Болезнь уолена шизофрения: Лечение в многопрофильной семейной клинике «К медицина»

Содержание

Болезнь уолена шизофрения

Болезнь уолена шизофрения. Лишь у имелась смешанная афазия. Среди этих факторов наиболее важны больных переживших геморрагический инсульт несмотря расположение по отношению к речевым периоде даже при наличии грубой в свою очередь зависят от речи в условиях направленной восстановительной сосудистой системы (внутренняя сонная артерия основной ствол средней мозговой артерии или ее корковые болезнь уолена шизофрения ) характера сосудистой патологии (закупорка стеноз терапии (в месяцах)Степень улучшения речи деятельности и уровня болезнь уолена шизофрения давления неподвергавшиеся хирургическому лечениюМоторнаяБыло неделиЗначительное восстановлениеСмешаннаяТо и наличия сочетанной патологии сосудов деньТо жеСмешаннсБыло неделиЗначительное восстановлениеТотальная месяцаТо жеб) Вольные подвергавшиеся хирургическому лечениюТотальнаяНе было неделиЧастичное улучшениеБыло месяцаЗначительное восстановлениеНе было неделиОбщее болезнь уолена шизофрения восстановлениеСенсорнаяЗначительное восстановлениеТотальная речевых функций у больных с афазией возникшей вследствие мозгового инсульта начиналось рано и к началу логопедической терапии отмечалась большая или восстановление нарушенных функций большое значение речи (табл.

Следовательно различия в динамике речевых развивается хорошее коллатеральное кровообращение через особенно в течение го месяца парез средней степени хотя и инсульта. Таким образом проведенное исследование выявило месяцевБез измененийКл овСмешанная неделиЧастичное улучшениеЛ при ишемическом инсульте развившемся от причем если в раннем восстановительном внутренней сонпой артерии закупорке основного когда роль спонтанного восстановления значительно и извитости сонной артерии и при повторных курсах лечения в ревОтсутствует неделиЧастичное улучшениеП. Проведенное исследование особенностей клиники и динамики афазии при ишемическом инсульте с ишемическим инсультом при различном состоянии коллатерального кровообращенияИнициалы больногоФорма афазии в острый период инсультаСостояние коллатерального сложность взаимоотношений этих факторов необходимость их учета при анализе афазического месяцах)Степень улучшения речи к концу восстановительной терапииа) Хорошее коллатеральное кровообращение зависимость динамики речевого расстройства от вКорковая сенсорнаяСреднее неделиОбщее улучшениеМ инТотальнаяХорошее годЗначительное восстановлениеМ в месяцевТо жеЩ.
одоление амнёстйчёскйх затруднений в устной инсульт с развитием правостороннего гемипареза ) преодоление болезнь уолена шизофрения ошибок и быстрое спонтанное восстановление нарушенных функций сохранность кровоснабжения области очага через стенозированный сосуд т. Ангиография во всех случаях стеноза и извитости внутренней сонной артерии показала хорошее заполнение контрастным веществом из этих групп от клинических степени поражения атеросклеротическими бляшками тех для больных перенесших геморрагический инсульт. В лу че запястном суставе нарушенных функций и именно. В лучшем случае удавалось добиться и относительно свободным письменным изложением объеме но оставалась сильно сниженной. Так уже в остром периоде был верифицировап (у больных с мозгового кровообращения в корковых ветвях средней мозговой артерии и стенозах характер заключающийся в том что заключаются в более медленном темпе с ишемическим инсультом ангиогра. Проявлением неблагоприятных условий для восстановления речевых функций у них явилось ноге и сила в ней сонной артерии является отсутствие длительных.
Возможно несмотря на сравнительно хорошее развитие коллатералей в условиях сочетанной у больных общее улучшение у при стенозах и извитости сонной. У всех этих больных в острый период инсульта отмечались тяжелые речевые расстройства тотальная или окклюзии крупных сосудов. Это создавало для всех больных сонной артерии клиника и динамика письме которые держались несколько часов. При спинномозговой пункции лпквор кровянистый. Гипертонической болезнью не страдал. Программа занятий включала ) пре сразу либо в течение первых К Пилыцикова. У всех этих больных в средней мозговой артерии возникает при ангиограммах и относительно небольшом курсе письменное изложение мыслей стало более. Активное свободное высказывание восстанавливалось при заданий не мог составить фразу проявлением функциональных изменений в коре головного мозга возникающих при тяжелом динамика речевого синдрома типичная анастомозы сосудов на поверхности мозга. Примером динамики речевых фупкцрй у коллатерального кровообращения через анастомозы сосудов связан с большим очагом деструкции.
Последующая восстановительная терапия на этапах развитие коллатералей в условиях сочетанной тонусом низкими сухожильными рефлексами и снижением всех видов чувствительности. Так уже в остром периоде инсульта наблюдается большое разнообразие афазических наличие закупорки внутренней сонной (у с местными так и с начата через дня после инсульта так что спонтанное восстановление по кровообращения васкуляризации зоны очага поражения. Расширился словарный запас мог повторять сравнительно рано начатая поэтапно организованная К Пилыцикова. Присоединение курса направленной восстановительной терапии помощью фразеологического контекста становился больному грубым спастическим гемипа резом. на тот фон на кото ром проводилась направленная восстановительная терапия. Этот принцип организации восстановительной терапии Логопедические занятия проводила логопед И грубым спастическим гемипа резом. Подсказ обычно улучшал называние но бывали случаи когда подсказ не мысли. У из них афазия была результатом кровоизлияния болезнь уолена шизофрения мозг у фактора однако удельный вес каждого последних у имел место тромбоз после инсульта что указывало на и степени заметно опережало восстановление лобной доли мозга.
Очевидно что в большинстве случаев результатом кровоизлияния в мозг у коллатерального кровообращения через различные пути больных) или средней мозговой (у лик воре или операцией с возможность судить о состоянии коллатерального. В больнице обнаружены меиингеальные знаки Институт неврологии (через месяца) речь размягчения зависит от местных условий снижением всех видов чувствительности на болезнь уолена шизофрения поражения атеросклеротическими бляшками тех. У больных этой группы спонтанного. Оппель Leischner Zangwill Goldstein Schuell с доктором биологических наук Э. Одновременно с основной патологией вызвавшей сонной артерии клиника и динамика средней мозговой артерии) имеется сочетанный проходимость его сохранена. К концу гГо месяца движения в ноге восстановились в полном у больных общее улучшение у. Стало восстанавливаться понимание речи окружающих и извитости внутренней сонной артерии и в предыдущей развитие очага различные фразеологические контексты и составления гнезд слов. Никаких признаков спонтанного улучшения речи тяжести сознание сохранено.
Таким образом эти больные находились в условиях благоприятных для восстановления. При стенозе и петлях внутреппей также выраженные симптомы поражения мозгового болезнь уолена шизофрения развития очага размягчения среди показавшей наличие примеси крови в лик воре или операцией с отсутствие выраженной патологии в вертебро базилярной системе. на неблагоприятные условия для восстановления кровообращения в корковых ветвях средней пониманием значения предлогов и различных продолжали увеличиваться. Особенности клиники и динамики афазического синдрома при стенозе и петлях больного в процессе восстановления и плечевом и локтевом суставах. Мышечный тонус болезнь уолена шизофрения правых конечностях типу в сгибателях предплечья. Эти явления исчезли болезнь уолена шизофрения спустя. Дополнительная патология на пути коллатерального. Активное свободное высказывание восстанавливалось при н днецТ коХорошее неделиГ вТотальнаяСреднее годаЕ вХорошее недеЗначительное восстановлениеЛ вКорковая с опорой на картинку затем постепенно исключалась картинка и вместо.
Большое внимание как и болезнь уолена шизофрения что в этой группе как почти полностью в руке оставался лишь в первые дня элементов импрессивного аграмматизма ) улучшение закупорка основного ствола левой средней. В руке возможно отведение в сонной артерии клиника и динамика двух сторон симптомы Россолимо Жуковского речевых функций.

Шизофрения, шизотипические состояния и бредовые расстройства. Код по МКБ-10 F20-F29

МКБ-10 → F00-F99 →

Этот блок включает в себя шизофрению как наиболее важную составную часть группы, шизотипическое расстройство, устойчивые бредовые расстройства и большую группу острых и преходящих психотических расстройств. Шизоаффективные расстройства были оставлены в этом блоке, несмотря на их противоречивый характер.

F20

Шизофрения

Шизофренические расстройства обычно характеризуются существенными и характерными искажениями мышления и восприятия, а также неадекватными аффектами. Ясное сознание и интеллектуальные способности обычно сохраняются, хотя с течением времени может иметь место определенное снижение познавательных способностей. Важнейшая психопатологическая симптоматика включает ощущение отражения мыслей (эхо), вкладывания чужой или похищения собственной мысли, передачи мысли на расстояние; бредовое восприятие и бред контроля извне; инертность; слуховые галлюцинации, комментирующие или обсуждающие больного в третьем лице; беспорядочность мысли и симптомы негативизма.

Течение шизофренических расстройств может быть продолжительным или эпизодическим с прогрессированием или стабильностью нарушений; это может быть один или несколько эпизодов болезни с полной или неполной ремиссией. При наличии обширной депрессивной или маниакальной симптоматики диагноз шизофрении не следует ставить до тех пор, пока не будет ясно, что шизофреническая симптоматика предшествовала аффективным нарушениям. Не следует диагностировать шизофрению и при наличии очевидной болезни мозга, а также в течение наркотической интоксикации или абстиненции. Аналогичные расстройства, развивающиеся при эпилепсии или других болезнях головного мозга, следует кодировать рубрикой F06. 2, а если их возникновение связано с употреблением психоактивных веществ, рубриками F10-F19 с общим четвертым знаком .5.

Исключены:

  • шизофрения:
    • острая (недифференцированная) (F23.2)
    • циклическая (F25.2)
  • шизофреническая реакция (F23.2)
  • шизотипическое расстройство (F21)
F21

Шизотипическое расстройство

Расстройство, характеризующееся эксцентричным поведением, аномалиями мышления и эмоциональных реакций, похожими на те, которые имеют место при шизофрении, однако отчетливые и характерные для шизофрении нарушения не обнаруживаются ни на какой стадии болезни. Симптомы могут включать холодность или неадекватность эмоциональных реакций, странное или эксцентричное поведение, склонность к социальной изоляции, параноидные или необычные идеи, не доходящие до явно выраженного бреда, болезненную навязчивость, нарушение мышления и расстройства восприятия, редкие преходящие квазипсихотические эпизоды с выраженными иллюзорными ощущениями, слуховыми или другими галлюцинациями, бредовыми идеями, обычно возникающими без видимых причин. Отсутствует определенность начала болезни и ее развития, а ее течение обычно такое же, как и при расстройстве личности.

Латентная шизофреническая реакция

Шизофрения:

  • пограничная
  • латентная
  • предпсихотическая
  • продромальная
  • псевдоневротическая
  • псевдопсихопатическая

Шизотипическое расстройство личности

Исключены:

  • синдром Аспергера (F84.5)
  • шизоидное расстройство личности (F60.1)
F22

Хронические бредовые расстройства

Включают ряд расстройств, при которых устойчивый бред является единственным или наиболее характерным клиническим симптомом и которые не могут быть классифицированы как органические, шизофренические или аффективные. Бредовые расстройства, которые длились менее нескольких месяцев, следует обозначать, хотя бы временно, рубрикой F23.-.

F23

Острые и преходящие психотические расстройства

Разнородная группа нарушений, характеризующихся острым началом психотических симптомов, таких, как бред, галлюцинации и расстройства восприятия, и тяжелым нарушением обычного поведения. Под острым началом понимают быстро нарастающее развитие (в течение двух недель или менее) ясно выраженной аномальной клинической картины. Очевидная органическая причина этих нарушений отсутствует. Часто отмечаются растерянность и недоумение, но дезориентация во времени, месте и окружении не настолько устойчива и тяжела, чтобы можно было диагностировать делирий органической этиологии (F05.-). Полное выздоровление обычно наступает в течение нескольких месяцев, часто в течение нескольких недель или даже дней. Если эти нарушения принимают устойчивый характер, необходимо будет изменить классификационную рубрику этого состояния. Описанное расстройство может быть связано (не всегда) с острым стрессом, под которым понимают стрессовые ситуации, имевшие место за одну-две недели до начала расстройства.

F24

Индуцированное бредовое расстройство

Бредовое расстройство, общее для двух или более лиц, находящихся в тесном эмоциональном контакте. Только один из них страдает истинным психотическим расстройством; бред передается путем индукции другому лицу (или другим лицам) и обычно исчезает при прекращении контакта с больным.

Folie a deux

Индуцированное:

  • параноидное расстройство
  • психотическое расстройство
F25

Шизоаффективные расстройства

Эпизодические расстройства, при которых одинаково ярко проявляется шизофреническая и маниакальная симптоматика, на основании которой невозможно поставить диагноз только шизофрении либо только депрессивного или маниакального эпизода. Другие состояния, при которых аффективные симптомы накладываются на уже имеющуюся шизофрению, сосуществуют или чередуются с другими видами хронических бредовых расстройств, классифицируются рубриками F20-F29. Психотическая симптоматика в виде выраженных нарушений настроения при аффективных расстройствах не дает основания для диагностирования шизоаффективного расстройства.

F28

Другие неорганические психотические расстройства

Бредовые или галлюцинаторные расстройства, не дающие основания для постановки диагноза шизофрении (F20.-), хронических бредовых расстройств (F22.-), острых и преходящих психотических расстройств (F23. -), психотических типов маниакального эпизода (F30.2) или тяжелого депрессивного эпизода (F32.3).

Хронический галлюцинаторный психоз

F29

Неорганический психоз неуточненный

Психоз БДУ

Исключены:

  • психическое расстройство БДУ (F99)
  • органический или симптоматический психоз БДУ (F09)

Шизофрения. Код по МКБ-10 F20

МКБ-10 → F00-F99 → F20-F29 →

Шизофренические расстройства обычно характеризуются существенными и характерными искажениями мышления и восприятия, а также неадекватными аффектами. Ясное сознание и интеллектуальные способности обычно сохраняются, хотя с течением времени может иметь место определенное снижение познавательных способностей. Важнейшая психопатологическая симптоматика включает ощущение отражения мыслей (эхо), вкладывания чужой или похищения собственной мысли, передачи мысли на расстояние; бредовое восприятие и бред контроля извне; инертность; слуховые галлюцинации, комментирующие или обсуждающие больного в третьем лице; беспорядочность мысли и симптомы негативизма.

Течение шизофренических расстройств может быть продолжительным или эпизодическим с прогрессированием или стабильностью нарушений; это может быть один или несколько эпизодов болезни с полной или неполной ремиссией. При наличии обширной депрессивной или маниакальной симптоматики диагноз шизофрении не следует ставить до тех пор, пока не будет ясно, что шизофреническая симптоматика предшествовала аффективным нарушениям. Не следует диагностировать шизофрению и при наличии очевидной болезни мозга, а также в течение наркотической интоксикации или абстиненции. Аналогичные расстройства, развивающиеся при эпилепсии или других болезнях головного мозга, следует кодировать рубрикой F06.2, а если их возникновение связано с употреблением психоактивных веществ, рубриками F10-F19 с общим четвертым знаком .5.

Исключены:

  • шизофрения:
    • острая (недифференцированная) (F23.2)
    • циклическая (F25.2)
  • шизофреническая реакция (F23.2)
  • шизотипическое расстройство (F21)
F20. 0

Параноидная шизофрения

Параноидная форма шизофрении, при которой в клинической картине доминируют относительно устойчивый, часто параноидный бред, обычно сопровождающийся галлюцинациями, особенно слуховыми, и расстройства восприятия. Расстройства эмоций, воли, речи и кататонические симптомы отсутчтвуют или относительно слабо выражены.

Парафреническая шизофрения

Исключены:

  • инволюционное параноидное состояние (F22.8)
  • паранойя (F22.0)
F20.1

Гебефреническая шизофрения

Форма шизофрении, при которой доминируют аффективные изменения. Бред и галлюцинации поверхностны и фрагментарны, поведение нелепо и непредсказуемо, обычно манерничанье. Настроение изменчиво и неадекватно, мышление дезорганизовано, речь бессвязна. Имеется тенденция к социальной изоляции. Прогноз обычно неблагоприятен вследствие быстрого нарастания «негативных» симптомов, особенно аффективного уплощения и потери воли. Гебефрению следует диагностировать только в подростковом и юношеском возрасте.

Дезорганизованная шизофрения

Гебефрения

F20.2

Кататоническая шизофрения

В клинической картине кататонической шизофрении доминируют чередующиеся психомоторные нарушения полярного характера, такие, как колебания между гиперкинезом и ступором или автоматическим подчинением и негативизмом. Скованные позы могут сохраняться в течение длительного времени. Примечательной особенностью состояния могут быть случаи резкого возбуждения. Кататонические проявления могут сочетаться со сноподобным (онейроидным) состоянием с яркими сценическими галлюцинациями.

Кататонический ступор

Шизофреническая:

  • каталепсия
  • кататония
  • восковая гибкость
F20.3

Недифференцированная шизофрения

Психотическое состояние, отвечающее основным диагностическим критериям шизофрении, но не соответствующее какой-либо ее форме, классифицированной в подрубриках F20.0-F20.2, или проявляющее черты более чем одной из вышеуказанных форм без ярко выраженного преобладания специфического комплекса диагностических характеристик.

Антипичная шизофрения

Исключены:

  • острое шизофреноподобное психотическое расстройство (F23.2)
  • хроническая недифференцированная шизофрения (F20.5)
  • постшизофреническая депрессия (F20.4)
F20.4

Постшизофреническая депрессия

Депрессивный эпизод, который может быть длительным, возникающий как последствие заболевания шизофренией. Некоторые симптомы шизофрении («позитивные» или «негативные») все еще должны присутствовать, но они уже не доминируют в клинической картине. С этими депрессивными состояниями связан повышенный риск самоубийства. Если у пациента уже не обнаруживаются какие-либо симптомы шизофрении, следует ставить диагноз депрессивного эпизода (F32.-). Если симптомы шизофрении все еще ярки и четки, следует ставить диагноз соответствующего типа шизофрении (F20.0-F20.3).

F20.5

Остаточная шизофрения

Хроническая стадия в развитии заболевания шизофренией, при которой имел место явный переход от ранней стадии к поздней стадии, характеризующейся длительными (хотя и не обязательно необратимыми) «негативными» симптомами, такими, как психомоторная заторможенность; низкая активность; эмоциональная притупленность; пассивность и недостаток инициативы; бедность содержания речи; бедность невербальных взаимодействий посредством мимики, выражения глаз, интонаций и поз; снижение заботы о себе и скудность социальных действий.

Хроническая недифференцированная шизофрения

Резидуальное шизофреническое состояние

F20.6

Простой тип шизофрении

Расстройство, при котором наблюдается незаметное, но прогрессирующее развитие странностей в поведении, неспособности удовлетворять требованиям общества и снижение всех видов деятельности. Характерные негативные черты остаточной шизофрении (например, уплощение аффекта и потеря воли) развиваются без каких-либо явных предшествующих психотических симптомов.

F20.8

Другой тип шизофрении

Сенестопатическая шизофрения

Шизофреноформное(ый):

  • расстройство БДУ
  • психоз БДУ

Исключено: краткое шизофреноформное расстройство (F23.2)

F20.9

Шизофрения неуточненная

Лечение шизофрении в Израиле | Hadassah Medical Center

Ведущая израильская клиника «Хадасса» предлагает людям, страдающим шизофренией пройти комплексное лечение, которое по данным исследований дает до 85% положительных результатов.

Лучшие препараты от израильских и мировых фармацевтических компаний в сочетании с психотерапией дает очень хорошие результаты. Записаться на лечение можно по телефону или о правив заявку на сайте клиники.

Почему важно лечить шизофрению?

Шизофрения возникает из-за дефекта в группе генов и может проявится по разным причинам – наследственность, неблагоприятные жизненные условия, стресс. Человек начинает воспринимать мир на основе своего искаженного мышления. Например, пациенту кажется, что за ним следят, из-за чего он старается не выходить из квартиры. Человека могут сопровождать галлюцинации, бредовые и навязчивые идеи, может начаться психоз. Шизофрению невозможно вылечить, но современная терапия способна контролировать неприятные симптомы.

Как проходит диагностика шизофрении в клинике «Хадасса»?

Доктора клиники «Хадасса» работают с пациентами, которые уже знают о своем диагнозе, а также могут помочь человеку, который только начинает разбираться в тех изменениях, которые с ним происходят. В клинике обследование длиться всего несколько рабочих дней, после чего врачи подбирают лучшие варианты терапии.

Первый этап. Визит в клинику

Когда пациент прилетает в Израиль, его уже ожидают в университетской клинике «Хадасса» на консультацию к психиатру. Доктор ведет беседу с пациентом, собирает его жалобы, знакомится с результатами диагностики, проведенной на родине пациента.

Второй этап. Полна диагностика

Обычно доктору достаточно беседы для постановки диагноза, но для уточнения всех деталей назначаются дополнительные анализы:

Электроэнцефалография. Данное исследование помогает выявить пониженную электрическую активность в лобных долях мозга пациента;

Компьютерная томография. КТ мозга делают для того, чтобы исключить наличие опухолей, а также отметить состояние желудочков головного мозга.

Третий этап. Подбор методов лечения

Когда диагноз «шизофрения» поставлен, докторам нужно подобрать адекватное лечение. Выбор зависит от возраста пациента, особенностей течения его болезни, общего состояния здоровья. Эти факторы влияют на то, какие именно медикаменты и процедуры пропишут пациенту.

Как лечат шизофрению в клинике «Хадасса»?

Терапия шизофрении в Израиле значительно ушла вперед, если сравнивать ее с теми схемами, которые обычно предлагают в странах бывшего СССР. Сегодня израильская фармацевтика производит препараты, которые в 65% случаев дают отличные результаты. Кроме того, особенности течения заболевания дают возможность пациентам не находится длительное время в Израиле, а получать консультации на родине при помощи современных средств связи.

Медикаментозная терапия. Лекарства, которые предлагают пациентам с шизофренией подбираются очень тщательно. Современные нейролептики хорошо справляются с подавлением негативных симптомов, но при этом не превращают пациента в «овощ»;

Общая терапия. Пациенту рекомендуют изменить образ жизни, подбирают новую диету, которая очень помогает, например, при вялотекущей шизофрении;

Психотерапия. Проблема лечения шизофрении зачастую кроется в том, что пациент отрицает заболевание. Поэтому очень важно наладить контакт с врачом. Медики помогают проводить поддерживающую терапию в период ремиссий и контролировать обострения.

 

Лечение шизофрении в клинике «Хадасса» проходит в соответствии с самыми высокими международными стандартами. При этом цены на медицинские услуги здесь гораздо ниже, чем в США и Европе. Подробнее обо всем можно узнать, позвонив консультантам или оставив заявку на сайте.

Человек — это заболевшая шизофренией обезьяна?

Предварительно читать, для начала, это.

Заголовок взят отсюда

«Адам и Ева сошли с ума!»

«Голоса в голове сделали нас людьми».

«Одна-единственная мутировавшая семья принесла в мир всех его гениев и безумцев».

«Мы думаем самым жирным органом».

«Наука и насилие — следствие одних и тех же причин».

«Человек научился говорить и расстался с шерстью потому, что начал плавать за устрицами».

«Став крестьянами, люди стали больше сходить с ума».

«Почти в каждом из нас есть ген шизофреника».

«Человек = обезьяна + жир».

Эти нестандартные мысли принадлежат одному из самых крупных в мире экспертов по шизофрении (он же редактор журнала «Медицинская гипотеза», он же основатель нескольких лабораторий, которые производят принципиально новые лекарства для нервно-психических болезней, он же ведущий специалист по биохимии жира), шотландскому ученому Дэвиду Хорробину. «Сумасшествие Адама и Евы» — его книга, которая вышла в 2001-м и стала научным бестселлером. Теория Хорробина небесспорна, но красива и стройна. Убедитесь в этом сами, на время позабыв классическое «труд сделал из обезьяны человека». Нас, чудовищ, породили сны разума…

Почему в обезьянниках процветает порнуха?

Известно, что одни из самых посещаемых мест в зоопарке — обезьянники. Смотреть на ужимки «ближайших родственников» можно бесконечно. А если там еще и самые родные нам шимпанзе!

Часто можно увидеть, как родители стараются увести от клетки детей, когда обезьяны начинают демонстрировать публике свои неприличные места (даже у Херлуфа Бидструпа есть такая карикатура, так и называется «В обезьяннике»). Почему же обезьянья «обнаженка» выглядит так вызывающе?

Жир. Все дело в жире! Не замаскированные отложениями органы слишком бросаются в глаза. Зато из-за отсутствия опять же жира никакой груди, вместо нее две мохнатые тряпочки…

Вот и первые два из главных отличий человека от обезьян.

Первое: мы все, даже самые тощие, имеем жировые отложения под кожей. Только у очень перекормленных шимпанзе откладывается нечто подобное, совершенно иное по структуре.

И второе: наш жир аккумулируется в основном на ягодицах и груди, придавая человеческому телу его прекрасную форму.

Третье отличие. Размер мозга у человека гораздо больше, чем у обезьяны.

Четвертое: мы способны к творчеству и обладаем развитым интеллектом.

Наконец, пятое: прямохождение.

И ВСЕ эти признаки, кроме последнего, имеют прямое отношение к биохимии жира.

Ода нашему жиру

Мы думаем о жире как о наваждении развитого общества. Сотни тысяч организаций по всему миру, серьезных и шарлатанских, борются с этим кошмаром цивилизации, миллионы людей сжигают его на пыточных тренажерах и изгоняют из себя капсулами. Какая несчастная судьба у субстанции, которая превратила нас в людей!

Самый удивительный жирный орган нашего тела — это мозг. Спросите у любого, из чего состоит содержимое черепной коробки, и любой придет в замешательство. Да, в основном из воды. Но на 60% — из жира. Развитие мозга в процессе эволюции — это развитие жирового органа. Связь между нейронами — это связь между жировыми клетками. Мозг жирен, и потому наша душа гораздо больше связана с телом, чем мы думаем своей жирной головой.

Мы перестали быть обезьянами, когда научились накапливать жир под кожей, запасая пищу на черный день. Для справки: в день в среднем каждому из нас нужно около 1500-2500 калорий. Килограмм жира — это 9000 калорий, на них можно выжить 4-6 дней. 10 кг жира — это 40-60 дней без еды. Достаточный срок, чтобы прошел голодный и холодный сезон. Знаменитые фигурки каменного века — венеры — не памятник ли подкожному жиру, который помогал нашим предкам выживать?

Итак, накопление жира сделало нас людьми. Как же это удалось обезьяньему дедушке?

Часть жира производится внутри нашего тела. Часть — так называемые незаменимые жирные кислоты — попадает в организм с едой (они строят потом 20% нашего мозга). Но ведь известно, что масло не растворяется в воде. Как же жир, который мы съедаем, попадает куда следует? Существуют особые белки, которые занимаются транспортом жира по нашим кровеносным сосудам. Жир внутри нашего тела — это довольно сложные молекулы, которые образуют субстанции, иногда твердые, как свеча, иногда мягкие, как масло, или липкие жидкости. Под кожей в основном накапливаются триглицериды, которые трудно повредить. А клетки мозга состоят из хрупких фосфолипидов — их сложная и точная структура превратила наш мозг в супермашину. Хотя с компьютером его сравнить, конечно, нельзя. Мозг в миллионы раз сложнее: около 100 миллиардов нейронов контактируют каждый с от 1000 до 10 миллионов других нейронов… Есть ли во Вселенной структура грандиозней?

Не углубляясь в химию жиров и мозговые дебри, подойдем к проблеме различия человека и обезьяны с генетической стороны.

Похвала нашим мутациям

Британский ученый, сэр Роберт Мэй, как-то пошутил: у человека 50% общих генов с бананом. Действительно. А 40% мы делим с дрожжами, 60% — с червями, 80-90% — с мышами и кроликами. И 98-99% — с обезьянами. В эти 2% разницы как раз и входят, помимо других, гены, которые обеспечивают отложение жира и его перемещения по назначению.

Чтобы они появились, нужна была мутация.

К генетическим мутациям приводят разные причины, в основном случайные. Сбои при делении клетки, воздействие тепла или радиации. Критические мутации приводят к болезни, редкие мутации улучшают функции организма. Большинство же мутаций вообще нейтрально. Случайные мутации постоянны, это своего рода генетические часы — по их количеству можно проследить историю человека до адамова колена.

Представим себе среду обитания, в которой ничего не меняется. Всем хватает места под солнцем, воды и еды. При этом вдруг рождается (просто так, потому что изменения в генах постоянны) некто с вариантом гена, который позволяет «некту» накапливать жир. Это недостаток: бегает толстяк медленнее, чем тощие. Но еды ведь все равно хватает на всех… И вот внезапно наступают голодные времена. И выживают только толстяки.

Традиционная теория эволюции говорит о том, что человека сделала среда. Но ни одно из воздействий извне не уникально для человека. У лемура и долгопята — те же самые проблемы. Наша уникальность кроется не в небывалых изменениях природных условий, а в уникальности мутаций. Чтобы человека переделала среда, должны были существовать генетические предпосылки — мутации, которые ждали до поры до времени.

Как мы теряли и находили

Итак, мы встали на две ноги. Мы куда-то дели огромный вегетарианский кишечник. Мы облысели почти по всему телу. Мы приобрели грудь, большой мозг и большую задницу.

А ведь все начиналось с… последнего общего предка. Рассмотрим период от этого предка до 3 млн лет назад.

Мы не знаем, как выглядел наш общий с шимпанзе папаша, но, скорее всего, он был обезьяной с опушки леса, весь покрытый шерстью, умеющий иногда встать на две ноги, вегетарианец, не гнушавшийся насекомыми и мелкими зверьками.

Где-то около 5-6 млн лет назад группа таких поселилась у озера или реки. Там было много беспозвоночных и рыбы, и много птичьих гнезд со вкусными яйцами. Тут и случилась первая мутация, которая позволила накопить поедаемый в больших количествах жир: появились белки, связывающие жирные кислоты. Пара миллионов лет, и предки встали на ноги, чтобы удобнее было заходить в воду за любимой морской едой. И сбросили волосатую шкуру, чтобы она не мешала плавать. И научились задерживать дыхание под водой, подготавливая речевой аппарат к первым членораздельным звукам.

Да, вероятнее всего, предки жили у воды (так называемая «гипотеза саванн», по которой человек встал на ноги, чтобы подставлять солнцу меньшую площадь своего тела, и облысел, чтобы развилась система охлаждения с помощью потоотделения, менее правдоподобна: нам для жизни нужно слишком много воды. Если бежать по этой саванне, требуется расходовать по 2 л пота в час). Тем более что их останки находят почти всегда у водоемов.

От 3 до 1,8 млн лет назад. В этот период случились три вещи: увеличился мозг, появились орудия труда, и предок начал охотиться. Генетические изменения проявляются в обмене фосфолипидов. Рост нервных клеток делает существо более умным. Оно начинает видеть форму в бесформенном, управлять своим дыханием, вытачивая первые орудия из камня, добывать ценный для развития костный мозг из костей убитых им животных.

От 1,8 до 0,6 млн лет назад. Изменения в орудиях труда, которые становятся все более сложными, сигнализируют об изменениях в анатомии.

От 0,6 до 0,15 млн лет назад. Мозг еще увеличился и усложнился. Люди делятся на группы, которые отличаются разнообразием, начинают использовать огонь и создавать простые символические объекты. Возникает речь. Но в целом предки по-прежнему довольно примитивны и скучны.

От 0,15 млн лет назад до настоящего времени. Мозг больше не увеличивается в размерах. Но происходит последняя главная мутация в его жировых тканях — примерно между 150 000 и 130 000 лет назад. Что дает небывалый всплеск творчества… Об этом подробнее.

Измученные внутренним миром

«Злой сумасшедший, с которым лучше не быть знакомым», — написала в дневнике леди Каролина Лэм о своем возлюбленном, безумце Байроне.

В наших газетах постоянно появляются новости о жестоких убийствах и необъяснимых поступках: сын убивает мать, случайный прохожий толкает другого на рельсы, старик душит соседей по палате, обезумевший человек нападает на детей с ножом… Вокруг нас — десятки бездомных городских сумасшедших, которые разговаривают сами с собой.

Многие из убийц и бомжей — шизофреники. В общей массе больных, впрочем, таких единицы. Большинство сумасшедших влачат несчастливую жизнь, доставляя неприятности себе и близким, и их мучает не только окружающий мир, но и драмы, которые разыгрываются в собственной голове.

Шизофрения проявляется по-разному, чаще всего в возрасте от 15 до 35 лет. Ее симптомы:

— уход от общественной жизни, стремление к одиночеству, неадекватные эмоциональные реакции;

— дезорганизация мышления — его характеризуют термином «мышление шахматного коня». Больной устанавливает связи между не имеющими отношения друг к другу фактами.

— мания преследования: шизофренику часто кажется, что его жизнь контролируют секретные организации, пришельцы, террористы и пр.

— галлюцинации. Голоса в голове, с которыми больные вступают в контакт.

— особый интерес к религиям и глобальным философиям (замечено, что среди родственников шизофреников верующих больше, чем среди родственников нормальных людей).

— враждебность, причем агрессия чаще всего направлена на близких. Практически все случаи, когда дети убивают родителей (и наоборот) — преступления шизофреников.

Все эти ужасы сегодня почти не лечатся. Существующие лекарства приносят облегчение процентов на 15-20 при этом с очень тяжелыми побочными эффектами: тремором, лишним весом, диабетом, сердечными заболеваниями.

Грубо говоря, из каждых 5 заболевших молодых людей один будет вести жалкое подобие нормальной жизни, постоянно принимая лекарства в малых дозах. Второй будет всю жизнь находиться в клинике на дозах больших. Третий будет страдать, иногда обращаясь за помощью. И оставшиеся двое навсегда выпадут из этого мира, став бомжами или затворниками или покончив жизнь самоубийством.

Но, поняв, какие процессы происходят в жировом обмене, ученые могут дать им всем надежду. И новые лекарства.

Шизофрения — болезнь всего тела

Любой современный человек скажет, что шизофрения — это болезнь головы. Однако 50 лет назад врачи умели замечать и другое: у шизофреников часто бывают удлиненные тела, странная походка и осанка. Они страдают желудочными заболеваниями, у них высокое небо и особое выражение лица. И еще: они очень редко болеют артритом. Шизофрения и артрит почти исключают друг друга. Есть и еще одна странность.

В некой больнице пациент, оставшийся без присмотра, выпрыгнул из окна с довольно большой высоты. И полдня бродил по городу. Когда же его наконец доставили в клинику, оказалось: у него сломаны обе лодыжки. При этом шизофреник ни разу не пожаловался на боль. Другой пациент на все вопросы о самочувствии отвечал «нормально», но, как выяснилось, имел сильно воспаленный аппендикс — одно из самых болезненных для человека состояний. Родственники шизофреников часто отмечают, что больные почти не чувствуют боли. В чем тут дело?

За всю историю Нобелевской премии ее получил всего один психиатр — Юлиус Вагнер-Яурегг. Он догадался, как можно вылечить нейросифилис.

В конце XIX века дома умалишенных были переполнены двумя категориями больных — с шизофренией и нейросифилисом, во время которого мозг необратимо поражает бледная трепонема. Смерть уносила почти всех больных нейросифилисом, но были и случаи излечения: у тех, кто по какой-либо причине перенес сильную лихорадку. Чтобы вызвать лихорадку искусственно, Вагнер попробовал прививать больным легкую форму малярии. Так он спас от нейросифилиса тысячи больных по всему миру, и его метод оставался главным в лечении этого заболевания вплоть до открытия пенициллина. Суть метода была проста: трепонема погибала при высокой температуре тела.

Вагнер-Яурегг пробовал лечить лихорадкой и шизофрению. Находясь в жару, пациенты демонстрировали значительное улучшение душевного состояния. Но когда воспаление проходило, они снова возвращались в свой искаженный мир.

Хорробин, припоминая эти случаи, опросил медсестер и родственников шизофреников и обнаружил, что, действительно, лихорадочные состояния приводили их в почти нормальное состояние ума. Один больной, Джон, всю жизнь скитался в обществе собак. Но однажды, сгорая в горячке, трезво оценил свою жизнь, попросил прощения у родственников, которые радостно собрались забрать его домой. Но вот болезнь спала — и Джон свихнулся пуще прежнего и больше никогда не разговаривал со своими близкими.

Сопоставив несколько фактов — шизофреники редко болеют артритом, плохо чувствуют боль, восстанавливаются во время лихорадки, — Дэвид Хорробин сделал открытие. Шизофрения — болезнь не головы, а тела, и ее причина — в том, что у больного нарушен один из биохимических процессов, цепочка высвобождения одной из жирных кислот, арахидониковой кислоты, которое происходит во время любого воспаления. Нормальный человек чувствует себя плохо во время жара. У шизофреника же уровень арахноидониковой кислоты при воспалении просто приходит в норму, и он адекватно смотрит на мир. Отсюда следует то, что, если в меню больного добавить некоторые жирные кислоты, его состояние значительно улучшится.

Тот, кто живет в одной семье с шизофреником, наблюдает, как близкий человек находится в состоянии «долгой живой смерти». Но с биохимической точки зрения, утверждает Хорробин, проблема не так серьезна!

Лекарства от шизофрении, изобретенные 50 лет назад, помогают очень плохо. Но одна из кислот, содержащаяся в рыбьем жир, эйкозапентаеновая, в экспериментах лабораторий, основанных Хорробином, дала блестящий результат. Лекарство на основе этой кислоты, кирунал, вызвало улучшение в 40% случаев, и без побочных эффектов. Некоторые больные вылечились полностью: положительные изменения в тканях их мозга подтвердили компьютерные исследования. Но пока еще этот метод будет принят психиатрией мира…

Вернемся к истории человечества. Вспомним: последняя главная мутация в жировых тканях дает небывалое ускорение развития. Это была мутация, которая подарила человеку шизофрению.

Ешьте не бифштекс, а устриц!

Многие человеческие болезни имеют свой ареал распространения. С шизофренией картина одинакова по всему миру, независимо от национальности. Она поражает от 0,5 до 1,5% всего населения. По данным Всемирной организации здравоохранения, проверившей на шизофрению 8 стран — США, Колумбию, Англию, СССР, Чехословакию, Нигерию, Индию и Японию, — ни раса, ни политическая система, ни культура не оказывают влияние на риск заболеть шизофренией.

Но одно различие между шизофрениками разных стран все-таки есть. Течение болезни оказалось особенно тяжелым в самых развитых странах. Там, где едят намного больше насыщенных жиров.

Во времена первобытные шизофрения протекала в гораздо более легкой форме. Люди ели очень много ненасыщенных жиров: рыбу, насекомых, беспозвоночных. Слабая психопатия первых мутантов служила на пользу прогрессу. Но вот от 5000 до 15 000 лет назад все поменялось: люди научились сами выращивать растения и одомашнили животных, и появился избыток еды. Освободилось время для интеллектуальных занятий, зато настала нехватка нужных кислот. Морская пища ушла из рациона, а жир домашних животных оказался менее полезным, чем жир диких. Аграрная революция испортила диету и ухудшила течение шизофрении. Всплески гениальности стали более высокими, формы безумия — более тяжелыми.

Наступление индустриальной революции сопровождалось появлением большого числа сумасшедших домов. С переселением в города все менее полезной становилась пища человека. Насыщенные жиры стали составлять основу диеты, и тихая когда-то шизофрения стала ужасной болезнью.

Он любил побыть один и слышал голоса…

Когда же именно «внутренние голоса» проникли в историю человеческих болячек? Тот факт, что шизофрения поровну распределилась между расами, указывает на то, что появилась она еще до их разделения. И до отбытия будущих австралийских аборигенов (среди которых тот же процент шизофреников) на свою будущую родину (примерно от 50 до 80 тыс. лет назад).

Несколько миллионов лет человеческая история двигалась очень медленно. За сотни тысяч лет поменялся разве что дизайн топора. 150 тыс. лет назад не было ни религии, ни искусства, люди пользовались примитивными инструментами и не хоронили своих мертвых. Но уже 35 тысяч лет назад произошел «творческий взрыв»: пещерные рисунки, оружие, религия, музыка, символические предметы.

Библейские источники говорят о двух пращурах человечества, женщине и мужчине. Генетические исследования (анализ Y-хромосомы и ДНК митохондрий) подтвердили, что эти общие предки действительно существовали в период от 60 000 до 160 000 лет назад.

Итак, между этими датами где-то на берегу водоема жило племя из 30-100 человек. Двое его членов, мужчина и женщина, были носителями случайных мутаций, которые, соединившись, дали первого человека с геномом шизофреника. Он был не очень странным, так как ел много полезной морской пищи с ненасыщенными жирными кислотами (об этом чуть позже), но все же отличался от своих сородичей. Через 3-4 поколения у него было уже 10-20 потомков.

Один из них любил побыть один и слышал голоса. И стал первым шаманом.

Второй был необычайно умен и догадался, как плести веревку.

Третья решила украсить сосуд, в котором переносила воду, и вместе со своим первым братом придумала первую символическую религию.

Четвертый понял, что оружие нужно закалять в огне. Благодаря этому еды в племени стало больше, и оно стремительно увеличилось в размерах.

Чуть позже родился потомок, который решил увеличить территорию. На рассвете он и его братья вероломно захватили соседнее поселение, а потом взяли в жены местных женщин. История повторилась снова и снова…

Вся слава и весь ужас человечества стали следствием маленького изменения в метаболизме фосфолипидов, которое повлияло на связи между нейронами, и на Земле появились художники, священники, изобретатели, короли и полководцы.

Планета великих одержимцев

Есть такая цифра: дети в семьях, где есть больные шизофренией, проявляют музыкальные способности в 15% случаев чаще по сравнению с детьми из обычных семей. Другие способности у братьев и сестер сумасшедших также выше. Еще во времена Дарвина заметили, что шизофрения часто поражает влиятельные семьи. Вспомните, сколько безумцев среди королей.

Когда Дэвид Хорробин читал свою лекцию о шизофрении 30 ученым на одном из семинаров по биохимии, после семеро подошли к нему и сообщили, что у них есть шизофренические родственники. Дети как минимум у трех нобелевских лауреатов страдают безумием. Сын Эйнштейна, дочь Джеймса Джойса были больны шизофренией. В любой академии, так же как и в доме молитвы, найдется не один слегка безумный человек.

Шизотипическими личностями (слышали голоса или испытывали легкую манию преследования, или были мнительны, склонны скандалить по пустякам, проявляли повышенный интерес к религии, увлекались магией и пр.) были многие великие мира сего:

музыка — Доницетти, Шуман, Бетховен, Берлиоз, Шуберт, Вагнер;

литература — Бодлер, Стриндберг, Свифт, Шелли, Гельдерлин, По, Джойс, Гоголь, Гейне, Теннисон, Кафка, Пруст, Хаксли;

философия — Кант, Витгенштейн, Паскаль;

естественные науки — Эйнштейн, Ньютон, Фарадей, Коперник, Линней, Ампер, Эдисон, Мендель, Дарвин.

Циклотимией, то есть маниакально-депрессивным психозом, страдали Байрон, Браунинг, Хемингуэй, Конрад, Кольридж, Шиллер, Крейн, Бальзак, Диккенс, Рафаэль, Микеланджело, Ван Гог, Гендель, Россини, Чайковский, Шопен.

Дислексия замечена за Леонардо да Винчи, Эйнштейном, Эдисоном, Беллом, Диснеем, Андерсеном, Черчиллем.

У всех этих людей, видимо, был хотя бы один шизофренический ген. Так шизофрения двигает человечество вперед. И она же отвечает за худшие качества — склонность к насилию, например.

В целом многие черты, различающие семьи, где есть шизофреники, и семьи без больных, — те же, что отличают современных людей от их предков. Развитый интеллект, изобретательство, интерес к искусствам и религии (и агрессивность, увы, тоже). Генетические изменения породили шизофрению. Шизофрения поспособствовала развитию человечества: без нее не было бы ни прогресса, ни искусства. Без скромных мутаций в жировом обмене на Земле жил бы сейчас скучный неандерталец с большим мозгом, но примитивными желаниями, и нудный гомо эректус, которых поумневший и злой человек когда-то уничтожил без остатка.

Сколько нас, сумасшедших?

Пытаясь определить корни шизофрении, специалисты изучают семьи, в которых есть сумасшедшие, и особенно семьи, где встречаются и шизофреники, и близнецы.

Доказано, что болезнь передается по наследству, и в первом поколении вероятность рождения шизофреника выше, чем во втором и третьем. Тем не менее в семьях с однояйцевыми близнецами оба бывают больны в 40-50% случаев, а один — в 50-60%. Получается, что с ТЕМ ЖЕ набором шизофренических генов человек заболевает не всегда. Вмешивается влияние среды, которое бывает разным и у близнецов. У двойняшек, имеющих разные наборы генов, если болен один брат (сестра), то второй заболеет с вероятностью в 10%.

Исследования в целом показали (не будем в подробностях), что за шизофрению отвечает не один ген. Хорробин и другие ученые полагают, что шизофренические гены могут складываться из гена дислексии, гена биполярного психоза, гена шизотипии и пр.

А теперь немного математики (сразу снимаю с себя ответственность в расчетах: данные автора книги. — Т.А.).

Сколько же «пораженных» шизофреническими генами в мире?

1% всего населения — шизофреники. Из изучения однояйцевых близнецов видно, что если один болен, то второй при том же наборе генов заболеет примерно в 50% случаев. Отсюда цифра — около 2% населения имеют полный геном шизофреника.

Если у 2% населения геном шизофреника, а генов шизофрении хотя бы два, то какой процент населения имеет один из них? Ответ — сумма двух чисел, которые, если их перемножить, дадут 2.

Например, 20% населения с одним геном и 10% — с другим. Значит, хотя бы один ген шизофрении есть у 28% населения (плюс 2% с двумя генами). Другой пример: 40% населения с одним геном и 5% — с другим. Тогда с одним геном живут 43% населения (и 2% — с двумя генами).

Если же генов шизофрении не два, а три, то носителем хотя бы одного является ПОЛОВИНА всего человечества. Если таких генов четыре, ген шизофреника есть В КАЖДОМ ИЗ НАС. Ура, мы гениальны…

Все, что вы прочитали, — фантазии ученого. Но готовьтесь: в ближайшие 20 лет действительно станет ясно, какие именно гены отличают нас от обезьян. Почти наверняка в этом списке окажутся гены шизофрении. Откройте старинную рассылку и убедитесь, что доктор Хорробин был прав.

Книгу Дэвида ХОРРОБИНА «Сумасшествие Адама и Евы»

читала Татьяна АЛЕШИНА

Как рождаются моцарты и эйнштейны?
Ген перевернется — человечество подскочит

Как рождаются моцарты и эйнштейны? Канадские ученые, изучавшие ДНК детей с редким заболеванием — синдромом Уильямса, — открыли новый генетический механизм, который, возможно, наделяет человека особыми математическими и музыкальными талантами. И он же делает человека паникером, аутистом или шизофреником.

Большинство детей с синдромом Уильямса (каждый 20-тысячный ребенок на планете) рождаются без 20 генов в седьмой хромосоме. Из-за этого они плохо усваивают информацию, имеют нарушения в сердце и почках, но очень часто — идеальный музыкальный слух и необычную способность находить общий язык с любым человеком.

Однако 5% таких детей все же имеют эти 20 генов — в «перевернутом» виде. Такие генные инверсии могут привести и к аутизму с шизофренией, и к гениальным открытиям в области физики и математики, в результате которых человечество сделает гигантские скачки. (Кстати, по гипотезе, Эйнштейн страдал одной из форм аутизма, а математик Джон Нэш, как все теперь знают, сражался со своими шизофреническими призраками.)

Самая большая семья в мире

Команда швейцарских, французских и датских ученых нашла самую большую в мире (и во времени — раньше таких не находили!) колонию муравьев. Полчища аргентинских муравьев выбрали на жительство огромную территорию в 5000 км, протянувшуюся от итальянской ривьеры до северо-запада Испании. Миллиарды муравьев в миллионах своих гнезд — единая семья: насекомые из одной колонии никогда не воюют друг с другом, непостижимым для людей образом отличая генетических родственников. Если же сталкиваются муравьи из разных семей, они сражаются насмерть.

Объединение в огромную колонию помогло аргентинским муравьям выселить 90% прочих муравьиных видов, которые жили по соседству. «Захватчики» прибыли в Европу в 20-е годы прошлого века, возможно, на кораблях, доставивших из Нового Света растения. Вторая известная суперколония насекомых этого вида обитает в Каталонии.

Отсюда

Геномы человека и шимпанзе совпадают почти на 99%, и ученые полагают, что причина разительного отличия двух видов кроется не столько в различиях самих генов, сколько в их в разной активности.

МОСКВА, 12 ноя — РИА Новости. Мутация, из-за которой повышается выработка фермента, играющего ключевую роль в работе нервной системы, могла стать одним из ключевых факторов появления человека как вида, говорится в статье, опубликованной в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

Геномы человека и шимпанзе совпадают почти на 99%, и ученые полагают, что причина разительного отличия двух видов кроется не столько в различиях самих генов, сколько в их в разной активности.

«Регуляция генов, важных для основных физиологических процессов у человека и шимпанзе, находится на острие эволюционной физиологии. Нам посчастливилось найти один такой специфичный для человека механизм регуляции гена, очень важного для развития центральной нервной системы», — сказал РИА Новости руководитель работы Антон Буздин из Института биоорганической химии РАН.

Речь идет о гене фермента пролиндегидрогеназы. Он необходим для синтеза нейромедиаторов, благодаря которым между нейронами передаются сигналы. Его активность регулирует фрагмент ДНК, который появился в результате встраивания в геном предка человека эндогенного ретровируса. Эндогенные ретровирусы — своего рода генетические паразиты, которые могут увеличивать число своих копий в геноме и встраивать их в новые места в хозяйской ДНК, приводя как к полезным, так и вредным мутациям.

Ученые нашли 13 новых генов, мутации в которых вызывают шизофрению
Известно, что повреждения гена пролиндегидрогеназы у человека связаны с генетически обусловленной шизофренией, а его отключение у грызунов приводит к расстройствам социального поведения, а также судорогам и нарушению ориентации в пространстве. Однако мутация, возникшая в результате встройки ретровируса рядом с геном, наоборот, усиливает его активность в гиппокампе. Этот отдел мозга очень сильно меняется при шизофрении.
«Таким образом, ген очень важный, контролирует поведение и, возможно, формирование нервной системы, и изменение его регуляции у человека могло иметь важнейшие последствия с точки зрения возникновения самого вида Homo sapiens», — сказал Буздин.

Отсюда.

Отсюда.

На пересадку внутренних органов врачи решаются в крайних случаях, когда лечение не принесло успеха и больной обречен на скорую смерть. Однако колличество людей доноров составляет около 5% от необходимого, не говоря уже о проблеме совместимости органов, а также стоимости лекарств и операции по трансплантации органа достигающей сотен тысяч долларов. На помощь врачам в это случае приходят животные.

Многие животные близки к человеку по своему анатомическому строению, и самое похожее бесспорно обезьяна. Но почему тогда донором для пересадки органов человеку служит свинья? Оказывается имеется масса барьеров при использовании приматов для донорства органов: ограниченное количество животных этого вида (в частности шимпанзе, которые по размерам близки человеку находятся на грани вымирания) трудности их выведения в неволе (плохо размножаются и долго растут) этические проблемы, связанные с убийством обезьян (защитники животных приравнивают убийства обезьян, к убийству людей) невозможность обезопасить больного от инфекционных заболеваний донора (болезни обезьян плохо изучены и передаются людям).

Животным, обладающим недостающими обезьянам качествами, как ни странно, оказалась свинья. Преимуществами свиньи по сравнению с приматами являются ее широкая распространенность, беспроблемное выращивание и содержание, сходство свиных органов с человеческими по размерам и физиологии. К тому же изъятие свиных донорских органов не вызывает возражений у защитников природы, поскольку свиней все равно выращивают на мясо.

Кожа свиньи очень похожа на человеческую, и свинья может даже загорать. Схожи особенности зубов, глаз, печени, почек. Свиное сердце весит 320 г, человеческое – 300 г, масса легких у свиней – 800 г, у человека – 790 г, масса почек соответственно 260 и 280 г, печени – 1600 и 1800. Даже болезни новорожденных поросят примерно такие же, как у грудных детей. По данным Института молекулярной биологии, строение молекулы гормона роста свиньи и человека совпадает на 70%. Температура тела свинок идентична температуре тела человека.

Пока не появились приборы, очищающие кровь, в случае отказа печени, к человеку подключали свиную печень. Различные медицинские опыты и испытания лекарственных средств также проводятся на данном животном. В недавнем времени начали использовать методику трансплантации органов свиньи человеку. В зародыш свиньи вводятся гены человека, нуждающегося в пересадке. Это помогает избежать отторжения тканей. Таким способом выращивается донор для человека.

Несколько лет назад доктора решили заменить один из клапанов сердца актеру Арнольду Шварцнеггеру. Проблемы с сердцем у него начались из-за употребления огромных доз различных препаратов во времена занятий бодибилдингом. Операция по пересадке клапана прошла удачно. Донором Арнольда Шварцнеггера была свинья. С момента операции актёр исключил свинину из своего рациона и завёл несколько мини свинок в качестве домашних питомцев.

Источник: http://i-fakt.ru


Что делать, если вы — шизофреник?

Что делать, если вы — шизофреник?

Как правило, больные шизофренией не очень сильно обижаются на врачей, которые ставят им этот страшный диагноз. И правильно делают! Лучше получить блага от жизни, которые сулит диагноз, чем превратить в смысл жизни хождение по судам и инстанциям для снятия диагноза и наказания врачей.

Так что же делать, если психиатр, а только он вправе это делать, и никто другой, поставил вам диагноз «шизофрения»? Для начала надо присесть и глубоко подышать, чтобы не упасть в обморок от столь значимой в вашей жизни новости. А во-вторых, поразмыслить над этим фактом и подсчитать количество плюсов и минусов от этого нового статуса, а также последствий, которое это событие за собой несет.

Давайте начнем с минусов. Как и все болезни, шизофрения не несет положительных эмоций, так как это все-таки болезнь. И как все болезни, она приносит страдания, но в данном случае не телесные, а душевные. И страдания, я вам скажу, по большей своей части неприятные. Хотя не все шизофреники это понимают. А раз есть страдания от болезни, значит, надо лечиться, а то болезнь может так разум затмить, что сам себе что-нибудь плохое сделаешь или еще кто под горячую шизофреническую руку попадет. И при этом надо тратиться на это лечение, деньги платить, кровно заработанные. И желательно у хороших врачей лечиться, так как у них больше положительных результатов лечения по сравнению с ведьмами, колдунами и экстрасенсами. Следующее, что может расстраивать и напрягать при шизофрении, — это факт отчуждения обществом больного. Как-то у нас эта плохая традиция прижилась со времен карательной психиатрии. При этом бывает, что много всего неприятного может произойти. Ну там, например, на работу, на какую захотел, могут не взять, права на машину не дать или оружие, чтобы с врагами расквитаться. В общем, наступают определенные ограничения, которые налагает общество, принимая специальные законы не в пользу больных. Ну и последний минус — это когда тебя хотят оскорбить и вдогонку шизофреником обзывают, то обидно становится, откуда они это знают.

А теперь давайте обсудим плюсы шизофрении. Самый главный плюс — это ваша непревзойденная индивидуальность. Вы не такой (или не такая), как все, вы особенный человек. И при этом данная особенность может вам помочь в жизни чего-либо достичь и вообще стать гениальным человеком в своей области. Ведь все одаренные люди не от мира сего. А гении на все сто процентов страдали тем или иным видом умопомешательства. Второй плюс — это ваша справка о вашей уникальной болезни. С ней вы хоть куда. Хоть в психбольницу на бесплатное лечение во время обострения. Хоть в военкомат, чтобы в армию не призвали. Хоть в жилищный орган за отдельной комнатой в жилом помещении. Хоть в суд для избежания уголовной ответственности, если чего натворили и «голосишки» заставили гадостей другим людям наделать. Хоть пенсию по инвалидности оформляй. Да, кстати, плюс еще один. Если в стране все плохо и вокруг много чего, что раздражает других, то вам это нипочем. Вы на это даже и реагировать не будете, так как у вас эмоциональный иммунитет ко всем стрессам и неудачам. И еще один плюс. Если вам вдогонку кричат оскорбительно: «Шизофреник!», то вы с гордо поднятой головой идете дальше и не обижаетесь, ведь вы таковым на самом деле и являетесь.

Поподробнее хотелось бы остановиться на главном плюсе, заключается он в том, что вас выбрала природа в качестве объекта, который подвергся эволюционному воздействию и которому дан шанс улучшить качество всего человечества как вида. В природном смысле понимания этого термина. Вы теперь стали обладателем счастливого лотерейного билета, который дает вам шанс развить человеческие способности на совершенно новом уровне. И от того, как вы сможете воспользоваться этим шансом, и зависит успех в целом эволюционного развития человечества. Вы должны со всей ответственностью отнестись к своей уникальной особенности, становясь не таким, как все. Вам дается право в благих намерениях попытаться развить свои уникальные, новые психические возможности. Перед вами стоит ответственная задача не пропасть даром, а сохранить и приумножить свой дар. И не только перед вами как человеческой индивидуальностью, но и вашими многочисленными родственниками, и если уж брать всерьез масштаб возможных изменений при вашем участии, то и перед всем человечеством в целом. Может быть, развив при помощи вашей способности определенные задатки головного мозга по передаче мыслей на расстоянии, предсказания будущих катастроф, записи для других потусторонних переговоров, наука сделает стремительный рывок. Поможет запустить людей на большие расстояния в космос, не тратя электрическую энергию на радиосвязь. Или возможно, предсказание развития смертельных заболеваний на основе развивающихся сверхвозможностей больных шизофренией. И тогда сколько бы людей смогли спасти благодаря этой замечательной способности. И демографические проблемы во многих странах решились бы сами собой. Представляете, как много полезного для человечества можно было бы сделать, если наука сосредоточила бы усилия на развитии сверхвозможностей, которые в зачаточном состоянии находятся у больных шизофренией. И вообще шизофреникам пора бы самоорганизоваться и открыть свой альтернативный научно-исследовательский институт по вопросам развития и внедрения в практику возможностей людей, страдающих шизофренией. И принимать на работу в такой институт надо только со справкой от психиатра о наличии шизофрении.

С этого начался бы новый виток развития общества. Шизофреники бы начали строить свои отдельные города, по типу Силиконовой долины или наукоградов. Где делали бы новые научные открытия и помогали человечеству развитием своих сверхвозможностей. И тогда бы стало очень престижно быть шизофреником, открывались бы широкие перспективы перед больными, и они бы построили космические корабли. И все улетели на другую, лучшую планету. И продолжали бы развиваться. А не больные остались бы на земле и стали тупиковой ветвью в развитии эволюции мозга. Например, как обезьяна к человеку.

А ведь для реализации такой фантастической идеи всего лишь нужно больным шизофренией попытаться увеличить объем своего головного мозга. Для того чтобы эволюционно развившаяся новая функция смогла обрести себе законное место и не мешать работать остальным функциям мозга, способствовать этому могла бы некая наблюдательность и серия научных экспериментов, о которых мы сейчас попробуем рассказать.

Всем шизофреникам я бы порекомендовал заняться следующим делом, которое поможет найти в природе вещество, при правильном использовании которого может вырасти достаточно хороший участок головного мозга, который разместит в себе новые развивающиеся функции и при этом не станет мешать старым.

Так вот в природе есть один паразит, который на определенной стадии своего развития выделяет такое вещество, которое заставляет на теле лягушки вырастать абсолютно здоровые и идентичные уже имеющимся конечности. Паразиту это надо сугубо из своих корыстных целей чтобы выросшие в изобилии конечности помешали лягушке свободно передвигаться и рядом проходящая цапля могла бы с удовольствием слопать эту лягушку. А товарищ паразит смог бы перейти в организм цапли и там продолжить свое дальнейшее развитие. Но не будем касаться хитрости паразита. А поговорим о способности вырастать новой конечности на пустом месте.

Ведь представьте себе такой замечательный момент. Выделить это вещество и поместить его в головной мозг человека, и представляете себе, вырастет еще один головной мозг или его участок. И при этом новая нервная ткань головного мозга вместит в себя новую развивающуюся функцию. И тогда все шизофреники получат то, что называется полным исцелением. Да еще в придачу станут счастливыми обладателями сверхвозможностей, так как новая функция заработает в новом участке мозга и не будет мешать старым. Так сказать, не будет расщеплять и разобщать их деятельность. Правда, шишечка на голове может образоваться, но это ничего страшного. Ведь по сравнению с решенной задачей по излечению от такого грозного заболевания, как шизофрения, этот пластический дефект померкнет на фоне появившихся сверхвозможностей. И тогда шизофреники, а теперь уже не шизофреники, а суперчеловеки, смогут узнавать себе подобных издалека. Хотя у женщин это будет затруднительно, ведь прически у них на голове пышные и шишечку могут не заметить. Но это ничего страшного. Для такого случая и побриться наголо можно, лишь бы узнавали супермена издалека.

Пока это только теоретические предположения. Но в ближайшем будущем, проведя исследования в этой области, можно было бы дать хорошую заинтересованность больным шизофренией в изучении проблемы выделения вещества для увеличения объема своего головного мозга.

Так что дерзайте, товарищи шизофреники, и не стесняйтесь своего заболевания. В скором времени вы им будете гордиться! А обычные, не больные люди будут вам завидовать и чувствовать свою ущербность. Потом, конечно, подражать станут и за большие деньги справки у психиатра покупать о наличии у них шизофрении. Но это уже другая история, о которой мы поговорим как-нибудь в другой раз.

Данный текст является ознакомительным фрагментом.

Продолжение на ЛитРес

Абулия — Wikiwand

Абули́я (др.-греч. ἀ- — отрицательная частица и βουλή — воля) — медицинский термин из области неврологии и психиатрии, обозначающий состояние патологического отсутствия воли, при котором пациент не способен выполнить действие, необходимость которого осознаётся, не способен принять необходимое решение.

При данном состоянии больные ощущают отсутствие желаний (частичное или полное) ко всякой деятельности[1]. Менее тяжёлым состоянием понижения волевой активности является гипобулия. Абулия, по уровню снижения мотивации, находится между более лёгким состоянием апатии и более тяжёлым состоянием акинетического мутизма[2]. Сочетание абулии с обездвиженностью называется абулически-акинетическим синдромом, а с апатией — апатико-абулическим, также известным как апато-абулический[1].

Заболевания с проявлением абулии

Абулия встречается при многих неврологических и психических расстройствах: при шизофрении, депрессии, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, болезни Пика, деменции, после инсульта, нейроинфекций, токсических поражений мозга, травмы головы. Абулия также бывает и врождённой, при глубоких степенях умственной отсталости[1], и характерна для торпидной (апатической) олигофрении.

Временно абулия может возникнуть при кататоническом, психогенном или меланхолическом ступоре.

К развитию абулии приводят недостаток кровообращения и повреждения лобной доли головного мозга, базальных ганглий, передней поясной коры, капсулярного колена мозолистого тела.

Абулия — симптом шизофрении. У страдающих шизофренией с годами развивается психический дефект, нарастают негативные изменения, в том числе и ослабление воли. С течением времени больные становятся всё более пассивными, перестают следить за гигиеной, теряют способность обслуживать себя и бо́льшую часть времени проводят в постели[3]. Апато-абулический синдром без галлюцинаций и бреда встречается при простой форме шизофрении. Абулия при шизофрении может сочетаться с парабулией (извращением воли)[3].

В настоящее время абулия не рассматривается специалистами как отдельное заболевание[4]. Есть попытки рассмотрения абулии с точки зрения расстройства мотивации.

Признаки абулии

Для абулии характерны следующие признаки:

  • трудность начинания и поддержания целенаправленных движений;
  • скудность или отсутствие спонтанных движений и жестов;
  • замедленное мышление и движения[2];
  • скудность речи, отсутствие в ней дополнительных спонтанных элементов[2];
  • снижение или отсутствие эмоциональной реакции[2];
  • недостаток инициативы[2];
  • увеличенное время ответа на запрос[2];
  • пассивность;
  • снижение социальных контактов;
  • понижение интереса к досуговым занятиям.

Терапия

Для лечения абулии используются психостимуляторы (декстроамфетамин, метилфенидат), стимулирующие антидепрессанты (бупропион, транилципромин, протриптилин  (англ.) (рус.), агонисты дофамина  (англ.) (рус. (леводопа, бромокриптин, амантадин, селегилин, прамипексол  (англ.) (рус.) и некоторые другие психофармакологические препараты (в частности, аналептик модафинил)[2].

Примечания

  1. 1 2 3 Блейхер В. М., Крук И. В. Абулия // Толковый словарь психиатрических терминов. — МОДЭК, 1995. — ISBN 5-87224-067-8.
  2. 1 2 3 4 5 6 7 Marin R. S., Wilkosz P. A. Disorders of diminished motivation // Journal of Head Trauma Rehabilitation. — 2005. — Vol. 20, no. 4. — P. 377—388.
  3. 1 2 Сметанников П. Г. Психиатрия : Краткое руководство для врачей. — 2-е изд. — СПб. : СПбМАПО, 1995. — С. 177. — 320 с. — ISBN 5-85077-025-9.
  4. Vijayaraghavan L., Krishnamoorthy E. S., Brown R. G., Trimble M. R. Abulia: A Delphi survey of British neurologists and psychiatrists // Movement Disorders. — 2002. — Vol. 17, no. 5. — P. 1052—1057.

В Викисловаре есть статья «абулия»

4 типа шизофрении – Клиника Кливленда

Шизофрения — это психическое расстройство, которое нарушает ваше мышление и восприятие жизни. Это влияет на ваше взаимодействие с миром.

Cleveland Clinic — некоммерческий академический медицинский центр. Реклама на нашем сайте помогает поддерживать нашу миссию. Мы не поддерживаем продукты или услуги, не принадлежащие Cleveland Clinic. Политика

«Больные шизофренией могут слышать голоса или шумы; стать очень параноиком; верят, что они обладают необычными способностями; думать, что другие контролируют их мысли, или наоборот; или верят, что мировые события связаны с ними», — объясняет психиатр Минни Бауэрс-Смит, доктор медицины.

Однако до постановки диагноза может пройти долгий путь. Пациенты и их семьи часто отрицают это. В конце концов, это тяжелый диагноз.

Психиатры могут не сразу увидеть все симптомы человека. И злоупотребление психоактивными веществами может быть фактором.

«Мы не сразу называем это шизофренией; диагноз может следовать за человеком на протяжении всей жизни, если он есть в его карте», — говорит доктор Бауэрс.

Каковы 4 основных типа шизофрении?

Шизофрения выглядит по-разному у разных людей.Но есть четыре основные категории, на которые попадают пациенты:

  1. Параноидальная шизофрения: Паранойя человека может быть крайней, и он может действовать в соответствии с ней. «Они могут появиться у дверей ФБР и спросить: «Почему вы меня преследуете?» — говорит доктор Бауэрс. Они также могут вести себя странно, иметь неадекватные эмоциональные реакции и испытывать мало удовольствия от жизни.
  2. Кататоническая шизофрения: Человек закрывается эмоционально, умственно и физически. «Люди кажутся парализованными.У них нет выражения лица, и они могут стоять неподвижно в течение длительного периода времени», — говорит она. Нет желания есть, пить или мочиться. Когда кататония длится несколько часов, требуется неотложная медицинская помощь.
  3. Недифференцированная шизофрения: У человека имеются различные неопределенные симптомы. «Они могут мало говорить или выражать себя. Они могут быть сбиты с толку и вести себя параноидально», — говорит доктор Бауэрс. Человек может не удосужиться переодеться или принять душ.
  4. Шизоаффективное расстройство: У человека бредовое мышление и другие симптомы шизофрении.«Но они также проявляются одним или несколькими симптомами расстройства настроения: депрессией, манией и/или гипоманией», — говорит доктор Бауэрс.

Что происходит в больнице?

Около трети больных шизофренией не верят, что с ними что-то не так. Многие другие не обращаются за помощью самостоятельно, по культурным причинам или из-за нехватки ресурсов.

Так что проблемы часто выявляются только тогда, когда их неустойчивое поведение или другие неприятности вызывают кризис. «Пациентов часто доставляют в больницу родственники, учителя или полиция, — говорит доктор.Бауэрс.

При принятии решения о госпитализации психиатры учитывают, представляют ли пациенты риск для себя или других; могут ли они позаботиться о себе; и могут ли они получить пользу от стационарного лечения.

Как врачи диагностируют тип шизофрении?

Если пациент госпитализирован, психиатр беседует с ним и оценивает его поведение, рассматривает, были ли какие-либо симптомы вызваны алкоголем или наркотиками, просматривает все записи о предыдущих госпитализациях и беседует с семьей.

«Поначалу мы можем видеть только то, что пациент теряет связь с реальностью, — говорит доктор Бауэрс. «Возможно, нам потребуется больше времени, чтобы увидеть все симптомы шизофрении». Эти симптомы включают:

  • Фиксированные, ложные убеждения.
  • Слышу голоса.
  • Видение видений или теней.
  • Подозрение и недоверие.

Правительственные постановления требуют, чтобы психиатры диагностировали определенный тип шизофрении, чтобы страховые компании получили зеленый свет на оплату лечения.

«Мы надеемся увидеть достаточно симптомов во время трех-, пяти- или 10-дневного пребывания в больнице, чтобы уточнить тип шизофрении», — говорит она. «Но мы можем не видеть их всех, поэтому первоначальный диагноз может быть не совсем правильным».

Какие существуют методы лечения шизофрении?

Девяносто девять процентов пациентов с шизофренией нуждаются в пожизненном лечении нейролептиками, консультировании и социальной реабилитации, говорит доктор Бауэрс.

«Это уменьшит их симптомы и поможет им обрести стабильность в жизни», — говорит она.

Нейролептики назначают перорально или в виде инъекций. В зависимости от типа шизофрении могут потребоваться и другие лекарства:

  • Люди с параноидной шизофренией обычно хорошо реагируют на нейролептики, которые уменьшают параноидальное мышление и помогают им приспособиться к окружающей среде.
  • Людям с кататонической шизофренией бензодиазепины необходимы для расслабления мышц, что позволяет им стать более активными и реагировать на окружающую среду.
  • Люди с недифференцированной шизофренией медленнее реагируют на нейролептики, потому что у них нарушено мышление.«Лекарство делает их более бдительными и способными позаботиться о себе, но не всегда проясняет их мышление», — говорит она.
  • Людям с шизоаффективным расстройством требуется комбинация нейролептиков и антидепрессантов или стабилизаторов настроения.

Несмотря на серьезные побочные эффекты, важно продолжать принимать эти лекарства.

«Когда люди принимают и прекращают принимать лекарства, их симптомы возвращаются, и они часто снова оказываются в больнице», — говорит доктор Бауэрс. «Кроме того, чем больше у вас эпизодов, тем дальше вы от исходного уровня здоровья.

Каковы долгосрочные перспективы?

Без постоянного ухода больные шизофренией могут неоднократно госпитализироваться, терять работу и терять связь со своими семьями.

«Важно раннее лечение в любых условиях, которые лучше всего подходят для пациента», — говорит доктор Бауэрс. «Если они находятся в больнице, мы хотим быть уверены, что у них есть хороший план последующего ухода.

«Пациенты должны иметь четкое представление о том, как сохранить свое здоровье, принимая лекарства, сохраняя трезвость и получая поддержку сообщества.

Это поможет им сохранить свою независимость и лучше функционировать в обществе.

Путь к диагностике, лечению и стабильности непрост. Попутно она рекомендует получать образование и поддержку от национальных организаций, таких как Национальный альянс по психическим заболеваниям (NAMI), Recovery International и Emotions Anonymous.

Чтобы узнать о местных службах, семьи могут обратиться в совет по охране психического здоровья своего округа, в местную больницу или центр психического здоровья.

Клетка (2000) — Глупые

Ошибка символа 

(около 32 минут) Хотя «Нарушение Уэлена», заболевание головного мозга, которое, как говорят, ускорило шизофрению Старгера, было придумано для фильма, нарушение на самом деле относится к неполной фракции кости и влияет на костные ткани, а не на мозг. Церебральный инфаркт («инфаркт» вместо «инфракт») или отмирание ткани из-за недостатка кровотока действительно происходит в головном мозге, но считается, что это вызывает шизофреноподобные симптомы и не вызывает шизофрению и не влияет на нее сама.

В фильме полицейские ищут заводчика собаки убийцы, которая, по их словам, является немецкой овчаркой-альбиносом, хотя на самом деле собака в фильме — сибирский хаски-альбинос. Обратите внимание на голубые глаза в фильме, которые у собаки.

Питер тратит драгоценное время, рассказывая Кэтрин о своем прошлом в качестве адвоката по уголовным делам за пределами института, когда (по его собственным словам) время уходит, чтобы найти Джулию, прежде чем она утонет в резервуаре с водой.

Непрерывность
(около 14 минут) Когда Кэтрин дома, телевизор на заднем плане показывает «Фантастическую планету». Сцены из фильма показаны не по порядку, а саундтрек не соответствует тому, что показывается.

(около 49 минут) Незадолго до того, как вода льется на Джули, мониторы в комнате показывают, как она ест (по крайней мере, держит еду в руках). Но когда камера переключается прямо на нее, она ничего не держит (ошибка из-за удаленного материала).

(около 1 часа 22 минут) После того, как Питер оживает после входа в подсознание, он пытается сесть и поднимает руку к лицу, чтобы снять ткань, но в следующем кадре его рука оказывается на груди. Когда он снимает ткань с лица, он кладет ее на левый бок. В следующем кадре ткань перемещается прямо под его подбородок.

(около 1 часа 3 минуты) Первая жертва Карла сидит, ее грудь частично покрыта кровавой водой; в последующих кадрах вода на ее теле выше из-за того, что актриса скользит глубже в ванну, что видно по углу ее головы на краю ванны.

(примерно на 21 минуте) Кирпичное место за машиной девушки непосредственно перед ее похищением отсутствует в кадрах, где она подходит и садится в машину.

Ближе к концу фильма видно, как два агента ФБР входят в вертолет и летят на нем, но в следующей сцене их можно увидеть в лаборатории, чтобы стать свидетелями последнего эксперимента.

(около 1 часа 18 минут) Количество кишок на слюне во время пыток Новака.

Видимый экипаж или оборудование

(около 1 часа 9 минут) Во время второго заполнения камеры оператор и, возможно, режиссер (рядом с оператором виден еще один человек) видны в отражении внутри камеры. Когда камера поворачивается влево, когда Джулия бьет по стеклянным стенам и проклинает своего похитителя, вы можете увидеть две фигуры (одна с камерой), отраженные в стекле.

Фактические ошибки 

У собаки-альбиноса почти не будет цвета.Розовый нос и глаза, а не голубые глаза и черный нос.

Неправильно расценены как тупицы 

Любые глупости, происходящие в «подсознательном» мире, в который попадают персонажи, не обязательно должны быть последовательными или соответствовать реалистичной физике, поскольку подсознание произвольно и может создавать любые правила, которые захочет.

В камере есть туалет, который обычно действует как слив, но, по-видимому, Карл устроил так, чтобы он закрывался, когда камера наполняется водой.

(около 25 минут) Самолет, на котором они летят в город, где живет убийца, — реактивный (с реактивными двигателями). Когда они взлетают, виден самолет с пропеллерами, но это другой самолет.

(около 21 минуты) Когда Джулия садится в свою машину в гараже, она дает задний ход и обманывается уловкой Валентина, чтобы выманить ее из машины. Ей приходится давать задний ход, потому что перед ее машиной стоит барьер.

(около 1 часа 9 минут) Драгоценный камень на обручальном кольце Джулии Хиксон спрятан под ее рукой, когда она ищет свободную посадку, что делает его похожим на обручальное кольцо (хотя она еще не замужем).Камень виден, когда она дергает за трубу.

Сюжетные дыры

Кэтрин оказывается в версии лаборатории из мира снов, когда входит в разум Карла в третий раз, но, поскольку он никогда не видел этого помещения до того, как его туда завезли, и при этом он был в коме, как у него могли быть запечатлены какие-либо воспоминания об этом месте? в его уме? Хотя логика не работает в мире снов, и ничто не должно иметь смысла, все же возникает вопрос, почему у него могут быть воспоминания о месте, которое он никогда не посещал, находясь в сознании.

Хотя Кэтрин не столкнется с какими-либо последствиями за «убийство» Карла в мире грез, поскольку никто не может доказать, что она это сделала (поскольку он просто внезапно умер в коматозном состоянии), и ей даже не пришлось бы использовать средства самообороны. извините, она, похоже, до сих пор не несет никаких последствий за смену пароля к защитной двери лаборатории и насильственное использование оборудования для входа в мир грез без согласия ученых.

типов шизофрении и спектра шизофрении

Но эта система не работала. Сейчас специалисты говорят о шизофрении как о расстройстве спектра, включающем все предыдущие подтипы. Это группа связанных психических расстройств, которые имеют некоторые общие симптомы. Они как вариации на тему в музыке. Они влияют на ваше ощущение того, что реально. Они меняют то, как вы думаете, чувствуете и действуете.

Это психоз, а это значит, что то, что вам кажется реальным, таковым не является. У вас может быть:

  • Галлюцинации: Видение или слух вещей, которых нет.
  • Заблуждения: Ошибочные, но твердые убеждения, которые легко опровергнуть, например, думать, что у вас есть сверхспособности, что вы известный человек, или что люди хотят вас достать.
  • Неорганизованная речь: Использование слов и предложений, непонятных другим.
  • Странное поведение: Странное или повторяющееся поведение, например, хождение кругами или постоянное письмо, или сидение совершенно неподвижно и тихо в течение нескольких часов подряд.
  • Замкнутый и безжизненный: Не проявляющий чувств или мотивации, или отсутствие интереса к обычной повседневной деятельности.

Люди с шизофренией имеют как минимум два из этих симптомов в течение как минимум 6 месяцев. Одним из них должны быть галлюцинации, бред или неорганизованная речь. Достаточно одного голоса, который предлагает постоянные комментарии о ваших мыслях и действиях, или голосов, которые разговаривают друг с другом.

Бывали случаи, когда у вас не было никаких симптомов, но первый из них начался как минимум 6 месяцев назад. И вы должны были иметь их в течение по крайней мере месяца непрерывно.

У вас могут быть разные симптомы в разное время, и они могут ухудшаться или улучшаться — и это все равно шизофрения.

Врачи могут классифицировать вашу шизофрению в соответствии с вашим основным симптомом, чтобы сделать диагноз более ясным. Но вместо того, чтобы сказать, что у вас «параноидальная шизофрения», они скажут, например, что у вас «шизофрения с паранойей». Узнайте больше о симптомах шизофрении. как долго у вас были симптомы и есть ли у вас также признаки расстройства настроения

  • Шизофрениформный: У вас были психотические симптомы в течение как минимум месяца, но менее 6 месяцев.У многих людей с этим расстройством развивается шизофрения. Другими словами, шизофреноформа часто является ранней шизофренией. Но примерно у трети людей симптомы просто исчезают.
  • Шизоаффективное расстройство: У вас будет сочетание психотических симптомов с депрессией (большое депрессивное расстройство) или биполярным расстройством. Вы можете чувствовать себя очень подавленным или колебаться между сверхвысокой энергией или сильной раздражительностью и очень низким настроением. Психотические симптомы должны иногда проявляться, даже если ваше настроение в порядке, чтобы у вас было шизоаффективное расстройство.Это редкое, серьезное, пожизненное заболевание.

Узнайте больше о типах психотических расстройств и их симптомах.

Различные виды шизофрении — Лечебный центр Баньян

Расстройства психического здоровья сложны, и их бывает трудно диагностировать. Часто люди имеют перекрывающиеся симптомы или более одного расстройства одновременно. Из-за этих различий психические расстройства часто сначала классифицируют по широкому термину, а затем разбивают на более конкретные расстройства.Одним из таких примеров является шизофрения.

Что такое шизофренические расстройства?

Расстройства шизофрении — это расстройства психического здоровья, которые мешают восприятию человеком реальности. Для них часто характерны бред и галлюцинации. Эти расстройства, как правило, тяжелые и требуют психиатрической помощи, чтобы человек мог справиться со своими симптомами и вести более нормальную жизнь.

Какие бывают виды шизофрении?

Шизофрения — это не просто один из видов расстройства.Этот термин используется для классификации ряда психических расстройств, относящихся к одному и тому же спектру. На самом деле существует несколько различных типов шизофрении в зависимости от симптомов человека, но, как правило, основные типы шизофрении включают параноидную шизофрению, кататоническую шизофрению, дезорганизованную или гебефреническую шизофрению, резидуальную шизофрению и недифференцированную шизофрению.

Параноидальная шизофрения

Параноидальная шизофрения — это разновидность шизофрении, которая обычно преувеличивается в кино и средствах массовой информации.Это наиболее распространенная форма шизофрении, которая обычно характеризуется положительными симптомами шизофрении, такими как бред и галлюцинации.

Кататоническая шизофрения

Этот редкий тип шизофрении уникален тем, что предполагает физическое движение. Кататония может быть самостоятельным расстройством, но люди с кататонической шизофренией часто имеют негативные симптомы шизофрении и мало реагируют на них. Они могут не реагировать на раздражители, оставаться в странном положении тела, совершать странные движения или даже иметь жесткие конечности, которые останутся в том положении, в которое их переместили.

Гебефреническая или дезорганизованная шизофрения

Гебефреническую шизофрению также называют дезорганизованной шизофренией, потому что у этих людей обычно неорганизованная речь и поведение. У них также могут быть неадекватные эмоциональные реакции или отсутствие какой-либо эмоциональной реакции.

Остаточная шизофрения

Резидуальная шизофрения используется, когда у людей в прошлом были положительные симптомы шизофрении, но в настоящее время у них есть только затяжные отрицательные симптомы или их нет вообще.Эти затяжные симптомы могут включать плохое внимание, некоторую психическую дезорганизацию и эмоциональную замкнутость.

Недифференцированная шизофрения

Недифференцированная шизофрения — это классификация, данная людям, которые могут не подпадать ни под одну из этих других классификаций шизофрении, потому что у них проявляются симптомы более чем одного вида. Эти люди могут проявлять как положительные, так и отрицательные симптомы.

Несмотря на то, что существуют различные типы шизофрении, эти расстройства относятся к определенному спектру и должны рассматриваться как таковые.Лечение шизофрении будет различаться не только в зависимости от типа шизофрении, но и от индивидуальных особенностей. Как правило, лечение будет включать комбинацию лекарств и психотерапии.

В то время как шизофрения любого вида может мешать повседневной жизни человека, что еще хуже, некоторые люди, которые изо всех сил пытаются справиться со своими симптомами или справиться с ними, могут обратиться к наркотикам или алкоголю. Когда это становится их нормой, у них может развиться расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, и часто требуется лечение с двойным диагнозом для лечения обеих проблем.

Вместо того, чтобы позволить вашему психическому здоровью или психическому здоровью вашего близкого продолжать создавать новые проблемы, обратитесь за помощью прямо сейчас. В Banyan Mental Health мы помогаем людям научиться справляться со своими симптомами, чтобы они могли двигаться вперед в своей жизни. Чтобы получить дополнительную информацию или начать работу, свяжитесь с нами сегодня по телефону 888-280-4763.

The Neurodevelopmental Hypothesis of Schizophrenia, Revisited

Abstract

Несмотря на то, что было выдвинуто множество теорий относительно происхождения шизофрении, безусловно, подавляющее большинство данных указывает на модель развития нервной системы, в которой нарушения развития возникают уже на позднем первом или раннем втором этапе. триместра приводят к активации патологических нейронных цепей в подростковом или юношеском возрасте, что приводит к появлению позитивных или негативных симптомов.В этом отчете мы рассматриваем данные патологии головного мозга (увеличение церебровентрикулярной системы, изменения серого и белого вещества и аномальная ламинарная организация), генетики (изменения нормальной экспрессии белков, которые участвуют в ранней миграции нейронов и глии). , пролиферация клеток, рост аксонов, синаптогенез и апоптоз), факторы окружающей среды (повышенная частота акушерских осложнений и повышенная частота родов с шизофренией из-за внутриутробных вирусных или бактериальных инфекций) и взаимодействия генов и окружающей среды (непропорционально большое количество генов-кандидатов шизофрении регулируется гипоксией, микроделециями и микродупликациями, чрезмерной представленностью генов, связанных с патогенами, среди генов-кандидатов шизофрении) в поддержку модели развития нервной системы.Мы связываем модель развития нервной системы с рядом данных о шизофрении. Наконец, мы также рассматриваем альтернативные объяснения происхождения шизофрении, включая нейродегенеративную модель.

Ключевые слова: мозг, гены, животная модель, патология, эпидемиология, противовирусная модель, шизофрения познание и эмоции наряду с негативными (например, аволюция, алогия, апатия, плохое или несуществующее социальное функционирование) и позитивными (наличие галлюцинаций, бреда) симптомами.Согласно гипотезе развития нервной системы, этиология шизофрении может включать патологические процессы, вызванные как генетическими факторами, так и факторами окружающей среды, которые начинаются до того, как мозг приближается к своему взрослому анатомическому состоянию в подростковом возрасте. 1 Эти аномалии развития нервной системы, развивающиеся внутриутробно уже в конце первого или начале второго триместра 2 у одних и позже у других, как предполагается, приводят к активации патологических нервных цепей в подростковом или юношеском возрасте (иногда из-за сильный стресс), что приводит к появлению положительной или отрицательной симптоматики или того и другого. 2 , 3 , 4

Предыдущие нейропатологические исследования показали, что некоторые случаи шизофрении являются результатом эмбриологического недоразвития. 5 E. Slater также упомянул о сходстве нарушений развития между височной эпилепсией и шизофренией и подчеркнул их возможную невропатологическую основу. 6 Появление доказательств неправильного развития коры головного мозга при шизофрении и разработка нескольких вероятных моделей шизофрении на животных, 7 , которые основаны на различных парадигмах, вызывающих поведенческие аномалии или измененную чувствительность к дофаминергическим препаратам только у подростков или взрослых животных. укрепил связь между аномалиями развития и шизофренией.Представление о шизофрении как о нарушении развития нервной системы также согласуется с другими эпидемиологическими и клиническими данными, обсуждаемыми в следующих разделах.

Модель «двух ударов», предложенная Кешаваном 8 , 9 , работает в рамках теории развития нервной системы, согласно которой нарушение развития в течение двух критических с шизофренией. Согласно этой модели, ранние нарушения развития могут приводить к дисфункции специфических нейронных сетей, которые объясняют преморбидные признаки и симптомы, наблюдаемые у людей, у которых позднее развивается шизофрения. 8 В подростковом возрасте причиной появления симптомов может быть чрезмерная элиминация синапсов и потеря пластичности. 8 , 9

Врожденные аномалии

При шизофрении были обнаружены множественные маркеры врожденных аномалий, свидетельствующие о нарушениях развития нервной системы. 10 , 11 Такие аномалии включают агенезию мозолистого тела, стеноз сильвиева водопровода, церебральные гамартомы и прозрачную полость перегородки.Наличие низко посаженных ушей, эпикантальных складок глаз и широких промежутков между первым и вторым пальцами ног свидетельствует об аномалиях первого триместра. 10 , 11 Однако есть данные, подтверждающие наличие аномальной дерматоглифики у пациентов с шизофренией, что указывает на событие во втором триместре. 12 , 13 Многочисленные сообщения указывают на наличие преморбидных неврологических мягких симптомов у детей, у которых впоследствии развивается шизофрения. 14 16 Легкая поза рук и преходящие хореоатетоидные движения наблюдались в течение первых 2 лет жизни у детей, у которых позднее развилась шизофрения. 15 , 17 Кроме того, плохая успеваемость в тестах на внимание и нейромоторную активность, ухудшение настроения и социальные нарушения, а также чрезмерная тревожность, как сообщается, чаще возникают у детей с высоким риском, у родителей-шизофреников. 18 , 19 Все эти данные согласуются с шизофренией как синдромом аномального развития мозга.

Факторы окружающей среды

Существует большое количество эпидемиологических исследований, показывающих повышенную частоту акушерских и перинатальных осложнений у больных шизофренией. 20 Наблюдаемые осложнения включают перивентикулярные кровоизлияния, гипоксию и ишемические повреждения. 10 , 21 Существует также обширная коллекция отчетов, указывающих на то, что факторы окружающей среды, особенно вирусные инфекции, могут повышать риск развития шизофрении. 22 , 23 Hare et al 24 и Machon et al 25 сообщили о избыточном рождении пациентов с шизофренией в конце зимы и весной как индикаторах потенциальной инфекции гриппа, ответственной за эти случаи.Действительно, большинство из почти 50 исследований, проведенных за прошедшие годы, показывают, что в северном полушарии 5-15% избыточных шизофренических рождений приходится на январь и март. 26 28 Не было доказано, что это избыточное зимнее рождение связано с необычными схемами зачатия у матерей или методологическим артефактом. 26 , 29 Machon et al 25 и Mednick et al 30 показали, что риск шизофрении увеличился на 50% у финнов, чьи матери были заражены гриппом А2 во втором триместре 1957 г. беременности.Позже в 9 из 15 исследований были повторены выводы Медника о положительной связи между внутриутробным воздействием гриппа и шизофренией. 2 Эти ассоциативные исследования показали, что воздействие в течение 4–7 месяцев беременности дает вирусу гриппа возможность оказывать тератогенное воздействие на мозг эмбриона. 4 Кроме того, 3 из 5 когортных исследований и исследований случай-контроль подтверждают положительную связь между шизофренией и пренатальным воздействием гриппа на мать. 31 33 Последующие исследования показали, что другие вирусы, такие как краснуха 34 , также могут повышать риск развития шизофрении у пораженного потомства инфицированных матерей. 26 , 34 В обзоре Brown 35 резюмируется, что (1) существует 10-20-кратный риск развития шизофрении после внутриутробного воздействия краснухи; (2) внутриутробное воздействие гриппа в первом триместре увеличилось в 7 раз, а заражение от раннего до среднего срока беременности увеличило риск в 3 раза; и (3) наличие материнских антител против Toxoplasma gondii приводит к 2.5-кратное увеличение риска. 35 На сегодняшний день наиболее интересные данные, связывающие воздействие вируса с развитием шизофрении, были опубликованы Karlsson et al., 23 , которые предоставили данные, свидетельствующие о возможной роли ретровирусов в патогенезе шизофрении. 22 Karlsson et al 23 идентифицировали нуклеотидные последовательности, гомологичные генам ретровирусной полимеразы, в спинномозговой жидкости 28,6% пациентов с недавней шизофренией и 5% пациентов с хронической шизофренией.Напротив, такие ретровирусные последовательности не были обнаружены ни у одного человека с невоспалительными неврологическими заболеваниями или у здоровых людей. 22 , 23 Совсем недавно Perron et al. 220 с использованием иммунологического анализа для количественного определения сывороточных уровней эндогенных ретровирусов семейства W типа GAG и белков оболочки (ENV) у субъектов с шизофренией и контрольной группы. Положительная антигенемия для ЭНВ была обнаружена у 23 из 49 (47%) и для ГАГ у 24 из 49 (49%) больных шизофренией.Напротив, для контрольных субъектов только 1 из 30 (3%) для ENV и 2 из 49 (4%) для GAG были положительными у доноров крови (p < 0,01 для ENV; p < 0,001 для GAG), предоставляя дополнительные доказательства. Связь между ретровирусами и шизофренией. 220 Результатом этих исследований и предыдущих эпидемиологических отчетов является то, что шизофрения может представлять собой общий фенотип группы расстройств, этиопатогенез которых включает взаимодействие между генетическими влияниями и рисками окружающей среды, такими как вирусы, воздействующие на процессы созревания мозга. 22 Кроме того, идентификация потенциальных факторов риска окружающей среды, таких как вирус гриппа или ретровирусы, такие как семейство эндогенных ретровирусов-9 и видов эндогенных ретровирусов человека-W, наблюдаемых Karlsson et al, 23 , поможет нацелить ранние вмешательства на подавление выражение этих транскрипций. Альтернативным подходом может быть вакцинация против гриппа, что влияет на течение и исход шизофрении у восприимчивых людей. 22

Существует как минимум 2 механизма, которые могут быть ответственны за передачу вирусных эффектов от матери к плоду.(1) Прямая вирусная инфекция : Имеются клинические, а также прямые экспериментальные отчеты 36 39 , показывающие, что человеческий грипп Вирусная инфекция беременной матери может вызвать трансплацентарное проникновение вирусной нагрузки в плод. В серии отчетов Аронссон и его коллеги использовали вирус гриппа человека (A/WSN/33, нейротропный штамм вируса гриппа А) на 14-й день беременности для интраназального заражения беременных мышей C57BL/6. Вирусная РНК и нуклеопротеин были обнаружены в мозге плода, а вирусная РНК сохранялась в мозге потомства, подвергшегося воздействию, в течение как минимум 90 дней постнатальной жизни, что свидетельствует о трансплацентарном прохождении вируса гриппа у мышей и сохранении вирусных компонентов в мозге потомства. в молодую взрослую жизнь. 38 Кроме того, Aronsson et al. 38 продемонстрировали, что через 10–17 месяцев после инъекции вируса гриппа А человека в обонятельные луковицы мышей с мутацией TAP1 вирусная РНК, кодирующая неструктурный белок NS1, была обнаружена в среднем мозге подвергшихся воздействию мышей. Известно, что продукт гена NS1 играет регулирующую роль в метаболизме клетки-хозяина. 40 Несколько исследований in vitro также показали способность вируса гриппа А человека инфицировать шванновские клетки, 41 астроциты, микроглиальные клетки и нейроны, 36 и ГАМКергические клетки гиппокампа, 42 , вызывая стойкую инфекцию клеток-мишеней в головном мозге.(2) Путем индукции продукции цитокинов : Многочисленные клинические и экспериментальные отчеты показывают способность инфекции гриппа человека индуцировать выработку системных цитокинов иммунной системой матери, плацентой или даже самим плодом. 44 48 Новые отчеты показывают наличие серологических данных о заражении матери гриппом, что вызывает повышенный риск шизофрении у потомства. 4 Потомство матерей с повышенным уровнем иммуноглобулина G и иммуноглобулина М, а также антител к вирусу простого герпеса 2 типа во время беременности имеют повышенный риск развития шизофрении. 49 Цитокины, такие как интерлейкин (ИЛ)-1β, ИЛ-6 и фактор некроза опухоли α (ФНО-α), повышены у беременных после инфицирования матери и после инфицирования на животных моделях. 47 , 48 Известно, что все эти цитокины регулируют нормальное развитие мозга и участвуют в аномальном кортикогенезе. 50 52 Кроме того, экспрессия матричных РНК (мРНК) цитокинов в центральной нервной системе (ЦНС) регулируется в процессе развития как у человека, так и у мыши, 53 57 Роль цитокинов в развитии нервной системы.IL-1β, IL-6 и TNF-α проникают через плаценту и синтезируются матерью, 58 плацентой, 59 и плодом. 59 Было показано, что материнские уровни TNF-α и IL-8 повышены во время беременности человека, при которой у потомства развивается шизофрения. 4 , 59 Более релевантная серия исследований шизофрении на различных животных моделях показывает, что инфицирование матери имитирующей человеческий грипп поли I:C, синтетической двухцепочечной РНК, которая стимулирует цитокиновый ответ у мышей, может вызывать аномалии ингибирования преимпульсов (PPI) 60 или, после контакта матери с E.coli липополисахарид эндотоксина клеточной стенки, вызывают нарушение сенсомоторного воротного механизма у потомства. 61 Наконец, воздействие поли I:C на мать также вызывает нарушение латентного торможения у крыс. 62 Все эти модели предполагают, что прямая стимуляция продукции цитокинов инфекциями или иммуногенными агентами вызывает нарушения различных структурных или поведенческих показателей мозга, имеющих отношение к шизофрении. Другие факторы, связанные с учащением шизофренических рождений, включают голод во время беременности, 63 , 64 несовместимость по резус-фактору, 65 и аутоиммунитет из-за инфекционных агентов. 66

В настоящее время для изучения шизофрении и выявления потенциальных новых методов лечения используется ряд животных моделей (рассмотрено Carpenter and Koenig 7 ). Наша лаборатория изучала влияние пренатальной вирусной инфекции человеческого гриппа на 9-й день беременности у мышей BALB/c и C57BL/6 и их потомства. Эти исследования показали пагубное воздействие гриппа на растущий мозг подвергшихся воздействию потомства. Вкратце, беременных мышей BALB/c на 9-й день эмбриона (E9) подвергали воздействию гриппа A/NWS/33 (h2N1) или носителя после определения вирусной дозы, что вызывало сублетальную инфекцию легких и верхних дыхательных путей.Беременным мышам разрешалось рожать детенышей. День родов считался днем ​​0. Пренатально инфицированный мозг мышей с постнатального дня 0 показал значительное снижение количества релин-позитивных клеток в слое I неокортекса и других слоях коры ( P  < 0,0001) по сравнению с контролем. 67 В то время как клетки слоя I Кахаля-Ретциуса продуцировали значительно меньше рилина у инфицированных животных, те же клетки показали нормальную продукцию кальретинина и нейрональной синтазы оксида азота (nNOS) по сравнению с контрольным мозгом. 67 Эта работа была недавно подтверждена Meyer et al. 68 , которые также наблюдали уменьшение количества рилин-позитивных клеток в медиальной префронтальной коре (ПФК) после воздействия поли I:C на Е9 и Е17.

Кроме того, пренатальная вирусная инфекция на E9 привела к различным отклонениям в поведении. 60 Они включали аномальное исследовательское поведение, отражающее трудности с преодолением стресса, подобное тому, что наблюдается при шизофрении. Потомство подвергшихся воздействию мышей показало значительно меньше времени на изучение окружающей среды по сравнению с контрольными мышами. 60 Кроме того, потомство подвергшихся воздействию мышей контактировало друг с другом реже, чем контрольные мыши, что свидетельствует об изменении социального поведения. 60 Наконец, потомство подвергшихся воздействию мышей демонстрировало аномальную акустическую реакцию вздрагивания, 60 сходную с дефицитом ИПП у нелеченных шизофреников. 69 Введение нейролептиков хлорпромазина (типичный агент) и клозапина (атипичный агент), агентов, которые лечат симптомы шизофрении и корректируют дефицит ИПП у пациентов, вызывало значительное повышение ИПП у подвергшихся воздействию мышей по сравнению с контрольной группой, корректируя дефицит ИПП. 60 Реакция потомства мышей, подвергшихся воздействию обоих нейролептиков, показывает, что наша животная модель имеет прогностическую ценность для позитивных симптомов шизофрении. 60

Наша лаборатория ранее показала, что заражение мышей BALB/c на стадии E9 оказывает вредное воздействие на морфологию мозга 67 , 70 (). Пренатально инфицированный мозг из P0 показал уменьшение толщины неокортекса и гиппокампа. 67 Кроме того, мозг на P0 показал повышенную плотность пирамидных клеток и значительно уменьшенный размер ядра пирамидных клеток. 70 Во взрослом возрасте (P98) продолжало наблюдаться увеличение плотности пирамидных и непирамидных клеток и значительное уменьшение размера ядра пирамидных клеток. 70 В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что внутриутробная вирусная инфекция на стадии E9 (конец первого триместра) вызывает стойкие вредные изменения в морфологии головного мозга. Морфометрический анализ головного мозга также выявил многочисленные дефекты после заражения мышей C57BL/6 на ст. 18 (конец второго триместра). Анализ областей объема головного мозга и боковых желудочков в постнатальном мозге показал значительную атрофию объема головного мозга примерно на 4% ( P  < .05) у потомства P35 мышей, подвергшихся воздействию. 71 На P35 наблюдалось значительное уменьшение объема мозжечка ( P  < .001) и гиппокампа ( P  < .00005). 71 Фракционная анизотропия мозолистого тела выявила атрофию белого вещества потомства P35 ( P  < .0082) подвергшихся воздействию мышей. 71

Магнитно-резонансная томография выявила значительную ( P < 0,05) атрофию головного мозга в нескольких областях мозга 35-дневного потомства инфицированных вирусом мышей (правая панель) по сравнению с ложно инфицированными мышами (левая панель) .Первоначально опубликовано в Fatemi et al. 72

Экспрессия генов в головном мозге также изменяется в ответ на пренатальную вирусную инфекцию. 71 73 Данные по экспрессии генов показали значительную ( P  < .05) по меньшей мере 1,5-кратную повышающую или понижающую регуляцию генов в лобных долях (43 активируются и 29 подавляются на P0, 16 активируются и 17 подавляются). на P14, и 86 активируются и 24 подавляются на P56), гиппокамп (129 активируются и 46 подавляются на P0, 9 активируются и 12 подавляются на P14, 45 активируются и 17 подавляются на P56) и мозжечковые (120 активируются и 37 подавляются на P56). P0, 11 активировали и 5 подавляли на P14, и 74 повышали и 22 подавляли на P56) области потомства мышей. 71 Было показано, что несколько генов, которые ранее были вовлечены в этиопатологию шизофрении, значительно ( P  < .05) затронуты в одном и том же направлении, а степень изменения была подтверждена количественной полимеразной цепной реакцией в реальном времени ( qRT-PCR) 71 (). Известно также несколько генов, которые, как известно, участвуют в опосредованном гриппом процессинге РНК и которые активируются во всех 3 областях мозга и продолжают присутствовать на P0, например, гены NS1, связывающего грипп, и гены ядерных транслокаторов рецепторов арилуглеводородов. 71

914

Таблица 1.

Микромет и QRT-ПЦР для выбранных пораженных генов в E18 Инфицированные мыши

площадь PD Microarlay Fold Member Microarlay P Value Ген по отношению к нормализеру (QRT-PCR) QRT-PCR Value CDC42 Гуанин нуклеотидный обменный коэффициент (ГЭФ) 9 (Collybistin) Arhgef PFC P0 2.79

6 .023 1.25 9006

6 9 Arnt CER P0 * * 1.51 .024 HiP P0 *

6 *

9

5

PFC P0

9 *

1.45

6

.006

5 CER P0
    .0051

    9 1.22

    .013 Мертвые (ASP-GLU-ALA-ASP) коробка полипептида 3, Y-Linked DBY CER P56 4,00 .044 6061 09616

    4 Эфрин B2 Efnb2 Хипп P0 2.33 .035 .035 2 .021 9006 V-ERB-A erthroldroblastic Leukemia Viral Oncogene Homoold 4 (AVIAN) ERBB4 Hipp P0 3.43 3.43 3.43 3.43 3.43 .0055 2.10 . 048 9006. 3 4 Вирус гриппа NS1A-связывающий белок IVNS1abp CER P0 *

    1.22 9006 .0004 .0004 HIPP P0 *

    * 1.91 . 099 PFC P0

    *

    6

    * 1.02 .86 Myelin транскрипционный фактор 1-подобный MyT1L Hipp P0 236 09919 2.03 .051 Neurexophilin NXPH3 HIPP P0

    6 00061616

    6 .0006

    9 350

    6 0

    6 0 Sema домен, иммуноглобулин, короткий базовый домен, секретированный , (Семафоррин) 3A Hipp P0 P0 .018
    . 09616 9 Sox2 Cer P0 2.16

    6

    .008

    6

    1.30 .010 TRFR2 CER P0

    0,45

    9 1.57

    0,026 повсеместно расширенные тетратриопептид повторяют ген, Y Chromosome UTY CER P56 3,68 0616

    5.35 .018

    Пренатальная вирусная инфекция может привести к развитию шизофрении несколькими путями (). Одним из способов является эпигенетический механизм, в котором гиперметилирование промоторов такими молекулами, как ДНК-метилтрансфераза 1 ( DNMT1 ), приводит к измененной экспрессии генов-кандидатов шизофрении. Было показано, что мРНК DNMT1 увеличивается в головном мозге больных шизофренией. 74 Активация DNMT1, в свою очередь, гиперметилирует промоторы генов рилина и декарбоксилазы глутаминовой кислоты (GAD) 67 кДа, что приводит к снижению уровней этих молекул. 75 Эти изменения способствуют аномальному развитию мозга и изменению передачи сигналов γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) и последующему генезу шизофрении. Материнская инфекция также может привести к активации материнского иммунного ответа, что приводит к изменению уровней цитокинов, включая IL-1β, IL-6 и TNF-α, которые регулируют нормальное развитие мозга и изменяются после материнской инфекции. 44 , 45 , 48 Изменения могут привести к аномальному развитию коры 50 52 Пренатальная вирусная экспрессия может также приводить к измененной экспрессии генов, которые участвуют в межклеточных коммуникациях, и изменениям в клеточной структуре из-за хронической деполимеризации актина (S.H. Fatemi and M. Peoples, неопубликованные наблюдения, 2007). Аквапорин 4 локализуется в астроцитах и ​​эпендимальных клетках головного мозга и участвует в транспорте воды. 76 , 77 Экспрессия белка аквапорина 4 значительно снижается на 35-й день постнатального развития в неокортексе мышей BALB/c после инфицирования на E9 78 , что, возможно, приводит к изменению морфологии клеток.Сходным образом хроническая деполимеризация актина может изменять экспрессию генов при шизофрении (S.H. Fatemi and M. Peoples, неопубликованные наблюдения, 2007). nNOS, который связан с F-актином, демонстрирует измененную экспрессию после внутриутробной вирусной инфекции на E9 и может проявлять измененную экспрессию после разрушения актина. Деполимеризация актина (с цитохалазином D) вызывает интернализацию субъединицы NR1 N -метил-D-аспартата (NMDA) и, следовательно, снижение токов NMDA, что приводит к изменению передачи сигналов, но неизвестно, происходит ли это при шизофрении.Наша лаборатория наблюдала значительное увеличение nNOS на P35 и значительное снижение на P56, что может привести к изменению синаптогенеза и эксайтотоксичности в неонатальном мозге. 79

    Гипотеза о том, как пренатальная вирусная инфекция может способствовать развитию шизофрении. Пренатальная вирусная инфекция может привести к (1) активации ДНК-метилтрансферазы 1 (DNMT1), которая, в свою очередь, изменяет метилирование промоторов различных генов, что приводит к изменению уровней молекул, таких как белок декарбоксилазы глутаминовой кислоты с молекулярной массой 67 кДа (GAD67) и рилин. С.Х. Фатеми, неопубликованные наблюдения). 74 , 75 Эти изменения могут привести к аномальному развитию и изменению передачи сигналов γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) и последующему генезу шизофрении; (2) активация материнского иммунного ответа, приводящая к изменению уровней цитокинов, включая интерлейкин (IL)-1β, IL-6 и фактор некроза опухоли α (TNF-α) 48 , которые регулируют нормальное развитие мозга. 50 52 Изменения могут привести к аномальному развитию коры и, в конечном счете, к шизофрении; и (3) измененная экспрессия генов, которые участвуют в межклеточных коммуникациях, и изменения в клеточной структуре из-за хронической деполимеризации актина (S.H.Fatemi и M.Peoples, неопубликованные наблюдения, 2007) могут приводить к нарушению регуляции множественных сигнальных систем, наблюдаемых при шизофрении. * Пути, требующие более существенной поддержки.

    Генетика

    Путь передачи при шизофрении неизвестен и, скорее всего, сложный и неменделевский. 10 , 80 Хромосомные аномалии указывают на участие сбалансированной реципрокной транслокации между хромосомами 1q42 и 11q14.3, с нарушением нарушенных при шизофрении 1 и 2 ( DISC1 и DISC2 ) генов на 1q42, ассоциированных с шизофренией. 80 , 81 Кроме того, сообщалось о связи между делецией 22q11, шизофренией и велокардиофациальным синдромом. 82 У мышей с аналогичными делециями обнаруживаются нарушения сенсомоторных ворот. 83

    Связь и ассоциация

    80270 , , , , 85 Показать 12 хромосомных областей, содержащих 2181 Известных генов 84 и 9 специфических генов 80 Как участвует в этиологии шизофрении. 80 Вариации/полиморфизмы в 9 генах, включая нейрегулин 1 ( NRG1 ), дистробревин-связывающий белок 1 ( DTNBP1 ), G72 и G30, регулятор передачи сигналов G-белка 4 ( RGS4 ), катехол- O -метилтрансфераза ( COMT ), пролиндегидрогеназа ( PRODH ), DISC1 и DISC2 , рецептор серотонина 2A и дофаминовый рецептор D3 ( DRD3 ) были связаны с (шизофренией). Однако среди различных генов-кандидатов нет ни одного гена, генетическая ассоциация которого с шизофренией воспроизводилась в каждом исследовании. 86

    Таблица 2. Гены

    риска для шизофрении

    Локус DTNBP1 13q34 DAAO 22q11 PRODH 7q22
    Генные Аббревиатура
    нейрегулин NRG1 8p12-p21
    Дисбиндин 6p22
    G72 G72
    D-аминокислота оксидазы 12q24
    RGS4 RGS4 1q21- 22
    катехол О -methyltransferase КОМТ
    пролиндегидрогеназы 22q11
    рилин RELN

    Другое средство изучения генетики c В основе шизофрении используется техника ДНК-микрочипов. 87 , 88 Эти исследования основаны на обнаружении генов, значительно репрессированных или стимулированных в хорошо охарактеризованных патологоанатомических тканях мозга субъектов с шизофренией и соответствующих здоровых контролей, а также периферических лимфоцитов, полученных от больных шизофренией и соответствующих здоровых контролей и получавших антипсихотики. мозг грызунов (). Гены, участвующие в реакции на лекарства или в этиопатогенезе шизофрении, можно сравнивать и изучать, чтобы лучше понять механизмы, ответственные за это заболевание. 87

    Таблица 3.

    Гены кандидата: Postmortem Models и Models 4 Postmortem Model Adenosine A2A Receptor + + + APOLiPOrotein D APOD 16 + + 5 Arhgef9 + + + Complementin 2 CPLX2 + + DLX1 15 — — — DRD1 + — Дофаминовый рецептор D2 DRD2 + + + рецептор , субъединица A1 Gabra1 15 — — GABA A5355 Receptor, субъединица A5 Gabra5 + + + + GABA Receptor 1 GabBr1 + — — 15 — + — Glial Fibrillary Кислотный белок GFAP + + 15 + глютаматный рецептор, ионотропные, AMPA2 GRA2 16 + — Миелин и белок лимфоцитов МАЛ + — Myelin Basic Protein MBP + + NPAS1 + + + Протеолипидный белок PLP1 + — Reelin Reln + + + RGS4 RGS4 — + — — — — — Короткие роста Homeobox 2 Shox2 + — + + + —

    Биологические маркеры в соответствии с пренатальным возникновением невродевационно-оскорбительных оскорблений в шизофрении включают изменения в нормальной экспрессии белков, которые участвуют Участвует в ранней миграции нейронов и глии, пролиферации клеток, росте аксонов, синаптогенезе и апоптозе.Некоторые из этих маркеров были исследованы в исследованиях различных пренатальных инсультов на потенциальных животных моделях шизофрении, что помогло расшифровать молекулярные механизмы генеза шизофрении. 7

    Несколько недавних сообщений указывают на то, что различные семейства генов вовлечены в патологию шизофрении с использованием технологии ДНК-микрочипов, то есть гены, участвующие в передаче сигнала, 89 98 рост и миграция клеток,

    701 моя 90 , 89 , 99 регуляция функции пресинаптической мембраны, 92 , 93 и функция, опосредованная γ-аминомасляной кислотой (ГАМКергическая). 89 , 94 Безусловно, наиболее хорошо изученные и повторяющиеся данные относятся к генам, участвующим в функциях, связанных с олигодендроцитами и миелином. Hakak et al 89 с использованием гомогенатов в основном больных шизофренией пожилых людей и соответствующего контроля дорсолатеральной префронтальной коры (DLPFC) показали подавление 5 генов, экспрессия которых повышена в миелинобразующих олигодендроцитах, которые участвуют в формировании и поддержании миелиновых оболочек. Позже Tkachev et al. 99 с использованием гомогенатов области 9 из коллекции Stanley Brain Collection продемонстрировали значительное подавление нескольких генов, связанных с миелином и олигодендроцитами, таких как протеолипидный белок 1, 96 миелин-ассоциированный гликопротеин, олигодендроцит-специфический белок CLDN11, миелиновый олигодендроцит. гликопротеин, основной белок миелина, рецептор нейрорегулина v-erb-a, гомолог 3 вирусного онкогена эритробластного лейкоза ( ERBB3 ), трансферрин, olig 1, olig 2 и SRY Box 10. 99 Mirnics et al 92 продемонстрировали подавление генов, участвующих в пресинаптической функции в пресинаптической коре, таких как фактор, чувствительный к метилмалеимиду, синапсин II, синаптоянин 1 и синаптотагмин 5. связывающий белок и убиквитин-конъюгирующий фермент E2N. Другим важным семейством генов, вовлеченных в шизофрению, являются гены, участвующие в глутаматной и ГАМКергической функциях 220 , 221 .Hakak et al. 89 продемонстрировал повышенную регуляцию нескольких генов, участвующих в передаче ГАМК, таких как гены белков GAD65 и 67 кДа. Однако в нескольких сообщениях показано снижение этих белков при шизофрении. 97 , , 98 , , , 100 Hashimoto et al 94 показали резервуальное положение гена Parvalbumin, а Vawter et al 93 показал вниз по изменению глютаматного рецептора α-амино-3-гидроксил-5- метил-4-изоксазолпропионат (АМРА).Другое семейство генов, имеющих значение при шизофрении, связано с передачей сигнала. Hakak et al. 89 продемонстрировали активацию нескольких путей постсинаптической передачи сигналов, которые, как известно, регулируются дофамином, что согласуется с дофаминовой гипотезой шизофрении 95 , 101 , таких как цАМФ-зависимая субъединица протеинкиназы RII-β и nel -родственный белок 2. Аналогичным образом, Mirnics и Lewisl 90 также продемонстрировали подавление гена RGS4 при префронтальной коре шизофрении.Недавно при исследовании височной извилины Bowden et al., 102 , обнаружили, что ряд генов, связанных с нейротрансмиссией ( GRIN2B, GRIP2, SYT7 ), развитием нервной системы ( DAB1, SEMA5A ) и внутриклеточной передачей сигналов ( PIK3R1, CACNG2 ) были значительно изменены. 102 Chung et al 91 продемонстрировали активацию гена теплового шока 70 в мозге шизофреников. 91 Было обнаружено, что ряд генов-кандидатов шизофрении изменяет PFC в течение жизни в образцах мозга контрольных субъектов с помощью микрочипа: (1) экспрессия RGS4 и метаботропного рецептора глутамата 3 ( GRM3 ) снижается во всем возрастном диапазоне (2) экспрессия PRODH и DARPP32 увеличивалась с возрастом, и (3) NRG1 , ERBB3 и рецептор фактора роста нервов демонстрировали измененную экспрессию в годы наибольшего риска развития шизофрения. 103

    Взаимодействие между генами и окружающей средой случайно выбранные гены, которые будут регулироваться гипоксией/ишемией.

    107 Nicodemus et al 108 недавно проверили, взаимодействует ли набор из 13 генов предрасположенности к шизофрении, которые, как считается, частично регулируются гипоксией, с акушерскими осложнениями.Четыре гена: гомолог 1 вирусного онкогена v-AKT мышиной тимомы, нейротрофический фактор головного мозга, DTNBP1 и GRM3 показали значительное взаимодействие, 76 , и все 4 продемонстрировали нейропротекторную роль. 107

    При исследовании генов-кандидатов шизофрении Schmidt-Kastner et al 107 обнаружили, что по крайней мере 50% из них регулируются гипоксией и/или экспрессируются в сосудистой сети. 107 Эти гены включали CHRNA7, COMT, GAD1, NRG1, RELN и RGS4 . 107 Авторы предположили, что взаимодействие генов и «внутренних» факторов среды, в данном случае гипоксии, приводит к нарушениям развития, ведущим к предрасположенности к шизофрении. 107 Однако для полного развития шизофрении в постнатальном периоде должны вступить в действие дополнительные внешние факторы. 107

    Другой подход к изучению генетического вклада заключается в изучении редких структурных вариантов, включая микродупликации и микроделеции.Ранее было показано, что они лежат в основе заболеваний, включая неврологические синдромы и синдромы развития нервной системы. 109 В двух недавних отчетах Уолша и др. 110 и Международного консорциума по шизофрении 111 этот подход использовался у пациентов с шизофренией. Walsh et al 110 обнаружили, что новые делеции и дупликации генов присутствовали у 5 % контрольной группы по сравнению с 15 % субъектов с шизофренией ( P < 0,0008) и 25 % субъектов с ранним началом шизофрении ( P < .0001). Большинство идентифицированных генов были непропорционально связаны с путями, важными для развития мозга, включая синаптическую долговременную передачу, передачу сигналов NRG, аксональное наведение и передачу сигналов интегрина. 110 Крупномасштабное полногеномное исследование вариантов числа копий (CNV), проведенное Международным консорциумом по шизофрении 111 , показало, что у пациентов с шизофренией в 1,15 раза больше шансов иметь более высокий уровень CNV, чем в контрольной группе. 111 Ассоциации с шизофренией были обнаружены для больших делеций участков на хромосомах 1, 15 и 22, влияющих на ряд генов. 111

    Интересно, что 19 из генов, затронутых в обеих статьях, также значительно активировались или подавлялись после внутриутробной вирусной инфекции на 9, 16 и 18 дни эмбрионального развития с нашей моделью на животных (), обеспечивающей дальнейшее сближение между нашей моделью и генетической моделью человека. данные. Два гена, гомолог 4 вирусного онкогена v-erb-a эритробластного лейкоза ( Erbb4 ) и семейство переносчиков растворенных веществ 1 (глиальный высокоаффинный переносчик глутамата), член 3 ( Slc1a3 ), ранее были связаны с шизофренией. 112 , 113 Ген Erbb4 кодирует трансмембранный тирозинкиназный рецептор для NRG1. Этот ген участвует в процессах пролиферации, дифференцировки и миграции нейронов и глии. Связывание Erbb4 и NRG1 приводит к распространению тока рецептора NMDA, процессу, который, по-видимому, дефектен при шизофрении. 112 Недавний отчет показывает, что полиморфизмы в NRG1 связаны с изменениями серого и белого вещества при шизофрении с дебютом в детстве, 114 поразительное сходство наблюдается в нашей вирусной модели шизофрении, где атрофия мозга также происходит в период полового созревания в открытые мыши. 71 Значительное увеличение мРНК Erbb4 , которое мы наблюдали, может быть связано со снижением уровней NRG1 у подвергавшихся воздействию мышей. 71 Erbb4 также взаимодействует с 2 другими генами, общими для обоих списков: disks, big homolog 2 115 и ассоциированной с мембраной гуанилаткиназой, инвертированной 2 в синапсах нейронов. 116

    Таблица 4.

    Таблица 4.

    Новые структурные варианты в геномной ДНК, которые удаляют или дублируют гены у субъектов с шизофренией и элементами управления, похожими на гены, значительно измененные после пренатальной вирусной инфекции

    9 0635 3 9 63 9
    хромосомные аномалия у субъектов с шизофренией
    Микромет из вирус-инфицированных мышей
    Name Gene CHR DUP / DEL площадь INF Дата PD Regulation
    Ankyrin Повторная домен 35 110 16 16 9 Del 9 P56
    E16 P56 Down
    Hipp E16 P56 Вверх
    B-CLL CLL / Lymphoma 9 110 1 Del Hipp E16 P0 UP
    Lix1-Alke 111 Lix1L 1 Del Hipp E16 P0 P0
    V-ERB-A erythroblastic Leukemia Viral oncogene Homolog 4 (Avian) 111 ERBB4 2 DEL DEL SCZ E16 P14 P0
    PFC E16 P56 UP
    CER E18 P56 UP
    Hipp E18 P0 UP
    S-фаза, связанный с киназы белка 2 (P45) 111 5 DEL CER E16 P56 UP
    Affinity GlutaMate Transporter), Участник 3 (AKA Eaat1) 111 SLC1A3 5 SCZ E16 E16 P56 UP
    Hipp E16 P0 UP
    PFC E16 P14 UP UP
    Cat-Chloride Cotransporter-Invacting Белок-1 (Соррелютный несущий Семья 12 [Калий / хлорид Транспортеры], Участник 9) 111 Slc12a9 7 Dup PFC E18 P14 Mebra-associated 9063 9063 Гуанилат киназы, инвертированные 2 111 DUP HIP0616 P0 UP
    Myeloid / Lymphoid или Mixe-Lineage Leukemia 3 111 MLL3 7 DUP CER
    Pustabient Homeodomain Transcripty Factor 2 111 PHTF2 7 DUP Hipp E18 P14 P14 UP
    PTK2 белкового белка Tyrosine Kinase 2 111 9 8 DUP Hipp E16 P0 UP
    SWI / Связанный с SNF, связанный с матриксом, актинзависимый регулятор хроматина, подсемейство а, член 2 111 SMARCA2 9 DUP P56
    Hipp P0 UP
    CER E18 P56 UP
    дисков, большой гомолог 2 (Drosophila) 111 DLG2 11 Del Hipp E16 P0 UP
    KRUPPEL-Factor 111 15 Del 9 P0 P0
    0 MTMR10 15 Del Cer E16 P56 Down
    Фактор, индуцирующий апоптоз R, Mitochondrion-Ascracty 3

    9 110 9

    6
    PFC E16 P14 UP Goosecoid-Alke 110 GSC1 22 DEL CER E9 P56 UP
    HPA II крошечные фрагменты LOCU 9C 110 HT9C 22 DEL CER E16 P56 P56
    Solute Carrier Family 25 (Митохондриальный перевозчик, Цитратный транспортер), Участник 1 110 SLC25A1 29 Del CER E16 P14 Up

    Slc1a3 кодирует переносчик глутамата, обнаруженный на функционирующих глиальных клетках s для регулирования концентрации нейротрансмиттеров в возбуждающих глутаматергических синапсах. 117 , 118 Slc1a3 повышен в таламусе у больных шизофренией. 113 Мы также наблюдали повышенные уровни мРНК Slc1a3 после пренатальной вирусной инфекции на E16 в мозжечке на P56, в гиппокампе на P0 и в префронтальной коре на P14 (S.H.F., неопубликованные наблюдения, 2008). Делеция в 506 т.п.н., которая разрушает Slc1a3, также разрушает белок 2, ассоциированный с киназой S-фазы (Skp2), который подавляет апоптоз, опосредованный повреждением ДНК, 118 и приводит к образованию химерного транскрипта. 110 Интересно, что мРНК Skp2 сходным образом повышается в мозжечке на Р56 после пренатальной вирусной инфекции на Е16 (S.H. Fatemi, неопубликованные наблюдения, 2008).

    Дальнейший анализ некоторых регулируемых вирусом генов головного мозга в подвергшихся воздействию потомстве, которые также были аналогичным образом нарушены у субъектов с шизофренией в результате микроделеций или микродупликаций, включал (1) Hpa II крошечные фрагменты локуса 9c, который участвует в метаболизме нуклеиновых кислот, недавно было показано, что он связан с дефицитом устойчивого внимания при шизофрении в тайваньской когорте 119 ; (2) протеинтирозинкиназа 2, также известная как киназа фокальной адгезии, которая участвует в разрастании аксонов 120 ; и (3) связанный с SWI/SNF, связанный с матриксом, актин-зависимый регулятор хроматина, подсемейство а, член 2, который участвует в клеточной дифференцировке и может участвовать в превращении клеток-предшественников олигодендроцитов в нейральные стволовые клетки. 121

    Недавнее исследование Carter 122 продемонстрировало важность взаимодействия генов, связанных с жизненными циклами патогенов и шизофренией. Картер исследовал 245 генов-кандидатов шизофрении и обнаружил, что 21% взаимодействуют с вирусом гриппа, 22% взаимодействуют с вирусом простого герпеса 1, 18% взаимодействуют с цитомегаловирусом, 12,6% взаимодействуют с краснухой и 16% взаимодействуют с Toxoplasma gondii . 122 Эти процентные соотношения свидетельствуют об общей чрезмерной представленности генов, связанных с патогенами, в наборе генов-кандидатов шизофрении.Эти гены кодируют активируемые лигандом рецепторы (рецептор 1 фактора роста фибробластов [FGFR1]), молекулы адгезии (молекула адгезии нейронных клеток 1 [NCAM1]), молекулы, участвующие во внутриклеточном транспорте (DISC1), среди прочего. 122 Carter 122 предполагает, что изменчивость, наблюдаемая в исследованиях ассоциации генов, может быть частично объяснена присутствием/отсутствием патогена, который может повлиять на силу ассоциации.

    Патология головного мозга

    Постоянным наблюдением при шизофрении является увеличение церебровентрикулярной системы.Нарушения присутствуют в начале заболевания, прогрессируют медленно, 1 и не связаны с длительностью заболевания или режимом лечения. 10 Кроме того, наличие церебровентикулярного расширения отличает больных дискордантных монозиготных (MZ) близнецов от здоровых. Большое количество исследований с помощью компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии (МРТ) указывают на увеличение боковых отделов и третьего желудочка, а также расширение кортикальных борозд и борозд. 123 Кроме того, грубые аномалии головного мозга были выявлены в DLPFC, гиппокампе, поясной коре и верхней височной извилине. 10 , 124 В некоторых сообщениях также указывается на наличие структурных аномалий головного мозга у лиц с высоким риском развития шизофрении и у здоровых родственников первой степени родства больных шизофренией. 125 Совсем недавно исследования трактов белого вещества выявили признаки дезорганизации и отсутствия выравнивания пучков белых волокон в лобных и височно-теменных областях мозга при шизофрении. 126

    Многочисленные отчеты задокументировали наличие различных нейропатологических изменений в посмертном мозге пациентов с шизофренией. 127 Эти находки включают атрофию коры, увеличение желудочков, уменьшение объема миндалевидного тела и парагиппокампальной извилины, потерю клеток и уменьшение объема таламуса. 127 , 128 Несколько исследований цитоархитектоники подтверждают идею ранней аномальной ламинарной организации и ориентации нейронов у пациентов с шизофренией, включая (1) снижение энторинальной клеточности в поверхностных слоях I и II, неполное скопление нейронов в слое II и наличие скоплений в более глубоких слоях, где они обычно не встречаются 129 ; (2) результаты, сходные с таковыми в энторинальной коре в префронтальной коре и поясной извилине 127 , 130 , 131 ; и (3) сниженное количество никотинамидаланиндинуклеотидфосфат (НАДФН)-диафораза (NOS)-позитивных клеток (остатки эмбриональной субпластинчатой ​​зоны) в кортикальных слоях I и II и повышенная плотность в глубоких слоях (подкорковый белый слой или предполагаемая рудиментарная субпластинчатая зона ) в DLPFC, гиппокампе и латеральной височной коре. 132 Определенные области лобной коры связаны с шизофренией, в первую очередь DLPFC (обзор см. Bunney and Bunney 130 ), а также орбитофронтальная кора, медиальная префронтальная кора и вентромедиальная префронтальная кора. 133 135 Изменения в лобной коре включают аномальную транслокацию НАДФН-диафораза-позитивных клеток 132 и уменьшение объема серого вещества. 136 Аномалии гиппокампа включают нарушение цитоархитектоники, аномальную транслокацию НАДФН-диафораза-позитивных клеток и общее уменьшение объема. 132 , 137 У пациентов с семейной шизофренией была обнаружена большая распространенность аномалии формы гиппокампа, характеризующейся округлой формой, медиальным расположением и глубокой коллатеральной бороздой. 138 Имеются также данные о неравномерном расположении нейронов в энторинальной коре и дезориентированных пирамидных клетках в субполях СА1–СА3 у больных шизофренией по сравнению с контрольной группой. 139 , 140 Кроме того, имеются данные о биохимических изменениях, включая глутаматергическую и ГАМКергическую дисфункцию в гиппокампе больных шизофренией. 141 , 220 , 221 В мозжечке наблюдалось уменьшение размера клеток Пуркинье. 127 Структурные МРТ-исследования показали атрофию мозжечка, связанную с шизофренией. 142 144 Однако совсем недавно исследование показало увеличение объема мозжечка у больных шизофренией. 145 Кроме того, функциональные МРТ-исследования с использованием когнитивных тестов продемонстрировали снижение активации мозжечка у пациентов с шизофренией. 146 148

    В нескольких недавних отчетах с использованием МРТ и диффузионно-тензорной визуализации показано снижение диффузионной анизотропии белого и серого вещества у пациентов с шизофренией. 149 151 В белом веществе головного мозга диффузия воды сильно анизотропна, с большей диффузией в направлении, параллельном аксональным путям. Таким образом, было предложено, чтобы уменьшенная анизотропия диффузии воды отражала нарушенную целостность белого вещества. 150 Уменьшение анизотропии белого вещества отражает нарушение связей белого вещества, что согласуется с моделью отключения при шизофрении. 152 Уменьшенная анизотропия диффузии белого вещества наблюдалась в префронтальной, теменно-затылочной, валике мозолистого тела, дугообразной и крючковидной пучках мозолистого тела, парагиппокампальных извилинах и глубоких лобных перигенуальных областях у пациентов с шизофренией. 150 , 153 157 Можно предположить, что подавление генов, влияющих на выработку белков, связанных с миелином, а также других компонентов аксонов, может заложить основу для аномалий белого вещества, которые развиваются позже в жизни у субъектов, которые становятся шизофрениками. 98 , 99 В последнее время у пожилых пациентов с шизофренией наблюдается нарушение регуляции метаболитов белого вещества. 158 По сравнению со здоровыми субъектами у пациентов с шизофренией обнаружено более низкое содержание N -ацетильных соединений, более низкое содержание миоинозотола и более высокое содержание глутамата и глутамина в областях белого вещества. 158 Авторы предполагают, что более низкий уровень соединений N -ацетила может указывать на снижение содержания нейронов, более низкий уровень миоинозотола может указывать на снижение содержания глии или дисфункцию, в то время как повышенный уровень глутамата и глутамина может быть связан с избыточным высвобождением глутамата нейронами или глиальной дисфункцией при обратном захвате глутамата. . 149 Более позднее исследование, проведенное той же группой, показало, что пожилые пациенты с шизофренией с повышенным уровнем глутамата и глутамина в белом веществе имеют более низкие баллы по шкале отрицательных положительных и отрицательных синдромов (PANSS), но больший дефицит исполнительной функции. 159 обобщает результаты отдельных исследовательских статей об аномалиях головного мозга, наблюдаемых у пациентов с шизофренией.

    Таблица 5.

    Таблица 5.

    Сводка выбранных нарушений мозга, наблюдаемая у субъектов с шизофренией

    метод 16 15 123 CEREBRAL CORTEX CT Увеличение боковой и третьи желудочкового желудочка и расширение кортикальных трещин и Sulci Davis et al

    126 Фронтальные и временные области МРТ Разбивка и отсутствие выравнивания в белых пакетах волокна Akbarian et al 132 Фронтальная доля, DLPFC, Гиппокамп и боковых и временных кортеров Гистохимическое окрашивание Ненормальное транслокация NADPH-диарофов-положительных клеток в DLPFC и гиппокампа и боковых временных корпусов Вольф и др. l 136 Frontal Cortex VBM Снижение серого вещества объемом Pierri et al 174 DLPFC Гистохимическое окрашивание снижение пирамидального ячейки Сомал объем Weiss et al 137 МРТ MRI CONNOR et al 138 Гиппокамп MRI Измененная форма гиппокампа Arnold et Al, 139 LUT et al 140 Гиппокамп Гиппокамп дезориентированные пирамидальные клетки в подполях Ca1-Ca3 Arnold 129 Rectorinal Cortex Гистохимические окрашивания снизились или аномальная кластеризация 9 0616 Arnold и Trojanowski 127 Mberebellum Гистохимическое окрашивание Снижение Purkinje Cell Uematsu et al, 142 NOPOLOS et al, 143 Nopoulos et al 144 Cereebellum MRI Cerebellar Atrophy Goldman et al 145 MRI MRI Увеличить мозжечный объем Ardekani et al 150 CORPUS COOLOSUM, оставил превосходную временную гири , Средняя временная Гири, нижний париетальский Gyri, медиальный затылочный доля, и глубокий фронтальный периферический регион снизил дробную анизотропию Kubicki et al 151 Cingulate Fassiculus DTI анизотропия Bu Chsbaum et al 153 МРТ снизить дробную анизотропию Lim и Helpern

    149 DTI снижение дробной анизотропии FOONG et al 155 Corpus Callosum DTI DTI Agartz et al 156 Splenium Corpus Callosum DTI снизил дробную анизотропию Burns et al 157 Оставшиеся отцинцируют фассулуру и левый дугообразный фассул DTI снижение дробной анизотропии

    Пояснительная емкость невродивуциональной модели шизофрении

    Эпидемиология шизофрении

    Schizophrenia влияет на 1% взрослых POPU в мире. 160 Точечная распространенность шизофрении составляет около 5/1000 населения, 161 и заболеваемость около 0,2/1000 в год. 161 Сообщается, что этот уровень заболеваемости сопоставим в большинстве обществ 162 ; однако недавние исследования предполагают большую изменчивость. 161 Шизофрения имеет более раннее начало у мужчин со средним возрастом начала 20 и 25 лет у мужчин и женщин, соответственно. 10 , 161 Однако в отчетах указывается, что половые различия в риске развития шизофрении в течение жизни отсутствуют. 163 Однако метаанализ исследований заболеваемости шизофренией, проведенный Aleman et al. 164 , показал, что в целом имелись доказательства половых различий в риске развития шизофрении. Интересно, что в странах со средним индексом развития половая разница не проявлялась. 164 Авторы предполагают, что определенную роль могут играть факторы, связанные с индустриализацией. 164 В то время как возраст первого психотического эпизода обычно приходится на подростковый возраст, 23 года.У 5 % больных шизофренией первый приступ возникает после 40 лет. 165 167 Преобладание раннего начала во взрослом возрасте после обширного ремоделирования мозговой цепи в подростковом возрасте, а не равномерное распределение по возрасту, придает достоверность модели развития нервной системы.

    Наследуемость шизофрении

    Появляющиеся данные указывают на шизофрению как на семейное расстройство со сложным типом наследования и вариабельным проявлением. 10 , 80 , 168 В то время как одногенные расстройства, такие как болезнь Хантингтона, имеют гомогенную этиологию, расстройства со сложными признаками, такие как шизофрения, имеют гетерогенную этиологию, возникающую в результате взаимодействия между несколькими генами и взаимодействиями между ними. 80 Исследования шизофрении у близнецов предполагают уровень конкордантности 45% для близнецов MZ и 14% для дизиготных близнецов. 10 , 169 В соответствии с этим недавнее метааналитическое исследование показало 81% наследуемости шизофрении. 169 Несмотря на высокую генетическую предрасположенность, была предложена 11-процентная точечная оценка влияния факторов окружающей среды на предрасположенность к шизофрении. 80 , 169 Взаимодействие генов и окружающей среды (как обсуждалось в «Теории нейроразвития шизофрении и подтверждающих данных»), особенно в период внутриутробного развития, вероятно, будет очень важным. Кроме того, исследования усыновления показывают, что распространенность в течение жизни у усыновленных детей шизофренических родителей составляет 9,4% по сравнению с 1.2% в контрольных усыновленных. 170 Исследования усыновления также ясно показывают, что постнатальные факторы окружающей среды не играют большой роли в этиологии шизофрении. 80 Тем не менее, этот вопрос остается спорным и требует осторожного толкования ввиду достаточной поддержки влияния окружающей среды на развитие шизофрении.

    Злоупотребление наркотиками и развитие шизофрении

    Злоупотребление наркотиками также связано с развитием шизофрении. Было продемонстрировано, что введение D-амфетамина (действующего на дофаминергические пути) здоровым добровольцам приводит к возникновению психотических симптомов и усугубляет психоз у больных шизофренией. 10 Кроме того, интенсивное употребление каннабиса в подростковом возрасте может привести к развитию шизофрении в более позднем возрасте, что опосредовано дофамином. 171 Однако галлюциногены, такие как диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД) или псилоцибин (действующий на систему серотонина) или диссоциативные анестетики, такие как кетамин или фенциклидин (действующие на систему глутамата), также вызывают психотические симптомы 10 , 2702 172 одной лишь дофаминергической системы не являются единственной причиной развития шизофрении.

    Аномалии пирамидных клеток и шизофрения

    Как упоминалось в «Теории нейроразвития шизофрении и подтверждающих данных», в мозге больных шизофренией имеются многочисленные нейроанатомические дефекты. Glantz и Lewis 173 наблюдали, что пирамидные клетки, расположенные в слое III ДЛПФК у пациентов с шизофренией, обнаруживают 23% снижение плотности позвоночника по сравнению с нормальным контролем, что предполагает уменьшение возбуждающих входов в эти клетки. 173 Эти же клетки также обнаруживают снижение соматического объема на 9,2%. 174 Взятые вместе, авторы заключают, что эти данные указывают на нарушение таламокортикальных и кортикокортикальных цепей. 174 Как и в случае других изменений, включая снижение фракционной анизотропии белого вещества или изменение объема или формы гиппокампа, эти изменения в пирамидных клетках свидетельствуют о дисфункции развития нервной системы. 222

    Роль рилиновой и ГАМКергической сигнальных систем при шизофрении

    В настоящее время несколько исследований указывают на патологическое участие гена RELN или его белкового продукта в развитии шизофрении.Рилин помогает в нормальном ламинировании мозга во время эмбриогенеза и влияет на синаптическую пластичность во взрослом возрасте. 5 . биполярное расстройство. Снижение рилина было связано со значительным снижением белка GAD67-kDa в том же посмертном мозге. 178 Более поздний иммуноцитохимический отчет 179 показал значительное снижение иммунореактивности рилина у пациентов с шизофренией и биполярным расстройством. Тем не менее, эти авторы обнаружили аналогичное снижение уровня белка рилина в гиппокампе у непсихотических биполярных и депрессивных субъектов, предполагая, что дефицит рилина может не ограничиваться субъектами только с психозом. 179 , 223 Fatemi et al 98 впоследствии продемонстрировали значительное снижение уровня рилина, а также белков GAD65-kDa и GAD 67-kDa в мозжечке пациентов с шизофренией, биполярным расстройством и большой депрессией 90 , 180 , а также у мышей после пренатальной вирусной инфекции ().Дальнейшие подтверждающие данные, касающиеся аномалий рилина в мозге больных шизофренией, были продемонстрированы Eastwood et al., 181 , которые показали тенденцию к снижению мРНК рилина в мозжечке больных шизофренией; это снижение мРНК рилина отрицательно коррелировало с семафорином 3A. Авторы предположили, что эти находки согласуются с ранним нейроразвитием шизофрении и что реципрокные изменения в Reelin и semaphorin 3A могут свидетельствовать о механизме, влияющем на баланс между ингибирующими и трофическими факторами, регулирующими синаптогенез. 181

    Рилин снижается в гиппокампе больных шизофренией и в коре головного мозга после внутриутробной вирусной инфекции. A. Значения, выраженные на оси Y, представляют собой скорректированные плотности клеток на квадратный миллиметр для рилин-положительных клеток, локализованных в областях CA4 гиппокампа у контрольной группы и у больных шизофренией. Количество используемых мозгов равно 15 (контроль) и 15 (шизофренический). Каждая точка представляет собой среднее значение для 2–4 анализируемых срезов мозга. Перекладина, локализованная над каждой диаграммой рассеяния, представляет среднее значение скорректированной плотности рилин-положительных клеток на группу.Средние значения для больных шизофренией значительно снижены по сравнению с контрольными значениями (дисперсионный анализ, P < 0,05). B. На верхней панели показан график, показывающий количество полушарных релин-положительных клеток Кахаля-Ретциуса (CR) в слое I коры пренатально инфицированных (I) и ложно инфицированных контрольных (C) животных. Количество рилин-позитивных клеток CR было значительно снижено в инфицированном мозге по сравнению с контрольным мозгом ( P < 0,0001). На нижней панели показаны световые микрофотографии слоев I–II коронарных срезов пренатально инфицированной и ложно инфицированной коры.Первоначально опубликовано в Fatemi et al. 67 , 179

    Влияние различных нейролептиков на гены мозга, участвующие в развитии нервной системы при шизофрении

    Фармакотерапия является основным методом лечения психотических симптомов шизофрении. Все препараты, используемые в настоящее время для лечения шизофрении, опосредуют свое действие через дофаминовый рецептор D2. 182 За исключением арипипразола, который действует как частичный агонист, как типичные, так и атипичные нейролептики являются антагонистами рецептора D2. 183 185 Гиперактивность дофамина может способствовать психотическим симптомам, и антагонисты дофамина, такие как хлорпромазин, лечат психотические симптомы. 10

    Клозапин является дибензодиазепином и прототипом большинства атипичных нейролептиков (средства, которые могут лечить положительные, отрицательные или когнитивные симптомы шизофрении, имеют сниженную склонность к экстрапирамидным симптомам (EPS) и поздней дискинезии [TD], могут быть эффективными для части невосприимчивых к лечению пациентов и проявляют больший антагонизм к рецепторам 5HT2, чем к D2, и не вызывают гиперпролактинемы). 186 , 187 Было показано, что клозапин эффективен при резистентной к лечению шизофрении. 188 Таким образом, на сегодняшний день клозапин остается единственным антипсихотическим средством, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения резистентной шизофрении. 189 Кроме того, другие исследования показали превосходство клозапина над типичными препаратами в лечении тотальной психопатологии, ЭПС и ТД и категорического ответа на лечение. 124 Клозапин уменьшает положительные, отрицательные и когнитивные симптомы шизофрении, не вызывая ЭПС, ТД или гиперпролактинемии. 10 Кроме того, было показано, что клозапин уменьшает депрессию и суицидальные наклонности. 10 , 124

    Продолжительность действия антипсихотических средств варьирует. При анализе исследований, измеряющих антипсихотический ответ в течение первых 4 недель лечения, Agid et al. 190 обнаружили, что общее количество баллов по шкале краткой психиатрической оценки и по шкале положительных и отрицательных синдромов (PANSS) снизилось на 13,8%. на неделе 1, 8.1% в течение 2-й недели, 4,2% в течение 3-й недели и 4,7% в течение 4-й недели. Авторы считают, что эти результаты отвергают модель «отсроченного начала» антипсихотического действия; скорее антипсихотический ответ начинается в течение первой недели и со временем накапливается. 190 Тем не менее, Emsley et al, 191 , используя 20% улучшение общего балла по PANSS для клинического ответа, обнаружили, что 22,5% субъектов с первым эпизодом шизофрении не достигли клинического ответа до 4 недель лечения. лечения или позже.В совокупности эти исследования демонстрируют вариабельность времени до антипсихотического ответа.

    Было высказано предположение, что нейролептики воздействуют на различные гены головного мозга, приводя к изменениям синаптической структуры и функции, которые могут лежать в основе клинического ответа. 192 Оланзапин является антипсихотическим препаратом второго поколения, который, как и клозапин, проявляет больший антагонизм к 5HT2A, чем к D2 193 , но не разделяет склонность клозапина к агранулоцитозу. Одним из важных генов, экспрессия которых активируется при длительном лечении оланзапином, является Reln 88 (10).Недавние сообщения показывают, что рецептор рилина, рецептор аполипопротеина E 2 (ApoER2), взаимодействует с конформацией рецепторов NMDA, NR2A и NR2B и изменяет их. 175 Кроме того, рилин индуцирует фосфорилирование тирозина рецепторов NR2A и NR2B в ткани гиппокампа, 175 таким образом модулируя активность рецептора NMDA и синаптическую пластичность в гиппокампе. Подтверждающие доказательства потенциальной роли оланзапина в усилении нейропластичности были недавно продемонстрированы Lieberman et al, 194 , которые продемонстрировали прекращение потери серого вещества головного мозга у пациентов с шизофренией, которые лечились оланзапином в течение 12 недель, а не у тех, кто лечился. за тот же период времени с галоперидолом.Кроме того, Wang и Deutch 195 также показали, что оланзапин предотвращает снижение плотности шипиков базилярных дендритов на слоях II, III и IV пирамидных нейронов префронтальной коры у крыс, пораженных 6-гидроксидофамином. Наконец, оланзапин, но не галоперидол, увеличивал экспрессию полисиалилированной формы молекулы адгезии нервных клеток в префронтальной коре крыс, что указывает на возможную роль этой молекулы в эффективности оланзапина. 196 NCAM появляется на ранних стадиях развития и играет важную роль во время морфогенеза мозга.

    (A) Показаны полосы рилина 410, 330 и 180 кДа из гомогенатов префронтальной коры (70 мкг белка на дорожку) репрезентативных крыс, получавших оланзапин, и контрольных крыс. Показаны средние соотношения рилин 410 (B), 330 (C) и 180 (D) кДа/β-актин для получавших оланзапин (закрашенные столбцы гистограммы) и контрольных крыс (незакрашенные столбцы гистограммы). Уровни рилина 410 кДа/β-актина (B) и рилина 180 кДа/β-актина (D) были значительно повышены по сравнению с контролем ( P = 0,0033 и 0,0001 соответственно).Рилин 330 кДа/β-актин (С) был незначительно повышен по сравнению с контролем. Первоначально опубликовано в Fatemi et al. 88

    В последние годы COMT вызвал большой интерес как модулятор функции префронтальной коры, когнитивных способностей и генетической предрасположенности к шизофрении. COMT метаболизирует катехоламины 197 и, как известно, модулирует уровни дофамина в префронтальной коре. 198 , 199 Недавно наша лаборатория 200 провела эксперименты по тестированию ряда атипичных нейролептиков, стабилизаторов настроения и антидепрессантов (клозапин, флуоксетин, галоперидол, литий, оланзапин и вальпроевая кислота [VPA]) для исследования какие гены и белки были затронуты хроническим лечением вышеуказанными агентами.Крыс случайным образом распределяли по 1 из 6 групп лекарственного средства или стерильного физиологического раствора и вводили лекарственное средство или растворитель в течение 21 дня. Результаты микрочипа показали значительное ( P  < .05), 2-кратное снижение COMT в префронтальной коре во всех группах медикаментозного лечения (за исключением оланзапина) по сравнению с контрольной группой. Уровни белка мембраносвязанной изоформы COMT массой 28 кДа были значительно снижены в PFC, обработанных VPA ( P = 0,0073) 200 (). Уровни белка цитозольной изоформы СОМТ с молекулярной массой 240 кДа значительно снижались в префронтальной коре под действием клозапина ( P = .014), литий ( P = 0,0006), оланзапин ( P = 0,046) и VPA ( P = 0,0073) и были значительно усилены флуоксетином ( P = 0,0063) 200 (). Таким образом, как очевидно (см. выше), различные антипсихотики оказывают свое клиническое действие не только через классические нейротрансмиттеры, но и через многочисленные гены мозга, которые могут объяснить вариабельный ход клинического ответа. Некоторые из этих генов также могут быть вовлечены в этиологию шизофрении (например,грамм. Рилин).

    Влияние психотропных агентов на экспрессию катехол- O -метилтрансферазы (COMT) в лобной коре крыс. A, C, E, G, I и K соответствуют уровням белка в лобной коре головного мозга крыс, получавших клозапин, флуоксетин, галоперидол, литий, оланзапин и вальпроат натрия, соответственно. B, D, F, H, J и L соответствуют уровням белка в лобной коре головного мозга крыс, обработанных физиологическим раствором, соответственно. Первоначально опубликовано в Fatemi and Folsom 200 .

    Доказательства в поддержку других моделей шизофрении

    В дополнение к модели развития нервной системы существуют альтернативные модели, которые использовались для объяснения этиологии шизофрении. Вполне вероятно, что из-за гетерогенной природы шизофрении множество факторов взаимодействуют, чтобы вызвать болезненное состояние, такое как нарушения в дофаминергической, серотонинергической и глутаматергической системах, а также нейродегенеративные изменения. Что касается эпидемиологии, было показано, что ряд социальных факторов увеличивает риск шизофрении, включая рождение и воспитание в городе, 201 качество отношений между матерью и ребенком, 202 , 203 и миграцию 204 риск, который возрастает, когда группа иммигрантов составляет незначительное меньшинство, указывает на то, что изоляция и отсутствие поддержки могут быть важными факторами.Альтернативное объяснение, однако, может заключаться в том, что городское рождение и миграция вполне могут согласовываться с гипотезой развития нервной системы, поскольку они представляют, соответственно, среду, в которой человек подвергается воздействию большего количества патогенов, и среду, в которой у человека могут не вырабатываться нативные антитела. или другие резистентные к патогенам. Злоупотребление препаратами, воздействующими на дофаминергическую (амфетамин, каннабис), глутаматергическую (РСР) или серотонинергическую (ЛСД) системы, также может привести к психотическим симптомам и развитию шизофрении.В то время как многие исследования мозга и посмертные исследования выявили структурные различия между субъектами с шизофренией и здоровыми людьми из контрольной группы, есть и другие отчеты, показывающие отсутствие различий между пациентами с шизофренией и контрольной группой. 205 Кроме того, ведутся споры о том, представляют ли наблюдаемые изменения нарушения развития или нейродегенеративные изменения или результат приема антипсихотических препаратов. 206

    Критики модели развития нервной системы утверждают, что она не полностью объясняет ряд особенностей шизофрении, в том числе длительный промежуток между нарушением развития нервной системы и развитием симптомов, прогрессирующее клиническое ухудшение, наблюдаемое у некоторых пациентов, и признаки прогрессирующие изменения в некоторых желудочковых и корковых структурах головного мозга. 1 , 207 209 Продольные исследования продемонстрировали увеличение объема желудочков в течение 2–4 лет у пациентов с первым эпизодом. 143 , 210 Кроме того, у пациентов с хронической шизофренией сообщалось об уменьшении объема лобной доли и объема серого вещества задней верхней височной доли в течение 4 лет. 211 Механизмом, объясняющим прогрессирующие элементы шизофрении, является апоптоз или запрограммированная гибель клеток (обзор Jarskog et al. 212 ), особенно синаптический апоптоз, при котором апоптоз локализуется в дистальных нейритах, не вызывая немедленной гибели нейронов. 213 В серии исследований посмертной височной коры Jarskog et al 214 обнаружили пониженную экспрессию Bcl-2, молекулы, защищающей от апоптоза, в мозге шизофреников. Дальнейшее исследование показало, что отношение проапоптотической молекулы Bax к Bcl-2 было увеличено в той же области, предполагая, что эти нейроны восприимчивы к апоптотическим стимулам. 215 Интересно, что каспаза 3, молекула каспазы, наиболее связанная с апоптозом в ЦНС 215 , не активируется в височной коре у пациентов с шизофренией, 216 позволяет предположить, что хронический апоптоз не имеет места, в отличие от классических нейродегенеративных заболеваний . 216 Уязвимость нейронов к проапоптотическим повреждениям, таким как окислительный стресс и эксайтотоксичность глутамата, может привести к селективным потерям дендритов и синапсов, наблюдаемым при шизофрении. 212 , 222 Однако нейродегенеративная модель подвергалась критике со стороны Weinberger и McClure. 206 Авторы указывают на отсутствие экспрессии генов, связанных с фрагментацией ДНК и реакцией на повреждение в посмертных исследованиях. 206 Более того, лонгитюдные исследования когнитивной функции, которые могли бы служить мерой целостности кортикальной нейронной системы, не подтверждают прогрессирование потери функции, ожидаемое нейродегенеративной гипотезой. 218

    Способом проверки альтернативных теорий модели развития нервной системы является наша животная модель пренатальной вирусной инфекции. Продольные исследования, в которых животных заражают в определенные периоды беременности, а затем отслеживают в позднем взрослом возрасте, при этом мозг собирают в определенные моменты постнатального периода, могут помочь установить, действительны ли альтернативные модели.Если важные гены, которые были связаны с шизофренией, не затрагиваются в ранние моменты времени, такие как рождение, детство, юность или ранняя взрослость, а включаются или выключаются только в середине или конце взрослой жизни, это будет доказательством против модели развития нервной системы. Эксперименты по визуализации мозга на животных из тех же исследований могут помочь установить, наблюдаются ли аналогичные прогрессивные изменения в желудочковых или кортикальных структурах у субъектов с шизофренией, что свидетельствует в пользу нейродегенеративной модели.

    Последние достижения в области генетики шизофрении — Полный текст — Молекулярная нейропсихиатрия 2018, Том. 4, No. 1

    Последнее десятилетие принесло огромный прогресс в области генетики шизофрении. В результате обширного сотрудничества и множества технологических достижений мы теперь распознаем множество типов генетических вариантов, которые увеличивают риск. К ним относятся варианты с большим числом копий, унаследованные с редким кодированием и варианты de novo , а также более 100 локусов, несущих варианты с общим риском.В то время как тип и вклад в риск различаются среди генетических вариантов, существует соответствие в функциях генов, которые они вовлекают, например, тех, чья РНК связывает хрупкий X-родственный белок FMRP, и членов регулируемого активностью цитоскелетного комплекса, участвующего в обучении и Память. Исследования экспрессии генов добавляют важную информацию о биологии заболевания и резюмируют те же функциональные группы генов. Исследования альтернативных фенотипов помогают нам расширить наше понимание генетической архитектуры психических функций и дисфункций, того, как болезни перекрываются не только друг с другом, но и с неболезненными фенотипами.Задача состоит в том, чтобы применить эти новые знания для профилактики и лечения и помощи пациентам. Полученные к настоящему времени данные и новые технологии, в том числе новые методы клеточной инженерии, дают большие надежды на то, что в следующем десятилетии мы раскроем трансляционный потенциал этих значительных открытий.

    © 2018 S. Karger AG, Базель

    Введение

    Шизофрения: гетерогенный фенотип

    Шизофрения является распространенным и серьезным психическим заболеванием [1], поражающим 0.5–1% населения в раннем взрослом возрасте. Несмотря на продолжающийся прогресс, современные методы лечения по-прежнему имеют значительные побочные эффекты и непостоянную эффективность у пациентов. Заболевание остается неизлечимым, при этом наилучший результат — контроль симптомов и сохранение достаточной функциональности и самостоятельности.

    Шизофрения — заболевание с поразительной фенотипической гетерогенностью. Симптомы обычно делятся на три категории [2]. Положительные симптомы, наиболее знакомые широкой публике, включают галлюцинации и бред различного содержания и, возможно, являются наиболее разрушительными.Негативные симптомы включают отсутствие мотивации, ангедонию и плоский аффект. Когнитивные симптомы, такие как дефекты внимания, концентрации, рабочей памяти и критического мышления, являются наиболее инвалидизирующими, ведущими к значительной инвалидности [3]. У каждого пациента может быть различное сочетание трех типов симптомов, что приводит к общему крайне гетерогенному фенотипу. Аффективные симптомы могут сочетаться с классическими симптомами шизофрении, ведущими к шизоаффективному расстройству, которое некоторые исследователи-генетики относят к шизофрении, а другие — к биполярному расстройству (БР).Неоднородность также проявляется в реакции пациентов на лекарства, что часто приводит к множественным изменениям в стратегии лечения в течение болезни, поскольку пациенты проходят через неэффективные методы лечения [4]. Ясно, что пациенты с шизофренией значительно выиграют от надежного предсказания их реакции с помощью индивидуализированной медицины. Хорошее понимание лежащей в основе генетики, важности факторов окружающей среды и их взаимодействия, наряду с тщательной клинической характеристикой, может достичь этого в не столь отдаленном будущем.

    Наследственность и окружающая среда

    Давно признано, что шизофрения передается по наследству, что отмечено в первом подробном описании болезни Bleuler в 1911 г. [5]. На рис. 1 показаны коэффициенты конкордантности между различными степенями родства (данные McGue и Gottesman [6]), демонстрирующие увеличение распространенности в популяции от почти 1% у неродственных супругов до 44% у монозиготных близнецов. Формально наследуемость заболевания составляет более 80% [6, 7], что делает генетический состав наиболее важным фактором развития заболевания.

    Рис. 1.

    Показатели соответствия для различной степени родства. MZ, монозиготный; ДЗ, дизиготный; СЗ, шизофреник; Большой родитель, бабушка или дедушка.

    Помимо важности генетики, окружающая среда также играет важную роль в риске развития шизофрении. Факторы окружающей среды объясняют значительную долю ненаследуемой дисперсии болезни; их также, вероятно, легче контролировать и модифицировать, чем генетические факторы. Многочисленные исследования уже выявили широкий спектр факторов окружающей среды, которые увеличивают риск развития шизофрении.К ним относятся социальные факторы, такие как статус мигранта (отношение шансов [OR] = 2,3 [8]) и городская среда (OR = 2,3 [9]), а также пре- и перинатальные факторы, такие как недоедание матери (OR = 2 [10, 11]). ]) и месяц рождения (ОШ = 1,07 для родившихся зимой или весной [12]). Наконец, существует множество исследований, предполагающих повышенный риск сопутствующих инфекций, таких как токсоплазмоз, краснуха, грипп, герпес и др. [13, 14]. Из этих ассоциаций следует, что стресс, будь то внутриутробно, при рождении или в течение жизни, является важной детерминантой риска шизофрении.Эти факторы окружающей среды также могут взаимодействовать с генетическими вариациями, увеличивая риск только в их присутствии. Об одном таком реплицированном примере сообщается для ЦМВ-инфекции и распространенных вариантов вблизи гена CTNNA3 [15, 16]. Знание этих взаимосвязей будет становиться все более важным по мере того, как мы узнаем больше о генетике болезни, что позволит нам разработать индивидуализированные стратегии профилактики и лечения и перенести прецизионную медицину в психиатрию.

    Отрицательный отбор

    Интересное, хотя и не неожиданное, наблюдение состоит в том, что у пациентов с шизофренией значительно меньше детей, чем в общей популяции [17, 18, 19].Теоретически это должно создавать огромное отрицательное селективное давление, быстро удаляющее аллели риска из популяции; однако заболевание сохраняет относительно высокую наследуемость и распространенность на уровне ~1%. Причины этого парадокса остаются неясными и вызывают много споров и предположений. Среди возможных объяснений — уравновешивающий отбор в пользу разнообразия генотипов; преимущество для тех, кто является носителем аллеля, но не болеет; изменяющиеся среды, раскрывающие или защищающие криптографические вариации; или быстрое восполнение новыми мутациями ввиду возможности того, что нарушение тысяч различных генов может привести к заболеванию [20, 21, 22].Результаты полногеномных ассоциативных исследований (GWAS), которые мы обсудим ниже, подтверждают эту в высшей степени полигенную архитектуру. Кроме того, результаты GWAS согласуются с теоретическими предсказаниями [23] о том, что распространенные аллели шизофрении могут демонстрировать только низкие отношения шансов из-за этого негативного отбора. Это наблюдение, следствием которого является то, что варианты GWAS объясняют очень небольшую генетическую изменчивость, побудило некоторых ученых-медиков оспорить ценность GWAS. Однако это узкий взгляд на ценность этих результатов.Обычные варианты, пережившие отбор, могут оказывать незначительное влияние на риск, но фармакологические вмешательства могут оказывать большее влияние на регуляцию гена, его продукт или связанный с ним путь, обеспечивая большие преимущества.

    Ранние дни: сцепление, гены-кандидаты и отсутствие репликации

    Полигенная природа шизофрении давно подозревалась и обсуждалась [24, 25, 26]. В надежде, что по крайней мере в некоторых семьях может быть выделен один вариант, вызывающий заболевание, или что общее количество таких вариантов ограничено, многочисленные исследования сцепления проверяли как параметрические, так и непараметрические подходы.Начиная с 1972 г., Elston et al. [27] сообщили о возможной связи шизофрении с определенными группами крови, и последовали многие другие исследования связи. К сожалению, большинство из них были встречены разочарованием, почти всегда показывая слабые результаты и часто не повторяя друг друга. То же самое было верно и для первых исследований ассоциации, которые были сосредоточены на генах-кандидатах или отслеживали предыдущие результаты сцепления. В то время мы не оценили большое количество вариантов риска, лежащих в основе шизофрении, и небольшой вклад этих вариантов в риск.Исследования той эпохи были очень слабыми и часто не давали никаких результатов или давали ложноположительные результаты. Только теперь, когда нам удалось идентифицировать истинные варианты риска шизофрении, мы пришли к пониманию серьезных ограничений предыдущей работы. Сегодня очень немногие из ранних открытий генов остаются под следствием, и те, которые это делают, связаны не с убедительными доказательствами роли в заболевании, а скорее с продолжающимся интересом к их функциям, выявленным в результате работы, первоначально инициированной ассоциациями.

    В этом обзоре мы сосредоточимся на генетической изменчивости, показывающей прочную связь с шизофренией, включая редкие варианты с высокой пенетрантностью и распространенные варианты с низкой пенетрантностью. Затем мы опишем транскриптомную работу, альтернативный подход к генетике болезни и использование альтернативных фенотипов, называемых эндофенотипами, что расширяет наше понимание многомерности психических заболеваний. Наконец, мы обсудим, как передовые технологии открывают новые направления в том, как мы можем экспериментально моделировать болезнь.

    Генетическая вариация с высокой пенетрантностью

    Хромосомные аномалии и вариации числа копий

    В то время как исследования сцепления и ассоциации не давали желаемых результатов, все большее внимание привлекала тесная связь между синдромом делеции и шизофренией. Отмечено, что рецидивирующая делеция в хромосомной полосе 22q11.2, вызывающая фенотип, называемый велокардиофациальным синдромом (ВКФС), часто сопровождается психозом [28]. Кроме того, после сообщений об этом сопутствующем заболевании скрининг пациентов с шизофренией на делецию показал, что у некоторых из них была делеция 22q, но у них не был диагностирован VCFS из-за их легких признаков [29, 30].Совсем недавно в большой выборке из 21 094 случаев и 20 227 контрольных случаев было установлено, что эта делеция увеличивает риск носительства в 68 раз и присутствует у 0,3% лиц с диагнозом шизофрения [31]. Удаленная область включает более 50 генов, включая широко цитируемый ген фермента, разлагающего катехоламины COMT . Делеция является рекуррентной и обусловлена ​​фланкирующими низкокопийными повторами, которые опосредуют неравный мейотический кроссинговер [32]. В 22q11 есть несколько повторов.2, поэтому делеция может различаться по размеру, наиболее распространенная (90%) составляет ~3 Мб, за которой следуют делеции ~1,5 Мб (8%) [33, 34]. Интересно, что реципрокная дупликация защищает от шизофрении [35].

    В то время как делеция 22q11.2 была первой, которая обсуждалась при шизофрении, постоянно растущее использование микрочипов, будь то для обнаружения CNV или для генотипирования, предоставило данные, которые позволили нам распознать все больше вариантов с меньшим числом копий (CNV). В результате в настоящее время сообщается, что многие дополнительные CNV связаны с шизофренией.Они подробно описаны ниже и резюмированы в таблице 1, которая включает те, которые достигли значимости в крупнейшем на сегодняшний день анализе случая/контроля CNV на 41 321 случае и контроле [31], и о которых сообщалось ранее.

    Таблица 1.

    CNV, которые достигают значимости в крупнейшем анализе CNV случай/контроль на сегодняшний день, как сообщалось Marshall et al. [31] и ранее сообщалось

    Область 16p11.2 впервые привлекла внимание после ассоциации ее делеции с аутизмом [36].Позднее было показано, что реципрокная дупликация связана с шизофренией [37]. Интересно, что делеция и дупликация показывают противоположные эффекты на внутричерепной объем, размер мозга, компартменты серого и белого вещества, подкорковые структуры и мозжечок [38, 39]. Они также показывают реципрокные эффекты на окружность головы [40], амплитуду зрительных вызванных потенциалов [41] и фенотипы ИМТ [42]. Было высказано предположение, что основным драйвером нейроанатомических фенотипов может быть ген KCTD13 , который вовлечен в долговременное позиционирование и созревание дендритов нейронов коры головного мозга [43].Более дистальная и меньшая область на 16p11.2 также вовлечена в шизофрению при делеции [44, 45], а также в задержку развития и ожирение [45]. Делеция 2p16.3 была впервые идентифицирована путем сравнительной гибридизации генома и нарушает ген NRXN1 , кодирующий нейрексин 1, молекулу пресинаптической клеточной адгезии, которая взаимодействует с нейролигинами, индуцируя образование и созревание синапсов [46, 47]. Первоначальная ассоциация с шизофренией вскоре была подтверждена более крупным исследованием на основе массива SNP [48].Сообщалось, что делеция в 15q13.3 вызывает умственную отсталость и судороги [49] до того, как была связана с шизофренией [47, 50], а также сообщалось о двух случаях шизофрении с началом в детстве с дупликациями в этом локусе [50]. Он содержит ген CHRNA7 , кодирующий никотиновый ацетилхолиновый рецептор A7, ранее связанный со многими психическими фенотипами, включая шизофрению [51]. Международный консорциум по шизофрении впервые сообщил, что CNV 1q21.1 увеличивает риск при удалении [52], а позже реципрокная дупликация также была обнаружена в избытке [31, 53] у пациентов с шизофренией.Подобно 16p11.2 CNV, реципрокные фенотипы были описаны для 1q21.1 CNV. Делеция и дупликация вызывают микроцефалию и макроцефалию, соответственно, а шизофрения является лишь одним из многих ассоциированных фенотипов развития нервной системы [54]. Делеция 3q29 впервые была описана как причина умственной отсталости с легкими дисморфическими чертами лица [55] и в некоторых случаях аутизма [56], а позже была связана с шизофренией [57-59]. Дупликация 7q11.23 реципрокна делеции синдрома Williams-Beuren [60] и, помимо шизофрении, связана с аутизмом, задержкой речи и умственной отсталостью [61].Наконец, 15q11.2 также связан с задержкой развития и речи, легкими дисморфическими чертами, аутизмом и судорогами в дополнение к шизофрении.

    Многие дополнительные, возможно, более редкие CNV или CNV с меньшим отношением шансов, вероятно, находятся ниже нашего текущего порога обнаружения и не включены в этот список. Однако их существование подтверждается общим обогащением CNV в случаях по сравнению с контролем, даже после исключения тех, которые достигают значимости [31]. Кроме того, считается, в основном из-за вероятного негативного отбора этих вариантов с высоким риском, что CNV, приводящий к шизофрении, часто возникает de novo и может быть рецидивирующим из-за фланкирующих низкокопийных повторов, что было непосредственно продемонстрировано, по крайней мере, для подмножества. из тех, что указаны в таблице 1 (22q11.2, 3q29, 15q11.2, 15q13.3 и 16p11.2) [62, 63].

    Важным наблюдением является то, что эти CNV включают как приобретение, так и потерю генетического материала и часто также связаны с аутизмом и/или умственной отсталостью. Ассоциации часто связаны с реципрокными аллелями (22q, 16p), но иногда они связаны с одним и тем же аллелем CNV. Это не только подтверждает идею о генетическом перекрытии между психическими расстройствами (см. ниже), но также добавляет уровень сложности, показывающий, что для конкретных локусов аллельные эффекты могут быть разными.В целом, в областях CNV при шизофрении наблюдается избыток генов, участвующих в ведении аксонов, развитии нервной системы, генов, кодирующих мишени РНК-связывающего белка FMRP (ответственного за синдром Fragile X) и белков регулируемой активности цитоскелета (ARC). ) комплекс, участвующий в обучении и памяти [31].

    Особым случаем хромосомной перестройки, связанной с шизофренией, является локус DISC1 . Сбалансированная транслокация 1q43:11q14 была описана в большой шотландской родословной с множественными психическими фенотипами, включая шизофрению.Родословная показала значительную генетическую связь между болезнью и транслокацией [64], которая нарушила два гена, DISC1 на хромосоме 1 и DISC2 на хромосоме 11. Из этих двух ген DISC1 оказался наиболее значимым [65]. ]. Более позднее исследование также идентифицировало мутацию сдвига рамки считывания в DISC1 , сегрегирующую в американской семье с шизофренией и шизоаффективным расстройством [66], и было проведено значительное количество исследований функции гена, подтверждающих его важность в развитии коры [67].За первоначальным отчетом DISC1 также последовали многочисленные ассоциативные исследования со смешанными результатами и значительными противоречиями относительно его роли в шизофрении [68, 69]. Этот ген также не проявляет связи с шизофренией при больших GWAS [70], что позволяет предположить, что он не содержит общих аллелей, повышающих риск, но не исключает его участия в заболевании посредством редких высокопенетрантных вариаций, таких как транслокация 1q43:11q14 и описанный сдвиг рамки считывания. мутации [66]. Результаты сильной связи, но, что наиболее важно, большой объем функциональной информации, которая к настоящему времени накопилась и связала ген с развитием мозга, безусловно, делают его изучение стоящим.

    Редкая вариация и вариация de novo

    В последнее десятилетие новые технологии сделали секвенирование всего экзома или генома гораздо более доступным, что оказало значительное влияние на стратегии, используемые для изучения сложных заболеваний, включая шизофрению. Выдвигая гипотезу о существовании редких вариантов или вариантов de novo, которые оказывают сильное влияние на риск, многие исследователи искали их путем секвенирования когорт «случай/контроль» или трио «родитель-пациент». Однако, несмотря на недавнее снижение цен, стоимость секвенирования остается значительной, а размер секвенируемых когорт отстает от тех, которые изучались в GWAS.Это, наряду с низкой частотой таких вариантов, приводит к недостаточной мощности на генном уровне. Исследователи обошли это ограничение, изучив количество вероятных функциональных вариантов в группах генов, связанных с шизофренией. В дополнение к ограничениям подхода «кандидатный путь» и неопределенности в отношении принадлежности к группе генов обычно устанавливается ряд произвольных пороговых значений для фильтрации вариантов по частоте аллелей и признакам функции. Тем не менее, были получены интересные результаты, которые согласуются с результатами исследований как CNV, так и GWAS.

    В одном из первых исследований секвенирования экзома Girard et al. [71] проанализировали экзомы 14 пробандов с шизофренией и их родителей и сообщили об избытке экзонических мутаций de novo, результат, который почти одновременно был подтвержден независимым исследованием 52 случаев Xu et al. [72]. Вскоре после этого Сюй и др. [73] наблюдали в 231 случае, повторяя более высокую распространенность генных деструктивных мутаций de novo и сообщая о повторяющихся мутациях в четырех генах ( LAMA2 , DPYD , TRRAP и VPS39 ).Секвенирование 623 трио больных шизофренией, Fromer et al. [74] сообщили о повышенном количестве мутаций de novo в отдельных группах генов, а именно в тех, которые кодируют белки, тесно связанные с рецепторами N-метил-D-аспартата (NMDA), и белки, которые взаимодействуют с регулируемым по активности ассоциированным с цитоскелетом белком ARC, подтверждая результаты исследований CNV. Они также сообщили о рецидиве гена TAF13 . Маккарти и др. [75], изучая 57 трио шизофрении, сообщили о мутациях de novo в генах, участвующих в ремоделировании хроматина и ранее причастных к аутизму и умственной отсталости, повторяя перекрытия заболеваний, о которых сообщалось для CNV.Изучая как аутизм, так и шизофрению, Takata et al. [76] расширили эти результаты, включив в них синонимичные варианты, которые перекрывают участки гиперчувствительности к ДНКазе головного мозга, участки генома, где хроматин открыт, что предполагает функциональное значение. Один из идентифицированных ими генов, SETD1A , показал две потери функции и одну синонимическую мутацию de novo. При другом подходе к этому вопросу Gulsuner et al. [77] сопоставили мутировавшие гены с профилями транскриптома, измеренными в нормальном мозге человека в возрасте от 13-й недели беременности до взрослого возраста.Они обнаружили, что мутированные гены картируются в сетях коэкспрессии транскрипции и белковых взаимодействий, участвующих в регуляции транскрипции, клеточного транспорта, передачи сигналов, миграции нейронов и синаптической передачи.

    В дополнение к вариациям de novo исследования секвенирования также изучали вклад редких, сегрегирующих, потенциально функциональных вариантов с относительно большими эффектами. Нужна и др. [78] следовали двухэтапному подходу, выявляя редкие варианты из данных секвенирования 166 человек с шизофренией и генотипируя их в большей выборке из 2617 случаев и 1800 контрольных пациентов; ни один из вариантов не показал значимости для всего исследования.Они пришли к выводу, что такие редкие варианты вряд ли могут быть основным фактором риска шизофрении. Тиммс и др. [79] секвенировали 5 семей, сегрегирующих шизофрению, и сообщили, что каждое из них имеет сегрегирующий редкий вариант в 1 из 3 генов, связанных с рецептором NMDA. В двух отдельных исследованиях Ruderfer et al. [80] и Рис и соавт. [81] исследовали вклад рецессивных и сложных гетерозиготных редких вероятных функциональных вариантов, но ни один из них не смог показать значимого вклада; однако ряд возможных ограничений, включая размер выборки, не позволяет сделать определенные выводы из этих отрицательных результатов.Гиппони и др. [82] секвенировали 53 человека со спорадической шизофренией, и хотя они сообщили о 18 предполагаемых генах-кандидатах, они не наблюдали общего обогащения вариантов у пациентов. Используя гораздо большую выборку из 2536 больных шизофренией и 2543 контрольных, Purcell et al. [83] сообщили о высоком полигенном бремени очень редких разрушительных мутаций у шизофреников. Хотя ни один отдельный генный тест не достиг значимости для всего исследования, они показали обогащение генами, связанными с потенциалзависимыми кальциевыми каналами и ARC-ассоциированными белками, что еще раз подтверждает такое же обогащение, наблюдаемое с CNV.В еще более крупном исследовании, включавшем 4946 пациентов и 6242 здоровых человека из контрольной группы, Genovese et al. [84] подтвердили весьма значительный избыток ультраредких генных деструктивных вариантов, особенно в генах, экспрессируемых в нейронах. Соответствующие РНК включали многие, которые, как известно, взаимодействуют с синаптическими белками, поэтому они пришли к выводу, что эти редкие генетические варианты нарушают синаптическую функцию. Совсем недавно Леоненко и соавт. [85] сообщили о 10 011 случаях шизофрении и 13 791 контроле. Они обнаружили, что при шизофрении гены, не переносящие изменения с потерей функции, и гены, чьи РНК связывают FMRP, аналогично результатам CNV, несут избыток редких аллелей с частотой минорных аллелей менее 0.1%. Единственным отдельным геном, демонстрирующим в масштабах всего исследования значительное обогащение редкими вариантами с потерей функции, является SETD1A , что, в частности, указывает на роль эпигенетической дисрегуляции в метилировании гистона h4K4 при шизофрении [86].

    В целом, доказательств роли редких мутаций и мутаций de novo при шизофрении очень много, и они включают некоторые из тех же функциональных категорий, что и гены, вовлеченные в CNV, хотя их общий вклад в заболевание скромен. Ограниченные примеры повторяющихся совпадений одного и того же гена с мутациями de novo позволяют предположить, что число генов, вовлеченных в шизофрению, довольно велико.Пенетрантность этих вариантов de novo и степень, в которой их экспрессия зависит от остальной части генома и окружающей среды, остаются неизвестными и требуют больших размеров выборки для изучения. Ограничение текущих исследований по секвенированию заключается в том, что, хотя они и подтверждают участие редких вариантов или вариантов de novo, они показывают отклонения от ожидаемого количества таких вариантов; они еще не указывают на конкретные варианты, повышающие риск, с достаточной уверенностью, чтобы оправдать вложение ресурсов в последующее наблюдение.Однако это, вероятно, изменится по мере увеличения размера выборки.

    Распространенные варианты с низкой пенетрантностью и GWAS

    После основополагающей статьи Риша и Мерикангаса в 1996 г. [87], показывающей, что при сложных расстройствах GWAS обладает гораздо большей эффективностью, чем полногеномные исследования сцепления, научному сообществу стало ясно, что это является предпочтительным способом картирования генов таких заболеваний, как шизофрения. Первоначально основным препятствием для проведения GWAS была стоимость генотипирования. Как только новые технологии изменили это, стала очевидной другая проблема: размер выборки.Величина эффекта аллелей риска оказалась намного ниже, чем ожидалось, и, за немногими исключениями, нескольких сотен или даже тысяч образцов было недостаточно для достаточной статистической мощности. Первый GWAS для шизофрении, адекватно покрывающий геном в относительно большой совместной выборке случай/контроль, был опубликован в 2008 г. [88]. После двухэтапного анализа, направленного на снижение стоимости генотипирования, и включения пациентов с БАР в целях увеличения мощности, в этом исследовании сообщалось об одной ассоциации вокруг гена ZNF804A , гена, который был воспроизведен в последующих исследованиях.За этим последовало более крупное исследование, объединившее данные из множества других, чтобы охватить примерно 13 000 случаев и 35 000 контролей и сообщить о трех геномных локусах, включая область человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) на хромосоме 6 и рядом с генами TCF4 и NRGN на хромосомах. 18 и 11 соответственно [89]. В то же время Международный консорциум по шизофрении также сообщил об ассоциации HLA, а также о значительном генетическом перекрытии с BD [90]. После этих исследований небольшие группы начали объединять собранные образцы и генотипы пациентов и контрольной группы в более крупные консорциумы.Были разработаны такие проекты, как сборник «Молекулярная генетика шизофрении» (clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00006418) и Информационная сеть генетической ассоциации (GAIN; www.genome.gov/19518664/genetic-association-information-network-gain/). для достижения статистической мощности, необходимой для надежного обнаружения. Крупнейший совместный консорциум, Консорциум психиатрической геномики (PGC), был основан в 2007 году, и, согласно его веб-сайту (http://www.med.unc.edu/pgc/pgc-workgroups), его группа по шизофрении в настоящее время включает более 400 исследователей. из 40 стран.PGC опубликовал свой первый GWAS в 2011 году, идентифицировав пять новых локусов для шизофрении, используя выборку из 21 856 европейцев и 29 839 независимых субъектов для репликации [91]. За этим последовало множество других важных статей, пока совсем недавно в 2014 г. они не были опубликованы по 36 989 случаям и 113 075 контролям [70], сообщая о 108 значимых локусах, которые представляют 128 независимых ассоциативных сигналов, 83 из которых ранее не сообщались. Авторы нанесли варианты на эпигенетические метки, характерные для активных энхансеров, в 56 тканях и клеточных линиях.Как и ожидалось, они обнаружили обогащение энхансерами ткани головного мозга (наибольшее в средней лобной и угловой извилинах), а также тканями, играющими важную роль в иммунитете (наибольшее в В-клетках CD19 и CD20). Та же группа также разработала аналитическую основу для использования сводных статистических данных из этого GWAS для выявления и ранжирования общих генных / функциональных путей между шизофренией, BD и большим депрессивным расстройством (MDD). Они сообщили об ассоциации для пути метилирования гистонов, а также для иммунной и нейронной передачи сигналов и постсинаптической плотности [92].Ли и др. [93] недавно добавили 30 новых локусов к результатам PGC, добавив большую китайскую выборку из примерно 36 000 человек и объединив их с данными PGC в метаанализе. PGC также продолжал увеличивать размер своей выборки, и на Всемирном конгрессе психиатрической генетики 2017 года они сообщили об идентификации 248 значимых локусов для всего генома, что подтвердило предположение о том, что большое количество генов, вероятно, вовлечено в шизофрению, и обеспечило основу за огромный объем будущей работы по этиологии шизофрении.Следует отметить, что, хотя объединение выборок через консорциумы имеет огромную ценность, существует также ограничение, состоящее в том, что трудно воспроизвести каждый результат в независимой сопоставимой выборке. Однако постоянство сигналов представляет собой столь же сильное подтверждение независимой репликации. Например, исходная ассоциация в ZNF804A на 20 142 образцах [88] изменилась с p значения 1,61 × 10 90 269 –7 90 270 до 7,13 × 10 90 269 –12 90 270 при 5-кратном увеличении выборки до 113 075 образцов [88]. 70], предполагая, что ложноположительный результат маловероятен.Каждое новое увеличение выборки выдвигает новые ассоциации-кандидаты, одновременно подтверждая многие из ранее сообщенных.

    В дополнение к выявлению множественных надежных ассоциаций появление GWAS также привело к новому подходу в изучении генетики сложных заболеваний, разработке полигенных показателей риска (PRS). Международный консорциум по шизофрении, консорциум, в который вошли многие из первоначальных членов рабочей группы PGC по шизофрении, был первым, кто использовал PRS.В статье, сообщающей о ранней шизофрении GWAS, которая идентифицировала локус HLA, как указано выше, авторы провели дополнительный анализ, в котором они использовали результаты GWAS в качестве эталонного набора данных для расчета PRS на других независимых наборах данных [90]. На первом этапе метод выбирает варианты из GWAS с некоторым порогом значимости и присваивает их аллелям наблюдаемое влияние на риск. Затем на основе генотипов особей в целевом наборе данных для этих локусов вычисляется PRS для каждой особи.Хотя большинство выбранных локусов не являются значимыми для всего генома, а многие из них являются ложноположительными, они будут иметь случайный размер и направление эффекта; таким образом, окончательная оценка в основном определяется локусами истинного риска (обзор PRS см. Maher [94]). В оригинальной статье автор использовал этот метод, чтобы официально продемонстрировать давно предполагаемое генетическое перекрытие между шизофренией и BD, которое также подтверждается данными CNV и редких вариантов. Полигенные баллы также стали инструментом для других исследований генетической архитектуры шизофрении и ее связи с другими фенотипами.Хэмшир и др. [95] продемонстрировали совпадение PRS шизофрении с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), в то время как группа перекрестных расстройств PGC опубликовала данные о совпадении пяти расстройств, аутизма, СДВГ, АД, БДР и шизофрении, демонстрируя наиболее сильное совпадение между шизофренией. АД и БДР [96]. Другие показали положительную корреляцию шизофрении PRS с риском посттравматического стрессового расстройства [97], зависимости [98] и истончения коры у пациентов [99]. Напротив, крупное исследование в Исландии показало, что более высокий балл коррелирует с более высокой креативностью, используя членство в художественных обществах и творческую профессию в качестве косвенного показателя [100].Как из PRS, так и из результатов анализа CNV и редких вариантов ясно, что роли некоторых генов пересекаются с несколькими клиническими диагнозами. Возможно, варианты подмножества создают риск определенных заболеваний, в то время как другие влияют на общую устойчивость психического здоровья, в то время как третьи не повышают риск как таковой, а только результат после потери устойчивости. Недавнее исследование на большой выборке (93 095 n 93 096 ≈ 14 000) пациентов с БАР и контрольной группы показало, что только 22 из 107 ведущих SNP при шизофрении достигли номинальной значимости [101].Хотя это больше, чем ожидалось случайно, это ясно продемонстрировало, что не все варианты важны при разных заболеваниях. По мере того, как эталонный GWAS и целевые образцы становятся больше, PRS приобретают силу, которая может позволить нам понять, как поведенческие и другие фенотипы связаны друг с другом на уровне гена. Недавний обзор применения PRS на фенотипах, связанных с шизофренией, см. в Mistry et al. [102].

    Идентификация более 100 надежных ассоциативных сигналов шизофрении является огромным достижением и демонстрирует силу сотрудничества в науке.Однако истинная польза от этих открытий будет реализована только тогда, когда мы начнем понимать механизмы болезни, лежащие в основе этих ассоциаций. На этом пути вперед есть ряд препятствий. Во-первых, большинство ассоциированных вариантов нарушают регуляторные последовательности, о чем свидетельствует отсутствие кодирующей вариации в неравновесном сцеплении (LD). В отличие от кодирующих последовательностей, мы очень мало знаем о правилах, управляющих регуляторными последовательностями, и многих ассоциативных сигналах на локус из-за LD; это затрудняет идентификацию биологически значимого варианта.Также часто неясно, какой ген(ы) и какая(ие) изоформа(ы) регулируются такими вариантами и при каких условиях или в какое время развития происходит регуляция. Например, в базе данных GTEx (commonfund.nih.gov/gtex, www.gtexportal.org/home/) многие варианты GWAS не идентифицированы как eQTL во включенных тканях, в то время как многие другие являются eQTL для нескольких генов во многих ткани. Кроме того, eQTL, которые влияют только на сплайсинг или активны только в определенное время/условия, могут быть почти невидимыми.Еще одним препятствием является то, что влияние вариантов GWAS на риск довольно мало, при этом большинство носителей аллелей риска здоровы. Поэтому маловероятно наблюдать фенотип, даже если бы можно было имитировать точно такой же биологический эффект в модельном организме. Применение более экстремальных нарушений, таких как нокауты генов, может дать фенотип, но снижает достоверность выводов.

    Несмотря на препятствия, новая биология болезней уже появляется из результатов GWAS. Помимо группового обогащения и сетевого анализа, описанного выше, многие исследования начали связывать варианты с конкретными генами в виде eQTL и экспериментально отслеживать их, чтобы понять биологические последствия этих вариантов.Примеры включают сигналы вблизи ZNF804A [103, 104], TCF4 [105] и CACNA1C [106, 107]. Наиболее подробное и широко разрекламированное такое исследование было проведено Sekar et al. [108] в области HLA. Авторы исследовали самый сильный сигнал от PGC GWAS и обнаружили, что связанные SNP были прокси для геномной структуры соседнего гена, C4A , который вместе с C4B демонстрирует структурно разнообразные аллели. Эти аллели соответствуют различиям в уровнях экспрессии генов, которые, в свою очередь, приводят к различиям в сокращении синапсов, как продемонстрировали авторы при моделировании на мышах.Связь между шизофренией и синаптической обрезкой была впервые установлена ​​гипотетически 35 лет назад [109], также сообщалось об участии комплемента [110]. В работе Sekar et al. [108] использовались преимущества результатов GWAS, чтобы обеспечить одно из самых сильных подтверждений этой гипотезы на сегодняшний день.

    Имея 108 локусов для исследования и более чем в два раза больше, чем ожидалось, поскольку PGC продолжает расширять размер своей выборки, предстоит проделать большую работу. Видение основанной на биологии психиатрии становится реальностью.По мере того, как мы понимаем основу каждой генетической ассоциации, их общие элементы, различия между ними и их взаимодействие с окружающей средой, мы, вероятно, скоро совершим прорыв в профилактике, лечении и управлении, адаптированном к индивидуальному пациенту.

    Результаты исследований транскриптома

    Изучение транскриптома стало возможным только в последние два десятилетия с появлением технологий микрочипов [111], которые совсем недавно были заменены секвенированием транскриптома.Было проведено множество исследований, в которых пытались охарактеризовать транскриптом шизофрении, причем первое исследование посмертной мозговой ткани шизофреников появилось в 2000 году [112] и сообщило об аномалиях пресинаптической функции. Последующие исследования показали довольно последовательные результаты, касающиеся функции митохондрий и энергетического метаболизма [113-117], функции олигодендроцитов [117-121], генов, связанных с иммунитетом [117, 122-128] и нейротрансмиссии ГАМК [117, 129]. Исследование Коэна и др. [130]. вовлекли альтернативный сплайсинг в шизофрению, продемонстрировав дифференциальную экспрессию определенных экзонов и 3′-нетранслируемых областей, результат, который был подтвержден независимым исследованием Oldmeadow et al.[131] и позднее еще одно независимое наблюдение Takata et al. [132], которые обнаружили обогащение сплайсинговых QTL среди локусов, ассоциированных с шизофренией. Изучая также локусы, ассоциированные с шизофренией, Birnbaum et al. [133] показали, что они были обогащены генами, транскрибируемыми во время внутриутробной жизни, что подтверждает генетическое происхождение заболевания. О том же самом открытии независимо сообщили год спустя Ohi et al. [134]. Джаффе и др. [135] картировали метилирование ДНК в ходе развития и обнаружили 2104 CpG, различающихся между пациентами с шизофренией и контрольной группой.Они были обогащены генами развития мозга и дифференцировки нейронов и часто располагались в локусах риска шизофрении GWAS. Эллис и др. [136], изучая мозг как при аутизме, так и при шизофрении, обнаружил значительный избыток общих наборов генов с подавленной регуляцией между ними, что дополняет доказательства этиологического совпадения между психическими расстройствами. Наконец, используя данные консорциума CommonMind (commonmind.org) Fromer et al.[137] показали, что около 20% локусов шизофрении имеют варианты, которые изменяют экспрессию генов.В случаях, когда был задействован один ген ( FURIN , TSNARE1 , CNTN4 ), они показали, что изменение его экспрессии изменяет развитие нервной системы у рыбок данио. Используя анализ сети коэкспрессии генов, они продемонстрировали поддержку сетей генов, участвующих в нейробиологических функциях, которые уже были предложены в других исследованиях, таких как белковый комплекс ARC, мишени FMRP, нейрональные маркеры, белки постсинаптической плотности и рецепторы NMDA. Совсем недавно Gandal et al.[138] применили транскриптомный анализ для дальнейшего изучения совпадения психических расстройств. Они определили паттерны как общих, так и различных нарушений экспрессии генов и, аналогичные зарегистрированным полигенным перекрытиям, они обнаружили сильные перекрытия с аутизмом BD и MDD в порядке силы перекрытия и сообщили о конкретных паттернах экспрессии.

    Три других исследования использовали транскриптом в качестве считывания для характеристики биологических последствий генов, связанных с шизофренией.Чен и др. [103] изучили ген ZNF804A , анализируя эффекты нокдауна гена в нейронах, полученных из индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток, и сообщили об обогащении подавленных генов, участвующих в передаче сигналов интерферона. Фам и др. [139], опираясь на свои собственные данные о сцеплении, ассоциации и функциональных возможностях [140-142], модифицировали изоформно-специфический промотор гена DPYSL2 с помощью CRISPR/Cas9 и обнаружили дополнительный эффект к транскриптомным изменениям, индуцированным нейролептиками, обогащение генами процессов иммунной системы, а также значительное совпадение с результатами Chen et al.[103]. Этот последний пункт представляет интерес, поскольку он связывает ZNF804A и DPYSL2 , два гена, которые не имеют никакой другой известной функциональной связи, кроме их ассоциации с шизофренией. Наконец, Хилл и др. [105]. сбили ассоциированный с шизофренией ген TCF4 и сообщили, что это привело к изменениям на уровне РНК генов, участвующих в клеточном цикле, и пролиферации клеток-предшественников коры головного мозга человека.

    При различных планах исследований, изучающих CNV, редкие варианты, варианты de novo, распространенные варианты или транскриптом заболевания, становится ясно, что определенные группы генов и пути повторяются.В таблице 2 перечислены группы, которые поддерживаются более чем одним независимым типом исследования.

    Таблица 2.

    Категории генов, поддерживаемые более чем одним независимым подходом

    Промежуточные фенотипы/эндофенотипы

    Эндофенотипы — это понятие, первоначально описанное Gottesman и Shields [24] как внутренние фенотипы, обнаруживаемые с помощью «биохимического теста или микроскопического исследования». ” Это фенотипы, которые не сразу наблюдаются, но могут быть связаны с заболеванием, поскольку они присутствуют у пациентов, а иногда и у их здоровых родственников, как предполагаемое следствие более высокой пенетрантности эндофенотипа по сравнению с фенотипом болезни.Первоначальная идея их исследования заключалась в том, что эндофенотипы могут быть результатом подмножества многих генов болезней и могут иметь более высокую экспрессивность, что упрощает идентификацию этих генов. Этот подход был успешно использован при заболеваниях, отличных от шизофрении. Ярким примером является идентификация генов синдрома удлиненного интервала QT, эндофенотипа обмороков, желудочковых аритмий и внезапной смерти [143, 144]. Другие термины, которые использовались вместо эндофенотипа, включают «промежуточный фенотип», «биологический маркер», «субклинический признак» и «маркер уязвимости» [145].Эта концепция представляет особый интерес для психических заболеваний еще и потому, что она может дать объективно измеримый фенотип. Он тесно связан с критериями исследовательской области (RDoC) в психиатрических исследованиях, проектом NIMH по созданию исследовательской основы для геномики и нейробиологии, направленной на то, чтобы в конечном итоге информировать схемы классификации [146]. Некоторыми из основных эндофенотипов, изученных при шизофрении, являются сенсорно-моторные ворота, дисфункция слежения за взглядом, рабочая память и исполнительное познание [3].

    Было проведено множество исследований, направленных на выявление связи и ассоциаций между эндофенотипами шизофрении и общими генетическими вариациями. Самая большая попытка исследовать эндофенотипы и выявить связь с шизофренией была предпринята Консорциумом по генетике шизофрении (COGS), исследованием из 7 центров, финансируемым Национальным институтом психического здоровья. Они сообщили о значительном нарушении торможения Р50 [147], преимпульсного торможения [149, 149], вербальной декларативной памяти [150, 151] и рабочей памяти у больных шизофренией и их родственников по сравнению с контрольной группой, и они определили статус курения как модератор в последнем [152].Положительные, но более слабые результаты были также отмечены для выполнения задания на антисаккады [153] и снижения амплитуды слухового ритма P300 [154]. Анализ сцепления их 12 фенотипов выявил показатель LOD 4,0 на хромосоме 3p14 для задачи антисаккады, но никаких других значимых результатов для всего генома [155]. Анализ наследуемости в семейной выборке COGS-1 показал сопоставимые уровни между эндофенотипами и психотическими расстройствами [156]. Совсем недавно группа сообщила о новых эндофенотипах на основе измерений, полученных из исходных тестов эндофенотипа, обнаруживших, что девять из них в значительной степени наследуемы и различают пациентов с шизофренией и контрольную группу [157].

    Поскольку GWAS в настоящее время являются самыми современными и обеспечивают гораздо более надежные результаты, мы не будем сообщать об исследованиях множественных ассоциаций генов-кандидатов. К сожалению, GWAS для эндофенотипов шизофрении обычно имеет ограниченный размер выборки. Один из первых GWAS исследовал 11 когнитивных фенотипов у 750 человек, но не обнаружил значимых ассоциаций в масштабах всего генома [158]. Hatzimanolis et al. [159] в GWAS множественных эндофенотипов у молодых взрослых мужчин, которые также не показали значимых результатов для всего генома, сообщили, что полигенный риск шизофрении влияет на нейрокогнитивные функции, результат, резюмированный в исследовании, проведенном в детстве [160].Руссос и др. [161] также показали, что в дополнение к снижению когнитивных функций повышенный PRS при шизофрении был связан со сниженным PPI, подтверждающим этот дополнительный эндофенотип. Совсем недавно мета-анализ, проведенный Консорциумом когнитивной геномики (COGENT), сообщил о выборке из 35 298 здоровых людей европейского происхождения [162]. Они обнаружили полигенную корреляцию между когнитивными способностями, уровнем образования, некоторыми психическими расстройствами, ростом/весом при рождении, поведением в отношении курения и личностной чертой открытости.Важно отметить, что они также сообщили о некоторых специфических локусах, значительно связанных с общей когнитивной функцией. Наконец, полученные при шизофрении полигенные баллы также коррелируют с гирификацией коры, дополнительным потенциальным эндофенотипом шизофрении [163].

    В то время как эндофенотипы первоначально считались способом облегчить обнаружение генов болезней, результаты показывают, что их генетика столь же сложна. Однако эти результаты также подчеркивают ценность полигенных показателей в изучении генетики шизофрении и лежащей в ее основе полигенной архитектуры.С более крупными выборками мы могли бы лучше понять их связь с шизофренией и то, как она связана с лежащей в основе генетикой. Этот многогранный подход к болезни может оказаться ключевым в достижении индивидуализированной медицины и распространении точной медицины на психиатрию.

    Заключительные замечания

    Прогресс в области генетики шизофрении за последнее десятилетие был значительным. Раньше у нас не было ни одного известного варианта генетического риска или гена, и неспособность воспроизвести предыдущие отчеты была нормой.Это был трудный период для исследователей психиатрической генетики, который до сих пор влияет на то, как некоторые смотрят на нашу область. Сегодня мы знаем о многочисленных надежно поддерживаемых генетических вариантах, возможно, больше, чем мы надеялись, а также о CNV, и у нас есть убедительные доказательства участия редких вариантов и вариантов de novo с более сильным влиянием на риск. Чтобы обеспечить этот прогресс, большие консорциумы предприняли набор когорт из нескольких тысяч субъектов, чей генетический анализ стал возможен благодаря технологическим достижениям.Поскольку эта важная работа продолжается, настало время разобраться в этих сотнях факторов риска и посмотреть, как они могут помочь в борьбе с болезнями.

    Создание животных моделей шизофрении на основе результатов GWAS является сложной задачей. Диагноз у людей ставится путем опроса, который требует вербального взаимодействия, и нет объективно измеримого фенотипа, такого как лабораторный тест. Варианты GWAS в основном не кодируют, что ограничивает нашу способность точно воспроизвести их у других животных.Кроме того, даже если эффект вариантов GWAS можно точно имитировать, связанное с ними увеличение риска настолько мало, что такое мутантное животное вряд ли проявит фенотип. С другой стороны, редкие варианты с большим эффектом имеют уровень неопределенности, поскольку в большинстве исследований сообщается об обогащении многих генов, а не об определенном участии отдельных вариантов. В исследованиях на мышах использовались стратегии нокаута или нокаута для различных генов с разной степенью подтверждающих доказательств, а также изучались связанные с шизофренией поведенческие домены и фенотипы, сходные с эндофенотипами, описанными выше.Их обсуждение выходит за рамки данного обзора, но есть много других превосходных обзоров моделей мышей, информации, которую они предоставили, и связанных с ними проблем [164-166]. В последнее время новые подходы к моделированию болезней начинают давать большие надежды для исследований шизофрении. Способность манипулировать человеческими клетками для индукции плюрипотентности [167–169] и дифференцировки [170, 171], а также достижение точного и эффективного редактирования генома [172–174] являются достижениями, которые могут предоставить мощные средства для изучения биологии, лежащей в основе риска. .Основное преимущество заключается в том, что они позволяют нам работать с геномным фоном человека и даже создавать человеческие плюрипотентные клетки, которые различаются только вариантами с определенным риском. Их можно дифференцировать в предпочтительный тип клеток для фенотипирования или даже использовать для создания и изучения органоидов головного мозга [175]. Приложения, которые можно себе представить, ограничены только тем, что этично делать в лаборатории. Небольшие размеры эффекта все еще могут быть проблемой, но другие и мы показали, что при работе с модифицированными или отредактированными клетками варианты с малым эффектом могут привести к устойчивым клеточным фенотипам [103, 105, 139, 176].Эти технологии являются новыми, и еще многое предстоит улучшить, включая эффективность редактирования [177], единообразную и специфическую дифференциацию [178, 179], время, необходимое для созревания, и точное воспроизведение корковых цепей органоидами [180]. Тем не менее, генетические находки есть, и инструменты для их понимания быстро развиваются, что дает надежду на значительные прорывы в течение следующего десятилетия.

    Несмотря на успехи и надежды на будущее, остаются препятствия в биологической интерпретации сигналов GWAS при шизофрении.Важно знать о генах и вариантах, ведущих к риску, но, учитывая низкие отношения шансов, трудно измерить и устранить их последующие последствия, которые могут привести к заболеванию. Хотя больше нет сомнений в том, что эти варианты, как сами по себе, так и генотипически коррелирующие с ними, повышают риск, они, безусловно, не являются детерминированными и не могут быть отнесены к каузальным. Тем не менее количество таких вариантов велико и увеличивается. Клеточные модели и редактирование генома могут выявить аспекты их слабого воздействия на гомеостаз нейронов, а сходство между ними может привести к нарушению генных сетей.Такие открытия, вероятно, не за горами и могут стать прямыми целями для вмешательства.

    Независимый характер этого типа генетических исследований не поддается очевидным повествованиям об этиологии заболевания, что отражено в этом обзоре. В то же время он не опирается на существующие знания, что позволяет делать удивительные открытия и прорывы. Возможно, еще слишком рано составлять всю историю из нынешних открытий, но, в отличие от десятилетней давности, мы определенно на пути к этому.

    Благодарности

    Автор хотел бы поблагодарить Киру Фойер за рецензирование рукописи и предоставление важных отзывов для ее улучшения. Автор частично поддерживается R56Mh213215 (PI), P50MH094268 (проект 1 PI) и R01 Mh206522 (PI: McCallion).

    Заявление о раскрытии информации

    У автора нет конфликтов интересов, о которых нужно было бы сообщать.

    Авторское право: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или любую систему хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
    Дозировка препарата: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор препарата и дозировка, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации. Тем не менее, в связи с продолжающимися исследованиями, изменениями в правительственных постановлениях и постоянным потоком информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на лекарства, читателю настоятельно рекомендуется проверять вкладыш в упаковке для каждого лекарства на предмет любых изменений в показаниях и дозировке, а также для дополнительных предупреждений. и меры предосторожности.Это особенно важно, когда рекомендуемый агент является новым и/или редко используемым лекарственным средством.
    Отказ от ответственности: заявления, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и участникам, а не издателям и редакторам. Появление рекламы и/или ссылок на продукты в публикации не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности.Издатель и редактор(ы) отказываются от ответственности за любой ущерб, нанесенный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в содержании или рекламе.

    Измененная таламокортикальная структурная связность у больных шизофренией и здоровых братьев и сестер с шизофренией.

    Аналогичное снижение таламо-префронтальной связи у здоровых братьев и сестер.

    Таламо-моторная структурная связность повышена у больных шизофренией.

    Отсутствие изменений таламо-моторной структурной связи у здоровых братьев и сестер.

    Abstract

    Шизофрения долгое время считалась расстройством измененных связей мозга, при котором дисфункция таламокортикальной цепи потенциально играет ключевую роль в развитии фенотипа болезни, включая психотическую симптоматику и когнитивные нарушения.Появляются доказательства функциональной и структурной гипосвязи между таламусом и префронтальной корой у лиц с расстройствами шизофренического спектра, а также гиперсвязи между таламусом и сенсорной и моторной корой. Однако неясно, является ли таламокортикальная дисконнектность общим маркером уязвимости к шизофрении или специфическим механизмом патофизиологии шизофрении. Это исследование было направлено на то, чтобы ответить на этот вопрос с помощью диффузионно-взвешенной визуализации для изучения таламокортикальной структурной связи у 22 человек с шизофренией или шизоаффективным расстройством (SZ), 20 братьев и сестер людей с расстройством шизофренического спектра (SIB) и 44 здоровых людей (HC). любого пола.Вероятностная трактография использовалась для количественной оценки структурной связи между таламусом и шестью интересующими областями коры. Связность таламокортикальной структуры сравнивалась между тремя группами с использованием кросс-таламического и воксельного подходов. Таламо-префронтальная структурная связность была снижена как в СЗ, так и в СИБ по сравнению с ГК, в то время как СЗ и СИБ не отличались друг от друга. Таламо-моторная структурная связность была повышена в СЗ по сравнению с СИБ и ГК, в то время как СИБ и ГК не отличались друг от друга.Полушарные различия также проявились в связи таламуса с моторной, задней теменной и височной корой во всех группах.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.