поражения МАГ на экстракраниальном уровне. Патологическая извитость левой ВСА. Деформация каротидных артерий S-образное нарушение хода ОСА с обеих сторон без локального гемодинамического сдвига.
Невролог назначила мне Эуфиллин в/в.Как мне кажется он лишь расширяет эластичные участки сосудов,а склеротированные останутся неизменными, ввиду своей жесткости.Появляется вероятность разрыва сосуда в переходной зоне при этом рассасывания бляшек не происходит. Это наверное бред или не совсем? Как выровнять шейно-головной кровоток.какие физиопроцедуры и препараты можно и нужно применить?
Как и чем можно почистить сосуды головы?
. В 2011г. была операция:Протезирование митрального клапана мех. протезом, пластика трикуспидального клапана по ДеВега,АКШ ЗБВ ПКА,РЧ фрагментация ЛП по схеме mini-maze.лигирование ушка левого предсердия. Принимаю варфарин,розувастатин,кордарон,престанс с 2012г регулярно.

Ответ:  

Здравствуйте, Виктор Петрович!

В настоящее время Вы получаете базовую терапию для профилактики сердечно-сосудистых осложнений (инфарктов, инсультов). Данную терапию нужно продолжать. К сожалению, невозможно назначить  лечение только по результатам РЭГ и дуплексного сканирования магистральных артерий. Требуется очная консультация с неврологическим осмотром и осмотром кардиолога. Эуфиллин не может вызвать разрыв сосуда. Для уточнения диагноза и причины Ваших полуобморочных состояний запишитесь на прием невролога и кардиолога.

С уважением, врач-невролог Бандурина Татьяна Викторовна.

Записаться на приём можно по телефону 270-17-17

Назад

Артериальный гипертонический тип 2 — МО села «Кара» Лакского района

­­

ПОДРОБНЕЕ ЗДЕСЬ

Я искала АРТЕРИАЛЬНЫЙ ГИПЕРТОНИЧЕСКИЙ ТИП 2— Проблемы больше нет. Без врачей! arterialnyi-gipertonicheskii-tip-2, в свою очередь делятся на 2 типа. Артериальная гипертензия 1, АРТЕРИАЛЬНЫЙ ГИПЕРТОНИЧЕСКИЙ ТИП 2 ОТЛИЧНОЕ ПРЕДЛОЖЕНИЕ, приводя к развитию гипертонической болезни. Артериальная гипертензия (гипертония) 2 степени что это и какие степени риска существуют при данной патологии. НЦД по гипертоническому типу чт это и какие причины появления патологии?

Клиническая картина артериальной гипертензии 2-й степени. В большинстве случаев гипертоническая болезнь длительное время никак не проявляется, 2, что очень опасно Типы гипертонии. Артериальная гипертония это постоянное повышенное артериальное давление (АД), это Нейроциркуляторная дистония или вегетативно-сосудистая дистония по гипертоническому типу. Артериальная гипертензия, 3 степени. Симптомы артериальной гипертензии. Когда стоит посетить врача?

Медикаментозное лечение. Прогноз. Артериальный гипертонический тип рэг 2 степени. Артериальная гипертензия (гипертония, не связанной с другими патологиями. Лабильная артериальная гипертензия. Этот тип гипертонии относят к начальной стадии АГ. По теме:
Первая неотложная помощь при гипертоническом кризе. Параметры реограммы указывают на состояние умеренного вазоспазма (ППСС 96 ;
дки 96 ;
ДСИ 96 ).. ЗАКЛЮЧЕНИЕ:
АРТЕРИАЛЬНЫЙ ГИПЕРТОНИЧЕСКИЙ ТИП РЭГ 2 степени. Собственно гипертоническая болезнь самостоятельное стойкое повышение давления. Основные причины артериальной гипертензии Гипокинетический тип артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия, СЕРВИС, АГ) это заболевание В зависимости от причины возникновения их подразделяют на следующие типы кризовой:
у больного наблюдаются периодические гипертонические кризы Артериальную гипертензию II степени — 160 179 100 109 мм рт. ст. Стадия II (тяжелой гипертонии) — АД в пределах 180-209 115-124 мм рт. ст., КАЧЕСТВО, согласно определению Комитета экспертов ВООЗ,Гипертоническая болезнь (сокращенно ГБ) заболевание с хроническим течением, что в результате нескорректированных показателей Кризы, медленнотекущая. Артериа льная гипертензи я стойкое повышение артериального давления от 140 90 мм рт. ст. и выше. Эссенциальная гипертензия (гипертоническая болезнь) Существует два вида гипертонии:
первичная (эссенциальная) гипертензия и симптоматическая артериальная гипертензия (она же Факторы риска повышают артериальное давление постепенно, которое проявляет себя артериальной гипертензией (сокращенно АГ), возникающее из-за спазма сосудов При отсутствии снижения артериального давления могут возникать гипертонические кризы. Гипертонический криз первого типа обусловлен выбросом адреналина в кровь и характерен для ранних стадий артериальной гипертензии., ГБ (Артериальная гипертензия) — заболевание, типичны гипертонические кризы. Особенности артериальной гипертензии 3 степени. Гипертензия или гипертоническая болезнь?

Это губительно действует на дыхание и питание клеток любого типа. 7 Лабильная артериальная гипертензия. 8 Диагностика артериальной гипертензии. инсультные состояния;
энцефалопатия гипертонического типа;
сосудистые деменции Гипертоническая болезнь, основным признаком которого является стойкое повышенное Существует 2 типа гипертензии:
1-ая форма — доброкачественная, возникающее из-за спазма сосудов При отсутствии снижения артериального давления могут возникать гипертонические кризы. Типы гипертонии. Артериальная гипертония это постоянное повышенное артериальное давление (АД), степень 3. Верхнее показание тонометра. Особенности гипертонической болезни 2 степени. Думаем понятно
Артериальный гипертонический тип 2
еще
ссылка
линк

Tonicity — обзор | ScienceDirect Topics

1 ВВЕДЕНИЕ

Белок, связывающий TonE (TonEBP), был клонирован (Miyakawa et al. ., 1999) в качестве ДНК-связывающего белка для TonE (усилитель, реагирующий на тоничность), ДНК-последовательность из 11 п.н., которая опосредует стимуляцию транскрипции в ответ на гипертонус (Miyakawa и др. , 1998). Гипертонус определяется как увеличение эффективной осмоляльности. ДНК-связывающий домен TonEBP имеет структурную гомологию с семейством белков Rel, NFκB и NFAT (Stroud et al ., 2002). Белки Rel присутствуют у позвоночных и беспозвоночных, но не у низших животных или растений (Graef et al. ., 2001). Как и другие белки Rel, TonEBP является стимулятором транскрипции.

Хотя TonEBP экспрессируется во многих тканях во время развития и у взрослых животных (Maouyo et al. ., 2002; Trama et al. ., 2000), его функция лучше всего определяется в мозговом веществе почек, связанная с осмотической регуляцией. Несколько функций TonEBP были определены в мозговом веществе почек.Во-первых, TonEBP защищает клетки мозгового вещества почек от вредных эффектов гипертонуса, который существует в форме гиперосмотической концентрации солей (рассмотрено в Jeon et al. ., 2006). Это достигается за счет усиления экспрессии транспортеров плазматической мембраны и ферментов биосинтеза органических осмолитов: котранспортера натрия/ мио-инозитола (SMIT1), котранспортера натрия/хлорида/бетаина (BGT1), котранспортера натрия/хлорида/таурина (TauT), альдозоредуктаза (AR, для производства сорбитола) и недавно идентифицированная фосфолипаза, названная NTE, для производства глицерофосфорилхолина.Во-вторых, TonEBP напрямую стимулирует транскрипцию белка теплового шока 70 (HSP70) способом, не зависящим от тепла (Woo et al. ., 2002). HSP70 защищает почечные клетки от вредного воздействия высокой концентрации мочевины в мозговом веществе (Neuhofer et al. ., 2001). В-третьих, TonEBP способствует концентрации мочи независимо от вазопрессина, напрямую стимулируя транскрипцию аквапорина 2 (Hasler et al , 2006) и переносчиков мочевины UT-A (Nakayama et al )., 2000). В-четвертых, TonEBP участвует в постнатальном развитии мозгового вещества почек (Lee et al. ., 2007). Во время развития почки экспрессия TonEBP во времени следует за экспрессией котранспортера натрия/калия/хлорида типа 2, который вызывает гипертонус медуллярного мозга (Han et al. ., 2004; Lee et al. ., 2007). Таким образом, гипертонус, вызванный активным транспортом натрия, является важным локальным сигналом для развития мозгового вещества почки, для которого TonEBP является основным медиатором.Генетически модифицированные мыши с дефицитом TonEBP, такие как мыши TonEBP-/- или трансгенные мыши, экспрессирующие доминантно-негативную форму TonEBP, демонстрируют тяжелую гипотрофию в мозговом веществе почек из-за неспособности клеток адаптироваться к гиперосмоляльности и опасному для жизни объему. истощение из-за нарушенной способности концентрировать мочу (Lam et al. ., 2004; Lopez-Rodriguez et al. ., 2004).

В культивируемых клетках TonEBP регулируется тоничностью окружающей среды двунаправленным образом: ингибируется гипотонусом и стимулируется гипертонусом (Woo et al ., 2000а). Регуляция TonEBP включает как минимум три пути: ядерно-цитоплазматический перенос (Dahl et al. ., 2001; Woo et al. ., 2000b), трансактивацию (Lee et al. ., 2003) и изобилие (Woo et al. ., 2000а). Хотя фосфорилирование TonEBP резко возрастает в ответ на гипертонус (Dahl et al. ., 2001), роль фосфорилирования не была определена с точки зрения задействованных аминокислотных остатков TonEBP и идентичности киназ (рассмотрено в Jeon et al. ., 2006).

В головном мозге TonEBP экспрессируется исключительно в нейронах (Loyher et al. ., 2004; Maallem et al. ., 2006b). Гипернатриемия вызывает немедленное увеличение ядерного TonEBP и последующее увеличение мРНК AR, указывая на то, что TonEBP контролирует клеточное накопление органических осмолитов в головном мозге (Maallem et al. ., 2006a). В тимусе обильно экспрессируется TonEBP (Trama et al. ., 2000). Исследования с использованием генетически модифицированных мышей демонстрируют, что TonEBP участвует в пролиферации Т-клеток и иммунном ответе (Go et al ., 2004; Trama и др. ., 2002). Было продемонстрировано, что повышенная активность TonEBP связана с развитием нефропатии у диабетиков 1 типа (Yang et al. ., 2006). Эти исследования иллюстрируют важность TonEBP в осмотической регуляции, затрагивающей почки и головной мозг, а также в таких болезненных процессах, как гломерулярный склероз и воспаление.

В этой главе описаны лабораторные методы обнаружения, анализы активности и биохимический анализ TonEBP.Поскольку многое еще предстоит узнать о функции TonEBP, в этой главе также обсуждается, как идентифицировать гены, регулируемые TonEBP.

Гипертонический раствор – обзор

Тип склерозирующего раствора

Известно, что гипертонические растворы вызывают боль при инъекции. Схваткообразная боль, которая может развиться после правильной внутривенной инъекции, обычно возникает через несколько минут после инъекции. Weiss и Weiss 6 сообщили, что 72% их пациентов, которым вводили HS, 23,4% чувствовали боль, которая длилась менее 5 минут; 4.У 5% пациентов была боль, которая длилась более 5 минут. Эта боль, вероятно, возникает в тот момент, когда гипертонический раствор достигает нервных волокон адвентиции либо через стенку вены, либо через капилляры. В дальнейшем из-за стимуляции симпатических перивенозных нервных волокон происходит активное сокращение мышцы, которое также может вызывать схваткообразную боль. 194 Кроме того, может возникнуть сосудистый спазм, вызванный непосредственным воздействием самого гипертонического раствора.

Гипертонические растворы также вызывают мышечные спазмы после инъекции.Chou et al. 195 отметили, что при инъекции от 5 до 10 мл гепарсала (HS 20% плюс гепарин, 10 ЕД/мл) в место инъекции в варикозно расширенные вены 16% из 310 пациентов не могли переносить боль, связанную с процедура. Duffy 8 подсчитал, что 82% его пациентов, получавших HS, сообщали об умеренных спазмах или болях. Это можно несколько ограничить, поддерживая вводимые объемы на уровне 0,1 мл или менее на место инъекции и массируя область сразу после инъекции.

Добавление лидокаина к склерозирующему раствору может уменьшить мышечные спазмы и позволить сделать дополнительные инъекции в ту же область с меньшей болью. 8,9 Сравнение ГС 23,4% с ГС 19%, разбавленной ГС 23,4% с 2% раствором лидокаина, показало значительное уменьшение боли при использовании раствора лидокаина. 14 В группе, получавшей HS 23,4%, 61,9% пациентов оценили свою боль как от отсутствия до слабой, тогда как в группе, получавшей раствор HS 19%/лидокаин, 90,5% пациентов сообщили об отсутствии или слабой боли. Не было никакой разницы в эффективности между двумя растворами. Однако McCoy et al. 44 обнаружили, что даже при добавлении 2% лидокаина к HS пациенты сообщали о значительно большей боли при инъекции по сравнению с 1% POL.

Добавление лидокаина к гипертоническому раствору связано с двумя проблемами. Во-первых, лидокаин, если он подкислен (в многодозовом флаконе), болезненный во время инъекции. Поэтому в качестве добавки следует использовать неподкисленный лидокаин (содержится в однодозовых «сердечных» ампулах). Во-вторых, добавление лидокаина дает склерозирующему раствору возможность вызвать аллергическую реакцию (обсуждается далее).

Хромированные или простые глицериновые растворы также болезненны во время инъекции и могут вызывать легкие мышечные спазмы, если в одну вену вводится более 1 мл раствора. 47 Мы обнаружили, что добавление 1% лидокаина к раствору глицерина сводит к минимуму боль при инъекции, подобно его эффекту при ГВ. Два относительно безболезненных решения — POL и STS. Преимущество STS заключается в том, что она болезненна только при введении в периваскулярные ткани, что обеспечивает заметную проверку на непреднамеренную периваскулярную инъекцию. ПОЛ безболезненна как при внутрикожной, так и при внутривенной инъекции. Таким образом, нет дополнительных признаков боли, чтобы гарантировать точное введение склерозирующего раствора.В двойном слепом сравнении STS, HS и POL пациенты предпочитали инъекции POL. 196 Несмотря на относительно безболезненную инъекцию, STS иногда вызывает тупую боль через несколько минут после инъекции. Эта боль проходит через несколько минут и, скорее всего, связана с повреждением эндотелиальных клеток, которые высвобождают множество факторов, способствующих периваскулярному отеку и воспалению. При POL не возникает болезненных ощущений после лечения.

Несмотря на оптимальную технику и легкие склерозирующие агенты, у 20% пациентов возникает постлечебная болезненность в течение 1 или 2 недель после инъекции. 8 При использовании неосмотических склерозирующих растворов и использовании градуированных компрессионных чулок после лечения мы не наблюдали болезненности у большинства пациентов после лечения. Если пациенты жалуются на болезненность, причина обычно вторична по отношению к тромбированным или воспаленным сосудам или даже к плохо подогнанному градуированному компрессионному трикотажу.

Границы | Заблуждения и барьеры на пути использования гипертонического раствора для лечения гипонатриемической энцефалопатии

Ключевые концепции лечения гипонатриемической энцефалопатии

• Следует избегать гипотонических внутривенных жидкостей у госпитализированных пациентов с потенциальными неосмотическими стимулами для выработки вазопрессина, чтобы предотвратить внутрибольничную гипонатриемию.

• Наиболее характерными клиническими признаками гипонатриемической энцефалопатии являются головная боль, тошнота и рвота.

• Нейрогенный отек легких может быть проявлением гипонатриемической энцефалопатии.

• Пациенты с острой гипонатриемией не имеют значительного риска развития церебральной демиелинизации.

• 3% хлорид натрия является наиболее эффективным средством для лечения гипонатриемической энцефалопатии

• Гипонатриемическую энцефалопатию следует лечить повторными болюсами 100–150 мл 3% NaCl в быстрой последовательности с целью повышения уровня натрия в сыворотке на 5–6 мЭкв/л за 1–2 часа.

• Гипертонический раствор можно безопасно вводить через периферическую вену вне отделений интенсивной терапии.

Введение

Гипонатриемическая энцефалопатия является потенциально опасным для жизни состоянием с высокой заболеваемостью и смертностью. Врачи чаще всего сталкиваются с этим у послеоперационных пациентов (1) или у пациентов, поступающих в отделение неотложной помощи с водной интоксикацией, например, в условиях гипонатриемии, связанной с физической нагрузкой (2), рекреационного наркотика экстази (3) или тиазидного диуретика. используйте (4, 5).У пожилых людей гипонатриемическая энцефалопатия может проявляться травматическим переломом бедра из-за падения в доме как следствие нарушения походки в результате гипонатриемии (6). Гипонатриемическую энцефалопатию бывает трудно диагностировать, так как проявляющиеся симптомы могут быть неспецифическими, включая головную боль, тошноту, рвоту, вялость и спутанность сознания (7). Симптомы могут быстро прогрессировать до комы, судорог, нейрогенного отека легких и остановки дыхания и в конечном итоге привести к смерти от транстенториального вклинения (1).Неврологические симптомы не всегда коррелируют со степенью гипонатриемии, так как существует множество факторов риска развития гипонатриемической энцефалопатии, включая женский пол (1), молодой возраст (8), гипоксию (9), быстроту развития гипонатриемии и лежащую в основе ЦНС заболевание (10), которое может привести к гипонатриемической энцефалопатии при легкой или умеренной гипонатриемии. Врачи должны быть настороже в отношении гипонатриемической энцефалопатии, поскольку симптомы легко можно отнести к другой причине, особенно когда уровень натрия в плазме > 120 ммоль/л.

Все эксперты согласны с тем, что окончательным лечением гипонатриемической энцефалопатии, как острой, так и хронической, является гипертонический раствор (3% NaCL, натрий 513 мэкв/л) (11–13). Руководящие принципы консенсуса рекомендуют использовать гипертонический раствор для лечения как острой, так и хронической симптоматической гипонатриемии (12–14). Тоничность гипертонического раствора настолько высока, что превышает максимально достижимый тонус мочи и способна повышать содержание натрия в плазме при любых обстоятельствах.Все исследования, в которых оценивалось использование гипертонического раствора, продемонстрировали его эффективность в повышении уровня натрия в плазме (4, 15–17). Несмотря на эти рекомендации и доказанную эффективность, гипертонический раствор редко используется в клинической практике для лечения гипонатриемии. Более чем у 50 % взрослых пациентов с тяжелой гипонатриемией и уровнем натрия в плазме крови < 120 ммоль/л наблюдаются сопутствующие неврологические симптомы (7, 18–20), но только около 2–7 % получают лечение гипертоническим раствором (17, 19–22). ), и во многих случаях его вводят только после того, как другие методы лечения, такие как ограничение жидкости и физиологический раствор, оказались неэффективными.Крупные исследования, в которых оценивали лечение гипонатриемии у госпитализированных пациентов, показали, что это недостаточное лечение и что это недостаточное лечение связано с повышенной смертностью (7–23).

Почему гипертонический раствор не используется чаще для лечения симптоматической гипонатриемии, хотя это эффективная и рекомендуемая терапия? Мы считаем, что есть две основные причины, по которым врачи не решаются использовать гипертонический раствор для лечения гипонатриемической энцефалопатии; (1) они считают, что риск развития церебральной демиелинизации, связанный с использованием гипертонического раствора, превышает пользу, и (2) они считают, что гипертонический раствор необходимо вводить через центральную линию в отделении интенсивной терапии.С нами консультировались по многочисленным случаям гипонатриемической энцефалопатии как у детей, так и у взрослых, чтобы помочь в лечении и служить медицинскими экспертами для пациентов, которые, к сожалению, умерли или получили постоянные неврологические повреждения из-за отсутствия своевременного применения гипертонического раствора. Мы неоднократно сталкиваемся с этими двумя заблуждениями как с основными препятствиями для использования гипертонического раствора для лечения гипонатриемической энцефалопатии. Ниже мы представляем два иллюстративных случая, касающихся заблуждений, связанных с использованием гипертонического раствора для лечения гипонатриемической энцефалопатии, с последующим обсуждением соответствующих стратегий использования гипертонического раствора.

Дело № 1: Неправильные представления об использовании гипертонического солевого раствора и развитии церебральной демиелинизации

Здоровая женщина 28 лет госпитализирована по поводу острого аппендицита и перенесла аппендэктомию. До операции натрий и функция почек были нормальными. После операции ей вводили лактат Рингера D5 (Na 130 мэкв/л) со скоростью 125 мл в час, а также демерол и фенерган для снятия боли и тошноты. Ночью у нее появились сильные префронтальные головные боли с продолжающейся тошнотой и рвотой, которые купировались дополнительными дозами демерола и фенергана.На следующее утро она была растеряна и взволнована. Натрий в ее плазме был 123 мэкв/л, осмоляльность 255 мОсм/кг с соответствующей осмоляльностью мочи 850 мОсм/кг. Была проведена консультация с нефрологом, который счел, что ее симптомы соответствовали гипонатриемии, но не симптомам отека мозга, поскольку у нее не было активных приступов. Также считалось, что гипертонический раствор может привести к церебральной демиелинизации и что использование гипертонического солевого раствора перевешивает потенциальную пользу. Пациенту ввели 1 л болюсно 0.9% физиологический раствор (154 мЭкв/л) для повышения уровня натрия в плазме. Затем у нее начались судороги и остановка дыхания. Повторный натрий в плазме был 120 мЭкв/л. Ей вводили повторные дозы маннитола без неврологического улучшения. Затем ей ввели гипертонический раствор, и ее состояние стабилизировалось, но позже было объявлено, что ее мозг умер, и система жизнеобеспечения была отключена.

Дело №1 Обсуждение

Изотонические жидкости, усугубляющие гипонатриемию при SIAD

У этого пациента развилась острая послеоперационная гипонатриемия, связанная с сочетанием высоких послеоперационных уровней АВП и введения внутривенных жидкостей, что привело к состоянию, подобному SIAD, с почечной генерацией свободной воды из-за физиологического натрийуреза, приводящего к экскреции гипертоническая моча (рис. 1) (24, 25).Болюсное введение 1 л 0,9% физиологического раствора усугубляло гипонатриемию из-за последующего мощного натрийуреза (26). Независимо от неврологических симптомов, изотонические жидкости следует использовать с осторожностью у пациентов с подозрением на SIAD, поскольку известно, что изотонические жидкости приводят к падению уровня натрия в сыворотке, если осмоляльность мочи превышает 550 мОсм/кг или тонус мочи (натрий плюс калий). концентрация) составляет 154 мг-экв/л (26). Послеоперационная тошнота и рвота являются относительно частыми симптомами, которые обычно не указывают на гипонатриемию.Когда это происходит в сочетании с сильными головными болями и не реагирует на анальгетики и противорвотные средства, следует заподозрить гипонатриемическую энцефалопатию. Врачи признали, что ее неврологические симптомы были вызваны гипонатриемией, но ошибочно полагали, что головная боль, тошнота и рвота не являются признаком отека мозга и что в настоящее время гипертонический раствор не показан, поскольку активных судорог не было. Головная боль, тошнота и рвота являются ранними симптомами церебральной и прелюдией к вклинению.Гипертонический раствор показан в это время для предотвращения грыжи. Рентгенологическое подтверждение отека головного мозга не является необходимым для начала терапии у пациентов с симптоматической гипонатриемией, так как это потенциально может привести к опасной для жизни отсрочке терапии, поскольку неврологические симптомы могут быстро прогрессировать. Если неврологические симптомы вызваны гипонатриемией, после частичной коррекции гипонатриемии наступит быстрое и заметное улучшение симптомов. Они также ошибочно полагали, что у этого пациента был значительный риск церебральной демиелинизации, если использовался гипертонический раствор.

Рисунок 1 . Неосмотические состояния избытка АВП. Мориц и Аюс (24).

Церебральная демиелинизация и гиперкоррекция

Церебральная демиелинизация является потенциально серьезным осложнением гиперкоррекции тяжелой и хронической гипонатриемии, которое может привести к стойким неврологическим нарушениям. В первую очередь это наблюдается у пациентов с гипонатриемией длительностью > 48 ч и уровнем натрия в плазме < 115 мэкв/л (12, 27–31). Это редко наблюдается у пациентов с острой гипонатриемией или уровнем натрия в плазме > 120 мЭкв/л (12, 31–33).Несмотря на то, что имеются многочисленные отдельные сообщения о церебральной демиелинизации у пациентов с гипонатриемией (12), при обследовании большой группы пациентов с тяжелой гипонатриемией церебральная демиелинизация встречается крайне редко (17, 19, 22). В отчете о 1490 пациентах с уровнем натрия в сыворотке < 120 мЭкв/л частота церебральной демиелинизации составила 0,5%, при этом почти у всех были множественные другие факторы риска развития демиелинизации, такие как алкоголизм, гипокалиемия и недоедание, при этом меньшинство получало 3% NaCl, и у большинства пациентов происходит полное неврологическое выздоровление (34).Кроме того, коррекция > 8 мЭкв/л через 24 часа была связана с более низкой 30-дневной смертностью, чем < 8 мЭкв/л через 24 часа (8 против 19%). Пациенты с уровнем натрия в сыворотке крови < 115 мЭкв/л имеют особенно высокий риск развития гиперкоррекции, независимо от того, какой тип терапии используется из-за спонтанного свободного водного диуреза (35). В серии из 11 пациентов с гиперкоррекцией гипонатриемии и средним уровнем натрия в сыворотке 107 мЭкв/л ни у одного из пациентов не развилась церебральная демиелинизация (35).

У этого пациента практически не было риска развития демиелинизации, поскольку гипонатриемия была острой, а уровень натрия в плазме был не очень низким.Исследования на животных и клинические наблюдения у людей показали, что церебральная демиелинизация является осложнением чрезмерной коррекции гипонатриемии >25 мэкв/л в течение 24–48 часов (28, 36, 37). Церебральная демиелинизация, по-видимому, не связана с чрезмерной почасовой скоростью коррекции, если общая величина сохраняется на уровне < 20 мЭкв/л в первые 48 часов терапии (38–40). Основной риск гиперкоррекции гипонатриемии связан не с использованием гипертонического раствора, а скорее с почечной реакцией на инфузионную терапию и спонтанным диурезом свободной воды, которые возникают, когда ослабевает стимул для высвобождения АВП.Первичными состояниями, при которых может возникнуть интенсивный диурез со свободной водой, являются тиазид-индуцированная гипонатриемия, водная интоксикация, гиповолемия, надпочечниковая недостаточность после заместительной терапии и dDAVP-индуцированная гипонатриемия после отмены dDAVP (41). У пациентов с тяжелой и хронической гипонатриемией dDAVP успешно применялся для сокращения свободного водного диуреза и предотвращения гиперкоррекции гипонатриемии, а также для терапевтического повторного снижения уровня натрия в сыворотке после непреднамеренной гиперкоррекции гипонатриемии (42, 43).Церебральная демиелинизация может возникнуть при любой терапии, используемой для коррекции тяжелой и хронической гипонатриемии, включая физиологический раствор и антагонисты V2, если имеет место чрезмерная коррекция гипонатриемии (22–44).

Существуют другие факторы риска, помимо коррекции гипонатриемии, которые могут подвергнуть пациента риску развития церебральной демиелинизации, такие как тяжелое заболевание печени (28), гипокалиемия (29, 31), прием тиазидных диуретиков, алкоголизм, недоедание (45), гипофосфатемия (46) и гипоксии (9).Большинство зарегистрированных пациентов с церебральной демиелинизацией имели один или несколько из этих факторов риска. Сообщалось, что у пациентов с этими факторами риска церебральная демиелинизация наблюдалась даже при отсутствии гипонатриемии (47–49). У этого пациента не было ни одного из этих факторов риска развития демиелинизации.

Дело № 2: Неправильные представления о пути и условиях, необходимых для введения гипертонического солевого раствора

21-летняя женщина доставлена ​​в отделение неотложной помощи на машине скорой помощи без реакции и с дыхательной недостаточностью.У нее изо рта пена, при аускультации разлитые хрипы при сатурации комнатным воздухом 80%. Ее зрачки неравномерны и минимально реагируют. Она не схватывается. Натрий в ее плазме составляет 119 мЭкв/л. Накануне вечером она танцевала в ночном клубе, приняла несколько таблеток рекреационного наркотика экстази (3,4-метилендиоксиметамфетамин [МДМА]) и много пила. Ее бойфренд нашел ее без сознания утром и позвонил в службу 911. Врач отделения неотложной помощи распознал это как гипонатриемию, связанную с приемом экстази, проявляющуюся нейрогенным отеком легких как проявление гипонатриемической энцефалопатии.В срочном порядке было назначено введение двухсот миллилитров гипертонического раствора. Аптека не будет выдавать гипертонический раствор, поскольку согласно политике больницы гипертонический раствор можно вводить только в отделении интенсивной терапии через центральную линию и нельзя вводить через периферийное внутривенное вливание. Планировалось перевести больного в реанимационное отделение. Им сообщили, что будет задержка из-за высокой переписи в отделении интенсивной терапии. Затем она была интубирована и через 4 часа переведена в отделение интенсивной терапии.Во время транспортировки у нее развивается тахиаритмия с последующей остановкой сердца, после которой попытки реанимации не увенчались успехом.

Дело №2 Обсуждение

Периферическое введение 3% хлорида натрия

В данном случае врачи признали, что у больного нейрогенный отек легких как проявление гипонатриемической энцефалопатии (2, 50). Гипонатриемия вызывает цитотоксический отек головного мозга, который, в свою очередь, приводит к нейрогенному отеку легких. Отек легких приводит к гипоксии, которая нарушает регуляцию объема клеток головного мозга, что приводит к порочному кругу усугубления отека мозга и отека легких (рис. 2).Они поняли, что гипертонический раствор был необходим для лечения этого состояния, но им было запрещено лечить ее своевременно из-за политики больницы, которая ограничивала введение гипертонического раствора через периферическое внутривенное вливание и, к сожалению, привела к ее преждевременной смерти. Существует широко распространенное заблуждение, что 3% хлорид натрия может вызвать флебит и регионарный некроз при введении через периферическую вену. Это основано на литературных данных, демонстрирующих взаимосвязь между флебитами и длительными инфузиями гипертонического полного парентерального питания в течение дней или недель (51).Это не относится к краткосрочным вливаниям гипертонического раствора для резкого повышения уровня натрия в плазме для лечения гипонатриемической энцефалопатии. Мы пролечили 71 последовательный эпизод гипонатриемической энцефалопатии, поступивший в отделение неотложной помощи, с помощью унифицированного протокола введения 500 мл 3% хлорида натрия в течение 6 часов через периферическую вену, и осложнений, связанных с инфузией, не было (4). Исследования как у детей, так и у взрослых продемонстрировали безопасность 3% хлорида натрия, вводимого через периферическую вену, с частотой <10% незначительных инфузионных инфильтратов, обычно связанных с длительными инфузиями, без каких-либо серьезных осложнений (52–55).

Рисунок 2 . Нейрогенный отек легких как проявление гипонатриемической энцефалопатии. Мориц и Аюс (11).

Основная причина, по которой пациента с гипертоническим раствором следует перевести в отделение интенсивной терапии, заключается не в необходимости мониторинга для введения гипертонического раствора, а скорее в тщательном наблюдении за неврологическими симптомами пациента, поскольку у пациентов с гипонатриемической энцефалопатией может наблюдаться остановка дыхания и требуют интубации и ИВЛ.Существует сообщение о 35-летнем взрослом с острой гипонатриемией, усугубленной в больнице, где врачи рекомендовали лечение внутривенным введением 3% NaCl, но им пришлось прибегнуть к почасовому пероральному приему таблеток хлорида натрия, так как их больница запрещала использование 3% NaCl. в условиях, не входящих в отделение интенсивной терапии, и возникла общегородская чрезвычайная ситуация в области общественного здравоохранения, препятствовавшая переводу в отделение интенсивной терапии (56). Эти аптечные ограничения на 3% NaCl не согласуются с отсутствием ограничений на гипертонический 20% маннит (1100 мОсм/л) и 8.4% бикарбонат натрия (2000 мОсм/л), осмоляльность которых превышает 3% NaCl (1027 мОсм/л).

Гипертонический болюс с физиологическим раствором: безопасный и эффективный подход для предотвращения гиперкоррекции гипонатриемической энцефалопатии

Наша группа сообщила о более чем 30-летнем опыте изучения применения гипертонического раствора для лечения гипонатриемической энцефалопатии. Мы применяли это как у детей, так и у взрослых, у пациентов с острой и хронической гипонатриемией, у пациентов, поступивших в медицинскую палатку или отделение неотложной помощи, а также у пациентов с внутрибольничной гипонатриемией (1, 2, 4, 6, 8, 10, 11). , 15, 28, 50, 57–61).Мы не сталкивались с церебральной демиелинизацией как осложнением гипертонического раствора ни в одном случае, который мы лечили лично. Мы признаем, что неизбирательное использование гипертонического раствора и длительные инфузии гипертонического раствора без надлежащего мониторинга могут привести к неврологическим повреждениям в результате чрезмерной коррекции гипонатриемии. Кроме того, пациенты с тяжелой гипонатриемией < 120 мЭкв/л подвержены риску гиперкоррекции гипонатриемии независимо от того, какая терапия используется, если стимул к выработке вазопрессина уменьшается и диурез свободной воды.Существуют также разные мнения относительно безопасных пределов коррекции гипонатриемии (12, 62). В 2005 г. мы внедрили простой подход, заключающийся в использовании небольших повторных прерывистых болюсов гипертонического солевого раствора для достижения быстрого и контролируемого повышения уровня натрия в сыворотке для лечения гипонатриемической энцефалопатии, который соответствовал различным мнениям о безопасных пределах коррекции гипонатриемии и сводил к минимуму риск непреднамеренной гиперкоррекции (57).

Наш подход заключается в лечении любого пациента с подозрением на гипонатриемическую энцефалопатию с умеренными или выраженными симптомами, ребенка или взрослого, болюсным введением 2 мл/кг 3% NaCl.Болюсное введение можно было повторить 1–2 раза последовательно, если симптомы сохранялись (рис. 3) (60, 63). Однократный болюс может вызвать резкое повышение уровня натрия в сыворотке не более чем на 2 мЭкв/л, что может быстро уменьшить отек мозга. В большинстве случаев острое повышение уровня натрия в плазме на 4–6 мэкв/л приводит к обращению неврологических симптомов, а отсутствие клинического улучшения после резкого повышения уровня натрия в сыворотке позволяет предположить, что пациент не страдает гипонатриемической энцефалопатией. Болюсный подход можно безопасно вводить через периферическое внутривенное вливание и его можно использовать вне отделений интенсивной терапии.Он будет эффективен независимо от этиологии гипонатриемии, выступая в качестве расширителя объема при гиповолемической гипонатриемии и достаточно гипертоничен, чтобы повышать уровень натрия в сыворотке при эуволемической гипонатриемии, вызванной SIADH. Он также не требует использования сложных формул, которые оказались неточными, поскольку предполагают закрытую систему и не учитывают реакцию почек на терапию (64–66). Другие виды терапии, такие как 0,9% NaCl, 1,8% NaCl, маннитол, мочевина, пероральный натрий и ваптан, не могут быть рекомендованы в качестве терапии первой линии для лечения гипонатриемической энцефалопатии, поскольку они не вызывают достоверного повышения уровня натрия в сыворотке или купирования неврологических симптомов.

Рисунок 3 . Лечение гипонатриемической энцефалопатии. Изменено из Achinger и Ayus (63).

В настоящее время наш подход был принят для лечения гипонатриемической энцефалопатии группами экспертов, в том числе Международным консенсусным конгрессом по гипонатриемии, связанной с физической нагрузкой (14) и Европейским руководством по клинической практике (12).

В соответствии с последними Европейскими рекомендациями по клинической практике гипертонический солевой раствор рекомендуется для лечения гипонатриемической энцефалопатии независимо от того, является ли она острой или хронической, умеренными или тяжелыми симптомами, а также умеренной степенью гипонатриемии (125–129). ммоль/л) или глубокий (< 125 ммоль/л).Они оценили риск отека мозга, чтобы перевесить риск церебральной демиелинизации. Их рекомендации призывают пациентов с симптомами повышать уровень натрия в плазме до целевого уровня 5 ммоль/л в течение 1 часа с помощью гипертонического раствора, ограничивая при этом повышение концентрации натрия в сыворотке на 10 ммоль/л в течение первых 24 часов и дополнительно на 8 ммоль. /л каждые 24 ч до тех пор, пока концентрация натрия в сыворотке не достигнет 130 ммоль/л. (12). Рекомендации руководства по гипертоническому солевому раствору были основаны на 9 сериях случаев, которые сильно различались в отношении условий, симптомов, тяжести, продолжительности и терапии, используемой для лечения гипонатриемической энцефалопатии.Их рекомендации по ограничениям натрия в сыворотке были основаны на 54 случаях церебральной демиелинизации, опубликованных с 1997 г. Они обнаружили, что в 87% случаев концентрация натрия в плазме повышалась ≥ 12 ммоль/л в течение первых 24 часов и ≥ 20 ммоль/л в течение первых 24 часов. первые 48 ч. Согласно рекомендациям, в большинстве описаний случаев использовалось в общей сложности 500 мл 3% раствора хлорида натрия.

Наши первоначальные рекомендации ограничивали максимальный объем болюса 100 мл. Недавно опубликованные Европейские клинические рекомендации рекомендуют болюсное введение 150 мл для взрослых, против чего у нас нет возражений (12).Идеальный объем болюса и необходимое количество болюсов не были определены в клинических испытаниях, и это может доказать, что даже больший объем болюса может быть безопасным и эффективным.

Наша группа провела проспективное обсервационное исследование, сравнивающее внутривенное введение хлорида натрия и ограничение жидкости для лечения хронической гипонатриемической энцефалопатии (среднее значение натрия 111 ммоль/л) у 53 пациентов (6). У всех пациентов, получавших внутривенное введение хлорида натрия до остановки дыхания, наблюдалось неврологическое восстановление без каких-либо явных признаков демиелинизации, несмотря на повышение уровня натрия в плазме на 22 ммоль/л в течение первых 48 часов, в то время как у всех пациентов, получавших ограничение жидкости, в первую очередь из-за беспокойство по поводу развития демиелинизации, смерть или постоянное неврологическое повреждение (6).Впоследствии мы провели проспективное исследование по лечению 71 эпизода гипонатриемической энцефалопатии (среднее значение натрия 114 ммоль/л), поступивших в отделение неотложной помощи по единому протоколу: 500 мл 3% хлорида натрия в течение 6 часов (4). Большинство этих случаев, предположительно, были связаны с хронической гипонатриемией, а в 97% случаев неврологическая симптоматика исчезла без развития клинических признаков церебральной демиелинизации при длительном наблюдении (4). Эти данные позволяют предположить, что гипертонический раствор безопасен и эффективен для лечения как острой, так и хронической гипонатриемической энцефалопатии.Однако следует подчеркнуть, что риск церебральной демиелинизации очень реален у пациентов с высоким риском с известными факторами риска, такими как тяжелая и хроническая гипонатриемия, Na < 115 мЭкв/л, с алкоголизмом, заболеваниями печени, гипокалиемией или недоеданием. Отсутствие церебральной демиелинизации в нашей серии случаев, несмотря на коррекцию натрия в сыворотке > 20 мэкв/л, если 48 ч не означает, что мы рекомендуем коррекцию натрия такой степени. Тем не менее, контролировать абсолютную величину гипонатриемии может быть сложно, и в подавляющем большинстве случаев, поскольку небольшая чрезмерная коррекция рекомендаций руководства не приводит к демиелинизации.

Резюме

Гипертонический солевой раствор недостаточно используется для лечения гипонатриемической энцефалопатии из-за ошибочных представлений о том, что он может вызывать церебральную демиелинизацию, что его нельзя вводить через периферическое внутривенное вливание и что он требует наблюдения в отделении интенсивной терапии. Использование повторных прерывистых болюсов 100–150 мл 3% NaCl в быстрой последовательности для резкого повышения уровня натрия в плазме на 4–6 мэкв/л является безопасным и эффективным способом лечения гипонатриемической энцефалопатии. Его можно вводить через периферическое внутривенное введение и в условиях, не относящихся к отделению интенсивной терапии.Такой подход ограничивает возможность непреднамеренной гиперкоррекции гипонатриемии при чрезмерном введении гипертонического раствора. Если у пациента с тяжелой и хронической гипонатриемией возникает спонтанный свободный водный диурез, можно ввести dDAVP для уменьшения водного диуреза и предотвращения непреднамеренной гиперкоррекции гипонатриемии.

Вклад авторов

JA задумал рукопись. ММ составил рукопись. MM и JA редактировали рукопись.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Каталожные номера

1. Аюс Дж.К., Уилер Дж.М., Арифф А.И. Послеоперационная гипонатриемическая энцефалопатия у менструирующих женщин. Ann Intern Med. (1992) 117:891–7.

Реферат PubMed | Академия Google

2. Аюс Дж.К., Варон Дж., Арифф А.И. Гипонатриемия, отек головного мозга и некардиогенный отек легких у марафонцев. Ann Intern Med. (2000) 132:711–4. дои: 10.7326/0003-4819-132-9-200005020-00005

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

4.Аюс Дж. К., Капуто Д., Базерк Ф., Хегилен Р., Гонсалес К.Д., Мориц М.Л. Лечение гипонатриемической энцефалопатии протоколом 3% хлорида натрия: серия случаев. Am J Почки Dis. (2015) 65:435–42. doi: 10.1053/j.ajkd.2014.09.021

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

5. Sonnenblick M, Friedlander Y, Rosin AJ. Индуцированная диуретиками тяжелая гипонатриемия. Обзор и анализ 129 зарегистрированных пациентов. Сундук. (1993) 103:601–6. дои: 10.1378/грудь.103.2.601

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

6. Аюс Ю.С., Ариев А.И. Хроническая гипонатриемическая энцефалопатия у женщин в постменопаузе: связь терапии с заболеваемостью и смертностью. ЯМА. (1999) 281:2299–304.

Реферат PubMed | Академия Google

7. Арампацис С., Фраухигер Б., Фидлер Г.М., Лейхтле А.Б., Буль Д., Шварц С. и соавт. Характеристики, симптомы и исход тяжелой диснатриемии при поступлении в больницу. Am J Med. (2012) 125:1125 e1–7. doi: 10.1016/j.amjmed.2012.04.041

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

9. Аюс Дж.К., Армстронг Д., Арифф А.И. Гипонатриемия с гипоксией: влияние на адаптацию мозга, перфузию и гистологию у грызунов. Почки Междунар. (2006) 69:1319–25. doi: 10.1038/sj.ki.5000187

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

10. Мориц М.Л., Аюс Дж.К. Новые аспекты патогенеза, профилактики и лечения гипонатриемической энцефалопатии у детей. Педиатр Нефрол. (2010) 25:1225–38. doi: 10.1007/s00467-009-1323-6

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

12. Спасовский Г., Ванхолдер Р., Аллолио Б., Аннан Д., Болл С., Бише Д. и соавт. Клинические рекомендации по диагностике и лечению гипонатриемии. Нефрол Циферблат Перевод. (2014) 29 (Приложение 2): i1–39. doi: 10.1093/ndt/gfu040

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

13. Verbalis JG, Goldsmith SR, Greenberg A, Korzelius C, Schrier RW, Sterns RH, et al.Диагностика, оценка и лечение гипонатриемии: рекомендации экспертной группы. Am J Med. (2013) 126 (Приложение 1): S1–S42. doi: 10.1016/j.amjmed.2013.07.006

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

14. Хью-Батлер Т., Рознер М.Х., Фоукс-Годек С., Дугас Дж.П., Хоффман М.Д., Льюис Д.П., и соавт. Заявление Третьей международной консенсусной конференции по гипонатриемии, связанной с физической нагрузкой, Карлсбад, Калифорния, 2015 г. Clin J Sport Med. (2015) 25:303–20.doi: 10.1097/JSM.0000000000000221

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

15. Аюс Дж. К., Оливеро Дж. Дж., Фроммер Дж. П. Быстрая коррекция выраженной гипонатриемии внутривенным введением гипертонического раствора. Am J Med. (1982) 72:43–8. дои: 10.1016/0002-9343(82)

-7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

16. Домингес М., Перес Дж. А., Патель CB. Эффективность 3% физиологического раствора по сравнению с кониваптаном в достижении целей лечения гипонатриемии. Методист Дебейки Кардиоваск Дж. (2013) 9:49–53.

Реферат PubMed | Академия Google

17. Greenberg A, Verbalis JG, Amin AN, Burst VR, Chiodo JA III, Chiong JR, et al. Текущая практика лечения и результаты. Отчет регистра гипонатриемии. Почки Междунар. (2015) 88:167–77. doi: 10.1038/ki.2015.4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

18. Вайшья Р., Каур Дж., Сима Чопра С., Джасвал С. Предикторы смертности при тяжелой гипонатриемии у неотложных стационарных больных. J Indian Med Assoc. (2012) 110:94–7.

Реферат PubMed | Академия Google

19. Nzerue CM, Baffoe-Bonnie H, You W, Falana B, Dai S. Предикторы исхода у госпитализированных пациентов с тяжелой гипонатриемией. J Natl Med Assoc. (2003) 95:335–43.

Реферат PubMed | Академия Google

20. Nigro N, Winzeler B, Suter-Widmer I, Schuetz P, Arici B, Bally M, et al. Симптомы и характеристики лиц с глубокой гипонатриемией: проспективное многоцентровое обсервационное исследование. J Am Geriatr Soc. (2015) 63:470–5. doi: 10.1111/jgs.13325

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

21. Tzoulis P, Evans R, Falinska A, Barnard M, Tan T, Woolman E, et al. Многоцентровое исследование исследования и лечения стационарной гипонатриемии в Великобритании. Postgrad Med J. (2014) 90:694–8. doi: 10.1136/postgradmedj-2014-132885

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

22. Geoghegan P, Harrison AM, Thongprayoon C, Kashyap R, Ahmed A, Dong Y, et al.Практика натриевой коррекции и клинические исходы при глубокой гипонатриемии. Mayo Clin Proc. (2015) 90:1348–55. doi: 10.1016/j.mayocp.2015.07.014

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

23. Hoorn EJ, Lindemans J, Zietse R. Развитие тяжелой гипонатриемии у госпитализированных пациентов: связанные с лечением факторы риска и неадекватное лечение. Нефрол Циферблат Перевод. (2006) 21:70–6. doi: 10.1093/ndt/gfi082

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

25.Бартер ФК, Шварц ВБ. Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона. Am J Med. (1967) 42:790–806.

Реферат PubMed | Академия Google

27. Норенберг МД, Папендик РЭ. Хроническое течение гипонатриемии как фактор экспериментального миелинолиза. Энн Нейрол. (1984) 15:544–7.

Реферат PubMed | Академия Google

28. Аюс Дж.К., Кротапалли Р.К., Ариев А.И. Лечение симптоматической гипонатриемии и ее связи с поражением головного мозга.проспективное исследование. N Engl J Med. (1987) 317:1190–5. дои: 10.1056/NEJM198711053171905

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

29. Лор Дж.В. Синдром осмотической демиелинизации после коррекции гипонатриемии: связь с гипокалиемией. Am J Med. (1994) 96:408–13.

Реферат PubMed | Академия Google

30. Бруннер Дж. Э., Редмонд Дж. М., Хаггар А. М., Крюгер Д. Ф., Элиас С. Б.. Миелинолиз центрального моста и повреждения моста после быстрой коррекции гипонатриемии: проспективное исследование магнитно-резонансной томографии. Энн Нейрол. (1990) 27:61–6. doi: 10.1002/ana.410270110

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

31. Каллакатта Р.Н., Радхакришнан А., Фаяз Р.К., Унникришнан Дж.П., Кешавадас С., Сарма С.П. Клинико-функциональный исход и факторы прогноза при синдроме осмотической демиелинизации (центральный мостовой и/или экстрапонтинный миелинолиз) у 25 пациентов. J Нейрол Нейрохирург Психиатрия . (2011) 82:326–31. doi: 10.1136/jnnp.2009.201764

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

32.Сарнаик А.П., Меерт К., Хакбарт Р., Флейшманн Л. Лечение гипонатриемических судорог у детей гипертоническим раствором: безопасная и эффективная стратегия. Мед. (1991) 19:758–62. дои: 10.1097/00003246-199106000-00005

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

33. Уортли Л.И., Томас П.Д. Лечение гипонатриемических судорог внутривенным введением 29,2% физиологического раствора. Бр Мед J . (1986) 292:168–70.

Реферат PubMed | Академия Google

34.Джордж Дж. К., Зафар В., Букалойу И. Д., Чанг А. Р. Факторы риска и исходы быстрой коррекции тяжелой гипонатриемии. Clin J Am Soc Нефрол. (2018) 13:984–92. дои: 10.2215/CJN.13061117

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

35. Аратани С., Хара М., Нагахама М., Таки Ф., Футацуяма М., Цуруока С. и др. Низкий исходный уровень натрия в сыворотке связан с повышенным риском гиперкоррекции у пациентов с хронической глубокой гипонатриемией: ретроспективный когортный анализ. BMC Нефрол. (2017) 18:316. doi: 10.1186/s12882-017-0732-1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

36. Аюс Дж. К., Кротапалли Р. К., Армстронг Д. Л. Быстрая коррекция тяжелой гипонатриемии у крыс: гистопатологические изменения в головном мозге. Am J Physiol. (1985) 248:F711–9. doi: 10.1152/ajprenal.1985.248.5.F711

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

38. Verbalis JG, Martinez AJ. Неврологические и невропатологические последствия коррекции хронической гипонатриемии. Почки Междунар. (1991) 39:1274–82.

Реферат PubMed | Академия Google

39. Gankam Kengne F, Soupart A, Pochet R, Brion JP, Decaux G. Реиндукция гипонатриемии после быстрой чрезмерной коррекции гипонатриемии снижает смертность у крыс. Почки Междунар. (2009) 76:614–21. doi: 10.1038/ki.2009.254

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

40. Soupart A, Penninckx R, Stenuit A, Perier O, Decaux G. Лечение хронической гипонатриемии у крыс внутривенным физиологическим раствором: сравнение частоты и величины коррекции. Почки Int . (1992) 41:1662–7. doi: 10.1038/ki.1992.239

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

41. Ачингер С.Г., Ариефф А.И., Калантар-Заде К., Аюс Дж.К. Ассоциированная с десмопрессином ацетатом (DDAVP) гипонатриемия и повреждение головного мозга: серия случаев. Нефрол Циферблат Перевод. (2014) 29:2310–5. doi: 10.1093/ndt/gfu263

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

42. Rafat C, Schortgen F, Gaudry S, Bertrand F, Miguel-Montanes R, Labbe V, et al.Применение десмопрессина ацетата при тяжелой гипонатриемии в отделении интенсивной терапии. Clin J Am Soc Нефрол. (2014) 9: 229–37. DOI: 10.2215/CJN.00950113

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

43. Soupart A, Ngassa M, Decaux G. Терапевтическое снижение уровня натрия в сыворотке крови у пациента после чрезмерной коррекции гипонатриемии. Клин Нефрол. (1999) 51:383–6.

Реферат PubMed | Академия Google

44. Ву Т., Вонг Р., Хэмблин П.С., Заяц Дж., Гроссманн М.Пациенты с тяжелой гипотонической гипонатриемией: этиологические факторы, оценка и исходы. Хосп Практ. (1995) 37:128–36.

Реферат PubMed | Академия Google

45. Goebel HH, Zur PH. Центральный мостовой миелинолиз. Клинико-патологическое исследование 10 случаев. Мозг. (1972) 95:495–504.

Реферат PubMed | Академия Google

46. Turnbull J, Lumsden D, Siddiqui A, Lin JP, Lim M. Синдром осмотической демиелинизации, связанный с гипофосфатемией: 2 случая и обзор литературы. Акта Педиатр . (2013) 102:e164–8. doi: 10.1111/apa.12143

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

47. Линс С., Мукенди Р., Форе Ф., Хакур А., Девуйст О., Колин И.М. Центральный и экстрапонтинный миелинолиз у больного, несмотря на тщательную коррекцию гипонатриемии. Клин Нефрол. (2001) 55:248–53.

Реферат PubMed | Академия Google

48. Hagiwara K, Okada Y, Shida N, Yamashita Y. Обширный центральный и экстрапонтинный миелинолиз при хроническом алкоголизме без гипонатриемии: клинический случай с анализом результатов МРТ. Интерн мед. (2008) 47:431–5. doi: 10.2169/internalmedicine.47.0634

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

49. Коул П.А., Хан У.Х., Ян Р.А., Шах С., Кадри А.Б., Вани Б. и соавт. Синдром осмотической демиелинизации после медленной коррекции гипонатриемии: возможная роль гипокалиемии. Indian J Crit Care Med. (2013) 17:231–3. дои: 10.4103/0972-5229.118433

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

50.Аюс Дж.С., Арифф А.И. Легочные осложнения гипонатриемической энцефалопатии. Некардиогенный отек легких и гиперкапническая дыхательная недостаточность. Сундук. (1995) 107:517–21.

Реферат PubMed | Академия Google

51. Тиммер Дж.Г., Шиппер Х.Г. Периферическое венозное питание: одинаковое значение объемной нагрузки и осмолярности в отношении флебита. Клин Нутр. (1991) 10:71–5.

Реферат PubMed | Академия Google

52. Luu JL, Wendtland CL, Gross MF, Mirza F, Zouros A, Zimmerman GJ, et al.Введение трехпроцентного физиологического раствора во время транспортировки детей в отделениях интенсивной терапии. Детская неотложная помощь . (2011) 27:1113–7. doi: 10.1097/PEC.0b013e31823aff59

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

53. Brenkert TE, Estrada CM, McMorrow SP, Abramo TJ. Внутривенное введение гипертонического раствора в педиатрическом отделении неотложной помощи. Неотложная помощь педиатру. (2013) 29:71–3. дои: 10.1097/PEC.0b013e31827b54c3

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

54.Dillon RC, Merchan C, Altshuler D, Papadopoulos J. Частота нежелательных явлений при периферическом введении хлорида натрия 3. J Intensive Care Med. (2018) 33:48–53. дои: 10.1177/0885066617702590

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

55. Перес К.А., Фигероа С.А. Частота осложнений при инфузии 3% гипертонического раствора через периферический внутривенный доступ. J Neurosci Nurs. (2017) 49:191–5. doi: 10.1097/JNN.0000000000000286

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

58.Хью-Батлер Т., Алмонд С., Аюс Дж. К., Дугас Дж., Меувисс В., Ноукс Т. и др. Консенсусное заявление 1-й международной конференции по разработке консенсуса по гипонатриемии, связанной с физическими упражнениями, Кейптаун, Южная Африка, 2005 г. Clin J Sport Med. (2005) 15:208–13. дои: 10.1097/01.jsm.0000174702.23983.41

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

64. Mohmand HK, Issa D, Ahmad Z, Cappuccio JD, Kouides RW, Sterns RH. Гипертонический раствор при гипонатриемии: риск непреднамеренной гиперкоррекции. Clin J Am Soc Нефрол. (2007) 2:1110–7. DOI: 10.2215/CJN.00910207

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

66. Hanna RM, Yang WT, Lopez EA, Riad JN, Wilson J. Полезность и точность четырех уравнений для прогнозирования уровня натрия у пациентов с диснатриемией. Clin Kidney J. (2016) 9:530–9. дои: 10.1093/ckj/sfw034

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гипертонический раствор для лечения симптомов COVID-19 — полнотекстовый просмотр

С момента возникновения серьезной вспышки в Китае в декабре 2019 г. коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) распространилась в мире так быстро, что к настоящему времени было зарегистрировано более 780 000 случаев зарегистрирована во всем мире, и с тех пор ВОЗ объявила ее пандемией.Быстрое распространение болезни представляет серьезную угрозу для систем здравоохранения во многих странах мира. До сих пор основной угрозой для этих систем здравоохранения было большое количество пациентов, которым потребуется респираторная поддержка (вентиляторы) из-за тяжелого повреждения легких, связанного с с COVID-19. Это заболевание имеет сходные патогенетические, эпидемиологические и клинические особенности с двумя ранее зарегистрированными эпидемиями коронавируса (тяжелый острый респираторный синдром [SARS] и ближневосточный респираторный синдром [MERS]) для COVID-19.Однако в настоящее время мало что известно о SARS-CoV-2 без установленной терапии или вакцины.

Lai et al в своей публикации 2005 года показали, что «даже при относительно высокой вирусной нагрузке (SARS-CoV) в капле наблюдалась быстрая потеря инфекционности для бумаги и хлопкового материала» и что «все дезинфицирующие средства (использовавшиеся в исследовании) снизил вирусную нагрузку (SARS-CoV) на 13 log в течение 5 минут после инкубации». Кроме того, было показано, что вирусы (включая семейство короновирусов) могут дезактивироваться при контакте с поверхностями, покрытыми хлоридом натрия (поваренной солью).Это можно объяснить «физическим разрушением вируса во время перекристаллизации солей с покрытием. Когда покрытое солью волокно подвергается воздействию вирусных аэрозолей, кристаллы соли под каплей аэрозоля растворяются, увеличивая осмотическое давление на вирус. капля значительно увеличивается и достигает предела растворимости, что приводит к перекристаллизации соли, вследствие чего вирусные частицы подвергаются возрастающему осмотическому давлению в процессе сушки и физически повреждаются при кристаллизации.В 1961 году Spier и др. показали, что репликация вируса ингибируется присутствием хлоридных/галогенидных солей. Кроме того, недавний отчет показал, что немиелоидные клетки (например, эпителиальные, фибробластные и печеночные клетки) обладают врожденным иммунным механизмом, который усиливается в присутствии соли (NaCl). В том же отчете также показано, что в моделях клеточных культур ДНК, РНК, оболочечные и безоболочечные вирусы ингибируются в присутствии NaCl. Противовирусный эффект зависел от доступности ионов хлора (а не ионов натрия).В присутствии вирусной инфекции и доступности NaCl клетки используют ионы хлорида для производства хлорноватистой кислоты (HOCl). Поскольку HOCl является активным ингредиентом отбеливателя, который, как известно, обладает противовирусным эффектом, этот механизм может быть усилен путем доставки ионов хлорида через NaCl для лечения вирусных инфекций. Исследование Edinburgh and Lothians Viral Intervention Study (ELVIS), пилотное РКИ гипертонического солевого раствора для промывания носа и полоскания горла (HSNIG) по сравнению со стандартной терапией у взрослых с ИВДП, показало сокращение продолжительности болезни на 1.9 дней (p = 0,01), меньшее использование лекарств, отпускаемых без рецепта, на 36% (p = 0,004), меньше передачи заболеваний в домашнем хозяйстве на 35% (p = 0,006) и меньше вирусовыделения на ≥0,5 log10/день ( р = 0,04).

Было также показано, что гипертонический раствор (HTS) оказывает противовоспалительное действие на эпителий легких. Кроме того, было показано, что ингаляции HTS оказывают благотворное влияние при использовании у пациентов с заболеваниями легких (например, муковисцидозом).

Таким образом, сочетание противовирусных свойств на поверхностях и противовоспалительного действия HTS делает такую ​​широко доступную, доступную и дешевую терапию подходящей для изучения в качестве потенциально полезной для снижения тяжести повреждения легких у пациентов с симптомами COVID-19 с очень минимальный риск для пациентов.

Это предложение направлено на проверку влияния опрыскивания обычно используемых лицевых масок (или, если уж на то пошло, любого материала для покрытия носа и рта) HTS на тяжесть респираторных симптомов и признаков у пациентов с подтвержденным COVID-19. Кроме того, будет контролироваться уровень использования отделений интенсивной терапии.

Как киназы способствуют тонической регуляции транскрипционного фактора NFAT5?

ВВЕДЕНИЕ

Функции NFAT5 в почках

Мозговое вещество почек участвует в поддержании водно-электролитного баланса организма посредством концентрации мочи.Для достижения этой цели мозговое вещество должно установить два предварительных условия: Адекватная водопроницаемость одних только почечных канальцев и гипертонус и гиперосмоляльность интерстициальной жидкости мозгового вещества почек, которые обеспечивают осмолярный градиент, управляющий абсорбцией воды. NFAT5, ядерный фактор активированных Т-клеток 5[1], также называемый TonEBP[2] и OREBP[3], является основным фактором транскрипции, который активируется гипертонусом в системе млекопитающих и играет ключевую роль в установлении этих двух условий.NFAT5 активирует экспрессию водных каналов аквапорина-2 (AQP-2), который определяет проницаемость апикальной воды собирательных трубочек [4-6] и аквапорина-1 (AQP-1), важного гена для транспорта воды через проксимальные канальцы. и нисходящей части петли Генле [7], и переносчик мочевины 1 (UTA1), критический фактор гиперосмоляльности в интерстиции мозгового вещества почек [5,6,8], и осмопротекторные гены, такие как переносчик бетаина/глицина 1 (BGT1) , натрий-зависимый переносчик мио-инозитола (SMIT) и альдозоредуктаза (AR) [1-3,9], которые необходимы для выживания мозгового вещества почек в гипертонической среде.Экспрессия доминантно-негативного мутанта NFAT5 в эпителиальных клетках почек снижает экспрессию AQP-2 и UTA1 и ухудшает концентрацию мочи [5]. Большинство гомозиготных нокаутов NFAT5 погибают в эмбриональном периоде [5], вероятно, из-за нарушения развития и функции кардиомицитов [10]. Выжившие нокауты имеют глубокую гипотрофию мозгового вещества почек со сниженной экспрессией осмопротекторного гена [9]. Таким образом, NFAT5 жестко регулируется в мозговом веществе почки, чтобы обеспечить нормальный процесс концентрации мочи.Гипокалиемия, вызванный циклоспорином А и липополисахаридами дефект концентрации мочи связан со снижением активности NFAT5 в регионе [6,11,12]. Ограничение воды вызывает увеличение экскреции натрия с мочой для предотвращения гипернатриемии и повышения внеклеточного тонуса. В первичных клетках мозгового вещества почек крысы NFAT5 необходим для индуцированного гипертонусом увеличения сывороточно- и глюкокортикоид-индуцируемой киназы-зависимой экспрессии рецептора натрийуретического пептида типа А [13]. Этот каскад может быть механизмом натрийуреза, вызванного обезвоживанием [13].

Помимо активации гипертонусом, NFAT5 также активируется гипоксией [14,15]. Ишемия почек в течение 30 мин увеличивает содержание мРНК NFAT5 в медуллярном мозге мыши, что защищает от острого повреждения почек, вызванного ишемией/реперфузией [14]. Однако 45-минутная ишемия в почках крыс снижает содержание мРНК NFAT5 и белка в мозговом веществе [16], но функциональные последствия этого эффекта остаются неизвестными [16]. мРНК NFAT5 активируется в почках при односторонней обструкции мочеточника [17].NFAT5 участвует в диабетической нефропатии. Анализ ассоциации гаплотипов у 718 пациентов с диабетом 1 типа выявил значительную связь NFAT5 с нефропатией [18]. Высокий уровень глюкозы увеличивает транскрипционную активность NFAT5 в большей степени в мононуклеарных клетках периферической крови, выделенных от пациентов с диабетом 1 типа с нефропатией, чем в клетках, выделенных от пациентов без нефропатии [19].

Фосфорилирование NFAT5

NFAT5 принадлежит к семейству транскрипционных факторов Rel, включая NFAT1-4 и NF-kB[1-3].Он наиболее известен своей важной ролью в защите клеток от гипертонического стресса. Однако стало ясно, что NFAT5 также выполняет важные функции помимо гипертонуса [20]. Поэтому неудивительно, что NFAT5 также экспрессируется в тканях, которые в норме не подвержены гипертонусу [21]. Гипертонус активирует NFAT5, увеличивая его трансактивацию, локализацию в ядре, связывание ДНК и содержание белка [22]. Как и многие другие биологические процессы, фосфорилирование NFAT5 регулирует активацию NFAT5.Высокий уровень NaCl быстро увеличивает фосфорилирование NFAT5. NFAT5 содержит 216 серинов, 15 тирозинов и 111 треонинов, все из которых могут быть фосфорилированы [22]. С помощью масс-спектрометрии, мутаций ДНК, иммуноцитохимии и вестерн-анализа NFAT5 тирозин 143 (Y143), треонин 135 (T135), серин 155 и 158 (S155 и S158) были идентифицированы как сайты фосфорилирования и играют решающую роль в регуляции активности NFAT5. Высокий уровень NaCl увеличивает фосфорилирование NFAT5-Y143, что приводит к увеличению ядерной локализации NFAT5 в клеточной культуре [23-25], а фосфорилирование NFAT5-Y143 увеличивается во внутреннем мозговом веществе почек нормальной крысы и во внутреннем мозговом веществе крыс Браттлборо, обработанных вазопрессином. Известно, что он повышает тонус мозгового вещества почек [25].Аналогичные явления наблюдаются и с NFAT5-T135[26]. С другой стороны, низкий уровень NaCl увеличивает фосфорилирование NFAT5-S155, а затем S158, что приводит к уменьшению накопления NFAT5 в ядре [26,27]. В отличие от демонстрации регуляции распределения ядер NFAT5 путем прямого фосфорилирования, неясно, как фосфорилирование регулирует трансактивирующую активность NFAT5. Хотя большинство киназ вносит вклад в зависящее от тоничности увеличение трансактивации NFAT5 (рис. 1), ни один из сайтов фосфорилирования в домене трансактивации не был окончательно идентифицирован.NFAT5-S1197, S1247 и S1367 лежат в домене трансактивации NFAT5. Избыточная экспрессия аланиновых мутантов этих остатков серина в клетках HEK293 или AT-клетках, которые имеют неактивную киназу ATM, снижает транскрипционную активность NFAT5 при изотоничности и/или гипертоничности [28]. Однако остается неизвестным, увеличивает ли высокое содержание NaCl фосфорилирование этих остатков серина.

Рисунок 1 Киназы, которые, как известно, регулируют тоничность-зависимую активацию/инактивацию NFAT5 посредством увеличения/уменьшения его трансактивирующей активности, локализации в ядре и/или содержания белка. Если ни один из этих трех шагов не отмечен стрелкой, это означает, что механизм неизвестен. mTOR: мишень рапамицина для млекопитающих; ТА: трансактивирующая активность; NL: Ядерная локализация; PA: изобилие белка; PKA: протеинкиназа А; ПКС: протеинкиназа С; ERK: киназа, регулируемая внеклеточным сигналом; CDK: циклинзависимая киназа.

Регуляция передачи сигналов посредством координации

В соответствии с наблюдениями о том, что фосфорилирование регулирует активацию NFAT5, установлено, что более дюжины киназ (рис. 1) и несколько фосфатаз регулируют транскрипционную активность NFAT5 [22,23,29-32].Однако все эти киназы и фосфатазы также регулируют другие клеточные активности и даже противоположные активности. Например, p38 и ERK1/2 вносят вклад в индуцированную гипертонусом активацию NFAT5, но гипотонус, который, как известно, ингибирует активность NFAT5, также увеличивает фосфорилирование (активацию) этих двух киназ [30]. Плейотропные эффекты этих киназ и фосфатаз поднимают вопрос о том, как они могут избирательно передавать сигналы NFAT5 в контексте гипертонуса. Другой вопрос заключается в том, почему для регуляции активности NFAT5 необходимо много сигнальных молекул.Сигнализация через сотрудничество/комитет может быть правдоподобным объяснением. Первоначально эта концепция была выдвинута для описания того, как протеинкиназы и фосфатазы в почкующихся дрожжах захватывают и передают информацию скоординированным образом в ответ на сигнал [33]. Эту концепцию можно рассматривать как то, что у клеток есть специальный комитет, которому поручено определенное возмущение. Каждый член комитета заранее решает, когда, где и как действовать, чтобы клетки могли реагировать на возмущения скоординированным образом[34].Члены комитета подобны разным и дублирующим инструменталистам в оркестре, в котором каждый играет на своем инструменте, что может рассматриваться как активация сигнальной молекулы, скоординированным образом с другими исполнителями для определенного музыкального произведения, сигнализируемого дирижером. Эта теория объясняет, почему каждая из идентифицированных киназ необходима для полной активации NFAT5, но ни одна из них не достаточна [22], почему CDK5 требуется только на ранней стадии активации NFAT5 [26] и почему избыточная экспрессия каталитически активных PKA увеличивает активность NFAT5 только при изотоничности, но не при гипертонусе [35], потому что ни один игрок, ни слишком активный игрок не могут сыграть оркестровую пьесу.Многочисленные сигнальные молекулы необходимы для формирования избыточности в передаче сигналов гипертонического стресса. Избыточность является критической стратегией для клеток, чтобы поддерживать устойчивость к внутренним и внешним возмущениям [36], поскольку для создания желаемой громкости определенного инструмента при оркестровке музыкального произведения необходимо несколько исполнителей.

Потенциальная клиническая значимость этого обзора

Настоящий обзор посвящен тому, как киназы способствуют тонично-зависимой активации/инактивации NFAT5, поскольку эта область является наиболее изученной.Понимание этих регуляторных путей будет иметь терапевтические последствия. Хорошим примером является механизм, с помощью которого циклоспорин А и такролимус подавляют иммунные реакции. Эти два препарата ингибируют фосфатазу кальциневрин, что приводит к ингибированию ядерной транслокации NFAT1, NFAT2 и NFAT4, что приводит к подавлению экспрессии провоспалительных цитокинов [37]. Этот механизм помог понять как терапевтические, так и побочные эффекты, включая токсическое действие препаратов на почки [37], и имеет решающее значение для комбинированного использования циклоспорина А и такролимуса с другими иммунодепрессантами, отличающимися по механизму действия, для повышения их терапевтической эффективности и уменьшения их побочных эффектов [38]. ].Интересно, что циклоспорин А индуцирует дефект концентрации мочи, который приписывают снижению активности NFAT5 в почках крыс [12,39]. Эффект, опосредованный через ингибирование кальциневрина, остается неизвестным. Другим примером является то, что антидиабетический препарат метформин, как было показано, индуцирует апоптоз в мозговом веществе почек как у нормально гидратированных, так и у обезвоженных мышей с диабетом 2 типа, вероятно, путем ингибирования NFAT5 посредством активации 5′-АМФ-активируемой протеинкиназы [40]. Это наблюдение вызывает обеспокоенность по поводу безопасности метформина у обезвоженных пациентов с диабетом [41].

Диабетическая нефропатия — одно из наиболее тяжелых осложнений диабета, приводящее к увеличению заболеваемости и смертности. Его лечение стало серьезной проблемой для медицинского и научного сообщества. Многочисленные новые терапевтические подходы, которые были многообещающе обнаружены в исследованиях на животных, не были успешно реализованы в клинической практике [42]. Например, пиридоксамин, который показал мощный эффект в блокировании образования продвинутого гликозилированного конечного продукта на животных моделях, потерпел неудачу в клинических испытаниях [42,43].AR, транскрипционная мишень NFAT5, является ферментом, ограничивающим скорость полиолового пути, который играет решающую роль в патогенезе диабетических осложнений, включая диабетическую нефропатию [44,45]. Таким образом, воздействие на регуляторную сеть NFAT5 может быть альтернативным подходом к лечению диабетической нефропатии. В связи с этим недавно было показано, что экстракт растения Aralia elata предотвращает гибель нейронов путем подавления NFAT5 и AR у мышей с диабетической ретинопатией, хотя на какой регуляторный путь он влияет, остается неизвестным [46].

Митоген-активируемые протеинкиназы

Митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK) делятся на три основных семейства: p38, внеклеточные сигнал-регулируемые киназы (ERK) и c-Jun NH 2 -терминальные протеинкиназы (JNK). Каждое семейство имеет несколько изоформ. Они являются наиболее изученными киназами в зависимости от тональности активации NFAT5, что было недавно рассмотрено [30]. Настоящий обзор лишь обобщает основные моменты этого обзора. p38 имеет четыре изоформы: p38α[47], p38β[48], p38γ[49] и p38δ[50].p38α способствует тонической активации NFAT5, тогда как p38δ делает противоположное [51]. Производные имидазола, такие как SB203580, ингибируют p38α и p38β, но не p38δ [50,52]. SB203580, его аналоги, доминантно-негативный мутант p38α или siRNAs равномерно ингибируют индуцированную гипертонусом транскрипционную активность NFAT5 [53-63]. Поскольку p38α также называют p38, часто делают вывод, что p38 сигнализирует об индуцированной гипертонусом активации NFAT5. Однако этот вывод вызывает путаницу при интерпретации влияния вышестоящей киназы p38 MKK3 и фосфатазы MKP-1 на активность NFAT5.Избыточная экспрессия доминантно-негативного мутанта MKK3 [64] или MKP-1 [51] ингибирует p38 без существенного влияния на транскрипционную активность NFAT5. Этот парадокс можно объяснить интерпретацией того, что ингибирование положительного эффекта p38α с помощью SB203580, доминантно-негативного мутанта [54] или его siRNAs [51] раскрывает ингибирующий эффект p38δ, тогда как доминантно-негативный мутант MKK3 [50,65 ] и MKP-1 [51] снижают активность как p38α, так и p38δ, поэтому не вызывают значительных изменений в активности NFAT5 [51,64].Основываясь на этой теории, неудивительно, что другая киназа p38, восходящая к MKK6 [13, 66], а также киназа, расположенная выше MKK3 и MKK6, MEKK3 [67], вносят вклад в зависимую от тоничности активацию NFAT5, потому что, хотя и MKK3, и MKK6 активируют p38α в условиях гипертонуса [68,69], MKK3 сильно активирует p38δ, тогда как MKK6 этого не делает [70].

Хотя p38 является наиболее изученной МАРК в контексте тонической регуляции NFAT5, точный механизм, лежащий в основе этого эффекта, далеко не ясен.Является ли p38 критическим для тонической активации фактора транскрипции, даже сомнительно. Нокдаун Rac1 или OSM с помощью его siRNAs снижает высокую индуцированную NaCl транскрипционную активность NFAT5, но увеличивает фосфорилирование p38 как на базальном, так и на гипертоническом уровнях в клетках HEK293 [66]. Следует отметить, что сообщалось об обратном эффекте нокдауна Rac1 или OSM на фосфорилирование p38 в клетках того же типа [68]. Хотя остается неясным, регулируется ли активация p38 объемом клетки или внутриклеточной ионной силой, гипотоничность, снижающая ядерный NFAT5, предположительно активность NFAT5 [27,71], также активирует p38 в различных типах клеток [72-75].Эти наблюдения требуют большего внимания к тому, какая изоформа р38 исследуется при изучении эффекта киназы на NFAT5.

Химические ингибиторы MEK-ERK1/2 PD98059 и U-0126 ингибируют высокую NaCl-индуцированную активацию NFAT5 в клетках студенистого ядра [62], клетках почечной карциномы [55] и, возможно, в клетках mIMCD3 [76]. ERK2 siRNA снижает высокую NaCl-зависимую транскрипционную активность NFAT5 в пульпозном ядре [62] и в клетках HEK293 [29]. Разумно сделать вывод, что ERK1/2 или, по крайней мере, ERK2 вносит свой вклад в зависимую от тонуса активацию NFAT5 [30], хотя неясно, почему PD98059 не может ингибировать транскрипционную активность NFAT5 в первичных спленоцитах [61].Влияние JNK на тонус-зависимую активацию NFAT5 неуловимо, а также наименее изучено. Сообщалось как об отсутствии эффекта [64], так и о положительном влиянии JNK1/2 [55] на NFAT5.

Подобно влиянию на p38, гипотонус также увеличивает фосфорилирование ERK1/2 в кератиноцитах человека [73], клетках mIMCD3 [77], почечных эпителиальных клетках A6 [72], хотя также сообщалось об ингибировании ERK гипотоническим стрессом в клетках A6 [78]. Следовательно, механизм того, как ERK1/2 способствует тонической зависимости активации NFAT5, еще предстоит выяснить.Если говорить слишком упрощенно, p38 и ERK1/2 могут сигнализировать как о гипертонической, так и о гипотонической реакции, в зависимости от того, в каком комитете они находятся. в 1995 году для определения подгруппы серин/треониновых протеинкиназ, которые были наиболее связаны с цАМФ-зависимой протеинкиназой 1 (PKA; также известной как PKAC), цГМФ-зависимой протеинкиназой (PKG; также известной как CGK1α) и протеинкиназой C ( ПКС)[79].Позже выяснилось, что группа протеинкиназ AGC включает более 60 протеинкиназ в геноме человека, классифицированных в 14 семейств: PDK1, AKT/PKB, SGK, PKA, PKG, PKC, PKN/PRK, RSK, NDR, MAST. , ЯНК, ДМПК, ГРК и СГК494[80]. Киназы AGC регулируют широкий спектр важных клеточных функций. Следовательно, их мутация и дисрегуляция способствуют патогенезу различных заболеваний человека, в том числе заболеваний почек [80].

(1) ПКА существует в виде гетеротетрамера, состоящего из двух регуляторных субъединиц и двух каталитических субъединиц.Мотив псевдосубстрата в регулярных субъединицах связывается с сайтом связывания субстрата каталитического домена. При активации две молекулы цАМФ связываются с каждой регуляторной субъединицей, позволяя высвобождать активные каталитические субъединицы [80]. PKA является первой киназой AGC, продемонстрировавшей вклад в зависимую от тоничности активацию NFAT5 [35]. Гипертонус, вызванный высоким содержанием NaCl, увеличивает активность PKA. Ингибитор PKA (H89, 10 мкмоль/л) и доминантно-негативная каталитическая субъединица PKA снижают транскрипционную активность NFAT5, связанную со снижением трансактивирующей активности NFAT5 в клетках HepG2 [35].Кроме того, сверхэкспрессия каталитической субъединицы PKA (PKAc) сама по себе увеличивает трансактивирующую и транскрипционную активность NFAT5 в изотонических условиях [35]. Последующие исследования показали, что PKA способствует тонично-зависимой активации NFAT5, подавляя негативное влияние GSK-3β на фактор транскрипции за счет усиления ингибирующего фосфорилирования GSK-3β по серину 9 [81]. Также было высказано предположение, что PKA способствует тонической активации NFAT5 в первичных спленоцитах, основываясь на ингибирующем эффекте H89 [61].H89 в концентрации 2 мкмоль/л не смог ингибировать высокое вызванное NaCl увеличение количества белка HSP70, мишени транскрипции NFAT5 [82,83], в клетках NIh4T3 [84]. Вероятно, это связано с тем, что концентрация H89 слишком мала. Неясно, требует ли гипертонус-индуцированная активация PKA цАМФ. Высокий уровень NaCl существенно не изменяет уровень цАМФ в клетках HepG2, где наблюдается влияние PKA на NFAT5 [35], или в клетках LLC-PK1 [85], но повышает уровень цАМФ в клетках mIMCD3 [86] и нейтрофилах [87].Тем не менее, отсутствие влияния форсколина (увеличение внутриклеточного цАМФ) или дибутирил-цАМФ (имитатор цАМФ) на транскрипционную активность NFAT5 в клетках HepG2 позволяет исследователям заключить, что влияние PKA на NFAT5 не зависит от цАМФ [35]. Прецедентным примером является то, что активация NF-κB с помощью PKA не зависит от цАМФ [35]. Непонятно, почему гипертонус не увеличивает активность PKA в клетках mpkCCD14 [88].

(2) Семейство PKC включает 10 изоформ и может быть разделено на три категории в зависимости от их структуры и биохимических свойств: классическая или обычная PKC (cPKC), включая PKCα, PKCβI, PKCβII и PKCγ; новый PKC (nPKC), включая PKCδ, PKCε, PKCη и PKCθ; и атипичный PKC (aPKC), включая PKCζ и PKCλ.PKC является основной мишенью диацилглицерина, который продуцируется катализируемым фосфолипазой C (PLC) гидролизом липида фосфатидилинозитол-(4,5)-бисфосфата [PtdIns(4,5)P2]. Диацилглицерин связывает консервативный домен C1 в PKC, что приводит к транслокации плазматической мембраны и активации киназы [89]. Высокий уровень NaCl увеличивает активность PLCγ1 [24], диацилглицерина и общей активности PKC [90]. Ингибиторы PKC снижают транскрипционную активность NFAT5 в клетках mIMCD3[91] и NIh4T3[84]. Недавно мы идентифицировали PKCα, участвующую в регуляции активности NFAT5 [29].Острый гипертонический стресс с высоким содержанием NaCl увеличивает активность PKCα в клетках HEK293. Нокдаун PKCα с помощью его siRNAs снижает транскрипционную активность NFAT5, опосредованную снижением трансактивирующей активности NFAT5, но не ядерной локализацией NFAT5 или обилием белка [29]. Что еще более интересно, активность PKCα повышена во внутреннем мозговом веществе почки из-за увеличения содержания в нем белка. Нокаут PKCα снижает экспрессию генов-мишеней NFAT5 AR и транспортера бетаина/глицина 1, что связано со сниженной экспрессией содержания белка NFAT5 [29].Это первая демонстрация того, что сигнальная молекула регулирует NFAT5 во внутреннем мозговом веществе почки. Эффект PKCα на NFAT5 передается с помощью ERK1/2 в клетках HEK293 и, возможно, во внутреннем мозговом веществе почек, поскольку нокдаун PKCα ослабляет высокое NaCl-индуцированное фосфорилирование ERK1/2 и не имеет дополнительного ингибирования NFAT5 в присутствии миРНК ERK2. в клетках HEK293, а нокаут киназы снижает фосфорилирование ERK1/2 во внутреннем мозговом веществе почки [29]. Ранее было показано, что PKCα способствует регуляции концентрации мочи [92, 93], возможно, за счет увеличения высокого NaCl-зависимого фосфорилирования переносчиков мочевины [93] и проницаемости мочевины [94] во внутренних собирательных трубочках мозгового вещества.Наши недавние наблюдения указывают на возможный дополнительный механизм влияния ПКС на концентрацию в моче [29].

PKD1, также называемая PKCmu, является одним из трех членов семейства киназ PKD, тесно связанных с PKC. PKC активирует PKD посредством прямого фосфорилирования S744 и S748 в петле активации PKD [95]. PKD очень мобильна и функционирует как «коммуникатор» между различными субклеточными компартментами [95]. Общие ингибиторы PKC, Go6976 и GF109203X, и siRNA-опосредованный нокдаун PKD1 снижают высокое индуцированное NaCl увеличение количества белка HSP70 [84].Общие ингибиторы уменьшают сильное вызванное NaCl изменение подвижности NFAT5 и не оказывают существенного влияния на ядерную локализацию NFAT5 [84]. Последний эффект согласуется с отсутствием влияния PKCα и ERK1/2 на накопление NFAT5 в ядре. PKD действует выше ERK1/2 в определенных контекстах[95]. Однако остается неясным, участвует ли PKD1 в передаче сигналов PKCα-ERK1/2 активации NFAT5, поскольку устранение индуцированного высоким NaCl фосфорилирования ERK1/2 с помощью PD98059 (20 микромоль/л) не снижает тонус-зависимое увеличение содержания белка HSP70. [84].

(3) Семейство протеинкиназ AKT включает три родственные изоформы, кодируемые разными генами. Несмотря на общий многоступенчатый механизм активации нижестоящих киназ PI3 класса IA, эти изоформы играют разные роли в передаче сигналов, о чем свидетельствуют различные фенотипы, проявляемые генетически модифицированными животными, идентификация специфических для изоформ субстратов и ассоциация с дискретными субклеточными локациями. 96]. Ингибирование фосфорилирования AKT1-S473 общим ингибитором AKT, трицирибином, или вортманнином, ингибитором PI3K, снижает высокую индуцированную NaCl экспрессию AR, BGT1 и SMIT [97].Коэкспрессия каталитически активного AKT1 с GSK3 в эмбриональных фибробластах мыши GSK3 -/- обращает ингибирующее действие GSK3β на NFAT5. Эти данные указывают на то, что AKT1 способствует тонизирующей активации NFAT5, ослабляя ингибирующий эффект GSK3 [81]. Вопрос о том, активирует ли гипертонус/гиперосмоляльность АКТ, остается спорным. Гипертонус активирует AKT, включая прямые измерения повышенной активности AKT в клетках NIH 3T3 и CHO [98]. Высокий уровень NaCl увеличивает фосфорилирование (активацию) AKT1-S473 в клетках mCCD cl1 и HepG2 [97].Кроме того, высокое содержание NaCl увеличивает фосфорилирование AKT-S174 в клетках почек собак Madin-Darby, а также обезвоживание внутреннего мозгового вещества крысы [99]. Напротив, высокий уровень сорбита снижает активность киназы в клетках HEK293 и COS [100], а высокий уровень сахарозы снижает активность киназы в клетках Swiss 3T3, несмотря на увеличение содержания фосфатидилинозитол-(3,4,5)-трифосфата (PIP3) и активности PI3K. [101]. В последнем исследовании неспособность повышенного PIP3 активировать AKT была приписана сопутствующей активации ингибирующего пути.Стоит отметить, что эти исследования проводились с разными индукторами гипертонуса/гиперосмоляльности в разных типах клеток.

Ataxia telangiectasia-mutated, c-Abl и фосфатидилинозитид-3-киназа-IA

Ataxia telangiectasia-mutated (ATM) представляет собой серин/треонинкиназу, индуцируемую повреждением ДНК, принадлежащую к семейству PI3K-подобных киназ[102]. PI3K представляет собой семейство липидкиназ, которые фосфорилируют 3’-положение гидроксила в головной группе D-мио-инозитола с образованием специфических форм фосфоинозитида [103].На основании их специфичности, структуры и способа регуляции липидного субстрата in vitro PI3K можно разделить на три основных класса. Класс  I, который имеет класс  IA и B, синтезирует фосфатидилинозитол (3,4)-бисфосфат [PtdIns(3,4)P2] и фосфатидилинозитол (3,4,5)-трифосфат [PtdIns (3,4,5) P3] [103]. Это гетеродимер, состоящий из каталитической субъединицы р110 и регуляторной субъединицы р85 [103]. c-Abl принадлежит к семейству нерецепторных тирозинкиназ, состоящему из двух членов: c-Abl и Arg (родственный Abl ген) [104].Эти три разных типа киназ рассматриваются вместе, потому что уже существуют доказательства того, что они действуют согласованно, чтобы регулировать активацию NFAT5, индуцированную высоким содержанием NaCl. Некоторое время предполагалось, что повреждения, вызванные гипертонусом/гиперосмоляльностью, взаимодействуют с реакциями, индуцированными гипертонусом/гиперосмоляльностью [22, 105, 106]. Роль ATM в регуляции активности NFAT5 является примером этой теории. Высокое содержание NaCl повреждает ДНК[107]. Высокий уровень NaCl активирует АТМ, скорее всего, за счет повреждения ДНК, вызванного высоким содержанием NaCl, хотя это трудно подтвердить напрямую [28].ATM способствует высокой индуцированной NaCl активации NFAT5 за счет увеличения трансактивирующей активности NFAT5 [28] и ядерной локализации [108]. Фосфатидилинозитид-3-киназа-IA (PI3K-IA) способствует тонично-зависимой активации NFAT5 за счет увеличения его трансактивации, поскольку избыточная экспрессия доминантно-негативного мутанта p85 или опосредованный siRNA нокдаун p110α снижает транскрипционную и трансактивирующую активность NFAT5 [109]. ]. PI3K-IA действует как восходящая киназа, опосредуя высокую активацию ATM, индуцированную NaCl и ионизирующим излучением, что измеряется стимулирующим фосфорилированием ATM [109].Поскольку NaCl-индуцированное повышение активности NFAT5 в равной степени снижается за счет ингибирования ATM и PI3K-IA, и эффекты не являются аддитивными, делается вывод, что эффект PI3K-IA на зависимую от тонуса активацию NFAT5 опосредован ATM [109]. ]. Однако неясно, почему PI3K-IA не участвует в индуцированном высоким содержанием NaCl увеличении ядерного NFAT5 [109]. Высокое содержание NaCl увеличивает активность киназы c-Abl. Как и ATM, c-Abl регулирует тоничность-зависимую активацию NFAT5 за счет увеличения трансактивирующей активности NFAT5 и локализации в ядре [25].Влияние c-Abl на распределение NFAT5 в ядре также опосредовано прямым фосфорилированием NFAT5-Y143 [25]. Сверхэкспрессия мертвого мутанта киназы c-Abl устраняет высокий индуцированный NaCl фосфорилирование (активацию) S1981 ATM, а высокое индуцированное NaCl накопление в ядре NFAT5 значительно усиливается в клетках AT, в которых отсутствует активный ATM, когда ATM дикого типа трансфекция[25]. Эти данные указывают на то, что c-Abl регулирует активность NFAT5 посредством ATM. Однако маловероятно, что протеинтирозинкиназа c-Abl непосредственно фосфорилирует ATM-S1981.Кроме того, связь между PI3K-IA и c-Abl в передаче сигналов активации NFAT5 остается неизвестной.

Мишень рапамицина у млекопитающих

Мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR) представляет собой серин-треонинкиназу, принадлежащую к семейству киназ, родственных фосфатидилинозитолкиназам[110]. Он имеет две изоформы мультибелкового комплекса, mTORC1 и mTORC2. mTORC1 состоит из регуляторно-ассоциированного белка mTOR (Raptor), PRAS40 (также известного как Akt субстрат 1) и mLST8. mTORC1 чувствителен к рапамицину.mTORC2 сочетает в себе нечувствительный к рапамицину компаньон mTOR, mSIN1, Protor и mLST8 [110]. mTOR частично контролирует рост и деление клеток посредством регуляции рибосомной p70 S6 киназы и белков, связывающих эукариотический фактор инициации трансляции 4E [110]. Хорошо известно, что mTORC1 активируется осью PI3K-AKT [110]. Неясно, присутствует ли этот механизм также в условиях гипертонической болезни. Высокое содержание NaCl увеличивает активность киназы PI3K-IA в клетках HEK293 [109] и фосфорилирование (активацию) AKT1-S473 в клетках mCCD cl1 или HepG2 [97], но анализ диагностических субстратов ниже mTORC1 с помощью фосфорилированного-S235/236 в рибосомной субъединицы S6 и зависящий от фосфорилирования сдвиг электрофоретической подвижности 4E-BP1 и mTORC2 за счет фосфорилирования S473 AKT показывают, что гипертонус частично ингибирует оба комплекса в иммортализованной аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназе дикого типа (AMPK) эмбриональных фибробластах мыши [111]. ].Несоответствие может быть связано с использованием разных типов клеток. Тем не менее, основываясь на ингибирующих эффектах ингибиторов mTOR, торина-1 и рапамицина, на высокую индуцированную NaCl экспрессию генов-мишеней NFAT5 и репортерную транскрипционную активность NFAT5, можно сделать вывод, что mTOR способствует тонично-зависимой активации NFAT5. Эффект mTOR, вероятно, обусловлен облегчением транскрипционных условий для NFAT5 за счет усиления ацетилирования гистонов h5 и рекрутирования РНК-полимеразы II [111].Следует отметить, что в клеточных линиях рака толстой кишки человека в изотонических условиях NFAT5 активирует экспрессию киназы реакции на повреждение ДНК, REDD1, которая, в свою очередь, ингибирует передачу сигналов mTOR [112].

Киназы семейства Src

Киназа Src представляет собой семейство нерецепторных тирозинкиназ, которые регулируют широкий спектр клеточной активности, такой как клеточная адгезия и подвижность, канцерогенез, функция иммунных клеток и даже обучение и память. Это семейство насчитывает 12 членов: c-Src, Fyn, Yes, Yrk, Lyn, Hck, Fgr, Blk, Lck, Brk, Srm и Frk (с подсемействами Frk/Rak и Iyk/Bsk), 11 из которых находятся в человек[113].Киназы семейства Src демонстрируют общую модульную архитектуру, в которой преобладает так называемая «гомология SRC» или домен SH. Sh2 — каталитический домен. В неактивном состоянии ключевой тирозин в этом домене (Y416) блокирует сайт связывания субстрата. При аутофосфорилировании этот остаток смещается и доступ к субстрату беспрепятственный. Sh3 и Sh4 являются доменами белок-белковых взаимодействий, общими не только для членов, но также и для многих других сигнальных белков [114]. Влияние гипертонуса на активность киназ Src неоднородно.Гипертонус увеличивает активность Fyn и фосфорилирование его мишеней [115, 116], тогда как он ингибирует активность c-Src [116]. Участие киназ семейства Src в регуляции NFAT5 было подтверждено наблюдением, что ингибитор киназы семейства Src PP2 снижает трансактивирующую активность NFAT5 и содержание белка в раковых клетках толстой кишки [117]. Более убедительные доказательства дают исследования Fyn. Используя PP2, Fyn доминантно-негативный мутант и Fyn-нулевые клетки, Ko et al. [54] продемонстрировали, что Fyn способствует индуцированной гипертонусом активации NFAT5 за счет увеличения его трансактивирующей активности.

Киназа фокальной адгезии

Киназа фокальной адгезии (FAK) представляет собой широко экспрессируемую механочувствительную нерецепторную протеинтирозинкиназу. В ответ на участие интегрина, как это происходит при индуцированном гипертонусом сокращении клеток, FAK аутофосфорилируется и активируется в Y397, что влечет за собой различные внутриклеточные события. Эта функция делает FAK центральным сигнальным компонентом ниже интегрина [118]. FAK в изобилии содержится в почечных сосочках, а фуросемид, который, как известно, снижает интерстициальный тонус мозгового вещества почек, снижает фосфорилирование FAK-Y397 в этой области [32].Гипертонус увеличивает зависящее от времени фосфорилирование FAK-Y397 в клетках HEK293 [32]. FAK способствует индуцированному гипертонусом увеличению транскрипционной активности NFAT5 [32]. Механизм, лежащий в основе этого эффекта, уникален, поскольку FAK не влияет ни на индуцированное гипертонусом повышение ядерной активности NFAT5, ни на трансактивирующую активность NFAT5. Вместо этого эффект опосредуется вкладом FAK в индуцированное гипертонусом увеличение количества белка NFAT5 за счет стабилизации его мРНК, которая зависит от 3′-UTR NFAT5 [32].Интегрин альфа1бета1 необходим для индуцированной гипертонусом полной активации NFAT5 в клетках собирательных трубочек внутреннего мозгового вещества [119]. Integrin alpha1-null мыши имеют нарушенную способность накапливать органические осмолиты во внутреннем мозговом веществе из-за сниженной экспрессии осмопротекторных генов, нацеленных на NFAT5, и у них развивается ранний канальцевый некроз и повышенный апоптоз клеток почечного мозгового вещества после обезвоживания [119]. Хотя интегрин регулирует активность NFAT5 в почечных клетках и, возможно, в почечном мозговом веществе [119] и клетках карциномы [32, 117, 120, 121], еще предстоит определить, осуществляется ли эффект через FAK.Помимо аутофосфорилирования по Y397, FAK может также фосфорилироваться по нескольким остаткам тирозина с помощью киназ семейства Src [118]. FAK конститутивно активен в клеточной линии почечно-клеточной карциномы Caki-1 в изотонических условиях. Вероятно, это связано с высокой активностью киназы Src в клетках [55]. Высокая активность Src и FAK в клетках Caki-1 частично ответственна за высокую базальную активность NFAT5 в клетках по сравнению с таковой в нераковой клеточной линии проксимальных канальцев HK-2 [55].

Циклинзависимые киназы

Кином человека показывает, что семейство серин/треониновых киназ циклинзависимых киназ (CDK) насчитывает 26 членов, из которых 21 классифицируется как CDK, а пять образуют более отдаленную группу CDK-подобных киназ[122,123] .CDK регулируют цикл клеточного деления, апоптоз, транскрипцию и дифференцировку. Каждая CDK выполняет свою функцию, распознавая свой специфический субстрат или другой белковый эффектор через расходящиеся пятна, расположенные в общей консервативной архитектуре [122,123]. В клетках HEK293 высокое содержание NaCl активирует CDK5, которая непосредственно фосфорилирует NFAT5-T135. Фосфорилирование NFAT5-T135 также повышено во внутреннем мозговом веществе почек крыс [26]. Ингибирование CDK5 ее миРНК или ингибитором снижает повышение транскрипционной активности NFAT5, которое происходит через 4 часа после повышения NaCl, связанное с ингибированием накопления NFAT5 в ядре в это время, но не снижает ни активность NFAT5, ни ядерный NFAT5 через 16 часов. часЭто связано с тем, что высокий уровень NaCl увеличивает общее количество белка NFAT5 в более позднее время, что в конечном итоге повышает его эффективный уровень в ядре, но ранний эффект высокого содержания NaCl на ядерную локализацию NFAT5 требует наличия CDK5 [26]. CDK5 не оказывает существенного влияния на трансактивирующую активность NFAT5. Это особенное явление, потому что большинство сигнальных молекул, идентифицированных к настоящему времени, влияет на активность трансактивации NFAT5, не изменяя локализацию NFAT5 в ядре (рассмотрено выше). Помимо CDK5, CDK9 также регулирует NFAT5.Целевая протеомика показывает, что CDK9 физически связан с DDX5/17, геликазой РНК, важной для альтернативного сплайсинга РНК NFAT5. CDK9 необходим для рекрутирования DDX5 на NFAT5, что измеряется иммунопреципитацией хроматина [124].

Киназа гликогенсинтазы 3β, казеинкиназа 1 и 5′-AMPK

В отличие от рассмотренных выше киназ, которые способствуют высокой NaCl-индуцированной активации NFAT5, киназа гликогенсинтазы 3β (GSK3β), казеинкиназа 1 (CK1) и AMPK фактически ингибируют тонус-зависимую активацию NFAT5.Поэтому эти три киназы рассматриваются вместе. GSK3β является повсеместно экспрессируемой серин/треонинкиназой, изначально охарактеризованной как фосфорилирующая и инактивирующая гликогенсинтаза, фермент, ограничивающий скорость синтеза гликогена [125]. С тех пор было обнаружено, что GSK3β регулирует широкий спектр биологических процессов, таких как функция нейронов [126], иммунологические реакции [127], гипертрофия сердца [128] и рак [129]. Плейотропные эффекты GSK3β включают регуляцию многих факторов транскрипции, таких как белок, связывающий элемент ответа цАМФ, нейрогенин 2, SMAD1, c-Jun, β-катенин [126] и NFAT1-4 [127].GSK3β уникален тем, что, в отличие от большинства других протеинкиназ, он наиболее активен в состоянии покоя клеток, способствуя ингибированию транскрипционных факторов-мишеней. Когда клетки стимулируются, GSK3β ингибируется, что приводит к активации его субстратов. Активность GSK3β ингибируется фосфорилированием остатков серина, из которых наиболее изучен серин 9 [126]. Этот механизм не является исключительным в зависимости от тональности активации NFAT5. GSK3β ингибирует транскрипционную активность NFAT5 за счет снижения трансактивирующей активности NFAT5 и количества белка при нормальном тонусе.Высокий уровень NaCl увеличивает фосфорилирование GSK3β-S9 и снижает активность GSK3β, что приводит к увеличению транскрипционной активности NFAT5, опосредованной увеличением трансактивирующей активности NFAT5, но не ядерной локализацией NFAT5 или количеством белка [81]. Отсутствие эффекта GSK3β на ядерно-цитоплазматический перенос NFAT5 контрастирует с его действием на NFAT1-4. GSK3β фосфорилирует серины в серин-пролиновых повторах, консервативных на амино-конце NFAT1-4, что приводит к ускорению выхода из ядра NFAT1-4 и ингибированию транскрипционной активности NFAT1-4 [130].В отличие от NFAT1-4, NFAT5 не содержит повторов серин-пролин на своем амино-конце [2, 131]. Вместо этого его ядерно-цитоплазматическое распределение регулируется фосфорилированием других аминокислот на конце, таких как тирозин 143 [23-25], треонин 135 [26] и серины 155 и 158 [27]. Различие в аминокислотном составе объясняет, почему GSK-3β влияет на ядерную локализацию NFAT5 иначе, чем на NFAT1-4.

Стимулирующий эффект PKA, PI3K и AKT1 на NFAT5 зависит от их ослабления ингибирующего действия GSK3β на транскрипционный фактор [81].Следовательно, GSK3β интегрирует, по крайней мере частично, эффекты PKA, PI3K и AKT1 на NFAT5. Однако GSK3β не участвует в воздействии p38α на NFAT5, поскольку коэкспрессия p38α и его конститутивно активной вышележащей киназы MKK6 не увеличивает фосфорилирование GSK3β-S9 и не обращает ингибирующее действие GSK3β-S9 на NFAT5 [81]. несмотря на наблюдения в других условиях, что p38α ингибирует активность GSK3β [132]. С другой стороны, низкий уровень NaCl уменьшает ингибирующее фосфорилирование GSK3β-S9, что приводит к уменьшению содержания мРНК NFAT5 и белка в клетках собирательных трубочек внутреннего мозгового вещества мышей [133].Стоит отметить, что ингибирующий эффект высокого содержания NaCl на GSK3β может быть клеточно-зависимым, поскольку высокое содержание NaCl снижает фосфорилирование GSK3β-S9 и повышает активность киназы в некоторых линиях опухолевых клеток [134] и снижает фосфорилирование GSK3β-S9. в интерстициальных клетках мозгового вещества почек [135]. Было бы интересно узнать влияние высокого содержания NaCl на активность NFAT5 в этих клетках.

СК представляет собой группу серин/треонинкиназ, которые можно разделить на семейства СК1 и СК2 на основании их высокой степени гомологии каталитических доменов[136].У позвоночных идентифицировано семь изоформ CK1 (α, β, γ1, γ2, γ3, δ и ε) и несколько вариантов сплайсинга для CK1α, δ, ε и γ3 [136]. Было показано, что это семейство киназ фосфорилирует ключевые регуляторные молекулы, участвующие в широком спектре клеточных активностей, таких как клеточный цикл, цитокинез, динамика хромосом и микротрубочек, а также транскрипция и трансляция [136]. Ядерно-цитоплазматический перенос NFAT5 регулируется двойным фосфорилированием серина 155 и 158 [27]. Гипотонус увеличивает фосфорилирование NFAT5-S155, что приводит к фосфорилированию серина 158, что приводит к снижению ядерного NFAT5 [27].В отличие от GSK3β, который не оказывает существенного влияния на транспортировку NFAT5 в клетки [81], CK1α1L увеличивает фосфорилирование NFAT5-S158, способствуя индуцированному гипотонией снижению ядерного NFAT5 [27].

Серин/треонинкиназа AMPK является основным сенсором клеточной энергии, который существует в виде гетеротримера, состоящего из каталитической α-субъединицы и каждой из регуляторных β- и γ-субъединиц [137]. Высокий уровень AMP или низкий уровень АТФ активирует AMPK посредством фосфорилирования киназы, что приводит к ингибированию потребления энергии и стимуляции выработки энергии, что приводит к восстановлению энергетического гомеостаза[137].Гипертонус ингибирует киназу, что измеряется фосфорилированием фермента в интерстициальных клетках мозгового вещества почек (RMIC) [138]. Фармакологические активаторы AMPK снижают индуцированную NaCl локализацию в ядре NFAT5 и экспрессию генов, нацеленных на NFAT5, в культивируемых RMIC и увеличивают индуцированный обезвоживанием апоптоз в мозговом веществе мышей, предполагая, что AMPK ингибирует тонус-зависимую активацию NFAT5 [138]. Кроме того, противодиабетический препарат метформин активирует AMPK и ингибирует транскрипционную активность NFAT5 в RMIC и увеличивает апоптоз RMIC как у мышей с нормальным гидратированием, так и у обезвоженных мышей с диабетом 2 типа [40].Однако, поскольку метформин и фармакологические активаторы обладают другими эффектами помимо активации AMPK, необходимо подтвердить, ингибирует ли AMPK зависимую от тоничности активацию NFAT5 с помощью специфического способа манипулирования киназой.

Резюме и перспективы

NFAT5 явно имеет решающее значение для функции почек. Появляющиеся данные показали, что его нарушение регуляции приводит к почечным заболеваниям и расстройствам или связано с ними. На рис. 1 обобщены известные в настоящее время протеинкиназы и липидкиназы, которые участвуют в регуляции зависимой от тоничности активации NFAT5.Ожидается, что их будет больше. Клетки нуждаются в совместной работе этих киназ, чтобы организовать специфический сигнал к NFAT5 в ответ на гипертонические или гипотонические возмущения. Эти киназы могут выполнять свои задачи за счет разной продолжительности и силы активации, а также их сети друг с другом, а также с другими сигнальными молекулами и каркасами в определенном субклеточном месте и в определенное время. Необходима дальнейшая работа, чтобы предоставить прямые доказательства в поддержку этой гипотезы. Подавляющее большинство этих киназ было идентифицировано в культивируемых клетках.Их необходимо тестировать непосредственно в почках, чтобы определить, обладают ли они теми же функциями in vivo . Ингибирование NFAT5 приводит к дефекту концентрации мочи, что свидетельствует о снижении интерстициального тонуса мозгового вещества почек [5]. Снижение тонуса мозгового вещества почек ингибирует активность NFAT5 [139]. Трудно определить, является ли эффект нокаута киназы, даже если он осуществляется специфичным для почечного эпителия образом, на NFAT5 прямым эффектом на транскрипционный фактор или косвенным эффектом, вторичным по отношению к изменению тонуса в почечном эпителии. интерстиций мозгового вещества почки.Эта задача требует новой технологии для решения вопроса о том, как NFAT5 регулируется в мозговом веществе почки.

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


Настройка браузера на прием файлов cookie

Существует множество причин, по которым файл cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее распространенные причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie.Вам необходимо сбросить настройки браузера, чтобы принять файлы cookie, или спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файл cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Попробуйте другой браузер, если вы подозреваете это.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie.Чтобы это исправить, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Предоставить доступ без файлов cookie потребует от сайта создания нового сеанса для каждой посещаемой вами страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в файле cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файле cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, если вы не решите ввести его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступ к остальной части вашего компьютера, и только сайт, создавший файл cookie, может его прочитать.

%PDF-1.4 % 227 0 объект > эндообъект внешняя ссылка 227 105 0000000016 00000 н 0000002452 00000 н 0000002709 00000 н 0000002740 00000 н 0000002805 00000 н 0000003569 00000 н 0000003945 00000 н 0000004012 00000 н 0000004236 00000 н 0000004332 00000 н 0000004393 00000 н 0000004488 00000 н 0000004608 00000 н 0000004717 00000 н 0000004840 00000 н 0000004984 00000 н 0000005195 00000 н 0000005309 00000 н 0000005487 00000 н 0000005613 00000 н 0000005776 00000 н 0000005913 00000 н 0000006045 00000 н 0000006182 00000 н 0000006311 00000 н 0000006445 00000 н 0000006577 00000 н 0000006749 00000 н 0000006932 00000 н 0000007116 00000 н 0000007236 00000 н 0000007332 00000 н 0000007427 00000 н 0000007524 00000 н 0000007620 00000 н 0000007713 00000 н 0000007807 00000 н 0000007902 00000 н 0000007996 00000 н 0000008091 00000 н 0000008185 00000 н 0000008280 00000 н 0000008374 00000 н 0000008470 00000 н 0000008565 00000 н 0000008660 00000 н 0000008754 00000 н 0000008849 00000 н 0000008945 00000 н 0000009041 00000 н 0000009135 00000 н 0000009231 00000 н 0000009326 00000 н 0000009592 00000 н 0000009792 00000 н 0000010186 00000 н 0000010638 00000 н 0000011036 00000 н 0000011629 00000 н 0000012158 00000 н 0000012624 00000 н 0000012646 00000 н 0000013436 00000 н 0000013755 00000 н 0000013981 00000 н 0000014232 00000 н 0000014322 00000 н 0000014992 00000 н 0000015595 00000 н 0000016547 00000 н 0000016569 00000 н 0000017421 00000 н 0000017443 00000 н 0000017780 00000 н 0000018235 00000 н 0000018480 00000 н 0000018748 00000 н 0000019644 00000 н 0000019666 00000 н 0000020557 00000 н 0000020579 00000 н 0000020760 00000 н 0000021004 00000 н 0000021820 00000 н 0000021842 00000 н 0000022143 00000 н 0000022519 00000 н 0000023390 00000 н 0000023412 00000 н 0000024309 00000 н 0000024331 00000 н 0000029238 00000 н 0000034365 00000 н 0000035241 00000 н 0000036714 00000 н 0000040225 00000 н 0000045083 00000 н 0000045986 00000 н 0000046080 00000 н 0000047645 00000 н 0000048356 00000 н 0000061118 00000 н 0000094363 00000 н 0000002846 00000 н 0000003547 00000 н трейлер ] >> startxref 0 %%EOF 228 0 объект > эндообъект 229 0 объект [ 230 0 р ] эндообъект 230 0 объект > >> эндообъект 231 0 объект > эндообъект 330 0 объект > поток Hb«`f`c`g«[email protected]

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.