Цитостатики препараты: Цитостатик — это… Что такое Цитостатик?

Содержание

Цитостатик — это… Что такое Цитостатик?

  • цитостатик — (грч. kytos, statikos неподвижен) мед. средство што го спречува растењето на клетките во организмот се применува во лекувањето на малигни тумори …   Macedonian dictionary

  • Украин — Украин …   Википедия

  • Кселода — Действующее вещество ›› Капецитабин* (Capecitabine*) Латинское название Xeloda АТХ: ›› L01BC06 Капецитабин Фармакологическая группа: Антиметаболиты Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› C16 Злокачественное новообразование желудка ›› C18… …   Словарь медицинских препаратов

  • Треосульфан медак — Действующее вещество ›› Треосульфан (Treosulfan) Латинское название Treosulfan medac АТХ: ›› L01AB02 Треосульфан Фармакологическая группа: Алкилирующие средства Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› C56 Злокачественное новообразование яичника… …   Словарь медицинских препаратов

  • Эндоксан — Действующее вещество ›› Циклофосфамид* (Cyclophosphamide*) Латинское название Endoxan АТХ: ›› L01AA01 Циклофосфамид Фармакологическая группа: Алкилирующие средства Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› C34 Злокачественное новообразование… …   Словарь медицинских препаратов

  • Стенокардия — В этой статье не хватает ссылок на источники информации. Информация должна быть проверяема, иначе она может быть поставлена под сомнение и удалена. Вы можете …   Википедия

  • Рассеянный склероз — Эту статью следует викифицировать. Пожалуйста, оформите её согласно правилам оформления статей. Рассеянный склероз …   Википедия

  • Vinca — ? Барвинок Vinca minor Научная классификация Царство: Растения Отдел: Покрытосеменные Класс …   Википедия

  • Vínca — ? Барвинок Vinca minor Научная классификация Царство: Растения Отдел: Покрытосеменные Класс …   Википедия

  • Грудная жаба — Angina pectoris МКБ 10 I20. МКБ 9 413 DiseasesDB 8695 …   Википедия

  • Цитостатик — это… Что такое Цитостатик?

  • цитостатик — (грч. kytos, statikos неподвижен) мед. средство што го спречува растењето на клетките во организмот се применува во лекувањето на малигни тумори …   Macedonian dictionary

  • Украин

    — Украин …   Википедия

  • Кселода — Действующее вещество ›› Капецитабин* (Capecitabine*) Латинское название Xeloda АТХ: ›› L01BC06 Капецитабин Фармакологическая группа: Антиметаболиты Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› C16 Злокачественное новообразование желудка ›› C18… …   Словарь медицинских препаратов

  • Треосульфан медак — Действующее вещество ›› Треосульфан (Treosulfan) Латинское название Treosulfan medac АТХ: ›› L01AB02 Треосульфан Фармакологическая группа: Алкилирующие средства Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› C56 Злокачественное новообразование яичника… …   Словарь медицинских препаратов

  • Эндоксан — Действующее вещество ›› Циклофосфамид* (Cyclophosphamide*) Латинское название Endoxan АТХ: ›› L01AA01 Циклофосфамид Фармакологическая группа: Алкилирующие средства Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› C34 Злокачественное новообразование… …   Словарь медицинских препаратов

  • Стенокардия — В этой статье не хватает ссылок на источники информации. Информация должна быть проверяема, иначе она может быть поставлена под сомнение и удалена. Вы можете …   Википедия

  • Рассеянный склероз — Эту статью следует викифицировать. Пожалуйста, оформите её согласно правилам оформления статей. Рассеянный склероз …   Википедия

  • Vinca — ? Барвинок Vinca minor Научная классификация Царство: Растения Отдел: Покрытосеменные Класс …   Википедия

  • Vínca — ? Барвинок Vinca minor Научная классификация Царство: Растения Отдел: Покрытосеменные Класс …   Википедия

  • Грудная жаба — Angina pectoris МКБ 10 I20. МКБ 9 413 DiseasesDB 8695 …   Википедия

  • Цитостатик — это… Что такое Цитостатик?

  • цитостатик — (грч. kytos, statikos неподвижен) мед. средство што го спречува растењето на клетките во организмот се применува во лекувањето на малигни тумори …   Macedonian dictionary

  • Украин — Украин …   Википедия

  • Кселода — Действующее вещество ›› Капецитабин* (Capecitabine*) Латинское название Xeloda АТХ: ›› L01BC06 Капецитабин Фармакологическая группа: Антиметаболиты Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› C16 Злокачественное новообразование желудка ›› C18… …   Словарь медицинских препаратов

  • Треосульфан медак — Действующее вещество ›› Треосульфан (Treosulfan) Латинское название Treosulfan medac АТХ: ›› L01AB02 Треосульфан Фармакологическая группа: Алкилирующие средства Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› C56 Злокачественное новообразование яичника… …   Словарь медицинских препаратов

  • Эндоксан

    — Действующее вещество ›› Циклофосфамид* (Cyclophosphamide*) Латинское название Endoxan АТХ: ›› L01AA01 Циклофосфамид Фармакологическая группа: Алкилирующие средства Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› C34 Злокачественное новообразование… …   Словарь медицинских препаратов

  • Стенокардия — В этой статье не хватает ссылок на источники информации. Информация должна быть проверяема, иначе она может быть поставлена под сомнение и удалена. Вы можете …   Википедия

  • Рассеянный склероз — Эту статью следует викифицировать. Пожалуйста, оформите её согласно правилам оформления статей. Рассеянный склероз …   Википедия

  • Vinca — ? Барвинок Vinca minor Научная классификация Царство: Растения Отдел: Покрытосеменные Класс …   Википедия

  • Vínca — ? Барвинок Vinca minor Научная классификация Царство: Растения Отдел: Покрытосеменные Класс …   Википедия

  • Грудная жаба — Angina pectoris МКБ 10 I20. МКБ 9 413 DiseasesDB 8695 …   Википедия

  • Лекарственное обеспечение

    Категория детского населения

    Обеспечение мер социальной поддержки

    Дети первых трех лет жизни

    Бесплатное обеспечение лекарственными средствами по рецептам врачей

    Дети из многодетных семей в возрасте до 18 лет

    Бесплатное обеспечение лекарственными средствами по рецептам врачей

    Отдельные группы населения, страдающие гельминтозами

    Бесплатное обеспечение противоглистными лекарственными средствами

    Дети-сироты и дети, оставшиеся без попечения родителей, лица из их числа во время обучения в государственных образовательных учреждениях начального, среднего и высшего профессионального образования (п.

    14 введен Распоряжением Правительства Москвы от 09.06.2007 N 1172-РП)

    Бесплатное обеспечение лекарственными средствами по рецептам врачей

    Дети-инвалиды

    Бесплатное обеспечение лекарственными средствами по рецептам врачей

    Детские церебральные параличи

    Лекарственные средства для лечения данной категории заболеваний

    Гепатоцеребральная дистрофия и фенилкетонурия

    Безбелковые продукты питания, белковые гидролизаты, ферменты, психостимуляторы, витамины, биостимуляторы

    Муковисцидоз

    Все лекарственные средства

    Острая перемежающаяся порфирия

    Анальгетики, В-блокаторы, фосфаден, рибоксин, андрогены, аденил

    СПИД, ВИЧ-инфицированные

    Все лекарственные средства

    Онкологические заболевания

    Все лекарственные средства, перевязочные средства инкурабельным онкологическим больным

    Гематологические заболевания, гемабластозы, цитопения, наследственные гемопатии

    Цитостатики, иммунодепрессанты, иммунокорректоры, стероидные и нестероидные гормоны, антибиотики и другие препараты для лечения данных заболеваний и коррекции осложнений их лечения

    Лучевая болезнь

    Лекарственные средства, необходимые для лечения данного заболевания

    Лепра

    Все лекарственные средства

    Туберкулез

    Все лекарственные средства

    Туберкулез

    Противотуберкулезные препараты, гепатопротекторы

    Тяжелая форма бруцеллеза

    Антибиотики, анальгетики, нестероидные и стероидные противовоспалительные препараты

    Системные хронические тяжелые заболевания кожи

    Лекарственные средства для лечения данного заболевания

    Бронхиальная астма

    Лекарственные средства для лечения данного заболевания

    Ревматизм, ревматоидный артрит, системная (острая) красная волчанка, болезнь Бехтерева

    Стероидные гормоны, цитостатики, препараты коллоидного золота, противовоспалительные нестероидные препараты, антибиотики, антигистаминные препараты, сердечные гликозиды, коронаролитики, мочегонные, антагонисты Са, препараты К, хондропротекторы

    Инфаркт миокарда (первые шесть месяцев) данного заболевания

    Лекарственные средства, необходимые для лечения

    Состояние после операции по протезированию клапанов сердца

    Антикоагулянты

    Пересадка органов и тканей

    Иммунодепрессанты, цитостатики, стероидные гормоны, противогрибковые, противогерпетические и противоиммуновирусные препараты, антибиотики, уросептики, антикоагулянты, дезагреганты, коронаролитики, антагонисты Са, препараты К, гипотензивные препараты, спазмолитики, диуретики, гепатопротекторы, ферменты поджелудочной железы

    Диабет

    Все лекарственные средства, этиловый спирт (100,0 г месяц), инсулиновые шприцы типа «Новопен», «Пливапен» 1 и 2, иглы к ним, средства диагностики

    Гипофизарный нанизм

    Анаболические стероиды, соматотропный гормон, половые гормоны, инсулин, тиреоидные препараты, поливитамины

    Преждевременное половое развитие

    Стероидные гормоны, парлодел, андрокур

    Рассеянный склероз

    Лекарственные средства, необходимые для лечения данного заболевания

    Миастения

    Антихолинэстеразные лекарственные средства, стероидные гормоны

    Миопатия

    Лекарственные средства, необходимые для лечения данного заболевания

    Мозжечковая атаксия Мари

    Лекарственные средства, необходимые для лечения данного заболевания

    Болезнь Паркинсона

    Противопаркинсонические лекарственные средства

    Хронические урологические заболевания

    Катетеры Пеццера

    Сифилис

    Антибиотики, препараты висмута

    Глаукома, катаракта

    Антихолинэстеразные, холиномимитические, дегидратационные, мочегонные средства

    Психические заболевания

    Все лекарственные средства (больным, работающим в лечебно-производственных предприятиях для проведения трудовой терапии, обучения новым профессиям и трудоустройства на этих предприятиях)

    Аддисонова болезнь

    Гормоны коры надпочечников (минерало-и глюкокортикоиды)

    Шизофрения и эпилепсия

    Все лекарственные средства

    Болезнь Гоше (введено Распоряжением Правительства Москвы от 27. 02.2006 N 279-РП)

    Все лекарственные средства

    Мукополисахаридоз I, II и VI типов Все лекарственные средства (введено Распоряжением Правительства Москвы от 25.01.2010 N 90-РП)

    Все лекарственные средства

    Лекарственные препараты


    Лекарственные препараты для амбулаторного лечения граждан, имеющих право на получение препаратов бесплатно или со скидкой, назначаются непосредственно лечащим врачом, исходя из тяжести и характера заболевания.



       
       
       
    Обеспечение   мер социальной поддержки   
       
    1. Труженики тыла:
       
    лица, проработавшие в тылу в   период с 22 июня 1941 года по 9 мая 1945 года не менее шести месяцев,   исключая период работы на временно оккупированных территориях СССР, либо   награжденные орденами или медалями СССР за самоотверженный труд в период   Великой Отечественной войны   
       
    Бесплатное обеспечение   лекарственными средствами по рецептам врачей   
       
    (п. 1 в ред. распоряжения Правительства Москвы от 04.09.2009 N   2326-РП)   
       
    2. Реабилитированные лица:
       
    а) лица, подвергшиеся репрессиям в   виде лишения свободы, ссылки, высылки, направления на спецпоселения,   привлечения к принудительному труду в условиях ограничения свободы, в том   числе в «рабочих колоннах НКВД», иным ограничениям прав и свобод, необоснованно   помещавшиеся в психиатрические лечебные учреждения и впоследствии   реабилитированные, являющиеся пенсионерами
       
    б) дети, находившиеся вместе с   репрессированными по политическим мотивам родителями или лицами, их   заменявшими, в местах лишения свободы, ссылке, высылке, на спецпоселении,   либо оставшиеся в несовершеннолетнем возрасте без попечения родителей или   одного из них, необоснованно репрессированных по политическим мотивам, и   впоследствии реабилитированные, являющиеся пенсионерами   
       
    Бесплатное обеспечение лекарственными   средствами по рецептам врачей   
       
    3. Граждане, признанные   пострадавшими от политических репрессий, — дети, супруги (не вступившие в   повторный брак), родители лиц, расстрелянных или умерших в местах лишения   свободы и реабилитированных посмертно, являющиеся пенсионерами   
       
    Бесплатное обеспечение   лекарственными средствами по рецептам врачей   
       
    4. Члены семей реабилитированных,   пострадавших в результате репрессий, являющиеся пенсионерами   
       
    Бесплатное обеспечение   лекарственными средствами по рецептам врачей   
       
    5. Участники обороны Москвы:
       
    а) лица, награжденные медалью   «За оборону Москвы»
       
    б) лица, непрерывно трудившиеся в   Москве в период обороны города с 22 июля 1941 года по 25 января 1942 года   
       
    Бесплатное обеспечение   лекарственными средствами по рецептам врачей   
       
    6. Участники предотвращения   Карибского кризиса 1962 года   
       
    Бесплатное обеспечение   лекарственными средствами по рецептам врачей   
       
    7. Дети первых трех лет жизни   
       
    Все лекарственные средства по   рецептам врачей бесплатно   
       
    8. Дети из многодетных семей в   возрасте до 6 лет   
       
    Все лекарственные средства по   рецептам врачей бесплатно   
       
    9. Матери, имеющие 10 и более   детей   
       
    Бесплатное обеспечение   лекарственными средствами по рецептам врачей   
       
    10. Отдельные группы населения,   страдающие гельминтозами   
       
    Бесплатное обеспечение   противоглистными лекарственными средствами   
       
    11. Граждане, награжденные знаком   «Почетный донор России» и «Почетный донор СССР»   
       
    50-процентная скидка при оплате   лекарственных средств по рецептам врачей   
       
    12. Герои Советского Союза, Герои   Российской Федерации, полные кавалеры ордена Славы <*>   
       
    Бесплатно все лекарственные   средства по рецептам врачей   
       
    13. Пенсионеры, получающие пенсию   по старости, инвалидности или по случаю потери кормильца в минимальных   размерах   
       
    50-процентная скидка при оплате   лекарственных средств по рецептам врачей   
       
    14. Дети-сироты и дети, оставшиеся   без попечения родителей, лица из числа детей-сирот и детей, оставшихся без   попечения родителей, обучающиеся по очной форме обучения по основным   профессиональным образовательным программам и (или) по программам   профессиональной подготовки по профессиям рабочих, должностям служащих   
       
    Бесплатно все лекарственные   препараты по рецептам врачей   
       
    (п. 14 в ред. распоряжения Правительства Москвы от 12.11.2019 N   633-РП)   
       
    15. Беременные женщины   
       
    Бесплатно все лекарственные   средства по рецептам врача   
       
    (п. 15 введен распоряжением Правительства Москвы от 05. 09.2008 N   2028-РП)   

    согласно Приложению № 1 к Распоряжению Правительства Москвы от 10 августа 2005 г. № 1506-РП

       
       
       
    Обеспечение   мер социальной поддержки   
       
    Детские церебральные параличи   
       
    Лекарственные средства для лечения   данной категории заболеваний   
       
    Гепатоцеребральная дистрофия и   фенилкетонурия   
       
    Безбелковые продукты питания,   белковые гидролизаты, ферменты, психостимуляторы, витамины, биостимуляторы   
       
    Муковисцидоз   
       
    Все лекарственные средства   
       
    (в ред. распоряжения Правительства Москвы от 27.02.2006 N   279-РП)   
       
    Острая перемежающаяся порфирия   
       
    Анальгетики, В-блокаторы,   фосфаден, рибоксин, андрогены, аденил   
       
    СПИД, ВИЧ-инфицированные   
       
    Все лекарственные средства   
       
    Онкологические заболевания   
       
    Все лекарственные средства<1>,   перевязочные средства инкурабельным онкологическим больным   
       
    (в ред. распоряжения Правительства Москвы от 12.03.2019 N   102-РП)   
       
    Гематологические заболевания,   гемабластозы, цитопения, наследственные гемопатии   
       
    Цитостатики, иммунодепрессанты,   иммунокорректоры, стероидные и нестероидные гормоны, антибиотики и другие   препараты для лечения данных заболеваний и коррекции осложнений их лечения   
       
    Лучевая болезнь   
       
    Лекарственные средства,   необходимые для лечения данного заболевания   
       
    Лепра   
       
    Все лекарственные средства   
       
    Туберкулез   
       
    Противотуберкулезные препараты,   гепатопротекторы   
       
    Тяжелая форма бруцеллеза   
       
    Антибиотики, анальгетики,   нестероидные и стероидные противовоспалительные препараты   
       
    Системные хронические тяжелые   заболевания кожи   
       
    Лекарственные средства для лечения   данного заболевания   
       
    Бронхиальная астма   
       
    Лекарственные средства для лечения   данного заболевания   
       
    Ревматизм, ревматоидный артрит,   системная (острая) красная волчанка, болезнь Бехтерева   
       
    Стероидные гормоны, цитостатики,   препараты коллоидного золота, противовоспалительные нестероидные препараты,   антибиотики, антигистаминные препараты, сердечные гликозиды, коронаролитики,   мочегонные, антагонисты Ca, препараты K, хондропротекторы, иммунодепрессанты   
       
    (в ред. распоряжения Правительства Москвы от 03.08.2021 N   540-РП)   
       
    Инфаркт миокарда (первые шесть   месяцев)   
       
    Лекарственные средства, необходимые   для лечения данного заболевания   
       
    Состояние после операции по   протезированию клапанов сердца   
       
    Антикоагулянты   
       
    Пересадка органов и тканей   
       
    Иммунодепрессанты, цитостатики,   стероидные гормоны, противогрибковые, противогерпетические и   противоиммуновирусные препараты, антибиотики, уросептики, антикоагулянты,   дезагреганты, коронаролитики, антагонисты Са, препараты К, гипотензивные   препараты, спазмолитики, диуретики, гепатопротекторы, ферменты поджелудочной   железы   
       
    Диабет   
       
    Все лекарственные средства,   этиловый спирт (100,0 г в месяц), инсулиновые шприцы типа   «Новопен», «Пливапен» 1 и 2, иглы к ним, средства   диагностики   
       
    Гипофизарный нанизм   
       
    Анаболические стероиды,   соматотропный гормон, половые гормоны, инсулин, тиреоидные препараты,   поливитамины   
       
    Преждевременное половое развитие   
       
    Стероидные гормоны, парлодел,   андрокур   
       
    Рассеянный склероз   
       
    Лекарственные средства,   необходимые для лечения данного заболевания   
       
    Миастения   
       
    Антихолинэстеразные лекарственные   средства, стероидные гормоны   
       
    Миопатия   
       
    Лекарственные средства,   необходимые для лечения данного заболевания   
       
    Мозжечковая атаксия Мари   
       
    Лекарственные средства,   необходимые для лечения данного заболевания   
       
    Болезнь Паркинсона   
       
    Противопаркинсонические   лекарственные средства   
       
    Хронические урологические   заболевания   
       
    Катетеры Пеццера   
       
    Сифилис   
       
    Антибиотики, препараты висмута   
       
    Глаукома, катаракта   
       
    Антихолинэстеразные,   холиномиметические, дегидратационные, мочегонные средства; простагландины,   ингибиторы карбоангидразы   
       
    (в ред. распоряжения Правительства Москвы от 03.08.2021 N   540-РП)   
       
    Психические заболевания (больным,   работающим в лечебно-производственных предприятиях для проведения трудовой   терапии, обучения новым профессиям и трудоустройства на этих предприятиях)   
       
    Все лекарственные средства   
       
    Аддисонова болезнь   
       
    Гормоны коры надпочечников   (минерало- и глюкокортикоиды)   
       
    Шизофрения и эпилепсия   
       
    Все лекарственные средства   
       
    Болезнь Гоше   
       
    Все лекарственные средства   
       
    (введено распоряжением Правительства Москвы от 27.02.2006 N   279-РП)   
       
    Мукополисахаридоз I, II и VI типов   
       
    Все лекарственные средства   
       
    (введено распоряжением Правительства Москвы от 25.01.2010 N   90-РП)   
       
    Заболевания тонкой и толстой   кишки, вызывающие формирование стомы.
       
    Заболевания мочевыводящей системы,   приводящие к формированию накожной стомы   
       
    Специальные средства при   нарушениях функции выделения   
       
    (введено распоряжением Правительства Москвы от 30.01.2013 N   46-РП)   
       
    Первичный иммунодефицит (граждане   в возрасте до 18 лет)   
       
    Лекарственный препарат   международного непатентованного наименования — иммуноглобулин человека   нормальный   
       
    (введено распоряжением Правительства Москвы от 03.08.2021 N   540-РП)   

    В части лекарственных препаратов для лечения онкологических заболеваний, не отнесенных к онкологическим заболеваниям, преобладающим в структуре заболеваемости в городе Москве. Условия и правила обеспечения лекарственными препаратами для лечения в амбулаторных условиях онкологических заболеваний, преобладающих в структуре заболеваемости в городе Москве (злокачественное новообразование молочной железы, злокачественное новообразование предстательной железы, колоректальный рак, злокачественное новообразование почки (кроме почечной лоханки), злокачественная меланома кожи, злокачественное новообразование бронхов и легкого, злокачественное новообразование мочевого пузыря, злокачественное новообразование яичника, злокачественное новообразование желудка, опухоли головы и шеи, классифицируемые в соответствии с Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем, — 10 (МКБ-10) по диагнозам C50. 0, C50.1, C50.2, C50.3, C50.4, C50.5, C50.6, C50.8, C50.9, C61, C18.0, C18.1, C18.2, C18.3, C18.4, C18.5, C18.6, C18.7, C18.8, C18.9, C19, C20, C21, C64, C43.0, C43.1, C43.2, C43.3, C43.4, C43.5, C43.6, C43.7, C43.8, C43.9, C34.0, C34.1, C34.2, C34.3, C34.8, C34.9, C67.0, C67.1, C67.2, C67.3, C67.4, C67.5, C67.6, C67.7, C67.8, C67.9, C56, C16.0, C16.1, C16.2, C16.3, C16.4, C16.5, C16.6, C16.8, C16.9, C00.0, C00.1, C00.2, C00.3, C00.4, C00.5, C00.6, C00.8, C00.9, C01, C02.0, C02.1, C02.2, C02.3, C02.4, C02.8, C02.9, C03.0, C03.1, C03.9, C04.0, C04.1, C04.8, C04.9, C05.0, C05.1, C05.2, C05.8, C05.9, C06.0, C06.1, C06.2, C06.8, C06.9, C07, C08.0, C08.1, C08.8, C08.9, C09.0, C09.1, C09.8, C09.9, C10.0, C10.1, C10.2, C10.3, C10.4, C10.8, C10.9, C11.0, C11.1, C11.2, C11.3, C11.8, C11.9, C12, C13.0, C13.1, C13.2, C13.8, C13.9, C14.8, C30.0, C30.1, C31.0, C31.1, C31.2, C31.3, C31.8, C31.9, C32.0, C32.1, C32.2, C32.3, C32.8, C32.9, злокачественное новообразование самостоятельных (первичных) множественных локализаций (при условии проведения лечения по поводу одного из указанных диагнозов онкологических заболеваний), классифицируемое в соответствии с МКБ-10 по диагнозу C97), устанавливаются нормативным правовым актом Правительства Москвы. (в ред. распоряжения Правительства Москвы от 14.12.2021 N 884-РП)(сноска введена распоряжением Правительства Москвы от 12.03.2019 N 102-РП)

    В части медицинских изделий, не отнесенных к медицинским изделиям, предназначенным для поддержания функций органов и систем организма человека, предоставляемым для использования на дому пациентам, получающим специализированную паллиативную медицинскую помощь в амбулаторных условиях, обеспечение которыми осуществляется в соответствии с перечнем и в порядке, установленными Территориальной программой государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи в городе Москве. (сноска введена распоряжением Правительства Москвы от 19.01.2021 N 19-РП)

    согласно Приложению № 2 к Распоряжению Правительства Российской Федерации от 12 октября 2019 г. N 2406-р

    Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения

    согласно Приложению № 1 к Распоряжению Правительства Российской Федерации от 12 октября 2019 г. N 2406-р

    Перечень лекарственных препаратов, предназначенных для обеспечения лиц, больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, рассеянным склерозом, лиц после трансплантации органов и (или) тканей

    согласно Приложению № 3 к Распоряжению Правительства Российской Федерации от 12 октября 2019 г. N 2406-р

    Минимальный ассортимент лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи

    согласно Приложению № 4 к Распоряжению Правительства Российской Федерации от 12 октября 2019 г. N 2406-р


    Распоряжение Правительства Москвы от 10 августа 2005 года №1506 «О реализации мер социальной поддержки отдельных категорий жителей города Москвы по обеспечению лекарственными средствами и изделиями медицинского назначения, отпускаемыми по рецептам врачей бесплатно или с 50-процентной скидкой»

    Распоряжение Правительства Российской Федерации от 12 октября 2019 года N 2406-р «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов»

    Категории граждан, которые имеют право на получение бесплатных лекарств в 2020 году!

    Пятница,  17  Июль  2020

    1). Первая категория граждан – это федеральные льготники.

    Кроме инвалидов (в том числе детей-инвалидов), к ним относятся участники Великой Отечественной войны и ветераны боевых действий; лица, награжденные знаком «Жителю блокадного Ленинграда»; а также лица, подвергшиеся воздействию радиации вследствие катастрофы на Чернобыльской АЭС и ядерных испытаний на Семипалатинском полигоне.

    Указанные лица имеют право на бесплатное обеспечение лекарственными препаратами по Федеральному списку. На 2020 год данный список установлен Распоряжением Правительства РФ от 12 октября 2019 года № 2406-р. Кроме того, данная категория граждан имеет право на бесплатное получение препаратов, не входящих в льготный перечень, при условии назначения данного препарата решением врачебной комиссии медицинской  организации.

    !!!! Указанные категории граждан имеют право отказаться от бесплатного лекарственного обеспечения, заменив их денежной выплатой. Для этого необходимо обратиться в территориальные органы ПФР до 1 октября текущего года; при этом замена лекарственного обеспечения денежной компенсацией осуществляется с 1 января следующего года.

    До восстановления права на бесплатное получение лекарственных препаратов гражданин утрачивает также и право на бесплатное получение препаратов, не входящих в льготный перечень, назначенных решением врачебной комиссии. Восстановить право на бесплатное получение лекарств можно в том же порядке, что и при отказе от него — обратиться в территориальные органы ПФР до 1 октября текущего года; при этом бесплатное предоставление препаратов возобновляется с 1 января следующего года.

    2). К следующей категории граждан, имеющих право на бесплатные лекарства, относятся региональные льготники.

    Они имеют право на получение препаратов по спискам, содержащимся в Территориальных программах регионов. Объем предоставляемого лекарственного обеспечения зависит от вида заболевания и социального статуса гражданина..

    1. все лекарственные средства из регионального перечня могут получить:

    Дети первых трех лет жизни, а также дети из многодетных семей в возрасте до 6 лет;

    Граждане, подвергшиеся воздействию радиации вследствие чернобыльской катастрофы;

    Непосредственные участники подземных испытаний ядерного оружия, проведения и обеспечения работ по сбору и захоронению радиоактивных веществ;

    Лица, получившие или перенесшие лучевую болезнь или ставшие инвалидами вследствие радиационных аварий;

    Малочисленные народы Севера, проживающие в сельской местности районов Крайнего Севера;

    Лица, страдающие следующими заболеваниями:

    -Диабет

    -Лепра

    -Онкологические заболевания

    -Психические заболевания (больные, работающие в лечебно — производственных государственных предприятиях для проведения трудовой терапии)

    -СПИД, ВИЧ

    -Шизофрения и эпилепсия

    2. лекарственные средства, предназначенные для непосредственного лечения имеющегося заболевания, могут получить лица, страдающие следующими заболеваниями:

    -Болезнь Паркинсона

    -Бронхиальная астма

    -Детские церебральные параличи

    -Инфаркт миокарда (первые шесть месяцев)

    -Миопатия

    -Мозжечковая атаксия Мари

    -Рассеянный склероз

    -Системные хронические тяжелые заболевания кожи

    3. определенные лекарственные средства могут получить лица, страдающие следующими заболеваниями:

    -Аддисонова болезнь (гормоны коры надпочечников (минерало-и глюкокортикоиды))

    -Глаукома, катаракта (антихолинэстеразные, холиномиметические, дегидратационные, мочегонные средства)

    -Гематологические заболевания, гемобластозы, цитопения, наследственные гемопатии (цитостатики, иммунодепрессанты, иммунокорректоры, стероидные и нестероидные гормоны, антибиотики)

    -Гепатоцеребральная дистрофия и фенилкетонурия (безбелковые продукты питания, белковые гидролизаты, ферменты, психостимуляторы, витамины, биостимуляторы)

    -Гипофизарный нанизм (анаболические стероиды, соматотропный гормон, половые гормоны, инсулин, тиреоидные препараты, поливитамины)

    -Миастения (антихолинэстеразные лекарственные средства, стероидные гормоны)

    -Муковисцидоз (ферменты)

    -Острая перемежающаяся порфирия (анальгетики, B-блокаторы, фосфаден, рибоксин, андрогены, аденил)

    -Пересадка органов и тканей (иммунодепрессанты, цитостатики, стероидные гормоны, противогрибковые, противогерпетические и противоиммуновирусные препараты, антибиотики, уросептики, антикоагулянты, дезагреганты, коронаролитики, антагонисты Ca, препараты K, гипотензивные препараты, спазмолитики, диуретики, гепатопротекторы, ферменты поджелудочный железы)

    -Преждевременное половое развитие (стероидные гормоны, парлодел, андрокур)

    -Ревматизм и ревматоидный артрит, системная (острая) красная волчанка, болезнь Бехтерева (стероидные гормоны, цитостатики, препараты коллоидного золота, противовоспалительные нестероидные препараты, антибиотики, антигистаминные препараты, сердечные гликозиды, коронаролитики, мочегонные, антагонисты Ca, препараты K, хондропротекторы)

    -Сифилис (антибиотики, препараты висмута)

    -Состояние после операции по протезированию клапанов сердца (антикоагулянты)

    -Туберкулез (противотуберкулезные препараты и гепатопротекторы)

    -Тяжелая форма бруцеллеза (антибиотики, анальгетики, нестероидные и стероидные противовоспалительные препараты)

    !!!! Для возможности реализации права на региональную льготу необходима регистрация по месту жительства в соответствующем регионе.

    Важно: отказаться от региональной льготы или заменить ее денежной компенсацией нельзя. Региональная льгота не зависит от наличия или отсутствия инвалидности. В случае если пациент является получателем и федеральной, и региональной льготы, он имеет права воспользоваться обеими одновременно (если пациент заменил право по федеральной льготе на денежную компенсацию, право на получение препаратов по региональной льготе у него сохраняется.

    3).В отдельную категорию выделены граждане, перенесшие инсульты, инфаркт миокарда, а также лица, которым были выполнены аортокоронарное шунтирование, ангиопластика коронарных артерий и катетерная абляция.

    07 февраля 2020 года вступил в силу Приказ Минздрава РФ от 09 января 2020 года № 1 н, утвердивший перечень лекарственных препаратов, которые подлежат бесплатному предоставлению указанной категории граждан в течение 1 года после перенесенного заболевания или указанного медицинского вмешательства.


    Перечень категорий граждан имеющих право на получение ЛС по рецептам врачей бесплатно

    Категории заболеваний
    Детские церебральные параличиЛекарственные средства для лечения данной категории заболеваний
    Гепатоцеребральная дистрофия и фенилкетонурияБезбелковые продукты питания,белковые гидролизаты, ферменты, психостимуляторы, витамины, биостимуляторы
    Муковисцидоз (больным детям)Ферменты
    Острая перемежающаяся порфирияАнальгетики, B-блокаторы, фосфаден, рибоксин, андрогены, аденил
    СПИД, ВИЧ — инфицированныеВсе лекарственные средства
    Онкологические заболеванияВсе лекарственные средства, перевязочные средства инкурабельным онкологическим больным
    Гематологические заболевания, гемобластозы, цитопения, наследственные гемопатииЦитостатики, иммунодепрессанты,иммунокорректоры, стероидные и нестероидные гормоны, антибиотики и другие препараты для лечения данных заболеваний и коррекции осложнений их лечения
    Лучевая болезньЛекарственные средства, необходимые для лечения данного заболевания
    ЛепраВсе лекарственные средства
    ТуберкулезПротивотуберкулезные препараты, гепатопротекторы
    Тяжелая форма бруцеллезаАнтибиотики, анальгетики, нестероидные и стероидные противовоспалительные препараты
    Системные хронические тяжелые заболевания кожиЛекарственные средства для лечения данного заболевания
    Бронхиальная астмаЛекарственные средства для лечения данного заболевания
    Ревматизм и ревматоидный артрит, системная (острая) красная волчанка, болезнь БехтереваСтероидные гормоны, цитостатики, препараты коллоидного золота, противовоспалительные нестероидные препараты, антибиотики, антигистаминные препараты, сердечные гликозиды, коронаролитики, мочегонные, антагонисты Ca, препараты K, хондропротекторы
    Инфаркт миокарда (первые шесть месяцев)Лекарственные средства, необходимые для лечения данного заболевания
    Состояние после операции по протезированию клапанов сердцаАнтикоагулянты
    Пересадка органов и тканейИммунодепрессанты, цитостатики, стероидные гормоны, противогрибковые, противогерпетические и противоиммуновирусные препараты, антибиотики, уросептики, антикоагулянты, дезагреганты, коронаролитики, антагонисты Ca, препараты K, гипотензивные препараты, спазмолитики, диуретики, гепатопротекторы, ферменты поджелудочный железы
    ДиабетВсе лекарственные средства, этиловый спирт (100 г в месяц), инсулиновые шприцы, шприцы типа «Новопен», «Пливапен» 1 и 2, иглы к ним, средства диагностики
    Гипофизарный нанизмАнаболические стероиды, соматотропный гормон, половые гормоны, инсулин, тиреоидные препараты, поливитамины
    Преждевременное половое развитиеСтероидные гормоны, парлодел, андрокур
    Рассеянный склероз
    МиастенияАнтихолинэстеразные лекарственные средства, стероидные гормоны
    МиопатияЛекарственные средства, необходимые для лечения данного заболевания
    Мозжечковая атаксия МариЛекарственные средства, необходимые для лечения данного заболевания
    Болезнь ПаркинсонаПротивопаркинсонические лекарственные средства
    Хронические урологические заболеванияКатетеры Пеццера
    СифилисАнтибиотики, препараты висмута
    Глаукома, катарактаАнтихолинэстеразные, холиномиметические, дегидратационные, мочегонные средства
    Психические заболевания (инвалидам I и II групп, а также больным, работающим в лечебно — производственных государственных предприятиях для проведения трудовой терапии, обучения новым профессиям и трудоустройства на этих предприятиях)Все лекарственные средства
    Аддисонова болезньГормоны коры надпочечников (минерало- и глюкокортикоиды)
    Шизофрения и эпилепсияВсе лекарственные средства

    Переосмысление клинических испытаний цитостатиков

  • Nemunaitis, J. et al. Комбинированный анализ исследований влияния ингибитора матриксных металлопротеиназ маримастата на сывороточные онкомаркеры при распространенном раке: подбор биологически активной и переносимой дозы для более длительных исследований. клин. Рак рез. 4 , 1101–1109 (1998).

    КАС пабмед Google ученый

  • Равдин П.и другие. Исследование фазы II доцетаксела при распространенном антрациклин-резистентном или антрацендион-резистентном раке молочной железы. Дж. Клин. Онкол. 13 , 2879–2885 (1995).

    КАС Статья Google ученый

  • тен Bokkel Huinink, W. W. et al. Топотекан по сравнению с паклитакселом для лечения рецидивирующего эпителиального рака яичников. Дж. Клин. Онкол. 15 , 2183–2193 (1997).

    КАС Статья Google ученый

  • Беррис, Х. А. и др. Улучшение выживаемости и клиническая польза гемцитабина в качестве терапии первой линии у пациентов с распространенным раком поджелудочной железы: рандомизированное исследование. Дж. Клин. Онкол. 15 , 2403–2413 (1997).

    КАС Статья Google ученый

  • Van den Abbeele, A., & Badawi, R. Использование позитронно-эмиссионной томографии в онкологии и ее потенциальная роль для оценки ответа на терапию мезилатом иматиниба при желудочно-кишечных стромальных опухолях (GIST). евро. Дж. Рак 38 , 60–65 (2002).

    Артикул Google ученый

  • Древс, Дж. и др. Суррогатные маркеры для оценки биологической активности ингибитора VEGF-рецепторов PTK787/ZK 222584 (PTK/ZK) в двух клинических исследованиях I фазы. утра. соц. клин. Онкол. А337 (2002).

  • Slamon, D. et al. Использование химиотерапии в сочетании с моноклональными антителами против HER2 при метастатическом раке молочной железы со сверхэкспрессией HER2. Н. англ. Дж. Мед. 344 , 783–792 (2001).

    КАС Статья Google ученый

  • Муридсен Х. и др. Исследование фазы III летрозола по сравнению с тамоксифеном в качестве терапии первой линии распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе: анализ выживаемости и обновленная информация об эффективности от Международной группы по лечению рака молочной железы летрозола. Дж. Клин. Онкол. 21 , 2101–2109 (2003 г.).

    КАС Статья Google ученый

  • Группа ICON.Паклитаксел в сочетании с карбоплатином по сравнению со стандартной химиотерапией с применением монотерапии карбоплатином или циклофосфамидом, доксорубицином и цисплатином у женщин с раком яичников: рандомизированное исследование ICON3. Ланцет 360 , 505–515 (2002).

  • Сиротнак, Ф. и др. Эффективность цитотоксических агентов против ксенотрансплантатов опухолей человека заметно повышается при совместном введении ZD1839 (Iressa), ингибитора тирозинкиназы 1 EGFR. клин. Рак рез. 6 , 4885–4892 (2000).

    КАС пабмед Google ученый

  • Поллак В.А. и др. Ингибирование фосфорилирования тирозина, связанного с рецептором эпидермального фактора роста, в карциномах человека с помощью CP-358,774: динамика ингибирования рецептора in situ и противоопухолевые эффекты у бестимусных мышей. Дж. Фармакол. Эксп. тер. 291 , 739–748 (1999).

    КАС пабмед Google ученый

  • Альбен, К.и другие. Адъювантная химиогормональная терапия первичного рака молочной железы должна быть последовательной, а не одновременной: первоначальные результаты межгруппового исследования 0100 (swog-8814). утра. соц. клин. Онкол. А143 (2002).

  • Garratt, A. et al. Пути ErbB2 при заболеваниях сердца и нервной системы. Тенденции Кардиовасц. Мед. 13 , 80–86 (2003).

    КАС Статья Google ученый

  • Фаза III клинических испытаний ZD1839 («Iressa») в комбинации с гемцитабином и цисплатином у пациентов, ранее не получавших химиотерапию, с распространенным немелкоклеточным раком легкого (INTACT 1) Ann.Вкл. 13 (доп. 5), 2 (2002)

  • Kuenen, B. et al. Определение дозы и фармакокинетическое исследование цисплатина, гемцитабина и SU5416 у пациентов с солидными опухолями. Дж. Клин. Онкол. 20 , 1657–1667 (2002).

    КАС Статья Google ученый

  • Деметри Г. и др. Эффективность и безопасность мезилата иматиниба при запущенных стромальных опухолях желудочно-кишечного тракта. Н. англ.Дж. Мед. 347 , 472–479 (2002).

    КАС Статья Google ученый

  • Генрих М. и др. Мутации, активирующие PDGFRA, в гастроинтестинальных стромальных опухолях. Наука 299 , 708–710 (2003).

    КАС Статья Google ученый

  • Рубин, Б. и др. Молекулярное нацеливание тромбоцитарного фактора роста B с помощью мезилата иматиниба у пациента с выбухающей дерматофибросаркомой. Дж. Клин. Онкол. 20 , 3586–3591 (2002).

    КАС Статья Google ученый

  • Бетенски Р. и др. Влияние непризнанной молекулярной гетерогенности на рандомизированные клинические испытания. Дж. Клин. Онкол. 20 , 2495–2499 (2002).

    Артикул Google ученый

  • Van de Vijver, M. J. et al. Сигнатура экспрессии генов как предиктор выживаемости при раке молочной железы. Н. англ. Дж. Мед. 347 , 1999–2009 (2002).

    КАС Статья Google ученый

  • Рознер Г. и др. Рандомизированный дизайн прекращения: применение цитостатических противоопухолевых агентов. Дж. Клин. Онкол. 20 , 4478–4484 (2002).

    КАС Статья Google ученый

  • Johnson, J. et al. Конечные точки и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США по онкологическим препаратам. Дж. Клин. Онкол. 21 , 1404–1411 (2003).

    Артикул Google ученый

  • Saltz, L.B. et al. Иринотекан плюс фторурацил и лейковорин при метастатическом колоректальном раке. Н. англ. Дж. Мед. 343 , 905–914 (2000).

    КАС Статья Google ученый

  • Van Cutsem, E. et al. Пероральный капецитабин по сравнению с внутривенным введением фторурацила плюс лейковорин у пациентов с метастатическим колоректальным раком: результаты крупного исследования фазы III. Дж. Клин. Онкол. 19 , 4093–4096 (2001).

    Артикул Google ученый

  • Беренсон, Дж. З. Золедроновая кислота у больных раком с метастазами в кости: результаты испытаний фазы I и II. Семин. Онкол. 28 , 25–34 (2001).

    КАС Статья Google ученый

  • Menssen, D.H. et al. Влияние долгосрочной внутривенной терапии ибандронатом на события, связанные со скелетом, выживаемость и маркеры резорбции костей у пациентов с прогрессирующей множественной миеломой. Дж. Клин. Онкол. 20 , 2353–2359 (2002).

    КАС Статья Google ученый

  • Albanell, J. et al. фармакодинамические исследования ингибитора рецептора эпидермального фактора роста ZD1839 в коже больных раком: гистопатологические и молекулярные последствия ингибирования рецептора. Дж. Клин. Онкол. 20 , 110–124 (2002).

    КАС Статья Google ученый

  • Локхарт, А.и другие. Уменьшение раневого ангиогенеза у пациентов, получавших BMS-275291, ингибитор матриксной металлопротеиназы широкого спектра действия. клин. Рак рез. 9 , 586–593 (2003).

    КАС пабмед Google ученый

  • Schiller, J. et al. Сравнение четырех режимов химиотерапии при прогрессирующем немелкоклеточном раке легкого. Н. англ. Дж. Мед. 346 , 92–98 (2002).

    КАС Статья Google ученый

  • Гурвиц, Х.И. и др. Антиангиогенная терапия в сочетании с ИФЛ улучшает выживаемость пациентов с метастатическим колоректальным раком. утра. соц. клин. Онкол. А3646 (2003).

  • Сравнение влияния цитотоксической и цитостатической лекарственной терапии на прогрессирование опухоли

    Abstract

    Опухоль растет, когда суммарная скорость деления (рождения) ее клеток превышает их суммарную смертность (гибель). Способность к неконтролируемому росту в ткани хозяина приобретается за счет накопления драйверных мутаций, которые позволяют опухоли прогрессировать через различные признаки рака.Мы представляем математическую модель предпоследнего этапа такой прогрессии. Мы предполагаем, что опухоль достигла предела своего существующего потенциала роста из-за клеточной конкуренции, которая приводит либо к общему снижению рождаемости, либо к увеличению смертности. Затем опухоль может перейти в финальную стадию либо путем образования метастазов, либо путем приобретения драйверной мутации. Мы влияем на последующую эволюционную динамику с помощью цитотоксической (увеличивающей смертность) или цитостатической (снижающей рождаемость) терапии, сохраняя при этом эффект терапии на снижение чистого роста постоянным.Сравнивая методы лечения друг с другом, мы получаем условия для выбора оптимальной терапии. Мы количественно оцениваем, как выбор и связанный с ним выигрыш оптимальной терапии зависит от драйверной мутации, метастазирования, внутренних показателей рождения и гибели клеток, а также от деталей клеточной конкуренции. Мы показываем, что детальное понимание динамики клеточной популяции может быть использовано при выборе правильного режима лечения со значительными терапевтическими успехами.

    Резюме автора

    Клетки и организмы эволюционируют, чтобы лучше выживать в окружающей среде и адаптироваться к новым вызовам.Такая динамика особенно проблематично проявляется в развитии лекарственной устойчивости, которая все чаще признается ключевой проблемой для глобального здравоохранения. Таким образом, разработка терапевтических парадигм, учитывающих эволюционную динамику, является важной целью. Используя минимальную математическую модель популяции раковых клеток, мы сравниваем цитотоксическое (увеличивающее смертность) и цитостатическое (снижающее рождаемость) лечение, сохраняя при этом влияние терапии на снижение чистого роста постоянным. Затем мы количественно оцениваем, как выбор и связанный с ним выигрыш оптимальной терапии зависят от драйверной мутации, метастазирования, внутренних показателей рождения и гибели клеток и деталей клеточной конкуренции.Самое главное, мы определяем специфическую динамику клеточной популяции, при которой определенное лечение может быть значительно лучше, чем альтернативное.

    Ссылка: Anttila JV, Shubin M, Cairns J, Borse F, Guo Q, Mononen T, et al. (2019) Сравнение влияния цитотоксической и цитостатической лекарственной терапии на прогрессирование опухоли. PLoS Comput Biol 15(11): е1007493. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007493

    Редактор: Жасмин Фу, Миннесотский университет, США

    Поступила в редакцию: 3 мая 2019 г.; Принято: 18 октября 2019 г.; Опубликовано: 18 ноября 2019 г.

    Copyright: © 2019 Anttila et al.Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

    Доступность данных: В рукописи нет данных. Код моделирования доступен по адресу https://github.com/mustonen-group/contrasting-cytotoxic-cytostatic.

    Финансирование: Эта работа была частично поддержана Академией Финляндии (грант 313270 для VM).IV-G поддерживается наградой IMAXT от Cancer Research UK Grand Challenge. Спонсоры не участвовали в разработке исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

    Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

    Введение

    Прогрессирование рака представляет собой эволюционный процесс, при котором клеточные линии (клоны) приобретают соматические мутации из-за экзогенных (например, ультрафиолетового света) и эндогенных (например, ультрафиолетового излучения).грамм. Дефицит репарации ДНК) вызывает [1]. Мутации, вызывающие рак, дают клетке конкурентное преимущество, что приводит к увеличению частоты соответствующей линии в популяции. Количество определяющих скорость драйверных мутаций, необходимых для развития опухоли, первоначально было предсказано с использованием эпидемиологических кривых возраст-заболеваемость [2] и впоследствии подтверждено на основе данных о последовательности белков и ДНК [3, 4]. Например, опухоли имеют примерно четыре замены драйвера с некоторой вариабельностью, специфичной для типа опухоли [4].С учетом дополнительных событий, связанных с числом копий и эпигенетическими драйверами, эти числа согласуются с признаками рака, включающими шесть биологических способностей, приобретенных во время многоступенчатого прогрессирования опухолей [5]. Основными отличительными чертами являются поддержание пролиферативной передачи сигналов, уклонение от супрессоров роста, сопротивление гибели клеток, обеспечение репликативного бессмертия, индукция ангиогенеза и активация инвазии и метастазирования.

    Хотя общая картина опухолевого прогрессирования эффективно концептуализируется с помощью отличительных признаков, важные вопросы о динамике неизвестны и, вероятно, зависят от типа рака, а также от стадии развития.Временное представление о прогрессировании рака можно получить, используя большие когорты геномных данных [6]. Однако сами по себе геномные данные не позволяют напрямую измерить внутреннюю рождаемость и смертность, а также важные экологические переменные, такие как абсолютные размеры популяции или способы конкуренции внутри клеточной популяции. В настоящее время нет единого мнения о деталях динамики прогрессирования опухолей на различных стадиях (см., например, [7] и ее критику). Количественное определение характеристик роста опухоли требует сбора большего количества экологических (фенотипических) данных о растущих опухолях вместе с измерениями частоты рождения и гибели опухолевых клеток на различных стадиях.

    Использование лекарств для лечения рака имеет долгую историю в сочетании с быстрым развитием в настоящее время. Классически эффективное медикаментозное лечение основывалось на достаточно больших дозах цитотоксического агента, который убивает быстро делящиеся клетки, что приводит к явному уменьшению опухоли. Однако это не всегда достижимо, поскольку большинство таких агентов не специфичны для раковых клеток и часто вызывают серьезные побочные эффекты. Совсем недавно в клиническую практику были внедрены таргетные препараты со специфичностью к раковым клеткам. Большинство из них действуют в первую очередь как цитостатики, нарушая клеточную передачу сигналов и репликацию, но не приводят к немедленному снижению опухолевой нагрузки [8].Различие между цитотоксическими и цитостатическими препаратами не является четким в реальных лекарствах: цитотоксические соединения также могут вызывать стазис в низких дозах и на устойчивых к апоптозу клетках, а цитостатические эффекты часто также приводят к гибели клеток в любой другой фазе, кроме фазы покоя. 9]. Однако эти два способа действия по-разному влияют на лежащую в основе динамику клеточной популяции.

    Многие свойства роста опухоли и прогрессирования рака зависят не только от общей скорости роста (разница между числом рождений и смертей) популяции раковых клеток, но, более конкретно, от скорости рождаемости и смертности (здесь обозначается как β 0 и δ 0 соответственно) клеток.Более высокие скорости вызывают более быстрое обновление клеток, и их отношение q = δ 0 / β 0 дает вероятность того, что популяция, начинающаяся с одной клетки, столкнется со стохастическим вымиранием [10]. Недавние исследования связали оборот с пространственной гетерогенностью [11] и мутационным потенциалом [12] внутри опухоли. Это говорит о том, что цитостатический эффект, снижающий размножение клеток, и цитотоксический эффект, увеличивающий гибель клеток, могут по-разному влиять на прогрессирование рака, даже если их влияние на общую скорость роста клеток одинаково.

    Здесь мы строим модель прогрессирования опухоли, чтобы количественно оценить и понять такое дифференциальное воздействие, чтобы его можно было использовать при выборе терапии. Мы явно учитываем различные способы конкуренции и внутренние эволюционные режимы в клеточной популяции, чтобы признать неопределенность, которую мы в настоящее время имеем в отношении реальных опухолей. В частности, мы фокусируемся на предпоследней стадии опухолевой прогрессии, когда физически выявляется популяция злокачественных клеток, включающая от ~ 10 90 363 6 90 364 до 10 90 363 8 90 364 клеток, что соответствует опухоли диаметром от 1 мм до 6 мм [13].На этой стадии обычно появляются клинические симптомы, и опухоль достигает своего нынешнего потенциала роста, но еще не вступила в конечную (фатальную) стадию роста. Мы рассматриваем два альтернативных режима входа в последнюю эпоху роста (см. рис. 1). Можно обнаружить драйверную мутацию, которая, например, индуцирует ангиогенез первичной опухоли, тем самым увеличивая ее общий потенциал роста. С другой стороны, клетки первичной опухоли могут мигрировать и образовывать метастазы, что также приводит к увеличению общего потенциала роста.Мы отмечаем, что образование метастазов представляет собой сложный, до конца не изученный процесс, который может происходить либо линейно, после того, как первичная опухоль стала злокачественной, либо параллельно с прогрессированием первичной опухоли. Доказательства обоих режимов были обнаружены для разных типов опухолей [14], и наша установка согласуется с параллельной моделью. Чисто математически мы изучаем, как лучше всего повлиять на два стохастических процесса, один из которых связан с рождением клеток, а другой — с числом клеток, при различной динамике популяции, определяемой конкуренцией и оборотом.

    Рис. 1. Моделирование прогрессирования рака за счет метастазирования и/или мутаций драйвера.

    A Предполагается, что первичная опухоль достигла своего текущего потенциала роста (желтый). Он может переходить в следующую эпоху роста посредством мутации драйвера de novo , которая, например, индуцирует ангиогенез (красный цвет) или посредством образования метастазов (синий цвет). B Смоделированные примеры траекторий при высоком (низком) обороте клеток с β 0 = 1,0, δ 0 = 0.6, ( β 0 = 0,42; δ 0 = 0,02). Черная линия показывает общую численность населения. Синяя линия показывает размеры популяции метастатической опухоли, а красная линия показывает клеточную популяцию, содержащую драйверную мутацию. Отметки на временной оси показывают метастазы и мутационные события, некоторые из которых исчезают из-за колебаний, которые сильнее проявляются в опухолях с высоким оборотом. C Постановка имитационного эксперимента на плоскости рождаемости-смертности. Светло-серые точки, отмеченные H и L, показывают случаи высокой и низкой текучести соответственно.Стрелки показывают изменения после применения цитостатического (красный) или цитотоксического (синий) препарата с величиной Δ = 0,2, которая поддерживает общее снижение роста постоянным. Также показаны чистый темп роста r (голубые линии) и стохастический риск исчезновения q = δ 0 / β 0 (тонкие черные линии) для каждого сценария.

    https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007493.g001

    Процветает математическое исследование лекарственной терапии рака и не только.Значительный прогресс был достигнут на нескольких направлениях, включая комбинации препаратов [15–19], альтернативные режимы дозирования [20], изменение цели терапии с эрадикации на контроль, когда первое недостижимо [21–23], и подчеркивание ценности частый мониторинг для руководства лечением [24]. Для лечения рака некоторые модели уже сыграли свою роль в клиническом успехе, например, оптимизация режимов дозирования иматиниба для предотвращения резистентности при лечении хронического миелоидного лейкоза [25] и применение адаптивной терапии у пациентов с резистентным к кастрации раком предстательной железы [26]. ].Здесь мы показываем, что выбор определенного способа действия, цитостатического или цитотоксического, приводит к существенному повышению эффективности. Мы количественно оцениваем, как этот выбор и связанное с ним повышение эффективности зависят от драйверной мутации, метастазирования, внутренних показателей рождения и гибели клеток, а также от деталей клеточной конкуренции.

    Результаты

    Математическая модель опухолевой прогрессии

    Модельная система состоит из клеточных популяций n i , j ( t ) в участках i и имеющих фенотипы j .Система развивается посредством четырех видов реакций: рождений , смертей , миграций и мутаций (табл. 1). Моделирование начинается с одиночной (т.е. первичной) опухоли с популяцией резидентных клеток n 1,1 при пропускной способности K . Из этого начального состояния общий размер популяции может значительно увеличиться либо за счет а) успешной миграции на новые участки, что приводит к метастазированию, либо за счет б) обнаружения (драйверной) мутации, которая влечет за собой более высокую несущую способность (рис. 1).Эти события возникают стохастически в зависимости от скорости миграции μ и вероятности мутации γ при размножении клеток.

    Таблица 1. Реакции модельных систем.

    Модельная система развивается посредством четырех возможных реакций в соответствии с их на ячейку склонностями. C i , j обозначает индивидуальную клетку фенотипа j в патче i . Рождаемость β и смертность δ являются функциями общей клеточной популяции n i на участке.

    https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007493.t001

    В событии миграции одна ячейка перемещается из ранее существовавшего патча в новый пустой, ранее неколонизированный патч, число которых не ограничено. поставка. Затем эта клетка инициирует новые метастазы, размер популяции которых может увеличиваться, и они подвержены стохастическому риску исчезновения. Миграции происходят со скоростью мк на клетку.

    События мутации связаны с событиями рождения, так что при каждом рождении существует вероятность γ того, что дочерняя клетка имеет фенотип, отличный от родительского.Здесь мы рассматриваем только один тип драйверной мутации с тем единственным эффектом, что мутировавшая популяция имеет более высокую пропускную способность L > K . Хотя в действительности происходят мутации, влияющие на различные свойства, основные этапы прогрессии опухоли достигаются драйверными мутациями, которые преодолевают прежние ограничения роста. Наиболее просто они представлены в нашей модели изменением параметра грузоподъемности при сохранении всех прочих равных.

    Обратите внимание, что продукты μ K и β γ K важны, поскольку они дают скорость метастазирования и мутации, тогда как фактическое значение K имеет меньшее значение (при условии, что оно велико по сравнению со стохастическим барьером исчезновения). при ∼ нескольких десятках клеток, условие, которое легко выполняется для опухолей).В наших симуляциях мутировавшие субпопуляции сталкиваются с конкурентным давлением со стороны постоянного населения. Однако значение L не имеет значения для нашего анализа, поскольку оно намного больше, чем K , что мы предполагаем в случае события смены эпохи. С экологической точки зрения это означает, что эти клетки могут занять новую нишу или использовать новый ресурс.

    Предполагается, что рост клеточной популяции следует за модифицированной версией логистического роста в соответствии с [27], что позволяет регулировать способ реализации пропускной способности.В этой формулировке β 0 и δ 0 обозначают внутреннюю рождаемость и внутреннюю смертность, соответственно, в начальной небольшой популяции. Предположим, что β 0 > δ 0 . Фактические коэффициенты рождаемости и смертности зависят от плотности, поскольку: (1а) (1б) где обозначает общую популяцию на участке i , а параметр θ , такой, что β 0 θ δ 0 , определяют, в какой пропорции изменяется численность популяции.

    При θ = β 0 уровень рождаемости остается постоянным, а уровень смертности увеличивается с плотностью населения, и, таким образом, ожидаемая продолжительность жизни клеток при их несущей способности сокращается. Это соответствует классическим формулировкам через элементарные реакции, дающие логистическую модель роста, где пропускная способность реализуется за счет увеличения смертности за счет внутривидовой конкуренции между клетками. Если мы установим θ = δ 0 , уровень смертности останется постоянным, а уровень рождаемости уменьшится.Таким образом, ожидаемое время жизни клеток остается прежним при пропускной способности, в то время как число рождений и оборот клеточной популяции сокращаются. Эти два режима реализации пропускной способности могут быть связаны с экологией рака. Повышение уровня смертности при переносимой нагрузке связано с так называемыми опасностями, такими как иммунные клетки, токсины и накопление продуктов жизнедеятельности в микроокружении опухоли, тогда как снижение уровня рождаемости соответствует изменениям в ресурсах, таким как уменьшение кислорода, глюкозы, микроэлементы и сигналы роста [28].

    Для простоты изучим эти два крайних случая. Хотя оба эффекта, вероятно, имеют место, насколько нам известно, не существует оценок их доли. Любое значение θ даст ту же модель среднего поля для роста населения, но повлияет на число рождений и, следовательно, на возможности драйверных мутаций.

    Математическая модель лечения

    Мы изучаем пользу от воздействия на рождаемость или смертность с помощью лекарств. С этой целью мы предполагаем, что на любую скорость можно повлиять на некоторую величину Δ, и сравним два режима, снижая собственную рождаемость ( β 0 β 0 − Δ, лечение цитостатиками) и увеличение коэффициента внутренней смертности ( δ 0 δ 0 + Δ, цитотоксическое лечение) относительно друг друга при условии, что изменение общей скорости роста одинаково.

    Мы рассматриваем две ситуации при лечении солидных опухолей и гемобластозов. Во-первых, лечение снижает рост раковых клеток, но общая скорость остается положительной, так что терапия может только (существенно) продлить время ожидания до прогрессирования. Во-вторых, терапия может привести к уменьшению первичной опухоли, но метастатические и мутировавшие раковые клетки все еще демонстрируют положительный рост.

    В первом случае лечение может изменить оборот клеток при равновесии, но не само равновесие, которое остается неизменным при несущей способности K .Эффект обработки зависит от того, как реализуется пропускная способность (по параметру θ ). Показатели рождаемости и смертности при каждой комбинации лечения перечислены в таблице 2. Этот первый сценарий соответствует стратегии сдерживания [23, 29], когда агрессивные варианты лечения считаются нежелательными по разным причинам, а вместо этого целью является поддержание низкого уровня рака. размер клеточной популяции как можно дольше. Мы также отмечаем, что реализация терапии может также повлиять на саму равновесную несущую способность.Например, это произойдет, если мы предположим, что условия конкуренции (т.е. умноженные на ) не меняются из-за лечения (см. Таблицу 2). В таком случае пропускная способность K также отреагирует на терапию, что приведет к новому более низкому значению. Это сокращение одинаково для всех рассмотренных здесь случаев, так что результаты, которые мы представляем, справедливы и для такой реализации терапии (с заменой K на K ′).

    Таблица 2. Эффекты лечения.

    Рождаемость и смертность при лечении зависят от того, реализуется ли пропускная способность за счет повышения смертности ( θ = β 0 ) или снижения рождаемости ( θ = δ 0 )

    https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007493.t002

    Во втором варианте популяция резидентных раковых клеток в первичной опухоли экспоненциально снижается до нуля, и пропускная способность не влияет на нее. Реакции рождения и смерти все еще имеют место в популяции и зависят от выбранного лечения, несмотря на отрицательный общий рост. Метастатические и мутировавшие популяции демонстрируют положительный рост и рассматриваются аналогично первому сценарию.Этот второй сценарий рассматривает резистентность к лечению, когда раковые клетки ускользают от лекарств из-за драйверных мутаций и метастазов в другие ткани [30]. В обоих случаях мы предполагаем, что хирургическое удаление не подходит для лечения солидных опухолей. Это относится к неоперабельным пациентам, т.е. из-за других состояний здоровья или первичные опухоли которых нерезектабельны, как это часто бывает при запущенных опухолях головного мозга, легких, печени или поджелудочной железы. Кроме того, мы отмечаем, что технология обнаружения постоянно совершенствуется, поэтому в будущем вмешательство будет происходить раньше.Как следствие, типичная первая линия терапии может измениться с инвазивной хирургии на химиотерапию или иммунотерапию.

    Аналитическое время ожидания прогрессирования опухоли: случай без снижения

    Сначала мы получаем приблизительное время ожидания до последней стадии прогрессирования опухоли для модели клеточной популяции, определенной выше. Если эффективные драйверные мутации и коэффициенты миграции намного меньше внутренних коэффициентов рождаемости и смертности, т. е. разделение масштабов: популяции клеток пятен достигают своей пропускной способности намного быстрее, чем генерируются драйверные мутации и события миграции.В этом случае первая успешная мутация или миграция, в зависимости от того, что происходит раньше, приводит к неудаче лечения. Кроме того, в нашем математическом анализе мы пренебрегаем конкуренцией между драйверной мутацией и популяцией первичных опухолевых клеток (отметим, что конкуренция учитывается в наших симуляциях). В этих условиях мы можем измерить эффективность лечения как изменение ожидаемого времени до первой успешной мутации или миграции.

    При сохранении несущей способности клетки первичной опухоли мигрируют со скоростью мкК и приобретают драйверные мутации со скоростью γ β ( К ) К = γ θ K .Таким образом, ожидаемое время до первого события, будь то миграция или мутация, равно 1/( K ( γθ + μ )). Вероятность вымирания новой популяции составляет δ 0 / β 0 [10], а среднее число мутаций и миграций до тех пор, пока одна из них не избежит вымирания, составляет β 0 /( 3 0 δ 0 ) (учитывая вероятность неудачи p , среднее количество попыток до первого успеха равно 1/(1 − p )).Таким образом, ожидаемое время до первой успешной миграции или мутации определяется выражением (2)

    В то время как и цитостатическое, и цитотоксическое лечение приводят к идентичному снижению чистой скорости роста и не изменяют K , их влияние на динамику опухоли различается в зависимости от драйверной мутации, метастазирования, собственной частоты рождения и смертности, а также деталей клеточной конкуренции. по грузоподъемности.

    Эти зависимости можно проанализировать путем сравнения ожидаемого времени ожидания выполнения.Для сценария, когда внутрипопуляционная конкуренция клеток обусловлена ​​увеличением смертности при переносимой емкости, цитостатическая обработка дает (3) и цитотоксический дает (4)

    Аналогичным образом, для сценария, где внутрипопуляционная конкуренция клеток обусловлена ​​снижением рождаемости на уровне несущей способности, цитостатическая обработка дает (5) и цитотоксический дает (6)

    Соотношения времени ожидания до прогрессирования, показывающие оптимальные сценарии лечения при каждой комбинации параметров, получены в материалах и методах (уравнения 12 и 13).Заметим, что аналитические отношения времени ожидания зависят от параметров μ и γ только через μ / γ , и поэтому достаточно оценить их относительные величины для оптимизации терапии.

    Чтобы сделать дальнейшее интуитивно понятным, отметим далее, что уравнения 3–6 состоят из двух частей: члена, связанного с генерацией событий мутации и миграции, и члена, связанного с их вероятностью избежать стохастического вымирания. Для всех случаев, когда метастазы преобладают над драйверной мутацией, т.е.е. μ / γ ≫ 1, первый член примерно равен, тогда как второй член лучше реагирует на цитостатическую терапию. Это дает увеличение времени ожидания до прогрессирования фактора цитотоксической терапии по сравнению с цитостатической терапией (рис. 2). Другими словами, цитотоксическая терапия всегда лучше подавляет установление (то есть избегает стохастического угасания) событий по сравнению с цитостатической терапией. Однако когда мутации начинают играть все более важную роль, т.е.е. μ / γ ≲ 1, этот повышенный эффект подавления может стать менее важным, чем то, как терапия влияет на число рождений (рис. 2). Теперь мы подробно рассмотрим этот компромисс между влиянием на рождаемость при несущей способности и увеличением стохастического вымирания для различных режимов параметров, ведущих к различным оптимальным методам лечения.

    Рис. 2. Случай, когда первичная опухоль не уменьшается.

    Соотношение ожидаемого времени ожидания до прогрессирования цитостатического (красный, целевой β 0 ) и цитотоксического (синий, целевой δ 0 ) по сравнению с отсутствием терапии, при различных уровнях миграции μ и драйверных мутаций γ из уравнений 2–6; черная линия обозначает одинаковое время ожидания (т.е соотношение = 1). Высокие дел оборота имеют ( β 0 0 = 1,0, δ 0 = 0,6) и низкие обороты ( β 0 = 0,42, δ 0 = 0,02), прочность лечения δ = 0,2. A, B Случаи высокого и низкого оборота, при которых конкуренция клеток в первичной опухоли обусловлена ​​увеличением смертности. Оба вида лечения лучше, чем отсутствие лечения, а цитотоксический (синий) лучше, чем цитостатический (красный). C Случай с высоким оборотом, при котором конкуренция клеток в первичной опухоли обусловлена ​​снижением рождаемости.Оба вида лечения лучше, чем отсутствие лечения, а цитостатическое лечение лучше, чем цитотоксическое, когда μ / γ < ( β 0 δ 0 − Δ). D Случай низкого оборота, при котором конкуренция клеток в первичной опухоли обусловлена ​​снижением частоты рождаемости. Цитотоксическое лечение лучше, чем цитостатическое лечение, когда μ / γ / γ > ( β 0 δ 0 — δ) и лучше, чем без лечения, если μ / γ > ( β 0 − 2 δ 0 − Δ).Цитостатическое лечение всегда лучше, чем его отсутствие. В каждом случае, по крайней мере, один из методов лечения лучше, чем отсутствие терапии.

    https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007493.g002

    Лечение по сравнению с отсутствием лечения.

    Цитостатическое лечение всегда лучше, поскольку оно увеличивает время ожидания прогрессирования рака по сравнению с отсутствием лечения (уравнения 3 и 5, рис. 2). Улучшение связано с тем, что терапия снижает как вероятность установления событий, так и снижает (или поддерживает постоянным) количество рождений при допустимой нагрузке по сравнению с отсутствием терапии.Улучшение не зависит от μ и γ , когда пропускная способность реализуется за счет снижения рождаемости, потому что тогда цитостатическая терапия не изменяет число рождений при K , а при низкооборотных опухолях исчезает ( δ 0 → 0). Если переносимость обусловлена ​​увеличением смертности, то улучшение зависит от соотношения μ / γ , так как тогда цитостатическая терапия изменяет число родов на К .

    Для цитотоксического лечения картина более тонкая (рис. 2).Подобно цитостатической терапии, цитотоксическая терапия снижает вероятность установления событий по сравнению с отсутствием терапии, но влияние на рождаемость различно. Если переносимость реализуется через повышение смертности, то цитотоксическое лечение всегда лучше, чем отсутствие лечения, и эффективность не зависит от μ и γ , потому что тогда цитотоксическая терапия не изменяет число рождений при K . Однако при реализации пропускной способности за счет снижения рождаемости возникают два качественно различных режима.В опухолях с высоким оборотом (т.е. δ 0 ≥ ( β 0 − Δ)/2) цитотоксическое лечение снова всегда лучше по сравнению с отсутствием лечения, но для опухолей с низким оборотом ( δ 0 < ( β 0 — Δ)/2) эффект может быть обратным. В этих случаях цитотоксическое лечение наносит вред пациенту, когда μ / γ < ( β 0 − 2 δ 0 − Δ) (рис. 2D). Этот эффект связан с цитотоксическим лечением, которое непреднамеренно увеличивает эволюционный потенциал опухоли, создавая больше места для рождения и, таким образом, ускоряя генерацию драйверных мутаций.

    Цитостатическое и цитотоксическое лечение.

    Если пропускная способность реализуется за счет увеличения смертности, цитотоксическое лечение всегда лучше или равноценно цитостатическому лечению (рис. 2А и 2В). Это означает, что эффект цитостатической терапии, снижающий вероятность установления событий, может быть только сравним, но не преодолен цитостатической терапией, снижающей рождаемость при переносимости.

    Для опухолей, где конкуренция клеток приводит к снижению частоты рождаемости при несущей способности, цитотоксическое лечение лучше, чем цитостатическое, если (рис. 2С и 2D).Мы отмечаем, что это состояние возникает до того, как цитотоксическое лечение становится хуже, чем отсутствие лечения, поэтому в каждом случае хотя бы одно из методов лечения лучше, чем отсутствие лечения. Как обсуждалось ранее, такое незаметное поведение связано с цитотоксическим лечением, которое непреднамеренно увеличивает эволюционный потенциал опухоли, создавая больше места для рождения.

    Аналитическое время ожидания прогрессирования опухоли: случай снижения первичной опухоли

    Выше мы предположили, что, хотя терапия может снизить общую скорость роста первичной опухоли, она не может заставить ее регрессировать.Как показано на рис. 2, такие методы лечения могут существенно увеличить время ожидания прогрессирования опухоли, даже если на практике они не позволяют провести эрадикацию. (Существует исчезающе малая вероятность того, что крупная первичная опухоль исчезнет из-за флуктуаций, когда собственная скорость роста положительна [31]). Теперь мы рассмотрим, как повлияет эффективность и выбор терапии, если первичную опухоль можно эффективно воздействовать так, чтобы она начала регрессировать. Для сморщивающейся опухоли размером n концепция пропускной способности не имеет биологического смысла, и мы предполагаем, что ее клеточная популяция убывает экспоненциально со скоростью r 0 < 0, испуская события ускользания со скоростью .Где первый член содержит скорость драйверных мутаций и скорость миграции первичной опухоли, второй - вероятность избежать стохастического вымирания, а n ( t ) обозначает зависящий от времени размер популяции уменьшающейся первичной опухоли. Показатели рождаемости и смертности примут свои нетерапевтические значения в зависимости от применяемой терапии, обозначаемой субиндексом Δ. Поскольку здесь первичная опухоль будет реагировать на терапию иначе, чем драйвер или метастазы (так что она может уменьшиться), мы далее определяем для обозначения рождаемости в первичной опухоли при применяемой терапии.

    Понятно, если | р 0 | велика по сравнению с общей скоростью ускользания за счет метастазирования или образования драйверных мутаций, опухоль по существу всегда уничтожается, и выбор терапии находится между двумя почти одинаково хорошими вариантами. Таким образом, нас больше всего интересует случай, когда r 0 отрицательна, но мала по величине. Отметим, что составной процесс успешных событий ускользания теперь является неоднородным пуассоновским процессом во времени, поскольку первичная опухоль имеет свою (приблизительно детерминированную) динамику.Процесс можно проанализировать путем преобразования времени по формуле t ′( t ) = log(1 + r 0 t )/ r 0 , что делает его снова однородным, что делает его снова однородным. ожидаемое время до первого успешного события при условии, что оно произошло (7) где Z = 1 − exp(Θ( t 0 )/ r 0 ) — вероятность того, что спасение произошло до момента времени t r max 3 4/4/4 0 .Граница интегрирования t max обозначает точку, после которой время ожидания следующего события расходится, что также приводит к расходению безусловного математического ожидания времени ожидания. Тогда вероятность того, что терапия приведет к эрадикации опухоли, равна (8) так что когда | р 0 | ≳ Θ( t 0 ) лечение становится очень эффективным.

    Сравнение отношений вероятностей успеха при лечении цитотоксическими и цитостатическими препаратами показывает, что цитотоксическое лечение лучше, чем цитостатическое, когда реагировать на цитостатическую терапию.Подобно случаю сдерживания, эта граница отражает компромисс между подавлением установления событий, когда цитотоксичность лучше, и подавлением новых мутаций, где цитостатик лучше. Разница между вариантами самая большая для малых | р 0 | и исчезает, когда r 0 ≪ 0, когда оба метода лечения очень эффективны и уничтожают популяцию раковых клеток с вероятностью, приближающейся к единице.

    Рис. 3. Случай уменьшения первичной опухоли.

    Изоконтуры успеха терапии (0,2, 0,4, 0,6, 0,8, с верхними контурами, представляющими наименьшие значения) из уравнения 8 для цитотоксического лечения (синий) и цитостатического лечения (красный). Показана плоскость скорости метастазирования ( K μ ) и вероятности мутации ( K γ ), умноженная на размер популяции при несущей способности. Черная толстая линия показывает переход от цитостатического улучшения (слева) к цитотоксичности (справа), который происходит при β 0 γ = μ .Случай низкого оборота ( β 0 = 0,42, δ 0 = 0,02, Δ = 0,2001), данные моделирования нанесены пунктирными линиями. Первичная опухоль распадалась со скоростью r 0 = -0,001.

    https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007493.g003

    Время ожидания прогрессирования опухоли с помощью моделирования

    Мы проверили наши аналитические результаты с помощью обширного численного моделирования. Два случая со снижением первичной опухоли и без него были смоделированы с помощью гибридного стохастического подхода (подробности см. в разделе «Материалы и методы»).Результаты подтверждают наш математический анализ (рис. 3 и дополнительный рис. S1). Кроме того, мы смоделировали посев метастаза кластером из 50 клеток, поскольку некоторые метастазы рака могут быть фактически инициированы кластерами из 2–50 клеток [32]. Посев метастаза с рядом клеток на уровне, при котором стохастический риск исчезновения почти исчез, привел к потере эффективности любого лечения против метастатического прогрессирования.

    Обсуждение

    Мы сравнили влияние двух наиболее фундаментальных методов лечения, цитостатического и цитотоксического, на прогрессирование опухоли, сохраняя при этом их общее влияние на рост опухоли постоянным.Основываясь на нашем математическом анализе, выбор определенного режима действия приводит к существенному повышению эффективности (рис. 2) при определенной динамике клеточной популяции. Причина этого выигрыша заключается в компромиссе между тем, как терапия влияет на подавление установления событий, и тем, как терапия влияет на число рождений.

    Если лечение приводит к уменьшению первичной опухоли, цитотоксическая терапия лучше, чем цитостатическая, когда скорость генерации миграций значительно превышает скорость драйверных мутаций.Точная граница для выбора оптимального лечения зависит от того, насколько сильно первичная опухоль реагирует на терапию (например, на рис. 3, где предполагается, что первичная опухоль подвержена влиянию 2Δ, граница находится на уровне β 0 γ = μ ). Относительное преимущество исчезает, когда первичная опухоль быстро уменьшается, и обе стратегии приводят к эффективной ликвидации рака.

    Более интересные различия между стратегиями возникают в случае умеренного замедления роста, когда опухоль не может быть уничтожена либо из-за недостаточной эффективности, либо из-за токсичности, но когда прогрессирование может быть существенно замедлено.Этот сценарий подпадает под формирующуюся парадигму сдерживания опухоли или адаптивной терапии [22]. Важность адаптивной терапии может возрасти с улучшением раннего выявления рака, так что инвазивное вмешательство путем хирургического удаления не может быть предпочтительным в качестве первой линии терапии. Опять же, исходя из нашей модели, цитотоксическая терапия лучше, когда метастазирование является преобладающим способом прогрессирования, что измеряется временем ожидания. Однако в зависимости от режима клеточной конкуренции и интенсивности клеточного оборота цитотоксическая терапия может даже стать вредной, и вместо нее следует выбирать цитостатическую терапию.Вредный эффект увеличения числа клеточных смертей возникает в клеточной популяции с низким оборотом, где конкуренция также ограничивает размножение клеток. В этом сценарии цитотоксический агент создает пространство для рождения новых клеток и, таким образом, увеличивает риск новых драйверных мутаций. Точно так же было высказано предположение, что апоптоз раковых клеток создает пространство для более агрессивных субклонов и, следовательно, способствует эволюции опухоли [33].

    Хотя многие стратегии контроля, выведенные математическим путем, могут быть трудны для использования в клинической практике из-за сложности, такой как дозирование в зависимости от времени, наши результаты показывают явные различия, которые можно было бы легко реализовать.Тем не менее, для приложения все равно потребуется характеристика основной динамики клеточной популяции: показатели рождаемости и смертности, относительная сила драйверных мутаций и скорость метастазирования, а также детали клеточной конкуренции. Некоторые грубые оценки доступны из литературы. Божич и др. . [34] предположили, что вероятность драйверной мутации составляет ∼ 3,4 ⋅ 10 −5 на клеточное деление, исходя из ∼34 тыс. ⋅ 10 −10 для колоректального рака [35].Однако для крупного события, характерного для ракового типа драйверной мутации, вероятность на клеточное деление, скорее всего, будет на несколько порядков меньше. Скорость образования метастазов оценить труднее, поскольку засеянные, но стохастически исчезнувшие метастазы клинически не обнаруживаются. Джонс и др. . [35] оценивают в среднем 1,8 года между основной клеткой продвинутой карциномы и последующей клеткой-основателем метастазов в печени.

    Внутренние показатели рождения и гибели клеток при раке до сих пор систематически не измерялись.Джонс и др. . [35] оценили скорость деления примерно в 0,25 d -1 при отсутствии гибели клеток. Был представлен широкий диапазон оценок отношения смертности к рождаемости: от q = 0,99 для ранних опухолей [36] и q = 0,72 для быстрорастущих метастазов колоректального рака [34] до q между 0,1 и 0,5 при хроническом миелоидном лейкозе [15]. Вместе эти оценки дают уровень смертности от 0,25 90 343 d 90 344 90 363 -1 90 364 до 0.025 д −1 . Имеются указания на то, что опухоли с высокой общей скоростью роста также подвержены большей гибели клеток и более высокому обороту [37]. Однако этот широкий диапазон подчеркивает необходимость моделирования динамики на индивидуальном уровне и учета стохастических эффектов, как это сделано здесь. Этот аспект часто упускается из виду при анализе, посвященном совокупным темпам роста. Наконец, в настоящее время мы можем только догадываться, как конкуренция влияет на эти индивидуальные показатели, поскольку ресурсы становятся лимитирующими на разных стадиях опухолевой прогрессии.Без дополнительных данных о частоте рождений и смертей или способах конкуренции мы можем только сказать, что цитотоксическая терапия лучше, когда метастазирование является преобладающим способом прогрессирования.

    Для простоты мы проанализировали только чистые способы действия лекарств. В то время как препараты с преобладающим механизмом действия действительно существуют, многие настоящие препараты проявляют как цитотоксические, так и цитостатические свойства в различных пропорциях [9], в зависимости от таких факторов, как дозировка и фаза клеточного цикла во время введения.В основном цитотоксические препараты часто вызывают гибель клеток посредством апоптоза, аутофагии или регулируемого некроза [38] и включают в качестве основных групп митотические яды, ДНК-реактивные препараты, ингибиторы репликации ДНК и модуляторы топологии ДНК [8]. Терапия на основе платины, такая как цисплатин и менее сильнодействующий, но лучше переносимый карбоплатин, являются примерами цитотоксических препаратов, которые действуют, запуская апоптоз [39]. Использование таргетных цитостатиков началось в конце 1990-х годов для лечения рака молочной железы [40], против которого до сих пор широко используются цитостатики [41].В настоящее время цитостатики встречаются реже, чем цитотоксические препараты: недавнее высокопроизводительное исследование выявило 2327 соединений, содержащих только цитостатики, из 388 000 проверенных соединений [42]. Цитостаз часто достигается путем вмешательства в процесс передачи сигнала, при этом самая большая группа препаратов нацелена на рецепторные тирозинкиназы [8]. Рапамицин и его аналоги являются примерами преимущественно цитостатических препаратов [43]. В экспериментах аналоги рапамицина индуцировали регрессию опухоли при раке почки, однако после прекращения лечения опухоли снова начинали расти [44].Дозировка и другие факторы определяют фактические величины цитотоксического и цитостатического эффектов этих препаратов (здесь моделируется параметром Δ, который, в отличие от терапии, был выбран равным для обоих способов действия).

    Наши результаты основаны на минимальной математической модели эволюционирующей клеточной популяции и, таким образом, могут дать представление не только о раке. В ряде исследований подчеркивается важность учета взаимосвязи между компонентами клеточного оборота и типом препарата для устранения бактериальных инфекций.Coates et al., среди прочих, предположили, что поскольку вероятность вымирания бактерий определяется соотношением скорости гибели и скорости роста, ее можно максимизировать, комбинируя бактерицидные антибиотики (повышающие смертность) с бактериостатическими антибиотиками (снижающие рождаемость) [45]. ]. Однако бактериостатические антибиотики (вызывающие застой) могут вызывать толерантность к бактерицидным антибиотикам (воздействующим на быстрорастущие клетки) [46], и сообщалось, что такой антагонизм между бактерицидными и бактериостатическими антибиотиками является обычным явлением [47].Это говорит о том, что их сочетание не является универсальным решением, и поэтому нам необходимо понимать условия, определяющие эффективность каждого типа лекарств.

    Наши результаты подчеркивают необходимость тщательного измерения ключевых эволюционных параметров для разных типов рака и стадий прогрессирования, чтобы эффективно использовать методы лечения. На практике эти параметры до сих пор в значительной степени неизвестны. В качестве конкретного первого шага, в дополнение к чистому росту, было бы полезно отслеживать гибель клеток, что можно было бы сделать 90 343 в пробирке 90 344 клеточных моделях с помощью подходящего маркера, и недавно было достигнуто 90 343 90 343 в естественных условиях 90 344 с помощью мечения стабильными изотопами с помощью дейтерированной воды для непосредственного измерения влияния ибрутиниба на пролиферацию и гибель лейкозных клеток у 30 пациентов с ХЛЛ [48].Как измерить способы клеточной конкуренции, не может быть решено в анализе in vitro . В качестве первого шага нам нужно будет собрать данные временных рядов роста опухоли с самого начала, отслеживая гибель клеток. Сначала это можно было бы осуществить с помощью ксенотрансплантатов или трехмерных моделей тканей. Что касается окончательных параметров драйверной мутации и скорости метастазирования, то дальнейшим шагом вперед будет разработка эпидемиологических исследований, которые отслеживают бремя первичной и метастазирующей опухоли. Также может помочь мониторинг образования метастазов с высоким разрешением по сравнению с ростом первичной опухоли в модельной системе.Очевидно, что для правильной количественной оценки этих параметров биологии рака требуется значительный объем работы. К счастью, огромные объемы данных уже генерируются высокопроизводительными технологиями, такими как секвенирование, массовые параллельные анализы фенотипирования, отслеживание клонов и визуализация с высоким содержанием. В дальнейшем эти и другие потоки данных следует объединить для измерения недостающих параметров.

    Материалы и методы

    Имитационная модель

    Наша имитационная модель, по сути, является моделью участков, в которой а) количество участков и б) количество различных популяций в пределах участка могут увеличиваться за счет метастазов и мутаций соответственно.Каждое событие миграции инициирует новое исправление, и после инициирования исправления считаются полностью независимыми друг от друга. В случае миграции одна ячейка переносится в новый патч. Каждая мутация инициирует новую популяцию (то есть фенотип), и популяции в пределах одного и того же участка сталкиваются с конкуренцией и ростом, зависящим от плотности. Для простоты мы считаем все мутировавшие популяции похожими, с емкостью л выше, чем емкость резидентных популяций К .

    Популяции меньше порогового значения в 100 клеток моделируются с помощью алгоритма стохастического моделирования (SSA) в соответствии с реакциями, перечисленными в таблице 1. Они подвергаются индивидуальным реакциям рождения и смерти (и могут вызывать новые метастазы и миграции) и, таким образом, подвержены стохастическому вымиранию, когда размер популяции достигает границы нулевого поглощения. Популяции, а также участки могут вымереть. Склонность к дискретным реакциям рассчитывается следующим образом: (9а) (9б) (9с) (9д) где случаи с β 0 − Δ − δ 0 ≤ 0 относятся к первичному в первичном спаде опухоли -сценарию.

    Все популяции i , j выше порогового значения моделировались с помощью системы ОДУ: (10) где срок конкуренции удаляется для первичной опухоли в сценарии , первичная опухоль уменьшается .

    Метод Эйлера второй степени использовался для численной обработки уравнения 10. Обратите внимание, что события миграции и мутации, порожденные большими популяциями, по-прежнему рассматривались как дискретные реакции, обрабатываемые с помощью SSA.

    Схема гибридного моделирования работает следующим образом.Во-первых, все склонности к реакции всех популяций рассчитываются в соответствии с уравнением 9, и их сумма присваивается общей склонности λ to ( t ). Затем система ОДУ, заданная уравнением 10, расширяется, одновременно обновляя λ до ( t ), пока не будет достигнуто следующее условие: (11) где y ∼ Exp(1). В случае склонностей, зависящих от времени, мы не знаем заранее (экспоненциально распределенное) время ожидания до следующей реакции, но с тем же эффектом мы можем интегрировать сумму склонностей, пока не достигнем значения, выбранного из единичного экспоненциального распределения [49].На этом этапе производится выборка одной дискретной реакции на основе склонностей и ее разрешение. Эта схема повторяется до тех пор, пока не будет достигнуто условие остановки (полное вымирание популяции, неудача лечения через n crit , максимальное время моделирования). n crit определяет общий размер популяции раковых клеток, при котором считается, что симуляция потеряна из-за неудачного лечения. В моделировании использовалось значение n крит = 1,5 K .

    Схема моделирования такая же, как и в [49], за исключением того, что разбиение на дискретные и непрерывные реакции обрабатывается по-разному.Мы считаем события миграции и мутации всегда дискретными, а реакции рождения и смерти дискретными всякий раз, когда размер популяции ниже установленного порога. Обработка больших популяций как непрерывных значительно ускоряет моделирование, но игнорирует колебания популяций. Эти большие флуктуации популяции в нашем случае имеют второстепенное значение, так как а) вероятность стохастического вымирания популяции выше порога чрезвычайно мала и б) время ожидания относительно редкого события (малое μ , γβ ) зависит на среднюю численность населения с течением времени.

    Параметры

    симуляции проводились с двумя значениями оборота: высокий ( β 0 0 = 1,0, Δ 0 = 0,6) и низкий ( β 0 = 0,42, δ 0 = 0,02 ) (Рисунок 1). Оба случая имеют одинаковую скорость роста ( R = β β Δ 0 0 0 = 0,4), но разные стохастические вымирания ( q h = 0,6, q l = 0.047). Несущая способность была установлена ​​равной K = 10 9 (за исключением полностью стохастического моделирования, см. ниже), однако это одинаково хорошо моделирует и опухоли меньшего размера, поскольку только произведения и имеют отношение к обоим математический анализ и моделирование. Это связано с тем, что мы не учитываем стохастические флуктуации популяций при пропускной способности. Этим можно пренебречь, так как вероятность стохастического вымирания популяции при 90 343 K 90 344 очень мала (с нашими параметрами для любого разумного размера опухоли > 10 90 363 2 90 364 ), а время ожидания до относительно редкой эпохи, определяющей событие побега, зависит от средняя численность населения во времени.Пороговый размер популяции, выше которого популяции считались непрерывными, был установлен на 100. Новая (фатальная) пропускная способность L была установлена ​​на 10 K , но также могла быть 100 K или даже больше без изменения результатов. Это связано с тем, что условие остановки при n crit = 1,5 K гарантирует, что очень мало или совсем не будет ощущаться подавление роста из-за пропускной способности L . Обратите внимание, что мы могли бы также потребовать, чтобы опухоли росли до L , и результаты остались бы практически такими же с небольшим дополнительным временем, представляющим этот рост, добавленным к времени ожидания обоих процессов.

    В случае стратегии сдерживания, т. е. лечения, недостаточного для уничтожения опухоли, эффект лечения был установлен равным Δ = 0,2, что фактически вдвое снижает скорость роста всех участков. В случае, когда первичную опухоль можно было заставить уменьшиться, эффект лечения составлял Δ = 0,401 на первичную опухоль, что давало эффективную скорость роста r = -0,001. Здесь влияние лекарств на метастатические пятна и мутировавшие популяции по-прежнему составляло Δ = 0,2, что обеспечивало положительный рост и возможный выход для рака.

    Кроме того, система была смоделирована с использованием полной стохастической модели без непрерывно обрабатываемых популяций. Здесь использовалась меньшая грузоподъемность К = 1000. Среднее время ожидания, полученное этим методом, очень близко к значениям, полученным с помощью гибридного стохастического моделирования, что подтверждает правильность схемы моделирования.

    Сравнение времени ожидания анализа до прогрессии

    Из уравнений 2–6 мы можем вывести отношения времени ожидания для сравнения вариантов лечения при двух разных допущениях модели пропускной способности.По модели θ = β 0 , т.е. смертность увеличивается в сторону грузоподъемности, имеем: (12а) (12б) (12с) из которого видно, что оба варианта лечения всегда лучше, чем отсутствие лечения, а цитотоксическое лечение всегда лучше, чем цитостатическое лечение, при строго положительных значениях параметров и β 0 > Δ.

    Для предположения модели θ = δ 0 , т.е. рождаемость уменьшается в сторону несущей способности, имеем: (13а) (13б) (13с) Здесь мы видим, что лечение цитостатиками всегда лучше, чем отсутствие лечения, и хотя лечение цитостатиками может быть более эффективным, чем лечение цитостатиками, особенно при высокой скорости метастазирования μ и низкой вероятности мутаций γ , лечение цитостатиками может быть хуже, чем отсутствие лечения при все, если вероятность мутации выше, а риск метастазирования низкий.

    Вспомогательная информация

    S1 Рис. Время ожидания прогрессирования опухоли: случай без снижения.

    Изоконтуры для времени ожидания прогрессирования опухоли (2 1 , …, 2 16 , верхние контуры представляют меньшие значения) из уравнений 2–6 с двумя значениями оборота, высокое ( β 0 = 1,0, δ 0 = 0,6) и низкий ( β 0 = 0,42, δ 0 = 0,02), а величина терапии Δ = 0.2. A без обработки B цитостатическая обработка и C цитотоксическая обработка. Результаты моделирования, 10 4 независимых запуска на пару μ , γ , показаны пунктирными линиями. Аналитические результаты и результаты моделирования хорошо согласуются примерно до , ∼ 0,01 − 0,1, когда аргумент разделения во временной шкале начинает нарушаться. Мы отмечаем, что самые длинные изоконтуры времени ожидания занижаются при моделировании из-за нашего условия остановки на 10 5 шагов, которое обрезает растущее число независимых запусков из 10 4 при очень малых значениях + < 10 −4 .

    https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007493.s001

    (EPS)

    Благодарности

    Мы хотели бы поблагодарить Теро Аиттокаллио и Прсона Гаутама за комментарии к более ранней версии рукописи.

    Каталожные номера

    1. 1. Новелл ПК. Клональная эволюция популяций опухолевых клеток. Наука. 1976; 194: 23–28.
    2. 2. Armitage P, Doll R. Возрастное распределение рака и многоступенчатая теория канцерогенеза.Британский журнал рака. 1954; 8 (1): 1–12. пмид:13172380
    3. 3. Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, Kern SE, Preisinger AC, Leppert M, et al. Генетические изменения при развитии колоректальной опухоли. Медицинский журнал Новой Англии. 1988;319(9):525–532. пмид:2841597
    4. 4. Мартинкорена И., Рейн К.М., Герстунг М., Доусон К.Дж., Хаазе К., Ван Лоо П. и др. Универсальные закономерности отбора в раковых и соматических тканях. Клетка. 2017;171(5):1029–1041.e21. пмид:246
    5. 5.Ханахан Д., Вайнберг Р.А. Отличительные признаки рака: следующее поколение. Клетка. 2011;144(5):646–674. пмид:21376230
    6. 6. Герстунг М., Джолли К., Лещинер И., Дентро С.К., Гонсалес Росадо С., Роузброк Д. и др. Эволюционная история 2658 видов рака. bioRxiv. 2018. Препринт, опубликовано 12 сентября 2018 г.
    7. 7. Уильямс М.Дж., Вернер Б., Барнс К.П., Грэм Т.А., Сотторива А. Идентификация эволюции нейтральной опухоли по типам рака. Генетика природы. 2016;48:238.пмид:26780609
    8. 8. Серкова Н.Ю., Экхардт С.Г. Метаболическая визуализация для оценки ответа на лечение цитотоксическими и цитостатическими агентами. Границы онкологии. 2016;6:152. пмид:27471678
    9. 9. Rixe O, Fojo T. Является ли гибель клеток критической конечной точкой противоопухолевой терапии. Клинические исследования рака. 2007;13(24):7280–7287. пмид:18094408
    10. 10. Сюэ Б., Лейблер С. Ставка на защиту от демографических колебаний. Письма о физическом обзоре. 2017;119:108103.пмид:28949168
    11. 11. Вацлав Б., Божич И., Питтман М.Е., Хрубан Р.Х., Фогельштейн Б., Новак М.А. Пространственная модель предсказывает, что рассредоточение и оборот клеток ограничивают гетерогенность внутри опухоли. Природа. 2015; 525: 261–264. пмид:26308893
    12. 12. Божич И., Герольд Дж. М., Новак М. А. Количественная оценка клональных и субклональных мутаций-пассажиров в эволюции рака. PLoS Вычислительная биология. 2016;12(2):e1004731. пмид:26828429
    13. 13. Липински К.А., Барбер Л.Дж., Дэвис М.Н., Эшенден М., Сотторива А., Герлингер М.Эволюция рака и пределы предсказуемости в точной медицине рака. Тенденции рака. 2016;2(1):49–63. пмид:26949746
    14. 14. Turajlic S, Swanton C. Метастазирование как эволюционный процесс. Наука. 2016; 352:169–175. пмид:27124450
    15. 15. Комарова Н.Л., Водаж Д. Лекарственная устойчивость при раке: принципы возникновения и профилактики. Труды Национальной академии наук. 2005;102(27):9714–9719.
    16. 16. Ленгауэр Т., Синг Т.Биоинформационная терапия против ВИЧ. Природа Обзоры микробиологии. 2006;4(10):790–797. пмид:16980939
    17. 17. Божич И., Райтер Дж. Г., Аллен Б., Антал Т., Чаттерджи К., Шах П. и др. Эволюционная динамика рака в ответ на таргетную комбинированную терапию. электронная жизнь. 2013;2:e00747. пмид:23805382
    18. 18. Лорц А., Лоренци Т., Кларамбо Дж., Эскаргейл А., Пертам Б. Моделирование влияния пространственной структуры и комбинированной терапии на фенотипическую гетерогенность и лекарственную устойчивость солидных опухолей.Вестник математической биологии. 2015; 77:1–22. пмид:25480478
    19. 19. Чо Х, Леви Д. Моделирование динамики гетерогенности солидных опухолей в ответ на химиотерапию. Вестник математической биологии. 2017;79:2986–3012. пмид:2

      03
    20. 20. Foo J, Michor F. Эволюция устойчивости к таргетной противораковой терапии при стратегиях непрерывного и импульсного введения. PLoS Вычислительная биология. 2009;5(11):e1000557. пмид:198

    21. 21.Читайте AF, Day T, Huijben S. Эволюция лекарственной устойчивости и любопытная ортодоксальность агрессивной химиотерапии. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 2011;108:10871–10877. пмид:216
    22. 22. Гейтенби Р.А., Сильва А.С., Гиллис Р.Дж., Фриден Б.Р. Адаптивная терапия. Исследования рака. 2009;69(11):4894–4903. пмид:19487300
    23. 23. Хансен Э., Вудс Р.Дж., Рид А.Ф. Как использовать химиотерапевтические средства, когда резистентность к ним угрожает больному.Биология PLoS. 2017;15(2):e2001110. пмид:28182734
    24. 24. Фишер А., Васкес-Гарсия И., Мустонен В. Значение мониторинга для контроля за развивающимися популяциями. Труды Национальной академии наук. 2015;112(4):1007–1012.
    25. 25. Michor F, Hughes TP, Iwasa Y, Branford S, Shah NP, Sawyers CL, et al. Динамика хронического миелоидного лейкоза. Природа. 2005;435(7046):1267–1270. пмид:15988530
    26. 26. Чжан Дж., Каннингем Дж.Дж., Браун Дж.С., Гейтенби Р.А.Интеграция эволюционной динамики в лечение метастатического резистентного к кастрации рака предстательной железы. Связь с природой. 2017;8(1):1–9.
    27. 27. Россетти В., Филиппини М., Сверцель М., Барбур А.Д., Багери Х.К. Новые многоклеточные жизненные циклы нитчатых бактерий из-за динамики популяции, зависящей от плотности. Журнал интерфейса Королевского общества. 2011.
    28. 28. Малей CC и другие. Классификация эволюционных и экологических особенностей новообразований Nature Reviews Рак.2017;10(17):605–619.
    29. 29. Янсен Г., Гейтенби Р., Актипис К.А. Мнение: Контроль против искоренения: применение стратегий лечения инфекционных заболеваний к раку. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 2015;112(4):937–938. https://doi.org/10.1073/pnas.1420297111 pmid:25628412
    30. 30. Liang Y, McDonnell S, Clynes M. Изучение взаимосвязи между инвазией/метастазированием рака и лекарственной устойчивостью. Текущие целевые показатели противораковых препаратов.2002;2(3):257–277. пмид:12188911
    31. 31. Оваскайнен О., Меерсон Б. Стохастические модели вымирания населения. Тенденции в экологии и эволюции. 2010;25:643–652. пмид:20810188
    32. 32. Ацето Н., Бардия А., Миямото Д.Т., Дональдсон М.С., Виттнер Б.С., Спенсер Дж.А. и др. Циркулирующие кластеры опухолевых клеток являются олигоклональными предшественниками метастазов рака молочной железы. Клетка. 2014;158(5):1110–1122. пмид:25171411
    33. 33. Лаби В., Эрлахер М. Как смерть клеток формирует рак.Гибель клеток и болезни. 2015;6:e1675. пмид:25741600
    34. 34. Божич И., Антал Т., Оцуки Х., Картер Х., Ким Д., Чен С. и др. Накопление мутаций водителя и пассажира при прогрессировании опухоли. Труды Национальной академии наук. 2010;107(43):18545–18550.
    35. 35. Джонс С., Чен Вд, Пармиджани Г., Дил Ф., Беренвинкель Н., Антал Т. и др. Сравнительное секвенирование поражений дает представление об эволюции опухоли. Труды Национальной академии наук.2008;105(11):4283–4288.
    36. 36. Диас Л.А.Дж., Уильямс Р.Т., Ву Дж., Кинде И., Хехт Дж.Р., Берлин Дж. и др. Молекулярная эволюция приобретенной устойчивости к целенаправленной блокаде EGFR при колоректальном раке. Природа. 2012; 486: 537–540. пмид:22722843
    37. 37. Тубиана М. Кинетика пролиферации опухолевых клеток и скорость роста опухоли. Acta Oncologica. 1989; 28: 113–121. пмид:2650719
    38. 38. Амаравади Р.К., Томпсон К.Б. Роль индуцированной терапией аутофагии и некроза в лечении рака.Клинические исследования рака. 2007;13(24):7271–7279. пмид:18094407
    39. 39. Дасари С. и Чунвоу П.Б. Цисплатин в терапии рака: молекулярные механизмы действия. Европейский журнал фармакологии. 2014; 740:364–378. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2014.07.025 pmid:25058905
    40. 40. Лейланд-Джонс Б. Трастузумаб: надежды и реальность. Ланцет Онкология. 2002; 3: 137–144. пмид:119
    41. 41. Альварес Р.Х., Валеро В., Хортобаджи Г.Н. Новые таргетные методы лечения рака молочной железы.Журнал клинической онкологии. 2010;28(20):3366–3379. пмид:20530283
    42. 42. Мервин Л.Х., Цао К., Барретт И.П., Ферт М.А., Мюррей Д., Маквильямс Л. и др. Понимание цитотоксичности и цитостатичности в высокопроизводительной скрининговой коллекции. Химическая биология ACS. 2016;11(11):3007–3023. пмид:27571164
    43. 43. Ли Дж., Ким С.Г. и Бленис Дж. Рапамицин: одно лекарство, много эффектов. Клеточный метаболизм. 2014;19(3):373–379. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2014.01.001 pmid:24508508
    44. 44.Бисслер Дж. Дж., МакКормак Ф. С., Янг Л. Р., Элвинг Дж. М., Чак Дж., Леонард Дж. М. и др. Сиролимус при ангиомиолипоме при туберозном склерозе или лимфангиолейомиоматозе. Медицинский журнал Новой Англии. 2008;358(2):140–151. пмид:18184959
    45. 45. Коутс Дж., Парк Б.Р., Ле Д., Шимшек Э., Чаудхри В., Ким М. Колебания популяции, вызванные антибиотиками, и стохастическое удаление бактерий. электронная жизнь. 2018;7:e32976. пмид:29508699
    46. 46. Дуайер Д.Дж., Гутьеррес А., Коллинз Дж.Дж., Халил А.С., Лобриц М.А., Беленький П. и др.Эффективность антибиотиков связана с бактериальным клеточным дыханием. Труды Национальной академии наук. 2015;112(27):8173–8180.
    47. 47. Окампо П.С., Лазар В., Папп Б., Арнольдини М., Цур Виш П.А., Буса-Фекете Р. и др. Преобладает антагонизм между бактериостатическими и бактерицидными антибиотиками. Антимикробные агенты и химиотерапия. 2014;58(8):4573–4582. пмид:24867991
    48. 48. Бургер Дж. А., Ли К. В., Китинг М. Дж., Сивина М., Амер А. М., Гарг Н. и др. Пролиферация и гибель лейкозных клеток у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом при терапии ингибитором BTK ибрутинибом.Взгляд JCI. 2017;2(2):e89904. пмид:28138560
    49. 49. Гриффит М., Кортни Т., Пеккуд Дж., Сандерс У.Х. Динамическое разделение для гибридного моделирования бистабильной сети трансактивации ВИЧ-1. Биоинформатика. 2006;22(22):2782–2789. пмид:16954141

    Сравнение влияния цитостатической и цитостатической лекарственной терапии на прогрессирование опухоли

    PLoS Comput Biol. 2019 ноябрь; 15(11): e1007493.

    , Формальный анализ, Исследование, Методология, Программное обеспечение, Письмо – первоначальный проект, 1 , Формальный анализ, Исследование, Визуализация, Письмо – просмотр и редактирование, 2 , Исследование, Письмо – просмотр и редактирование, 1, 2 , Расследование, Письмо – просмотр и редактирование, 1, 2 , Расследование, Письмо – просмотр и редактирование, 1, 2 , Расследование, Письмо – просмотр и редактирование, 1 , Расследование, Письмо – рецензирование и редактирование, 3, 4 , Формальный анализ, исследование, написание – рецензирование и редактирование, 2, 5 и , Концептуализация, Формальный анализ, получение финансирования, исследование, методология, надзор, написание – оригинал черновик 1, 2, 5, 6, *

    Яни В.Анттила

    1 Программа исследований органической и эволюционной биологии, Хельсинкский университет, Хельсинки, Финляндия,

    Михаил Шубин

    2 Департамент компьютерных наук, Хельсинкский университет, Хельсинки, Финляндия,

    Йоханнес Кэрнс

    1 Программа исследований органической и эволюционной биологии, Хельсинкский университет, Хельсинки, Финляндия,

    2 Департамент компьютерных наук, Хельсинкский университет, Хельсинки, Финляндия,

    Флориан Борс

    1 Программа исследований органической и эволюционной биологии, Хельсинкский университет, Хельсинки, Финляндия,

    2 Департамент компьютерных наук, Хельсинкский университет, Хельсинки, Финляндия,

    Цинли Го

    1 Программа исследований органической и эволюционной биологии, Хельсинкский университет, Хельсинки, Финляндия,

    2 Департамент компьютерных наук, Хельсинкский университет, Хельсинки, Финляндия,

    Томми Мононен

    1 Программа исследований органической и эволюционной биологии, Хельсинкский университет, Хельсинки, Финляндия,

    Игнасио Васкес-Гарсия

    3 Департамент эпидемиологии и биостатистики, Мемориальный онкологический центр имени Слоана Кеттеринга, Нью-Йорк, Нью-Йорк, Соединенные Штаты Америки,

    4 Департамент статистики, Колумбийский университет, Нью-Йорк, Нью-Йорк, Соединенные Штаты Америки,

    Отто Пулккинен

    2 Департамент компьютерных наук, Хельсинкский университет, Хельсинки, Финляндия,

    5 Хельсинкский институт информационных технологий, Хельсинкский университет, Хельсинки, Финляндия,

    Вилле Мустонен

    1 Программа исследований органической и эволюционной биологии, Хельсинкский университет, Хельсинки, Финляндия,

    2 Департамент компьютерных наук, Хельсинкский университет, Хельсинки, Финляндия,

    5 Хельсинкский институт информационных технологий, Хельсинкский университет, Хельсинки, Финляндия,

    6 Институт биотехнологии Хельсинкского университета, Хельсинки, Финляндия,

    Жасмин Фу, редактор

    1 Программа исследований органической и эволюционной биологии, Хельсинкский университет, Хельсинки, Финляндия,

    2 Департамент компьютерных наук, Хельсинкский университет, Хельсинки, Финляндия,

    3 Департамент эпидемиологии и биостатистики, Мемориальный онкологический центр имени Слоана Кеттеринга, Нью-Йорк, Нью-Йорк, Соединенные Штаты Америки,

    4 Департамент статистики, Колумбийский университет, Нью-Йорк, Нью-Йорк, Соединенные Штаты Америки,

    5 Хельсинкский институт информационных технологий, Хельсинкский университет, Хельсинки, Финляндия,

    6 Институт биотехнологии Хельсинкского университета, Хельсинки, Финляндия,

    Миннесотский университет, США,

    Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

    Поступила в редакцию 3 мая 2019 г.; Принято 18 октября 2019 г.

    Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.Эта статья была процитирована. по другим статьям в PMC.
    Дополнительные материалы
    S1 Рис. Время ожидания прогрессирования опухоли: Случай без снижения. Изоконтуры для времени ожидания прогрессирования опухоли (2 1 , …, 2 16 , самые верхние контуры представляют меньшие значения) из уравнений 2–6 с двумя значениями оборота, высоким ( β 0 = 1.0, δ 0 = 0,6) и низкой ( β 0 = 0,42, δ 0 = 0,02), а величина терапии Δ = 0,2. A без обработки B цитостатическая обработка и C цитотоксическая обработка. Результаты моделирования, 10 4 независимых запуска на пару μ , γ , показаны пунктирными линиями. Аналитические результаты и результаты моделирования хорошо согласуются примерно до , ∼ 0,01 − 0,1, когда аргумент разделения во временной шкале начинает нарушаться.Мы отмечаем, что самые длинные изоконтуры времени ожидания занижены моделированием из-за нашего условия остановки на 10 5 шагов, которое обрезает растущее число 10 4 независимых прогонов при очень малых значениях + −4 .

    (EPS)

    GUID: 785FCA6E-9BFA-4440-9BF1-825EB4B92BD0

    Заявление о доступности данных

    В рукописи нет данных. Код моделирования доступен на https://github.com/mustonen-group/contrasting-cytotoxic-cytostatic.

    Abstract

    Опухоль растет, когда суммарная скорость деления (рождения) ее клеток превышает их суммарную смертность (гибель). Способность к неконтролируемому росту в ткани хозяина приобретается за счет накопления драйверных мутаций, которые позволяют опухоли прогрессировать через различные признаки рака. Мы представляем математическую модель предпоследнего этапа такой прогрессии. Мы предполагаем, что опухоль достигла предела своего существующего потенциала роста из-за клеточной конкуренции, которая приводит либо к общему снижению рождаемости, либо к увеличению смертности.Затем опухоль может перейти в финальную стадию либо путем образования метастазов, либо путем приобретения драйверной мутации. Мы влияем на последующую эволюционную динамику с помощью цитотоксической (увеличивающей смертность) или цитостатической (снижающей рождаемость) терапии, сохраняя при этом эффект терапии на снижение чистого роста постоянным. Сравнивая методы лечения друг с другом, мы получаем условия для выбора оптимальной терапии. Мы количественно оцениваем, как выбор и связанный с ним выигрыш оптимальной терапии зависит от драйверной мутации, метастазирования, внутренних показателей рождения и гибели клеток, а также от деталей клеточной конкуренции.Мы показываем, что детальное понимание динамики клеточной популяции может быть использовано при выборе правильного режима лечения со значительными терапевтическими успехами.

    Резюме автора

    Клетки и организмы эволюционируют, чтобы лучше выживать в окружающей среде и адаптироваться к новым вызовам. Такая динамика особенно проблематично проявляется в развитии лекарственной устойчивости, которая все чаще признается ключевой проблемой для глобального здравоохранения. Таким образом, разработка терапевтических парадигм, учитывающих эволюционную динамику, является важной целью.Используя минимальную математическую модель популяции раковых клеток, мы сравниваем цитотоксическое (увеличивающее смертность) и цитостатическое (снижающее рождаемость) лечение, сохраняя при этом влияние терапии на снижение чистого роста постоянным. Затем мы количественно оцениваем, как выбор и связанный с ним выигрыш оптимальной терапии зависят от драйверной мутации, метастазирования, внутренних показателей рождения и гибели клеток и деталей клеточной конкуренции. Самое главное, мы определяем специфическую динамику клеточной популяции, при которой определенное лечение может быть значительно лучше, чем альтернативное.

    Введение

    Прогрессирование рака представляет собой эволюционный процесс, при котором клеточные линии (клоны) приобретают соматические мутации из-за экзогенных (например, ультрафиолетового света) и эндогенных (например, дефицит репарации ДНК) причин [1]. Мутации, вызывающие рак, дают конкурентное преимущество клетке, что приводит к тому, что соответствующая линия увеличивается по частоте в популяции. Количество определяющих скорость драйверных мутаций, необходимых для развития опухоли, первоначально было предсказано с использованием эпидемиологических кривых возраст-заболеваемость [2] и впоследствии подтверждено на основе данных о последовательности белков и ДНК [3, 4].Например, опухоли имеют примерно четыре замены драйвера с некоторой вариабельностью, специфичной для типа опухоли [4]. С учетом дополнительных событий, связанных с числом копий и эпигенетическими драйверами, эти числа согласуются с признаками рака, включающими шесть биологических способностей, приобретенных во время многоступенчатого прогрессирования опухолей [5]. Основными отличительными чертами являются поддержание пролиферативной передачи сигналов, уклонение от супрессоров роста, сопротивление гибели клеток, обеспечение репликативного бессмертия, индукция ангиогенеза и активация инвазии и метастазирования.

    Хотя общая картина опухолевого прогрессирования эффективно концептуализируется с помощью отличительных признаков, важные вопросы о динамике неизвестны и, вероятно, зависят от типа рака, а также от стадии развития. Временное представление о прогрессировании рака можно получить, используя большие когорты геномных данных [6]. Однако сами по себе геномные данные не позволяют напрямую измерить внутреннюю рождаемость и смертность, а также важные экологические переменные, такие как абсолютные размеры популяции или способы конкуренции внутри клеточной популяции.В настоящее время нет единого мнения о деталях динамики прогрессирования опухолей на различных стадиях (см., например, [7] и ее критику). Количественное определение характеристик роста опухоли требует сбора большего количества экологических (фенотипических) данных о растущих опухолях вместе с измерениями частоты рождения и гибели опухолевых клеток на различных стадиях.

    Использование лекарств для лечения рака имеет долгую историю в сочетании с быстрым развитием в настоящее время. Классически эффективное медикаментозное лечение основывалось на достаточно больших дозах цитотоксического агента, который убивает быстро делящиеся клетки, что приводит к явному уменьшению опухоли.Однако это не всегда достижимо, поскольку большинство таких агентов не специфичны для раковых клеток и часто вызывают серьезные побочные эффекты. Совсем недавно в клиническую практику были внедрены таргетные препараты со специфичностью к раковым клеткам. Большинство из них действуют в первую очередь как цитостатики, нарушая клеточную передачу сигналов и репликацию, но не приводят к немедленному снижению опухолевой нагрузки [8]. Различие между цитотоксическими и цитостатическими препаратами не является четким в реальных лекарствах: цитотоксические соединения также могут вызывать стазис в низких дозах и на устойчивых к апоптозу клетках, а цитостатические эффекты часто также приводят к гибели клеток в любой другой фазе, кроме фазы покоя. 9].Однако эти два способа действия по-разному влияют на лежащую в основе динамику клеточной популяции.

    Многие свойства роста опухоли и прогрессирования рака зависят не только от общей скорости роста (разницы между рождением и смертностью) популяции раковых клеток, но, более конкретно, от скорости рождаемости и смертности (здесь обозначается как β 0 и δ 0 соответственно) клеток. Более высокие скорости вызывают более быстрое обновление клеток, и их отношение q = δ 0 / β 0 дает вероятность того, что популяция, начинающаяся с одной клетки, столкнется со стохастическим вымиранием [10].Недавние исследования связали оборот с пространственной гетерогенностью [11] и мутационным потенциалом [12] внутри опухоли. Это говорит о том, что цитостатический эффект, снижающий размножение клеток, и цитотоксический эффект, увеличивающий гибель клеток, могут по-разному влиять на прогрессирование рака, даже если их влияние на общую скорость роста клеток одинаково.

    Здесь мы создаем модель прогрессирования опухоли, чтобы количественно оценить и понять такое дифференциальное воздействие, чтобы его можно было использовать при выборе терапии.Мы явно учитываем различные способы конкуренции и внутренние эволюционные режимы в клеточной популяции, чтобы признать неопределенность, которую мы в настоящее время имеем в отношении реальных опухолей. В частности, мы фокусируемся на предпоследней стадии опухолевой прогрессии, когда физически выявляется популяция злокачественных клеток, включающая от ~ 10 90 363 6 90 364 до 10 90 363 8 90 364 клеток, что соответствует опухоли диаметром от 1 мм до 6 мм [13]. На этой стадии обычно появляются клинические симптомы, и опухоль достигает своего нынешнего потенциала роста, но еще не вступила в конечную (фатальную) стадию роста.Мы рассматриваем два альтернативных режима входа в последнюю эпоху роста (см. ). Можно обнаружить драйверную мутацию, которая, например, индуцирует ангиогенез первичной опухоли, тем самым увеличивая ее общий потенциал роста. С другой стороны, клетки первичной опухоли могут мигрировать и образовывать метастазы, что также приводит к увеличению общего потенциала роста. Мы отмечаем, что образование метастазов представляет собой сложный, до конца не изученный процесс, который может происходить либо линейно, после того, как первичная опухоль стала злокачественной, либо параллельно с прогрессированием первичной опухоли.Доказательства обоих режимов были обнаружены для разных типов опухолей [14], и наша установка согласуется с параллельной моделью. Чисто математически мы изучаем, как лучше всего повлиять на два стохастических процесса, один из которых связан с рождением клеток, а другой — с числом клеток, при различной динамике популяции, определяемой конкуренцией и оборотом.

    Моделирование прогрессирования рака посредством метастазирования и/или мутаций драйвера.

    A Предполагается, что первичная опухоль достигла своего текущего потенциала роста (желтый).Он может переходить в следующую эпоху роста посредством мутации драйвера de novo , которая, например, индуцирует ангиогенез (красный цвет) или посредством образования метастазов (синий цвет). B моделируемый пример траектории на высоком (низком) обороте клеток с β 0 0 = 1,0, δ 0 = 0,6, ( β 0 = 0,42; δ 0 = 0,02 ). Черная линия показывает общую численность населения. Синяя линия показывает размеры популяции метастатической опухоли, а красная линия показывает клеточную популяцию, содержащую драйверную мутацию.Отметки на временной оси показывают метастазы и мутационные события, некоторые из которых исчезают из-за колебаний, которые сильнее проявляются в опухолях с высоким оборотом. C Постановка имитационного эксперимента на плоскости рождаемости-смертности. Светло-серые точки, отмеченные H и L, показывают случаи высокой и низкой текучести соответственно. Стрелки показывают изменения после применения цитостатического (красный) или цитотоксического (синий) препарата с величиной Δ = 0,2, которая поддерживает общее снижение роста постоянным. Также показаны чистый темп роста r (голубые линии) и стохастический риск исчезновения q = δ 0 / β 0 (тонкие черные линии) для каждого сценария.

    Процветает математическое исследование лекарственной терапии рака и не только. Значительный прогресс был достигнут на нескольких направлениях, включая комбинации препаратов [15–19], альтернативные режимы дозирования [20], изменение цели терапии с эрадикации на контроль, когда первое недостижимо [21–23], и подчеркивание ценности частый мониторинг для руководства лечением [24]. Для лечения рака некоторые модели уже сыграли свою роль в клиническом успехе, например, оптимизация режимов дозирования иматиниба для предотвращения резистентности при лечении хронического миелоидного лейкоза [25] и применение адаптивной терапии у пациентов с резистентным к кастрации раком предстательной железы [26]. ].Здесь мы показываем, что выбор определенного способа действия, цитостатического или цитотоксического, приводит к существенному повышению эффективности. Мы количественно оцениваем, как этот выбор и связанное с ним повышение эффективности зависят от драйверной мутации, метастазирования, внутренних показателей рождения и гибели клеток, а также от деталей клеточной конкуренции.

    Результаты

    Математическая модель прогрессирования опухоли

    Модельная система состоит из популяций клеток N I , J ( T ) в патчах I и имеющих фенотипы J .Система развивается посредством четырех видов реакций: рождений , смертей , миграций и мутаций (). Моделирование начинается с одиночной (т.е. первичной) опухоли с популяцией резидентных клеток n 1,1 при пропускной способности K . Из этого начального состояния общий размер популяции может значительно увеличиться за счет либо а) успешной миграции на новые участки, что приводит к метастазированию, либо б) обнаружения (драйверной) мутации, которая влечет за собой более высокую пропускную способность (1).Эти события возникают стохастически в зависимости от скорости миграции μ и вероятности мутации γ при размножении клеток.

    Таблица 1

    Реакции модельной системы.

    Модельная система развивается посредством четырех возможных реакций в соответствии с их на ячейку склонностями. C i , j обозначает индивидуальную клетку фенотипа j в патче i . Рождаемость β и смертность δ являются функциями общей клеточной популяции n i на участке.

    + + + + +
    реакцию Склонность
    рождение 91 729 91 728 С я , J → C я , J + С я , J (1 — γ ) β ( п я , J )
    смерть С я , J → ∅ δ ( п я , J )
    миграция С я , J → C K , J μ
    Мутация C C J , J → C I , J + C I , L γ β ( n i , j )

    является неограниченным запасом.Затем эта клетка инициирует новые метастазы, размер популяции которых может увеличиваться, и они подвержены стохастическому риску исчезновения. Миграции происходят со скоростью мк на клетку.

    События мутации связаны с событиями рождения, так что при каждом рождении существует вероятность γ того, что дочерняя клетка имеет фенотип, отличный от родительского. Здесь мы рассматриваем только один тип драйверной мутации с тем единственным эффектом, что мутировавшая популяция имеет более высокую пропускную способность L > K .Хотя в действительности происходят мутации, влияющие на различные свойства, основные этапы прогрессии опухоли достигаются драйверными мутациями, которые преодолевают прежние ограничения роста. Наиболее просто они представлены в нашей модели изменением параметра грузоподъемности при сохранении всех прочих равных.

    Обратите внимание, что произведения μ K и β γ K важны, поскольку они дают скорость метастазирования и мутации, тогда как фактическое значение K менее важно (при условии, что оно велико по сравнению со стохастическим исчезновением барьер примерно в несколько десятков клеток, условие, которое легко выполняется для опухолей).В наших симуляциях мутировавшие субпопуляции сталкиваются с конкурентным давлением со стороны постоянного населения. Однако значение L не имеет значения для нашего анализа, поскольку оно намного больше, чем K , что мы предполагаем в случае события смены эпохи. С экологической точки зрения это означает, что эти клетки могут занять новую нишу или использовать новый ресурс.

    Предполагается, что рост клеточной популяции следует за модифицированной версией логистического роста в соответствии с [27], что позволяет регулировать способ реализации пропускной способности.В этой формулировке β 0 и δ 0 обозначают внутреннюю рождаемость и внутреннюю смертность, соответственно, в начальной небольшой популяции. Предположим, что β 0 > δ 0 . Фактические коэффициенты рождаемости и смертности зависят от плотности, поскольку:

    β(ni,j)=β0-ni,·(β0-θ)/Kj

    (1a)

    δ(ni,j)=δ0+ni,·(θ-δ0)/Kj,

    (1б)

    где ni, · обозначает общую популяцию в пятне i , а параметр θ такой, что β 0 θ δ 0 9034, определяет, в какой пропорции изменяются скорости численность населения.

    При θ = β 0 уровень рождаемости остается постоянным, а уровень смертности увеличивается с плотностью населения, и, таким образом, ожидаемая продолжительность жизни клеток при их несущей способности сокращается. Это соответствует классическим формулировкам через элементарные реакции, дающие логистическую модель роста, где пропускная способность реализуется за счет увеличения смертности за счет внутривидовой конкуренции между клетками. Если мы установим θ = δ 0 , уровень смертности останется постоянным, а уровень рождаемости уменьшится.Таким образом, ожидаемое время жизни клеток остается прежним при пропускной способности, в то время как число рождений и оборот клеточной популяции сокращаются. Эти два режима реализации пропускной способности могут быть связаны с экологией рака. Повышение уровня смертности при переносимой нагрузке связано с так называемыми опасностями, такими как иммунные клетки, токсины и накопление продуктов жизнедеятельности в микроокружении опухоли, тогда как снижение уровня рождаемости соответствует изменениям в ресурсах, таким как уменьшение кислорода, глюкозы, микроэлементы и сигналы роста [28].

    Для простоты изучим эти два крайних случая. Хотя оба эффекта, вероятно, имеют место, насколько нам известно, не существует оценок их доли. Любое значение θ даст ту же модель среднего поля для роста населения, но повлияет на число рождений и, следовательно, на возможности драйверных мутаций.

    Математическая модель лечения

    Мы изучаем преимущества медикаментозного воздействия либо на рождаемость, либо на смертность. С этой целью мы предполагаем, что на любую скорость можно повлиять на некоторую величину Δ, и сравним два режима, снижая собственную рождаемость ( β 0 β 0 − Δ, лечение цитостатиками) и увеличение коэффициента внутренней смертности ( δ 0 δ 0 + Δ, цитотоксическое лечение) относительно друг друга при условии, что изменение общей скорости роста одинаково.

    Мы рассматриваем две ситуации при лечении солидных опухолей и гемобластозов. Во-первых, лечение снижает рост раковых клеток, но общая скорость остается положительной, так что терапия может только (существенно) продлить время ожидания до прогрессирования. Во-вторых, терапия может привести к уменьшению первичной опухоли, но метастатические и мутировавшие раковые клетки все еще демонстрируют положительный рост.

    В первом случае лечение может изменить оборот клеток при равновесии, но не само равновесие, которое остается неизменным при несущей способности K .Эффект обработки зависит от того, как реализуется пропускная способность (по параметру θ ). Показатели рождаемости и смертности при каждой комбинации лечения перечислены в . Этот первый сценарий соответствует стратегии сдерживания [23, 29], где агрессивные варианты лечения считаются нежелательными по разным причинам, а вместо этого ставится цель как можно дольше поддерживать низкий размер популяции раковых клеток. Мы также отмечаем, что реализация терапии может также повлиять на саму равновесную несущую способность.Например, это произошло бы, если бы мы предположили, что условия конкуренции (т. е. те, которые умножаются на ni,·Kj) не меняются из-за обработок (см. ). В таком случае несущая способность K также будет реагировать на терапию, что приведет к новому более низкому значению K’=(β0-Δ-δ0)β0-δ0K. Это сокращение одинаково для всех рассмотренных здесь случаев, так что результаты, которые мы представляем, справедливы и для такой реализации терапии (с заменой K на K ′).

    Таблица 2

    Лечебные эффекты.

    Рождаемость и смертность при лечении зависят от того, реализуется ли пропускная способность за счет повышения смертности ( θ = β 0 ) или снижения рождаемости ( θ = δ 0 ).

    +
    Модель цитостатическое ( β 0 β 0 — Δ) цитотоксические ( δ 0 δ 0 + Δ)
    θ = δ 0 β(ni,j)=(β0-∆)-ni,·Kj(β0-∆-δ0) β(ni,j)=β0-ni,·Kj(β0-Δ-δ0)
    δ ( п я , J ) = δ 0 δ ( п я , J ) = δ 0 + Δ
    θ = β 0 β ( п я , J ) = β 0 — Δ β ( n i , j ) = β 0
    δ(ni,j)=δ0+ni,·Kj(β0-Δ-δ0) δ(ni,j)=(δ0+∆)+ni,·Kj(β0-∆-δ0)

    Во втором случае популяция резидентных раковых клеток в первичной опухоли экспоненциально снижается до нуля, и пропускная способность не влияет на нее.Реакции рождения и смерти все еще имеют место в популяции и зависят от выбранного лечения, несмотря на отрицательный общий рост. Метастатические и мутировавшие популяции демонстрируют положительный рост и рассматриваются аналогично первому сценарию. Этот второй сценарий рассматривает резистентность к лечению, когда раковые клетки ускользают от лекарств из-за драйверных мутаций и метастазов в другие ткани [30]. В обоих случаях мы предполагаем, что хирургическое удаление не подходит для лечения солидных опухолей.Это относится к неоперабельным пациентам, т.е. из-за других состояний здоровья или первичные опухоли которых нерезектабельны, как это часто бывает при запущенных опухолях головного мозга, легких, печени или поджелудочной железы. Кроме того, мы отмечаем, что технология обнаружения постоянно совершенствуется, поэтому в будущем вмешательство будет происходить раньше. Как следствие, типичная первая линия терапии может измениться с инвазивной хирургии на химиотерапию или иммунотерапию.

    Аналитическое время ожидания прогрессирования опухоли: Случай без снижения

    Сначала мы получаем приблизительное время ожидания до последней стадии прогрессирования опухоли для модели клеточной популяции, определенной выше.Если эффективные драйверные мутации и коэффициенты миграции намного меньше внутренних коэффициентов рождаемости и смертности, т. е. разделение масштабов: популяции клеток пятен достигают своей пропускной способности намного быстрее, чем генерируются драйверные мутации и события миграции. В этом случае первая успешная мутация или миграция, в зависимости от того, что происходит раньше, приводит к неудаче лечения.Кроме того, в нашем математическом анализе мы пренебрегаем конкуренцией между драйверной мутацией и популяцией первичных опухолевых клеток (отметим, что конкуренция учитывается в наших симуляциях). В этих условиях мы можем измерить эффективность лечения как изменение ожидаемого времени до первой успешной мутации или миграции.

    При сохранении несущей способности клетки первичной опухоли мигрируют со скоростью мкК и приобретают драйверные мутации со скоростью γ β ( К ) К = γ θ K .Таким образом, ожидаемое время до первого события, будь то миграция или мутация, равно 1/( K ( γθ + μ )). Вероятность вымирания новой популяции составляет δ 0 / β 0 [10], а среднее число мутаций и миграций до тех пор, пока одна из них не избежит вымирания, составляет β 0 /( 3 0 δ 0 ) (учитывая вероятность неудачи p , среднее количество попыток до первого успеха равно 1/(1 − p )).Таким образом, ожидаемое время до первой успешной миграции или мутации определяется выражением

    ⟨T⟩=1K(γθ+μ)·β0β0-δ0.

    (2)

    Хотя и цитостатическое, и цитотоксическое лечение приводят к идентичному снижению чистой скорости роста и не изменяют K , их влияние на динамику опухоли различается в зависимости от драйверной мутации, метастазирования, собственной частоты рождаемости и смертности, и детали конкуренции ячеек по пропускной способности.

    Эти зависимости можно проанализировать путем сравнения ожидаемого времени ожидания прогрессии.Для сценария, когда внутрипопуляционная конкуренция клеток обусловлена ​​увеличением смертности при переносимой емкости, цитостатическая обработка дает

    ⟨Tθ→β0-Δ,β0→β0-Δ⟩=1K(γ(β0-Δ)+μ)·β0-Δβ0-δ0-Δ

    (3)

    и цитотоксический дает

    ⟨Tθ→β0,δ0→δ0+Δ⟩=1K(γβ0+µ)·β0β0-δ0-Δ.

    (4)

    Аналогично, для сценария, где внутрипопуляционная конкуренция клеток обусловлена ​​снижением рождаемости на уровне несущей способности, цитостатическая обработка дает

    ⟨Tθ→δ0,β0→β0-Δ⟩=1K(γδ0+μ)·β0-Δβ0-δ0-Δ

    (5)

    и цитотоксический дает

    ⟨Tθ→δ0+Δ,δ0→δ0+Δ⟩=1K(γ(δ0+Δ)+μ)·β0β0-δ0-Δ.

    (6)

    Соотношения времени ожидания до прогрессирования, показывающие оптимальные сценарии лечения при каждой комбинации параметров, получены в материалах и методах (уравнения 12 и 13). Заметим, что аналитические отношения времени ожидания зависят от параметров μ и γ только через μ / γ , и поэтому достаточно оценить их относительные величины для оптимизации терапии.

    Чтобы получить представление о дальнейшем, отметим далее, что уравнения 3–6 состоят из двух частей: члена, связанного с возникновением событий мутации и миграции, и члена, связанного с их вероятностью избежать стохастического вымирания.Для всех случаев, когда метастазы преобладают над драйверной мутацией, т. е. μ / γ ≫ 1, первый член приблизительно равен, тогда как второй член лучше отвечает на цитотоксическую терапию. Это дает увеличение времени ожидания до прогрессирования фактора β0β0-Δ для цитотоксической терапии по сравнению с цитостатической терапией (1). Другими словами, цитотоксическая терапия всегда лучше подавляет установление (то есть избегает стохастического угасания) событий по сравнению с цитостатической терапией. Однако когда мутации начинают играть все более важную роль, т.е.е. μ / γ ≲ 1, этот повышенный эффект подавления может стать менее важным, чем то, как терапия влияет на число рождений (). Теперь мы подробно рассмотрим этот компромисс между влиянием на рождаемость при несущей способности и увеличением стохастического вымирания для различных режимов параметров, ведущих к различным оптимальным методам лечения.

    Случай, когда первичная опухоль не уменьшается.

    Соотношения ожидаемого времени ожидания до прогрессирования цитостатического (красный, целевой β 0 ) и цитотоксического (синий, целевой δ 0 ) по сравнению с отсутствием терапии, при различной скорости миграции μ и драйверной мутации γ из уравнений 2–6; черная линия обозначает одинаковое время ожидания (т.е соотношение = 1). Высокие дел оборота имеют ( β 0 0 = 1,0, δ 0 = 0,6) и низкие обороты ( β 0 = 0,42, δ 0 = 0,02), прочность лечения δ = 0,2. A, B Случаи высокого и низкого оборота, при которых конкуренция клеток в первичной опухоли обусловлена ​​увеличением смертности. Оба вида лечения лучше, чем отсутствие лечения, а цитотоксический (синий) лучше, чем цитостатический (красный). C Случай с высоким оборотом, при котором конкуренция клеток в первичной опухоли обусловлена ​​снижением рождаемости.Оба вида лечения лучше, чем отсутствие лечения, а цитостатическое лечение лучше, чем цитотоксическое, когда μ / γ < ( β 0 δ 0 − Δ). D Случай низкого оборота, при котором конкуренция клеток в первичной опухоли обусловлена ​​снижением частоты рождаемости. Цитотоксическое лечение лучше, чем цитостатическое лечение, когда μ / γ / γ > ( β 0 δ 0 — δ) и лучше, чем без лечения, если μ / γ > ( β 0 − 2 δ 0 − Δ).Цитостатическое лечение всегда лучше, чем его отсутствие. В каждом случае, по крайней мере, один из методов лечения лучше, чем отсутствие терапии.

    Лечение по сравнению с отсутствием лечения

    Цитостатическое лечение всегда лучше, поскольку оно увеличивает время ожидания прогрессирования рака по сравнению с отсутствием лечения (уравнения 3 и 5, ). Улучшение связано с тем, что терапия снижает как вероятность установления событий, так и снижает (или поддерживает постоянным) количество рождений при допустимой нагрузке по сравнению с отсутствием терапии.Улучшение не зависит от μ и γ , когда пропускная способность реализуется за счет снижения рождаемости, потому что тогда цитостатическая терапия не изменяет число рождений при K , а при низкооборотных опухолях исчезает ( δ 0 → 0). Если переносимость обусловлена ​​увеличением смертности, то улучшение зависит от соотношения μ / γ , так как тогда цитостатическая терапия изменяет число родов на К .

    Для цитотоксического лечения картина более тонкая ().Подобно цитостатической терапии, цитотоксическая терапия снижает вероятность установления событий по сравнению с отсутствием терапии, но влияние на рождаемость различно. Если переносимость реализуется через повышение смертности, то цитотоксическое лечение всегда лучше, чем отсутствие лечения, и эффективность не зависит от μ и γ , потому что тогда цитотоксическая терапия не изменяет число рождений при K . Однако при реализации пропускной способности за счет снижения рождаемости возникают два качественно различных режима.В опухолях с высоким оборотом (т.е. δ 0 ≥ ( β 0 − Δ)/2) цитотоксическое лечение снова всегда лучше по сравнению с отсутствием лечения, но для опухолей с низким оборотом ( δ 0 < ( β 0 — Δ)/2) эффект может быть обратным. В этих случаях цитотоксическое лечение наносит вред пациенту, когда μ / γ < ( β 0 − 2 δ 0 − Δ) (). Этот эффект связан с цитотоксическим лечением, которое непреднамеренно увеличивает эволюционный потенциал опухоли, создавая больше места для рождения и, таким образом, ускоряя генерацию драйверных мутаций.

    Цитостатическое лечение по сравнению с цитостатическим лечением

    Если пропускная способность реализуется за счет увеличения смертности, цитотоксическое лечение всегда лучше или равноценно цитостатическому лечению (). Это означает, что эффект цитостатической терапии, снижающий вероятность установления событий, может быть только сравним, но не преодолен цитостатической терапией, снижающей рождаемость при переносимости.

    Для опухолей, где конкуренция клеток приводит к снижению рождаемости при переносимости, цитотоксическое лечение лучше, чем цитостатическое, если ) ().Мы отмечаем, что это состояние возникает до того, как цитотоксическое лечение становится хуже, чем отсутствие лечения, поэтому в каждом случае хотя бы одно из методов лечения лучше, чем отсутствие лечения. Как обсуждалось ранее, такое незаметное поведение связано с цитотоксическим лечением, которое непреднамеренно увеличивает эволюционный потенциал опухоли, создавая больше места для рождения.

    Аналитическое время ожидания прогрессирования опухоли: Случай снижения первичной опухоли

    Выше мы предположили, что, хотя терапия может снизить общую скорость роста первичной опухоли, она не может заставить ее регрессировать.Как показано на рис. 2, такие методы лечения могут существенно увеличить время ожидания до прогрессирования опухоли, даже если на практике они не позволяют добиться эрадикации. (Существует исчезающе малая вероятность того, что крупная первичная опухоль исчезнет из-за флуктуаций, когда собственная скорость роста положительна [31]). Теперь мы рассмотрим, как повлияет эффективность и выбор терапии, если первичную опухоль можно эффективно воздействовать так, чтобы она начала регрессировать. Для сморщивающейся опухоли размером n понятие пропускной способности биологически бессмысленно, и мы предполагаем, что ее клеточная популяция убывает экспоненциально со скоростью )=(β∆primaryγ+µ)(1-δ∆/β∆)n(t).Где первый член содержит скорость драйверных мутаций и скорость миграции первичной опухоли, второй — вероятность избежать стохастического вымирания, а n ( t ) обозначает зависящий от времени размер популяции уменьшающейся первичной опухоли. Показатели рождаемости и смертности примут свои нетерапевтические значения в зависимости от применяемой терапии, обозначаемой субиндексом Δ. Поскольку здесь первичная опухоль будет реагировать на терапию иначе, чем драйвер или метастазы (так что она может уменьшиться), мы дополнительно определяем βΔprimary для обозначения частоты рождаемости в первичной опухоли при применяемой терапии.

    Ясно, если | р 0 | велика по сравнению с общей скоростью ускользания за счет метастазирования или образования драйверных мутаций, опухоль по существу всегда уничтожается, и выбор терапии находится между двумя почти одинаково хорошими вариантами. Таким образом, нас больше всего интересует случай, когда r 0 отрицательна, но мала по величине. Отметим, что составной процесс успешных событий ускользания теперь является неоднородным пуассоновским процессом во времени, поскольку первичная опухоль имеет свою (приблизительно детерминированную) динамику.Процесс можно проанализировать путем преобразования времени по формуле t ′( t ) = log(1 + r 0 t )/ r 0 , что делает его снова однородным, что делает его снова однородным. ожидаемое время до первого успешного события при условии, что оно произошло

    ⟨T⟩=Z-1∫t0tmaxt′(s)Θ(t0)exp(-Θ(t0)s)ds

    (7)

    где Z = 1 − exp(Θ( t 0 )/ r 0 ) — вероятность того, что спасение произошло до момента времени t r max 3 4/4/4 0 .Граница интегрирования t max обозначает точку, после которой время ожидания следующего события расходится, что также приводит к расходению безусловного математического ожидания времени ожидания. Тогда вероятность того, что терапия приведет к эрадикации опухоли, равна

    P=exp(Θ(t0)r0)=exp(βΔprimaryγ+μ)(1-δΔ/βΔ)Kr0,

    (8)

    так что когда | р 0 | ≳ Θ( t 0 ) лечение становится очень эффективным.

    Сравнение отношений вероятностей успеха при цитотоксическом и цитостатическом лечении показывает, что цитотоксическое лечение лучше, чем цитостатическое, когда реагируют на цитостатическую терапию как βΔprimary→β0-2Δ. Подобно случаю сдерживания, эта граница отражает компромисс между подавлением установления событий, когда цитотоксичность лучше, и подавлением новых мутаций, где цитостатик лучше.Разница между вариантами самая большая для малых | р 0 | и исчезает, когда r 0 ≪ 0, когда оба метода лечения очень эффективны и уничтожают популяцию раковых клеток с вероятностью, приближающейся к единице.

    Случай уменьшения первичной опухоли.

    Изоконтуры успеха терапии (0,2, 0,4, 0,6, 0,8, с верхними контурами, представляющими наименьшие значения) из уравнения 8 для цитотоксического лечения (синий) и цитостатического лечения (красный). Показана плоскость скорости метастазирования ( K μ ) и вероятности мутации ( K γ ), умноженная на размер популяции при несущей способности.Черная толстая линия показывает переход от цитостатического улучшения (слева) к цитотоксичности (справа), который происходит при β 0 γ = μ . Случай низкого оборота ( β 0 = 0,42, δ 0 = 0,02, Δ = 0,2001), данные моделирования нанесены пунктирными линиями. Первичная опухоль распадалась со скоростью r 0 = -0,001.

    Время ожидания прогрессирования опухоли с помощью моделирования

    Мы проверили наши аналитические результаты с помощью обширного численного моделирования.Два случая со снижением первичной опухоли и без него были смоделированы с помощью гибридного стохастического подхода (подробности см. в разделе «Материалы и методы»). Результаты подтверждают наш математический анализ (и дополнительный рисунок S1). Кроме того, мы смоделировали посев метастаза кластером из 50 клеток, поскольку некоторые метастазы рака могут быть фактически инициированы кластерами из 2–50 клеток [32]. Посев метастаза с рядом клеток на уровне, при котором стохастический риск исчезновения почти исчез, привел к потере эффективности любого лечения против метастатического прогрессирования.

    Обсуждение

    Мы сравнили влияние двух основных методов лечения, цитостатического и цитотоксического, на прогрессирование опухоли, сохраняя при этом их общее влияние на рост опухоли постоянным. Основываясь на нашем математическом анализе, выбор определенного режима действия приводит к существенному увеличению эффективности () при определенной динамике клеточной популяции. Причина этого выигрыша заключается в компромиссе между тем, как терапия влияет на подавление установления событий, и тем, как терапия влияет на число рождений.

    Если лечение приводит к уменьшению первичной опухоли, цитотоксическая терапия предпочтительнее цитостатической, когда скорость генерации миграций существенно превышает скорость драйверных мутаций. Точная граница для выбора оптимального лечения зависит от того, насколько сильно первичная опухоль реагирует на терапию (например, в , где предполагается, что первичная опухоль подвергается воздействию 2Δ, граница составляет β 0 γ = μ ). Относительное преимущество исчезает, когда первичная опухоль быстро уменьшается, и обе стратегии приводят к эффективной ликвидации рака.

    Более интересные различия между стратегиями возникают в случае умеренного замедления роста, когда опухоль не может быть ликвидирована либо из-за недостаточной эффективности, либо из-за токсичности, но когда прогрессирование может быть существенно замедлено. Этот сценарий подпадает под формирующуюся парадигму сдерживания опухоли или адаптивной терапии [22]. Важность адаптивной терапии может возрасти с улучшением раннего выявления рака, так что инвазивное вмешательство путем хирургического удаления не может быть предпочтительным в качестве первой линии терапии.Опять же, исходя из нашей модели, цитотоксическая терапия лучше, когда метастазирование является преобладающим способом прогрессирования, что измеряется временем ожидания. Однако в зависимости от режима клеточной конкуренции и интенсивности клеточного оборота цитотоксическая терапия может даже стать вредной, и вместо нее следует выбирать цитостатическую терапию. Вредный эффект увеличения числа клеточных смертей возникает в клеточной популяции с низким оборотом, где конкуренция также ограничивает размножение клеток. В этом сценарии цитотоксический агент создает пространство для рождения новых клеток и, таким образом, увеличивает риск новых драйверных мутаций.Точно так же было высказано предположение, что апоптоз раковых клеток создает пространство для более агрессивных субклонов и, следовательно, способствует эволюции опухоли [33].

    В то время как многие стратегии контроля, выведенные математическим путем, могут быть трудны для использования в клинической практике из-за сложности, такой как дозировка в зависимости от времени, наши результаты показывают явные различия, которые можно было бы легко реализовать. Тем не менее, для приложения все равно потребуется характеристика основной динамики клеточной популяции: показатели рождаемости и смертности, относительная сила драйверных мутаций и скорость метастазирования, а также детали клеточной конкуренции.Некоторые грубые оценки доступны из литературы. Божич и др. . [34] предположили, что вероятность драйверной мутации составляет ∼ 3,4 ⋅ 10 −5 на клеточное деление, исходя из ∼34 тыс. ⋅ 10 −10 для колоректального рака [35]. Однако для крупного события, характерного для ракового типа драйверной мутации, вероятность на клеточное деление, скорее всего, будет на несколько порядков меньше.Скорость образования метастазов оценить труднее, поскольку засеянные, но стохастически исчезнувшие метастазы клинически не обнаруживаются. Джонс и др. . [35] оценивают в среднем 1,8 года между основной клеткой продвинутой карциномы и последующей клеткой-основателем метастазов в печени.

    Внутренние показатели рождения и гибели клеток при раке до сих пор систематически не измерялись. Джонс и др. . [35] оценили скорость деления примерно в 0,25 d -1 при отсутствии гибели клеток.Был представлен широкий диапазон оценок отношения смертности к рождаемости: от q = 0,99 для ранних опухолей [36] и q = 0,72 для быстрорастущих метастазов колоректального рака [34] до q между 0,1 и 0,5 при хроническом миелоидном лейкозе [15]. Вместе эти оценки дают уровень смертности от 0,25 d -1 до 0,025 d -1 . Имеются указания на то, что опухоли с высокой общей скоростью роста также подвержены большей гибели клеток и более высокому обороту [37].Однако этот широкий диапазон подчеркивает необходимость моделирования динамики на индивидуальном уровне и учета стохастических эффектов, как это сделано здесь. Этот аспект часто упускается из виду при анализе, посвященном совокупным темпам роста. Наконец, в настоящее время мы можем только догадываться, как конкуренция влияет на эти индивидуальные показатели, поскольку ресурсы становятся лимитирующими на разных стадиях опухолевой прогрессии. Без дополнительных данных о частоте рождений и смертей или способах конкуренции мы можем только сказать, что цитотоксическая терапия лучше, когда метастазирование является преобладающим способом прогрессирования.

    Для простоты мы проанализировали только чистые способы действия наркотиков. В то время как препараты с преобладающим механизмом действия действительно существуют, многие настоящие препараты проявляют как цитотоксические, так и цитостатические свойства в различных пропорциях [9], в зависимости от таких факторов, как дозировка и фаза клеточного цикла во время введения. В основном цитотоксические препараты часто вызывают гибель клеток посредством апоптоза, аутофагии или регулируемого некроза [38] и включают в качестве основных групп митотические яды, ДНК-реактивные препараты, ингибиторы репликации ДНК и модуляторы топологии ДНК [8].Терапия на основе платины, такая как цисплатин и менее сильнодействующий, но лучше переносимый карбоплатин, являются примерами цитотоксических препаратов, которые действуют, запуская апоптоз [39]. Использование таргетных цитостатиков началось в конце 1990-х годов для лечения рака молочной железы [40], против которого до сих пор широко используются цитостатики [41]. В настоящее время цитостатики встречаются реже, чем цитотоксические препараты: недавнее высокопроизводительное исследование выявило 2327 соединений, содержащих только цитостатики, из 388 000 проверенных соединений [42]. Цитостаз часто достигается путем вмешательства в процесс передачи сигнала, при этом самая большая группа препаратов нацелена на рецепторные тирозинкиназы [8].Рапамицин и его аналоги являются примерами преимущественно цитостатических препаратов [43]. В экспериментах аналоги рапамицина индуцировали регрессию опухоли при раке почки, однако после прекращения лечения опухоли снова начинали расти [44]. Дозировка и другие факторы определяют фактические величины цитотоксического и цитостатического эффектов этих препаратов (здесь моделируется параметром Δ, который, в отличие от терапии, был выбран равным для обоих способов действия).

    Наши результаты основаны на минимальной математической модели эволюционирующей клеточной популяции и, таким образом, могут дать представление не только о раке.В ряде исследований подчеркивается важность учета взаимосвязи между компонентами клеточного оборота и типом препарата для устранения бактериальных инфекций. Coates et al., среди прочих, предположили, что, поскольку вероятность вымирания бактерий определяется соотношением скорости гибели и скорости роста, ее можно максимизировать, комбинируя бактерицидные антибиотики (повышает смертность) с бактериостатическими антибиотиками (снижает рождаемость) [45]. ]. Однако бактериостатические антибиотики (вызывающие застой) могут вызывать толерантность к бактерицидным антибиотикам (воздействующим на быстрорастущие клетки) [46], и сообщалось, что такой антагонизм между бактерицидными и бактериостатическими антибиотиками является обычным явлением [47].Это говорит о том, что их сочетание не является универсальным решением, и поэтому нам необходимо понимать условия, определяющие эффективность каждого типа лекарств.

    Наши результаты подчеркивают необходимость тщательного измерения ключевых эволюционных параметров для разных типов рака и стадий прогрессирования, чтобы эффективно использовать методы лечения. На практике эти параметры до сих пор в значительной степени неизвестны. В качестве конкретного первого шага, в дополнение к чистому росту, было бы полезно отслеживать гибель клеток, что можно было бы сделать 90 343 в пробирке 90 344 клеточных моделях с помощью подходящего маркера, и недавно было достигнуто 90 343 90 343 в естественных условиях 90 344 с помощью мечения стабильными изотопами с помощью дейтерированной воды для непосредственного измерения влияния ибрутиниба на пролиферацию и гибель лейкозных клеток у 30 пациентов с ХЛЛ [48].Как измерить способы клеточной конкуренции, не может быть решено в анализе in vitro . В качестве первого шага нам нужно будет собрать данные временных рядов роста опухоли с самого начала, отслеживая гибель клеток. Сначала это можно было бы осуществить с помощью ксенотрансплантатов или трехмерных моделей тканей. Что касается окончательных параметров драйверной мутации и скорости метастазирования, то дальнейшим шагом вперед будет разработка эпидемиологических исследований, которые отслеживают бремя первичной и метастазирующей опухоли. Также может помочь мониторинг образования метастазов с высоким разрешением по сравнению с ростом первичной опухоли в модельной системе.Очевидно, что для правильной количественной оценки этих параметров биологии рака требуется значительный объем работы. К счастью, огромные объемы данных уже генерируются высокопроизводительными технологиями, такими как секвенирование, массовые параллельные анализы фенотипирования, отслеживание клонов и визуализация с высоким содержанием. В дальнейшем эти и другие потоки данных следует объединить для измерения недостающих параметров.

    Материалы и методы

    Имитационная модель

    Наша имитационная модель, по сути, представляет собой модель участка, где а) количество участков и б) количество различных популяций в пределах участка могут увеличиваться за счет метастазов и мутаций, соответственно.Каждое событие миграции инициирует новое исправление, и после инициирования исправления считаются полностью независимыми друг от друга. В случае миграции одна ячейка переносится в новый патч. Каждая мутация инициирует новую популяцию (то есть фенотип), и популяции в пределах одного и того же участка сталкиваются с конкуренцией и ростом, зависящим от плотности. Для простоты мы считаем все мутировавшие популяции похожими, с емкостью л выше, чем емкость резидентных популяций К .

    Популяции меньше порогового значения в 100 клеток моделируются с помощью алгоритма стохастического моделирования (SSA) в соответствии с реакциями, перечисленными в . Они подвергаются индивидуальным реакциям рождения и смерти (и могут вызывать новые метастазы и миграции) и, таким образом, подвержены стохастическому вымиранию, когда размер популяции достигает границы нулевого поглощения. Популяции, а также участки могут вымереть. Склонность к дискретным реакциям рассчитывается следующим образом:

    рождение{(1-γ)(β0-β0-θK∑kni,k)ni,jifβ0-Δ-δ0>0(1-γ)βΔprimaryni,jifβ0-Δ-δ0≤0

    (9a)

    смерть{(δ0+θ-δ0K∑kni,k)ni,jifβ0-Δ-δ0>0δΔprimaryni,jifβ0-Δ-δ0≤0

    (9b)

    мутация{γ(β0-β0-θK∑kni,k )ni,jifβ0-Δ-δ0>0γβΔprimaryni,jifβ0-Δ-δ0≤0,

    (9d)

    где случаи с β 0 − Δ − δ 0 ≤ 0 относятся к первичному в первичном спаде опухоли -сценарию.

    Все популяции i , j выше порогового значения моделировались с помощью системы ОДУ:

    ddtni,j=(β0-Δ-δ0)ni,j-β0-Δ-δ0Kjni,j∑kni,k,

    (10)

    где срок конкуренции удаляется для первичной опухоли в сценарии , первичная опухоль уменьшается .

    Метод Эйлера второй степени использовался для численной обработки уравнения 10. Обратите внимание, что события миграции и мутации, порожденные большими популяциями, по-прежнему рассматривались как дискретные реакции, обрабатываемые с помощью SSA.

    Схема гибридного моделирования работает следующим образом. Во-первых, все склонности к реакции всех популяций рассчитываются в соответствии с уравнением 9, и их сумма присваивается общей склонности λ to ( t ). Затем система ОДУ, заданная уравнением 10, расширяется, одновременно обновляя λ до ( t ), пока не будет достигнуто следующее условие:

    ∫tt+τλtot(s)ds=y,

    (11)

    где y ∼ Exp(1). В случае склонностей, зависящих от времени, мы не знаем заранее (экспоненциально распределенное) время ожидания до следующей реакции, но с тем же эффектом мы можем интегрировать сумму склонностей, пока не достигнем значения, выбранного из единичного экспоненциального распределения [49].На этом этапе производится выборка одной дискретной реакции на основе склонностей и ее разрешение. Эта схема повторяется до тех пор, пока не будет достигнуто условие остановки (полное вымирание популяции, неудача лечения через n crit , максимальное время моделирования). n crit определяет общий размер популяции раковых клеток, при котором считается, что симуляция потеряна из-за неудачного лечения. В моделировании использовалось значение n крит = 1,5 K .

    Схема моделирования такая же, как и в [49], за исключением того, что разбиение на дискретные и непрерывные реакции обрабатывается по-разному.Мы считаем события миграции и мутации всегда дискретными, а реакции рождения и смерти дискретными всякий раз, когда размер популяции ниже установленного порога. Обработка больших популяций как непрерывных значительно ускоряет моделирование, но игнорирует колебания популяций. Эти большие флуктуации популяции в нашем случае имеют второстепенное значение, так как а) вероятность стохастического вымирания популяции выше порога чрезвычайно мала и б) время ожидания относительно редкого события (малое μ , γβ ) зависит на среднюю численность населения с течением времени.

    Параметры

    Моделирование проводилось с двумя знаками оборота: Высокий ( β 0 = 1,0, δ 0 = 0,6) и низкий ( β 0 = 0,42, Δ 0 = 0,02) (). Оба случая имеют одинаковую скорость роста ( R = β β Δ 0 0 0 = 0,4), но разные стохастические вымирания ( q h = 0,6, q l = 0.047). Несущая способность была установлена ​​равной K = 10 9 (за исключением полностью стохастического моделирования, см. ниже), однако это одинаково хорошо моделирует и опухоли меньшего размера, поскольку только произведения и имеют отношение к обоим математический анализ и моделирование. Это связано с тем, что мы не учитываем стохастические флуктуации популяций при пропускной способности. Этим можно пренебречь, так как вероятность стохастического вымирания популяции при 90 343 K 90 344 очень мала (с нашими параметрами для любого разумного размера опухоли > 10 90 363 2 90 364 ), а время ожидания до относительно редкой эпохи, определяющей событие побега, зависит от средняя численность населения во времени.Пороговый размер популяции, выше которого популяции считались непрерывными, был установлен на 100. Новая (фатальная) пропускная способность L была установлена ​​на 10 K , но также могла быть 100 K или даже больше без изменения результатов. Это связано с тем, что условие остановки при n crit = 1,5 K гарантирует, что очень мало или совсем не будет ощущаться подавление роста из-за пропускной способности L . Обратите внимание, что мы могли бы также потребовать, чтобы опухоли росли до L , и результаты остались бы практически такими же с небольшим дополнительным временем, представляющим этот рост, добавленным к времени ожидания обоих процессов.

    В случае стратегии сдерживания, т. е. лечения, недостаточного для уничтожения опухоли, эффект лечения был установлен равным Δ = 0,2, что фактически вдвое снижает скорость роста всех участков. В случае, когда первичную опухоль можно было заставить уменьшиться, эффект лечения составлял Δ = 0,401 на первичную опухоль, что давало эффективную скорость роста r = -0,001. Здесь влияние лекарств на метастатические пятна и мутировавшие популяции по-прежнему составляло Δ = 0,2, что обеспечивало положительный рост и возможный выход для рака.

    Кроме того, система была смоделирована с использованием полной стохастической модели без непрерывно обрабатываемых популяций. Здесь использовалась меньшая грузоподъемность К = 1000. Среднее время ожидания, полученное этим методом, очень близко к значениям, полученным с помощью гибридного стохастического моделирования, что подтверждает правильность схемы моделирования.

    Сравнение аналитического времени ожидания до прогрессирования

    Из уравнений 2–6 мы можем вывести отношения времени ожидания для сравнения вариантов лечения при двух различных допущениях модели пропускной способности.По модели θ = β 0 , т.е. смертность увеличивается в сторону грузоподъемности, имеем:

    ⟨TCYTOSTATICATICTNOTREATMATEM⟩> 1CHENCHEN ACSΔ0> γβ0 (Δ-β0)

    (12A)

    ⟨tcytotoxic⟩⟨tnretreat⟩⟩> 1CHENOPICICICTNOTROTREATEMET⟩> 1CHENIN> 0

    (12b)

    ⟨TCYTOOTOCOXIC⟩⟨TCYTOSTATIC⟩> 1 0,

    (12с)

    из которого видно, что оба варианта лечения всегда лучше, чем отсутствие лечения, а цитотоксическое лечение всегда лучше, чем цитостатическое лечение, при строго положительных значениях параметров и β 0 > Δ.

    Для предположения модели θ = δ 0 , т.е. рождаемость уменьшается в сторону несущей способности, имеем:

    ⟨tcytoStatic⟩⟨tnreatment⟩> 1ChenΔ0δ> 0

    (13A)

    ⟨tcytotoxic⟩⟨tnretreatment⟩> 1,30 γ (β0-δ-2δ0) <

    (13b)

    ⟨tcytostatic⟩⟨tcytoToxic⟩> 1когда γ(β0-Δ-δ0)>μ

    (13c)

    Здесь мы видим, что лечение цитостатиками всегда лучше, чем отсутствие лечения, и хотя лечение цитостатиками может быть более эффективным, чем лечение цитостатиками, особенно при высокой скорости метастазирования μ и низкой вероятности мутаций γ , лечение цитостатиками может быть хуже, чем отсутствие лечения при все, если вероятность мутации выше, а риск метастазирования низкий.

    Вспомогательная информация

    S1 Рис.
    Время ожидания прогрессирования опухоли: Случай без снижения.

    Изоконтуры для времени ожидания прогрессирования опухоли (2 1 , …, 2 16 , верхние контуры представляют меньшие значения) из уравнений 2–6 с двумя значениями оборота, высокое ( β 0 = 1,0, δ 0 = 0,6) и низкий ( β 0 = 0,42, δ 0 = 0,02), а величина терапии Δ = 0.2. A без обработки B цитостатическая обработка и C цитотоксическая обработка. Результаты моделирования, 10 4 независимых запуска на пару μ , γ , показаны пунктирными линиями. Аналитические результаты и результаты моделирования хорошо согласуются примерно до , ∼ 0,01 − 0,1, когда аргумент разделения во временной шкале начинает нарушаться. Мы отмечаем, что самые длинные изоконтуры времени ожидания занижаются при моделировании из-за нашего условия остановки на 10 5 шагов, которое обрезает растущее число независимых запусков из 10 4 при очень малых значениях + < 10 −4 .

    (EPS)

    Благодарности

    Мы хотели бы поблагодарить Теро Аиттокаллио и Прсона Гаутама за комментарии к более ранней версии рукописи.

    Заявление о финансировании

    Эта работа была частично поддержана Академией Финляндии (грант 313270 для VM). IV-G поддерживается наградой IMAXT от Cancer Research UK Grand Challenge. Спонсоры не участвовали в разработке исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

    Каталожные номера

    1. Новелл ПК. Клональная эволюция популяций опухолевых клеток. Наука. 1976; 194: 23–28. [PubMed] [Google Scholar]3. Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, Kern SE, Preisinger AC, Leppert M, et al. Генетические изменения при развитии колоректальной опухоли. Медицинский журнал Новой Англии. 1988;319(9):525–532. 10.1056/NEJM19880 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]4. Мартинкорена И., Рейн К.М., Герстунг М., Доусон К.Дж., Хаазе К., Ван Лоо П. и др. Универсальные закономерности отбора в раковых и соматических тканях.Клетка. 2017;171(5):1029–1041.e21. 10.1016/j.cell.2017.09.042 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]5. Ханахан Д., Вайнберг Р.А. Отличительные признаки рака: следующее поколение. Клетка. 2011;144(5):646–674. 10.1016/j.cell.2011.02.013 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]6. Герстунг М., Джолли К., Лещинер И., Дентро С.К., Гонсалес Росадо С., Роузброк Д. и др. Эволюционная история 2658 видов рака. bioRxiv. 2018. Препринт, опубликовано 12 сентября 2018 г. [Google Scholar]7. Уильямс М.Дж., Вернер Б., Барнс С.П., Грэм Т.А., Сотторива А.Идентификация эволюции нейтральной опухоли по типам рака. Генетика природы. 2016;48:238 10.1038/нг.3489 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]8. Серкова Н.Ю., Экхардт С.Г. Метаболическая визуализация для оценки ответа на лечение цитотоксическими и цитостатическими агентами. Границы онкологии. 2016;6:152 10.3389/фонц.2016.00152 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]9. Rixe O, Fojo T. Является ли гибель клеток критической конечной точкой противоопухолевой терапии. Клинические исследования рака. 2007;13(24):7280–7287.10.1158/1078-0432.ЦКР-07-2141 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Сюэ Б., Лейблер С. Ставка на защиту от демографических колебаний. Письма о физическом обзоре. 2017;119:108103 10.1103/PhysRevLett.119.108103 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Вацлав Б., Божич И., Питтман М.Е., Хрубан Р.Х., Фогельштейн Б., Новак М.А. Пространственная модель предсказывает, что рассредоточение и оборот клеток ограничивают гетерогенность внутри опухоли. Природа. 2015; 525: 261–264. 10.1038/природа14971 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]12.Божич И., Герольд Дж. М., Новак М. А. Количественная оценка клональных и субклональных мутаций-пассажиров в эволюции рака. PLoS Вычислительная биология. 2016;12(2):e1004731 10.1371/journal.pcbi.1004731 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]13. Липински К.А., Барбер Л.Дж., Дэвис М.Н., Эшенден М., Сотторива А., Герлингер М. Эволюция рака и пределы предсказуемости в точной медицине рака. Тенденции рака. 2016;2(1):49–63. 10.1016/j.trecan.2015.11.003 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]14.Turajlic S, Swanton C. Метастазирование как эволюционный процесс. Наука. 2016; 352:169–175. 10.1126/наука.aaf2784 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Комарова Н.Л., Водаж Д. Лекарственная устойчивость при раке: принципы возникновения и профилактики. Труды Национальной академии наук. 2005;102(27):9714–9719. 10.1073/pnas.0501870102 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]16. Ленгауэр Т., Синг Т. Терапия против ВИЧ с помощью биоинформатики. Природа Обзоры микробиологии. 2006;4(10):790–797.10.1038/nrmicro1477 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Божич И., Райтер Дж. Г., Аллен Б., Антал Т., Чаттерджи К., Шах П. и др. Эволюционная динамика рака в ответ на таргетную комбинированную терапию. электронная жизнь. 2013;2:e00747 10.7554/eLife.00747 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]18. Лорц А., Лоренци Т., Кларамбо Дж., Эскаргейл А., Пертам Б. Моделирование влияния пространственной структуры и комбинированной терапии на фенотипическую гетерогенность и лекарственную устойчивость солидных опухолей. Вестник математической биологии.2015; 77:1–22. 10.1007/с11538-014-0046-4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Чо Х, Леви Д. Моделирование динамики гетерогенности солидных опухолей в ответ на химиотерапию. Вестник математической биологии. 2017;79:2986–3012. 10.1007/с11538-017-0359-1 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Foo J, Michor F. Эволюция устойчивости к таргетной противораковой терапии при стратегиях непрерывного и импульсного введения. PLoS Вычислительная биология. 2009;5(11):e1000557 10.1371/journal.pcbi.1000557 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]21. Читайте AF, Day T, Huijben S. Эволюция лекарственной устойчивости и любопытная ортодоксальность агрессивной химиотерапии. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 2011;108:10871–10877. 10.1073/пнас.1100299108 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]23. Хансен Э., Вудс Р.Дж., Рид А.Ф. Как использовать химиотерапевтические средства, когда резистентность к ним угрожает больному. Биология PLoS. 2017;15(2):e2001110 10.1371/journal.pbio.2001110 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]24. Фишер А., Васкес-Гарсия И., Мустонен В. Значение мониторинга для контроля за развивающимися популяциями. Труды Национальной академии наук. 2015;112(4):1007–1012. 10.1073/pnas.1409403112 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]25. Michor F, Hughes TP, Iwasa Y, Branford S, Shah NP, Sawyers CL, et al. Динамика хронического миелоидного лейкоза. Природа. 2005;435(7046):1267–1270. 10.1038/природа03669 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26.Чжан Дж., Каннингем Дж.Дж., Браун Дж.С., Гейтенби Р.А. Интеграция эволюционной динамики в лечение метастатического резистентного к кастрации рака предстательной железы. Связь с природой. 2017;8(1):1–9. 10.1038/s41467-017-01968-5 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]27. Россетти В., Филиппини М., Сверцель М., Барбур А.Д., Багери Х.К. Новые многоклеточные жизненные циклы нитчатых бактерий из-за динамики популяции, зависящей от плотности. Журнал интерфейса Королевского общества. 2011. 10.1098/rsif.2011.0102 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]29. Янсен Г., Гейтенби Р., Актипис К.А. Мнение: Контроль против искоренения: применение стратегий лечения инфекционных заболеваний к раку. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 2015;112(4):937–938. 10.1073/пнас.1420297111 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]30. Liang Y, McDonnell S, Clynes M. Изучение взаимосвязи между инвазией/метастазированием рака и лекарственной устойчивостью. Текущие целевые показатели противораковых препаратов.2002;2(3):257–277. 10.2174/15680033872 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Оваскайнен О., Меерсон Б. Стохастические модели вымирания населения. Тенденции в экологии и эволюции. 2010;25:643–652. 10.1016/j.tree.2010.07.009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Ацето Н., Бардия А., Миямото Д.Т., Дональдсон М.С., Виттнер Б.С., Спенсер Дж.А. и др. Циркулирующие кластеры опухолевых клеток являются олигоклональными предшественниками метастазов рака молочной железы. Клетка. 2014;158(5):1110–1122. 10.1016/j.cell.2014.07.013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]34.Божич И., Антал Т., Оцуки Х., Картер Х., Ким Д., Чен С. и др. Накопление мутаций водителя и пассажира при прогрессировании опухоли. Труды Национальной академии наук. 2010;107(43):18545–18550. 10.1073/pnas.1010978107 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]35. Джонс С., Чен Вд, Пармиджани Г., Дил Ф., Беренвинкель Н., Антал Т. и др. Сравнительное секвенирование поражений дает представление об эволюции опухоли. Труды Национальной академии наук. 2008;105(11):4283–4288.10.1073/pnas.0712345105 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]36. Диас Л.А.Дж., Уильямс Р.Т., Ву Дж., Кинде И., Хехт Дж.Р., Берлин Дж. и др. Молекулярная эволюция приобретенной устойчивости к целенаправленной блокаде EGFR при колоректальном раке. Природа. 2012; 486: 537–540. 10.1038/природа11219 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]37. Тубиана М. Кинетика пролиферации опухолевых клеток и скорость роста опухоли. Acta Oncologica. 1989; 28: 113–121. 10.3109/028418681193 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38.Амаравади Р.К., Томпсон К.Б. Роль индуцированной терапией аутофагии и некроза в лечении рака. Клинические исследования рака. 2007;13(24):7271–7279. 10.1158/1078-0432.ЦКР-07-1595 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Дасари С. и Чунвоу П.Б. Цисплатин в терапии рака: молекулярные механизмы действия. Европейский журнал фармакологии. 2014; 740:364–378. 10.1016/j.ejphar.2014.07.025 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]40. Лейланд-Джонс Б. Трастузумаб: надежды и реальность.Ланцет Онкология. 2002; 3: 137–144. 10.1016/с1470-2045(02)00676-9 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]41. Альварес Р.Х., Валеро В., Хортобаджи Г.Н. Новые таргетные методы лечения рака молочной железы. Журнал клинической онкологии. 2010;28(20):3366–3379. 10.1200/JCO.2009.25.4011 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]42. Мервин Л.Х., Цао К., Барретт И.П., Ферт М.А., Мюррей Д., Маквильямс Л. и др. Понимание цитотоксичности и цитостатичности в высокопроизводительной скрининговой коллекции. Химическая биология ACS. 2016;11(11):3007–3023.10.1021/acchembio.6b00538 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]44. Бисслер Дж. Дж., МакКормак Ф. С., Янг Л. Р., Элвинг Дж. М., Чак Дж., Леонард Дж. М. и др. Сиролимус при ангиомиолипоме при туберозном склерозе или лимфангиолейомиоматозе. Медицинский журнал Новой Англии. 2008;358(2):140–151. 10.1056/NEJMoa063564 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]45. Коутс Дж., Парк Б.Р., Ле Д., Шимшек Э., Чаудхри В., Ким М. Колебания популяции, вызванные антибиотиками, и стохастическое удаление бактерий.электронная жизнь. 2018;7:e32976 10.7554/eLife.32976 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]46. Дуайер Д.Дж., Гутьеррес А., Коллинз Дж.Дж., Халил А.С., Лобриц М.А., Беленький П. и др. Эффективность антибиотиков связана с бактериальным клеточным дыханием. Труды Национальной академии наук. 2015;112(27):8173–8180. 10.1073/pnas.1509743112 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]47. Окампо П.С., Лазар В., Папп Б., Арнольдини М., Цур Виш П.А., Буса-Фекете Р. и др. Преобладает антагонизм между бактериостатическими и бактерицидными антибиотиками.Антимикробные агенты и химиотерапия. 2014;58(8):4573–4582. 10.1128/ААЦ.02463-14 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]48. Бургер Дж. А., Ли К. В., Китинг М. Дж., Сивина М., Амер А. М., Гарг Н. и др. Пролиферация и гибель лейкозных клеток у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом при терапии ингибитором BTK ибрутинибом. Взгляд JCI. 2017;2(2):e89904 10.1172/jci.insight.89904 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]49. Гриффит М., Кортни Т., Пеккуд Дж., Сандерс У.Х. Динамическое разделение для гибридного моделирования бистабильной сети трансактивации ВИЧ-1.Биоинформатика. 2006;22(22):2782–2789. 10.1093/биоинформатика/btl465 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

    Разработка лекарств в онкологии: классические цитотоксические и молекулярно-направленные агенты

    Abstract

    Существует очевидная потребность в повышении скорости и эффективности разработки онкологических препаратов. Кроме того, стратегии, традиционно применяемые для разработки стандартной цитотоксической химиотерапии, могут не подходить для агентов с молекулярной направленностью. Это особенно касается исследовательских фаз 1 и 2.Традиционные подходы к определению дозы на основе максимальной переносимости и эффективности, основанной на объективном ответе опухоли, могут не подходить для таргетных агентов, поскольку многие из них имеют широкий терапевтический индекс и ингибируют рост опухоли без явной цитотоксичности. Вместо этого поисковые испытания таргетных агентов, возможно, должны быть сосредоточены на других конечных точках, таких как фармакологические эффекты и стабилизация заболевания. Таким образом, возрастает интерес к максимально возможному использованию биомаркеров и фармакогеномики на ранних этапах разработки лекарств.

    Ключевые слова: фармакокинетика, фармакодинамика, клинические испытания, таргетная терапия, поисковые IND, разработка лекарств

    Введение

    Стратегии, традиционно используемые для ранней клинической разработки стандартных противоопухолевых препаратов, которые обычно включают пациентов с запущенными неизлечимыми злокачественными новообразованиями, значительно различаются от таковых в большинстве других терапевтических областей, связанных с менее серьезными заболеваниями. Они также могут быть неподходящими для растущего числа новых молекулярно-направленных онкологических агентов, находящихся в разработке.Онкологические препараты проходят различные фазы клинических испытаний, чтобы определить их применение при лечении рака (). Основной целью фазы 1 испытаний стандартных цитотоксических химиотерапевтических средств обычно является определение максимально переносимой дозы (MTD) [1]. Эта доза обычно рекомендуется для экспериментальных испытаний эффективности фазы 2, исходя из предположения, что чем выше доза, тем выше противоопухолевая активность. Однако молекулярные агенты, как правило, менее токсичны, чем стандартные цитотоксические препараты, и лечебный эффект может проявляться при дозах, намного меньших, чем MTD.Кроме того, схемы испытаний эффективности фазы 2, которые используют объективный ответ опухоли (уменьшение опухоли) в качестве первичной конечной точки, которая обычно используется для стандартных цитотоксических агентов, могут быть недостаточными для выявления многообещающей активности цитостатических таргетных агентов. В этой статье будут рассмотрены стратегии, используемые в исследовательских испытаниях традиционных противоопухолевых препаратов, и представлены новые парадигмы для разработки новых молекулярно-направленных агентов. Для целей данного обзора молекулярно-направленные агенты определяются как препараты, воздействующие на рецепторы фактора роста и пути передачи сигнала.

    Таблица 1

    Традиционные фазы клинической разработки противораковых препаратов

    9 1728 Постмаркетинговые исследования, проведенные на особых популяциях (например,грамм. дети, пожилые люди, пациенты с почечной или печеночной дисфункцией и т. д.) или для подтверждения клинической пользы
    Фаза 1
    препарата или схемы лечения путем пошагового повышения дозы
    Фаза 2
    этот уровень активности
    Фаза 3
    Испытания, в которых пациентов распределяют (обычно случайным образом) к одному из двух или более терапевтических подходов в попытке определить относительную роль и достоинства лечения посредством прямого сравнения
    Этап 4

    Исследования фазы 1 по подбору дозы онкологических препаратов

    Исследования фазы I противоопухолевых препаратов представляют собой относительно небольшие исследования по определению дозы, обычно включающие около 20–60 предметов. Основными целями онкологических исследований фазы 1 являются определение безопасности и фармакокинетических (ФК) свойств препарата, а также определение дозы для испытаний фазы 2 (). Для цитотоксических агентов с механизмами действия, которые относительно неселективны с точки зрения их воздействия на опухоль по сравнению с .нормальные клетки, первые испытания фазы 1 на людях обычно открыты только для пациентов с запущенными формами рака, которые стали невосприимчивыми к стандартной терапии или для которых не существует стандартной приемлемой терапии. Право на участие обычно требует хорошего общего состояния здоровья, адекватной функции органов и отсутствия сопутствующих заболеваний, которые могут затруднить интерпретацию нежелательных явлений или подвергнуть пациентов неприемлемому риску (4). Из-за присущей им токсичности клинические испытания цитостатиков на здоровых добровольцах не проводятся.Для молекулярно-направленных агентов, которые имеют минимальную токсичность или не обладают токсичностью в исследованиях на животных, первые исследования на людях могут быть проведены на здоровых добровольцах, чтобы получить некоторые предварительные данные о фармакокинетике однократного или ограниченного дозирования.

    Таблица 2

    Цели фазы 1 Онкологические исследования

    • Оценить безопасность и толерантность
    • Определить дозу-ограничение токсичности
    • Определить максимальную допустимую дозу
    • Определить оптимальный Биологически активная доза
    • Определить дозу и график для начальной фазы 2 Испытания эффективности
    • Оценить фармакокинетику (ADME * )
    • Оценить воздействие на молекулярную цель или путь
    • Соблюдайте предварительные данные о противоопухолевой активности

    или с раком, для которого нет стандарта t повторное лечение

    • Адекватная функция органов (костный мозг, почки, печень)
    • Исследования фазы 1 для конкретных заболеваний – таргетные агенты
    • Гематологические злокачественные новообразования, если гематологическая токсичность является дозолимитирующей токсичностью в опухолях
    • Педиатрические пациенты — начато только после оценки безопасности и переносимости у взрослых и при наличии потенциальных педиатрических показаний
    • Другие особые группы населения (органные нарушения, пожилые)

    Начальная доза для фазы 1 Испытания цитотоксических онкологических препаратов основаны на доклинических токсикологических исследованиях на животных в соответствии с рекомендациями Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) [2].Доза обычно основана на одной десятой дозы (на основе площади поверхности тела), которая вызывает тяжелую токсичность (или смерть) у 10 % грызунов, т. е. доза тяжелой токсичности 10 (STD 10), при условии, что эта доза не вызывают серьезную необратимую токсичность у видов, не являющихся грызунами. Если необратимая токсичность вызывается при предлагаемой начальной дозе у негрызунов или если известно, что негрызуны являются более подходящей моделью, то начальная доза основана на одной шестой самой высокой дозы, испытанной на негрызунах, которая не вызывает тяжелой необратимой токсичности. .В стандартном испытании фазы 1 с повышением дозы когорты из трех-шести пациентов получают лечение на каждом уровне дозы в соответствии с алгоритмом, основанным на наблюдаемой ограничивающей дозу токсичности (DLT), аналогичному показанному на рис. В протоколе должно быть четко определено DLT, которое часто описывается как токсичность 3 степени или выше, связанная с лекарственным средством, в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака США (http://ctep.cancer.gov). Степень 4 обычно используется в качестве определения DLT для подавления костного мозга (например,грамм. снижение уровня гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов), поскольку эти явления обычно считаются легко поддающимися лечению. Увеличение дозы продолжается до тех пор, пока не будет достигнута МПД. MTD обычно определяется как доза, переносимая пятью из шести пациентов, и уровень дозы ниже того, который приводит к неприемлемому или DLT у двух или более пациентов, получающих более высокую дозу.

    Таблица 4

    Стандартная схема повышения дозы для фазы 1 *

    пациентов с ДЛТ при заданном уровне дозы Правило принятия решения об эскалации
    0 из 3 Введите трех пациентов на следующем уровне дозы
    Двое или более Прекратят эскалацию. Этот уровень дозы будет объявлен максимально введенной дозой (MTD превышен). Три дополнительных пациента будут внесены со следующим наименьшим уровнем дозы, если только три пациента ранее лечились этой дозой
    Один из 3 Введите по крайней мере еще трех пациентов с этим уровнем дозы
    Если ни один из у этих трех пациентов наблюдается ТЛТ, переходите к следующему уровню дозы
    Если один или несколько пациентов из этой группы страдают ТЛТ, повышение дозы прекращается, и эта доза объявляется максимально назначаемой дозой.Три дополнительных пациента будут включены в список со следующей минимальной дозой, если только трое пациентов ранее лечились этой дозой
    ≤1 из 6 при самой высокой дозе ниже максимально вводимой дозы Обычно это MTD или рекомендуемая фаза 2 доза. Не менее шести пациентов должны быть включены в рекомендованную дозу для фазы 2

    Исследования фазы 1 онкологических препаратов первоначально проводятся на взрослых субъектах с солидными опухолями. В зависимости от агента могут быть проведены дополнительные испытания фазы 1 на особых группах населения.Если DLT в исследовании солидных опухолей фазы 1 представляет собой супрессию костного мозга, возможно, потребуется провести отдельное исследование повышения дозы у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, особенно с острым лейкозом, поскольку рекомендуемая доза фазы 2 может быть значительно выше в этой популяции. Учитывая возможность возрастных различий в фармакокинетике и переносимости, а также с целью сведения к минимуму риска у детей, исследования фазы 1 у детей обычно не проводятся до тех пор, пока не будут получены данные испытаний на взрослых. Начальная доза в педиатрических исследованиях Фазы 1 обычно составляет не более 80% МПД для взрослых.Необходимо как можно скорее провести педиатрические испытания фазы 1 с препаратами, обладающими потенциально многообещающей активностью в отношении относительно часто встречающегося у детей типа опухоли (например, лейкемии, нейробластомы, остеосаркомы и т. д.). Исследования у пациентов с органной дисфункцией (например, печеночной или почечной) рассматриваются в зависимости от основного пути выведения агента [3, 4]. Эти исследования обычно не проводятся до тех пор, пока не будут установлены ФК и профиль токсичности в исследованиях фазы 1 у пациентов с адекватной функцией органов.Поскольку для завершения испытаний органной дисфункции требуются значительные ресурсы и время, их следует проводить только после того, как станет ясно, что препарат, вероятно, получит разрешение на продажу. FDA часто требует, чтобы спонсоры взяли на себя обязательство получить информацию о фармакокинетике и дозировании у пациентов с органной дисфункцией во время рассмотрения или утверждения заявки на новый лекарственный препарат (NDA).

    В 1-й фазе онкологических исследований использовались различные типы стратегий увеличения дозы (). До недавнего времени чаще всего использовался модифицированный Фибоначчи.Этот подход состоит в увеличении дозы с фиксированным шагом уменьшения дозы на последующих уровнях, обычно на 100%, 67%, 50% и 40%, а затем на 33% для всех последующих уровней [5]. Модифицированный план эскалации дозы Фибоначчи имеет ряд недостатков, в том числе следующие: для достижения МПД требуется слишком много пациентов и уровней доз; слишком много пациентов получают лечение в дозах значительно ниже биологически эффективного уровня с малой вероятностью пользы или вообще без нее; и часто на это уходит слишком много времени.В попытке уменьшить количество пациентов, получающих лечение в дозах, которые могут быть субтерапевтическими, особенно в случае, когда начальная доза намного ниже МПД, было предложено несколько различных подходов в качестве альтернативы модифицированному плану Фибоначчи [5-9]. .

    Таблица 5

    Фаза 1 Доза эскалации Стратегии эскалации

    • Типичная модифицированная схема FIBONACCI [5]
    Начальная доза: 1/10 Meld10
    Фиксированное уменьшение приращения дозировки в последовательных когортах 3 –6 пациентов
    Шесть пациентов, пролеченных на МПД
    • Метод непрерывной переоценки [9]
    Каждому пациенту назначается доза, максимально приближенная к текущей оценке МПД (байесовский подход)
    Потенциально обеспечивает улучшенную оценку МПДА
    • Фармакологический руководствоваться [6]
    использует информацию из доклинических исследований фармакологии
    Предполагая, что эквивалентна мыши-Man фармакокинетику, MELD10 аппроксимирует МТД
    дозы эскалация на основе целевого уровня AUC в плазме
    • Acc Этерированные дизайна титрования [5]
    Один пациент когорты и 100% приращения до умеренной токсичности
    Внутривающиеся дозы эскалации
    Меньше пациентов, леченных при неэффективных дозах

    . В середине 1980-х годов возрос интерес к концепции применения фармакологически управляемой эскалации дозы при планировании клинических испытаний фазы 1 исследуемых противоопухолевых препаратов [6].Этот подход был основан на гипотезе о том, что существует прямая связь между токсичностью и уровнями препарата в плазме, и на предположении, что токсичность (MTD) будет проявляться при тех же уровнях плазмы у людей, что и у животных, используемых для доклинических исследований. 10]. Если доклинические результаты предоставляют такую ​​информацию, как концентрация лекарственного средства в плазме, соответствующая уровням в опухолях, достаточно высоким для ингибирования мишени, может быть разумным быстро увеличить дозу в клинических испытаниях до тех пор, пока не будут достигнуты целевые концентрации.Повышение дозы у людей может быть безопасно и рационально основано на измерении уровней лекарственного средства в плазме, а не на модифицированных Фибоначчи или подобных эмпирических схемах повышения. Фармакологически управляемый план повышения дозы не получил широкого распространения, возможно, потому, что он требует анализа фармакокинетики в режиме, близком к реальному времени. Однако эта концепция, если ее надлежащим образом применить к селективным агентам, может уменьшить число пациентов, получающих лечение в субтерапевтических дозах, и ускорить завершение испытаний.

    Другим подходом, имеющим преимущества перед модифицированной схемой Фибоначчи, является применение планов ускоренного титрования, предложенных Саймоном и др. .[5], в настоящее время широко используется для первых онкологических испытаний фазы 1 на людях. Общими элементами планов ускоренного титрования являются начальная фаза ускоренного повышения дозы, когорты отдельных пациентов во время ускоренной фазы, повышение дозы внутри пациента и переход к более консервативной стандартной фазе повышения дозы после наблюдения умеренной токсичности (т.е. степени 2) ( ). В двух конструкциях используется 100% приращение дозы во время ускоренной фазы. После того, как наблюдается умеренная токсичность, все планы возвращаются к стандартным когортам из трех-шести пациентов (1).Таким образом, схемы ускоренного титрования должны существенно сократить число пациентов, получающих лечение субтерапевтическими дозами, без ущерба для безопасности.

    Таблица 6

    Планы ускоренного титрования [5] – сводка ключевых элементов после того, как наблюдается умеренная токсичность Позволяет повышать дозу внутри пациента Может снизить среднее количество пациентов в исследовании до 50% Должно существенно уменьшить количество пациентов, получающих лечение субтерапевтическими дозами 9 9

    Недавнее открытие множества противоопухолевых соединений на основе мишеней создало серьезные проблемы в разработке лекарств.В моделях на животных многие из этих новых агентов проявляют антиметастатические или ингибирующие рост эффекты, а не вызывают быструю регрессию опухоли. Таким образом, эти соединения обычно называют обладающими цитостатическим действием. Хотя специфические эффекты каждого класса зависят от ингибируемой мишени или мишеней, предполагается, что многие из них уменьшают рост опухоли, не вызывая цитотоксичности. Поскольку агенты с молекулярной направленностью (например, ингибиторы металлопротеазы, рецепторов протеинкиназы С и тирозинкиназы) действуют на высокоспецифичные мишени, которые по-разному экспрессируются или активируются в раковых клетках и могут приводить к низкой токсичности для нормальных тканей, они могут иметь очень широкий терапевтический диапазон.Таким образом, увеличение дозы в традиционном исследовании фазы 1 до нормальной толерантности тканей (MTD) может быть нерелевантной конечной точкой [11]. Таким образом, требуется подход, отличный от обычного дизайна исследования фазы 1, поскольку стандартные первичные конечные точки токсичности могут не применяться [11–13]. Скорее, конечными точками, представляющими основной интерес для определения дозы, являются ингибирование мишени или пути.

    Для таргетных агентов основной конечной точкой исследования фазы 1 должно быть определение «биологически активной дозы», необходимой для максимального ингибирования соответствующей мишени или пути.Однако, чтобы определить биологически эффективную дозу, важно иметь надежный, проверенный анализ для оценки ингибирования мишени. Должно быть понимание ожидаемых эффектов ингибирования, приводит ли ингибирование мишени к регрессии опухоли, нужно ли ингибировать мишень непрерывно или периодически, чтобы ингибировать рост опухоли и идентифицировать функцию мишени в нормальных клетках. Таким образом, оптимальная разработка этих агентов в клинике требует обширных доклинических исследований, включая разработку лучших моделей на животных, которые предсказывают возможный клинический эффект, и тщательное исследование результатов анализа на животных моделях.После этого лекарство и его влияние на опухоль (оцененное с помощью анализа) следует затем, предпочтительно, оценить в первых пилотных исследованиях на людях до окончательных испытаний фазы 1 и 2 [14]. Некоторые из этих пилотных испытаний могут быть проведены намного раньше, чем это возможно для окончательных испытаний фазы 1. Если пилотное исследование включает ограниченное число субъектов и очень ограниченное воздействие лекарственного средства без терапевтического намерения, может потребоваться меньше доклинических данных о токсичности в соответствии с недавно выпущенным руководством FDA по исследовательским исследованиям новых лекарств (IND) (http://www. .fda.gov/cder/guidance/7086fnl.htm). Примерами исследований, которые потенциально могут быть проведены в рамках исследовательского IND, являются те, которые предоставляют важную информацию о фармакокинетике (например, биодоступность при пероральном приеме), те, которые предназначены для выбора наиболее перспективного ведущего агента из нескольких кандидатов, и те, которые определяют, является ли механизм действия (например, целевое ингибирование ), наблюдаемые на животных моделях, можно наблюдать и у людей.

    Оценка целевого ингибирования в опухолевых тканях в клинических испытаниях поднимает вопросы логистики и безопасности пациентов.Таким образом, вместо биопсии опухоли до и после лечения одной из стратегий определения модуляции мишени и биологически активной дозы является использование менее инвазивной оценки мишени в суррогатной ткани или с использованием соответствующей функциональной техники визуализации. Например, демонстрация «биологически эффективной дозы» в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) может служить ориентиром в протоколах определения дозы. Однако доза, ингибирующая мишень в РВМС, может не обеспечивать достаточного воздействия для ингибирования мишени в той же степени в опухолевой ткани [15].Таким образом, прежде чем PBMC можно будет использовать в качестве суррогата целевого эффекта в опухолевой ткани, проверочные исследования сравнивают эффекты PBMC и . Опухолевая ткань должна быть сначала выполнена на животных моделях. Последующие пилотные корреляционные исследования в начальном испытании Фазы 1 или в предварительном пилотном исследовании Фазы 1 были бы уместны до начала окончательных испытаний Фазы 1 или 2.

    Еще одна стратегия определения оптимальной биологически эффективной дозы заключается во включении инновационных методов молекулярной и функциональной визуализации, таких как магнитно-резонансная томография (МРТ) и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), в ранние этапы испытаний по определению доз таргетных агентов [16, 17]. ].Например, цифровая МРТ с контрастным усилением (DCE-MRI), которая может измерять проницаемость и васкуляризацию опухоли, может быть полезным биомаркером для определения дозы в исследованиях ингибиторов ангиогенеза [18, 19].

    Учитывая растущее число разрабатываемых таргетных агентов и сложность определения дозы, обеспечивающей оптимальную биологическую активность на основе ингибирования мишени, а не токсичности, возрастает потребность в новом статистическом дизайне испытаний фазы 1. Неотъемлемой частью процесса выбора дизайна испытаний является понимание того, что известно доклинически об исследуемых агентах и ​​популяции пациентов.Недавно Hunsberger и др. . [20] предложили дизайн фазы I для молекулярно-направленных агентов, основанный на предположении, что целевой ответ представляет собой бинарное значение (т. е. положительное или отрицательное), определяемое у каждого пациента. Цель предлагаемого дизайна состоит в том, чтобы найти биологически адекватную (а не оптимальную) дозу с использованием минимального числа пациентов с намерением получить достаточно данных, чтобы как можно быстрее перейти от определения дозы к оценке эффективности. Основываясь на ограниченном моделировании, эта конструкция, по-видимому, адекватно работает только с тремя-четырьмя пациентами, получающими лечение на каждом уровне дозы.Полезность подхода требует проспективной оценки в будущих клинических испытаниях по подбору дозы различных таргетных агентов [20].

    Фаза 2 испытаний эффективности

    Показатели эффективности

    В связи с увеличением числа разрабатываемых противоопухолевых средств с новыми механизмами действия существует острая необходимость изменить парадигму демонстрации эффективности противоопухолевых средств. Конечные точки, такие как частота объективного ответа, которые считались стандартными для большинства испытаний фазы 2 с традиционными агентами, могут быть неадекватными для таргетных агентов, которые вызывают ингибирование роста без регрессии опухоли.

    Различные параметры, используемые для оценки эффективности и клинической пользы в клинических исследованиях рака, включают объективный ответ опухоли, частоту ответа (RR), время до (опухоли) прогрессирования (TTP), выживаемость без прогрессирования (PFS), общую выживаемость (OS). , время до неэффективности лечения (TTF) и комбинированная конечная точка клинической пользы [21].

    ОВ является наиболее клинически значимой и значимой конечной точкой в ​​исследованиях пациентов со злокачественными новообразованиями. Его легко записывать, он надежен и свободен от предвзятости.Однако требование ОС в качестве меры эффективности имеет свои недостатки, поскольку продолжительность времени, необходимого для завершения исследования, обычно увеличивается из-за долгосрочного характера конечной точки, и могут быть смешанные переменные, такие как связанные с перекрестными испытаниями. -over дизайны и пациенты, получающие другие методы лечения во время прогрессирования [22]. Кроме того, ОВ не является возможной конечной точкой для испытаний фазы 2, которые, как правило, представляют собой небольшие одногрупповые исследования, в первую очередь направленные на получение предварительных доказательств эффективности.

    Уменьшение размера опухоли является наиболее четким доказательством фармакологического действия препарата, а объективный ответ опухоли часто используется в качестве суррогатной конечной точки для других показателей клинической пользы, таких как ОВ и облегчение симптомов. Это также используется для принятия решений относительно продолжения текущей терапии у данного пациента. Объективный ответ опухоли можно легко измерить, как правило, с помощью визуализирующих исследований и использования стандартизированных критериев, разработанных для клинических испытаний, включая критерии ответа Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и критерии оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) [23, 24].Более часто используемые критерии RECIST определяют объективный ответ опухоли как уменьшение на 30% по сравнению с исходным уровнем суммы самых длинных диаметров всех пораженных участков. Прогрессирование опухоли определяется как увеличение на 20% по сравнению с исходным уровнем или лучшим ответом или новым поражением.

    RR послужил основанием для одобрения FDA ряда химиотерапевтических средств для различных показаний. В период с 1990 по 2002 г. RR или TTP легли в основу 27 из 57 утвержденных заявок на продажу онкологических препаратов [25].Однако объективный ответ опухоли не всегда коррелирует с клинической пользой и улучшением ОВ. Кроме того, поскольку новые таргетные агенты могут не обязательно вызывать уменьшение опухоли, традиционные критерии объективного ответа опухоли могут оказаться неадекватными при оценке эффективности в исследовательских исследованиях.

    PFS (продолжительность жизни без прогрессирования) и TTP — это меры эффективности, используемые в клинических испытаниях рака, которые не зависят от уменьшения размера опухоли. Эти конечные точки имеют ограниченную полезность за пределами рандомизированных контролируемых, предпочтительно слепых, испытаний фазы 3.Недостатки использования PFS или TTP в исследованиях фазы 2 заключаются в том, что их клиническая значимость варьируется в зависимости от основного заболевания; и на них обоих влияет частота последующих оценок, и они подвержены потенциальной систематической ошибке. Однако при оценке цитостатиков торможение прогрессирования может быть наиболее важной клинической конечной точкой, поскольку эти препараты могут вызывать стабилизацию заболевания без уменьшения размера опухоли.

    Другой родственной клинической конечной точкой является частота отсутствия прогрессирования заболевания (PFR), которая представляет собой бинарный исход (т.е. прогрессирование или отсутствие прогрессирования) в определенное время от начала лечения. Эта конечная точка может быть предпочтительнее, чем PFS или TTP для поисковых испытаний эффективности фазы 2, поскольку с последними двумя конечными точками существует большая вероятность систематической ошибки при определении времени прогрессирования [26]. Это особенно актуально при проведении рандомизированных неслепых сравнительных исследований фазы 2 из-за тенденции к более частой оценке ответа у пациентов, назначенных на плацебо или контрольную группу лечения, которая предположительно была хуже.Напротив, использование PFR в заранее определенное время от начала исследуемого лечения в качестве основной конечной точки сводит к минимуму систематическую ошибку, связанную со сроками оценок.

    Цитотоксические агенты по сравнению с цитостатическими агентами

    Цитотоксические агенты – это препараты, которые вызывают гибель клеток и возможное уменьшение опухоли, в то время как цитостатические агенты ингибируют рост опухоли без прямой цитотоксичности. Молекулярно направленные агенты могут быть цитостатическими или цитотоксическими. Из-за их специфичности и ингибирующих рост свойств при клинической разработке этих агентов может потребоваться применение подходов, отличных от тех, которые обычно используются для цитотоксической химиотерапии (2).Традиционно доза, рекомендуемая для испытаний цитотоксических агентов фазы 2, основана на МПД, определенном в фазе 1. Неотъемлемым допущением при установлении и использовании МПД является то, что терапевтический эффект и связанная с ним токсичность коррелируют и что механизм действия обоих токсический и терапевтический эффекты одинаковы — более высокие дозы приводят к большей эффективности. Кроме того, как отмечалось ранее, в испытаниях цитотоксических препаратов фазы 2 обычно используется объективный RR в качестве меры активности, требующей дальнейшей клинической оценки.Кроме того, ожидается, что признаки терапевтического ответа на цитотоксические препараты появятся относительно рано в ходе лечения (например, после двух циклов терапии).

    Таблица 7

    Развитие цитотоксичности по сравнению с . цитостатические агенты целевых молекулярно

    Традиционная химиотерапия Молекулярно целевых агентов
    Клеточные эффекты Цитостатические Может быть цитостатическим
    Токсичность Обычно неспецифической системы множественного органа; часто костный мозг, желудочно-кишечный тракт, печень Предположительно менее токсичен; конкретные цели
    Первичные конечные точки фазы 1 Охарактеризовать токсичность; определить ДЛТ и МПД; оценить ПК Определить целевое ингибирование, биологически активные и оптимальные дозы; оценка PK
    Отбор пациентов Гистология заболевания Молекулярная патология или наличие мишени (мишеней)
    Конечные точки исследования эффективности фазы 2 Объективный ответ опухоли или стабилизация28 917 (частота без прогрессирования)
    Показатели эффективности Анатомическая визуализация Анатомическая или функциональная визуализация
    Время до клинического ответа Относительно короткое (например,грамм. 6–8 недель) Относительно поздно; может потребоваться пролонгированное дозирование для достижения терапевтического эффекта

    Предположения, лежащие в основе этих методологий клинических испытаний цитотоксических агентов, могут оказаться неуместными в эпоху таргетной терапии [11, 12, 22, 27]. Таргетные препараты имеют более широкое терапевтическое окно; механизм их терапевтического действия может отличаться от их токсического действия; они могут потребовать дозирования в течение более длительного времени в низких дозах, чтобы быть эффективными; они могут иметь максимальный клинический эффект в комбинации, а не по отдельности; и они могут быть цитостатическими, а не цитотоксическими.Поскольку цитостатические препараты не обязательно вызывают уменьшение опухоли, традиционные критерии объективного ответа опухоли и ОР могут быть неоптимальными при оценке эффективности [22]. Кроме того, в исследованиях фазы 2, особенно в комбинированных исследованиях, может потребоваться оценка более одной дозы или схемы, в зависимости от желаемых биологических или фармакодинамических (ФД) эффектов.

    Для молекулярно-направленных агентов, в частности цитостатиков, при разработке экспериментальных исследований эффективности, возможно, потребуется больше полагаться на конечные точки биологического/PD в качестве маркеров или суррогатов противоопухолевого эффекта, чем на токсичность или объективный ответ опухоли.Разработка анализов биомаркеров, основанных на механизмах, значительно ускорит разработку лекарств, поскольку такой анализ поможет на раннем этапе определить, «поражает» ли лекарство цель. Этот подход может также помочь в выборе ведущего агента из группы соединений, помочь определить дозу, помочь в отборе пациентов и оценке ответа и обеспечить основу для комбинированных испытаний [28, 29]. Однако для этого требуется наличие проверенной мишени, оценка присутствия мишени, понимание биологии целевого ингибирования, а также любых нецелевых биологических эффектов, опосредованных исследуемым агентом, и определение «оптимального целевого ингибирования».Тем не менее, проблема оценки наличия мишени является сложной, поскольку требует наличия надежного анализа для измерения мишени, о чем свидетельствует сравнительная ценность его измерения Her2neu с помощью иммуногистохимии по сравнению с . флюоресцентная гибридизация in situ перед терапией трастузумабом [30].

    Для адекватной оценки конечных точек ФД в опухолевой ткани исследовательские испытания молекулярно-направленных агентов потребуют увеличения количества биопсий, что потенциально может ухудшить регистрацию и вызвать опасения по поводу безопасности пациентов.Кроме того, такие испытания требуют пристального внимания к использованию стандартизированных и проверенных процедур получения тканей, обращения с ними и методологии анализа. Это очень важно, так как со временем биологические процессы могут изменяться, что может значительно увеличить межпациентную и внутрибольничную изменчивость, что делает интерпретацию результатов проблематичной. Кроме того, различные процедуры обработки тканей могут изменить экспрессию или уровень активности мишеней, например. ферменты, белковые субстраты и т. д. Чтобы свести к минимуму потребность в биопсии висцеральной опухоли в последующих исследованиях, ранние поисковые исследования должны оценивать эффекты в других тканях, таких как кожа или РВМС, в качестве потенциальных суррогатов.Исследовательские испытания эффективности также должны использовать новые методы, такие как молекулярное профилирование опухоли и нормальной ткани, чтобы лучше понять эффекты ингибирования мишени в опухоли и ткани хозяина. Эти подходы в значительной степени зависят от наличия клинических и лабораторных исследователей и их готовности к сотрудничеству.

    Одним из других способов оптимизации дизайна исследования является оценка некоторых ранних признаков эффекта лечения после начального курса терапии, а затем продолжение терапии только у пациентов с положительным эффектом.Такой дизайн Фазы 2 сведет к минимуму количество пациентов, получающих неэффективное экспериментальное лечение, и повысит эффективность исследования при индивидуализации терапии. Этот тип дизайна исследования обогащения в значительной степени зависит от эффекта лечения, который позволяет прогнозировать благоприятный исход. Хорошей иллюстрацией этого подхода является использование ДКЭ-МРТ для измерения кровотока у пациентов, получающих антиангиогенные препараты [18, 19, 31]. МРТ потенциально может быть использована для оценки взаимосвязи между параметрами ФК и ФД в ранних клинических испытаниях и для определения того, влияет ли конкретное лекарство на цель или нет, что может повысить эффективность и минимизировать стоимость разработки лекарств [14, 32].Еще одной новой и многообещающей областью, вызывающей растущий интерес, является использование ПЭТ и зондов для функциональной визуализации для визуализации молекулярных мишеней и процессов при раке [28]. Тем не менее, такие факторы, как межпациентная вариабельность и гетерогенность опухоли, наряду с доступностью ресурсов, должны быть лучше изучены в исследовательских испытаниях до более широкого признания и использования визуализации в качестве биомаркера для клинической пользы.

    Оптимизация отбора пациентов является важным фактором при включении в исследования эффективности молекулярно-таргетной терапии.Для молекулярно-направленных агентов, включая мультитаргетные агенты, выбор пациента должен основываться в первую очередь на наличии мишени в опухоли. На сегодняшний день испытания фазы 2 были сосредоточены на оценке лекарственного средства в данном гистологическом типе, исходя из предположения, что данный гистологический тип представляет собой однородную единицу заболевания. Однако появляется все больше доказательств молекулярной гетерогенности опухоли в пределах данного типа опухоли. Генетические вариации опухоли могут существенно влиять на чувствительность/резистентность к лекарственным препаратам.Это подтверждается уникальной реакцией пациентов с немелкоклеточным раком легкого, у которых есть мутация в экзоне 19-21 гена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), на ингибитор рецептора EGFR гефитиниб [33]. Поскольку эти мутации наблюдаются у 8% пациентов, ранее не принимавших гефитиниб, потенциальная польза гефитиниба в этой небольшой популяции пациентов может быть потенциально замаскирована в группе неотобранных пациентов с немелкоклеточным раком легкого, если только не будет проведено лечение чрезвычайного числа пациентов. 34].Точно так же мутации экзона 11 c-kit при гастроинтестинальной стромальной опухоли [35] и мутации T315I bcr/abl при хроническом миелогенном лейкозе [36] придают чувствительность и устойчивость к иматинибу соответственно. Таким образом, при планировании клинических испытаний молекулярно-направленных агентов фазы 2 все более важным будет решение проблемы молекулярной гетерогенности и ее влияния на эффективность лекарств [37, 38]. Например, чтобы максимизировать шансы на успех в испытаниях ингибиторов тирозинкиназы EGFR при немелкоклеточном раке легкого, набор может быть ограничен пациентами, у которых опухоли являются EGFR+ по данным иммуногистохимии (ИГХ), пациентами с повышенным числом копий гена EGFR или наличие мутации EGFR [38].

    Помимо молекулярной гетерогенности, различия в скорости роста опухоли как внутри пациента, так и между пациентами (например, почечно-клеточный рак) затрудняют оценку ВБП или ВБП, основной конечной точки многих исследований с цитостатиками. интерпретировать, особенно в относительно небольших поисковых исследованиях. Одним из дизайнов испытаний, который был предложен для преодоления некоторых из этих проблем, является рандомизированный дизайн прекращения (RDD), который также является примером метода обогащения конкретной группы пациентов [39, 40].При таком дизайне все подходящие пациенты получают лечение исследуемым агентом в течение определенного периода времени; затем только те пациенты, у которых обнаруживаются признаки стабильного заболевания, рандомизируются для получения либо исследуемого препарата, либо плацебо. Потенциал «обогащения» популяции чувствительных пациентов существует, потому что только те пациенты без ранней неэффективности лекарств, которые могут дать ответ, продолжают терапию. Применение RDD или других типов новых дизайнов скрининга в поисковых исследованиях фазы 2 может быть полезным на ранней стадии разработки молекулярно направленного цитостатического агента, для которого недоступен надежный анализ для отбора пациентов на основе экспрессии мишени [26, 40]. .

    Важность лекарственного взаимодействия

    Как и в случае с лекарствами в целом, возможность лекарственного взаимодействия является ключевой проблемой при разработке онкологических препаратов [41, 42]. Подробная история одновременного приема лекарственных препаратов, в том числе препаратов растительного происхождения, имеет решающее значение для анализа данных об эффективности и токсичности клинических испытаний (например, капецитабина и варфарина, иринотекана и зверобоя) [43, 44]. В зависимости от взаимодействия воздействие активного лекарственного средства может увеличиваться или уменьшаться, что приводит к усилению токсичности или снижению эффективности.Поскольку цитотоксические препараты в целом имеют узкое терапевтическое окно, а также сложные фармакологические профили, некоторые взаимодействия могут иметь серьезные клинические последствия [45]. Взаимодействия лекарственных средств могут быть фармацевтическими, фармакокинетическими (всасывание, распределение, метаболизм и выведение) или фармакодинамическими. Примеры фармацевтических взаимодействий относятся к влиянию носителя на доставку и активность лекарственного средства (например, инкапсулирование доксорубицина, разработка наносуспензий или субмикронных коллоидных дисперсий чистых частиц лекарственного средства) [46].Таким образом, ранние клинические испытания, оценивающие различные составы одного и того же препарата, должны включать подробные исследования фармакокинетики и фармакопеи, а также фокусироваться на биохимических механизмах действия лекарств.

    Пероральное введение стало предпочтительным путем для низкомолекулярных цитостатических агентов, чтобы приспособиться к непрерывному ежедневному дозированию, которое требуется для достижения длительного воздействия, необходимого для оптимальных эффектов ингибирования роста. С увеличением разработки перорально активных химиотерапевтических агентов растет понимание того, что введение других агентов может значительно повлиять на биодоступность и изменчивость фармакокинетики между пациентами и внутри пациента.Изоферменты цитохрома p450 (CYP450) и переносчики лекарств в эпителии кишечника могут существенно влиять на поглощение лекарств [41, 42]. Например, ингибирование Р-гликопротеина в эпителии кишечника циклоспорином А может существенно увеличить пероральную биодоступность паклитаксела, комбинации, которая продемонстрировала клиническую активность. Таким образом, признание этих проблем имеет решающее значение при разработке лекарств, поскольку они могут позволить выявить механизмы устойчивости и оптимизировать основные соединения.

    Когда противораковые препараты, являющиеся субстратами для CYP450, назначаются в сочетании с другими препаратами, индуцирующими выработку тех же самых изоферментов CYP450, метаболизм противоопухолевого препарата может заметно усиливаться. Это тот случай, когда иринотекан, иматиниб, типифарниб и другие противоопухолевые препараты назначают пациентам с опухолью головного мозга, которые одновременно получают противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты (EIAED). Пациенты, получающие EIAED, должны получать значительно более высокие дозы этих противоопухолевых препаратов, чем пациенты, не принимающие EIAED, для достижения сопоставимых уровней воздействия [47–50].

    Помимо простого совместного введения препаратов, приводящего к взаимодействию, существуют примеры последовательности препаратов, которые могут повлиять как на эффективность, так и на токсичность схемы (например, карбоплатин и доцетаксел при лечении рака легких) [51]. В связи с этим возникает вопрос об оценке различных последовательностей доставки лекарств в клинических испытаниях комбинаций различных агентов. Поскольку большинство противоопухолевых препаратов, вероятно, будут использоваться в сочетании с другими таргетными агентами или традиционной химиотерапией, определение последовательности препаратов является критически важным вопросом; при планировании испытаний на ранней стадии разработки лекарств следует рассмотреть возможность оценки различных схем и последовательностей, чтобы установить оптимальные рекомендации для дальнейшей оценки в испытаниях фазы 3.

    Фармакогеномика

    Еще одной серьезной проблемой при разработке лекарств является как можно более раннее выяснение роли фармакогеномики в ФК и ФД агента. Генетические полиморфизмы в геноме человека могут существенно влиять на расположение и переносимость лекарств [52–54]. Наследственный полиморфизм ферментов метаболизма лекарств, участвующих в биотрансформации противоопухолевых средств, может быть ключевым фактором в отношении токсичности, включая следующие ферментные системы: CYP450, UDP-глюкуронозилтрансфераза (UGT), N-ацетилтрансфераза (NAT1 и NAT2), глутатион-S-трансферазу, сульфотрансферазу и те, которые участвуют в метаболизме пуринов/пиримидинов [52, 53, 55–57].Например, генетические полиморфизмы в гене UGT1A1 связаны с повышенным риском побочных реакций на иринотекан [53–56, 58].

    Фармакогеномика становится все более важной частью разработки лекарств и формирует основу для движения к «индивидуализированной медицине» [53, 54]. Благодаря достижениям в технологии массивов экспрессии генов генотипирование и информатика будут продолжать вносить свой вклад в разработку ранних клинических испытаний. Кроме того, при изучении фармакогеномики на ранних этапах процесса разработки лекарств можно избежать преждевременного отказа от многообещающих в других отношениях препаратов.

    Выводы и будущие направления

    Подходы к ранней разработке лекарств в онкологии меняются с появлением растущего числа молекулярно-направленных агентов. Стратегия определения дозы сместилась от основного внимания к токсичности к определению дозы, которая оптимально ингибирует мишень. Следовательно, крайне важно, чтобы анализ модуляции мишени, как в опухоли, так и в суррогатной ткани, был тщательно изучен на животных моделях, а затем, желательно, в пилотном клиническом испытании с участием ограниченного числа пациентов до проведения более крупной и окончательной фазы. 1 испытание.Эти пилотные исследования должны быть сосредоточены на методологии анализа и валидации, а также на процедурах получения, обработки и обработки тканей. Ранние испытания также можно использовать для оптимизации выбора агента среди нескольких потенциально перспективных аналогов и получения данных о ФК и ФД для улучшения дизайна и эффективности окончательных испытаний фазы 1-2. Некоторые из этих пилотных испытаний могут быть проведены с меньшим, чем обычно, объемом доклинических данных о токсичности в рамках «исследовательского IND», как это предлагается в недавно выпущенном руководстве FDA (http://www.fda.gov/cder/guidance/7086fnl.htm).

    Появление молекулярно-направленных агентов также создает проблемы для разработки испытаний эффективности. Существует растущая потребность в новых дизайнах испытаний для оценки этих агентов, поскольку объективный ответ опухоли, первичная конечная точка, обычно используемая в исследованиях фазы 2 стандартных химиотерапевтических препаратов, может быть неадекватным для многих молекулярно-направленных агентов, которые ингибируют рост опухоли. без измеримого уменьшения опухоли. Следовательно, необходимо тщательно рассмотреть механизм противоопухолевого эффекта при разработке поисковых испытаний эффективности.Нам также необходимо улучшить наше понимание роли фармакогеномики в индивидуализации лечения и применить эти знания к ранней разработке лекарств.

    Растет потребность в повышении эффективности разработки новых экспериментальных препаратов. По оценкам, новое лекарственное соединение, входящее в фазу 1 тестирования по любому показанию, имеет только около 8% шансов выйти на коммерческий рынок, и показатель успешности существенно не улучшился за последние два десятилетия, что позволяет предположить, что недавние достижения в области биомедицины не улучшили способность выявить успешных кандидатов [59].Уровень успеха для онкологических агентов также неутешителен [60]. Как предположил Von Hoff [60], многие исследуемые противораковые препараты терпят неудачу, потому что клинические испытания были спланированы и проведены без достаточного внимания к свойствам агента и механизму действия. Ясно, что для повышения успеха в разработке онкологических препаратов необходимы более эффективные и рациональные клинические подходы и тесное сотрудничество между учеными-лаборантами и клиницистами.

    Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


    Настройка браузера на прием файлов cookie

    Существует множество причин, по которым файл cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее распространенные причины:

    • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки браузера, чтобы принять файлы cookie, или спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
    • Ваш браузер спрашивает, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файл cookie.
    • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Попробуйте другой браузер, если вы подозреваете это.
    • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы это исправить, установите правильное время и дату на своем компьютере.
    • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

    Почему этому сайту требуются файлы cookie?

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Предоставить доступ без файлов cookie потребует от сайта создания нового сеанса для каждой посещаемой вами страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


    Что сохраняется в файле cookie?

    Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в файле cookie; никакая другая информация не фиксируется.

    Как правило, в файле cookie может храниться только та информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, если вы не решите ввести его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступ к остальной части вашего компьютера, и только сайт, создавший файл cookie, может его прочитать.

    Препараты, воздействующие на поры митохондрий, действуют как цитотоксические и цитостатические агенты в темозоломид-резистентных клетках глиомы | Journal of Translational Medicine

  • Kleihues P, Cavenee W: Классификация опухолей ВОЗ.Патология и генетика: опухоли нервной системы. 2000, Лион, Франция: IARC Press

    Google ученый

  • Stupp R, Mason WP, Bent van den MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, Belanger K, Brandes AA, Marosi C, Bogdahn U, Curschmann J, Janzer RC, Ludwin SK, Gorlia T, Allgeier A , Lacombe D, Cairncross JG, Eisenhauer E, Mirimanoff RO, Европейская организация по исследованию и лечению рака головного мозга и лучевой терапии, группы, Национальный институт рака Канады, группа клинических испытаний: лучевая терапия плюс сопутствующая и адъювантная темозоломид при глиобластоме.N Engl J Med. 2005, 352: 987-96. 10.1056/NEJMoa043330.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Нагане М., Кобаяши К., Ониши А., Симидзу С., Шиокава Й. Прогностическое значение экспрессии белка O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы у пациентов с рецидивирующей глиобластомой, получавших темозоломид. Jpn J Clin Oncol. 2007, 37: 897-906. 10.1093/jjco/hym132.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Wong ET, Hess KR, Gleason MJ, Jaeckle KA, Kyritsis AP, Prados MD, Levin VA, Yung WK: Исходы и прогностические факторы у пациентов с рецидивирующей глиомой, включенных в клинические испытания фазы II.Дж. Клин Онкол. 1999, 17: 2572-8.

    КАС пабмед Google ученый

  • Ohgaki H, Kleihues P: Генетические пути к первичной и вторичной глиобластоме. Ам Джей Патол. 2007, 170: 1445-53. 10.2353/ajpath.2007.070011.

    Центральный пабмед КАС Статья пабмед Google ученый

  • Wong AJ, Bigner SH, Bigner DD, Kinzler KW, Hamilton SR, Vogelstein B: Повышенная экспрессия гена рецептора эпидермального фактора роста в злокачественных глиомах неизменно связана с амплификации гена.Proc Natl Acad Sci USA. 1987, 84: 6899-903. 10.1073/пнас.84.19.6899.

    Центральный пабмед КАС Статья пабмед Google ученый

  • de Groot JF, Gilbert MR: Новые молекулярные мишени при злокачественных глиомах. Карр Опин Нейрол. 2007, 20: 712-8.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Prados MD, Lamborn KR, Chang S, Burton E, Butowski N, Malec M, Kapadia A, Rabbitt J, Page MS, Fedoroff A, Xie D, Kelley SK: Фаза 1 исследования эрлотиниба гидрохлорида отдельно и в сочетании с темозоломид у пациентов со стабильной или рецидивирующей злокачественной глиомой.Нейро Онкол. 2006, 8: 67-78. 10.1215/S1522851705000451.

    Центральный пабмед КАС Статья пабмед Google ученый

  • Рич Дж. Н., Рирдон Д. А., Пири Т., Доуэлл Дж. М., Куинн Дж. А., Пенне К. Л., Викстранд С. Дж., Ван Дуйн Л. Б., Дэнси Дж. Э., МакЛендон Р. Е., Као Дж. К., Стензел Т. Т., Ахмед Рашид Б. К., Турт-Улиг С. Э., Херндон Дж. Э., Вреденбург Дж. Дж., Сэмпсон Дж. Х., Фридман А. Х., Бигнер Д. Д., Фридман Х. С.: Испытание фазы II гефитиниба при рецидивирующей глиобластоме.Дж. Клин Онкол. 2004, 22: 133-42. 10.1200/JCO.2004.08.110.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Armstrong JS: Митохондрии: мишень для терапии рака. Бр Дж. Фармакол. 2006, 147: 239-48. 10.1038/sj.bjp.0706556.

    Центральный пабмед КАС Статья пабмед Google ученый

  • Бернарди П., Краускопф А., Бассо Э., Петронилли В., Блачли-Дайсон Э., Ди Лиза Ф., Форте М.А.: Переход митохондриальной проницаемости от артефакта in vitro к мишени заболевания.FEBS J. 2006, 273: 2077-99. 10.1111/j.1742-4658.2006.05213.х.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Бреннер С., Гримм С.: Комплекс пор с переходом проницаемости при гибели раковых клеток. Онкоген. 2006, 25: 4744-56. 10.1038/sj.onc.1209609.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Кремер Г., Галлуцци Л., Бреннер С. Пермеабилизация митохондриальной мембраны при гибели клеток.Physiol Rev. 2007, 87: 99-163. 10.1152/физрев.00013.2006.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Зоратти М., Сабо И.: Переход митохондриальной проницаемости. Биохим Биофиз Акта. 1995, 1241: 139-76.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Galiegue S, Tinel N, Casellas P: Периферический бензодиазепиновый рецептор: многообещающая мишень для терапевтических препаратов.Курр Мед Хим. 2003, 10: 1563-72. 10.2174/07033457223.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Giraud S, Bonod-Bidaud C, Wesolowski-Louvel M, Stepien G: Экспрессия гена ANT2 человека в высокопролиферативных клетках: GRBOX, новый транскрипционный элемент, участвует в регуляции гликолитического импорта АТФ в митохондрии. Дж Мол Биол. 1998, 281: 409-18. 10.1006/jmbi.1998.1955.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Лунарди Дж., Аттарди Г.: Дифференциальная регуляция экспрессии нескольких транслоказных генов АДФ/АТФ в клетках человека.Дж. Биол. Хим. 1991, 266: 16534-40.

    КАС пабмед Google ученый

  • Baráth P, Albert-Fournier B, Luciaková K, Nelson BD: Характеристика сайленсерного элемента и очистка сайленсерного белка, который отрицательно регулирует промотор транслокатора 2 адениновых нуклеотидов человека. Дж. Биол. Хим. 1999, 274: 3378-84. 10.1074/jbc.274.6.3378.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Chelli B, Lena A, Vanacore R, Da Pozzo E, Costa B, Rossi L, Salvetti A, Scatena F, Ceruti S, Abbracchio MP, Gremigni V, Martini C: лиганды периферических бензодиазепиновых рецепторов: деполяризация митохондриального трансмембранного потенциала индукция апоптоза в клетках глиомы крысы С6.Биохим Фармакол. 2004, 68: 125-34. 10.1016/j.bcp.2004.03.008.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Челли Б., Росси Л., Да Поццо Э., Коста Б., Спинетти Ф., Речичи М., Сальветти А., Лена А., Симорини Ф., Ванакор Р., Скатена Ф., Да Сеттимо Ф., Греминьи В., Мартини К.: PIGA ( N,N-Ди-н-бутил-5-хлор-2-(4-хлорфенил)индол-3-илглиоксиламид), новый лиганд митохондриального бензодиазепинового рецептора, индуцирует апоптоз в клетках глиомы С6.Химбиохим. 2005, 6: 1082-8. 10.1002/cbic.200400350.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Kanzawa T, Zhang L, Xiao L, Germano IM, Kondo Y, Kondo S: триоксид мышьяка индуцирует аутофагическую гибель клеток в клетках злокачественной глиомы путем активизации митохондриального белка гибели клеток BNIP3. Онкоген. 2005, 24: 980-91. 10.1038/sj.onc.1208095.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Fulda S, Jeremias I, Steiner HH, Pietsch T, Debatin KM: Бетулиновая кислота: новый цитотоксический агент против злокачественных клеток опухоли головного мозга.Инт Джей Рак. 1999, 82: 435-41. 10.1002/(SICI)1097-0215(199)82:3<435::AID-IJC18>3.0.CO;2-1.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Del Bufalo D, Biroccio A, Soddu S, Laudonio N, D’Angelo C, Sacchi A, Zupi G: Лонидамин индуцирует апоптоз в лекарственно-устойчивых клетках независимо от гена p53. Джей Клин Инвест. 1996, 98: 1165-73. 10.1172/JCI118900.

    Центральный пабмед КАС Статья пабмед Google ученый

  • Costantini P, Jacotot E, Decaudin D, Kroemer G: Митохондрия как новая мишень противоопухолевой химиотерапии.J Natl Cancer Inst. 2000, 92: 1042-53. 10.1093/jnci/92.13.1042.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Eiznhamer DA, Xu ZQ: Бетулиновая кислота: перспективный противораковый кандидат. IDrugs. 2004, 7: 359-73.

    КАС пабмед Google ученый

  • Фульда С., Дебатин К.М.: Бетулиновая кислота индуцирует апоптоз путем прямого воздействия на митохондрии в нейроэктодермальных опухолях.Мед Педиатр Онкол. 2000, 35: 616-8. 10.1002/1096-911X(20001201)35:6<616::AID-MPO27>3.0.CO;2-N.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Zuco V, Supino R, Righetti SC, Cleris L, Marchesi E, Gambacorti-Passerini C, Formelli F: Селективная цитотоксичность бетулиновой кислоты на линиях опухолевых клеток, но не на нормальных клетках. Рак Летт. 2002, 175: 17-25. 10.1016/S0304-3835(01)00718-2.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Ben-Yoseph O, Lyons JC, Song CW, Ross BD: Механизм действия лонидамина на модели опухоли головного мозга 9L включает ингибирование оттока лактата и внутриклеточное подкисление.Дж. Нейроонкол. 1998, 36: 149-57. 10.1023/А:1005819604858.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Paggi MG, Carapella CM, Fanciulli M, Del Carlo C, Giorno S, Zupi G, Silvestrini B, Caputo A, Floridi A: Влияние лонидамина на злокачественные глиомы человека: биохимические исследования. Дж. Нейроонкол. 1988, 6: 203-9. 10.1007/BF00163702.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Belzacq AS, El Hamel C, Vieira HL, Cohen I, Haouzi D, Métivier D, Marchetti P, Brenner C, Kroemer G: транслокатор адениновых нуклеотидов опосредует проницаемость митохондриальной мембраны, вызванную лонидамином, арсенитом и CD437.Онкоген. 2001, 20: 7579-87. 10.1038/sj.onc.1204953.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Фонтана Дж. А., Риши А. К.: Классические и новые ретиноиды: их цели в терапии рака. Лейкемия. 2002, 16: 463-72. 10.1038/sj.leu.2402414.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Риши А.К., Чжан Л., Боянапалли М., Вали А., Мохаммад Р.М., Ю.Ю., Фонтана Дж.А., Хэтфилд Дж.С., Доусон М.И., Маджумдар А.П., Райхерт У.: Идентификация и характеристика клеточного цикла и регуляторного белка апоптоза-1 в качестве нового медиатора передачи сигналов апоптоза с помощью ретиноида CD437.Дж. Биол. Хим. 2003, 278: 33422-35. 10.1074/jbc.M303173200.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Kim HJ, Lotan R: Идентификация модуляции белка синтетическим ретиноидом CD437 в клетках карциномы легкого с использованием высокопроизводительного иммуноблоттинга. Int J Oncol. 2005, 26: 483-91.

    КАС пабмед Google ученый

  • Fabrizi C, Colasanti M, Persichini T, Businaro R, Starace G, Lauro GM: Гамма-интерферон повышает экспрессию макроглобулина альфа-2 в клетках астроцитомы человека.J Нейроиммунол. 1994, 53: 31-7. 10.1016/0165-5728(94)

    -2.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Ji H, Zhao X, Yuza Y, Shimamura T, Li D, Protopopov A, Jung BL, McNamara K, Xia H, Glatt KA, Thomas RK, Sasaki H, Horner JW, Eck M, Mitchell A, Sun Y, Al-Hashem R, Bronson RT, Rabindran SK, Discafani CM, Maher E, Shapiro GI, Meyerson M, Wong KK: Мутации варианта III рецептора эпидермального фактора роста в онкогенезе легких и чувствительность к ингибиторам тирозинкиназы.Proc Natl Acad Sci USA. 2006, 103: 7817-22. 10.1073/пнас.0510284103.

    Центральный пабмед КАС Статья пабмед Google ученый

  • Abramoff MD, Magelhaes PJ, Ram SJ: Обработка изображений с помощью ImageJ. Биофотоника Интернэшнл. 2004, 11: 36-42.

    Google ученый

  • Силагьи Г., Саймон Л., Коска П., Телек Г., Надь З.: Визуализация потенциала митохондриальной мембраны и активных форм кислорода с помощью двойного окрашивания.Нейроски Летт. 2006, 399: 206-9. 10.1016/j.neulet.2006.01.071.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Schmid I, Uittenbogaart C, Jamieson BD: Анализ живых клеток для обнаружения апоптоза методом двойной лазерной проточной цитометрии с использованием Hoechst 33342 и 7-аминоактиномицина D. Nat Protoc. 2007, 2: 187-90. 10.1038/нпрот.2006.458.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Паглин С., Холлистер Т., Делохри Т., Хакетт Н., МакМахилл М., Сфикас Э., Доминго Д., Яхалом Дж.: Новый ответ раковых клеток на радиацию включает аутофагию и образование кислотных пузырьков.Рак рез. 2001, 61: 439-44.

    КАС пабмед Google ученый

  • Biroccio A, Bufalo DD, Ricca A, D’Angelo C, D’Orazi G, Sacchi A, Soddu S, Zupi G: Повышение чувствительности к BCNU с помощью генной терапии wt-p53 в линиях глиобластомы зависит от схемы введения . Джин Тер. 1999, 6: 1064-72. 10.1038/sj.gt.3300935.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Wick W, Grimmel C, Wagenknecht B, Dichgans J, Weller M: Индуцированный бетулиновой кислотой апоптоз в клетках глиомы: последовательная потребность в синтезе нового белка, образовании активных форм кислорода и обработке каспаз.J Pharmacol Exp Ther. 1999, 289: 1306-12.

    CAS  PubMed  Google Scholar 

  • Watanabe Y, Tsuchiya H, Sakabe T, Matsuoka S, Akechi Y, Fujimoto Y, Yamane K, Ikeda R, Nishio R, Terabayashi K, Ishii K, Gonda K, Matsumi Y, Ashla AA, Okamoto H, Takubo K, Tomita A, Hoshikawa Y, Kurimasa A, Itamochi H, Harada T, Terakawa N, Shiota G: CD437 induces apoptosis in ovarian adenocarcinoma cells via ER stress signaling. Biochem Biophys Res Commun.2008, 366: 840-7. 10.1016/j.bbrc.2007.12.028.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Jiang T, Soprano DR, Soprano KJ: GADD45A является медиатором CD437-индуцированного апоптоза в клетках карциномы яичников. J Cell Physiol. 2007, 212: 771-9. 10.1002/jcp.21073.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Boisvieux-Ulrich E, Sourdeval M, Marano F: CD437, синтетический ретиноид, индуцирует апоптоз в клетках респираторного эпителия человека через каспазо-независимый митохондриальный и каспазо-8-зависимый пути, оба из которых активируются сигнальным путем JNK.Разрешение ячейки опыта. 2005, 307: 76-90. 10.1016/j.yexcr.2005.02.005.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Флориди А., Паджи М.Г., Д’Атри С., Де Мартино С., Марканте М.Л., Сильвестрини Б., Капуто А.: Влияние лонидамина на энергетический метаболизм клеток асцитной опухоли Эрлиха. Рак рез. 1981, 41: 4661-6.

    КАС пабмед Google ученый

  • Carapella CM, Paggi MG, Calvosa F, Cattani F, Jandolo B, Mastrostefano R, Raus L, Riccio A: Лонидамин в комбинированном лечении злокачественных глиом.Рандомизированное исследование. J Нейрохирург Sci. 1990, 34: 261-4.

    КАС пабмед Google ученый

  • Oudard S, Carpentier A, Banu E, Fauchon F, Celerier D, Poupon MF, Dutrillaux B, Andrieu JM, Delattre JY: Фаза II исследования лонидамина и диазепама при лечении рецидивирующей мультиформной глиобластомы. Дж. Нейроонкол. 2003, 63: 81-6. 10.1023/А:1023756707900.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Costa SL, Paillaud E, Fages C, Rochette-Egly C, Plassat JL, Jouault H, Perzelova A, Tardy M: Влияние нового синтетического ретиноида на злокачественную глиому in vitro: ингибирование пролиферации клеток, индукция апоптоза и дифференциация.Евр Джей Рак. 2001, 37: 520-30. 10.1016/С0959-8049(00)00430-5.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Jeremias I, Steiner HH, Benner A, Debatin KM, Herold-Mende C: Индукция гибели клеток бетулиновой кислотой, церамидом и TRAIL в клетках первичной мультиформной глиобластомы. Acta Neurochir (Вена). 2004, 146: 721-9. 10.1007/s00701-004-0286-4.

    КАС Статья Google ученый

  • Fulda S, Jeremias I, Debatin KM: Взаимодействие бетулиновой кислоты и TRAIL для индукции апоптоза в опухолевых клетках.Онкоген. 2004, 23: 7611-20. 10.1038/sj.onc.1207970.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Rzeski W, Stepulak A, Szymanski M, Sifringer M, Kaczor J, Wejksza K, Zdzisiñska B, Kandefer-Szerszeñ M: Бетулиновая кислота снижает экспрессию bcl-2 и циклина D1, ингибирует пролиферацию, миграцию и индуцирует апоптоз в раковые клетки. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2006, 374: 11-20. 10.1007/s00210-006-0090-1.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Цитотоксические и цитостатические препараты | Сетевые регистры

    Любые отходы, загрязненные цитотоксическими и цитостатическими препаратами, следует классифицировать как цитотоксические и цитостатические отходы.

    Цитотоксические и цитостатические отходы включают лекарства в форме таблеток, жидкости, крема или аэрозоля.

    Цитотоксические и цитостатические лекарственные средства – это лекарственные средства, которые являются: токсичными , канцерогенными , мутагенными или токсичными репродукционными . В том числе:

    • большинство гормональных препаратов
    • некоторые противовирусные препараты
    • аманьянтиннеопластические агенты
    • иммунодепрессанты
    • некоторые антибиотики.

    Отходы, которые могут быть загрязнены этими лекарствами, включают:

    • острые предметы, например иглы, шприцы, скальпели, лезвия и острые инструменты
    • использованные стеклянные бутылки и флаконы
    • средства индивидуальной защиты, например перчатки, маски и халаты
    • корпуса шприцев и трубки.

    Что вы должны сделать

    Вы должны убедиться, что ваши отходы хранятся, обрабатываются, перерабатываются или утилизируются безопасным и законным образом.Вы должны соблюдать свои обязанности по обращению с отходами, известные как обязанности по уходу .

    Обязанность по уходу: ваши обязанности по обращению с отходами

    Сточные воды, содержащие цитотоксические и цитостатические отходы

    Если вы загрязняете водную среду, вы, вероятно, совершаете правонарушение.

    Вы не должны сбрасывать отработанные лекарства в грязную канализацию. Однако моча и фекалии пациентов, принимающих лекарства, могут содержать экскретируемые цитотоксические и цитостатические препараты. Это может варьироваться в зависимости от конкретного препарата.

    Вы должны рассмотреть, какие наркотики могут выводиться из организма таким образом, и решить, целесообразно ли выбрасывать этот материал в грязную канализацию.

    Перед сбросом любых сточных вод, содержащих цитотоксические или цитостатические отходы, вы должны убедиться, что ваша компания по водоснабжению или управление водоснабжения осведомлены об этой проблеме.

    Если вы производите сброс в частную канализационную станцию, вам следует проконсультироваться с вашим природоохранным органом.

    Обратитесь в орган природоохранного надзора

    Water UK: Операторы водоснабжения и канализации

    Опасные/специальные отходы

    Цитотоксические и цитостатические отходы классифицируются как опасные/специальные отходы .Вы должны хранить, транспортировать и утилизировать эти отходы как опасные/специальные отходы, чтобы убедиться, что они не представляют опасности для здоровья человека или окружающей среды. Вы совершаете правонарушение, если не соблюдаете правила обращения с опасными/специальными отходами.

    Опасные/специальные отходы

    Вы не должны смешивать опасные/специальные отходы с другими отходами или с другими видами опасных/специальных отходов. Разделяйте свои отходы, чтобы не загрязнять различные типы отходов.

    Вы должны заполнить накладную для любых опасных/специальных отходов, покидающих вашу территорию. Вы должны вести журнал, содержащий все накладные и возвраты грузополучателя. Вы должны хранить эти записи в течение трех лет.

    Как заполнить документы на отходы — c

    Классификация и описание цитотоксических и цитостатических отходов

    Вам необходимо классифицировать отходы в накладной следующим образом:

    Используйте коды Европейского каталога отходов 18 01 03 * и 18 01 08 *
    Пример описания: Клинические отходы — цитотоксические и цитостатические отходы, только для сжигания.

    Если включены острые предметы или если лекарства присутствуют в форме аэрозоля, вы должны указать это в описании.

    Не указывайте коды неопасных отходов в накладных. Опишите и закодируйте все опасные/специальные отходы, указанные в накладной.

    Хорошая практика

    Контейнеры для цитотоксических и цитостатических отходов

    Ваши контейнеры должны иметь четкую маркировку производителя, чтобы указать, что они подходят и содержат цитотоксические и цитостатические отходы.

    Вы должны хранить и утилизировать цитотоксические и цитостатические отходы в желтых контейнерах для клинических отходов с фиолетовыми крышками .

    Дополнительная информация

    GOV.UK: Безопасное обращение с медицинскими отходами (по всей Великобритании)

    Подробнее Темы по управлению отходами на NetRegs

    СМОТРИТЕ ТАКЖЕ: Медицинское руководство

    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.