Блокада нервно мышечная: Что такое нервно-мышечная блокада?

Содержание

Что такое нервно-мышечная блокада?

Нервно-мышечная блокада — это введение паралитических препаратов, которые воздействуют на нервно-мышечное соединение для облегчения временного паралича. Ряд препаратов может оказывать нервно-мышечное действие, в том числе панкуроний, атракурий и галламин. Эти препараты должны вводиться в клинических условиях, поскольку они могут иметь опасные побочные эффекты, а у некоторых пациентов они могут иметь затяжные эффекты, которые необходимо контролировать.

Исторически нервно-мышечная блокада была впервые использована в качестве метода анестезии в хирургии. С помощью паралитических препаратов хирурги могут работать в очень спокойном поле. Эти препараты должны сочетаться с обезболивающими и другими лекарствами, так как люди все еще могут чувствовать боль в области, которая стала неподвижной с помощью нервно-мышечной блокады. Эти препараты обычно назначаются квалифицированным анестезиологом, который изучил их действие в организме и знает о проблемах безопасности, связанных с нервно-мышечной блокадой.

Одна из самых больших проблем безопасности заключается в том, что пациент может перестать дышать, и в этом случае необходимо незамедлительное вмешательство для обеспечения безопасности дыхательных путей и прикрепления механического вентилятора для дыхания пациента, пока не прекратятся эффекты лекарств. У пациентов также может развиться нерегулярный сердечный ритм и высокое кровяное давление, которые могут быть опасны в целом, но особенно во время операции. По этим причинам необходим тщательный контроль при использовании нервно-мышечной блокады, и важно провести тщательный осмотр, чтобы проверить наличие каких-либо негативных последствий.

Сегодня этот метод также используется в интенсивной терапии, где иногда необходимо использовать паралитические агенты, чтобы пациенты могли оставаться на аппарате ИВЛ или решать другие проблемы, такие как борьба с внутривенными линиями. Некоторые пациенты в отделении интенсивной терапии входят в состояние делирия в результате прогрессирующих процессов болезни и побочных эффектов от лекарств, и они могут не знать о том, что они делают. Нервно-мышечные блокады должны использоваться с осторожностью в этих случаях, потому что длительное использование паралитических препаратов может вызвать постоянное повреждение мышц и слабость.

Другая область медицинской практики, в которой может быть полезен индуцированный паралич, — это медицинские процедуры, в которых пациент должен находиться в неподвижном состоянии. Пациенты, как правило, не могут полностью стоять на месте, особенно если они больны или смущены, и они могут подвергнуть себя или своих медицинских работников риску, переехав. С помощью анестезиолога нервно-мышечная блокада может быть использована во время процедур, где требуется абсолютная неподвижность.

ДРУГИЕ ЯЗЫКИ

Клинические исследование Нервно-мышечная блокада: Сульфат магния — Реестр клинических исследований

Подробное описание

Сульфат магния (MgSO4) регулярно используется в периоперационной медицине. преэклампсия и эклампсия успешно лечились с помощью внутривенного введения магния. MgSO4 использовался для контроля угрожающих жизни сердечных аритмий, бронхиальной астмы. или как противосудорожное средство. Наконец, было обнаружено, что магний облегчает послеоперационную боль. а также для сохранения эффекта морфина. Магний играет роль почти во всех физиологических системах, в нервной системе — магний. имеет депрессивный эффект, связанный с ингибированием высвобождения медиатора из пресинаптического сайтов, конкурируя с кальцием и из-за антагонизма к рецепторам NMDA. ингибирование высвобождения ацетилхолина в нервно-мышечном соединении под действием магния хорошо зарекомендовало себя Кроме того, избыток ионов магния снижает деполяризующее действие ацетилхолин на замыкательной пластинке и снижает возбудимость мембраны мышечных волокон. Магний сам по себе вызывает значительную нервно-мышечную блокаду (НМБ) в высоких концентрациях (≥ 5 ммоль л-1), однако в присутствии кураре-подобных агентов очень низкие концентрации магний (≥1 ммоль / л) подавляет нервно-мышечную передачу, так как в этом случае гораздо больше ацетилхолин необходим для получения значительной деполяризации концевой пластинки по сравнению с при нормальных условиях, следовательно, магний усиливает действие миорелаксантов. во время и после общей анестезии.Продление НМБ магнием может увеличивают частоту остаточного послеоперационного нервно-мышечного блока и, следовательно, могут поставить под угрозу безопасность пациента.Кроме того, магний при приеме сразу после самопроизвольное восстановление НМБ, может вызвать рецидив НМБ («рекураризация»). клинические условия: это может произойти всякий раз, когда магний используется сразу после операции. период, например, для послеоперационного обезболивания или лечения послеоперационного аритмия сердца. Однако неизвестно, может ли фармакологическая отмена NMB до применения магния лечение предотвращает рецидив НМБ. Восстановление после неостигмина (антихолинэстеразы). агента) было примерно на 30% меньше у пациентов, предварительно получавших MgSO4, по сравнению с с теми, без предварительной обработки MgSO4. Угаммадекс, соединение γ-циклодекстрина, является новым реверсивный агент.Это специфический инкапсулятор стероидных миорелаксантов, таких как рокуроний.Мы продемонстрировали, что предварительная обработка магнием не пролонгировала обратное действие глубокая или умеренная нервно-мышечная блокада, вызванная рокуронием, при стандартных дозах сугаммадекса использовались для разворота. Сугаммадекс вызывает быстрое и полное снятие нервно-мышечной блокады за счет уменьшения действие рокурония на никотиновый ацетилхолин в пре-и пост-синаптическом периоде рецепторов (nAChR). В отличие от неостигмина, сугаммадекс эффективен в обращении умеренного (2 подергивания для стимуляции "тренировка из четырех" [TOF], TOF-счетчик два [TOFC-2]) и глубокие (пост-тетаническая подсчитывают [PTC] 1 или 2) NMB, индуцированного рокуронием, в дозах 2,0 мг / кг и 4,0 мг / кг, соответственно. Предполагаемая причина возврата NMB («рекураризация») после приема магния. при приеме — отсутствие функционального резерва нервно-мышечного перехода (безопасность запас, 70% емкости рецептора) несмотря на полное восстановление отношения TOF и подергивания амплитуда (T1) (основные параметры нервно-мышечного мониторинга). Важно знать, что фактически доступные методы нервно-мышечного мониторинга нечувствительны к измерению безопасности границы нервно-мышечной передачи, поэтому они не могут предоставить информацию о вероятность рецидива блока. Теоретически рецидив НМБ из-за клинических доз магний бывает только в тех случаях, когда запас прочности снижен или отменен NMB Таким образом, для предотвращения рецидива мышечной слабости в идеале все молекулы релаксанта должны должны быть удалены из нервно-мышечного синапса до введения магния. Фармакологическая отмена NMB снижает занятость нервно-мышечных рецепторов и, следовательно, увеличивает запас прочности. Неостигмин увеличивает количество ацетилхолина в нервно-мышечное соединение, которое конкурентно противодействует NMB и высвобождает по крайней мере частично резервы синаптических рецепторов. восстановить нервно-мышечную функцию. При введении сугаммадекса свободный рокуроний концентрация в плазме быстро снижается почти до нуля (как вымывание), и, следовательно, увеличен запас прочности. В этом контексте можно предположить, что сугаммадекс является идеальным антагонист, когда лечение магнием связано с применением рокурония. Однако до сих пор неизвестно, будет ли введение сульфата магния немедленно после фармакологического восстановления отношения TOF до нормализованного значения 0,9 (т. е. адекватного обратная реакция) повторно индуцирует клинически значимый NMB. Если магний используется в немедленном послеоперационный период, нам необходимо знать, возникает ли послеоперационный паралич мышц как последствия лечения магнием можно предотвратить. Гипотеза этого исследования заключается в том, что при использовании сугаммадекса в качестве антагониста Рокуроний-индуцированный NMB, нервно-мышечное соединение будет освобождено почти от всех молекулы рокурония и не будут возникать повторяющиеся NMB. Кроме того, предполагается, что отмена лечения неостигмином не предотвратит в той же степени индуцированного магнием рецидива NMB.Кроме того, величина и динамика нервно-мышечной блокады, вызванной магнием. будет измеряться ..

Deep Neuromuscular Blockade Leads to a Larger Intraabdominal Volume During Laparoscopy

Это пилотное исследование 15 пациентов было проведено с целью оценки влияния глубокой нервно-мышечной блокады во время лапароскопической хирургии.

Способ, показанный здесь, был использован для получения измерения внутрибрюшного пространства у пациентов, подвергающихся лапароскопической гистерэктомии (рис. 1). У каждого пациента, измерение внутрибрюшного пространства были взяты при следующих условиях: 12 мм ртутного столба без глубоких нервно-мышечной блокады, 12 мм рт.ст. при блокаде, 8 мм рт.ст. без блокады, и 8 мм рт.ст. при блокаде.

На обоих 12 мм рт.ст. и 8 мм рт.ст., нервно-мышечной блокады значительно увеличить внутрибрюшное пространство (фиг.2; Вилкоксона Signed Ranks тест, р <0,001, W = 1 и 0 соответственно). Действительно, рабочие внутрибрюшного расстояние, измеренное по 8 мм рт.ст. с глубокой нервно-мышечная блокада была сопоставима с 12 мм рт.ст. без блокады (р> 0,2, W = 54,5).

TЗдесь не было обнаружено корреляции между пациентом демографические данные и различия внутрибрюшного пространства с / без нервно-мышечной блокады (рис. 3, R2 <0,1 для всех демографических критериев сообщается). Таким образом, различия в возраст пациента, индекс массы тела, роста, веса и не может отвечать за объем различия, наблюдаемые в данном исследовании.


Рисунок 1. Рабочий внутрибрюшного пространство во время операции лапароскопической измеряется с помощью Grasper, как расстояние от выступа на поверхности кожи в области пупка.


Рисунок 2. Измерения внутрибрюшное пространство в 12 мм рт.ст. и при 8 мм рт.ст. были взяты для 15 пациентов. Измерения были повторены в присутствии или в отсутствие нервно-мышечной блокады для каждого пациента. * Р <0,001, W = 0;** Р <0,001, W = 1; # р> 0,2, W = 54,5.


Рисунок 3. Корреляция между данными пациента и внутрибрюшного пространства. Разница в внутрибрюшное пространство между блоком и блоком не было условий по сравнению с демографическими данными от возраста пациента (A), индекс массы тела (B), высота (С), и вес (D). Нет значимых корреляций не обнаружено (R2 значения, показанные на каждом участке). Легенда в относится к AD. Нажмите здесь, чтобы увеличить рисунок .

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

%d0%bd%d0%b5%d1%80%d0%b2%d0%bd%d0%be-%d0%bc%d1%8b%d1%88%d0%b5%d1%87%d0%bd%d0%b0%d1%8f%20%d0%b1%d0%bb%d0%be%d0%ba%d0%b0%d0%b4%d0%b0 — с русского на все языки

Все языкиРусскийАнглийскийИспанский────────Айнский языкАканАлбанскийАлтайскийАрабскийАрагонскийАрмянскийАрумынскийАстурийскийАфрикаансБагобоБаскскийБашкирскийБелорусскийБолгарскийБурятскийВаллийскийВарайскийВенгерскийВепсскийВерхнелужицкийВьетнамскийГаитянскийГреческийГрузинскийГуараниГэльскийДатскийДолганскийДревнерусский языкИвритИдишИнгушскийИндонезийскийИнупиакИрландскийИсландскийИтальянскийЙорубаКазахскийКарачаевскийКаталанскийКвеньяКечуаКиргизскийКитайскийКлингонскийКомиКомиКорейскийКриКрымскотатарскийКумыкскийКурдскийКхмерскийЛатинскийЛатышскийЛингалаЛитовскийЛюксембургскийМайяМакедонскийМалайскийМаньчжурскийМаориМарийскийМикенскийМокшанскийМонгольскийНауатльНемецкийНидерландскийНогайскийНорвежскийОрокскийОсетинскийОсманскийПалиПапьяментоПенджабскийПерсидскийПольскийПортугальскийРумынский, МолдавскийСанскритСеверносаамскийСербскийСефардскийСилезскийСловацкийСловенскийСуахилиТагальскийТаджикскийТайскийТатарскийТвиТибетскийТофаларскийТувинскийТурецкийТуркменскийУдмуртскийУзбекскийУйгурскийУкраинскийУрдуУрумскийФарерскийФинскийФранцузскийХиндиХорватскийЦерковнославянский (Старославянский)ЧеркесскийЧерокиЧеченскийЧешскийЧувашскийШайенскогоШведскийШорскийШумерскийЭвенкийскийЭльзасскийЭрзянскийЭсперантоЭстонскийЮпийскийЯкутскийЯпонский

 

Все языкиРусскийАнглийскийИспанский────────АлтайскийАрабскийАрмянскийБаскскийБашкирскийБелорусскийВенгерскийВепсскийВодскийГреческийДатскийИвритИдишИжорскийИнгушскийИндонезийскийИсландскийИтальянскийКазахскийКарачаевскийКитайскийКорейскийКрымскотатарскийКумыкскийЛатинскийЛатышскийЛитовскийМарийскийМокшанскийМонгольскийНемецкийНидерландскийНорвежскийОсетинскийПерсидскийПольскийПортугальскийСловацкийСловенскийСуахилиТаджикскийТайскийТатарскийТурецкийТуркменскийУдмуртскийУзбекскийУйгурскийУкраинскийУрумскийФинскийФранцузскийЦерковнославянский (Старославянский)ЧеченскийЧешскийЧувашскийШведскийШорскийЭвенкийскийЭрзянскийЭсперантоЭстонскийЯкутскийЯпонский

Ошибка 404

Данный Сайт использует cookie-файлы в целях предоставления Вам лучшего пользовательского опыта на нашем Сайте, а также в целях обеспечения быстрой и эффективной навигации по Сайту. Продолжая использовать данный Сайт, вы соглашаетесь с использованием нами cookie-файлов.

Более подробная информация о типах используемых файлов cookie

Файлы cookie, необходимые для выполнения веб-сайтом важнейших функций и задач Эти файлы cookie абсолютно необходимы для надлежащей работы нашего сайта. Они гарантируют его безопасность и правильное отображение контента.
Файлы, улучшающие работу веб-сайта Эти файлы cookie позволяют нам улучшить работу веб-сайта и сделать его удобнее. Например, с их помощью мы можем определить, способен ли ваш браузер выполнять на веб-сайте небольшие программы (скрипты), расширяющие его функциональность, или сохранить ваши предпочтения, такие как размер шрифта или язык.
Аналитические файлы cookie и технологии Эти файлы cookie используются для сбора информации о том, как посетители работают с нашим сайтом. Мы используем эти сведения для создания отчетов и улучшения сайта. Эти файлы cookie собирают анонимную информацию, в том числе о количестве посетителей сайта, ресурсах, с которых они перешли, и страницах, которые они посмотрели.
Рекламные файлы cookie и технологии Эти файлы cookie используются для сбора информации о том, как посетители используют наш веб-сайт, и позволяют показывать им рекламу, отвечающую их интересам, на нашем и других сайтах.
Эти файлы cookie и технологии позволяют вам делиться страницами и материалами, которые заинтересовали вас на нашем сайте, через социальные сети и другие сторонние ресурсы.
Компании, использующие такие файлы cookie и технологии, могут предоставлять ваши сведения третьим лицам и/или использовать их для демонстрации вам целевой рекламы на других веб-сайтах.
Некоторые файлы cookie, создаваемые с этой целью, могут храниться до 24 месяцев с момента последнего посещения вами нашего сайта.
Файлы cookie и технологии, расширяющие функциональность веб-сайта Такие файлы cookie используются для добавления на наш веб-сайт функций, предоставляемых сторонними поставщиками. Без них посетителям будут недоступны некоторые возможности нашего сайта. Данные, собираемые нашими поставщиками услуг с этой целью, могут предоставляться в анонимизированной форме третьим сторонам и использоваться для показа целевой рекламы.
Файлы cookie для обеспечения безопасности Эти файлы cookie помогают повысить безопасность нашего сайта и защищают его от вредоносных действий посетителей. Данные, собираемые нашими поставщиками услуг с этой целью, могут предоставляться в анонимизированной форме третьим сторонам и использоваться для показа целевой рекламы.

Для получения дополнительной информации об используемых файлах cookie, а также способах их отключения и блокировки см Политика Cookie

лечение и диагностика причин, симптомов в Москве

Что такое нейропатия

Нейропатия – патология нервной системы, которая возникает на фоне поражения периферических нервов вследствие компрессии или травмы, носит не воспалительный характер. При поражении нескольких нервов, расположенных в одной зоне, применяется термин «полинейропатия».

От различных проявлений нейропатии страдает до 15% взрослого населения. Предположительно, количество пациентов с недугом больше, т.к. часть из них не обращается к врачу с начальными проявлениями.

Причины возникновения нейропатии

На сегодняшний день точной причины возникновения нейропатии не установлено. На появление и развитие заболевания сказывается множество факторов, такие как: сахарный диабет, ВИЧ-инфекции, хронический алкоголизм, органические заболевания, внешние факторы. Помимо этого, выделяют формы наследственной патологии, связанной с генетическими дефектами.

Внутренние патологии, которые могут повлиять на развитие нейропатии:

  • эндокринные заболевания;
  • авитаминоз;
  • аутоиммунные заболевания;
  • рассеянный склероз;
  • ревматоидный артрит.

К внешним факторам относятся:

  • травмы;
  • интоксикация;
  • инфекции;
  • алкоголизм.

В зависимости от причин возникновения, нейропатию классифицируют:

  • посттравматическая – появляется вследствие травм нервного волокна и его ответвлений (при ушибах, порезах, вывихах, переломах). В большинстве клинических случаев данная форма заболевания поражает локтевой нерв, лицевой, седалищный, нервы нижних конечностей;
  • диабетическая – развивается при сахарном диабете;
  • ишемическая – развивается в результате сдавливания нервных пучков в области позвоночника или мышечно-костных соединений;Вследствие чего нарушается снабжение кровью нервных окончаний. Развивается на фоне сосудистых заболеваний и при большой кровопотери. В большинстве случаев поражает зрительный нерв;
  • алкогольная – возникает по причине употребления больших доз алкоголя, продукты распада которого усложняют процесс метаболизма.

Симптомы нейропатии

Клиническая картина заболевания может быть самой разной и касаться любого места в организме. В зависимости от характера поражения нейропатию подразделяют на:

  • сенсорную – нарушение чувствительности пораженного органа. Пациент может ощущать онемение конечностей, покалывание, чувство ползающих мурашек без нанесения раздражения, жжение, болевой синдром, шаткость походки;
  • периферическую – нарушение проводимости импульса от центральной нервной системы к органам, которые связаны с поражёнными нервными волокнами. Сопровождается пощипыванием и покалыванием в месте повреждённого нерва, онемением конечностей, снижением чувствительности к боли и температурным изменениям. Выражается жгучей болью, потерей равновесия, нарушением координации;
  • моторную – неполноценная двигательная активность. При этой форме снижение чувствительности не наблюдается. Пациент ненамеренно совершает неконтролируемые движение конечностями, частично пропадают мышечные рефлексы, постепенно начинает проявляться мышечная слабость. Сопровождается болью и на начальной стадии судорогами;
  • автономную – поражает внутренние органы. Считается самой опасной, т.к. при прогрессировании заболевания нарушается функционирование определенных органов и систем. Может быть нарушена функция глотания, мочеиспускания, дефекации.

Заболевание проявляться по-разному, наиболее характерные симптомы:

  • нарушение чувствительности поврежденного участка;
  • болевой синдром различной выраженности и интенсивности;
  • мышечная слабость;
  • спазмы и судороги;
  • затрудненные движения.

Диагностика

Нейропатия считается довольно сложным заболеванием для диагностики. Болезнь может долгое время не давать о себе знать и не проявляться определенными симптомами. Поэтому врачу необходимо собрать полный анамнез для постановки верного диагноза.

На приеме пациенту важно рассказать неврологу об образе жизни, сообщить принимались ли медикаменты и какие, переносились ли вирусные заболевания, есть ли хронические и наследственные патологии, проводилось ли хирургическое лечение. После устного опроса врач осматривает пациента, обязательно проводится пальпация нервных стволов, выявляя болезненность и утолщения по их ходу. Проводится поколачивание по нервным окончаниям и выявляются покалывания в чувствительной зоне. Далее пациенту необходимо пройти ряд инструментальных исследований и сдать лабораторные анализы:

  • клинический и биохимический анализ крови;
  • эластография;
  • ультразвуковое исследование;
  • компьютерная томография;
  • электромиография;
  • МРТ и рентген;
  • консультация смежных специалистов (офтальмолог).

Многочисленные и запутанные анатомические варианты периферической нервной системы затрудняют понимание ее строения, поэтому диагностировать заболевание может только высококвалифицированный специалист. В нашем центре ФНКЦ ФМБА работают лучшие неврологи с многолетней практикой. Современное оборудование и собственный клинико-диагностический центр позволяют быстро и точно установить проблему, это ускоряет процесс начала лечения. Оперативное реагирование на проблему помогает избежать непоправимых процессов в организме и исключить развитие патологии.

Профилактика

Главная задача профилактики заключается в своевременном лечении инфекционных и системных заболеваний. Пациентам с сахарным диабетом и другими предрасполагающими патологиями необходимо регулярно посещать врача и четко следовать его назначениям и рекомендациям. Остальные меры профилактики сводятся к простым правилам:

  • откажитесь от пагубных привычек;
  • ведите активный образ жизни с умеренными физическими нагрузками;
  • следите за правильным и сбалансированным питанием;
  • носите удобную одежду и обувь, не сдавливающую стопы и лодыжки;
  • больше времени проводите на свежем воздухе и совершайте пешие прогулки.

Как лечить нейропатию

В многопрофильном центре ФНКЦ ФМБА терапия всегда проводится комплексно с одновременным лечением сопутствующего заболевания, которое вызвало нейропатию. После тщательной диагностики невролог определяет тактику лечения в зависимости от формы заболевания, тяжести ее течения и причин, спровоцировавших поражение нервно-мышечной проводимости.

Лечение всегда последовательное. Первоначально устраняется повреждающий фактор (компрессия), затем снимается воспаление и боль, восстанавливается полноценное функционирование пораженного участка, проводится стимулирование регенеративных процессов. Назначается медикаментозное лечение с использованием противовоспалительных, противовирусных, обезболивающих и других препаратов, в том числе улучшающих нервную проходимость. К лекарственной терапии может быть показан курс витаминов.

Хорошие результаты в лечении показывает физиотерапия:

  • лечебная физкультура;
  • электрофорез;
  • магнитотерапия;
  • лезеротерапия;
  • водолечение;
  • массаж;
  • иглоукалывание.

Когда медикаментозной терапии недостаточно, невролог направляет пациента к нейрохирургу. ФНКЦ ФМБА предлагает современное и эффективное хирургическое лечение:

  • протезирование или пластика нерва;
  • невролиз;
  • невротизация;
  • транспозиция сухожилий и мышц.

Уколы от боли в спине, остеохондроза, при грыже, лечебная блокада Киев

Лечебные блокады и уколы часто применяются в комплексной терапии заболеваний позвоночника и суставов.

Преимущества лечебных блокад

  • быстро снимают боль
  • быстрое наступление лечебного эффекта, создание высоких концентраций лечебных веществ в месте патологического очага
  • низкий уровень побочных явлений, из-за того что лекарство сначала воздействует на очаг поражения, а затем уже попадает в системный кровоток
  • локальное устранение воспалительного процесса, мышечного спазма, отека
  • улучшение трофики тканей, кровообращения, обменных процессов в месте проведения укола

Лечебная блокада — это локальное введение лекарства в место патологического очага.

Во время укола лекарственный препарат вводится в необходимую зону воздействия. Это может быть очаг воспалительного процесса, спазмированная и уплотненная мышца, защемленный нервный корешок, суставная сумка.

Виды лечебных блокад

  • Локальная. Инъекция производится в очаг поражения или вокруг него, в место воспаления, спазма.
  • Сегментарная — укол производится в определенный сегмент, который отвечает за работу тех или иных структур организма.
  • Паравертебральная блокада. Лекарство вводится в мягкие ткани возле позвоночника, при этом сами позвонки и внутрипозвоночные структуры не затрагиваются. Местом введения лекарства являются мышцы вдоль позвоночного столба, ткани окружающие зажатые и воспаленные корешки спинно-мозговых нервов. Блокада может проводиться в шейном, грудном или поясничном отделе позвоночника.
  • Околосуставная, когда препарат вводится в ткани, окружающие сустав. Применяется она при заболеваниях тканей, связок, сухожилий, окружающих сустав.
  • Внутрисуставная — медикаменты вводится непосредственно в суставную сумку. Она применяется для лечения различных заболеваний суставов.
  • Проводниковая — выполняется при необходимости временно устранить проведение нервных импульсов по определенным нервным волокнам. При этом устраняется боль и чувствительность нерва, возле которого проводилась инъекция анестетика.

Какие лекарства применяются?

Обезболивающие препараты

К местным анестетикам относятся такие лекарства, как: новокаин, лидокаин, бупивакаин, ультракаин. Данные препараты блокируют проведение нервных импульсов в месте их введения. Обезболивающий эффект наступает быстро, и продолжается в зависимости от выбранного лекарства. Новокаиновые блокады кроме обезболивающего действия, также оказывают спазмолитический эффект, что обеспечивает их эффективное применения при болях мышечного происхождения.

Обезболивающие лекарства общего действия, такие как анальгин, дексалгин, кетанов, кеторол применяются в виде внутримышечных уколов, и для проведения лечебных блокад не используются.

Противовоспалительные средства

Для блокад применяются глюкокортикоидные препараты.

  • Короткого действия — дексаметазон, гидрокортизон
  • Длительного действия — дипроспан, флостерон, кенолог

Эти лекарства оказывают выраженный местный противовоспалительный эффект.

Также могут применяться следующие группы лекарств:

  • хондропротекторы — вещества, которые улучшают питание хряща
  • витамины
  • средства, улучшающие нервную проводимость
  • препараты, улучшающие кровообращение и метаболические процессы
  • гомеопатические средства (траумель, цель-Т, дискус композитум)

Уколы от боли в спине

Уколы при болях в спине проводятся в основном при наличии острой боли, которая не устраняются приемом обезболивающих таблеток или капсул.

Для лечения боли могут применяться как внутримышечные уколы в ягодицу, так и лечебные блокады. Более сильный эффект наблюдается, конечно, после блокады, так как лекарство вводится прямо в болевой очаг и начинает сразу оказывать терапевтический эффект. При внутримышечном уколе, препарат оказывает действие на весь организм.

Перед проведением инъекционной терапии, необходимо установить причину боли в спине и поставить правильный диагноз, так как при разных проблемах применяются разные препараты.

Для устранения боли применяются в основном вышеперечисленные лекарства как общего действия в виде внутримышечных и внутривенных уколов, так и местного — в виде блокад. Для лечения боли используют обезболивающие, противовоспалительные, противоотечные средства.

Уколы при грыже позвоночника

Межпозвоночная грыжа — это выхождение внутренней части диска за свои пределы. В зависимости от локализации грыжи, она может протекать как с незначительной болью, так и с выраженным болевым синдромом, который ограничивает человека в движениях, не дает ему спокойно стоять, сидеть и лежать.

Если грыжа сдавливает корешки спинномозговых нервов, боль распространяется в ногу, вызывая боль и онемение.

В зависимости от выраженности болевого синдрома и осложнений грыжи позвоночника, тактика лечения может быть разной.

Если боль не сильно выражена можно приступать сразу к лечению межпозвоночной грыжи. В случае сильного болевого синдрома и наличии осложнений, необходимо сначала устранять боль, отек и воспаление, а затем уже приступать непосредственно к лечению грыжи.

Устранять болевой синдром, как мы уже говорили, можно разными способами, начиная от таблетированного лечения, и заканчивая уколами и лечебными блокадами.

Лечебные блокады при остеохондрозе

Применение уколов и лечебных блокад при остеохондрозе показано в случае острого течения заболевания, при обострении хронического процесса, наличии осложнений.

Лечебные блокады при остеохондрозе проводятся с целью купирования болевого синдрома, снятие отека, воспаления, улучшение трофики межпозвонковых дисков и суставов позвоночника, восстановления нервной проводимости и кровообращения.

В центре вертебрологии Кинези в Киеве работают квалифицированные врачи вертебрологи, которые помогут Вам провести необходимую диагностику и лечение заболеваний позвоночника и суставов.

Нервно-мышечная блокада — StatPearls — Книжная полка NCBI

Определение / введение

Нервно-мышечная блокада часто используется в анестезии для облегчения интубации трахеи, оптимизации хирургических условий и помощи при механической вентиляции легких у пациентов со сниженной комплаентностью легких. Нервно-мышечные блокаторы (NMBA) бывают двух форм: деполяризующие нервно-мышечные блокаторы (например, сукцинилхолин) и недеполяризующие нервно-мышечные блокаторы (например, рокуроний, векуроний, атракурий, цисатракурий, мивакуриум).Класс NMBA, используемый для достижения нервно-мышечной блокады, необходимо тщательно выбирать с учетом факторов пациента, типа выполняемой процедуры и клинических показаний.

Деполяризующие нервно-мышечные блокаторы: Сукцинилхолин является предпочтительным деполяризующим нервно-мышечным блокатором. Он широко используется из-за его быстрого начала и короткой продолжительности действия, что делает его идеальным для быстрой последовательной индукции. Его механизм действия включает связывание с постсинаптическими холинергическими рецепторами на моторной замыкательной пластинке, что вызывает быструю деполяризацию, фасцикуляцию и вялый паралич.[1] Обычно паралич наступает примерно через 1 минуту после приема препарата и длится примерно 7-12 минут. [2] Сукцинилхолин метаболизируется псевдохолинэстеразой плазмы. Если у пациента дефицит псевдохолинэстеразы, это может привести к длительной нервно-мышечной блокаде, что может потребовать послеоперационной искусственной вентиляции легких. [3]

Недеполяризующие нервно-мышечные блокаторы: Недеполяризующие нервно-мышечные блокаторы можно разделить на два класса в зависимости от их химической структуры: стероидные (например, стероидные).g., рокуроний, векуроний, панкуроний) или бензилизохинолиний (например, мивакуриум, атракурий, цисатракурий). Недеполяризующие нервно-мышечные блокаторы представляют собой конкурентные антагонисты ацетилхолина (ACh), которые связываются непосредственно с никотиновыми рецепторами на постсинаптической мембране, тем самым блокируя связывание ACh, так что моторная концевая пластинка не может деполяризоваться. [4] Это приводит к параличу мышц.

Мониторинг нервно-мышечной блокады: Стимуляция по схеме «последовательность четырех» (TOF) — наиболее распространенный метод, используемый для мониторинга степени нервно-мышечной блокады.Он состоит из четырех последовательных стимулов с частотой 2 Гц для выбранной группы мышц, и соответствующее количество вызванных подергиваний, также известное как счет последовательности четырех (TOFC), предоставляет информацию о восстановлении пациента после нервно-мышечной блокады.

  • TOFC 1 => 95% рецепторов заблокировано

  • TOFC 2 = 85-90% рецепторов заблокировано

  • TOFC 3 = 80-85% рецепторов заблокировано

  • TOFC 4 = 70-75% рецепторов заблокировано [5]

Соотношение последовательности четырех (TOFR) определяется делением амплитуды четвертого сокращения на амплитуду первого сокращения.Если TOFR <0,9, это указывает на остаточную нервно-мышечную блокаду и требует использования реверсивного агента. Снятие нервно-мышечной блокады обычно достигается с помощью неостигмина, антихолинэстеразы и гликопирролата. Однако сугаммадекс также можно использовать в качестве обратного агента, если использовался стероидный NMBA.

Проблемы, вызывающие озабоченность

Побочные эффекты: Следует избегать использования сукцинилхолина у пациентов с тяжелой гиперкалиемией, значительными ожогами, денервирующим заболеванием и злокачественной гипертермией в анамнезе.[6] Недеполяризующие нервно-мышечные блокаторы могут вызывать высвобождение гистамина, связанное с гемодинамической нестабильностью. Замедление скорости инфузии или предварительное лечение антигистаминными препаратами может снизить заболеваемость. [7]

Лекарственные взаимодействия

  • Противомикробные препараты — аминогликозиды, тетрациклины, полимиксины и клиндамицин могут усиливать нервно-мышечную блокаду. [8]
  • Ингаляционные анестетики могут усиливать нервно-мышечную блокаду при использовании с недеполяризующими NMBA. [9]
  • Противосудорожные препараты — Длительное лечение противосудорожными лекарствами может сделать пациента устойчивым к недеполяризующим NMBA.[7]
  • Литий может усиливать нервно-мышечную блокаду как деполяризующих, так и недеполяризующих NMBA. [10]
  • Местные анестетики могут усиливать нервно-мышечную блокаду как при деполяризующих, так и недеполяризующих NMBA. [7]

Клиническая значимость

Нервно-мышечные блокаторы обычно вводятся во время анестезии для облегчения интубации трахеи и улучшения хирургических условий. Важно понимать, когда следует использовать каждый класс NMBA, а когда их следует избегать.Глубину паралича следует тщательно контролировать с помощью TOF на протяжении всей процедуры, и врач всегда должен знать о потенциальных лекарствах, физиологических нарушениях или генетических нарушениях, которые могут привести к усилению нервно-мышечной блокады, что приведет к послеоперационным осложнениям.

Вмешательства группы медсестер, смежного здравоохранения и межпрофессиональной группы

Медицинская бригада, то есть клиницисты, медсестры и фармацевты, должны работать вместе, чтобы обеспечить тщательное наблюдение за пациентами, подвергающимися нервно-мышечной блокаде, на предмет нежелательных явлений.Полный список лекарств для пациента необходим перед назначением NMBA для предотвращения клинически значимых взаимодействий с лекарствами, и фармацевт может выполнить согласование лекарств, чтобы ответить на любые вопросы или решить проблемы, которые могут возникнуть у других членов медицинской бригады. [Уровень V]

Нервно-мышечная блокада — StatPearls — Книжная полка NCBI

Определение / введение

Нервно-мышечная блокада часто используется в анестезии для облегчения интубации трахеи, оптимизации хирургических условий и помощи в проведении искусственной вентиляции легких у пациентов со сниженной комплаентностью легких.Нервно-мышечные блокаторы (NMBA) бывают двух форм: деполяризующие нервно-мышечные блокаторы (например, сукцинилхолин) и недеполяризующие нервно-мышечные блокаторы (например, рокуроний, векуроний, атракурий, цисатракурий, мивакуриум). Класс NMBA, используемый для достижения нервно-мышечной блокады, необходимо тщательно выбирать с учетом факторов пациента, типа выполняемой процедуры и клинических показаний.

Деполяризующие нервно-мышечные блокаторы: Сукцинилхолин является предпочтительным деполяризующим нервно-мышечным блокатором.Он широко используется из-за его быстрого начала и короткой продолжительности действия, что делает его идеальным для быстрой последовательной индукции. Его механизм действия включает связывание с постсинаптическими холинергическими рецепторами на моторной замыкательной пластинке, что вызывает быструю деполяризацию, фасцикуляцию и вялый паралич. [1] Обычно паралич наступает примерно через 1 минуту после приема препарата и длится примерно 7-12 минут. [2] Сукцинилхолин метаболизируется псевдохолинэстеразой плазмы. Если у пациента дефицит псевдохолинэстеразы, это может привести к длительной нервно-мышечной блокаде, что может потребовать послеоперационной искусственной вентиляции легких.[3]

Недеполяризующие нервно-мышечные блокаторы: Недеполяризующие нервно-мышечные блокаторы можно разделить на два класса в зависимости от их химической структуры: стероидные (например, рокуроний, векуроний, панкуроний) или бензилизохинолиний (например, мивакуриум, атракуриум). Недеполяризующие нервно-мышечные блокаторы представляют собой конкурентные антагонисты ацетилхолина (ACh), которые связываются непосредственно с никотиновыми рецепторами на постсинаптической мембране, тем самым блокируя связывание ACh, так что моторная концевая пластинка не может деполяризоваться.[4] Это приводит к параличу мышц.

Мониторинг нервно-мышечной блокады: Стимуляция по схеме «последовательность четырех» (TOF) — наиболее распространенный метод, используемый для мониторинга степени нервно-мышечной блокады. Он состоит из четырех последовательных стимулов с частотой 2 Гц для выбранной группы мышц, и соответствующее количество вызванных подергиваний, также известное как счет последовательности четырех (TOFC), предоставляет информацию о восстановлении пациента после нервно-мышечной блокады.

  • TOFC 1 => 95% рецепторов заблокировано

  • TOFC 2 = 85-90% рецепторов заблокировано

  • TOFC 3 = 80-85% рецепторов заблокировано

  • TOFC 4 = 70-75% рецепторов заблокировано [5]

Соотношение последовательности четырех (TOFR) определяется делением амплитуды четвертого сокращения на амплитуду первого сокращения.Если TOFR <0,9, это указывает на остаточную нервно-мышечную блокаду и требует использования реверсивного агента. Снятие нервно-мышечной блокады обычно достигается с помощью неостигмина, антихолинэстеразы и гликопирролата. Однако сугаммадекс также можно использовать в качестве обратного агента, если использовался стероидный NMBA.

Проблемы, вызывающие озабоченность

Побочные эффекты: Следует избегать использования сукцинилхолина у пациентов с тяжелой гиперкалиемией, значительными ожогами, денервирующим заболеванием и злокачественной гипертермией в анамнезе.[6] Недеполяризующие нервно-мышечные блокаторы могут вызывать высвобождение гистамина, связанное с гемодинамической нестабильностью. Замедление скорости инфузии или предварительное лечение антигистаминными препаратами может снизить заболеваемость. [7]

Лекарственные взаимодействия

  • Противомикробные препараты — аминогликозиды, тетрациклины, полимиксины и клиндамицин могут усиливать нервно-мышечную блокаду. [8]
  • Ингаляционные анестетики могут усиливать нервно-мышечную блокаду при использовании с недеполяризующими NMBA. [9]
  • Противосудорожные препараты — Длительное лечение противосудорожными лекарствами может сделать пациента устойчивым к недеполяризующим NMBA.[7]
  • Литий может усиливать нервно-мышечную блокаду как деполяризующих, так и недеполяризующих NMBA. [10]
  • Местные анестетики могут усиливать нервно-мышечную блокаду как при деполяризующих, так и недеполяризующих NMBA. [7]

Клиническая значимость

Нервно-мышечные блокаторы обычно вводятся во время анестезии для облегчения интубации трахеи и улучшения хирургических условий. Важно понимать, когда следует использовать каждый класс NMBA, а когда их следует избегать.Глубину паралича следует тщательно контролировать с помощью TOF на протяжении всей процедуры, и врач всегда должен знать о потенциальных лекарствах, физиологических нарушениях или генетических нарушениях, которые могут привести к усилению нервно-мышечной блокады, что приведет к послеоперационным осложнениям.

Вмешательства группы медсестер, смежного здравоохранения и межпрофессиональной группы

Медицинская бригада, то есть клиницисты, медсестры и фармацевты, должны работать вместе, чтобы обеспечить тщательное наблюдение за пациентами, подвергающимися нервно-мышечной блокаде, на предмет нежелательных явлений.Полный список лекарств для пациента необходим перед назначением NMBA для предотвращения клинически значимых взаимодействий с лекарствами, и фармацевт может выполнить согласование лекарств, чтобы ответить на любые вопросы или решить проблемы, которые могут возникнуть у других членов медицинской бригады. [Уровень V]

Нервно-мышечная блокада — StatPearls — Книжная полка NCBI

Определение / введение

Нервно-мышечная блокада часто используется в анестезии для облегчения интубации трахеи, оптимизации хирургических условий и помощи в проведении искусственной вентиляции легких у пациентов со сниженной комплаентностью легких.Нервно-мышечные блокаторы (NMBA) бывают двух форм: деполяризующие нервно-мышечные блокаторы (например, сукцинилхолин) и недеполяризующие нервно-мышечные блокаторы (например, рокуроний, векуроний, атракурий, цисатракурий, мивакуриум). Класс NMBA, используемый для достижения нервно-мышечной блокады, необходимо тщательно выбирать с учетом факторов пациента, типа выполняемой процедуры и клинических показаний.

Деполяризующие нервно-мышечные блокаторы: Сукцинилхолин является предпочтительным деполяризующим нервно-мышечным блокатором.Он широко используется из-за его быстрого начала и короткой продолжительности действия, что делает его идеальным для быстрой последовательной индукции. Его механизм действия включает связывание с постсинаптическими холинергическими рецепторами на моторной замыкательной пластинке, что вызывает быструю деполяризацию, фасцикуляцию и вялый паралич. [1] Обычно паралич наступает примерно через 1 минуту после приема препарата и длится примерно 7-12 минут. [2] Сукцинилхолин метаболизируется псевдохолинэстеразой плазмы. Если у пациента дефицит псевдохолинэстеразы, это может привести к длительной нервно-мышечной блокаде, что может потребовать послеоперационной искусственной вентиляции легких.[3]

Недеполяризующие нервно-мышечные блокаторы: Недеполяризующие нервно-мышечные блокаторы можно разделить на два класса в зависимости от их химической структуры: стероидные (например, рокуроний, векуроний, панкуроний) или бензилизохинолиний (например, мивакуриум, атракуриум). Недеполяризующие нервно-мышечные блокаторы представляют собой конкурентные антагонисты ацетилхолина (ACh), которые связываются непосредственно с никотиновыми рецепторами на постсинаптической мембране, тем самым блокируя связывание ACh, так что моторная концевая пластинка не может деполяризоваться.[4] Это приводит к параличу мышц.

Мониторинг нервно-мышечной блокады: Стимуляция по схеме «последовательность четырех» (TOF) — наиболее распространенный метод, используемый для мониторинга степени нервно-мышечной блокады. Он состоит из четырех последовательных стимулов с частотой 2 Гц для выбранной группы мышц, и соответствующее количество вызванных подергиваний, также известное как счет последовательности четырех (TOFC), предоставляет информацию о восстановлении пациента после нервно-мышечной блокады.

  • TOFC 1 => 95% рецепторов заблокировано

  • TOFC 2 = 85-90% рецепторов заблокировано

  • TOFC 3 = 80-85% рецепторов заблокировано

  • TOFC 4 = 70-75% рецепторов заблокировано [5]

Соотношение последовательности четырех (TOFR) определяется делением амплитуды четвертого сокращения на амплитуду первого сокращения.Если TOFR <0,9, это указывает на остаточную нервно-мышечную блокаду и требует использования реверсивного агента. Снятие нервно-мышечной блокады обычно достигается с помощью неостигмина, антихолинэстеразы и гликопирролата. Однако сугаммадекс также можно использовать в качестве обратного агента, если использовался стероидный NMBA.

Проблемы, вызывающие озабоченность

Побочные эффекты: Следует избегать использования сукцинилхолина у пациентов с тяжелой гиперкалиемией, значительными ожогами, денервирующим заболеванием и злокачественной гипертермией в анамнезе.[6] Недеполяризующие нервно-мышечные блокаторы могут вызывать высвобождение гистамина, связанное с гемодинамической нестабильностью. Замедление скорости инфузии или предварительное лечение антигистаминными препаратами может снизить заболеваемость. [7]

Лекарственные взаимодействия

  • Противомикробные препараты — аминогликозиды, тетрациклины, полимиксины и клиндамицин могут усиливать нервно-мышечную блокаду. [8]
  • Ингаляционные анестетики могут усиливать нервно-мышечную блокаду при использовании с недеполяризующими NMBA. [9]
  • Противосудорожные препараты — Длительное лечение противосудорожными лекарствами может сделать пациента устойчивым к недеполяризующим NMBA.[7]
  • Литий может усиливать нервно-мышечную блокаду как деполяризующих, так и недеполяризующих NMBA. [10]
  • Местные анестетики могут усиливать нервно-мышечную блокаду как при деполяризующих, так и недеполяризующих NMBA. [7]

Клиническая значимость

Нервно-мышечные блокаторы обычно вводятся во время анестезии для облегчения интубации трахеи и улучшения хирургических условий. Важно понимать, когда следует использовать каждый класс NMBA, а когда их следует избегать.Глубину паралича следует тщательно контролировать с помощью TOF на протяжении всей процедуры, и врач всегда должен знать о потенциальных лекарствах, физиологических нарушениях или генетических нарушениях, которые могут привести к усилению нервно-мышечной блокады, что приведет к послеоперационным осложнениям.

Вмешательства группы медсестер, смежного здравоохранения и межпрофессиональной группы

Медицинская бригада, то есть клиницисты, медсестры и фармацевты, должны работать вместе, чтобы обеспечить тщательное наблюдение за пациентами, подвергающимися нервно-мышечной блокаде, на предмет нежелательных явлений.Полный список лекарств для пациента необходим перед назначением NMBA для предотвращения клинически значимых взаимодействий с лекарствами, и фармацевт может выполнить согласование лекарств, чтобы ответить на любые вопросы или решить проблемы, которые могут возникнуть у других членов медицинской бригады. [Уровень V]

Нервно-мышечный блок

Br J Pharmacol. 2006 Янв; 147 (Дополнение 1): S277 – S286.

WC Bowman

1 Департамент физиологии и фармакологии, Университет Стратклайда, Глазго G4 0NR

1 Департамент физиологии и фармакологии, Университет Стратклайда, Глазго G4 0NR

Эта статья процитирована в других статьях ЧВК.

Abstract

Описания южноамериканских ядов для стрел, известных как курары, были описаны исследователями в 16 веке, а место их действия в создании нервно-мышечного блока было определено Клодом Бернаром в середине 19 века. Тубокурарин, самый важный алкалоид кураре, сыграл большую роль в экспериментах по определению роли ацетилхолина в нервно-мышечной передаче, но только после 1943 года нервно-мышечные блокирующие препараты стали использоваться в качестве миорелаксантов для использования во время хирургической анестезии.Тубокурарин вызывает ряд нежелательных эффектов, и было много попыток заменить его. Доступные препараты делятся на две основные категории: препараты, блокирующие деполяризацию, и препараты, блокирующие недеполяризацию. Первые действуют путем сложных смешанных действий и в настоящее время устарели, за исключением суксаметония, быстрое начало и короткая продолжительность действия которого остаются полезными для интубации в начале хирургической анестезии. Недеполяризующие блокирующие препараты являются обратимыми антагонистами рецепторов ацетилхолина.Основными из них являются группа атракуриума, которые обладают встроенным механизмом самоуничтожения, что делает их особенно полезными при почечной или печеночной недостаточности, и группа векурония, которые особенно свободны от нежелательных побочных эффектов. Из этой последней группы соединение рокуроний представляет особый интерес, потому что его быстрое начало действия позволяет использовать его для интубации, и есть обещание, что продолжительность его действия может быть быстро прекращена новым антагонистом, конкретным циклодекстрином, который хелатирует препарат, тем самым удалив его с рецепторов ацетилхолина.

Ключевые слова: Атракуриум, блок деполяризации, лептокурар, недеполяризующие блокирующие препараты, пахикурар, панкуроний, рокуроний, суггамадекс, тубокурарин, векуроний

Введение

Термин «блокировка нервов» обычно подразумевает, передача тех лекарств, которые взаимодействуют с рецепторами ацетилхолина, расположенными на постсинаптической стороне моторных замыкательных пластинок поперечнополосатых мышц. Как показывает пример кураре, эти препараты необычны и, возможно, уникальны тем, что знание механизма их действия и их использования в качестве инструментов в физиологических экспериментах предшествовало их широкому клиническому применению почти на столетие.Обратное справедливо в отношении большинства лекарств древнего происхождения (например, морфина, наперстянки, аспирина) в том смысле, что их терапевтическое использование задолго до открытия того, как они действуют. Нервно-мышечные блокаторы, в частности кураре и его наиболее важный очищенный алкалоид тубокурарин, являются ярким примером тесной связи, которая была и остается важной между физиологией и фармакологией, для многих физиологических открытий, касающихся холинергической передачи в поперечно-полосатых мышцах и вегетативных ганглиях. зависели от использования кураре или тубокурарина.

Нервно-мышечная передача и недеполяризующие блокирующие препараты

Кураре — одно из названий, придуманных южноамериканскими индейцами для описания ядов растительного происхождения, которые они использовали для покрытия наконечников своих охотничьих стрел или дротиков для струйной трубки. Яд мало всасывается после перорального приема, поэтому мясо животных, убитых кураре, безвредно. Охотники разработали то, что должно быть очень ранним примером грубого биоанализа, в котором они оценивали силу своих препаратов кураре с точки зрения времени, которое требуется, чтобы парализовать свою добычу.Они ссылались на одно-, двух- и трехдеревянные курары. Обезьяна с сильным кураре упала, забравшись на первое дерево, и упала. И наоборот, слабый кураре позволил обезьяне прыгнуть еще на два дерева при попытке побега.

Со времен путешествий Колумба изобилуют преувеличенными рассказами о силе оружейных ядов коренных жителей Южной Америки. Такие сказки содержатся в трудах исследователей 16, 17 и 18 веков, в том числе сэра Уолтера Рэли. При приготовлении курара использовались порции двух основных ядовитых растений.Это были скрученные лозы Chondrodendron , особенно C. tomentosum , и виды Strychnos , особенно S. toxifera . Разработка соответствующих аналитических методов позволила определить структуру алкалоидов кураре, которых много. В Оксфорде в 1935 году Кинг исследовал составные части музейных образцов и смог идентифицировать и охарактеризовать первые образцы (+) — тубокурарина (в США до сих пор называемого d -тубокурарин).С.А.). C. tomentosum является богатым источником (+) — тубокурарина. Кинг допустил небольшую ошибку в предложенной им структуре, заключив, что оба атома азота кватернизованы. Фактически, как Эверетт и его коллеги показали 35 лет спустя, один из атомов азота тубокурарина является третичным, хотя его значение p K = таково, что в большинстве молекул он протонирован и, следовательно, заряжен при значениях pH тела. .

В Париже французский физиолог Мажанди получил образцы кураре от Наполеона III и от исследователя фон Гумбольдта по возвращении последнего в Европу.Магенди, который работал до разработки анестезиологических методов, часто использовал кураре для иммобилизации животных в своих физиологических экспериментах. Клод Бернар работал в той же лаборатории и был знаком с использованием кураре Магенди. Всем знакомы классические эксперименты Клода Бернара и его ученика Вульпиана в середине XIX века по определению места действия кураре между двигательным нервом и мышцей, то есть на замыкательной пластинке двигателя. В то время Кюне и другие описали существование концевой пластины двигателя.Краткую историю открытия и фармакологии алкалоидов кураре можно найти в статье Bowman (1983).

Следующий важный фармакологический шаг в развитии концепции механизма действия кураре, вероятно, произошел из экспериментов Лэнгли в 1906 и 1907 годах в Кембридже. Лэнгли изучил действие и взаимодействие никотина и кураре на мышцах курицы и лягушки, включая хронически денервированные мышцы лягушки. Никотин стимулировал мышцы в малых дозах и блокировал действие нервной стимуляции в больших дозах.Позже, Патон и Савини (1968) всесторонне изучили блокирующее действие никотина на кошках и показали, что оно является следствием деполяризации. Механизм блокировки деполяризацией будет рассмотрен позже. В экспериментах Лэнгли кураре блокировал стимулирующее действие никотина как в иннервируемых, так и в хронически денервированных мышцах, показывая, что его действие оказывалось в основном на мышцы, а не на нервные окончания, но не влияло на реакцию мышцы на прямую стимуляцию.Концепция механизма блокировки и ключа для взаимодействия фермент-субстрат была выдвинута Фишером в конце XIX века, и вскоре после этого дю Буа-Раймонд и Эллиотт, по крайней мере, рассмотрели идею передачи химического вещества через симпатические нервы. нервные окончания. Лэнгли пришел к выводу, что никотин и кураре сочетаются с особым «рецептивным веществом» в мышцах, и пришел к выводу, что нервный импульс пересекает соединение, не за счет электрического разряда, а за счет секреции того, что мы теперь называем нейротрансмиттером.Однако прошло более 30 лет, прежде чем Дейл и его коллеги в Лондоне установили, что передача в нервно-мышечном соединении осуществляется ацетилхолином. В этих экспериментах, особенно в тех, что были выполнены Дейлом и др. . (1936), curare, или, скорее, недавно доступный тубокурарин, был важным инструментом, поскольку он блокировал реакции мышц как на нервную стимуляцию, так и на предполагаемый передатчик ацетилхолина. Кроме того, эти эксперименты показали, что основное действие тубокурарина заключается в блокировании эффектов ацетилхолина, а не в ухудшении его высвобождения из нерва, и поэтому концепция конкретных холинорецепторов, присутствующих на мембране моторной замыкательной пластинки, становилась твердо установленной.Полные ссылки на более ранних сотрудников в этой области даны в Bowman (1983; 1990).

Возможное выделение и характеристика этих никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, включая необратимое связывание лиганда со змеиными токсинами, иммунологические и электрофизиологические методы, а также знание их синтеза, обмена и разрушения — это увлекательная история, которая неоднократно обсуждалась (см., Например, , Colquhoun, 1986; Bowman, 1990; Vincent & Wray, 1990).

Пост-функциональные никотиновые рецепторы

Теперь мы знаем, что пост-функциональные рецепторы расположены по существу только на плечах складок пост-стыковой поверхности концевой пластинки двигателя, с плотностью около 10 000 на мкм м 2 .Структура никотинового рецептора моторной замыкательной пластинки показана на рис. Они относятся к суперсемейству cys-loop ионных каналов, управляемых трансмиттером, каждый из которых состоит из пяти протомеров, и они обладают стереохимией, если смотреть со стороны стыковой щели и в порядке против часовой стрелки: α 1 , ɛ , α 1 , δ и β 1 . Перед иннервацией вместо протомера ɛ присутствует так называемый протомер γ .Иннервация включает ген синтеза протомера ɛ , который заменяет протомер γ . Каждая α -субъединица обладает сайтом связывания для ацетилхолина — фактически на границах αɛ и αδ . Связывание ацетилхолина с одним облегчает связывание с другим, но оба должны быть связаны, чтобы активировать рецептор. Мы также знаем, что важен липидный состав мембраны вокруг рецепторов. Для правильной рецепторной функции он должен содержать около 50% молекул холестерина.Рецепторы в иннервируемом нервно-мышечном соединении не могут свободно перемещаться в плазматической мембране. Они прикреплены к цитоскелету с помощью механизмов, включающих хор белков, включая агрин и рапсин.

Структура никотинового ацетилхолинового рецептора концевой пластинки двигателя на виде сбоку (слева) и сверху (справа). Пять протомеров образуют кластер, окружающий центральную трансмембранную пору, выстилка которой образована спиральными сегментами M2 каждой субъединицы. Они содержат преобладание отрицательно заряженных аминокислот, которые делают катионы пор селективными.Есть два ацетилхолиновых (ACh) сайта связывания во внеклеточной части рецептора на границах раздела между αγ — и αδ -субъединицами. Второй сайт связывания ACh невидим на виде сбоку, потому что он скрыт α -субъединицей. Когда ACh связывается, через рецепторные белки передается конформационное изменение, которое приводит к открытию поры канала. Показанный рецептор является рецептором плода. Когда двигательный нерв разрастается, чтобы иннервировать мышечное волокно, он выключает РНК, которая определяет γ -субъединицу, и включает РНК, которая определяет ɛ -субъединицу.Рисунок воспроизведен с разрешения из публикации Pharmacology , 5-е издание (2003), авторами Rang, H.P., Dale, M.M., Ritter, J.M., and Moore, P.K. Черчилль Ливингстон / Elsevier Science, Эдинбург. Цифра основана на оригинальных исследованиях Н. Анвина.

Патч-зажим электрод, приложенный к рецептору взрослого млекопитающего, показывает, что ацетилхолин производит серию прямоугольных импульсов тока одинаковой амплитуды, но разной длительности, переносимых Na + через открытые каналы (Colquhoun, 1986).Характеристики одиночного импульса тока при 37 ° C и нормальном мембранном потенциале покоя человеческого рецептора: амплитуда тока около 3,5 пА, проводимость около 60 пСм и средняя продолжительность (т. Е. Среднее время открытия канала) около 6,5 мс. Изменение концентрации ацетилхолина вызывает соответствующее изменение частоты открытия канала, но амплитуда, проводимость и среднее время открытия не изменяются. В присутствии функциональной ацетилхолинэстеразы, как в интактном нервно-мышечном соединении, любая молекула ацетилхолина выживает достаточно долго, чтобы открыть максимум только один ионный канал рецептора.Ток концевой пластинки Na + , протекающий через мембрану постсоединительной концевой пластинки в ответ на ацетилхолин, высвобождаемый нервным импульсом, поэтому является суммарным ответом тысяч активированных отдельных каналов, каждый из которых открывается только один раз на несколько мс. Ток на концевой пластине деполяризует мембрану концевой пластинки, создавая потенциал концевой пластинки около 40 мВ.

Если тубокурарин, а также ацетилхолин присутствует в пипетке с патч-зажимом, действие ацетилхолина не отменяется, а вместо этого снижается частота, с которой он открывает рецепторный канал, что напоминает эффект снижения концентрации ацетилхолина.В отличие от необратимого антагониста рецептора, такого как α -бунгаротоксин, тубокурарин не инактивирует рецептор, а просто снижает вероятность его активации ацетилхолином. Очевидно, что, несмотря на его постоянное присутствие в биофазе, тубокурарин не остается в контакте с рецептором, а, скорее, он повторно связывается и диссоциирует от своего сайта связывания. Это действие, ожидаемое от обратимого конкурентного антагониста рецептора, и Дженкинсон (1960) фактически показал, что тубокурарин является конкурентным антагонистом ацетилхолина при исследовании в условиях равновесия.Условия равновесия не могут быть достигнуты in vivo , и пуристы возражают против термина «блокирование путем конкуренции» на этих основаниях. По этой причине менее точные термины, «недеполяризующий блок» и «недеполяризующий блокирующий препарат», используются для различения препаратов типа тубокурарина от препаратов, блокирующих деполяризацию, и их эффектов, которые описаны ниже.

Деполяризующие блокирующие препараты

Bacq & Brown (1937) в Лондоне показали, что при ингибировании узловой ацетилхолинэстеразы сам ацетилхолин, вводимый или высвобождаемый из двигательного нерва при высокочастотной стимуляции, может вызывать нервно-мышечную блокаду.В 1948 году Barlow & Ing в Оксфорде и независимо Zaimis в Лондоне синтезировали ряд солей полиметилен-бистриметиламмония (хлоридов или иодидов) общей структуры: (CH 3 ) 3 N + (CH 2 ) n -N + (CH 3 ) 3 , известные как соединения метония. Заимис (1950) задержалась на 2 года, прежде чем опубликовать свой синтетический метод. Среди соединений метония соединение, в котором n = 10, называемое декаметонием (), вызывало нервно-мышечный блок, который по своим характеристикам отличался от такового, производимого тубокурарином (Paton & Zaimis, 1949), но фактически напоминал блок, производимый избытком ацетилхолина. .Бернс и Патон (1951) позже показали, что подобный тип блока передачи может быть произведен в тонкой мышце под наркозом кошки, приложив катодный (деполяризующий) электрод к замыкательным пластинам. Блоки, образованные либо катодным электродом, либо декаметонием или ацетилхолином, можно было обратить, приложив анодный (гиперполяризующий) электрод к концевым пластинам. Burns & Paton (1951) далее показали, что во время блока вокруг области замыкательной пластинки присутствовала зона невозбудимости.Деполяризованная концевая пластина действует как сток тока для соседних областей мембраны мышечного волокна, и токи локальной цепи текут в нее от окружающей нормально поляризованной мембраны. Выходящие наружу токи в окружающей мембране ненадолго открывают натриевые каналы в этой области, но впоследствии дезактивируют их. При обычном методе внутривенного введения деполяризующего препарата инактивация потенциал-зависимых натриевых каналов идет в ногу с деполяризацией, так что перед блокировкой не происходит начального сокращения.Таким образом, блокировка деполяризацией замыкательной пластинки аналогична возникновению длительного рефрактерного периода в области мембраны, непосредственно окружающей деполяризованную замыкательную пластинку. Способность декаметония и других никотиновых агонистов деполяризовать замыкательные пластинки была подтверждена другими, особенно элегантными экспериментами, проведенными Wray (1981).

Составы некоторых нервно-мышечных блокаторов. Фрагменты ацетилхолина в панкуронии и векуронии показаны красным.

Блокирование путем деполяризации, таким образом, является реальным явлением, но оно часто осложняется вторичным производством действий в дополнение к простой пост-функциональной активации никотиновых рецепторов. Следовательно, блок может состоять из двух компонентов, которые часто называют фазами I и II. Механизм, лежащий в основе блока передачи, изменяется на тот, который, по-видимому, не является прямым следствием деполяризации замыкательной пластинки. Склонность к этому изменению различается в зависимости от обстоятельств и зависит от вида и даже от мускулов внутри вида.Было предложено несколько объяснений очевидного изменения механизма действия. К ним относятся десенсибилизация рецепторов, блокировка каналов, возможность того, что препараты не являются полными агонистами, а являются частичными агонистами, деполяризация нервных окончаний и последующее снижение высвобождения ацетилхолина, ингибирование синтеза ацетилхолина и стимуляция электрогенного натрия в результате деполяризации замыкательной пластинки. насос, который реполяризует мембрану замыкательной пластинки, несмотря на продолжающуюся блокировку. Эти возможные механизмы широко обсуждались в другом месте (Bowman, 1990).

Отношения структура-действие

Вскоре после работы Клода Бернара над кураре, Крам Браун и Фрейзер в Эдинбурге, около 1868 года, показали, что метиодиды и другие кватернизованные соли некоторых алкалоидов (включая бруцин, кодеин, морфин, стрихнин, атропин и кониин) ) все обладали общим свойством, в отличие от исходных соединений, парализовать скелетные мышцы способом, который напоминал действие кураре. Эта демонстрация корреляции между функцией четвертичного аммония и нервно-мышечной блокирующей активностью, по-видимому, была первой достоверной взаимосвязью структура-действие, установленной в любой фармакологической области.Последующее наблюдение, что тубокурарин содержит два положительно заряженных атома азота (хотя один является протонированным третичным амином; см.), Привело к идее, что наиболее сильнодействующие соединения содержат два четвертичных центра. Исключением, которое еще не было объяснено, является моноазотный третичный амин дигидро- β -эритроидин, который проявляет значительную нервно-мышечную блокирующую способность, но при этом значительно ослабляется кватернизацией (Waser, 1972).

В целом, двухчетвертичная структура дает некоторую селективность к никотиновым ацетилхолиновым рецепторам по сравнению с большинством висцеральных мускариновых рецепторов (M 2 мускариновые рецепторы часто являются исключением) и межониевым расстоянием около 1–1.4 нм обычно увеличивает эффективность в нервно-мышечном соединении до такой степени, что эффективность блокирования ганглиев незначительна при дозах, блокирующих нервно-мышечную систему. Однако здесь тубокурарин является исключением, поскольку он обладает значительной блокирующей активностью ганглиев в дозах, блокирующих нервно-мышечные клетки, вероятно, потому, что его молекулы достаточно гибки, чтобы позволить им взаимодействовать с ганглионарным рецептором. Хотя это явно играет важную роль, действительная функция второго заряженного азотного сайта в молекуле не понятна.Не может быть, чтобы два заряженных центра позволяли каждой молекуле соединять два холиноцептора или две α -субъединиц одного и того же рецептора, потому что авторадиографические исследования с меченным α -бунгаротоксином и другие исследования показывают, что расстояния между рецепторами и расстояния между сайтами связывания ацетилхолина на α -субъединицах любого рецептора намного больше, чем расстояние 1–1,4 нм между положительно заряженными центрами каждой молекулы. Наиболее вероятное объяснение, по крайней мере, в отношении недеполяризующих антагонистов ацетилхолина, по-видимому, состоит в том, что второй заряженный центр молекулы должен сочетаться с дополнительным анионным сайтом, который не участвует в связывании ацетилхолина (Hucho & Changeux, 1973).Занятие каждого сайта должно взаимно способствовать соответствующему двухточечному связыванию. Эта возможность согласуется со стехиометрическими данными, которые показывают, что связывание тубокурарина предотвращается ацетилхолином в соотношении 1: 1 (Neubig & Cohen, 1979).

Хотя деполяризующие блокирующие препараты также синтезируются с двумя ониевыми центрами (например, суксаметоний и декаметоний), на самом деле они не нужны для деполяризующей активности (например, сам ацетилхолин, карбахол, никотин, диметилфенилпиперазин и даже простой ион тетраметиламмония, все которые содержат только один заряженный азот).Таким образом, для деполяризующих препаратов два ониевых центра предпочтительнее по совершенно разным причинам, связанным с селективностью в отношении мышечных никотиновых рецепторов и, возможно, с отсутствием образования мицелл.

На основании большого количества нервно-мышечных блокирующих препаратов, которые были получены из растительных источников или синтезированы в то время, Бовет (1951) классифицировал нервно-мышечные блокирующие препараты на два широких класса: (i) pachycurares (греч. Pachys = толстые) представляют собой объемные молекулы, основная масса которых находится либо в молекулярной единице, несущей заряженные ониевые центры, либо в заместителях на ониевых центрах, либо в обоих; они обладают недеполяризующей активностью и (ii) лептокурары (греч. leptos = стройные) представляют собой тонкие гибкие молекулы с заместителями на ониевых центрах, ограниченными метильными группами.Обычно они обладают деполяризующей активностью. Следовательно, для медицинского химика нетрудно синтезировать соединение, которое будет обладать нервно-мышечной блокирующей активностью. Трудности заключаются в создании молекулы, которая не взаимодействует с рецепторами, кроме никотиновых рецепторов поперечно-полосатых мышц, и которая ведет себя фармакокинетически и метаболически у человека соответствующим образом в том, что касается начала действия, продолжительности и компенсации действия. Эти характеристики можно определить только на препаратах неповрежденных нервных мышц, у целых животных и, наконец, у людей.Им не помогают исследования изолированных клеток или рецепторов.

Никотиновые рецепторы на двигательных нервных окончаниях

Нервно-мышечные блокаторы сыграли большую роль в получении доказательств существования никотиновых рецепторов в нервных окончаниях. Этот вопрос остается спорным, но было высказано предположение, что существуют две группы таких рецепторов. Одна группа претерминальных рецепторов, первоначальное свидетельство их существования в значительной степени проистекает из работ W. Riker и его сотрудников (см. Bowman, 1990), как полагают, расположена в области первого узла Ранвье.Это та же самая область, в которой прекращается присутствие нейрональных каналов Na + (Brigant & Mallert, 1982). Эти рецепторы блокируются нервно-мышечными блокирующими препаратами, включая α, -бунгаротоксин. Они стимулируются никотиновыми агонистами, включая ацетилхолин, высвобождаемый при нервной стимуляции. Последнее, однако, происходит только тогда, когда соединительная ацетилхолинэстераза ингибируется, и по этой причине было высказано предположение, что одна из функций соединительного фермента состоит в защите нервов от этого действия передатчика.Стимуляция этих претерминальных рецепторов вызывает антидромные импульсы в двигательном нерве, а также ортодромное возбуждение и высвобождение медиатора (см., Например, Blaber & Bowman, 1963). Поскольку передатчик не возбуждает эти рецепторы, когда холинэстераза в норме функционирует, считается, что они имеют фармакологическое, но не физиологическое значение.

Считается, что вторая группа никотиновых рецепторов расположена на мембране нейронов рядом с нервными окончаниями или на них.Они фармакологически отличаются от первой группы тем, что не блокируются α -бунгаротоксином. Их блокируют обратимые нервно-мышечные блокаторы, а также гексаметоний. При использовании специфических моноклональных антител на окончаниях двигательных нервов было продемонстрировано присутствие никотиновых рецепторов, содержащих α 3 -протомеров (Tsuneki et al ., 1995). Такие рецепторы, которые в открытом состоянии относительно селективны в отношении Ca 2+ , как известно, нечувствительны к α -бунгаротоксину.Предполагается, что эти ауторецепторы нервных окончаний играют физиологическую роль в мобилизации ацетилхолина из резерва в легко высвобождаемый пул передатчика, чтобы высвобождение могло идти в ногу с требованиями высоких частот нервных импульсов, которые характерны для передачи поперечнополосатым мышцам. мышца (см., например, Bowman, 1989). Считается, что блокада этих ауторецепторов тубокурарином и подобными препаратами является причиной так называемого «тетанического затухания», которое происходит во время частичной недеполяризующей нервно-мышечной блокады.Доказательства и возможная роль предконтактных никотиновых рецепторов были рассмотрены несколько раз, последний раз Боуман (1996).

Разработка клинически полезных нервно-мышечных блокирующих препаратов

В первые годы анестезии требовалась достаточно высокая и потенциально опасная доза анестетика (эфир, хлороформ), чтобы парализовать рефлекторные движения мышц. В 1912 году немецкий хирург доктор Лэвен использовал «курарин», частично очищенный материал из калебаса кураре, в качестве дополнения к анестезии.Он обнаружил, что безопасность хирургической анестезии повышается, если вводится только достаточное количество анестетика, вызывающего бессознательное состояние, в сочетании с курарином, чтобы парализовать рефлекторные действия. Похоже, что наблюдения доктора Лэвена в значительной степени игнорировались. Примерно 28 лет спустя два канадских анестезиолога, Гриффит и Джонсон, успешно использовали «интокострин», стандартизированный экстракт C. tomentosum , в качестве миорелаксанта при хирургической анестезии. С этого времени использование нервно-мышечных блокирующих препаратов стало стандартной техникой, применяемой анестезиологами во всем мире (см. Bowman, 1990).

Эффективное средство отмены блока тубокурарина с помощью антихолинэстеразного агента было известно задолго до того, как это лекарство стало использоваться в клинической практике в качестве миорелаксанта. В самом деле, снятие блокировки антихолинэстеразным препаратом является частью доказательства того, что блокировка является конкурентной по своей природе. Блокирование деполяризацией не отменяется, потому что блокирующее лекарственное средство и персистирующий передатчик ацетилхолин имеют по существу одинаковый механизм действия. Pal (1899) показал, что физостигмин способен реверсировать блокад, продуцируемый кураре, и со времени первоначального клинического использования нервно-мышечных блокирующих препаратов в хирургической анестезии использование антихолинэстеразных агентов, особенно неостигмина и пиридостигмина, стало стандартной процедурой для восстановления нервно-мышечного коробка передач.Однако такие препараты не идеальны, поскольку они вызывают свой собственный ряд побочных эффектов, особенно связанных с чрезмерной парасимпатической активностью. Кроме того, существует предел их антагонистического действия, предел налагается количеством высвобождаемого медиатора ацетилхолина. Вообще говоря, анестезиолог не будет пытаться устранить недеполяризующий блок антихолинэстеразным препаратом, пока спонтанное выздоровление не начнется.

В наши дни широко используется безопасный метод так называемой «сбалансированной анестезии».В этом методе вводится относительно небольшая доза анестетика, чтобы вызвать бессознательное состояние, анальгетик вводится для устранения боли и вводится нервно-мышечный блокирующий препарат, чтобы предотвратить рефлекторное движение мышц. Нервно-мышечные блокаторы сами по себе совершенно не влияют на сознание или болевые ощущения. Доктор Фредерик Прескотт (отец нашей собственной Лори Прескотт!) Был первым известным человеком, добровольно получившим тубокурарин в отсутствие каких-либо других препаратов. Он не мог даже изменить выражение лица, чтобы сигнализировать о своем горе.Он описывает свой травматический опыт в статье Lancet (Prescott et al ., 1946). В наши дни навыки анестезиолога необходимы, чтобы обеспечить введение достаточного количества анестетика для поддержания пациента в бессознательном состоянии. Есть ряд сообщений от пациентов, которые пришли в сознание во время операции, будучи полностью парализованными. Их опыт похож на опыт доктора Прескотта! Есть даже сообщение об американском заключенном, приговоренном к смертной казни, в одном из тех штатов, которые продолжают применять варварскую смертную казнь, приходя в сознание, но с сохраняющимся параличом после того, как ему сделали «смертельную инъекцию».По необъяснимым причинам, поскольку предположительно не проводится хирургическая процедура, вызывающая рефлекс, такие инъекции содержат нервно-мышечный блокатор, а также внутривенный анестетик и другие токсические вещества.

Раньше экстракты кураре нужно было стандартизировать с помощью биологических анализов, для чего использовали метод падения головы кролика Холадея или выделенный препарат диафрагмы диафрагмы диафрагмального нерва у крысы по Бюльбрингу (Bülbring, 1946). После того, как использование тубокурарина было установлено в качестве дополнения к анестезии, сложность получения его из природных источников вместе с некоторыми очевидными недостатками его клинического применения (Paton, 1959) вскоре привели к попыткам найти ему замену. изменяя его структуру или структуру родственных алкалоидов, или синтезируя новые соединения.Деполяризующий блокирующий препарат декаметоний, синтезированный и испытанный Патоном и Займисом, имел недолгое клиническое применение, как и несколько других деполяризующих препаратов, которые были разработаны впоследствии (например, карболоний и российский препарат диоксоний). Однако их побочные эффекты, неопределенность механизма действия и сложность обращения вспять их действия вскоре привели к тому, что от них отказались.

Деполяризующий препарат, суксаметоний (), был известен как химическое вещество с 1906 года, но только в эпоху деполяризующих блокирующих лекарств в 1950-х годах Брюке и Фолдес и их коллеги (см. Bowman, 1990) поощряли его применение. клиническое применение в качестве миорелаксанта.Из-за ряда нежелательных эффектов, использование суксаметония в настоящее время фактически ограничено использованием однократной дозы, при этом его быстрое начало действия и короткая продолжительность остаются полезными для интубации в начале операции. Однако необходим миорелаксант недеполяризующего типа с временным курсом действия, как у суксаметония.

Новые нейромышечные блокаторы

К началу 1960-х годов анестезиологу было доступно относительно небольшое количество соединений из огромного количества синтезированных, основными из которых недеполяризующие были тубокурарин и его триметильное производное (метокурин), галламин, лаудексий, бензохиноний и др. алькуроний.Вообще говоря, по мере увеличения сложности хирургических процедур анестезиологи стали недовольны доступными нервно-мышечными блокирующими препаратами из-за их побочных эффектов и неподходящего времени действия.

Вооруженный немногим большим, чем структура: данные о действиях, описанные выше, панкуроний () был разработан на чертежной доске Хьюиттом и его сотрудниками в начале 1960-х годов (см. Buckett et al ., 1968). Для добавления четвертичных атомов азота был выбран стероидный скелет, потому что, будучи относительно жесткой структурой, подходящее межониевое расстояние равно 1.В каждой молекуле присутствовал 1 нм. Это громоздкая молекула пахикурального типа Бове и, следовательно, имеет недеполяризующий механизм действия. Фрагменты ацетилхолина были вставлены в молекулу в надежде увеличить сродство к рецепторам и предоставить возможный субстрат для инактивации холинэстеразами. Впервые он был протестирован в экспериментах на животных Buckett et al . (1968). Панкуроний остается одним из немногих лекарств, логически и успешно разработанных на чертежной доске.На момент разработки панкуроний был наиболее мощным из доступных нервно-мышечных блокаторов, и тот факт, что спустя примерно 40 лет он все еще используется, отражает успех его рационального дизайна. Тем не менее, панкуроний действительно имеет нежелательные эффекты, которые могут быть неблагоприятными при некоторых типах оперативных процедур, и его начало действия и скорость восстановления медленные.

Примерно в то время, когда Клод Бернар в середине XIX века изучал место действия кураре у лягушки, немецкий химик В.Хофманн, работая в Лондоне, продемонстрировал то, что стало известно как реакция элиминирования Хофмана. Он показал, что если соединение четвертичного аммония обрабатывают NaOH и раствор кипятят, связь углерод-азот разрывается, и третичный амин удаляется, оставляя олефин. Спустя сто или более лет в Глазго Дж. Б. Стенлейк и его сотрудники разработали мнение о том, что реакция элиминации Хофмана в нервно-мышечном блокирующем лекарстве будет происходить при pH и температуре тела при условии, что соответствующая электроноакцепторная группа и другие функции были введены в систему. молекула.Они работали с молекулами бисбензилизохинолиния типа тубокурарина. Основным достижением их исследований стало широко используемое в настоящее время соединение атракурий (), которое самопроизвольно распадается в организме на неактивные соединения в результате реакции элиминации Хофмана (Stenlake, 1982; Hughes & Payne, 1986). Этот механизм самоуничтожения означает, что прекращение нервно-мышечной блокады не зависит от метаболизма или экскреции, и поэтому лекарство особенно полезно у пациентов с почечной, печеночной или полиорганной недостаточностью. Cis -атракурий — один из оптических изомеров атракурия. Он несколько более эффективен, чем атракуриум, и его способность вызывать высвобождение гистамина меньше. В остальном он похож на атракуриум и получил широкое распространение в анестезиологической практике.

Другие улучшения нервно-мышечной блокады были сосредоточены на двух других аспектах клинического действия, сердечно-сосудистых побочных эффектах и ​​скорости начала блокады. Достижения в этих областях обсуждаются ниже.

Блок мускариновых рецепторов

Более 50 лет назад начали накапливаться рудиментарные доказательства того, что мускариновые рецепторы ацетилхолина не являются однородной группой.Возможно, первым указанием было наблюдение Riker & Wescoe (1951), которые показали, что галламин блокирует сердечные мускариновые рецепторы (теперь называемые рецепторами M 2 ), не затрагивая кишечник или большинство других периферических тканей. В настоящее время признано, что мускариновые рецепторы существуют в пяти подтипах, но галламин имеет относительно селективное сродство к подтипу M 2 . Панкуроний, как и галламин, хотя и в меньшей степени, блокирует мускариновые рецепторы M 2 и, следовательно, блокирует блуждающий нерв.Он также блокирует обратный захват норадреналина нейронами (Uptake 1 ). Во время хирургических операций сочетание этих эффектов может привести к легкой тахикардии и гипертонии, что нежелательно при определенных процедурах.

Наилучший прогноз эффективной дозы, динамики эффекта и побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы у человека, исходя из нашего многолетнего опыта, сделан в исследованиях на кошке, находящейся под наркозом хлоралозой. Большое количество аминостероидных соединений, связанных с панкуронием, было синтезировано после обсуждения промышленными химиками под руководством покойного Дэвида Сэвиджа в Органоне в Шотландии.Мы тестировали эти соединения на анестезированных кошках на их способность блокировать сокращения мышц задних конечностей и влиять на артериальное кровяное давление, реакцию на стимуляцию центрально сокращающегося эфферентного сердечного блуждающего нерва и на мускариновый агонист, а также на сокращение мигательной мышцы. мембрана для преганглионарной стимуляции. Эффективные соединения, выбранные из этой основной программы скрининга, затем подвергались другим тестам, включающим электрофизиологический анализ, биохимические тесты, а также исследования метаболизма и экскреции.

После тестирования большого количества таких соединений нам стало ясно, что в этой серии соединений способность блокировать сердечные рецепторы M 2 и обратный захват норадреналина нейронами связаны с присутствием фрагмента ацетилхолина на конце кольца A. молекулы. Простой аналог панкурония, который отличается только тем, что атом азота кольца А является третичным (таким образом, теряя свою ацетилхолиновую часть), примерно равносилен панкуронию в его нервно-мышечном блокирующем действии, однако он почти в 100 раз менее эффективен в своей способности блокировать сердечную деятельность. vagus и практически не влияет на захват норадреналина.Это эффективное соединение векуроний (Durant et al ., 1979; Bowman & Sutherland, 1986; Miller, 1986), которое широко используется в анестезиологической практике. У пациентов-людей он не оказывает воздействия на сердечно-сосудистую систему. Эффекты векурония у кошек под наркозом проиллюстрированы в. Для сравнения, эффекты лекарственного средства, которое действительно блокирует блуждающий нерв, а также блокирует Uptake 1 в нервно-мышечных блокирующих дозах, показаны на рис.

Записи о кошке, находившейся под наркозом хлоралозой, с рассечением обоих блуждающих нервах.Записи сверху вниз: артериальное кровяное давление (АД), частота сердечных сокращений (ЧСС, мин -1 ), максимальные подергивания камбаловидной (S) и передней большеберцовой (T) мышц, вызванные стимуляцией двигательного нерва с частотой 0,1 Гц. Каждые 100 с периферический конец правого блуждающего нерва стимулировали (8 Гц в течение 5 с) для снижения частоты сердечных сокращений. При M 10 мкг г кг -1 метахолина вводили внутривенно. При Vec внутривенно вводили 40 мкг г / кг -1 векурония.Обратите внимание, что векуроний не влиял на реакцию на стимуляцию блуждающего нерва и метахолин. Воспроизведено с разрешения Bowman & Sutherland (1986).

Записи о кошке, находившейся под наркозом хлоралозой, с рассечением обоих блуждающих нервах. Записи такие как в. Калибровки: время, 5 мин; натяжение, вес 0,5 кг для передней большеберцовой мышцы и 0,2 кг веса для камбаловидной мышцы. В 8764, 300 мкг г кг -1 ORG 8764 (см. Структуру) вводили внутривенно. Обратите внимание, что препарат вызывал кратковременный нервно-мышечный блок, сопровождаемый блокадой брадикардии, вызванной стимуляцией блуждающего нерва.В других экспериментах было показано, что это является следствием блокирующего действия мускариновых рецепторов M 2 . При неповрежденном влагалище это может привести к тахикардии. Несмотря на разрез блуждающего нерва, это также вызвало повышение частоты сердечных сокращений и артериального давления, что, как показали другие эксперименты, было следствием блокирующего действия Uptake 1 . Воспроизведено с разрешения Bowman et al . (1988).

Примечательно, что два наиболее широко используемых класса нейромышечных блокирующих препаратов в современном мире, группа атракуриума и группа векурония, которые практически делят мировой рынок, происходят из одного и того же университета (Университет Стратклайда в Глазго). ).Они разрабатывались одновременно в секрете, каждая исследовательская группа в разных отделах присягала их промышленными спонсорами.

Быстрое начало и смещение

Желательной особенностью нового недеполяризующего нервно-мышечного блокирующего препарата является быстрое начало действия, которое само по себе позволяет интубацию без необходимости начального паралича, отдельно продуцируемого суксаметонием. Кратковременность и быстрое выздоровление (или, по крайней мере, быстрая обратимость другим агентом) также являются желательными свойствами, чтобы спонтанное дыхание быстро возобновлялось в тех редких случаях, когда интубация оказывается невозможной.

Изучая более сотни родственных аминостероидных соединений, нам стало ясно, что быстрое начало действия обычно связано с недостаточной эффективностью. О нашем раннем наблюдении этого эффекта сообщают Bowman et al . (1988). Строго говоря, in vivo , быстрое начало связано с высоким уровнем плазмы C max , но для ряда химически родственных соединений порядок ранжирования активности в основном такой же, как ранговый порядок C max .Отношения, конечно, общие; будут редкие исключения, особенно в том, что касается дозы. Если, например, конкретное соединение имеет объем распределения, который больше, чем ожидалось, из-за каких-то неожиданных фармакокинетических характеристик, таких как чрезмерное связывание с белками плазмы или с хрящом, то его концентрация в соединительной щели будет ниже, чем предполагалось из введенная доза, и, следовательно, скорость ее наступления будет медленнее.

График активности в зависимости от времени начала действия большого диапазона химически родственных препаратов представляет собой прямоугольную гиперболу.На одном конце графика кривая становится асимптотической по отношению ко времени циркуляции, потому что время начала не может быть короче времени циркуляции. На другом, очень мощном конце кривая должна стать асимптотической по направлению к минимальному количеству молекул бесконечно высокого сродства, необходимому для блокирования достаточного количества рецепторов концевой пластинки для предотвращения активации мышц. Конечно, быстрое начало блока также может быть достигнуто путем введения огромной дозы сильнодействующего лекарства, но это происходит только за счет очень длительного периода, который будет длиться до тех пор, пока концентрация биофазы не упадет ниже уровня блокирования.Для быстрого возмещения в сочетании с быстрым началом действия необходим препарат с недостаточной эффективностью, если только большая доза сильнодействующего препарата не метаболизируется или перераспределяется с чрезвычайно высокой скоростью, и в этом случае выздоровление будет быстрым. Общее наблюдение, относящееся к быстрому возникновению и устранению недостатка активности, проиллюстрировано для четырех соединений в.

Записи от кошек под наркозом хлоралозой. Максимальные подергивания передних большеберцовых мышц, вызванные стимуляцией их двигательных нервов с частотой 0,1 Гц в четырех различных экспериментах.Типичные блоки (приблизительно 90%) показаны в ответ на пипекуроний (PIP), векуроний (VEC) и два других соединения органона (8730 и 8764, структуры которых показаны справа от записи). Цифры обозначают дозы в мкг г кг -1 . Как правило, сильнодействующие препараты действуют медленнее и обладают большей продолжительностью действия, чем менее сильнодействующие. Немного изменены и воспроизведены с разрешения Bowman (1990).

Результаты показали, что возможно производство недеполяризующих лекарств с временным курсом действия, напоминающим суксаметоний.Действительно, у кошек соединение, обозначенное как Org 8764, проиллюстрированное на фиг., На самом деле проявляется быстрее и короче по продолжительности, чем суксаметоний. Проблема заключается в том, что чем больше требуется доза, тем дороже лекарство и тем выше вероятность того, что оно вызовет нежелательные побочные эффекты. Последнее иллюстрируется составным Org 8764 (). Здесь видно, что эффективная доза настолько высока, что в нейромышечной блокирующей дозе препарат также блокирует реакцию сердца на стимуляцию блуждающего нерва и вызывает тахикардию и повышение артериального давления (в других экспериментах показано, что следствие блокирующего действия рецептора M 2 в сочетании с действием блокирования Uptake 1 ).Такое соединение не стоит разрабатывать для клинического использования.

Требуется компромисс, приемлемый с точки зрения затрат и побочных эффектов, но достаточно быстрый, чтобы позволить интубацию. Соединение, называемое рокуронием (Org 9426,), является таким компромиссом (Muir et al ., 1989). Он широко используется анестезиологами во многих странах. Он удерживает третичный азот на конце кольца А молекулы, тем самым сводя к минимуму его сердечно-сосудистые эффекты. Однако это одно из редких исключений из общего правила, поскольку, несмотря на быстрое начало действия, его продолжительность аналогична продолжительности действия векурония.

Перераспределение или метаболизм препарата является определяющим фактором начала выздоровления, поскольку выздоровление не может начаться, пока концентрация в плазме и, следовательно, концентрация биофазы остается выше уровня блокирования. Однако тот факт, что удаление из плазмы — не единственный фактор, определяющий наклон кривой восстановления, был подчеркнут Feldman et al . (1990), которые показали, что в их эксперименте с так называемой «изолированной рукой» на людях скорость восстановления от блока векурониумом при отпускании манжеты была медленной, даже несмотря на то, что это почти мгновенно привело бы к исчезновению блокирующего препарата в плазме.Аналогичным образом, в изолированном препарате диафрагмы диафрагмы крысы, купанной в физиологическом солевом растворе, замена жидкости в ванне на раствор, не содержащий лекарств (аналогично резкому опорожнению плазмы), не вызывает быстрого выздоровления, скажем, от блока тубокурарина; необходимо несколько стирок. Тем не менее, можно предположить, что замена жидкости в ванне на раствор, не содержащий лекарств, создает градиент концентрации, по существу аналогичный, но в обратном направлении от градиента, имеющего место во время начала блока.Однако начало всегда намного быстрее, чем смещение. Нельзя утверждать, что медленное смещение является следствием медленного высвобождения из рецепторов, потому что обратимые, конкурентные нервно-мышечные блокирующие препараты не работают таким образом. Взаимодействие нервно-мышечного блокирующего лекарственного средства с его рецепторами является динамичным, что ясно продемонстрировано исследованиями активности отдельного рецептора с помощью заплатки-зажима, которые показывают, что блокирующие препараты многократно и быстро соединяются с рецепторами и отделяются от них. Тубокурарин, например, повторно занимает и отделяется от рецепторов в субмиллисекундной шкале времени, как показали Sheridan & Lester (1977), так что высвобождение рецепторов само по себе не может объяснить медленное восстановление в течение многих минут, наблюдаемое в «изолированной руке». или изолированная крысиная диафрагма.

Факторы, влияющие на скорость выхода из блока, были обсуждены (Bowman 1997). Они могут включать в себя следующее: (1) забуференная диффузия, являющаяся следствием повторяющегося связывания и отсоединения рецептора, когда молекулы лекарства «отскакивают» от рецепторной области, покидая соединительную щель. (2) Два сайта связывания ацетилхолина на каждом рецепторном комплексе не имеют одинакового сродства к одному и тому же блокирующему лекарству. Аналогичным образом, есть доказательства того, что связывающая способность гипотетического вспомогательного сайта связывания отличается от таковой у рецепторных сайтов связывания в разной степени с разными лекарственными средствами.Возможно, что эти разные связывающие способности влияют на скорость выхода из биофазы. (3) Блокирующие препараты в разной степени сочетаются с мукополисахаридом базальной мембраны в щели. Это связывание, возможно, могло бы действовать как постепенно уменьшающееся депо, из которого рецепторы временно пополняются, следовательно, задерживая смещение в разной степени с разными лекарствами. Какая из этих возможностей объясняет относительно медленное восстановление рокурония, пока не известно.

Это относительно медленное выздоровление с рокуронием было бы недостатком в отношении неудачной интубации, если бы не работа Бома и его коллег в Шотландии над реверсивными агентами (Epemolu et al ., 2003). Они показали, что конкретный α -циклодекстрин ( α -циклодекстрин представляет собой кольцо из шести связанных молекул сахара) обладает мощной способностью быстро и избирательно обращать вспять действие рокурония практически с любой глубины блока. Состав известен как сугаммадекс.Внешняя часть кольцеобразной молекулы является гидрофильной, поэтому молекула очень растворима в воде и поэтому быстро выводится через почки. Внутренняя часть кольца гидрофобна, и она действует, хелатируя молекулы рокурония и буквально удаляя их из рецепторов. Сугаммадекс в настоящее время проходит расширенные клинические испытания.

Рокурониум, обладающий быстрым началом действия, может использоваться для быстрой последовательной индукции, цель которой состоит в быстрой и безопасной интубации трахеи у пациентов, которые подвержены риску аспирации желудочного содержимого.Обещание состоит в том, что sugammadex может быть под рукой, чтобы быстро отменить блокаду в тех редких случаях, когда интубация оказывается невозможной. Следовательно, можно избежать потребности в суксаметониуме, который может вызывать нежелательные осложнения.

Заключительные комментарии

Вполне возможно, что помимо незначительных и дорогостоящих улучшений, как можно больше уже было достигнуто в области нервно-мышечных блокирующих препаратов. Такова длительная фаза разработки новых лекарств, что молекулы, которые могут стать клинически полезными, скажем, через 10 лет, уже известны.Тем не менее, кто знает, какие успехи в хирургической технике могли быть достигнуты к тому времени. Миорелаксанты в том виде, в каком мы их знаем сегодня, могут потребоваться редко, а когда они требуются, существующие лекарства должны быть адекватными. Следовательно, я считаю, что попытки какого-либо дальнейшего продвижения будут первоначально преследовать академические исследования, а не коммерческие предложения.

Ссылки

  • BACQ Z.M., BROWN G.L. Фармакологические эксперименты на произвольных мышцах млекопитающих в связи с теорией химической передачи.J. Physiol. 1937; 89: 45–60. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • BLABER L.C., BOWMAN W.C. Исследования повторяющихся разрядов, возникающих в двигательных нервах и скелетных мышцах после инъекции антихолинэстеразных препаратов. Br. J. Pharmacol. 1963. 20: 326–344. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • BOVET D. Некоторые аспекты взаимосвязи между химическим составом и подобной кураре активностью. Аня. NY Acad. Sci. 1951; 54: 407–437. [PubMed] [Google Scholar]
  • BOWMAN W.C.1983 Миорелаксанты периферического действия Открытия в области фармакологии. Parnham, M.J. и Bruinval, J. Vol. 1, Psycho- and Neuro-Pharmacology, pp. 105–162. Амстердам: Elsevier [Google Scholar]
  • BOWMAN W.C. Пресинаптические никотиновые ауторецепторы. Trends Pharmacol. Sci. 1989. 101: 136–137. [PubMed] [Google Scholar]
  • BOWMAN W.C.1990 Фармакология нервно-мышечной функции2edn. Лондон: Райт [Google Scholar]
  • BOWMAN W.C.1996 Предварительные механизмы, участвующие в нервно-мышечной передаче Neuromuscular Transmissioned.Booij, L.H.D.J. С. 1-27. Лондон: BMJ Publishing [Google Scholar]
  • BOWMAN W.C. Разработка новых нервно-мышечных блокаторов. Азиатско-Тихоокеанский регион. J. Pharmacol. 1997; 12: 57–64. [Google Scholar]
  • BOWMAN W.C., RODGER I.W., HOUSTON J., MARSHALL R.J., McINDEWAR I. Структура: взаимосвязь действия между некоторыми дезацетокси-аналогами панкурония и векурония у анестезированной кошки. Анестезиология. 1988. 69: 57–62. [PubMed] [Google Scholar]
  • BOWMAN W.C., SUTHERLAND G.A.1986 Vecuronium (ORG-NC-45) Новые нейромышечные блокирующие агенты, Справочник экспериментальной фармакологии.Харкевич, Д.А. Vol. 79, pp. 419–443. Берлин: Springer-Verlag [Google Scholar]
  • BRIGANT J.L., MALLERT A. Пресинаптические токи в окончаниях двигательных нервов млекопитающих. J. Physiol. 1982; 333: 619–630. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • BUCKETT W.R., MARJORIBANKS E.B., MARWICK F.A., MORTON M.B. Фармакология панкурония бромида (Org NA 97), нового стероидного нейромышечного блокатора. Br. J. Pharmacol. 1968; 32: 671–682. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • BŰLBRING E.Наблюдения за изолированным препаратом диафрагмы диафрагмального нерва крысы. Br. J. Pharmacol. 1946; 1: 38–61. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • BURNS B.D., PATON W.D.M. Деполяризация замыкательной пластинки мотора декаметонием и ацетилхолином. J. Physiol. 1951; 115: 41–73. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • COLQUHOUN D.1986 О принципах постсинаптического действия нервно-мышечных блокирующих агентов Новые нейромышечные блокирующие агенты, Справочник экспериментальной фармакологии.Харкевич Д.А. 79, pp. 59–113. Берлин: Springer-Verlag [Google Scholar]
  • Дейл Х. Х., Фельдберг В., Фогт М. Высвобождение ацетилхолина в произвольных нервных окончаниях. J. Physiol. 1936; 86: 353–380. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • DURANT N.N., MARSHALL I.G., SAVAGE D.S., NELSON D.J., SLEIGH T., CARLYLE I.C. Нервно-мышечная и вегетативная блокирующая активность панкурония, Org NC 45 и других аналогов панкурония у кошек. J. Pharm. Pharmacol. 1979; 31: 831–835.[PubMed] [Google Scholar]
  • EPEMOLU O., BOM A., HOPE F., MASON R. Снятие нервно-мышечной блокады и одновременное повышение концентрации рокурония в плазме после внутривенной инфузии нового реверсивного агента Org 25969. Анестезиология. 2003. 99: 632–637. [PubMed] [Google Scholar]
  • ФЕЛЬДМАН С., ФАУВЕЛЬ Н., СТРИКЛЕНД D.1990 г. Смещение нервно-мышечной блокады Нейромышечные блокирующие агенты: прошлое, настоящее и будущее. Bowman, W.C., Denissen, P.A.F. & Фельдман, С., стр.52–65. Амстердам: Exerpta Medica [Google Scholar]
  • HUCHO F., CHANGEUX J-P. Молекулярный вес и четвертичная структура белка рецептора холинергука, экстрагированного детергентами из электрической ткани Electrophorus electricus . FEBS Lett. 1973; 38: 11–13. [PubMed] [Google Scholar]
  • HUGHES R., PAYNE J.P.1986Atracurium Новые нейромышечные блокаторы Справочник по экспериментальной фармакологии . изд. Харкевич, Д.А. Vol. 79, pp. 635–650.Berlin: Springer-Verlag [Google Scholar]
  • JENKINSON D.H. Антагонизм между тубокурарином и веществами, деполяризующими моторную замыкательную пластинку. J. Physiol. 1960; 152: 309–324. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • MILLER R.D.1986 Векуроний (ORG NC 45) Новые нейромышечные блокирующие агенты Handook of Experimental Pharamacology . изд. Харкевич, Д.А. Vol. 79, pp. 617–627. Берлин: Springer-Verlag [Google Scholar]
  • MUIR A.W., HOUSTON J., GREEN K.L., MARSHALL R.J., BOWMAN W.C., MARSHALL I.G. Эффекты нового нейромышечного блокатора (Org 9426) на анестезированных кошках и свиньях и на изолированных нервно-мышечных препаратах.Br. J. Anaesth. 1989. 63: 400–410. [PubMed] [Google Scholar]
  • NEUBIG R.R., COHEN J.B. Равновесное связывание [ 3 H] -тубокурарина и [ 3 H] -ацетилхолина торпедными постсинаптическими мембранами: стехиометрия и лигандные взаимодействия. Биохимия. 1979; 18: 5464–5475. [PubMed] [Google Scholar]
  • PAL J. Űber den motorischen Einfluss des Splanchnicus auf der Dünndarm. Arch. Verdauungskrankheiten. 1899; 5: 303–316. [Google Scholar]
  • PATON W.D.M. Эффекты миорелаксантов, кроме расслабления мышц.Анестезиология. 1959; 20: 453–461. [PubMed] [Google Scholar]
  • PATON W.D.M., SAVINI E.C. Действие никотина на концевую пластинку мотора у кошки. Br. J. Pharmacol. 1968. 32: 360–380. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • PATON W.D.M., ZAIMIS E.J. Фармакологическое действие солей поллиметилен-бистриметиламмония. Br. J. Pharmacol. 1949; 4: 381–400. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • PRESCOTT F., ORGANE G., ROWBOTHAM S. Тубокурарина хлорид в качестве дополнения к анестезии (Отчет о 180 случаях) Lancet.1946; II: 80–92. [PubMed] [Google Scholar]
  • RIKER W.F., WESCOE W.C. Фармакология льноседила с наблюдениями за некоторыми аналогами. Аня. NY Acad. Sci. 1951; 54: 373–392. [PubMed] [Google Scholar]
  • ШЕРИДАН Р.Э., ЛЕСТЕР Х.А. Скорости и равновесие ацетилхолинового рецептора электробляшек Electrophorus : исследование нейронно вызванных постсинаптических токов и релаксации скачка напряжения. J. Gen. Physiol. 1977; 70: 187–219. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • STENLAKE J.Б. Атракуриум: вклад в анестезиологическую практику. Pharm. J. 1982; 229: 116–120. [Google Scholar]
  • ЦУНЕКИ Х., КИМУРА И., ДЕЗАКИ К., КИМУРА М., СУЛА С., ФУМАГАЛЛИ Б. Иммуногистохимическая локализация подтипов нейронных никотиновых рецепторов в пре- и пост-соединительных участках в мышцах диафрагмы мыши. Neurosci. Lett. 1995; 196: 13–16. [PubMed] [Google Scholar]
  • WASER P.G.1972 Химия и фармакология природных соединений кураре Нейромышечные блокирующие и стимулирующие агенты.Int. Прил. Pharmacol. Красный. Cheymol, J. Раздел 14, Vol. 1, pp. 205–239.Oxford: Pergamon Press [Google Scholar]
  • VINCENT A., WRAY D. (eds.) (1990 Нервно-мышечная передача: основные и прикладные аспекты, Манчестер: Manchester University Press [Google Scholar]
  • WRAY D Длительное воздействие ацетилхолина: анализ шума и инактивация каналов у кошек tenuissimus. J. Physiol. 1981; 310: 37–56. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • ZAIMIS EJ Синтез соединений метония, их выделение из мочи и их фотометрическое определение.Br. J. Pharmacol. Chemother. 1950; 5: 424–430. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Нервно-мышечный блок

Br J Pharmacol. 2006 Янв; 147 (Дополнение 1): S277 – S286.

WC Bowman

1 Департамент физиологии и фармакологии, Университет Стратклайда, Глазго G4 0NR

1 Департамент физиологии и фармакологии, Университет Стратклайда, Глазго G4 0NR

Эта статья процитирована в других статьях ЧВК.

Abstract

Описания южноамериканских ядов для стрел, известных как курары, были описаны исследователями в 16 веке, а место их действия в создании нервно-мышечного блока было определено Клодом Бернаром в середине 19 века. Тубокурарин, самый важный алкалоид кураре, сыграл большую роль в экспериментах по определению роли ацетилхолина в нервно-мышечной передаче, но только после 1943 года нервно-мышечные блокирующие препараты стали использоваться в качестве миорелаксантов для использования во время хирургической анестезии.Тубокурарин вызывает ряд нежелательных эффектов, и было много попыток заменить его. Доступные препараты делятся на две основные категории: препараты, блокирующие деполяризацию, и препараты, блокирующие недеполяризацию. Первые действуют путем сложных смешанных действий и в настоящее время устарели, за исключением суксаметония, быстрое начало и короткая продолжительность действия которого остаются полезными для интубации в начале хирургической анестезии. Недеполяризующие блокирующие препараты являются обратимыми антагонистами рецепторов ацетилхолина.Основными из них являются группа атракуриума, которые обладают встроенным механизмом самоуничтожения, что делает их особенно полезными при почечной или печеночной недостаточности, и группа векурония, которые особенно свободны от нежелательных побочных эффектов. Из этой последней группы соединение рокуроний представляет особый интерес, потому что его быстрое начало действия позволяет использовать его для интубации, и есть обещание, что продолжительность его действия может быть быстро прекращена новым антагонистом, конкретным циклодекстрином, который хелатирует препарат, тем самым удалив его с рецепторов ацетилхолина.

Ключевые слова: Атракуриум, блок деполяризации, лептокурар, недеполяризующие блокирующие препараты, пахикурар, панкуроний, рокуроний, суггамадекс, тубокурарин, векуроний

Введение

Термин «блокировка нервов» обычно подразумевает, передача тех лекарств, которые взаимодействуют с рецепторами ацетилхолина, расположенными на постсинаптической стороне моторных замыкательных пластинок поперечнополосатых мышц. Как показывает пример кураре, эти препараты необычны и, возможно, уникальны тем, что знание механизма их действия и их использования в качестве инструментов в физиологических экспериментах предшествовало их широкому клиническому применению почти на столетие.Обратное справедливо в отношении большинства лекарств древнего происхождения (например, морфина, наперстянки, аспирина) в том смысле, что их терапевтическое использование задолго до открытия того, как они действуют. Нервно-мышечные блокаторы, в частности кураре и его наиболее важный очищенный алкалоид тубокурарин, являются ярким примером тесной связи, которая была и остается важной между физиологией и фармакологией, для многих физиологических открытий, касающихся холинергической передачи в поперечно-полосатых мышцах и вегетативных ганглиях. зависели от использования кураре или тубокурарина.

Нервно-мышечная передача и недеполяризующие блокирующие препараты

Кураре — одно из названий, придуманных южноамериканскими индейцами для описания ядов растительного происхождения, которые они использовали для покрытия наконечников своих охотничьих стрел или дротиков для струйной трубки. Яд мало всасывается после перорального приема, поэтому мясо животных, убитых кураре, безвредно. Охотники разработали то, что должно быть очень ранним примером грубого биоанализа, в котором они оценивали силу своих препаратов кураре с точки зрения времени, которое требуется, чтобы парализовать свою добычу.Они ссылались на одно-, двух- и трехдеревянные курары. Обезьяна с сильным кураре упала, забравшись на первое дерево, и упала. И наоборот, слабый кураре позволил обезьяне прыгнуть еще на два дерева при попытке побега.

Со времен путешествий Колумба изобилуют преувеличенными рассказами о силе оружейных ядов коренных жителей Южной Америки. Такие сказки содержатся в трудах исследователей 16, 17 и 18 веков, в том числе сэра Уолтера Рэли. При приготовлении курара использовались порции двух основных ядовитых растений.Это были скрученные лозы Chondrodendron , особенно C. tomentosum , и виды Strychnos , особенно S. toxifera . Разработка соответствующих аналитических методов позволила определить структуру алкалоидов кураре, которых много. В Оксфорде в 1935 году Кинг исследовал составные части музейных образцов и смог идентифицировать и охарактеризовать первые образцы (+) — тубокурарина (в США до сих пор называемого d -тубокурарин).С.А.). C. tomentosum является богатым источником (+) — тубокурарина. Кинг допустил небольшую ошибку в предложенной им структуре, заключив, что оба атома азота кватернизованы. Фактически, как Эверетт и его коллеги показали 35 лет спустя, один из атомов азота тубокурарина является третичным, хотя его значение p K = таково, что в большинстве молекул он протонирован и, следовательно, заряжен при значениях pH тела. .

В Париже французский физиолог Мажанди получил образцы кураре от Наполеона III и от исследователя фон Гумбольдта по возвращении последнего в Европу.Магенди, который работал до разработки анестезиологических методов, часто использовал кураре для иммобилизации животных в своих физиологических экспериментах. Клод Бернар работал в той же лаборатории и был знаком с использованием кураре Магенди. Всем знакомы классические эксперименты Клода Бернара и его ученика Вульпиана в середине XIX века по определению места действия кураре между двигательным нервом и мышцей, то есть на замыкательной пластинке двигателя. В то время Кюне и другие описали существование концевой пластины двигателя.Краткую историю открытия и фармакологии алкалоидов кураре можно найти в статье Bowman (1983).

Следующий важный фармакологический шаг в развитии концепции механизма действия кураре, вероятно, произошел из экспериментов Лэнгли в 1906 и 1907 годах в Кембридже. Лэнгли изучил действие и взаимодействие никотина и кураре на мышцах курицы и лягушки, включая хронически денервированные мышцы лягушки. Никотин стимулировал мышцы в малых дозах и блокировал действие нервной стимуляции в больших дозах.Позже, Патон и Савини (1968) всесторонне изучили блокирующее действие никотина на кошках и показали, что оно является следствием деполяризации. Механизм блокировки деполяризацией будет рассмотрен позже. В экспериментах Лэнгли кураре блокировал стимулирующее действие никотина как в иннервируемых, так и в хронически денервированных мышцах, показывая, что его действие оказывалось в основном на мышцы, а не на нервные окончания, но не влияло на реакцию мышцы на прямую стимуляцию.Концепция механизма блокировки и ключа для взаимодействия фермент-субстрат была выдвинута Фишером в конце XIX века, и вскоре после этого дю Буа-Раймонд и Эллиотт, по крайней мере, рассмотрели идею передачи химического вещества через симпатические нервы. нервные окончания. Лэнгли пришел к выводу, что никотин и кураре сочетаются с особым «рецептивным веществом» в мышцах, и пришел к выводу, что нервный импульс пересекает соединение, не за счет электрического разряда, а за счет секреции того, что мы теперь называем нейротрансмиттером.Однако прошло более 30 лет, прежде чем Дейл и его коллеги в Лондоне установили, что передача в нервно-мышечном соединении осуществляется ацетилхолином. В этих экспериментах, особенно в тех, что были выполнены Дейлом и др. . (1936), curare, или, скорее, недавно доступный тубокурарин, был важным инструментом, поскольку он блокировал реакции мышц как на нервную стимуляцию, так и на предполагаемый передатчик ацетилхолина. Кроме того, эти эксперименты показали, что основное действие тубокурарина заключается в блокировании эффектов ацетилхолина, а не в ухудшении его высвобождения из нерва, и поэтому концепция конкретных холинорецепторов, присутствующих на мембране моторной замыкательной пластинки, становилась твердо установленной.Полные ссылки на более ранних сотрудников в этой области даны в Bowman (1983; 1990).

Возможное выделение и характеристика этих никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, включая необратимое связывание лиганда со змеиными токсинами, иммунологические и электрофизиологические методы, а также знание их синтеза, обмена и разрушения — это увлекательная история, которая неоднократно обсуждалась (см., Например, , Colquhoun, 1986; Bowman, 1990; Vincent & Wray, 1990).

Пост-функциональные никотиновые рецепторы

Теперь мы знаем, что пост-функциональные рецепторы расположены по существу только на плечах складок пост-стыковой поверхности концевой пластинки двигателя, с плотностью около 10 000 на мкм м 2 .Структура никотинового рецептора моторной замыкательной пластинки показана на рис. Они относятся к суперсемейству cys-loop ионных каналов, управляемых трансмиттером, каждый из которых состоит из пяти протомеров, и они обладают стереохимией, если смотреть со стороны стыковой щели и в порядке против часовой стрелки: α 1 , ɛ , α 1 , δ и β 1 . Перед иннервацией вместо протомера ɛ присутствует так называемый протомер γ .Иннервация включает ген синтеза протомера ɛ , который заменяет протомер γ . Каждая α -субъединица обладает сайтом связывания для ацетилхолина — фактически на границах αɛ и αδ . Связывание ацетилхолина с одним облегчает связывание с другим, но оба должны быть связаны, чтобы активировать рецептор. Мы также знаем, что важен липидный состав мембраны вокруг рецепторов. Для правильной рецепторной функции он должен содержать около 50% молекул холестерина.Рецепторы в иннервируемом нервно-мышечном соединении не могут свободно перемещаться в плазматической мембране. Они прикреплены к цитоскелету с помощью механизмов, включающих хор белков, включая агрин и рапсин.

Структура никотинового ацетилхолинового рецептора концевой пластинки двигателя на виде сбоку (слева) и сверху (справа). Пять протомеров образуют кластер, окружающий центральную трансмембранную пору, выстилка которой образована спиральными сегментами M2 каждой субъединицы. Они содержат преобладание отрицательно заряженных аминокислот, которые делают катионы пор селективными.Есть два ацетилхолиновых (ACh) сайта связывания во внеклеточной части рецептора на границах раздела между αγ — и αδ -субъединицами. Второй сайт связывания ACh невидим на виде сбоку, потому что он скрыт α -субъединицей. Когда ACh связывается, через рецепторные белки передается конформационное изменение, которое приводит к открытию поры канала. Показанный рецептор является рецептором плода. Когда двигательный нерв разрастается, чтобы иннервировать мышечное волокно, он выключает РНК, которая определяет γ -субъединицу, и включает РНК, которая определяет ɛ -субъединицу.Рисунок воспроизведен с разрешения из публикации Pharmacology , 5-е издание (2003), авторами Rang, H.P., Dale, M.M., Ritter, J.M., and Moore, P.K. Черчилль Ливингстон / Elsevier Science, Эдинбург. Цифра основана на оригинальных исследованиях Н. Анвина.

Патч-зажим электрод, приложенный к рецептору взрослого млекопитающего, показывает, что ацетилхолин производит серию прямоугольных импульсов тока одинаковой амплитуды, но разной длительности, переносимых Na + через открытые каналы (Colquhoun, 1986).Характеристики одиночного импульса тока при 37 ° C и нормальном мембранном потенциале покоя человеческого рецептора: амплитуда тока около 3,5 пА, проводимость около 60 пСм и средняя продолжительность (т. Е. Среднее время открытия канала) около 6,5 мс. Изменение концентрации ацетилхолина вызывает соответствующее изменение частоты открытия канала, но амплитуда, проводимость и среднее время открытия не изменяются. В присутствии функциональной ацетилхолинэстеразы, как в интактном нервно-мышечном соединении, любая молекула ацетилхолина выживает достаточно долго, чтобы открыть максимум только один ионный канал рецептора.Ток концевой пластинки Na + , протекающий через мембрану постсоединительной концевой пластинки в ответ на ацетилхолин, высвобождаемый нервным импульсом, поэтому является суммарным ответом тысяч активированных отдельных каналов, каждый из которых открывается только один раз на несколько мс. Ток на концевой пластине деполяризует мембрану концевой пластинки, создавая потенциал концевой пластинки около 40 мВ.

Если тубокурарин, а также ацетилхолин присутствует в пипетке с патч-зажимом, действие ацетилхолина не отменяется, а вместо этого снижается частота, с которой он открывает рецепторный канал, что напоминает эффект снижения концентрации ацетилхолина.В отличие от необратимого антагониста рецептора, такого как α -бунгаротоксин, тубокурарин не инактивирует рецептор, а просто снижает вероятность его активации ацетилхолином. Очевидно, что, несмотря на его постоянное присутствие в биофазе, тубокурарин не остается в контакте с рецептором, а, скорее, он повторно связывается и диссоциирует от своего сайта связывания. Это действие, ожидаемое от обратимого конкурентного антагониста рецептора, и Дженкинсон (1960) фактически показал, что тубокурарин является конкурентным антагонистом ацетилхолина при исследовании в условиях равновесия.Условия равновесия не могут быть достигнуты in vivo , и пуристы возражают против термина «блокирование путем конкуренции» на этих основаниях. По этой причине менее точные термины, «недеполяризующий блок» и «недеполяризующий блокирующий препарат», используются для различения препаратов типа тубокурарина от препаратов, блокирующих деполяризацию, и их эффектов, которые описаны ниже.

Деполяризующие блокирующие препараты

Bacq & Brown (1937) в Лондоне показали, что при ингибировании узловой ацетилхолинэстеразы сам ацетилхолин, вводимый или высвобождаемый из двигательного нерва при высокочастотной стимуляции, может вызывать нервно-мышечную блокаду.В 1948 году Barlow & Ing в Оксфорде и независимо Zaimis в Лондоне синтезировали ряд солей полиметилен-бистриметиламмония (хлоридов или иодидов) общей структуры: (CH 3 ) 3 N + (CH 2 ) n -N + (CH 3 ) 3 , известные как соединения метония. Заимис (1950) задержалась на 2 года, прежде чем опубликовать свой синтетический метод. Среди соединений метония соединение, в котором n = 10, называемое декаметонием (), вызывало нервно-мышечный блок, который по своим характеристикам отличался от такового, производимого тубокурарином (Paton & Zaimis, 1949), но фактически напоминал блок, производимый избытком ацетилхолина. .Бернс и Патон (1951) позже показали, что подобный тип блока передачи может быть произведен в тонкой мышце под наркозом кошки, приложив катодный (деполяризующий) электрод к замыкательным пластинам. Блоки, образованные либо катодным электродом, либо декаметонием или ацетилхолином, можно было обратить, приложив анодный (гиперполяризующий) электрод к концевым пластинам. Burns & Paton (1951) далее показали, что во время блока вокруг области замыкательной пластинки присутствовала зона невозбудимости.Деполяризованная концевая пластина действует как сток тока для соседних областей мембраны мышечного волокна, и токи локальной цепи текут в нее от окружающей нормально поляризованной мембраны. Выходящие наружу токи в окружающей мембране ненадолго открывают натриевые каналы в этой области, но впоследствии дезактивируют их. При обычном методе внутривенного введения деполяризующего препарата инактивация потенциал-зависимых натриевых каналов идет в ногу с деполяризацией, так что перед блокировкой не происходит начального сокращения.Таким образом, блокировка деполяризацией замыкательной пластинки аналогична возникновению длительного рефрактерного периода в области мембраны, непосредственно окружающей деполяризованную замыкательную пластинку. Способность декаметония и других никотиновых агонистов деполяризовать замыкательные пластинки была подтверждена другими, особенно элегантными экспериментами, проведенными Wray (1981).

Составы некоторых нервно-мышечных блокаторов. Фрагменты ацетилхолина в панкуронии и векуронии показаны красным.

Блокирование путем деполяризации, таким образом, является реальным явлением, но оно часто осложняется вторичным производством действий в дополнение к простой пост-функциональной активации никотиновых рецепторов. Следовательно, блок может состоять из двух компонентов, которые часто называют фазами I и II. Механизм, лежащий в основе блока передачи, изменяется на тот, который, по-видимому, не является прямым следствием деполяризации замыкательной пластинки. Склонность к этому изменению различается в зависимости от обстоятельств и зависит от вида и даже от мускулов внутри вида.Было предложено несколько объяснений очевидного изменения механизма действия. К ним относятся десенсибилизация рецепторов, блокировка каналов, возможность того, что препараты не являются полными агонистами, а являются частичными агонистами, деполяризация нервных окончаний и последующее снижение высвобождения ацетилхолина, ингибирование синтеза ацетилхолина и стимуляция электрогенного натрия в результате деполяризации замыкательной пластинки. насос, который реполяризует мембрану замыкательной пластинки, несмотря на продолжающуюся блокировку. Эти возможные механизмы широко обсуждались в другом месте (Bowman, 1990).

Отношения структура-действие

Вскоре после работы Клода Бернара над кураре, Крам Браун и Фрейзер в Эдинбурге, около 1868 года, показали, что метиодиды и другие кватернизованные соли некоторых алкалоидов (включая бруцин, кодеин, морфин, стрихнин, атропин и кониин) ) все обладали общим свойством, в отличие от исходных соединений, парализовать скелетные мышцы способом, который напоминал действие кураре. Эта демонстрация корреляции между функцией четвертичного аммония и нервно-мышечной блокирующей активностью, по-видимому, была первой достоверной взаимосвязью структура-действие, установленной в любой фармакологической области.Последующее наблюдение, что тубокурарин содержит два положительно заряженных атома азота (хотя один является протонированным третичным амином; см.), Привело к идее, что наиболее сильнодействующие соединения содержат два четвертичных центра. Исключением, которое еще не было объяснено, является моноазотный третичный амин дигидро- β -эритроидин, который проявляет значительную нервно-мышечную блокирующую способность, но при этом значительно ослабляется кватернизацией (Waser, 1972).

В целом, двухчетвертичная структура дает некоторую селективность к никотиновым ацетилхолиновым рецепторам по сравнению с большинством висцеральных мускариновых рецепторов (M 2 мускариновые рецепторы часто являются исключением) и межониевым расстоянием около 1–1.4 нм обычно увеличивает эффективность в нервно-мышечном соединении до такой степени, что эффективность блокирования ганглиев незначительна при дозах, блокирующих нервно-мышечную систему. Однако здесь тубокурарин является исключением, поскольку он обладает значительной блокирующей активностью ганглиев в дозах, блокирующих нервно-мышечные клетки, вероятно, потому, что его молекулы достаточно гибки, чтобы позволить им взаимодействовать с ганглионарным рецептором. Хотя это явно играет важную роль, действительная функция второго заряженного азотного сайта в молекуле не понятна.Не может быть, чтобы два заряженных центра позволяли каждой молекуле соединять два холиноцептора или две α -субъединиц одного и того же рецептора, потому что авторадиографические исследования с меченным α -бунгаротоксином и другие исследования показывают, что расстояния между рецепторами и расстояния между сайтами связывания ацетилхолина на α -субъединицах любого рецептора намного больше, чем расстояние 1–1,4 нм между положительно заряженными центрами каждой молекулы. Наиболее вероятное объяснение, по крайней мере, в отношении недеполяризующих антагонистов ацетилхолина, по-видимому, состоит в том, что второй заряженный центр молекулы должен сочетаться с дополнительным анионным сайтом, который не участвует в связывании ацетилхолина (Hucho & Changeux, 1973).Занятие каждого сайта должно взаимно способствовать соответствующему двухточечному связыванию. Эта возможность согласуется со стехиометрическими данными, которые показывают, что связывание тубокурарина предотвращается ацетилхолином в соотношении 1: 1 (Neubig & Cohen, 1979).

Хотя деполяризующие блокирующие препараты также синтезируются с двумя ониевыми центрами (например, суксаметоний и декаметоний), на самом деле они не нужны для деполяризующей активности (например, сам ацетилхолин, карбахол, никотин, диметилфенилпиперазин и даже простой ион тетраметиламмония, все которые содержат только один заряженный азот).Таким образом, для деполяризующих препаратов два ониевых центра предпочтительнее по совершенно разным причинам, связанным с селективностью в отношении мышечных никотиновых рецепторов и, возможно, с отсутствием образования мицелл.

На основании большого количества нервно-мышечных блокирующих препаратов, которые были получены из растительных источников или синтезированы в то время, Бовет (1951) классифицировал нервно-мышечные блокирующие препараты на два широких класса: (i) pachycurares (греч. Pachys = толстые) представляют собой объемные молекулы, основная масса которых находится либо в молекулярной единице, несущей заряженные ониевые центры, либо в заместителях на ониевых центрах, либо в обоих; они обладают недеполяризующей активностью и (ii) лептокурары (греч. leptos = стройные) представляют собой тонкие гибкие молекулы с заместителями на ониевых центрах, ограниченными метильными группами.Обычно они обладают деполяризующей активностью. Следовательно, для медицинского химика нетрудно синтезировать соединение, которое будет обладать нервно-мышечной блокирующей активностью. Трудности заключаются в создании молекулы, которая не взаимодействует с рецепторами, кроме никотиновых рецепторов поперечно-полосатых мышц, и которая ведет себя фармакокинетически и метаболически у человека соответствующим образом в том, что касается начала действия, продолжительности и компенсации действия. Эти характеристики можно определить только на препаратах неповрежденных нервных мышц, у целых животных и, наконец, у людей.Им не помогают исследования изолированных клеток или рецепторов.

Никотиновые рецепторы на двигательных нервных окончаниях

Нервно-мышечные блокаторы сыграли большую роль в получении доказательств существования никотиновых рецепторов в нервных окончаниях. Этот вопрос остается спорным, но было высказано предположение, что существуют две группы таких рецепторов. Одна группа претерминальных рецепторов, первоначальное свидетельство их существования в значительной степени проистекает из работ W. Riker и его сотрудников (см. Bowman, 1990), как полагают, расположена в области первого узла Ранвье.Это та же самая область, в которой прекращается присутствие нейрональных каналов Na + (Brigant & Mallert, 1982). Эти рецепторы блокируются нервно-мышечными блокирующими препаратами, включая α, -бунгаротоксин. Они стимулируются никотиновыми агонистами, включая ацетилхолин, высвобождаемый при нервной стимуляции. Последнее, однако, происходит только тогда, когда соединительная ацетилхолинэстераза ингибируется, и по этой причине было высказано предположение, что одна из функций соединительного фермента состоит в защите нервов от этого действия передатчика.Стимуляция этих претерминальных рецепторов вызывает антидромные импульсы в двигательном нерве, а также ортодромное возбуждение и высвобождение медиатора (см., Например, Blaber & Bowman, 1963). Поскольку передатчик не возбуждает эти рецепторы, когда холинэстераза в норме функционирует, считается, что они имеют фармакологическое, но не физиологическое значение.

Считается, что вторая группа никотиновых рецепторов расположена на мембране нейронов рядом с нервными окончаниями или на них.Они фармакологически отличаются от первой группы тем, что не блокируются α -бунгаротоксином. Их блокируют обратимые нервно-мышечные блокаторы, а также гексаметоний. При использовании специфических моноклональных антител на окончаниях двигательных нервов было продемонстрировано присутствие никотиновых рецепторов, содержащих α 3 -протомеров (Tsuneki et al ., 1995). Такие рецепторы, которые в открытом состоянии относительно селективны в отношении Ca 2+ , как известно, нечувствительны к α -бунгаротоксину.Предполагается, что эти ауторецепторы нервных окончаний играют физиологическую роль в мобилизации ацетилхолина из резерва в легко высвобождаемый пул передатчика, чтобы высвобождение могло идти в ногу с требованиями высоких частот нервных импульсов, которые характерны для передачи поперечнополосатым мышцам. мышца (см., например, Bowman, 1989). Считается, что блокада этих ауторецепторов тубокурарином и подобными препаратами является причиной так называемого «тетанического затухания», которое происходит во время частичной недеполяризующей нервно-мышечной блокады.Доказательства и возможная роль предконтактных никотиновых рецепторов были рассмотрены несколько раз, последний раз Боуман (1996).

Разработка клинически полезных нервно-мышечных блокирующих препаратов

В первые годы анестезии требовалась достаточно высокая и потенциально опасная доза анестетика (эфир, хлороформ), чтобы парализовать рефлекторные движения мышц. В 1912 году немецкий хирург доктор Лэвен использовал «курарин», частично очищенный материал из калебаса кураре, в качестве дополнения к анестезии.Он обнаружил, что безопасность хирургической анестезии повышается, если вводится только достаточное количество анестетика, вызывающего бессознательное состояние, в сочетании с курарином, чтобы парализовать рефлекторные действия. Похоже, что наблюдения доктора Лэвена в значительной степени игнорировались. Примерно 28 лет спустя два канадских анестезиолога, Гриффит и Джонсон, успешно использовали «интокострин», стандартизированный экстракт C. tomentosum , в качестве миорелаксанта при хирургической анестезии. С этого времени использование нервно-мышечных блокирующих препаратов стало стандартной техникой, применяемой анестезиологами во всем мире (см. Bowman, 1990).

Эффективное средство отмены блока тубокурарина с помощью антихолинэстеразного агента было известно задолго до того, как это лекарство стало использоваться в клинической практике в качестве миорелаксанта. В самом деле, снятие блокировки антихолинэстеразным препаратом является частью доказательства того, что блокировка является конкурентной по своей природе. Блокирование деполяризацией не отменяется, потому что блокирующее лекарственное средство и персистирующий передатчик ацетилхолин имеют по существу одинаковый механизм действия. Pal (1899) показал, что физостигмин способен реверсировать блокад, продуцируемый кураре, и со времени первоначального клинического использования нервно-мышечных блокирующих препаратов в хирургической анестезии использование антихолинэстеразных агентов, особенно неостигмина и пиридостигмина, стало стандартной процедурой для восстановления нервно-мышечного коробка передач.Однако такие препараты не идеальны, поскольку они вызывают свой собственный ряд побочных эффектов, особенно связанных с чрезмерной парасимпатической активностью. Кроме того, существует предел их антагонистического действия, предел налагается количеством высвобождаемого медиатора ацетилхолина. Вообще говоря, анестезиолог не будет пытаться устранить недеполяризующий блок антихолинэстеразным препаратом, пока спонтанное выздоровление не начнется.

В наши дни широко используется безопасный метод так называемой «сбалансированной анестезии».В этом методе вводится относительно небольшая доза анестетика, чтобы вызвать бессознательное состояние, анальгетик вводится для устранения боли и вводится нервно-мышечный блокирующий препарат, чтобы предотвратить рефлекторное движение мышц. Нервно-мышечные блокаторы сами по себе совершенно не влияют на сознание или болевые ощущения. Доктор Фредерик Прескотт (отец нашей собственной Лори Прескотт!) Был первым известным человеком, добровольно получившим тубокурарин в отсутствие каких-либо других препаратов. Он не мог даже изменить выражение лица, чтобы сигнализировать о своем горе.Он описывает свой травматический опыт в статье Lancet (Prescott et al ., 1946). В наши дни навыки анестезиолога необходимы, чтобы обеспечить введение достаточного количества анестетика для поддержания пациента в бессознательном состоянии. Есть ряд сообщений от пациентов, которые пришли в сознание во время операции, будучи полностью парализованными. Их опыт похож на опыт доктора Прескотта! Есть даже сообщение об американском заключенном, приговоренном к смертной казни, в одном из тех штатов, которые продолжают применять варварскую смертную казнь, приходя в сознание, но с сохраняющимся параличом после того, как ему сделали «смертельную инъекцию».По необъяснимым причинам, поскольку предположительно не проводится хирургическая процедура, вызывающая рефлекс, такие инъекции содержат нервно-мышечный блокатор, а также внутривенный анестетик и другие токсические вещества.

Раньше экстракты кураре нужно было стандартизировать с помощью биологических анализов, для чего использовали метод падения головы кролика Холадея или выделенный препарат диафрагмы диафрагмы диафрагмального нерва у крысы по Бюльбрингу (Bülbring, 1946). После того, как использование тубокурарина было установлено в качестве дополнения к анестезии, сложность получения его из природных источников вместе с некоторыми очевидными недостатками его клинического применения (Paton, 1959) вскоре привели к попыткам найти ему замену. изменяя его структуру или структуру родственных алкалоидов, или синтезируя новые соединения.Деполяризующий блокирующий препарат декаметоний, синтезированный и испытанный Патоном и Займисом, имел недолгое клиническое применение, как и несколько других деполяризующих препаратов, которые были разработаны впоследствии (например, карболоний и российский препарат диоксоний). Однако их побочные эффекты, неопределенность механизма действия и сложность обращения вспять их действия вскоре привели к тому, что от них отказались.

Деполяризующий препарат, суксаметоний (), был известен как химическое вещество с 1906 года, но только в эпоху деполяризующих блокирующих лекарств в 1950-х годах Брюке и Фолдес и их коллеги (см. Bowman, 1990) поощряли его применение. клиническое применение в качестве миорелаксанта.Из-за ряда нежелательных эффектов, использование суксаметония в настоящее время фактически ограничено использованием однократной дозы, при этом его быстрое начало действия и короткая продолжительность остаются полезными для интубации в начале операции. Однако необходим миорелаксант недеполяризующего типа с временным курсом действия, как у суксаметония.

Новые нейромышечные блокаторы

К началу 1960-х годов анестезиологу было доступно относительно небольшое количество соединений из огромного количества синтезированных, основными из которых недеполяризующие были тубокурарин и его триметильное производное (метокурин), галламин, лаудексий, бензохиноний и др. алькуроний.Вообще говоря, по мере увеличения сложности хирургических процедур анестезиологи стали недовольны доступными нервно-мышечными блокирующими препаратами из-за их побочных эффектов и неподходящего времени действия.

Вооруженный немногим большим, чем структура: данные о действиях, описанные выше, панкуроний () был разработан на чертежной доске Хьюиттом и его сотрудниками в начале 1960-х годов (см. Buckett et al ., 1968). Для добавления четвертичных атомов азота был выбран стероидный скелет, потому что, будучи относительно жесткой структурой, подходящее межониевое расстояние равно 1.В каждой молекуле присутствовал 1 нм. Это громоздкая молекула пахикурального типа Бове и, следовательно, имеет недеполяризующий механизм действия. Фрагменты ацетилхолина были вставлены в молекулу в надежде увеличить сродство к рецепторам и предоставить возможный субстрат для инактивации холинэстеразами. Впервые он был протестирован в экспериментах на животных Buckett et al . (1968). Панкуроний остается одним из немногих лекарств, логически и успешно разработанных на чертежной доске.На момент разработки панкуроний был наиболее мощным из доступных нервно-мышечных блокаторов, и тот факт, что спустя примерно 40 лет он все еще используется, отражает успех его рационального дизайна. Тем не менее, панкуроний действительно имеет нежелательные эффекты, которые могут быть неблагоприятными при некоторых типах оперативных процедур, и его начало действия и скорость восстановления медленные.

Примерно в то время, когда Клод Бернар в середине XIX века изучал место действия кураре у лягушки, немецкий химик В.Хофманн, работая в Лондоне, продемонстрировал то, что стало известно как реакция элиминирования Хофмана. Он показал, что если соединение четвертичного аммония обрабатывают NaOH и раствор кипятят, связь углерод-азот разрывается, и третичный амин удаляется, оставляя олефин. Спустя сто или более лет в Глазго Дж. Б. Стенлейк и его сотрудники разработали мнение о том, что реакция элиминации Хофмана в нервно-мышечном блокирующем лекарстве будет происходить при pH и температуре тела при условии, что соответствующая электроноакцепторная группа и другие функции были введены в систему. молекула.Они работали с молекулами бисбензилизохинолиния типа тубокурарина. Основным достижением их исследований стало широко используемое в настоящее время соединение атракурий (), которое самопроизвольно распадается в организме на неактивные соединения в результате реакции элиминации Хофмана (Stenlake, 1982; Hughes & Payne, 1986). Этот механизм самоуничтожения означает, что прекращение нервно-мышечной блокады не зависит от метаболизма или экскреции, и поэтому лекарство особенно полезно у пациентов с почечной, печеночной или полиорганной недостаточностью. Cis -атракурий — один из оптических изомеров атракурия. Он несколько более эффективен, чем атракуриум, и его способность вызывать высвобождение гистамина меньше. В остальном он похож на атракуриум и получил широкое распространение в анестезиологической практике.

Другие улучшения нервно-мышечной блокады были сосредоточены на двух других аспектах клинического действия, сердечно-сосудистых побочных эффектах и ​​скорости начала блокады. Достижения в этих областях обсуждаются ниже.

Блок мускариновых рецепторов

Более 50 лет назад начали накапливаться рудиментарные доказательства того, что мускариновые рецепторы ацетилхолина не являются однородной группой.Возможно, первым указанием было наблюдение Riker & Wescoe (1951), которые показали, что галламин блокирует сердечные мускариновые рецепторы (теперь называемые рецепторами M 2 ), не затрагивая кишечник или большинство других периферических тканей. В настоящее время признано, что мускариновые рецепторы существуют в пяти подтипах, но галламин имеет относительно селективное сродство к подтипу M 2 . Панкуроний, как и галламин, хотя и в меньшей степени, блокирует мускариновые рецепторы M 2 и, следовательно, блокирует блуждающий нерв.Он также блокирует обратный захват норадреналина нейронами (Uptake 1 ). Во время хирургических операций сочетание этих эффектов может привести к легкой тахикардии и гипертонии, что нежелательно при определенных процедурах.

Наилучший прогноз эффективной дозы, динамики эффекта и побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы у человека, исходя из нашего многолетнего опыта, сделан в исследованиях на кошке, находящейся под наркозом хлоралозой. Большое количество аминостероидных соединений, связанных с панкуронием, было синтезировано после обсуждения промышленными химиками под руководством покойного Дэвида Сэвиджа в Органоне в Шотландии.Мы тестировали эти соединения на анестезированных кошках на их способность блокировать сокращения мышц задних конечностей и влиять на артериальное кровяное давление, реакцию на стимуляцию центрально сокращающегося эфферентного сердечного блуждающего нерва и на мускариновый агонист, а также на сокращение мигательной мышцы. мембрана для преганглионарной стимуляции. Эффективные соединения, выбранные из этой основной программы скрининга, затем подвергались другим тестам, включающим электрофизиологический анализ, биохимические тесты, а также исследования метаболизма и экскреции.

После тестирования большого количества таких соединений нам стало ясно, что в этой серии соединений способность блокировать сердечные рецепторы M 2 и обратный захват норадреналина нейронами связаны с присутствием фрагмента ацетилхолина на конце кольца A. молекулы. Простой аналог панкурония, который отличается только тем, что атом азота кольца А является третичным (таким образом, теряя свою ацетилхолиновую часть), примерно равносилен панкуронию в его нервно-мышечном блокирующем действии, однако он почти в 100 раз менее эффективен в своей способности блокировать сердечную деятельность. vagus и практически не влияет на захват норадреналина.Это эффективное соединение векуроний (Durant et al ., 1979; Bowman & Sutherland, 1986; Miller, 1986), которое широко используется в анестезиологической практике. У пациентов-людей он не оказывает воздействия на сердечно-сосудистую систему. Эффекты векурония у кошек под наркозом проиллюстрированы в. Для сравнения, эффекты лекарственного средства, которое действительно блокирует блуждающий нерв, а также блокирует Uptake 1 в нервно-мышечных блокирующих дозах, показаны на рис.

Записи о кошке, находившейся под наркозом хлоралозой, с рассечением обоих блуждающих нервах.Записи сверху вниз: артериальное кровяное давление (АД), частота сердечных сокращений (ЧСС, мин -1 ), максимальные подергивания камбаловидной (S) и передней большеберцовой (T) мышц, вызванные стимуляцией двигательного нерва с частотой 0,1 Гц. Каждые 100 с периферический конец правого блуждающего нерва стимулировали (8 Гц в течение 5 с) для снижения частоты сердечных сокращений. При M 10 мкг г кг -1 метахолина вводили внутривенно. При Vec внутривенно вводили 40 мкг г / кг -1 векурония.Обратите внимание, что векуроний не влиял на реакцию на стимуляцию блуждающего нерва и метахолин. Воспроизведено с разрешения Bowman & Sutherland (1986).

Записи о кошке, находившейся под наркозом хлоралозой, с рассечением обоих блуждающих нервах. Записи такие как в. Калибровки: время, 5 мин; натяжение, вес 0,5 кг для передней большеберцовой мышцы и 0,2 кг веса для камбаловидной мышцы. В 8764, 300 мкг г кг -1 ORG 8764 (см. Структуру) вводили внутривенно. Обратите внимание, что препарат вызывал кратковременный нервно-мышечный блок, сопровождаемый блокадой брадикардии, вызванной стимуляцией блуждающего нерва.В других экспериментах было показано, что это является следствием блокирующего действия мускариновых рецепторов M 2 . При неповрежденном влагалище это может привести к тахикардии. Несмотря на разрез блуждающего нерва, это также вызвало повышение частоты сердечных сокращений и артериального давления, что, как показали другие эксперименты, было следствием блокирующего действия Uptake 1 . Воспроизведено с разрешения Bowman et al . (1988).

Примечательно, что два наиболее широко используемых класса нейромышечных блокирующих препаратов в современном мире, группа атракуриума и группа векурония, которые практически делят мировой рынок, происходят из одного и того же университета (Университет Стратклайда в Глазго). ).Они разрабатывались одновременно в секрете, каждая исследовательская группа в разных отделах присягала их промышленными спонсорами.

Быстрое начало и смещение

Желательной особенностью нового недеполяризующего нервно-мышечного блокирующего препарата является быстрое начало действия, которое само по себе позволяет интубацию без необходимости начального паралича, отдельно продуцируемого суксаметонием. Кратковременность и быстрое выздоровление (или, по крайней мере, быстрая обратимость другим агентом) также являются желательными свойствами, чтобы спонтанное дыхание быстро возобновлялось в тех редких случаях, когда интубация оказывается невозможной.

Изучая более сотни родственных аминостероидных соединений, нам стало ясно, что быстрое начало действия обычно связано с недостаточной эффективностью. О нашем раннем наблюдении этого эффекта сообщают Bowman et al . (1988). Строго говоря, in vivo , быстрое начало связано с высоким уровнем плазмы C max , но для ряда химически родственных соединений порядок ранжирования активности в основном такой же, как ранговый порядок C max .Отношения, конечно, общие; будут редкие исключения, особенно в том, что касается дозы. Если, например, конкретное соединение имеет объем распределения, который больше, чем ожидалось, из-за каких-то неожиданных фармакокинетических характеристик, таких как чрезмерное связывание с белками плазмы или с хрящом, то его концентрация в соединительной щели будет ниже, чем предполагалось из введенная доза, и, следовательно, скорость ее наступления будет медленнее.

График активности в зависимости от времени начала действия большого диапазона химически родственных препаратов представляет собой прямоугольную гиперболу.На одном конце графика кривая становится асимптотической по отношению ко времени циркуляции, потому что время начала не может быть короче времени циркуляции. На другом, очень мощном конце кривая должна стать асимптотической по направлению к минимальному количеству молекул бесконечно высокого сродства, необходимому для блокирования достаточного количества рецепторов концевой пластинки для предотвращения активации мышц. Конечно, быстрое начало блока также может быть достигнуто путем введения огромной дозы сильнодействующего лекарства, но это происходит только за счет очень длительного периода, который будет длиться до тех пор, пока концентрация биофазы не упадет ниже уровня блокирования.Для быстрого возмещения в сочетании с быстрым началом действия необходим препарат с недостаточной эффективностью, если только большая доза сильнодействующего препарата не метаболизируется или перераспределяется с чрезвычайно высокой скоростью, и в этом случае выздоровление будет быстрым. Общее наблюдение, относящееся к быстрому возникновению и устранению недостатка активности, проиллюстрировано для четырех соединений в.

Записи от кошек под наркозом хлоралозой. Максимальные подергивания передних большеберцовых мышц, вызванные стимуляцией их двигательных нервов с частотой 0,1 Гц в четырех различных экспериментах.Типичные блоки (приблизительно 90%) показаны в ответ на пипекуроний (PIP), векуроний (VEC) и два других соединения органона (8730 и 8764, структуры которых показаны справа от записи). Цифры обозначают дозы в мкг г кг -1 . Как правило, сильнодействующие препараты действуют медленнее и обладают большей продолжительностью действия, чем менее сильнодействующие. Немного изменены и воспроизведены с разрешения Bowman (1990).

Результаты показали, что возможно производство недеполяризующих лекарств с временным курсом действия, напоминающим суксаметоний.Действительно, у кошек соединение, обозначенное как Org 8764, проиллюстрированное на фиг., На самом деле проявляется быстрее и короче по продолжительности, чем суксаметоний. Проблема заключается в том, что чем больше требуется доза, тем дороже лекарство и тем выше вероятность того, что оно вызовет нежелательные побочные эффекты. Последнее иллюстрируется составным Org 8764 (). Здесь видно, что эффективная доза настолько высока, что в нейромышечной блокирующей дозе препарат также блокирует реакцию сердца на стимуляцию блуждающего нерва и вызывает тахикардию и повышение артериального давления (в других экспериментах показано, что следствие блокирующего действия рецептора M 2 в сочетании с действием блокирования Uptake 1 ).Такое соединение не стоит разрабатывать для клинического использования.

Требуется компромисс, приемлемый с точки зрения затрат и побочных эффектов, но достаточно быстрый, чтобы позволить интубацию. Соединение, называемое рокуронием (Org 9426,), является таким компромиссом (Muir et al ., 1989). Он широко используется анестезиологами во многих странах. Он удерживает третичный азот на конце кольца А молекулы, тем самым сводя к минимуму его сердечно-сосудистые эффекты. Однако это одно из редких исключений из общего правила, поскольку, несмотря на быстрое начало действия, его продолжительность аналогична продолжительности действия векурония.

Перераспределение или метаболизм препарата является определяющим фактором начала выздоровления, поскольку выздоровление не может начаться, пока концентрация в плазме и, следовательно, концентрация биофазы остается выше уровня блокирования. Однако тот факт, что удаление из плазмы — не единственный фактор, определяющий наклон кривой восстановления, был подчеркнут Feldman et al . (1990), которые показали, что в их эксперименте с так называемой «изолированной рукой» на людях скорость восстановления от блока векурониумом при отпускании манжеты была медленной, даже несмотря на то, что это почти мгновенно привело бы к исчезновению блокирующего препарата в плазме.Аналогичным образом, в изолированном препарате диафрагмы диафрагмы крысы, купанной в физиологическом солевом растворе, замена жидкости в ванне на раствор, не содержащий лекарств (аналогично резкому опорожнению плазмы), не вызывает быстрого выздоровления, скажем, от блока тубокурарина; необходимо несколько стирок. Тем не менее, можно предположить, что замена жидкости в ванне на раствор, не содержащий лекарств, создает градиент концентрации, по существу аналогичный, но в обратном направлении от градиента, имеющего место во время начала блока.Однако начало всегда намного быстрее, чем смещение. Нельзя утверждать, что медленное смещение является следствием медленного высвобождения из рецепторов, потому что обратимые, конкурентные нервно-мышечные блокирующие препараты не работают таким образом. Взаимодействие нервно-мышечного блокирующего лекарственного средства с его рецепторами является динамичным, что ясно продемонстрировано исследованиями активности отдельного рецептора с помощью заплатки-зажима, которые показывают, что блокирующие препараты многократно и быстро соединяются с рецепторами и отделяются от них. Тубокурарин, например, повторно занимает и отделяется от рецепторов в субмиллисекундной шкале времени, как показали Sheridan & Lester (1977), так что высвобождение рецепторов само по себе не может объяснить медленное восстановление в течение многих минут, наблюдаемое в «изолированной руке». или изолированная крысиная диафрагма.

Факторы, влияющие на скорость выхода из блока, были обсуждены (Bowman 1997). Они могут включать в себя следующее: (1) забуференная диффузия, являющаяся следствием повторяющегося связывания и отсоединения рецептора, когда молекулы лекарства «отскакивают» от рецепторной области, покидая соединительную щель. (2) Два сайта связывания ацетилхолина на каждом рецепторном комплексе не имеют одинакового сродства к одному и тому же блокирующему лекарству. Аналогичным образом, есть доказательства того, что связывающая способность гипотетического вспомогательного сайта связывания отличается от таковой у рецепторных сайтов связывания в разной степени с разными лекарственными средствами.Возможно, что эти разные связывающие способности влияют на скорость выхода из биофазы. (3) Блокирующие препараты в разной степени сочетаются с мукополисахаридом базальной мембраны в щели. Это связывание, возможно, могло бы действовать как постепенно уменьшающееся депо, из которого рецепторы временно пополняются, следовательно, задерживая смещение в разной степени с разными лекарствами. Какая из этих возможностей объясняет относительно медленное восстановление рокурония, пока не известно.

Это относительно медленное выздоровление с рокуронием было бы недостатком в отношении неудачной интубации, если бы не работа Бома и его коллег в Шотландии над реверсивными агентами (Epemolu et al ., 2003). Они показали, что конкретный α -циклодекстрин ( α -циклодекстрин представляет собой кольцо из шести связанных молекул сахара) обладает мощной способностью быстро и избирательно обращать вспять действие рокурония практически с любой глубины блока. Состав известен как сугаммадекс.Внешняя часть кольцеобразной молекулы является гидрофильной, поэтому молекула очень растворима в воде и поэтому быстро выводится через почки. Внутренняя часть кольца гидрофобна, и она действует, хелатируя молекулы рокурония и буквально удаляя их из рецепторов. Сугаммадекс в настоящее время проходит расширенные клинические испытания.

Рокурониум, обладающий быстрым началом действия, может использоваться для быстрой последовательной индукции, цель которой состоит в быстрой и безопасной интубации трахеи у пациентов, которые подвержены риску аспирации желудочного содержимого.Обещание состоит в том, что sugammadex может быть под рукой, чтобы быстро отменить блокаду в тех редких случаях, когда интубация оказывается невозможной. Следовательно, можно избежать потребности в суксаметониуме, который может вызывать нежелательные осложнения.

Заключительные комментарии

Вполне возможно, что помимо незначительных и дорогостоящих улучшений, как можно больше уже было достигнуто в области нервно-мышечных блокирующих препаратов. Такова длительная фаза разработки новых лекарств, что молекулы, которые могут стать клинически полезными, скажем, через 10 лет, уже известны.Тем не менее, кто знает, какие успехи в хирургической технике могли быть достигнуты к тому времени. Миорелаксанты в том виде, в каком мы их знаем сегодня, могут потребоваться редко, а когда они требуются, существующие лекарства должны быть адекватными. Следовательно, я считаю, что попытки какого-либо дальнейшего продвижения будут первоначально преследовать академические исследования, а не коммерческие предложения.

Ссылки

  • BACQ Z.M., BROWN G.L. Фармакологические эксперименты на произвольных мышцах млекопитающих в связи с теорией химической передачи.J. Physiol. 1937; 89: 45–60. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • BLABER L.C., BOWMAN W.C. Исследования повторяющихся разрядов, возникающих в двигательных нервах и скелетных мышцах после инъекции антихолинэстеразных препаратов. Br. J. Pharmacol. 1963. 20: 326–344. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • BOVET D. Некоторые аспекты взаимосвязи между химическим составом и подобной кураре активностью. Аня. NY Acad. Sci. 1951; 54: 407–437. [PubMed] [Google Scholar]
  • BOWMAN W.C.1983 Миорелаксанты периферического действия Открытия в области фармакологии. Parnham, M.J. и Bruinval, J. Vol. 1, Psycho- and Neuro-Pharmacology, pp. 105–162. Амстердам: Elsevier [Google Scholar]
  • BOWMAN W.C. Пресинаптические никотиновые ауторецепторы. Trends Pharmacol. Sci. 1989. 101: 136–137. [PubMed] [Google Scholar]
  • BOWMAN W.C.1990 Фармакология нервно-мышечной функции2edn. Лондон: Райт [Google Scholar]
  • BOWMAN W.C.1996 Предварительные механизмы, участвующие в нервно-мышечной передаче Neuromuscular Transmissioned.Booij, L.H.D.J. С. 1-27. Лондон: BMJ Publishing [Google Scholar]
  • BOWMAN W.C. Разработка новых нервно-мышечных блокаторов. Азиатско-Тихоокеанский регион. J. Pharmacol. 1997; 12: 57–64. [Google Scholar]
  • BOWMAN W.C., RODGER I.W., HOUSTON J., MARSHALL R.J., McINDEWAR I. Структура: взаимосвязь действия между некоторыми дезацетокси-аналогами панкурония и векурония у анестезированной кошки. Анестезиология. 1988. 69: 57–62. [PubMed] [Google Scholar]
  • BOWMAN W.C., SUTHERLAND G.A.1986 Vecuronium (ORG-NC-45) Новые нейромышечные блокирующие агенты, Справочник экспериментальной фармакологии.Харкевич, Д.А. Vol. 79, pp. 419–443. Берлин: Springer-Verlag [Google Scholar]
  • BRIGANT J.L., MALLERT A. Пресинаптические токи в окончаниях двигательных нервов млекопитающих. J. Physiol. 1982; 333: 619–630. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • BUCKETT W.R., MARJORIBANKS E.B., MARWICK F.A., MORTON M.B. Фармакология панкурония бромида (Org NA 97), нового стероидного нейромышечного блокатора. Br. J. Pharmacol. 1968; 32: 671–682. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • BŰLBRING E.Наблюдения за изолированным препаратом диафрагмы диафрагмального нерва крысы. Br. J. Pharmacol. 1946; 1: 38–61. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • BURNS B.D., PATON W.D.M. Деполяризация замыкательной пластинки мотора декаметонием и ацетилхолином. J. Physiol. 1951; 115: 41–73. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • COLQUHOUN D.1986 О принципах постсинаптического действия нервно-мышечных блокирующих агентов Новые нейромышечные блокирующие агенты, Справочник экспериментальной фармакологии.Харкевич Д.А. 79, pp. 59–113. Берлин: Springer-Verlag [Google Scholar]
  • Дейл Х. Х., Фельдберг В., Фогт М. Высвобождение ацетилхолина в произвольных нервных окончаниях. J. Physiol. 1936; 86: 353–380. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • DURANT N.N., MARSHALL I.G., SAVAGE D.S., NELSON D.J., SLEIGH T., CARLYLE I.C. Нервно-мышечная и вегетативная блокирующая активность панкурония, Org NC 45 и других аналогов панкурония у кошек. J. Pharm. Pharmacol. 1979; 31: 831–835.[PubMed] [Google Scholar]
  • EPEMOLU O., BOM A., HOPE F., MASON R. Снятие нервно-мышечной блокады и одновременное повышение концентрации рокурония в плазме после внутривенной инфузии нового реверсивного агента Org 25969. Анестезиология. 2003. 99: 632–637. [PubMed] [Google Scholar]
  • ФЕЛЬДМАН С., ФАУВЕЛЬ Н., СТРИКЛЕНД D.1990 г. Смещение нервно-мышечной блокады Нейромышечные блокирующие агенты: прошлое, настоящее и будущее. Bowman, W.C., Denissen, P.A.F. & Фельдман, С., стр.52–65. Амстердам: Exerpta Medica [Google Scholar]
  • HUCHO F., CHANGEUX J-P. Молекулярный вес и четвертичная структура белка рецептора холинергука, экстрагированного детергентами из электрической ткани Electrophorus electricus . FEBS Lett. 1973; 38: 11–13. [PubMed] [Google Scholar]
  • HUGHES R., PAYNE J.P.1986Atracurium Новые нейромышечные блокаторы Справочник по экспериментальной фармакологии . изд. Харкевич, Д.А. Vol. 79, pp. 635–650.Berlin: Springer-Verlag [Google Scholar]
  • JENKINSON D.H. Антагонизм между тубокурарином и веществами, деполяризующими моторную замыкательную пластинку. J. Physiol. 1960; 152: 309–324. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • MILLER R.D.1986 Векуроний (ORG NC 45) Новые нейромышечные блокирующие агенты Handook of Experimental Pharamacology . изд. Харкевич, Д.А. Vol. 79, pp. 617–627. Берлин: Springer-Verlag [Google Scholar]
  • MUIR A.W., HOUSTON J., GREEN K.L., MARSHALL R.J., BOWMAN W.C., MARSHALL I.G. Эффекты нового нейромышечного блокатора (Org 9426) на анестезированных кошках и свиньях и на изолированных нервно-мышечных препаратах.Br. J. Anaesth. 1989. 63: 400–410. [PubMed] [Google Scholar]
  • NEUBIG R.R., COHEN J.B. Равновесное связывание [ 3 H] -тубокурарина и [ 3 H] -ацетилхолина торпедными постсинаптическими мембранами: стехиометрия и лигандные взаимодействия. Биохимия. 1979; 18: 5464–5475. [PubMed] [Google Scholar]
  • PAL J. Űber den motorischen Einfluss des Splanchnicus auf der Dünndarm. Arch. Verdauungskrankheiten. 1899; 5: 303–316. [Google Scholar]
  • PATON W.D.M. Эффекты миорелаксантов, кроме расслабления мышц.Анестезиология. 1959; 20: 453–461. [PubMed] [Google Scholar]
  • PATON W.D.M., SAVINI E.C. Действие никотина на концевую пластинку мотора у кошки. Br. J. Pharmacol. 1968. 32: 360–380. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • PATON W.D.M., ZAIMIS E.J. Фармакологическое действие солей поллиметилен-бистриметиламмония. Br. J. Pharmacol. 1949; 4: 381–400. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • PRESCOTT F., ORGANE G., ROWBOTHAM S. Тубокурарина хлорид в качестве дополнения к анестезии (Отчет о 180 случаях) Lancet.1946; II: 80–92. [PubMed] [Google Scholar]
  • RIKER W.F., WESCOE W.C. Фармакология льноседила с наблюдениями за некоторыми аналогами. Аня. NY Acad. Sci. 1951; 54: 373–392. [PubMed] [Google Scholar]
  • ШЕРИДАН Р.Э., ЛЕСТЕР Х.А. Скорости и равновесие ацетилхолинового рецептора электробляшек Electrophorus : исследование нейронно вызванных постсинаптических токов и релаксации скачка напряжения. J. Gen. Physiol. 1977; 70: 187–219. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • STENLAKE J.Б. Атракуриум: вклад в анестезиологическую практику. Pharm. J. 1982; 229: 116–120. [Google Scholar]
  • ЦУНЕКИ Х., КИМУРА И., ДЕЗАКИ К., КИМУРА М., СУЛА С., ФУМАГАЛЛИ Б. Иммуногистохимическая локализация подтипов нейронных никотиновых рецепторов в пре- и пост-соединительных участках в мышцах диафрагмы мыши. Neurosci. Lett. 1995; 196: 13–16. [PubMed] [Google Scholar]
  • WASER P.G.1972 Химия и фармакология природных соединений кураре Нейромышечные блокирующие и стимулирующие агенты.Int. Прил. Pharmacol. Красный. Cheymol, J. Раздел 14, Vol. 1, pp. 205–239.Oxford: Pergamon Press [Google Scholar]
  • VINCENT A., WRAY D. (eds.) (1990 Нервно-мышечная передача: основные и прикладные аспекты, Манчестер: Manchester University Press [Google Scholar]
  • WRAY D Длительное воздействие ацетилхолина: анализ шума и инактивация каналов у кошек tenuissimus. J. Physiol. 1981; 310: 37–56. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • ZAIMIS EJ Синтез соединений метония, их выделение из мочи и их фотометрическое определение.Br. J. Pharmacol. Chemother. 1950; 5: 424–430. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Нервно-мышечный блок

Br J Pharmacol. 2006 Янв; 147 (Дополнение 1): S277 – S286.

WC Bowman

1 Департамент физиологии и фармакологии, Университет Стратклайда, Глазго G4 0NR

1 Департамент физиологии и фармакологии, Университет Стратклайда, Глазго G4 0NR

Эта статья процитирована в других статьях ЧВК.

Abstract

Описания южноамериканских ядов для стрел, известных как курары, были описаны исследователями в 16 веке, а место их действия в создании нервно-мышечного блока было определено Клодом Бернаром в середине 19 века. Тубокурарин, самый важный алкалоид кураре, сыграл большую роль в экспериментах по определению роли ацетилхолина в нервно-мышечной передаче, но только после 1943 года нервно-мышечные блокирующие препараты стали использоваться в качестве миорелаксантов для использования во время хирургической анестезии.Тубокурарин вызывает ряд нежелательных эффектов, и было много попыток заменить его. Доступные препараты делятся на две основные категории: препараты, блокирующие деполяризацию, и препараты, блокирующие недеполяризацию. Первые действуют путем сложных смешанных действий и в настоящее время устарели, за исключением суксаметония, быстрое начало и короткая продолжительность действия которого остаются полезными для интубации в начале хирургической анестезии. Недеполяризующие блокирующие препараты являются обратимыми антагонистами рецепторов ацетилхолина.Основными из них являются группа атракуриума, которые обладают встроенным механизмом самоуничтожения, что делает их особенно полезными при почечной или печеночной недостаточности, и группа векурония, которые особенно свободны от нежелательных побочных эффектов. Из этой последней группы соединение рокуроний представляет особый интерес, потому что его быстрое начало действия позволяет использовать его для интубации, и есть обещание, что продолжительность его действия может быть быстро прекращена новым антагонистом, конкретным циклодекстрином, который хелатирует препарат, тем самым удалив его с рецепторов ацетилхолина.

Ключевые слова: Атракуриум, блок деполяризации, лептокурар, недеполяризующие блокирующие препараты, пахикурар, панкуроний, рокуроний, суггамадекс, тубокурарин, векуроний

Введение

Термин «блокировка нервов» обычно подразумевает, передача тех лекарств, которые взаимодействуют с рецепторами ацетилхолина, расположенными на постсинаптической стороне моторных замыкательных пластинок поперечнополосатых мышц. Как показывает пример кураре, эти препараты необычны и, возможно, уникальны тем, что знание механизма их действия и их использования в качестве инструментов в физиологических экспериментах предшествовало их широкому клиническому применению почти на столетие.Обратное справедливо в отношении большинства лекарств древнего происхождения (например, морфина, наперстянки, аспирина) в том смысле, что их терапевтическое использование задолго до открытия того, как они действуют. Нервно-мышечные блокаторы, в частности кураре и его наиболее важный очищенный алкалоид тубокурарин, являются ярким примером тесной связи, которая была и остается важной между физиологией и фармакологией, для многих физиологических открытий, касающихся холинергической передачи в поперечно-полосатых мышцах и вегетативных ганглиях. зависели от использования кураре или тубокурарина.

Нервно-мышечная передача и недеполяризующие блокирующие препараты

Кураре — одно из названий, придуманных южноамериканскими индейцами для описания ядов растительного происхождения, которые они использовали для покрытия наконечников своих охотничьих стрел или дротиков для струйной трубки. Яд мало всасывается после перорального приема, поэтому мясо животных, убитых кураре, безвредно. Охотники разработали то, что должно быть очень ранним примером грубого биоанализа, в котором они оценивали силу своих препаратов кураре с точки зрения времени, которое требуется, чтобы парализовать свою добычу.Они ссылались на одно-, двух- и трехдеревянные курары. Обезьяна с сильным кураре упала, забравшись на первое дерево, и упала. И наоборот, слабый кураре позволил обезьяне прыгнуть еще на два дерева при попытке побега.

Со времен путешествий Колумба изобилуют преувеличенными рассказами о силе оружейных ядов коренных жителей Южной Америки. Такие сказки содержатся в трудах исследователей 16, 17 и 18 веков, в том числе сэра Уолтера Рэли. При приготовлении курара использовались порции двух основных ядовитых растений.Это были скрученные лозы Chondrodendron , особенно C. tomentosum , и виды Strychnos , особенно S. toxifera . Разработка соответствующих аналитических методов позволила определить структуру алкалоидов кураре, которых много. В Оксфорде в 1935 году Кинг исследовал составные части музейных образцов и смог идентифицировать и охарактеризовать первые образцы (+) — тубокурарина (в США до сих пор называемого d -тубокурарин).С.А.). C. tomentosum является богатым источником (+) — тубокурарина. Кинг допустил небольшую ошибку в предложенной им структуре, заключив, что оба атома азота кватернизованы. Фактически, как Эверетт и его коллеги показали 35 лет спустя, один из атомов азота тубокурарина является третичным, хотя его значение p K = таково, что в большинстве молекул он протонирован и, следовательно, заряжен при значениях pH тела. .

В Париже французский физиолог Мажанди получил образцы кураре от Наполеона III и от исследователя фон Гумбольдта по возвращении последнего в Европу.Магенди, который работал до разработки анестезиологических методов, часто использовал кураре для иммобилизации животных в своих физиологических экспериментах. Клод Бернар работал в той же лаборатории и был знаком с использованием кураре Магенди. Всем знакомы классические эксперименты Клода Бернара и его ученика Вульпиана в середине XIX века по определению места действия кураре между двигательным нервом и мышцей, то есть на замыкательной пластинке двигателя. В то время Кюне и другие описали существование концевой пластины двигателя.Краткую историю открытия и фармакологии алкалоидов кураре можно найти в статье Bowman (1983).

Следующий важный фармакологический шаг в развитии концепции механизма действия кураре, вероятно, произошел из экспериментов Лэнгли в 1906 и 1907 годах в Кембридже. Лэнгли изучил действие и взаимодействие никотина и кураре на мышцах курицы и лягушки, включая хронически денервированные мышцы лягушки. Никотин стимулировал мышцы в малых дозах и блокировал действие нервной стимуляции в больших дозах.Позже, Патон и Савини (1968) всесторонне изучили блокирующее действие никотина на кошках и показали, что оно является следствием деполяризации. Механизм блокировки деполяризацией будет рассмотрен позже. В экспериментах Лэнгли кураре блокировал стимулирующее действие никотина как в иннервируемых, так и в хронически денервированных мышцах, показывая, что его действие оказывалось в основном на мышцы, а не на нервные окончания, но не влияло на реакцию мышцы на прямую стимуляцию.Концепция механизма блокировки и ключа для взаимодействия фермент-субстрат была выдвинута Фишером в конце XIX века, и вскоре после этого дю Буа-Раймонд и Эллиотт, по крайней мере, рассмотрели идею передачи химического вещества через симпатические нервы. нервные окончания. Лэнгли пришел к выводу, что никотин и кураре сочетаются с особым «рецептивным веществом» в мышцах, и пришел к выводу, что нервный импульс пересекает соединение, не за счет электрического разряда, а за счет секреции того, что мы теперь называем нейротрансмиттером.Однако прошло более 30 лет, прежде чем Дейл и его коллеги в Лондоне установили, что передача в нервно-мышечном соединении осуществляется ацетилхолином. В этих экспериментах, особенно в тех, что были выполнены Дейлом и др. . (1936), curare, или, скорее, недавно доступный тубокурарин, был важным инструментом, поскольку он блокировал реакции мышц как на нервную стимуляцию, так и на предполагаемый передатчик ацетилхолина. Кроме того, эти эксперименты показали, что основное действие тубокурарина заключается в блокировании эффектов ацетилхолина, а не в ухудшении его высвобождения из нерва, и поэтому концепция конкретных холинорецепторов, присутствующих на мембране моторной замыкательной пластинки, становилась твердо установленной.Полные ссылки на более ранних сотрудников в этой области даны в Bowman (1983; 1990).

Возможное выделение и характеристика этих никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, включая необратимое связывание лиганда со змеиными токсинами, иммунологические и электрофизиологические методы, а также знание их синтеза, обмена и разрушения — это увлекательная история, которая неоднократно обсуждалась (см., Например, , Colquhoun, 1986; Bowman, 1990; Vincent & Wray, 1990).

Пост-функциональные никотиновые рецепторы

Теперь мы знаем, что пост-функциональные рецепторы расположены по существу только на плечах складок пост-стыковой поверхности концевой пластинки двигателя, с плотностью около 10 000 на мкм м 2 .Структура никотинового рецептора моторной замыкательной пластинки показана на рис. Они относятся к суперсемейству cys-loop ионных каналов, управляемых трансмиттером, каждый из которых состоит из пяти протомеров, и они обладают стереохимией, если смотреть со стороны стыковой щели и в порядке против часовой стрелки: α 1 , ɛ , α 1 , δ и β 1 . Перед иннервацией вместо протомера ɛ присутствует так называемый протомер γ .Иннервация включает ген синтеза протомера ɛ , который заменяет протомер γ . Каждая α -субъединица обладает сайтом связывания для ацетилхолина — фактически на границах αɛ и αδ . Связывание ацетилхолина с одним облегчает связывание с другим, но оба должны быть связаны, чтобы активировать рецептор. Мы также знаем, что важен липидный состав мембраны вокруг рецепторов. Для правильной рецепторной функции он должен содержать около 50% молекул холестерина.Рецепторы в иннервируемом нервно-мышечном соединении не могут свободно перемещаться в плазматической мембране. Они прикреплены к цитоскелету с помощью механизмов, включающих хор белков, включая агрин и рапсин.

Структура никотинового ацетилхолинового рецептора концевой пластинки двигателя на виде сбоку (слева) и сверху (справа). Пять протомеров образуют кластер, окружающий центральную трансмембранную пору, выстилка которой образована спиральными сегментами M2 каждой субъединицы. Они содержат преобладание отрицательно заряженных аминокислот, которые делают катионы пор селективными.Есть два ацетилхолиновых (ACh) сайта связывания во внеклеточной части рецептора на границах раздела между αγ — и αδ -субъединицами. Второй сайт связывания ACh невидим на виде сбоку, потому что он скрыт α -субъединицей. Когда ACh связывается, через рецепторные белки передается конформационное изменение, которое приводит к открытию поры канала. Показанный рецептор является рецептором плода. Когда двигательный нерв разрастается, чтобы иннервировать мышечное волокно, он выключает РНК, которая определяет γ -субъединицу, и включает РНК, которая определяет ɛ -субъединицу.Рисунок воспроизведен с разрешения из публикации Pharmacology , 5-е издание (2003), авторами Rang, H.P., Dale, M.M., Ritter, J.M., and Moore, P.K. Черчилль Ливингстон / Elsevier Science, Эдинбург. Цифра основана на оригинальных исследованиях Н. Анвина.

Патч-зажим электрод, приложенный к рецептору взрослого млекопитающего, показывает, что ацетилхолин производит серию прямоугольных импульсов тока одинаковой амплитуды, но разной длительности, переносимых Na + через открытые каналы (Colquhoun, 1986).Характеристики одиночного импульса тока при 37 ° C и нормальном мембранном потенциале покоя человеческого рецептора: амплитуда тока около 3,5 пА, проводимость около 60 пСм и средняя продолжительность (т. Е. Среднее время открытия канала) около 6,5 мс. Изменение концентрации ацетилхолина вызывает соответствующее изменение частоты открытия канала, но амплитуда, проводимость и среднее время открытия не изменяются. В присутствии функциональной ацетилхолинэстеразы, как в интактном нервно-мышечном соединении, любая молекула ацетилхолина выживает достаточно долго, чтобы открыть максимум только один ионный канал рецептора.Ток концевой пластинки Na + , протекающий через мембрану постсоединительной концевой пластинки в ответ на ацетилхолин, высвобождаемый нервным импульсом, поэтому является суммарным ответом тысяч активированных отдельных каналов, каждый из которых открывается только один раз на несколько мс. Ток на концевой пластине деполяризует мембрану концевой пластинки, создавая потенциал концевой пластинки около 40 мВ.

Если тубокурарин, а также ацетилхолин присутствует в пипетке с патч-зажимом, действие ацетилхолина не отменяется, а вместо этого снижается частота, с которой он открывает рецепторный канал, что напоминает эффект снижения концентрации ацетилхолина.В отличие от необратимого антагониста рецептора, такого как α -бунгаротоксин, тубокурарин не инактивирует рецептор, а просто снижает вероятность его активации ацетилхолином. Очевидно, что, несмотря на его постоянное присутствие в биофазе, тубокурарин не остается в контакте с рецептором, а, скорее, он повторно связывается и диссоциирует от своего сайта связывания. Это действие, ожидаемое от обратимого конкурентного антагониста рецептора, и Дженкинсон (1960) фактически показал, что тубокурарин является конкурентным антагонистом ацетилхолина при исследовании в условиях равновесия.Условия равновесия не могут быть достигнуты in vivo , и пуристы возражают против термина «блокирование путем конкуренции» на этих основаниях. По этой причине менее точные термины, «недеполяризующий блок» и «недеполяризующий блокирующий препарат», используются для различения препаратов типа тубокурарина от препаратов, блокирующих деполяризацию, и их эффектов, которые описаны ниже.

Деполяризующие блокирующие препараты

Bacq & Brown (1937) в Лондоне показали, что при ингибировании узловой ацетилхолинэстеразы сам ацетилхолин, вводимый или высвобождаемый из двигательного нерва при высокочастотной стимуляции, может вызывать нервно-мышечную блокаду.В 1948 году Barlow & Ing в Оксфорде и независимо Zaimis в Лондоне синтезировали ряд солей полиметилен-бистриметиламмония (хлоридов или иодидов) общей структуры: (CH 3 ) 3 N + (CH 2 ) n -N + (CH 3 ) 3 , известные как соединения метония. Заимис (1950) задержалась на 2 года, прежде чем опубликовать свой синтетический метод. Среди соединений метония соединение, в котором n = 10, называемое декаметонием (), вызывало нервно-мышечный блок, который по своим характеристикам отличался от такового, производимого тубокурарином (Paton & Zaimis, 1949), но фактически напоминал блок, производимый избытком ацетилхолина. .Бернс и Патон (1951) позже показали, что подобный тип блока передачи может быть произведен в тонкой мышце под наркозом кошки, приложив катодный (деполяризующий) электрод к замыкательным пластинам. Блоки, образованные либо катодным электродом, либо декаметонием или ацетилхолином, можно было обратить, приложив анодный (гиперполяризующий) электрод к концевым пластинам. Burns & Paton (1951) далее показали, что во время блока вокруг области замыкательной пластинки присутствовала зона невозбудимости.Деполяризованная концевая пластина действует как сток тока для соседних областей мембраны мышечного волокна, и токи локальной цепи текут в нее от окружающей нормально поляризованной мембраны. Выходящие наружу токи в окружающей мембране ненадолго открывают натриевые каналы в этой области, но впоследствии дезактивируют их. При обычном методе внутривенного введения деполяризующего препарата инактивация потенциал-зависимых натриевых каналов идет в ногу с деполяризацией, так что перед блокировкой не происходит начального сокращения.Таким образом, блокировка деполяризацией замыкательной пластинки аналогична возникновению длительного рефрактерного периода в области мембраны, непосредственно окружающей деполяризованную замыкательную пластинку. Способность декаметония и других никотиновых агонистов деполяризовать замыкательные пластинки была подтверждена другими, особенно элегантными экспериментами, проведенными Wray (1981).

Составы некоторых нервно-мышечных блокаторов. Фрагменты ацетилхолина в панкуронии и векуронии показаны красным.

Блокирование путем деполяризации, таким образом, является реальным явлением, но оно часто осложняется вторичным производством действий в дополнение к простой пост-функциональной активации никотиновых рецепторов. Следовательно, блок может состоять из двух компонентов, которые часто называют фазами I и II. Механизм, лежащий в основе блока передачи, изменяется на тот, который, по-видимому, не является прямым следствием деполяризации замыкательной пластинки. Склонность к этому изменению различается в зависимости от обстоятельств и зависит от вида и даже от мускулов внутри вида.Было предложено несколько объяснений очевидного изменения механизма действия. К ним относятся десенсибилизация рецепторов, блокировка каналов, возможность того, что препараты не являются полными агонистами, а являются частичными агонистами, деполяризация нервных окончаний и последующее снижение высвобождения ацетилхолина, ингибирование синтеза ацетилхолина и стимуляция электрогенного натрия в результате деполяризации замыкательной пластинки. насос, который реполяризует мембрану замыкательной пластинки, несмотря на продолжающуюся блокировку. Эти возможные механизмы широко обсуждались в другом месте (Bowman, 1990).

Отношения структура-действие

Вскоре после работы Клода Бернара над кураре, Крам Браун и Фрейзер в Эдинбурге, около 1868 года, показали, что метиодиды и другие кватернизованные соли некоторых алкалоидов (включая бруцин, кодеин, морфин, стрихнин, атропин и кониин) ) все обладали общим свойством, в отличие от исходных соединений, парализовать скелетные мышцы способом, который напоминал действие кураре. Эта демонстрация корреляции между функцией четвертичного аммония и нервно-мышечной блокирующей активностью, по-видимому, была первой достоверной взаимосвязью структура-действие, установленной в любой фармакологической области.Последующее наблюдение, что тубокурарин содержит два положительно заряженных атома азота (хотя один является протонированным третичным амином; см.), Привело к идее, что наиболее сильнодействующие соединения содержат два четвертичных центра. Исключением, которое еще не было объяснено, является моноазотный третичный амин дигидро- β -эритроидин, который проявляет значительную нервно-мышечную блокирующую способность, но при этом значительно ослабляется кватернизацией (Waser, 1972).

В целом, двухчетвертичная структура дает некоторую селективность к никотиновым ацетилхолиновым рецепторам по сравнению с большинством висцеральных мускариновых рецепторов (M 2 мускариновые рецепторы часто являются исключением) и межониевым расстоянием около 1–1.4 нм обычно увеличивает эффективность в нервно-мышечном соединении до такой степени, что эффективность блокирования ганглиев незначительна при дозах, блокирующих нервно-мышечную систему. Однако здесь тубокурарин является исключением, поскольку он обладает значительной блокирующей активностью ганглиев в дозах, блокирующих нервно-мышечные клетки, вероятно, потому, что его молекулы достаточно гибки, чтобы позволить им взаимодействовать с ганглионарным рецептором. Хотя это явно играет важную роль, действительная функция второго заряженного азотного сайта в молекуле не понятна.Не может быть, чтобы два заряженных центра позволяли каждой молекуле соединять два холиноцептора или две α -субъединиц одного и того же рецептора, потому что авторадиографические исследования с меченным α -бунгаротоксином и другие исследования показывают, что расстояния между рецепторами и расстояния между сайтами связывания ацетилхолина на α -субъединицах любого рецептора намного больше, чем расстояние 1–1,4 нм между положительно заряженными центрами каждой молекулы. Наиболее вероятное объяснение, по крайней мере, в отношении недеполяризующих антагонистов ацетилхолина, по-видимому, состоит в том, что второй заряженный центр молекулы должен сочетаться с дополнительным анионным сайтом, который не участвует в связывании ацетилхолина (Hucho & Changeux, 1973).Занятие каждого сайта должно взаимно способствовать соответствующему двухточечному связыванию. Эта возможность согласуется со стехиометрическими данными, которые показывают, что связывание тубокурарина предотвращается ацетилхолином в соотношении 1: 1 (Neubig & Cohen, 1979).

Хотя деполяризующие блокирующие препараты также синтезируются с двумя ониевыми центрами (например, суксаметоний и декаметоний), на самом деле они не нужны для деполяризующей активности (например, сам ацетилхолин, карбахол, никотин, диметилфенилпиперазин и даже простой ион тетраметиламмония, все которые содержат только один заряженный азот).Таким образом, для деполяризующих препаратов два ониевых центра предпочтительнее по совершенно разным причинам, связанным с селективностью в отношении мышечных никотиновых рецепторов и, возможно, с отсутствием образования мицелл.

На основании большого количества нервно-мышечных блокирующих препаратов, которые были получены из растительных источников или синтезированы в то время, Бовет (1951) классифицировал нервно-мышечные блокирующие препараты на два широких класса: (i) pachycurares (греч. Pachys = толстые) представляют собой объемные молекулы, основная масса которых находится либо в молекулярной единице, несущей заряженные ониевые центры, либо в заместителях на ониевых центрах, либо в обоих; они обладают недеполяризующей активностью и (ii) лептокурары (греч. leptos = стройные) представляют собой тонкие гибкие молекулы с заместителями на ониевых центрах, ограниченными метильными группами.Обычно они обладают деполяризующей активностью. Следовательно, для медицинского химика нетрудно синтезировать соединение, которое будет обладать нервно-мышечной блокирующей активностью. Трудности заключаются в создании молекулы, которая не взаимодействует с рецепторами, кроме никотиновых рецепторов поперечно-полосатых мышц, и которая ведет себя фармакокинетически и метаболически у человека соответствующим образом в том, что касается начала действия, продолжительности и компенсации действия. Эти характеристики можно определить только на препаратах неповрежденных нервных мышц, у целых животных и, наконец, у людей.Им не помогают исследования изолированных клеток или рецепторов.

Никотиновые рецепторы на двигательных нервных окончаниях

Нервно-мышечные блокаторы сыграли большую роль в получении доказательств существования никотиновых рецепторов в нервных окончаниях. Этот вопрос остается спорным, но было высказано предположение, что существуют две группы таких рецепторов. Одна группа претерминальных рецепторов, первоначальное свидетельство их существования в значительной степени проистекает из работ W. Riker и его сотрудников (см. Bowman, 1990), как полагают, расположена в области первого узла Ранвье.Это та же самая область, в которой прекращается присутствие нейрональных каналов Na + (Brigant & Mallert, 1982). Эти рецепторы блокируются нервно-мышечными блокирующими препаратами, включая α, -бунгаротоксин. Они стимулируются никотиновыми агонистами, включая ацетилхолин, высвобождаемый при нервной стимуляции. Последнее, однако, происходит только тогда, когда соединительная ацетилхолинэстераза ингибируется, и по этой причине было высказано предположение, что одна из функций соединительного фермента состоит в защите нервов от этого действия передатчика.Стимуляция этих претерминальных рецепторов вызывает антидромные импульсы в двигательном нерве, а также ортодромное возбуждение и высвобождение медиатора (см., Например, Blaber & Bowman, 1963). Поскольку передатчик не возбуждает эти рецепторы, когда холинэстераза в норме функционирует, считается, что они имеют фармакологическое, но не физиологическое значение.

Считается, что вторая группа никотиновых рецепторов расположена на мембране нейронов рядом с нервными окончаниями или на них.Они фармакологически отличаются от первой группы тем, что не блокируются α -бунгаротоксином. Их блокируют обратимые нервно-мышечные блокаторы, а также гексаметоний. При использовании специфических моноклональных антител на окончаниях двигательных нервов было продемонстрировано присутствие никотиновых рецепторов, содержащих α 3 -протомеров (Tsuneki et al ., 1995). Такие рецепторы, которые в открытом состоянии относительно селективны в отношении Ca 2+ , как известно, нечувствительны к α -бунгаротоксину.Предполагается, что эти ауторецепторы нервных окончаний играют физиологическую роль в мобилизации ацетилхолина из резерва в легко высвобождаемый пул передатчика, чтобы высвобождение могло идти в ногу с требованиями высоких частот нервных импульсов, которые характерны для передачи поперечнополосатым мышцам. мышца (см., например, Bowman, 1989). Считается, что блокада этих ауторецепторов тубокурарином и подобными препаратами является причиной так называемого «тетанического затухания», которое происходит во время частичной недеполяризующей нервно-мышечной блокады.Доказательства и возможная роль предконтактных никотиновых рецепторов были рассмотрены несколько раз, последний раз Боуман (1996).

Разработка клинически полезных нервно-мышечных блокирующих препаратов

В первые годы анестезии требовалась достаточно высокая и потенциально опасная доза анестетика (эфир, хлороформ), чтобы парализовать рефлекторные движения мышц. В 1912 году немецкий хирург доктор Лэвен использовал «курарин», частично очищенный материал из калебаса кураре, в качестве дополнения к анестезии.Он обнаружил, что безопасность хирургической анестезии повышается, если вводится только достаточное количество анестетика, вызывающего бессознательное состояние, в сочетании с курарином, чтобы парализовать рефлекторные действия. Похоже, что наблюдения доктора Лэвена в значительной степени игнорировались. Примерно 28 лет спустя два канадских анестезиолога, Гриффит и Джонсон, успешно использовали «интокострин», стандартизированный экстракт C. tomentosum , в качестве миорелаксанта при хирургической анестезии. С этого времени использование нервно-мышечных блокирующих препаратов стало стандартной техникой, применяемой анестезиологами во всем мире (см. Bowman, 1990).

Эффективное средство отмены блока тубокурарина с помощью антихолинэстеразного агента было известно задолго до того, как это лекарство стало использоваться в клинической практике в качестве миорелаксанта. В самом деле, снятие блокировки антихолинэстеразным препаратом является частью доказательства того, что блокировка является конкурентной по своей природе. Блокирование деполяризацией не отменяется, потому что блокирующее лекарственное средство и персистирующий передатчик ацетилхолин имеют по существу одинаковый механизм действия. Pal (1899) показал, что физостигмин способен реверсировать блокад, продуцируемый кураре, и со времени первоначального клинического использования нервно-мышечных блокирующих препаратов в хирургической анестезии использование антихолинэстеразных агентов, особенно неостигмина и пиридостигмина, стало стандартной процедурой для восстановления нервно-мышечного коробка передач.Однако такие препараты не идеальны, поскольку они вызывают свой собственный ряд побочных эффектов, особенно связанных с чрезмерной парасимпатической активностью. Кроме того, существует предел их антагонистического действия, предел налагается количеством высвобождаемого медиатора ацетилхолина. Вообще говоря, анестезиолог не будет пытаться устранить недеполяризующий блок антихолинэстеразным препаратом, пока спонтанное выздоровление не начнется.

В наши дни широко используется безопасный метод так называемой «сбалансированной анестезии».В этом методе вводится относительно небольшая доза анестетика, чтобы вызвать бессознательное состояние, анальгетик вводится для устранения боли и вводится нервно-мышечный блокирующий препарат, чтобы предотвратить рефлекторное движение мышц. Нервно-мышечные блокаторы сами по себе совершенно не влияют на сознание или болевые ощущения. Доктор Фредерик Прескотт (отец нашей собственной Лори Прескотт!) Был первым известным человеком, добровольно получившим тубокурарин в отсутствие каких-либо других препаратов. Он не мог даже изменить выражение лица, чтобы сигнализировать о своем горе.Он описывает свой травматический опыт в статье Lancet (Prescott et al ., 1946). В наши дни навыки анестезиолога необходимы, чтобы обеспечить введение достаточного количества анестетика для поддержания пациента в бессознательном состоянии. Есть ряд сообщений от пациентов, которые пришли в сознание во время операции, будучи полностью парализованными. Их опыт похож на опыт доктора Прескотта! Есть даже сообщение об американском заключенном, приговоренном к смертной казни, в одном из тех штатов, которые продолжают применять варварскую смертную казнь, приходя в сознание, но с сохраняющимся параличом после того, как ему сделали «смертельную инъекцию».По необъяснимым причинам, поскольку предположительно не проводится хирургическая процедура, вызывающая рефлекс, такие инъекции содержат нервно-мышечный блокатор, а также внутривенный анестетик и другие токсические вещества.

Раньше экстракты кураре нужно было стандартизировать с помощью биологических анализов, для чего использовали метод падения головы кролика Холадея или выделенный препарат диафрагмы диафрагмы диафрагмального нерва у крысы по Бюльбрингу (Bülbring, 1946). После того, как использование тубокурарина было установлено в качестве дополнения к анестезии, сложность получения его из природных источников вместе с некоторыми очевидными недостатками его клинического применения (Paton, 1959) вскоре привели к попыткам найти ему замену. изменяя его структуру или структуру родственных алкалоидов, или синтезируя новые соединения.Деполяризующий блокирующий препарат декаметоний, синтезированный и испытанный Патоном и Займисом, имел недолгое клиническое применение, как и несколько других деполяризующих препаратов, которые были разработаны впоследствии (например, карболоний и российский препарат диоксоний). Однако их побочные эффекты, неопределенность механизма действия и сложность обращения вспять их действия вскоре привели к тому, что от них отказались.

Деполяризующий препарат, суксаметоний (), был известен как химическое вещество с 1906 года, но только в эпоху деполяризующих блокирующих лекарств в 1950-х годах Брюке и Фолдес и их коллеги (см. Bowman, 1990) поощряли его применение. клиническое применение в качестве миорелаксанта.Из-за ряда нежелательных эффектов, использование суксаметония в настоящее время фактически ограничено использованием однократной дозы, при этом его быстрое начало действия и короткая продолжительность остаются полезными для интубации в начале операции. Однако необходим миорелаксант недеполяризующего типа с временным курсом действия, как у суксаметония.

Новые нейромышечные блокаторы

К началу 1960-х годов анестезиологу было доступно относительно небольшое количество соединений из огромного количества синтезированных, основными из которых недеполяризующие были тубокурарин и его триметильное производное (метокурин), галламин, лаудексий, бензохиноний и др. алькуроний.Вообще говоря, по мере увеличения сложности хирургических процедур анестезиологи стали недовольны доступными нервно-мышечными блокирующими препаратами из-за их побочных эффектов и неподходящего времени действия.

Вооруженный немногим большим, чем структура: данные о действиях, описанные выше, панкуроний () был разработан на чертежной доске Хьюиттом и его сотрудниками в начале 1960-х годов (см. Buckett et al ., 1968). Для добавления четвертичных атомов азота был выбран стероидный скелет, потому что, будучи относительно жесткой структурой, подходящее межониевое расстояние равно 1.В каждой молекуле присутствовал 1 нм. Это громоздкая молекула пахикурального типа Бове и, следовательно, имеет недеполяризующий механизм действия. Фрагменты ацетилхолина были вставлены в молекулу в надежде увеличить сродство к рецепторам и предоставить возможный субстрат для инактивации холинэстеразами. Впервые он был протестирован в экспериментах на животных Buckett et al . (1968). Панкуроний остается одним из немногих лекарств, логически и успешно разработанных на чертежной доске.На момент разработки панкуроний был наиболее мощным из доступных нервно-мышечных блокаторов, и тот факт, что спустя примерно 40 лет он все еще используется, отражает успех его рационального дизайна. Тем не менее, панкуроний действительно имеет нежелательные эффекты, которые могут быть неблагоприятными при некоторых типах оперативных процедур, и его начало действия и скорость восстановления медленные.

Примерно в то время, когда Клод Бернар в середине XIX века изучал место действия кураре у лягушки, немецкий химик В.Хофманн, работая в Лондоне, продемонстрировал то, что стало известно как реакция элиминирования Хофмана. Он показал, что если соединение четвертичного аммония обрабатывают NaOH и раствор кипятят, связь углерод-азот разрывается, и третичный амин удаляется, оставляя олефин. Спустя сто или более лет в Глазго Дж. Б. Стенлейк и его сотрудники разработали мнение о том, что реакция элиминации Хофмана в нервно-мышечном блокирующем лекарстве будет происходить при pH и температуре тела при условии, что соответствующая электроноакцепторная группа и другие функции были введены в систему. молекула.Они работали с молекулами бисбензилизохинолиния типа тубокурарина. Основным достижением их исследований стало широко используемое в настоящее время соединение атракурий (), которое самопроизвольно распадается в организме на неактивные соединения в результате реакции элиминации Хофмана (Stenlake, 1982; Hughes & Payne, 1986). Этот механизм самоуничтожения означает, что прекращение нервно-мышечной блокады не зависит от метаболизма или экскреции, и поэтому лекарство особенно полезно у пациентов с почечной, печеночной или полиорганной недостаточностью. Cis -атракурий — один из оптических изомеров атракурия. Он несколько более эффективен, чем атракуриум, и его способность вызывать высвобождение гистамина меньше. В остальном он похож на атракуриум и получил широкое распространение в анестезиологической практике.

Другие улучшения нервно-мышечной блокады были сосредоточены на двух других аспектах клинического действия, сердечно-сосудистых побочных эффектах и ​​скорости начала блокады. Достижения в этих областях обсуждаются ниже.

Блок мускариновых рецепторов

Более 50 лет назад начали накапливаться рудиментарные доказательства того, что мускариновые рецепторы ацетилхолина не являются однородной группой.Возможно, первым указанием было наблюдение Riker & Wescoe (1951), которые показали, что галламин блокирует сердечные мускариновые рецепторы (теперь называемые рецепторами M 2 ), не затрагивая кишечник или большинство других периферических тканей. В настоящее время признано, что мускариновые рецепторы существуют в пяти подтипах, но галламин имеет относительно селективное сродство к подтипу M 2 . Панкуроний, как и галламин, хотя и в меньшей степени, блокирует мускариновые рецепторы M 2 и, следовательно, блокирует блуждающий нерв.Он также блокирует обратный захват норадреналина нейронами (Uptake 1 ). Во время хирургических операций сочетание этих эффектов может привести к легкой тахикардии и гипертонии, что нежелательно при определенных процедурах.

Наилучший прогноз эффективной дозы, динамики эффекта и побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы у человека, исходя из нашего многолетнего опыта, сделан в исследованиях на кошке, находящейся под наркозом хлоралозой. Большое количество аминостероидных соединений, связанных с панкуронием, было синтезировано после обсуждения промышленными химиками под руководством покойного Дэвида Сэвиджа в Органоне в Шотландии.Мы тестировали эти соединения на анестезированных кошках на их способность блокировать сокращения мышц задних конечностей и влиять на артериальное кровяное давление, реакцию на стимуляцию центрально сокращающегося эфферентного сердечного блуждающего нерва и на мускариновый агонист, а также на сокращение мигательной мышцы. мембрана для преганглионарной стимуляции. Эффективные соединения, выбранные из этой основной программы скрининга, затем подвергались другим тестам, включающим электрофизиологический анализ, биохимические тесты, а также исследования метаболизма и экскреции.

После тестирования большого количества таких соединений нам стало ясно, что в этой серии соединений способность блокировать сердечные рецепторы M 2 и обратный захват норадреналина нейронами связаны с присутствием фрагмента ацетилхолина на конце кольца A. молекулы. Простой аналог панкурония, который отличается только тем, что атом азота кольца А является третичным (таким образом, теряя свою ацетилхолиновую часть), примерно равносилен панкуронию в его нервно-мышечном блокирующем действии, однако он почти в 100 раз менее эффективен в своей способности блокировать сердечную деятельность. vagus и практически не влияет на захват норадреналина.Это эффективное соединение векуроний (Durant et al ., 1979; Bowman & Sutherland, 1986; Miller, 1986), которое широко используется в анестезиологической практике. У пациентов-людей он не оказывает воздействия на сердечно-сосудистую систему. Эффекты векурония у кошек под наркозом проиллюстрированы в. Для сравнения, эффекты лекарственного средства, которое действительно блокирует блуждающий нерв, а также блокирует Uptake 1 в нервно-мышечных блокирующих дозах, показаны на рис.

Записи о кошке, находившейся под наркозом хлоралозой, с рассечением обоих блуждающих нервах.Записи сверху вниз: артериальное кровяное давление (АД), частота сердечных сокращений (ЧСС, мин -1 ), максимальные подергивания камбаловидной (S) и передней большеберцовой (T) мышц, вызванные стимуляцией двигательного нерва с частотой 0,1 Гц. Каждые 100 с периферический конец правого блуждающего нерва стимулировали (8 Гц в течение 5 с) для снижения частоты сердечных сокращений. При M 10 мкг г кг -1 метахолина вводили внутривенно. При Vec внутривенно вводили 40 мкг г / кг -1 векурония.Обратите внимание, что векуроний не влиял на реакцию на стимуляцию блуждающего нерва и метахолин. Воспроизведено с разрешения Bowman & Sutherland (1986).

Записи о кошке, находившейся под наркозом хлоралозой, с рассечением обоих блуждающих нервах. Записи такие как в. Калибровки: время, 5 мин; натяжение, вес 0,5 кг для передней большеберцовой мышцы и 0,2 кг веса для камбаловидной мышцы. В 8764, 300 мкг г кг -1 ORG 8764 (см. Структуру) вводили внутривенно. Обратите внимание, что препарат вызывал кратковременный нервно-мышечный блок, сопровождаемый блокадой брадикардии, вызванной стимуляцией блуждающего нерва.В других экспериментах было показано, что это является следствием блокирующего действия мускариновых рецепторов M 2 . При неповрежденном влагалище это может привести к тахикардии. Несмотря на разрез блуждающего нерва, это также вызвало повышение частоты сердечных сокращений и артериального давления, что, как показали другие эксперименты, было следствием блокирующего действия Uptake 1 . Воспроизведено с разрешения Bowman et al . (1988).

Примечательно, что два наиболее широко используемых класса нейромышечных блокирующих препаратов в современном мире, группа атракуриума и группа векурония, которые практически делят мировой рынок, происходят из одного и того же университета (Университет Стратклайда в Глазго). ).Они разрабатывались одновременно в секрете, каждая исследовательская группа в разных отделах присягала их промышленными спонсорами.

Быстрое начало и смещение

Желательной особенностью нового недеполяризующего нервно-мышечного блокирующего препарата является быстрое начало действия, которое само по себе позволяет интубацию без необходимости начального паралича, отдельно продуцируемого суксаметонием. Кратковременность и быстрое выздоровление (или, по крайней мере, быстрая обратимость другим агентом) также являются желательными свойствами, чтобы спонтанное дыхание быстро возобновлялось в тех редких случаях, когда интубация оказывается невозможной.

Изучая более сотни родственных аминостероидных соединений, нам стало ясно, что быстрое начало действия обычно связано с недостаточной эффективностью. О нашем раннем наблюдении этого эффекта сообщают Bowman et al . (1988). Строго говоря, in vivo , быстрое начало связано с высоким уровнем плазмы C max , но для ряда химически родственных соединений порядок ранжирования активности в основном такой же, как ранговый порядок C max .Отношения, конечно, общие; будут редкие исключения, особенно в том, что касается дозы. Если, например, конкретное соединение имеет объем распределения, который больше, чем ожидалось, из-за каких-то неожиданных фармакокинетических характеристик, таких как чрезмерное связывание с белками плазмы или с хрящом, то его концентрация в соединительной щели будет ниже, чем предполагалось из введенная доза, и, следовательно, скорость ее наступления будет медленнее.

График активности в зависимости от времени начала действия большого диапазона химически родственных препаратов представляет собой прямоугольную гиперболу.На одном конце графика кривая становится асимптотической по отношению ко времени циркуляции, потому что время начала не может быть короче времени циркуляции. На другом, очень мощном конце кривая должна стать асимптотической по направлению к минимальному количеству молекул бесконечно высокого сродства, необходимому для блокирования достаточного количества рецепторов концевой пластинки для предотвращения активации мышц. Конечно, быстрое начало блока также может быть достигнуто путем введения огромной дозы сильнодействующего лекарства, но это происходит только за счет очень длительного периода, который будет длиться до тех пор, пока концентрация биофазы не упадет ниже уровня блокирования.Для быстрого возмещения в сочетании с быстрым началом действия необходим препарат с недостаточной эффективностью, если только большая доза сильнодействующего препарата не метаболизируется или перераспределяется с чрезвычайно высокой скоростью, и в этом случае выздоровление будет быстрым. Общее наблюдение, относящееся к быстрому возникновению и устранению недостатка активности, проиллюстрировано для четырех соединений в.

Записи от кошек под наркозом хлоралозой. Максимальные подергивания передних большеберцовых мышц, вызванные стимуляцией их двигательных нервов с частотой 0,1 Гц в четырех различных экспериментах.Типичные блоки (приблизительно 90%) показаны в ответ на пипекуроний (PIP), векуроний (VEC) и два других соединения органона (8730 и 8764, структуры которых показаны справа от записи). Цифры обозначают дозы в мкг г кг -1 . Как правило, сильнодействующие препараты действуют медленнее и обладают большей продолжительностью действия, чем менее сильнодействующие. Немного изменены и воспроизведены с разрешения Bowman (1990).

Результаты показали, что возможно производство недеполяризующих лекарств с временным курсом действия, напоминающим суксаметоний.Действительно, у кошек соединение, обозначенное как Org 8764, проиллюстрированное на фиг., На самом деле проявляется быстрее и короче по продолжительности, чем суксаметоний. Проблема заключается в том, что чем больше требуется доза, тем дороже лекарство и тем выше вероятность того, что оно вызовет нежелательные побочные эффекты. Последнее иллюстрируется составным Org 8764 (). Здесь видно, что эффективная доза настолько высока, что в нейромышечной блокирующей дозе препарат также блокирует реакцию сердца на стимуляцию блуждающего нерва и вызывает тахикардию и повышение артериального давления (в других экспериментах показано, что следствие блокирующего действия рецептора M 2 в сочетании с действием блокирования Uptake 1 ).Такое соединение не стоит разрабатывать для клинического использования.

Требуется компромисс, приемлемый с точки зрения затрат и побочных эффектов, но достаточно быстрый, чтобы позволить интубацию. Соединение, называемое рокуронием (Org 9426,), является таким компромиссом (Muir et al ., 1989). Он широко используется анестезиологами во многих странах. Он удерживает третичный азот на конце кольца А молекулы, тем самым сводя к минимуму его сердечно-сосудистые эффекты. Однако это одно из редких исключений из общего правила, поскольку, несмотря на быстрое начало действия, его продолжительность аналогична продолжительности действия векурония.

Перераспределение или метаболизм препарата является определяющим фактором начала выздоровления, поскольку выздоровление не может начаться, пока концентрация в плазме и, следовательно, концентрация биофазы остается выше уровня блокирования. Однако тот факт, что удаление из плазмы — не единственный фактор, определяющий наклон кривой восстановления, был подчеркнут Feldman et al . (1990), которые показали, что в их эксперименте с так называемой «изолированной рукой» на людях скорость восстановления от блока векурониумом при отпускании манжеты была медленной, даже несмотря на то, что это почти мгновенно привело бы к исчезновению блокирующего препарата в плазме.Аналогичным образом, в изолированном препарате диафрагмы диафрагмы крысы, купанной в физиологическом солевом растворе, замена жидкости в ванне на раствор, не содержащий лекарств (аналогично резкому опорожнению плазмы), не вызывает быстрого выздоровления, скажем, от блока тубокурарина; необходимо несколько стирок. Тем не менее, можно предположить, что замена жидкости в ванне на раствор, не содержащий лекарств, создает градиент концентрации, по существу аналогичный, но в обратном направлении от градиента, имеющего место во время начала блока.Однако начало всегда намного быстрее, чем смещение. Нельзя утверждать, что медленное смещение является следствием медленного высвобождения из рецепторов, потому что обратимые, конкурентные нервно-мышечные блокирующие препараты не работают таким образом. Взаимодействие нервно-мышечного блокирующего лекарственного средства с его рецепторами является динамичным, что ясно продемонстрировано исследованиями активности отдельного рецептора с помощью заплатки-зажима, которые показывают, что блокирующие препараты многократно и быстро соединяются с рецепторами и отделяются от них. Тубокурарин, например, повторно занимает и отделяется от рецепторов в субмиллисекундной шкале времени, как показали Sheridan & Lester (1977), так что высвобождение рецепторов само по себе не может объяснить медленное восстановление в течение многих минут, наблюдаемое в «изолированной руке». или изолированная крысиная диафрагма.

Факторы, влияющие на скорость выхода из блока, были обсуждены (Bowman 1997). Они могут включать в себя следующее: (1) забуференная диффузия, являющаяся следствием повторяющегося связывания и отсоединения рецептора, когда молекулы лекарства «отскакивают» от рецепторной области, покидая соединительную щель. (2) Два сайта связывания ацетилхолина на каждом рецепторном комплексе не имеют одинакового сродства к одному и тому же блокирующему лекарству. Аналогичным образом, есть доказательства того, что связывающая способность гипотетического вспомогательного сайта связывания отличается от таковой у рецепторных сайтов связывания в разной степени с разными лекарственными средствами.Возможно, что эти разные связывающие способности влияют на скорость выхода из биофазы. (3) Блокирующие препараты в разной степени сочетаются с мукополисахаридом базальной мембраны в щели. Это связывание, возможно, могло бы действовать как постепенно уменьшающееся депо, из которого рецепторы временно пополняются, следовательно, задерживая смещение в разной степени с разными лекарствами. Какая из этих возможностей объясняет относительно медленное восстановление рокурония, пока не известно.

Это относительно медленное выздоровление с рокуронием было бы недостатком в отношении неудачной интубации, если бы не работа Бома и его коллег в Шотландии над реверсивными агентами (Epemolu et al ., 2003). Они показали, что конкретный α -циклодекстрин ( α -циклодекстрин представляет собой кольцо из шести связанных молекул сахара) обладает мощной способностью быстро и избирательно обращать вспять действие рокурония практически с любой глубины блока. Состав известен как сугаммадекс.Внешняя часть кольцеобразной молекулы является гидрофильной, поэтому молекула очень растворима в воде и поэтому быстро выводится через почки. Внутренняя часть кольца гидрофобна, и она действует, хелатируя молекулы рокурония и буквально удаляя их из рецепторов. Сугаммадекс в настоящее время проходит расширенные клинические испытания.

Рокурониум, обладающий быстрым началом действия, может использоваться для быстрой последовательной индукции, цель которой состоит в быстрой и безопасной интубации трахеи у пациентов, которые подвержены риску аспирации желудочного содержимого.Обещание состоит в том, что sugammadex может быть под рукой, чтобы быстро отменить блокаду в тех редких случаях, когда интубация оказывается невозможной. Следовательно, можно избежать потребности в суксаметониуме, который может вызывать нежелательные осложнения.

Заключительные комментарии

Вполне возможно, что помимо незначительных и дорогостоящих улучшений, как можно больше уже было достигнуто в области нервно-мышечных блокирующих препаратов. Такова длительная фаза разработки новых лекарств, что молекулы, которые могут стать клинически полезными, скажем, через 10 лет, уже известны.Тем не менее, кто знает, какие успехи в хирургической технике могли быть достигнуты к тому времени. Миорелаксанты в том виде, в каком мы их знаем сегодня, могут потребоваться редко, а когда они требуются, существующие лекарства должны быть адекватными. Следовательно, я считаю, что попытки какого-либо дальнейшего продвижения будут первоначально преследовать академические исследования, а не коммерческие предложения.

Ссылки

  • BACQ Z.M., BROWN G.L. Фармакологические эксперименты на произвольных мышцах млекопитающих в связи с теорией химической передачи.J. Physiol. 1937; 89: 45–60. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • BLABER L.C., BOWMAN W.C. Исследования повторяющихся разрядов, возникающих в двигательных нервах и скелетных мышцах после инъекции антихолинэстеразных препаратов. Br. J. Pharmacol. 1963. 20: 326–344. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • BOVET D. Некоторые аспекты взаимосвязи между химическим составом и подобной кураре активностью. Аня. NY Acad. Sci. 1951; 54: 407–437. [PubMed] [Google Scholar]
  • BOWMAN W.C.1983 Миорелаксанты периферического действия Открытия в области фармакологии. Parnham, M.J. и Bruinval, J. Vol. 1, Psycho- and Neuro-Pharmacology, pp. 105–162. Амстердам: Elsevier [Google Scholar]
  • BOWMAN W.C. Пресинаптические никотиновые ауторецепторы. Trends Pharmacol. Sci. 1989. 101: 136–137. [PubMed] [Google Scholar]
  • BOWMAN W.C.1990 Фармакология нервно-мышечной функции2edn. Лондон: Райт [Google Scholar]
  • BOWMAN W.C.1996 Предварительные механизмы, участвующие в нервно-мышечной передаче Neuromuscular Transmissioned.Booij, L.H.D.J. С. 1-27. Лондон: BMJ Publishing [Google Scholar]
  • BOWMAN W.C. Разработка новых нервно-мышечных блокаторов. Азиатско-Тихоокеанский регион. J. Pharmacol. 1997; 12: 57–64. [Google Scholar]
  • BOWMAN W.C., RODGER I.W., HOUSTON J., MARSHALL R.J., McINDEWAR I. Структура: взаимосвязь действия между некоторыми дезацетокси-аналогами панкурония и векурония у анестезированной кошки. Анестезиология. 1988. 69: 57–62. [PubMed] [Google Scholar]
  • BOWMAN W.C., SUTHERLAND G.A.1986 Vecuronium (ORG-NC-45) Новые нейромышечные блокирующие агенты, Справочник экспериментальной фармакологии.Харкевич, Д.А. Vol. 79, pp. 419–443. Берлин: Springer-Verlag [Google Scholar]
  • BRIGANT J.L., MALLERT A. Пресинаптические токи в окончаниях двигательных нервов млекопитающих. J. Physiol. 1982; 333: 619–630. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • BUCKETT W.R., MARJORIBANKS E.B., MARWICK F.A., MORTON M.B. Фармакология панкурония бромида (Org NA 97), нового стероидного нейромышечного блокатора. Br. J. Pharmacol. 1968; 32: 671–682. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • BŰLBRING E.Наблюдения за изолированным препаратом диафрагмы диафрагмального нерва крысы. Br. J. Pharmacol. 1946; 1: 38–61. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • BURNS B.D., PATON W.D.M. Деполяризация замыкательной пластинки мотора декаметонием и ацетилхолином. J. Physiol. 1951; 115: 41–73. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • COLQUHOUN D.1986 О принципах постсинаптического действия нервно-мышечных блокирующих агентов Новые нейромышечные блокирующие агенты, Справочник экспериментальной фармакологии.Харкевич Д.А. 79, pp. 59–113. Берлин: Springer-Verlag [Google Scholar]
  • Дейл Х. Х., Фельдберг В., Фогт М. Высвобождение ацетилхолина в произвольных нервных окончаниях. J. Physiol. 1936; 86: 353–380. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • DURANT N.N., MARSHALL I.G., SAVAGE D.S., NELSON D.J., SLEIGH T., CARLYLE I.C. Нервно-мышечная и вегетативная блокирующая активность панкурония, Org NC 45 и других аналогов панкурония у кошек. J. Pharm. Pharmacol. 1979; 31: 831–835.[PubMed] [Google Scholar]
  • EPEMOLU O., BOM A., HOPE F., MASON R. Снятие нервно-мышечной блокады и одновременное повышение концентрации рокурония в плазме после внутривенной инфузии нового реверсивного агента Org 25969. Анестезиология. 2003. 99: 632–637. [PubMed] [Google Scholar]
  • ФЕЛЬДМАН С., ФАУВЕЛЬ Н., СТРИКЛЕНД D.1990 г. Смещение нервно-мышечной блокады Нейромышечные блокирующие агенты: прошлое, настоящее и будущее. Bowman, W.C., Denissen, P.A.F. & Фельдман, С., стр.52–65. Амстердам: Exerpta Medica [Google Scholar]
  • HUCHO F., CHANGEUX J-P. Молекулярный вес и четвертичная структура белка рецептора холинергука, экстрагированного детергентами из электрической ткани Electrophorus electricus . FEBS Lett. 1973; 38: 11–13. [PubMed] [Google Scholar]
  • HUGHES R., PAYNE J.P.1986Atracurium Новые нейромышечные блокаторы Справочник по экспериментальной фармакологии . изд. Харкевич, Д.А. Vol. 79, pp. 635–650.Berlin: Springer-Verlag [Google Scholar]
  • JENKINSON D.H. Антагонизм между тубокурарином и веществами, деполяризующими моторную замыкательную пластинку. J. Physiol. 1960; 152: 309–324. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • MILLER R.D.1986 Векуроний (ORG NC 45) Новые нейромышечные блокирующие агенты Handook of Experimental Pharamacology . изд. Харкевич, Д.А. Vol. 79, pp. 617–627. Берлин: Springer-Verlag [Google Scholar]
  • MUIR A.W., HOUSTON J., GREEN K.L., MARSHALL R.J., BOWMAN W.C., MARSHALL I.G. Эффекты нового нейромышечного блокатора (Org 9426) на анестезированных кошках и свиньях и на изолированных нервно-мышечных препаратах.Br. J. Anaesth. 1989. 63: 400–410. [PubMed] [Google Scholar]
  • NEUBIG R.R., COHEN J.B. Равновесное связывание [ 3 H] -тубокурарина и [ 3 H] -ацетилхолина торпедными постсинаптическими мембранами: стехиометрия и лигандные взаимодействия. Биохимия. 1979; 18: 5464–5475. [PubMed] [Google Scholar]
  • PAL J. Űber den motorischen Einfluss des Splanchnicus auf der Dünndarm. Arch. Verdauungskrankheiten. 1899; 5: 303–316. [Google Scholar]
  • PATON W.D.M. Эффекты миорелаксантов, кроме расслабления мышц.Анестезиология. 1959; 20: 453–461. [PubMed] [Google Scholar]
  • PATON W.D.M., SAVINI E.C. Действие никотина на концевую пластинку мотора у кошки. Br. J. Pharmacol. 1968. 32: 360–380. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • PATON W.D.M., ZAIMIS E.J. Фармакологическое действие солей поллиметилен-бистриметиламмония. Br. J. Pharmacol. 1949; 4: 381–400. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • PRESCOTT F., ORGANE G., ROWBOTHAM S. Тубокурарина хлорид в качестве дополнения к анестезии (Отчет о 180 случаях) Lancet.1946; II: 80–92. [PubMed] [Google Scholar]
  • RIKER W.F., WESCOE W.C. Фармакология льноседила с наблюдениями за некоторыми аналогами. Аня. NY Acad. Sci. 1951; 54: 373–392. [PubMed] [Google Scholar]
  • ШЕРИДАН Р.Э., ЛЕСТЕР Х.А. Скорости и равновесие ацетилхолинового рецептора электробляшек Electrophorus : исследование нейронно вызванных постсинаптических токов и релаксации скачка напряжения. J. Gen. Physiol. 1977; 70: 187–219. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • STENLAKE J.Б. Атракуриум: вклад в анестезиологическую практику. Pharm. J. 1982; 229: 116–120. [Google Scholar]
  • ЦУНЕКИ Х., КИМУРА И., ДЕЗАКИ К., КИМУРА М., СУЛА С., ФУМАГАЛЛИ Б. Иммуногистохимическая локализация подтипов нейронных никотиновых рецепторов в пре- и пост-соединительных участках в мышцах диафрагмы мыши. Neurosci. Lett. 1995; 196: 13–16. [PubMed] [Google Scholar]
  • WASER P.G.1972 Химия и фармакология природных соединений кураре Нейромышечные блокирующие и стимулирующие агенты.Int. Прил. Pharmacol. Красный. Cheymol, J. Раздел 14, Vol. 1, pp. 205–239.Oxford: Pergamon Press [Google Scholar]
  • VINCENT A., WRAY D. (eds.) (1990 Нервно-мышечная передача: основные и прикладные аспекты, Манчестер: Manchester University Press [Google Scholar]
  • WRAY D Длительное воздействие ацетилхолина: анализ шума и инактивация каналов у кошек tenuissimus. J. Physiol. 1981; 310: 37–56. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • ZAIMIS EJ Синтез соединений метония, их выделение из мочи и их фотометрическое определение.Br. J. Pharmacol. Chemother. 1950; 5: 424–430. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Нервно-мышечный блок

Br J Pharmacol. 2006 Янв; 147 (Дополнение 1): S277 – S286.

WC Bowman

1 Департамент физиологии и фармакологии, Университет Стратклайда, Глазго G4 0NR

1 Департамент физиологии и фармакологии, Университет Стратклайда, Глазго G4 0NR

Эта статья процитирована в других статьях ЧВК.

Abstract

Описания южноамериканских ядов для стрел, известных как курары, были описаны исследователями в 16 веке, а место их действия в создании нервно-мышечного блока было определено Клодом Бернаром в середине 19 века. Тубокурарин, самый важный алкалоид кураре, сыграл большую роль в экспериментах по определению роли ацетилхолина в нервно-мышечной передаче, но только после 1943 года нервно-мышечные блокирующие препараты стали использоваться в качестве миорелаксантов для использования во время хирургической анестезии.Тубокурарин вызывает ряд нежелательных эффектов, и было много попыток заменить его. Доступные препараты делятся на две основные категории: препараты, блокирующие деполяризацию, и препараты, блокирующие недеполяризацию. Первые действуют путем сложных смешанных действий и в настоящее время устарели, за исключением суксаметония, быстрое начало и короткая продолжительность действия которого остаются полезными для интубации в начале хирургической анестезии. Недеполяризующие блокирующие препараты являются обратимыми антагонистами рецепторов ацетилхолина.Основными из них являются группа атракуриума, которые обладают встроенным механизмом самоуничтожения, что делает их особенно полезными при почечной или печеночной недостаточности, и группа векурония, которые особенно свободны от нежелательных побочных эффектов. Из этой последней группы соединение рокуроний представляет особый интерес, потому что его быстрое начало действия позволяет использовать его для интубации, и есть обещание, что продолжительность его действия может быть быстро прекращена новым антагонистом, конкретным циклодекстрином, который хелатирует препарат, тем самым удалив его с рецепторов ацетилхолина.

Ключевые слова: Атракуриум, блок деполяризации, лептокурар, недеполяризующие блокирующие препараты, пахикурар, панкуроний, рокуроний, суггамадекс, тубокурарин, векуроний

Введение

Термин «блокировка нервов» обычно подразумевает, передача тех лекарств, которые взаимодействуют с рецепторами ацетилхолина, расположенными на постсинаптической стороне моторных замыкательных пластинок поперечнополосатых мышц. Как показывает пример кураре, эти препараты необычны и, возможно, уникальны тем, что знание механизма их действия и их использования в качестве инструментов в физиологических экспериментах предшествовало их широкому клиническому применению почти на столетие.Обратное справедливо в отношении большинства лекарств древнего происхождения (например, морфина, наперстянки, аспирина) в том смысле, что их терапевтическое использование задолго до открытия того, как они действуют. Нервно-мышечные блокаторы, в частности кураре и его наиболее важный очищенный алкалоид тубокурарин, являются ярким примером тесной связи, которая была и остается важной между физиологией и фармакологией, для многих физиологических открытий, касающихся холинергической передачи в поперечно-полосатых мышцах и вегетативных ганглиях. зависели от использования кураре или тубокурарина.

Нервно-мышечная передача и недеполяризующие блокирующие препараты

Кураре — одно из названий, придуманных южноамериканскими индейцами для описания ядов растительного происхождения, которые они использовали для покрытия наконечников своих охотничьих стрел или дротиков для струйной трубки. Яд мало всасывается после перорального приема, поэтому мясо животных, убитых кураре, безвредно. Охотники разработали то, что должно быть очень ранним примером грубого биоанализа, в котором они оценивали силу своих препаратов кураре с точки зрения времени, которое требуется, чтобы парализовать свою добычу.Они ссылались на одно-, двух- и трехдеревянные курары. Обезьяна с сильным кураре упала, забравшись на первое дерево, и упала. И наоборот, слабый кураре позволил обезьяне прыгнуть еще на два дерева при попытке побега.

Со времен путешествий Колумба изобилуют преувеличенными рассказами о силе оружейных ядов коренных жителей Южной Америки. Такие сказки содержатся в трудах исследователей 16, 17 и 18 веков, в том числе сэра Уолтера Рэли. При приготовлении курара использовались порции двух основных ядовитых растений.Это были скрученные лозы Chondrodendron , особенно C. tomentosum , и виды Strychnos , особенно S. toxifera . Разработка соответствующих аналитических методов позволила определить структуру алкалоидов кураре, которых много. В Оксфорде в 1935 году Кинг исследовал составные части музейных образцов и смог идентифицировать и охарактеризовать первые образцы (+) — тубокурарина (в США до сих пор называемого d -тубокурарин).С.А.). C. tomentosum является богатым источником (+) — тубокурарина. Кинг допустил небольшую ошибку в предложенной им структуре, заключив, что оба атома азота кватернизованы. Фактически, как Эверетт и его коллеги показали 35 лет спустя, один из атомов азота тубокурарина является третичным, хотя его значение p K = таково, что в большинстве молекул он протонирован и, следовательно, заряжен при значениях pH тела. .

В Париже французский физиолог Мажанди получил образцы кураре от Наполеона III и от исследователя фон Гумбольдта по возвращении последнего в Европу.Магенди, который работал до разработки анестезиологических методов, часто использовал кураре для иммобилизации животных в своих физиологических экспериментах. Клод Бернар работал в той же лаборатории и был знаком с использованием кураре Магенди. Всем знакомы классические эксперименты Клода Бернара и его ученика Вульпиана в середине XIX века по определению места действия кураре между двигательным нервом и мышцей, то есть на замыкательной пластинке двигателя. В то время Кюне и другие описали существование концевой пластины двигателя.Краткую историю открытия и фармакологии алкалоидов кураре можно найти в статье Bowman (1983).

Следующий важный фармакологический шаг в развитии концепции механизма действия кураре, вероятно, произошел из экспериментов Лэнгли в 1906 и 1907 годах в Кембридже. Лэнгли изучил действие и взаимодействие никотина и кураре на мышцах курицы и лягушки, включая хронически денервированные мышцы лягушки. Никотин стимулировал мышцы в малых дозах и блокировал действие нервной стимуляции в больших дозах.Позже, Патон и Савини (1968) всесторонне изучили блокирующее действие никотина на кошках и показали, что оно является следствием деполяризации. Механизм блокировки деполяризацией будет рассмотрен позже. В экспериментах Лэнгли кураре блокировал стимулирующее действие никотина как в иннервируемых, так и в хронически денервированных мышцах, показывая, что его действие оказывалось в основном на мышцы, а не на нервные окончания, но не влияло на реакцию мышцы на прямую стимуляцию.Концепция механизма блокировки и ключа для взаимодействия фермент-субстрат была выдвинута Фишером в конце XIX века, и вскоре после этого дю Буа-Раймонд и Эллиотт, по крайней мере, рассмотрели идею передачи химического вещества через симпатические нервы. нервные окончания. Лэнгли пришел к выводу, что никотин и кураре сочетаются с особым «рецептивным веществом» в мышцах, и пришел к выводу, что нервный импульс пересекает соединение, не за счет электрического разряда, а за счет секреции того, что мы теперь называем нейротрансмиттером.Однако прошло более 30 лет, прежде чем Дейл и его коллеги в Лондоне установили, что передача в нервно-мышечном соединении осуществляется ацетилхолином. В этих экспериментах, особенно в тех, что были выполнены Дейлом и др. . (1936), curare, или, скорее, недавно доступный тубокурарин, был важным инструментом, поскольку он блокировал реакции мышц как на нервную стимуляцию, так и на предполагаемый передатчик ацетилхолина. Кроме того, эти эксперименты показали, что основное действие тубокурарина заключается в блокировании эффектов ацетилхолина, а не в ухудшении его высвобождения из нерва, и поэтому концепция конкретных холинорецепторов, присутствующих на мембране моторной замыкательной пластинки, становилась твердо установленной.Полные ссылки на более ранних сотрудников в этой области даны в Bowman (1983; 1990).

Возможное выделение и характеристика этих никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, включая необратимое связывание лиганда со змеиными токсинами, иммунологические и электрофизиологические методы, а также знание их синтеза, обмена и разрушения — это увлекательная история, которая неоднократно обсуждалась (см., Например, , Colquhoun, 1986; Bowman, 1990; Vincent & Wray, 1990).

Пост-функциональные никотиновые рецепторы

Теперь мы знаем, что пост-функциональные рецепторы расположены по существу только на плечах складок пост-стыковой поверхности концевой пластинки двигателя, с плотностью около 10 000 на мкм м 2 .Структура никотинового рецептора моторной замыкательной пластинки показана на рис. Они относятся к суперсемейству cys-loop ионных каналов, управляемых трансмиттером, каждый из которых состоит из пяти протомеров, и они обладают стереохимией, если смотреть со стороны стыковой щели и в порядке против часовой стрелки: α 1 , ɛ , α 1 , δ и β 1 . Перед иннервацией вместо протомера ɛ присутствует так называемый протомер γ .Иннервация включает ген синтеза протомера ɛ , который заменяет протомер γ . Каждая α -субъединица обладает сайтом связывания для ацетилхолина — фактически на границах αɛ и αδ . Связывание ацетилхолина с одним облегчает связывание с другим, но оба должны быть связаны, чтобы активировать рецептор. Мы также знаем, что важен липидный состав мембраны вокруг рецепторов. Для правильной рецепторной функции он должен содержать около 50% молекул холестерина.Рецепторы в иннервируемом нервно-мышечном соединении не могут свободно перемещаться в плазматической мембране. Они прикреплены к цитоскелету с помощью механизмов, включающих хор белков, включая агрин и рапсин.

Структура никотинового ацетилхолинового рецептора концевой пластинки двигателя на виде сбоку (слева) и сверху (справа). Пять протомеров образуют кластер, окружающий центральную трансмембранную пору, выстилка которой образована спиральными сегментами M2 каждой субъединицы. Они содержат преобладание отрицательно заряженных аминокислот, которые делают катионы пор селективными.Есть два ацетилхолиновых (ACh) сайта связывания во внеклеточной части рецептора на границах раздела между αγ — и αδ -субъединицами. Второй сайт связывания ACh невидим на виде сбоку, потому что он скрыт α -субъединицей. Когда ACh связывается, через рецепторные белки передается конформационное изменение, которое приводит к открытию поры канала. Показанный рецептор является рецептором плода. Когда двигательный нерв разрастается, чтобы иннервировать мышечное волокно, он выключает РНК, которая определяет γ -субъединицу, и включает РНК, которая определяет ɛ -субъединицу.Рисунок воспроизведен с разрешения из публикации Pharmacology , 5-е издание (2003), авторами Rang, H.P., Dale, M.M., Ritter, J.M., and Moore, P.K. Черчилль Ливингстон / Elsevier Science, Эдинбург. Цифра основана на оригинальных исследованиях Н. Анвина.

Патч-зажим электрод, приложенный к рецептору взрослого млекопитающего, показывает, что ацетилхолин производит серию прямоугольных импульсов тока одинаковой амплитуды, но разной длительности, переносимых Na + через открытые каналы (Colquhoun, 1986).Характеристики одиночного импульса тока при 37 ° C и нормальном мембранном потенциале покоя человеческого рецептора: амплитуда тока около 3,5 пА, проводимость около 60 пСм и средняя продолжительность (т. Е. Среднее время открытия канала) около 6,5 мс. Изменение концентрации ацетилхолина вызывает соответствующее изменение частоты открытия канала, но амплитуда, проводимость и среднее время открытия не изменяются. В присутствии функциональной ацетилхолинэстеразы, как в интактном нервно-мышечном соединении, любая молекула ацетилхолина выживает достаточно долго, чтобы открыть максимум только один ионный канал рецептора.Ток концевой пластинки Na + , протекающий через мембрану постсоединительной концевой пластинки в ответ на ацетилхолин, высвобождаемый нервным импульсом, поэтому является суммарным ответом тысяч активированных отдельных каналов, каждый из которых открывается только один раз на несколько мс. Ток на концевой пластине деполяризует мембрану концевой пластинки, создавая потенциал концевой пластинки около 40 мВ.

Если тубокурарин, а также ацетилхолин присутствует в пипетке с патч-зажимом, действие ацетилхолина не отменяется, а вместо этого снижается частота, с которой он открывает рецепторный канал, что напоминает эффект снижения концентрации ацетилхолина.В отличие от необратимого антагониста рецептора, такого как α -бунгаротоксин, тубокурарин не инактивирует рецептор, а просто снижает вероятность его активации ацетилхолином. Очевидно, что, несмотря на его постоянное присутствие в биофазе, тубокурарин не остается в контакте с рецептором, а, скорее, он повторно связывается и диссоциирует от своего сайта связывания. Это действие, ожидаемое от обратимого конкурентного антагониста рецептора, и Дженкинсон (1960) фактически показал, что тубокурарин является конкурентным антагонистом ацетилхолина при исследовании в условиях равновесия.Условия равновесия не могут быть достигнуты in vivo , и пуристы возражают против термина «блокирование путем конкуренции» на этих основаниях. По этой причине менее точные термины, «недеполяризующий блок» и «недеполяризующий блокирующий препарат», используются для различения препаратов типа тубокурарина от препаратов, блокирующих деполяризацию, и их эффектов, которые описаны ниже.

Деполяризующие блокирующие препараты

Bacq & Brown (1937) в Лондоне показали, что при ингибировании узловой ацетилхолинэстеразы сам ацетилхолин, вводимый или высвобождаемый из двигательного нерва при высокочастотной стимуляции, может вызывать нервно-мышечную блокаду.В 1948 году Barlow & Ing в Оксфорде и независимо Zaimis в Лондоне синтезировали ряд солей полиметилен-бистриметиламмония (хлоридов или иодидов) общей структуры: (CH 3 ) 3 N + (CH 2 ) n -N + (CH 3 ) 3 , известные как соединения метония. Заимис (1950) задержалась на 2 года, прежде чем опубликовать свой синтетический метод. Среди соединений метония соединение, в котором n = 10, называемое декаметонием (), вызывало нервно-мышечный блок, который по своим характеристикам отличался от такового, производимого тубокурарином (Paton & Zaimis, 1949), но фактически напоминал блок, производимый избытком ацетилхолина. .Бернс и Патон (1951) позже показали, что подобный тип блока передачи может быть произведен в тонкой мышце под наркозом кошки, приложив катодный (деполяризующий) электрод к замыкательным пластинам. Блоки, образованные либо катодным электродом, либо декаметонием или ацетилхолином, можно было обратить, приложив анодный (гиперполяризующий) электрод к концевым пластинам. Burns & Paton (1951) далее показали, что во время блока вокруг области замыкательной пластинки присутствовала зона невозбудимости.Деполяризованная концевая пластина действует как сток тока для соседних областей мембраны мышечного волокна, и токи локальной цепи текут в нее от окружающей нормально поляризованной мембраны. Выходящие наружу токи в окружающей мембране ненадолго открывают натриевые каналы в этой области, но впоследствии дезактивируют их. При обычном методе внутривенного введения деполяризующего препарата инактивация потенциал-зависимых натриевых каналов идет в ногу с деполяризацией, так что перед блокировкой не происходит начального сокращения.Таким образом, блокировка деполяризацией замыкательной пластинки аналогична возникновению длительного рефрактерного периода в области мембраны, непосредственно окружающей деполяризованную замыкательную пластинку. Способность декаметония и других никотиновых агонистов деполяризовать замыкательные пластинки была подтверждена другими, особенно элегантными экспериментами, проведенными Wray (1981).

Составы некоторых нервно-мышечных блокаторов. Фрагменты ацетилхолина в панкуронии и векуронии показаны красным.

Блокирование путем деполяризации, таким образом, является реальным явлением, но оно часто осложняется вторичным производством действий в дополнение к простой пост-функциональной активации никотиновых рецепторов. Следовательно, блок может состоять из двух компонентов, которые часто называют фазами I и II. Механизм, лежащий в основе блока передачи, изменяется на тот, который, по-видимому, не является прямым следствием деполяризации замыкательной пластинки. Склонность к этому изменению различается в зависимости от обстоятельств и зависит от вида и даже от мускулов внутри вида.Было предложено несколько объяснений очевидного изменения механизма действия. К ним относятся десенсибилизация рецепторов, блокировка каналов, возможность того, что препараты не являются полными агонистами, а являются частичными агонистами, деполяризация нервных окончаний и последующее снижение высвобождения ацетилхолина, ингибирование синтеза ацетилхолина и стимуляция электрогенного натрия в результате деполяризации замыкательной пластинки. насос, который реполяризует мембрану замыкательной пластинки, несмотря на продолжающуюся блокировку. Эти возможные механизмы широко обсуждались в другом месте (Bowman, 1990).

Отношения структура-действие

Вскоре после работы Клода Бернара над кураре, Крам Браун и Фрейзер в Эдинбурге, около 1868 года, показали, что метиодиды и другие кватернизованные соли некоторых алкалоидов (включая бруцин, кодеин, морфин, стрихнин, атропин и кониин) ) все обладали общим свойством, в отличие от исходных соединений, парализовать скелетные мышцы способом, который напоминал действие кураре. Эта демонстрация корреляции между функцией четвертичного аммония и нервно-мышечной блокирующей активностью, по-видимому, была первой достоверной взаимосвязью структура-действие, установленной в любой фармакологической области.Последующее наблюдение, что тубокурарин содержит два положительно заряженных атома азота (хотя один является протонированным третичным амином; см.), Привело к идее, что наиболее сильнодействующие соединения содержат два четвертичных центра. Исключением, которое еще не было объяснено, является моноазотный третичный амин дигидро- β -эритроидин, который проявляет значительную нервно-мышечную блокирующую способность, но при этом значительно ослабляется кватернизацией (Waser, 1972).

В целом, двухчетвертичная структура дает некоторую селективность к никотиновым ацетилхолиновым рецепторам по сравнению с большинством висцеральных мускариновых рецепторов (M 2 мускариновые рецепторы часто являются исключением) и межониевым расстоянием около 1–1.4 нм обычно увеличивает эффективность в нервно-мышечном соединении до такой степени, что эффективность блокирования ганглиев незначительна при дозах, блокирующих нервно-мышечную систему. Однако здесь тубокурарин является исключением, поскольку он обладает значительной блокирующей активностью ганглиев в дозах, блокирующих нервно-мышечные клетки, вероятно, потому, что его молекулы достаточно гибки, чтобы позволить им взаимодействовать с ганглионарным рецептором. Хотя это явно играет важную роль, действительная функция второго заряженного азотного сайта в молекуле не понятна.Не может быть, чтобы два заряженных центра позволяли каждой молекуле соединять два холиноцептора или две α -субъединиц одного и того же рецептора, потому что авторадиографические исследования с меченным α -бунгаротоксином и другие исследования показывают, что расстояния между рецепторами и расстояния между сайтами связывания ацетилхолина на α -субъединицах любого рецептора намного больше, чем расстояние 1–1,4 нм между положительно заряженными центрами каждой молекулы. Наиболее вероятное объяснение, по крайней мере, в отношении недеполяризующих антагонистов ацетилхолина, по-видимому, состоит в том, что второй заряженный центр молекулы должен сочетаться с дополнительным анионным сайтом, который не участвует в связывании ацетилхолина (Hucho & Changeux, 1973).Занятие каждого сайта должно взаимно способствовать соответствующему двухточечному связыванию. Эта возможность согласуется со стехиометрическими данными, которые показывают, что связывание тубокурарина предотвращается ацетилхолином в соотношении 1: 1 (Neubig & Cohen, 1979).

Хотя деполяризующие блокирующие препараты также синтезируются с двумя ониевыми центрами (например, суксаметоний и декаметоний), на самом деле они не нужны для деполяризующей активности (например, сам ацетилхолин, карбахол, никотин, диметилфенилпиперазин и даже простой ион тетраметиламмония, все которые содержат только один заряженный азот).Таким образом, для деполяризующих препаратов два ониевых центра предпочтительнее по совершенно разным причинам, связанным с селективностью в отношении мышечных никотиновых рецепторов и, возможно, с отсутствием образования мицелл.

На основании большого количества нервно-мышечных блокирующих препаратов, которые были получены из растительных источников или синтезированы в то время, Бовет (1951) классифицировал нервно-мышечные блокирующие препараты на два широких класса: (i) pachycurares (греч. Pachys = толстые) представляют собой объемные молекулы, основная масса которых находится либо в молекулярной единице, несущей заряженные ониевые центры, либо в заместителях на ониевых центрах, либо в обоих; они обладают недеполяризующей активностью и (ii) лептокурары (греч. leptos = стройные) представляют собой тонкие гибкие молекулы с заместителями на ониевых центрах, ограниченными метильными группами.Обычно они обладают деполяризующей активностью. Следовательно, для медицинского химика нетрудно синтезировать соединение, которое будет обладать нервно-мышечной блокирующей активностью. Трудности заключаются в создании молекулы, которая не взаимодействует с рецепторами, кроме никотиновых рецепторов поперечно-полосатых мышц, и которая ведет себя фармакокинетически и метаболически у человека соответствующим образом в том, что касается начала действия, продолжительности и компенсации действия. Эти характеристики можно определить только на препаратах неповрежденных нервных мышц, у целых животных и, наконец, у людей.Им не помогают исследования изолированных клеток или рецепторов.

Никотиновые рецепторы на двигательных нервных окончаниях

Нервно-мышечные блокаторы сыграли большую роль в получении доказательств существования никотиновых рецепторов в нервных окончаниях. Этот вопрос остается спорным, но было высказано предположение, что существуют две группы таких рецепторов. Одна группа претерминальных рецепторов, первоначальное свидетельство их существования в значительной степени проистекает из работ W. Riker и его сотрудников (см. Bowman, 1990), как полагают, расположена в области первого узла Ранвье.Это та же самая область, в которой прекращается присутствие нейрональных каналов Na + (Brigant & Mallert, 1982). Эти рецепторы блокируются нервно-мышечными блокирующими препаратами, включая α, -бунгаротоксин. Они стимулируются никотиновыми агонистами, включая ацетилхолин, высвобождаемый при нервной стимуляции. Последнее, однако, происходит только тогда, когда соединительная ацетилхолинэстераза ингибируется, и по этой причине было высказано предположение, что одна из функций соединительного фермента состоит в защите нервов от этого действия передатчика.Стимуляция этих претерминальных рецепторов вызывает антидромные импульсы в двигательном нерве, а также ортодромное возбуждение и высвобождение медиатора (см., Например, Blaber & Bowman, 1963). Поскольку передатчик не возбуждает эти рецепторы, когда холинэстераза в норме функционирует, считается, что они имеют фармакологическое, но не физиологическое значение.

Считается, что вторая группа никотиновых рецепторов расположена на мембране нейронов рядом с нервными окончаниями или на них.Они фармакологически отличаются от первой группы тем, что не блокируются α -бунгаротоксином. Их блокируют обратимые нервно-мышечные блокаторы, а также гексаметоний. При использовании специфических моноклональных антител на окончаниях двигательных нервов было продемонстрировано присутствие никотиновых рецепторов, содержащих α 3 -протомеров (Tsuneki et al ., 1995). Такие рецепторы, которые в открытом состоянии относительно селективны в отношении Ca 2+ , как известно, нечувствительны к α -бунгаротоксину.Предполагается, что эти ауторецепторы нервных окончаний играют физиологическую роль в мобилизации ацетилхолина из резерва в легко высвобождаемый пул передатчика, чтобы высвобождение могло идти в ногу с требованиями высоких частот нервных импульсов, которые характерны для передачи поперечнополосатым мышцам. мышца (см., например, Bowman, 1989). Считается, что блокада этих ауторецепторов тубокурарином и подобными препаратами является причиной так называемого «тетанического затухания», которое происходит во время частичной недеполяризующей нервно-мышечной блокады.Доказательства и возможная роль предконтактных никотиновых рецепторов были рассмотрены несколько раз, последний раз Боуман (1996).

Разработка клинически полезных нервно-мышечных блокирующих препаратов

В первые годы анестезии требовалась достаточно высокая и потенциально опасная доза анестетика (эфир, хлороформ), чтобы парализовать рефлекторные движения мышц. В 1912 году немецкий хирург доктор Лэвен использовал «курарин», частично очищенный материал из калебаса кураре, в качестве дополнения к анестезии.Он обнаружил, что безопасность хирургической анестезии повышается, если вводится только достаточное количество анестетика, вызывающего бессознательное состояние, в сочетании с курарином, чтобы парализовать рефлекторные действия. Похоже, что наблюдения доктора Лэвена в значительной степени игнорировались. Примерно 28 лет спустя два канадских анестезиолога, Гриффит и Джонсон, успешно использовали «интокострин», стандартизированный экстракт C. tomentosum , в качестве миорелаксанта при хирургической анестезии. С этого времени использование нервно-мышечных блокирующих препаратов стало стандартной техникой, применяемой анестезиологами во всем мире (см. Bowman, 1990).

Эффективное средство отмены блока тубокурарина с помощью антихолинэстеразного агента было известно задолго до того, как это лекарство стало использоваться в клинической практике в качестве миорелаксанта. В самом деле, снятие блокировки антихолинэстеразным препаратом является частью доказательства того, что блокировка является конкурентной по своей природе. Блокирование деполяризацией не отменяется, потому что блокирующее лекарственное средство и персистирующий передатчик ацетилхолин имеют по существу одинаковый механизм действия. Pal (1899) показал, что физостигмин способен реверсировать блокад, продуцируемый кураре, и со времени первоначального клинического использования нервно-мышечных блокирующих препаратов в хирургической анестезии использование антихолинэстеразных агентов, особенно неостигмина и пиридостигмина, стало стандартной процедурой для восстановления нервно-мышечного коробка передач.Однако такие препараты не идеальны, поскольку они вызывают свой собственный ряд побочных эффектов, особенно связанных с чрезмерной парасимпатической активностью. Кроме того, существует предел их антагонистического действия, предел налагается количеством высвобождаемого медиатора ацетилхолина. Вообще говоря, анестезиолог не будет пытаться устранить недеполяризующий блок антихолинэстеразным препаратом, пока спонтанное выздоровление не начнется.

В наши дни широко используется безопасный метод так называемой «сбалансированной анестезии».В этом методе вводится относительно небольшая доза анестетика, чтобы вызвать бессознательное состояние, анальгетик вводится для устранения боли и вводится нервно-мышечный блокирующий препарат, чтобы предотвратить рефлекторное движение мышц. Нервно-мышечные блокаторы сами по себе совершенно не влияют на сознание или болевые ощущения. Доктор Фредерик Прескотт (отец нашей собственной Лори Прескотт!) Был первым известным человеком, добровольно получившим тубокурарин в отсутствие каких-либо других препаратов. Он не мог даже изменить выражение лица, чтобы сигнализировать о своем горе.Он описывает свой травматический опыт в статье Lancet (Prescott et al ., 1946). В наши дни навыки анестезиолога необходимы, чтобы обеспечить введение достаточного количества анестетика для поддержания пациента в бессознательном состоянии. Есть ряд сообщений от пациентов, которые пришли в сознание во время операции, будучи полностью парализованными. Их опыт похож на опыт доктора Прескотта! Есть даже сообщение об американском заключенном, приговоренном к смертной казни, в одном из тех штатов, которые продолжают применять варварскую смертную казнь, приходя в сознание, но с сохраняющимся параличом после того, как ему сделали «смертельную инъекцию».По необъяснимым причинам, поскольку предположительно не проводится хирургическая процедура, вызывающая рефлекс, такие инъекции содержат нервно-мышечный блокатор, а также внутривенный анестетик и другие токсические вещества.

Раньше экстракты кураре нужно было стандартизировать с помощью биологических анализов, для чего использовали метод падения головы кролика Холадея или выделенный препарат диафрагмы диафрагмы диафрагмального нерва у крысы по Бюльбрингу (Bülbring, 1946). После того, как использование тубокурарина было установлено в качестве дополнения к анестезии, сложность получения его из природных источников вместе с некоторыми очевидными недостатками его клинического применения (Paton, 1959) вскоре привели к попыткам найти ему замену. изменяя его структуру или структуру родственных алкалоидов, или синтезируя новые соединения.Деполяризующий блокирующий препарат декаметоний, синтезированный и испытанный Патоном и Займисом, имел недолгое клиническое применение, как и несколько других деполяризующих препаратов, которые были разработаны впоследствии (например, карболоний и российский препарат диоксоний). Однако их побочные эффекты, неопределенность механизма действия и сложность обращения вспять их действия вскоре привели к тому, что от них отказались.

Деполяризующий препарат, суксаметоний (), был известен как химическое вещество с 1906 года, но только в эпоху деполяризующих блокирующих лекарств в 1950-х годах Брюке и Фолдес и их коллеги (см. Bowman, 1990) поощряли его применение. клиническое применение в качестве миорелаксанта.Из-за ряда нежелательных эффектов, использование суксаметония в настоящее время фактически ограничено использованием однократной дозы, при этом его быстрое начало действия и короткая продолжительность остаются полезными для интубации в начале операции. Однако необходим миорелаксант недеполяризующего типа с временным курсом действия, как у суксаметония.

Новые нейромышечные блокаторы

К началу 1960-х годов анестезиологу было доступно относительно небольшое количество соединений из огромного количества синтезированных, основными из которых недеполяризующие были тубокурарин и его триметильное производное (метокурин), галламин, лаудексий, бензохиноний и др. алькуроний.Вообще говоря, по мере увеличения сложности хирургических процедур анестезиологи стали недовольны доступными нервно-мышечными блокирующими препаратами из-за их побочных эффектов и неподходящего времени действия.

Вооруженный немногим большим, чем структура: данные о действиях, описанные выше, панкуроний () был разработан на чертежной доске Хьюиттом и его сотрудниками в начале 1960-х годов (см. Buckett et al ., 1968). Для добавления четвертичных атомов азота был выбран стероидный скелет, потому что, будучи относительно жесткой структурой, подходящее межониевое расстояние равно 1.В каждой молекуле присутствовал 1 нм. Это громоздкая молекула пахикурального типа Бове и, следовательно, имеет недеполяризующий механизм действия. Фрагменты ацетилхолина были вставлены в молекулу в надежде увеличить сродство к рецепторам и предоставить возможный субстрат для инактивации холинэстеразами. Впервые он был протестирован в экспериментах на животных Buckett et al . (1968). Панкуроний остается одним из немногих лекарств, логически и успешно разработанных на чертежной доске.На момент разработки панкуроний был наиболее мощным из доступных нервно-мышечных блокаторов, и тот факт, что спустя примерно 40 лет он все еще используется, отражает успех его рационального дизайна. Тем не менее, панкуроний действительно имеет нежелательные эффекты, которые могут быть неблагоприятными при некоторых типах оперативных процедур, и его начало действия и скорость восстановления медленные.

Примерно в то время, когда Клод Бернар в середине XIX века изучал место действия кураре у лягушки, немецкий химик В.Хофманн, работая в Лондоне, продемонстрировал то, что стало известно как реакция элиминирования Хофмана. Он показал, что если соединение четвертичного аммония обрабатывают NaOH и раствор кипятят, связь углерод-азот разрывается, и третичный амин удаляется, оставляя олефин. Спустя сто или более лет в Глазго Дж. Б. Стенлейк и его сотрудники разработали мнение о том, что реакция элиминации Хофмана в нервно-мышечном блокирующем лекарстве будет происходить при pH и температуре тела при условии, что соответствующая электроноакцепторная группа и другие функции были введены в систему. молекула.Они работали с молекулами бисбензилизохинолиния типа тубокурарина. Основным достижением их исследований стало широко используемое в настоящее время соединение атракурий (), которое самопроизвольно распадается в организме на неактивные соединения в результате реакции элиминации Хофмана (Stenlake, 1982; Hughes & Payne, 1986). Этот механизм самоуничтожения означает, что прекращение нервно-мышечной блокады не зависит от метаболизма или экскреции, и поэтому лекарство особенно полезно у пациентов с почечной, печеночной или полиорганной недостаточностью. Cis -атракурий — один из оптических изомеров атракурия. Он несколько более эффективен, чем атракуриум, и его способность вызывать высвобождение гистамина меньше. В остальном он похож на атракуриум и получил широкое распространение в анестезиологической практике.

Другие улучшения нервно-мышечной блокады были сосредоточены на двух других аспектах клинического действия, сердечно-сосудистых побочных эффектах и ​​скорости начала блокады. Достижения в этих областях обсуждаются ниже.

Блок мускариновых рецепторов

Более 50 лет назад начали накапливаться рудиментарные доказательства того, что мускариновые рецепторы ацетилхолина не являются однородной группой.Возможно, первым указанием было наблюдение Riker & Wescoe (1951), которые показали, что галламин блокирует сердечные мускариновые рецепторы (теперь называемые рецепторами M 2 ), не затрагивая кишечник или большинство других периферических тканей. В настоящее время признано, что мускариновые рецепторы существуют в пяти подтипах, но галламин имеет относительно селективное сродство к подтипу M 2 . Панкуроний, как и галламин, хотя и в меньшей степени, блокирует мускариновые рецепторы M 2 и, следовательно, блокирует блуждающий нерв.Он также блокирует обратный захват норадреналина нейронами (Uptake 1 ). Во время хирургических операций сочетание этих эффектов может привести к легкой тахикардии и гипертонии, что нежелательно при определенных процедурах.

Наилучший прогноз эффективной дозы, динамики эффекта и побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы у человека, исходя из нашего многолетнего опыта, сделан в исследованиях на кошке, находящейся под наркозом хлоралозой. Большое количество аминостероидных соединений, связанных с панкуронием, было синтезировано после обсуждения промышленными химиками под руководством покойного Дэвида Сэвиджа в Органоне в Шотландии.Мы тестировали эти соединения на анестезированных кошках на их способность блокировать сокращения мышц задних конечностей и влиять на артериальное кровяное давление, реакцию на стимуляцию центрально сокращающегося эфферентного сердечного блуждающего нерва и на мускариновый агонист, а также на сокращение мигательной мышцы. мембрана для преганглионарной стимуляции. Эффективные соединения, выбранные из этой основной программы скрининга, затем подвергались другим тестам, включающим электрофизиологический анализ, биохимические тесты, а также исследования метаболизма и экскреции.

После тестирования большого количества таких соединений нам стало ясно, что в этой серии соединений способность блокировать сердечные рецепторы M 2 и обратный захват норадреналина нейронами связаны с присутствием фрагмента ацетилхолина на конце кольца A. молекулы. Простой аналог панкурония, который отличается только тем, что атом азота кольца А является третичным (таким образом, теряя свою ацетилхолиновую часть), примерно равносилен панкуронию в его нервно-мышечном блокирующем действии, однако он почти в 100 раз менее эффективен в своей способности блокировать сердечную деятельность. vagus и практически не влияет на захват норадреналина.Это эффективное соединение векуроний (Durant et al ., 1979; Bowman & Sutherland, 1986; Miller, 1986), которое широко используется в анестезиологической практике. У пациентов-людей он не оказывает воздействия на сердечно-сосудистую систему. Эффекты векурония у кошек под наркозом проиллюстрированы в. Для сравнения, эффекты лекарственного средства, которое действительно блокирует блуждающий нерв, а также блокирует Uptake 1 в нервно-мышечных блокирующих дозах, показаны на рис.

Записи о кошке, находившейся под наркозом хлоралозой, с рассечением обоих блуждающих нервах.Записи сверху вниз: артериальное кровяное давление (АД), частота сердечных сокращений (ЧСС, мин -1 ), максимальные подергивания камбаловидной (S) и передней большеберцовой (T) мышц, вызванные стимуляцией двигательного нерва с частотой 0,1 Гц. Каждые 100 с периферический конец правого блуждающего нерва стимулировали (8 Гц в течение 5 с) для снижения частоты сердечных сокращений. При M 10 мкг г кг -1 метахолина вводили внутривенно. При Vec внутривенно вводили 40 мкг г / кг -1 векурония.Обратите внимание, что векуроний не влиял на реакцию на стимуляцию блуждающего нерва и метахолин. Воспроизведено с разрешения Bowman & Sutherland (1986).

Записи о кошке, находившейся под наркозом хлоралозой, с рассечением обоих блуждающих нервах. Записи такие как в. Калибровки: время, 5 мин; натяжение, вес 0,5 кг для передней большеберцовой мышцы и 0,2 кг веса для камбаловидной мышцы. В 8764, 300 мкг г кг -1 ORG 8764 (см. Структуру) вводили внутривенно. Обратите внимание, что препарат вызывал кратковременный нервно-мышечный блок, сопровождаемый блокадой брадикардии, вызванной стимуляцией блуждающего нерва.В других экспериментах было показано, что это является следствием блокирующего действия мускариновых рецепторов M 2 . При неповрежденном влагалище это может привести к тахикардии. Несмотря на разрез блуждающего нерва, это также вызвало повышение частоты сердечных сокращений и артериального давления, что, как показали другие эксперименты, было следствием блокирующего действия Uptake 1 . Воспроизведено с разрешения Bowman et al . (1988).

Примечательно, что два наиболее широко используемых класса нейромышечных блокирующих препаратов в современном мире, группа атракуриума и группа векурония, которые практически делят мировой рынок, происходят из одного и того же университета (Университет Стратклайда в Глазго). ).Они разрабатывались одновременно в секрете, каждая исследовательская группа в разных отделах присягала их промышленными спонсорами.

Быстрое начало и смещение

Желательной особенностью нового недеполяризующего нервно-мышечного блокирующего препарата является быстрое начало действия, которое само по себе позволяет интубацию без необходимости начального паралича, отдельно продуцируемого суксаметонием. Кратковременность и быстрое выздоровление (или, по крайней мере, быстрая обратимость другим агентом) также являются желательными свойствами, чтобы спонтанное дыхание быстро возобновлялось в тех редких случаях, когда интубация оказывается невозможной.

Изучая более сотни родственных аминостероидных соединений, нам стало ясно, что быстрое начало действия обычно связано с недостаточной эффективностью. О нашем раннем наблюдении этого эффекта сообщают Bowman et al . (1988). Строго говоря, in vivo , быстрое начало связано с высоким уровнем плазмы C max , но для ряда химически родственных соединений порядок ранжирования активности в основном такой же, как ранговый порядок C max .Отношения, конечно, общие; будут редкие исключения, особенно в том, что касается дозы. Если, например, конкретное соединение имеет объем распределения, который больше, чем ожидалось, из-за каких-то неожиданных фармакокинетических характеристик, таких как чрезмерное связывание с белками плазмы или с хрящом, то его концентрация в соединительной щели будет ниже, чем предполагалось из введенная доза, и, следовательно, скорость ее наступления будет медленнее.

График активности в зависимости от времени начала действия большого диапазона химически родственных препаратов представляет собой прямоугольную гиперболу.На одном конце графика кривая становится асимптотической по отношению ко времени циркуляции, потому что время начала не может быть короче времени циркуляции. На другом, очень мощном конце кривая должна стать асимптотической по направлению к минимальному количеству молекул бесконечно высокого сродства, необходимому для блокирования достаточного количества рецепторов концевой пластинки для предотвращения активации мышц. Конечно, быстрое начало блока также может быть достигнуто путем введения огромной дозы сильнодействующего лекарства, но это происходит только за счет очень длительного периода, который будет длиться до тех пор, пока концентрация биофазы не упадет ниже уровня блокирования.Для быстрого возмещения в сочетании с быстрым началом действия необходим препарат с недостаточной эффективностью, если только большая доза сильнодействующего препарата не метаболизируется или перераспределяется с чрезвычайно высокой скоростью, и в этом случае выздоровление будет быстрым. Общее наблюдение, относящееся к быстрому возникновению и устранению недостатка активности, проиллюстрировано для четырех соединений в.

Записи от кошек под наркозом хлоралозой. Максимальные подергивания передних большеберцовых мышц, вызванные стимуляцией их двигательных нервов с частотой 0,1 Гц в четырех различных экспериментах.Типичные блоки (приблизительно 90%) показаны в ответ на пипекуроний (PIP), векуроний (VEC) и два других соединения органона (8730 и 8764, структуры которых показаны справа от записи). Цифры обозначают дозы в мкг г кг -1 . Как правило, сильнодействующие препараты действуют медленнее и обладают большей продолжительностью действия, чем менее сильнодействующие. Немного изменены и воспроизведены с разрешения Bowman (1990).

Результаты показали, что возможно производство недеполяризующих лекарств с временным курсом действия, напоминающим суксаметоний.Действительно, у кошек соединение, обозначенное как Org 8764, проиллюстрированное на фиг., На самом деле проявляется быстрее и короче по продолжительности, чем суксаметоний. Проблема заключается в том, что чем больше требуется доза, тем дороже лекарство и тем выше вероятность того, что оно вызовет нежелательные побочные эффекты. Последнее иллюстрируется составным Org 8764 (). Здесь видно, что эффективная доза настолько высока, что в нейромышечной блокирующей дозе препарат также блокирует реакцию сердца на стимуляцию блуждающего нерва и вызывает тахикардию и повышение артериального давления (в других экспериментах показано, что следствие блокирующего действия рецептора M 2 в сочетании с действием блокирования Uptake 1 ).Такое соединение не стоит разрабатывать для клинического использования.

Требуется компромисс, приемлемый с точки зрения затрат и побочных эффектов, но достаточно быстрый, чтобы позволить интубацию. Соединение, называемое рокуронием (Org 9426,), является таким компромиссом (Muir et al ., 1989). Он широко используется анестезиологами во многих странах. Он удерживает третичный азот на конце кольца А молекулы, тем самым сводя к минимуму его сердечно-сосудистые эффекты. Однако это одно из редких исключений из общего правила, поскольку, несмотря на быстрое начало действия, его продолжительность аналогична продолжительности действия векурония.

Перераспределение или метаболизм препарата является определяющим фактором начала выздоровления, поскольку выздоровление не может начаться, пока концентрация в плазме и, следовательно, концентрация биофазы остается выше уровня блокирования. Однако тот факт, что удаление из плазмы — не единственный фактор, определяющий наклон кривой восстановления, был подчеркнут Feldman et al . (1990), которые показали, что в их эксперименте с так называемой «изолированной рукой» на людях скорость восстановления от блока векурониумом при отпускании манжеты была медленной, даже несмотря на то, что это почти мгновенно привело бы к исчезновению блокирующего препарата в плазме.Аналогичным образом, в изолированном препарате диафрагмы диафрагмы крысы, купанной в физиологическом солевом растворе, замена жидкости в ванне на раствор, не содержащий лекарств (аналогично резкому опорожнению плазмы), не вызывает быстрого выздоровления, скажем, от блока тубокурарина; необходимо несколько стирок. Тем не менее, можно предположить, что замена жидкости в ванне на раствор, не содержащий лекарств, создает градиент концентрации, по существу аналогичный, но в обратном направлении от градиента, имеющего место во время начала блока.Однако начало всегда намного быстрее, чем смещение. Нельзя утверждать, что медленное смещение является следствием медленного высвобождения из рецепторов, потому что обратимые, конкурентные нервно-мышечные блокирующие препараты не работают таким образом. Взаимодействие нервно-мышечного блокирующего лекарственного средства с его рецепторами является динамичным, что ясно продемонстрировано исследованиями активности отдельного рецептора с помощью заплатки-зажима, которые показывают, что блокирующие препараты многократно и быстро соединяются с рецепторами и отделяются от них. Тубокурарин, например, повторно занимает и отделяется от рецепторов в субмиллисекундной шкале времени, как показали Sheridan & Lester (1977), так что высвобождение рецепторов само по себе не может объяснить медленное восстановление в течение многих минут, наблюдаемое в «изолированной руке». или изолированная крысиная диафрагма.

Факторы, влияющие на скорость выхода из блока, были обсуждены (Bowman 1997). Они могут включать в себя следующее: (1) забуференная диффузия, являющаяся следствием повторяющегося связывания и отсоединения рецептора, когда молекулы лекарства «отскакивают» от рецепторной области, покидая соединительную щель. (2) Два сайта связывания ацетилхолина на каждом рецепторном комплексе не имеют одинакового сродства к одному и тому же блокирующему лекарству. Аналогичным образом, есть доказательства того, что связывающая способность гипотетического вспомогательного сайта связывания отличается от таковой у рецепторных сайтов связывания в разной степени с разными лекарственными средствами.Возможно, что эти разные связывающие способности влияют на скорость выхода из биофазы. (3) Блокирующие препараты в разной степени сочетаются с мукополисахаридом базальной мембраны в щели. Это связывание, возможно, могло бы действовать как постепенно уменьшающееся депо, из которого рецепторы временно пополняются, следовательно, задерживая смещение в разной степени с разными лекарствами. Какая из этих возможностей объясняет относительно медленное восстановление рокурония, пока не известно.

Это относительно медленное выздоровление с рокуронием было бы недостатком в отношении неудачной интубации, если бы не работа Бома и его коллег в Шотландии над реверсивными агентами (Epemolu et al ., 2003). Они показали, что конкретный α -циклодекстрин ( α -циклодекстрин представляет собой кольцо из шести связанных молекул сахара) обладает мощной способностью быстро и избирательно обращать вспять действие рокурония практически с любой глубины блока. Состав известен как сугаммадекс.Внешняя часть кольцеобразной молекулы является гидрофильной, поэтому молекула очень растворима в воде и поэтому быстро выводится через почки. Внутренняя часть кольца гидрофобна, и она действует, хелатируя молекулы рокурония и буквально удаляя их из рецепторов. Сугаммадекс в настоящее время проходит расширенные клинические испытания.

Рокурониум, обладающий быстрым началом действия, может использоваться для быстрой последовательной индукции, цель которой состоит в быстрой и безопасной интубации трахеи у пациентов, которые подвержены риску аспирации желудочного содержимого.Обещание состоит в том, что sugammadex может быть под рукой, чтобы быстро отменить блокаду в тех редких случаях, когда интубация оказывается невозможной. Следовательно, можно избежать потребности в суксаметониуме, который может вызывать нежелательные осложнения.

Заключительные комментарии

Вполне возможно, что помимо незначительных и дорогостоящих улучшений, как можно больше уже было достигнуто в области нервно-мышечных блокирующих препаратов. Такова длительная фаза разработки новых лекарств, что молекулы, которые могут стать клинически полезными, скажем, через 10 лет, уже известны.Тем не менее, кто знает, какие успехи в хирургической технике могли быть достигнуты к тому времени. Миорелаксанты в том виде, в каком мы их знаем сегодня, могут потребоваться редко, а когда они требуются, существующие лекарства должны быть адекватными. Следовательно, я считаю, что попытки какого-либо дальнейшего продвижения будут первоначально преследовать академические исследования, а не коммерческие предложения.

Ссылки

  • BACQ Z.M., BROWN G.L. Фармакологические эксперименты на произвольных мышцах млекопитающих в связи с теорией химической передачи.J. Physiol. 1937; 89: 45–60. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • BLABER L.C., BOWMAN W.C. Исследования повторяющихся разрядов, возникающих в двигательных нервах и скелетных мышцах после инъекции антихолинэстеразных препаратов. Br. J. Pharmacol. 1963. 20: 326–344. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • BOVET D. Некоторые аспекты взаимосвязи между химическим составом и подобной кураре активностью. Аня. NY Acad. Sci. 1951; 54: 407–437. [PubMed] [Google Scholar]
  • BOWMAN W.C.1983 Миорелаксанты периферического действия Открытия в области фармакологии. Parnham, M.J. и Bruinval, J. Vol. 1, Psycho- and Neuro-Pharmacology, pp. 105–162. Амстердам: Elsevier [Google Scholar]
  • BOWMAN W.C. Пресинаптические никотиновые ауторецепторы. Trends Pharmacol. Sci. 1989. 101: 136–137. [PubMed] [Google Scholar]
  • BOWMAN W.C.1990 Фармакология нервно-мышечной функции2edn. Лондон: Райт [Google Scholar]
  • BOWMAN W.C.1996 Предварительные механизмы, участвующие в нервно-мышечной передаче Neuromuscular Transmissioned.Booij, L.H.D.J. С. 1-27. Лондон: BMJ Publishing [Google Scholar]
  • BOWMAN W.C. Разработка новых нервно-мышечных блокаторов. Азиатско-Тихоокеанский регион. J. Pharmacol. 1997; 12: 57–64. [Google Scholar]
  • BOWMAN W.C., RODGER I.W., HOUSTON J., MARSHALL R.J., McINDEWAR I. Структура: взаимосвязь действия между некоторыми дезацетокси-аналогами панкурония и векурония у анестезированной кошки. Анестезиология. 1988. 69: 57–62. [PubMed] [Google Scholar]
  • BOWMAN W.C., SUTHERLAND G.A.1986 Vecuronium (ORG-NC-45) Новые нейромышечные блокирующие агенты, Справочник экспериментальной фармакологии.Харкевич, Д.А. Vol. 79, pp. 419–443. Берлин: Springer-Verlag [Google Scholar]
  • BRIGANT J.L., MALLERT A. Пресинаптические токи в окончаниях двигательных нервов млекопитающих. J. Physiol. 1982; 333: 619–630. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • BUCKETT W.R., MARJORIBANKS E.B., MARWICK F.A., MORTON M.B. Фармакология панкурония бромида (Org NA 97), нового стероидного нейромышечного блокатора. Br. J. Pharmacol. 1968; 32: 671–682. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • BŰLBRING E.Наблюдения за изолированным препаратом диафрагмы диафрагмального нерва крысы. Br. J. Pharmacol. 1946; 1: 38–61. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • BURNS B.D., PATON W.D.M. Деполяризация замыкательной пластинки мотора декаметонием и ацетилхолином. J. Physiol. 1951; 115: 41–73. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • COLQUHOUN D.1986 О принципах постсинаптического действия нервно-мышечных блокирующих агентов Новые нейромышечные блокирующие агенты, Справочник экспериментальной фармакологии.Харкевич Д.А. 79, pp. 59–113. Берлин: Springer-Verlag [Google Scholar]
  • Дейл Х. Х., Фельдберг В., Фогт М. Высвобождение ацетилхолина в произвольных нервных окончаниях. J. Physiol. 1936; 86: 353–380. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • DURANT N.N., MARSHALL I.G., SAVAGE D.S., NELSON D.J., SLEIGH T., CARLYLE I.C. Нервно-мышечная и вегетативная блокирующая активность панкурония, Org NC 45 и других аналогов панкурония у кошек. J. Pharm. Pharmacol. 1979; 31: 831–835.[PubMed] [Google Scholar]
  • EPEMOLU O., BOM A., HOPE F., MASON R. Снятие нервно-мышечной блокады и одновременное повышение концентрации рокурония в плазме после внутривенной инфузии нового реверсивного агента Org 25969. Анестезиология. 2003. 99: 632–637. [PubMed] [Google Scholar]
  • ФЕЛЬДМАН С., ФАУВЕЛЬ Н., СТРИКЛЕНД D.1990 г. Смещение нервно-мышечной блокады Нейромышечные блокирующие агенты: прошлое, настоящее и будущее. Bowman, W.C., Denissen, P.A.F. & Фельдман, С., стр.52–65. Амстердам: Exerpta Medica [Google Scholar]
  • HUCHO F., CHANGEUX J-P. Молекулярный вес и четвертичная структура белка рецептора холинергука, экстрагированного детергентами из электрической ткани Electrophorus electricus . FEBS Lett. 1973; 38: 11–13. [PubMed] [Google Scholar]
  • HUGHES R., PAYNE J.P.1986Atracurium Новые нейромышечные блокаторы Справочник по экспериментальной фармакологии . изд. Харкевич, Д.А. Vol. 79, pp. 635–650.Berlin: Springer-Verlag [Google Scholar]
  • JENKINSON D.H. Антагонизм между тубокурарином и веществами, деполяризующими моторную замыкательную пластинку. J. Physiol. 1960; 152: 309–324. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • MILLER R.D.1986 Векуроний (ORG NC 45) Новые нейромышечные блокирующие агенты Handook of Experimental Pharamacology . изд. Харкевич, Д.А. Vol. 79, pp. 617–627. Берлин: Springer-Verlag [Google Scholar]
  • MUIR A.W., HOUSTON J., GREEN K.L., MARSHALL R.J., BOWMAN W.C., MARSHALL I.G. Эффекты нового нейромышечного блокатора (Org 9426) на анестезированных кошках и свиньях и на изолированных нервно-мышечных препаратах.Br. J. Anaesth. 1989. 63: 400–410. [PubMed] [Google Scholar]
  • NEUBIG R.R., COHEN J.B. Равновесное связывание [ 3 H] -тубокурарина и [ 3 H] -ацетилхолина торпедными постсинаптическими мембранами: стехиометрия и лигандные взаимодействия. Биохимия. 1979; 18: 5464–5475. [PubMed] [Google Scholar]
  • PAL J. Űber den motorischen Einfluss des Splanchnicus auf der Dünndarm. Arch. Verdauungskrankheiten. 1899; 5: 303–316. [Google Scholar]
  • PATON W.D.M. Эффекты миорелаксантов, кроме расслабления мышц.Анестезиология. 1959; 20: 453–461. [PubMed] [Google Scholar]
  • PATON W.D.M., SAVINI E.C. Действие никотина на концевую пластинку мотора у кошки. Br. J. Pharmacol. 1968. 32: 360–380. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • PATON W.D.M., ZAIMIS E.J. Фармакологическое действие солей поллиметилен-бистриметиламмония. Br. J. Pharmacol. 1949; 4: 381–400. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • PRESCOTT F., ORGANE G., ROWBOTHAM S. Тубокурарина хлорид в качестве дополнения к анестезии (Отчет о 180 случаях) Lancet.1946; II: 80–92. [PubMed] [Google Scholar]
  • RIKER W.F., WESCOE W.C. Фармакология льноседила с наблюдениями за некоторыми аналогами. Аня. NY Acad. Sci. 1951; 54: 373–392. [PubMed] [Google Scholar]
  • ШЕРИДАН Р.Э., ЛЕСТЕР Х.А. Скорости и равновесие ацетилхолинового рецептора электробляшек Electrophorus : исследование нейронно вызванных постсинаптических токов и релаксации скачка напряжения. J. Gen. Physiol. 1977; 70: 187–219. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • STENLAKE J.Б. Атракуриум: вклад в анестезиологическую практику. Pharm. J. 1982; 229: 116–120. [Google Scholar]
  • ЦУНЕКИ Х., КИМУРА И., ДЕЗАКИ К., КИМУРА М., СУЛА С., ФУМАГАЛЛИ Б. Иммуногистохимическая локализация подтипов нейронных никотиновых рецепторов в пре- и пост-соединительных участках в мышцах диафрагмы мыши. Neurosci. Lett. 1995; 196: 13–16. [PubMed] [Google Scholar]
  • WASER P.G.1972 Химия и фармакология природных соединений кураре Нейромышечные блокирующие и стимулирующие агенты.Int. Прил. Pharmacol. Красный. Cheymol, J. Раздел 14, Vol. 1, pp. 205–239.Oxford: Pergamon Press [Google Scholar]
  • VINCENT A., WRAY D. (eds.) (1990 Нервно-мышечная передача: основные и прикладные аспекты, Манчестер: Manchester University Press [Google Scholar]
  • WRAY D Длительное воздействие ацетилхолина: анализ шума и инактивация каналов у кошек tenuissimus.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *