Аминогликозиды спектр действия: Аминогликозиды . Азбука антибиотикотерапии. Видаль справочник лекарственных препаратов

Содержание

Аминогликозиды . Азбука антибиотикотерапии. Видаль справочник лекарственных препаратов

Автор: врач-клиническй фармаколог Трубачева Е.С.

 

Аминогликозиды являются одними из самых часто применяющихся препаратов в клинической практике. Причем часто это использование ничем не обосновано. Примером классической ошибки использования этой группы препаратов является назначение их при бронхолегочной патологии, так как активность против пневмококков крайне низкая, так же как и концентрация препаратов в бронхо-легочном секрете. Поэтому аминогликозиды требуют отдельного и очень пристального рассмотрения, так как:

 

Особенностями этой группы являются:

  • Аминогликозиды обладают более мощным чем бета-лактамы бактерицидным действием, которое развивается более быстро.
  • Антибактериальный эффект связан с нарушением синтеза белка на рибосомах.
  • Степень бактерицидного действия зависит от их концентрации в сыворотке крови, т.
    е. это концентрационно-зависимые препараты. Чем выше концентрация, тем мощнее антибактериальный эффект.
  • Значительно большая токсичность чем у бета-лактамы, но они редко вызывают аллергические реакции. Пациент с аллергической реакцией на аминогликозиды встречается настолько редко, что это можно считать казуистикой.
  • Все аминогликозиды следует использовать исключительно и только против грамотрицательной флоры. 
  • Обладают общими побочными эффектами, такими как ото- и нефротоксичность.

Несколько слов о классификации.

Аминогликозиды разделены на 3 поколения исходя из их микробиологической активности и способности преодолевать приобретенную лекарственную устойчивость.

       

Первое поколение:

  • Стрептомицин
  • Неомицин
  • Канамицин

Второе поколение:

  • Гентамицин
  • Тобрамицин
  • Нетилмицин

Третье поколение:

Основное клиническое значение аминогликозиды имеют в терапии:

  • Нозокомиальных инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями
  • Инфекционного энодокардита
  • Стрептомицин используется только при лечении туберкулеза и некоторых зоонозов
  • Неомицин – самый токсичный аминогликозид и поэтому используется исключительно местно.

К достоинствам аминогликозидов относятся:

  • Активность против синегнойной инфекции!
  • Постантибиотический эффект в отношении грамотрицательных возбудителей
  • Отсутствие инокулюм-эффекта (ослабление антимикробного действия в условиях высокой микробной обсемененности)
  • Зависимость действия от концентрации в крови – управляемая терапия
  • Синергизм с бета-лактамами
  • Редкие случаи аллергии или идиосинкразии
  • Возможность применения у больных с аллергией на бета-лактамы
Несколько слов о значении синергизма. Классическим примером использования данного явления является совместное назначение ампициллина с гентамицином и, традиционно, на это явление возлагаются большие надежды, что является не совсем обоснованным, так как является исключительно вероятностным, но совершенно не обязательным, так как многие даже внебольничные (или «дикие») возбудители, приобрели резистентность как к первому, так и к второму препарату.

 

К общим недостаткам аминогликозидов относятся:

  • Высокая вариабельность фармакокинетики
  • Слабое проникновение в мокроту, желчь, ликвор, внутренние среды глаза
  • Снижение активности при гипоксии и ацидозе
  • Высокая ото- и нефротоксичность

Кроме того следует помнить о том, что:

  • Не надо лечить внебольничные пневмонии аминогликозидами. Основной возбудителем пневмонии является пневмококк, который к ним устойчив от природы. И подобная терапия является грубейшей ошибкой.
  • Стрептококки, включая зеленящий, также малочувствительны к этой группе, но здесь можно использовать свойство выраженного синергизма между аминогликозидами и бета-лактамами. Главное не смешивать эти в одном шприцу
  • Не смотря на то, что сальмонеллы и шигеллы in vitro чувствительны к агликозидам, для лечение шигеллеза и сальмонеллеза их применять нельзя, т.к. препараты плохо проникают внутрь клеток человека, где и локализуются эти возбудители. А потому, чтобы избежать путаницы данные микроорганизмы не следует тестировать на чувствительность к аминогликозидам вообще

Для лучшего понимания этой группы следует сказать несколько слов о фармакокинетике препаратов, чтобы внести ясность в показания для использования.

 

1. Пути введения

  • Аминогликозиды лучше всего вводить в/м, так как после этого введения максимальная концентрация достигается через 30-60 мин. А при приеме внутрь или ректальном введении всасывается менее 1% препаратов.
  • Аминогликозиды хорошо всасываются с ожоговой и раневой поверхности – поэтому применять их нужно крайне осторожно, на очень ограниченных участках и в очень малых количествах из-за риска побочных эффектов
  • Кроме того аминогликозиды способны абсорбироваться из брюшной, плевральной и суставной поверхностей – отсюда такой вид введений чреват развитием токсического действия…

Отсюда получаем однозначный вывод – нельзя проводить никаких экспериментов – эту группу препаратов вводим строго в/м или если это местные формы, то используем их очень осторожно.

 

2. По сравнению с бета-лактамами а/гликозиды хуже проходят через тканевые барьеры:

  • Препараты плохо проходят через ГЭБ и ГОБ, в желчь.
  • Концентрация в желчи составляет 30%, в ликворе на фоне воспаления 25% от концентрации в сыворотке крови.
  • В бронхиальном секрете опять же нет высоких концентраций…

И это при том, что бактерицидное действие этой группы строго концентрационно-зависимое! А значит использование их при лечении инфекций в вышеуказанных областях приведет к неэффективности антибактериальной терапии.

 

3. Наибольшие концентрации, превышающие сывороточные уровни, создаются:

  • в тканях почек, 
  • перилимфе и эндолимфе внутреннего уха.

Пиковые концентрации в моче в 25-100 раз превышают концентрации в крови и отмечаются через час после введения. Выведение из кортикального слоя почек и жидкостей внутреннего уха происходит очень медленнее и период полувыведения составляет 30-100 часов! Поэтому небольшие концентрации а/гликозидов могут наблюдаться в моче до 10-20 дней после последнего введения.

Кроме того, при воспалении может отмечаться накопление препаратов в полостях суставов, плевры, перикарда и брюшины!

 

4. Аминогликозиды не метаболизируются в печени и выводятся почками в неизмененном состоянии путем клубочковой фильтрации. При нормальной функции почек Т1/2 составляет 1,3-3,5 часа, а вот при почечной недостаточности увеличивается в 30-40 раз!… При лихорадке же наоборот укорачиваться.

 

Как уже стало понятно амигликозиды более токсичны, чем бета-лактамы и всегда, применяя их, мы должны помнить о риске ото- и нефротоксичности, а также о риске нервно-мышечной блокады.

 

Факторы риска нежелательных лекарственных реакций (НЛР) делятся на лекарственные и нелекарственные.

К лекарственным относятся:

  • Использование высоких доз аминогликозидов
  • Длительное применение (более 7-10 дней)
  • Короткий интервал между курсами аминогликозидов
  • Короткий интервал между курсами аминогликозидов
  • Неконтролируемое введение в брюшную или плевральную полость
  • Сопутствующее применениедругих ототоксичных или нефротоксичных препаратов
  • Сопутствующее или предшествующее введение миорелаксантов

Нелекарственные включают:

  • Пожилой возраст
  • Гипокалиемию
  • Гипотензию
  • Септический шок
  • Дегидротацию
  • Анемию
  • Заболевание почек
  • Вестибулопатию
  • Ботулизм
  • Миастению
  • Паркинсонизм

Ототоксичность может проявляться в виде вестибуло- и/или кохлеатоксичности и развивается в следствие повреждения 7 пары ЧМН

 

Нефротоксичность (при применении аминогликозидов более 7 дней встречается у четверти пациентов) проявляется в виде поражения эпителия проксимальных канальцев вплоть до тубулярного некроза и проявляется замедлением клубочковой фильтрации с формированием неолигурической почечной недостаточности.

Нефротоксичность обратима и чаще всего отмечается при применении гента- и неомицина.

 

Меры контроля НЛР являются:

  • Повторные клинические анализы мочи
  • Определение клиренса креатинина каждые 3 дня (при снижении показателя на 50% – отмена препарата)

Меры профилактики НЛР следующие:

  • не превышать максимальные суточные дозы
  • контролировать функцию почек до назначения аминогликозидов и затем каждые 2-3 дня, путем расчета клиренса креатинина
  • максимальная продолжительность терапии 7 дней (исключение, когда польза превышает потенциальный риск: бак эндокардит – 14, и туберкулез – 2 месяца)
  • нельзя назначать одновременно 2 аминогликозида, или заменять один другим после 7-ми дневного курса лечения
  • повторный курс может быть не ранее чем через 4-6 недель (когда препарат уж окончательно будет выведен из организма)
  • контролировать слух и вестибулярный аппарат.

Когда же мы можем применять аминогликозиды?

Показаниями к назначению являются:

1. Тяжелые инфекции различной локализации (2-е и 3-е поколение в сочетании с бета-лактамами, гликопептидами или антианаэробными, в зависимости от предполагаемых возбудителей):

  • Нозокомиальная пневмония (включая вентилятор-ассоциированную)
  • Пиелонефрит
  • Интраабдоминальные инфекции
  • Инфекции органов малого таза
  • Диабетическая стопа
  • Послеоперационный или посттравматический остеомиелит
  • Послеоперационный или посттравматический менингит
  • Сепсис

2. Инфекционный эндокардит

3. Бактериальные зоонозы

4. Туберкулез

5. Деконтаминация кишечника

6. Местное применение – дерматология, офтальмология, оториноларингология

 

А для того, чтобы максимально избежать вышеописанных побочных реакций необходимо использовать следующие правила дозирования аминогликозидов:

1.  Расчет должен проводится строго на килограмм массы тела и детям и взрослым! Самые распространенные препараты используются в следующих дозировках:

2. Дозу можно ввести либо в два либо в одно введение, но лучше это сделать в одно введение, потому что:

  • Гарантированно высокая максимальная концентрация обеспечит максимальный эффект (бактерицидное действие относится к концентрационно-зависимым)
  • Меньшая или одинаковая токсичность
  • Более удобно и для больного, и для персонала
  • Более экономично

3.    При превышении идеальной массы тела на 25% и более дозу нужно снижать на 25% (так как препараты не накапливаются в жировой ткани, а распределяются в сосудистом русле и внеклеточной жидкости)

А при истощении – увеличивать на 25%

 

4.   У пожилых дозу необходимо снижать, так как у них имеется возрастное снижение клубочковой фильтрации

 

5.    И в зависимости от функции почек также изменяется и дозирование:

  • Сначала мы рассчитаем клиренс эндогенного креатинина (КК) до введения по формуле:

          для мужчин:

          KK =   [140 — возраст (лет)] x масса тела (кг) 
                   Креатинин сыворотки (мкмоль/л) x 0,8

          для женщин:

          KK =   [140 — возраст (лет)] x масса тела (кг) х 0,85

                        Креатинин сыворотки (мкмоль/л) x 0,8

  • Затем повторяем эту процедуру через 2-3 дня после введения.
  • Если КК падает на 25% – это говорит о нефротоксическом действии, если на 50% – препарат нужно немедленно отменять.

 

Уважаемые коллеги! Даная статья носила исключительно обзорный характер. Более подробно о самой группе, ее побочных действиях и правилах дозирования Вы можете ознакомиться по следующим ссылкам:
 

Поделиться с друзьями

Пожалуйста, заполните поля e-mail адресов и убедитесь в их правильности

Изофра — спрей назальный, 1.

25%, инструкция, способ применения и дозы, побочные действия, отзывы о препарате — Энциклопедия лекарств РЛС

Фармакологическое действиеантибактериальное местное, широкого спектра, бактерицидное.

Фармакодинамика

Активен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий (Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae), вызывающих развитие инфекционных процессов в верхних отделах дыхательных путей.

Показания

В составе комбинированной терапии при инфекционно-воспалительных заболеваниях верхних отделов дыхательных путей, в т. ч.:

— риниты;

— ринофарингиты;

— синуситы (при отсутствии повреждений перегородок).

Профилактика и лечение воспалительных процессов после оперативных вмешательств.

Противопоказания

повышенная чувствительность к фрамицетину и другим антибиотикам из группы аминогликозидов;

беременность;

период грудного вскармливания.

Препарат не следует применять для промывания придаточных пазух носа.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Побочные действия

Возможны аллергические реакции.

Взаимодействие

Клинически значимых взаимодействий препарата с другими ЛС не выявлено.

Способ применения и дозы


Интраназально. Взрослым — по одному впрыскиванию в каждую ноздрю 4–6 раз в сутки; детям — по одному впрыскиванию в каждую ноздрю 3 раза в сутки. Длительность лечения — не более 7 дней. При употреблении флакон следует держать в вертикальном положении.

Передозировка

В связи с низкой степенью абсорбции в системный кровоток передозировка маловероятна.

Особые указания

Следует помнить, что при лечении возможно появление резистентных штаммов микроорганизмов.

Форма выпуска

Спрей назальный, 1,25%. По 15 мл в ПЭ светонепроницаемых флаконах с распыляющим наконечником с ПЭ навинчиваемой крышкой. По 1 фл. по применению помещают в картонную пачку.

Производитель

Софартекс 21, рю дю Прессо, 28500 Вернуйе, Франция.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение. Лаборатории Бушара-Рекордати 70, авеню дю Женераль де Голль, иммебль «Ле Вильсон», 92800 Пюто, Франция.

Организация, принимающая претензии. ООО «Русфик», Россия. 123610, Москва, Краснопресненская наб., 12.

Тел.: (495) 225-80-01; факс: (495) 258-20-07.

e-mail: [email protected]

Условия отпуска из аптек

Хранить в недоступном для детей месте.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Амикацин — раствор для внутривенного и внутримышечного введения,порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения,порошок для приготовления раствора для внутримышечного введения, 500 мг, 0.5 г, 250 мг/мл, инструкция, способ применения и дозы, побочные действия, отзывы о препарате — Энциклопедия лекарств РЛС

250 мг/мл

5 10 20 50 100 2000 4000

все производителиР-Фарм АОСинтез ОАОШицячжуан Фармасьютикал Груп Оуи Ко.

0.5 г 0.25 г 1 г 250 мг 500 мг

5 10 25 50 100

все производителиКрасфарма ПАОФармасинтез АОСинтез ОАОБиохимик АО

500 мг

10 50

все производителиКрасфарма ОАО

Описание препарата Амикацин (раствор для инъекций) основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 1999 году

Дата согласования: 31. 07.1999

Содержание

Действующее вещество

Аналоги по ATX

Фармакологическая группа

Состав и форма выпускa

1 ампула с 2 мл раствора для инъекций содержит амикацина (в форме сульфата) 100 или 500 мг; в картонной коробке 10 шт.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действиеантибактериальное.

В относительно малых (терапевтических) концентрациях связывается с 30S субъединицей микросом и блокирует синтез белка (бактериостатический эффект), в больших — нарушает барьерные функции цитоплазматических мембран и вызывает гибель микробных клеток.

Фармакодинамика

Активен в отношении грамотрицательных бактерий (Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp. и др.) и некоторых грамположительных микроорганизмов (в т.ч. Staphylococcus spp., устойчивый к пенициллину, метициллину).

Показания

Перитонит, сепсис, менингит, остеомиелит, эндокардит, пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легкого и др. тяжелые инфекционно-воспалительные заболевания.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в т.ч. к др. аминогликозидам), тяжелая почечная недостаточность, неврит слухового нерва, беременность.

Побочные действия

Поражения почек, слухового аппарата.

Способ применения и дозы


В/м, в/в струйно (в течение 2 мин) или капельно. Суточная доза для взрослых и детей составляет 10–15 мг/кг, в 2–3 приема. Новорожденным и недоношенным детям назначают в начальной дозе 10 мг/кг, затем — по 7,5 мг/кг каждые 12 ч. Продолжительность лечения при в/в введении — 3–7 дней, при в/м — 7–10 дней.

Меры предосторожности

Больным с нарушением выделительной функции почек требуется коррекция режима дозирования (в зависимости от значений Cl креатинина).

Условия хранения

В защищенном от света месте

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Заказ в аптеках

Алтайский крайАмурская областьАрхангельская областьАстраханская областьБайконурБелгородская областьБрянская областьВладимирская областьВолгоградская областьВологодская областьВоронежская областьЕврейская автономная областьЗабайкальский крайИвановская областьИркутская областьКабардино-Балкарская РеспубликаКалининградская областьКалужская областьКамчатский крайКарачаево-Черкесская РеспубликаКемеровская областьКировская областьКостромская областьКраснодарский крайКрасноярский крайКурганская областьКурская областьЛенинградская областьЛипецкая областьМагаданская областьМоскваМосковская областьМурманская областьНенецкий автономный округНижегородская областьНовгородская областьНовосибирская областьОмская областьОренбургская областьОрловская областьПензенская областьПермский крайПриморский крайПсковская областьРеспублика АдыгеяРеспублика АлтайРеспублика БашкортостанРеспублика БурятияРеспублика ДагестанРеспублика ИнгушетияРеспублика КалмыкияРеспублика КарелияРеспублика КомиРеспублика КрымРеспублика Марий ЭлРеспублика МордовияРеспублика Саха (Якутия)Республика Северная Осетия — АланияРеспублика ТатарстанРеспублика ТываРеспублика ХакасияРостовская областьРязанская областьСамарская областьСанкт-ПетербургСаратовская областьСахалинская областьСвердловская областьСевастопольСмоленская областьСтавропольский крайТамбовская областьТверская областьТомская областьТульская областьТюменская областьУдмуртская РеспубликаУльяновская областьХабаровский крайХанты-Мансийский автономный округЧелябинская областьЧеченская РеспубликаЧувашская РеспубликаЧукотский автономный округЯмало-Ненецкий автономный округЯрославская область

Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.
Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в соответствие со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 N 61-ФЗ.

Оставьте свой комментарий

что это такое и какие еще виды бывают

Даниил Давыдов

медицинский журналист

Профиль автора

Кто-то считает, что антибиотики — средство от всех болезней, которое надо принимать при любом недомогании начиная от простуды или головной боли.

Другие, напротив, убеждены, что антибиотики — страшный яд, которого нужно избегать даже при прямой необходимости, например при воспалении легких.

На самом деле антибиотик похож на очень острый нож. Если воспользоваться им правильно и по назначению, он может спасти жизнь. А если пустить в дело без опыта и цели, он почти наверняка принесет больше вреда, чем пользы.

В статье мы собрали информацию об антибиотиках, которые в России назначают чаще всего, и побеседовали с сотрудниками Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н. И. Пирогова, которые проверили наш материал. На самом деле антибактериальных препаратов куда больше. Но редкие антибиотики берегут для борьбы с самыми опасными бактериями и применяют только в больницах, так что их упоминать тут не будем. Если же вам прописали какой-то антибиотик и вы хотите понять, как он работает и каких побочных эффектов можно от него ждать, советуем поискать его в оглавлении.

Сходите к врачу

Наши статьи написаны с любовью к доказательной медицине. Мы ссылаемся на авторитетные источники и ходим за комментариями к докторам с хорошей репутацией. Но помните: ответственность за ваше здоровье лежит на вас и на лечащем враче. Мы не выписываем рецептов, мы даем рекомендации. Полагаться на нашу точку зрения или нет — решать вам.

Если после этой статьи вы решите начать принимать какой-то антибиотик — обсудите это с врачом, прежде чем пойдете в аптеку или на сайт.

О каких антибиотиках расскажем

Что такое антибиотики

Строго говоря, понятие «антибиотики» не совсем верное. Правильный термин — антимикробные препараты, которые подразделяются на антибактериальные, противогрибковые, противовирусные и противопротозойные.

Что такое антибиотики — международный медицинский справочник MedlinePlus

Для удобства в дальнейшем под термином «антибиотики» мы будем понимать антибактериальные препараты.

Антибиотики — это яды для бактерий, которые создают из продуктов жизнедеятельности других микробов, из растений или синтезируют искусственно. На вирусы антибактериальные препараты не действуют. Вирусы — это не совсем живые организмы, потому что не могут самостоятельно расти и размножаться вне клеток хозяина. «Отравить» их специальным ядом без ущерба для зараженного человека нельзя. Для лечения некоторых вирусных заболеваний есть противовирусные препараты.

Почему вирусы сложно считать живыми — публикация на образовательном ресурсе Microbiology society

От антисептиков, которые мы используем для обеззараживания поверхностей, антибиотики отличаются своим «целевым» действием. Антисептики, такие как 70% метиловый спирт, просто убивают без разбора бактерии, вирусы, грибки и простейших. При этом они ядовиты для человека, если их выпить, так что антисептики используют преимущественно для наружного применения. Антибиотики же действуют более избирательно и причиняют меньше вреда организму зараженного, так что их можно принимать внутрь.

Что такое антисептики — журнал Clinical Microbiology Reviews

Как работают антибиотики — международный учебник по микробиологии

Как работают антибактериальные препараты. Бактерия — живой организм, которому нужно питаться и размножаться. И хотя многие болезнетворные бактерии наращивают клеточную стенку — мощную броню для защиты от внешнего мира, — они не могут превратить себя в полностью изолированные от окружающей среды «танки». Бактериям все равно приходится оставлять зоны уязвимости — именно в эти зоны и бьют антибиотики.

Некоторые препараты не дают бактериям создавать себе броню. А поскольку клеточная стенка отвечает за перенос питательных веществ, защиту от ядов и регулирует количество воды, которое попадает внутрь, без этой структуры микробы начинают голодать, рискуют отравиться, лопнуть или сморщиться из-за избытка или недостатка жидкости. Другие антибиотики мешают бактериям создавать новые белки и тиражировать генетический материал, так что бактерии утрачивают способность расти и размножаться.

Какими бывают бактерии. Чтобы понять, почему антибиотики действуют на одни бактерии, но не действуют на другие, придется сказать пару слов об устройстве их клеточных стенок.

Что такое грамположительные бактерии — MSD

У некоторых бактерий клеточная стенка толстая и прочная, но в ней есть широкие отверстия, через которые может свободно проходить большинство антибиотиков. У других бактерий клеточная стенка тоньше, но устроена сложнее, поэтому многие антибиотики она не пропускает.

Что такое грамотрицательные бактерии — MSD

В конце 19 века датский бактериолог Ганс Грам изобрел краску, которая позволяла по-разному окрашивать две группы бактерий. Микроорганизмы с толстыми клеточными стенками окрашивались в фиолетовый цвет — их стали называть грамположительными. А бактерии с тонкими клеточными стенками окрашивались в красный цвет — их стали называть грамотрицательными.

Что такое окраска по Граму — статья в MedlinePlus

Так выглядят под микроскопом окрашенные по Граму бактерии. Слева — грамотрицательные, справа — грамположительные. Источник: Schira / Shutterstock

Примеры опасных бактерий

Грамотрицательные бактерии Грамположительные бактерии

Pseudomonas aeruginosa — вызывает инфекции легких и мочевыводящих путей

Neisseria gonorrhoeae — возбудитель гонореи

Staphylococcus aureus, устойчивый к метициллину золотистый стафилококк (MRSA) — вызывает кожные инфекции, пневмонию и заражение крови, то есть сепсис
Enterobacteriaceae — возбудитель пищевых инфекций, инфекций мочевыводящих путей, легких и кровеносной системы Устойчивые к ванкомицину энтерококки (VRE) — вызывают пневмонию, инфекции мочевыводящих путей, сердца и ран
Clostridium difficile — провоцирует тяжелую диарею и колит, то есть воспаление толстой кишки

Пример грамотрицательных бактерий:

  • Pseudomonas aeruginosa — вызывает инфекции легких и мочевыводящих путей;
  • Neisseria gonorrhoeae — возбудитель гонореи;
  • Enterobacteriaceae — возбудитель пищевых инфекций, инфекций мочевыводящих путей, легких и кровеносной системы.

Пример грамположительных бактерий:

  • Staphylococcus aureus, устойчивый к метициллину золотистый стафилококк (MRSA) — вызывает кожные инфекции, пневмонию и заражение крови, то есть сепсис;
  • устойчивые к ванкомицину энтерококки (VRE) — вызывают пневмонию, инфекции мочевыводящих путей, сердца и ран;
  • Clostridium difficile — провоцирует тяжелую диарею и колит, то есть воспаление толстой кишки.

И грамотрицательные, и грамположительные бактерии могут быть аэробными, анаэробными и факультативными. Аэробным бактериям для дыхания нужен кислород, анаэробным он не нужен и даже вреден, потому что мешает им расти, а факультативные бактерии могут жить и с кислородом, и без него. На бактерии из одной группы, например грамотрицательные, которые по-разному относятся к кислороду, один и тот же антибиотик будет действовать по-разному.

Чем отличаются аэробные, анаэробные и факультативные бактерии — MSD

Какими бывают антибактериальные препараты. Чаще всего такие лекарства делят на две большие группы: бактерицидные, то есть убивающие бактерии, и бактериостатические, то есть подавляющие их рост. К бактерицидным антибиотикам относится, например, знаменитый пенициллин, а к бактериостатическим — тетрациклин и хлорамфеникол.

Классификация антибиотиков — некоммерческий ресурс по фармацевтической микробиологии

Кроме того, антибиотики бывают узкого и широкого спектра действия. Например, ванкомицин — препарат узкого спектра действия, который работает в основном против грамположительных бактерий вроде стафилококка, но практически не работает против грамотрицательных бактерий. А тетрациклины — широкого спектра действия, потому что действуют и на грамположительных, и на большую часть грамотрицательных микроорганизмов.

Ванкомицин — Drugs.com

Тетрациклин — RxList

Почему антибиотиками нельзя злоупотреблять. Бактерии — короткоживущие организмы, которые стремительно размножаются. Поэтому они быстро мутируют, то есть приобретают новые свойства в последующих поколениях. Так что, если какой-то бактерии повезет приобрести новую мутацию, способную защитить от антибиотика, в результате лечения погибнут все бактерии, кроме устойчивого мутанта. А мутант, напротив, размножится — и все его «дети» тоже станут неуязвимыми к этому препарату.

Как бактерии становятся устойчивыми к антибиотикам — бюллетень Европейского медицинского агентстваPDF, 1,08 МБ

Устойчивость бактерий к антибиотикам уже привела к серьезным проблемам. Еще в 2011 году 60% американских инфекционистов отмечали, что встречались со случаями бактериальных инфекций, против которых не действовал ни один известный антибиотик. Всех этих пациентов фактически нечем было лечить. А в 2018 году во всем мире, по данным ВОЗ, было выявлено около полумиллиона новых случаев туберкулеза со множественной лекарственной устойчивостью. Пациенты с такой формой заболевания зачастую погибают раньше, чем врач сумеет подобрать работающий против туберкулезной палочки антибиотик.

Устойчивость к противомикробным препаратам — доклад ВОЗ

Как развивается критическая устойчивость к антибиотикам — журнал Pharmacy and Therapeutics

Бактерии мутируют и без нашей помощи, потому что это естественный эволюционный процесс. Но часто мы сами ускоряем появление устойчивости бактерий к антибиотикам. Например, если принимаем такой препарат без показаний, пьем его в слишком малых дозировках или бросаем принимать до того, как разрешит врач. Именно поэтому так важно соблюдать рекомендации врача и принимать антибиотики строго по рецепту.

Что такое злоупотребление антибиотиками — Американский центр по контролю за инфекционными заболеваниями (CDC)

Как доктора понимают, когда антибиотик нужен, а когда — нет

Признаки инфекционного заболевания можно разделить на три условные группы:

  1. Клинические — это симптомы заболевания.
  2. Неспецифические лабораторные — это результаты лабораторных тестов, которые показывают сам факт воспаления в организме и его выраженность, но не показывают, какой возбудитель в этом виноват. Например, к таким исследованиям относятся общий анализ крови и анализ на С-реактивный белок.
  3. Специфические лабораторные — результаты микробиологических посевов и ПЦР-исследований, в которых мы точно видим, какой микроб вызвал болезнь.

Чаще всего инфекционные заболевания начинаются внезапно и протекают столь бурно, что приходится начинать лечение, не дожидаясь результатов анализов. В такой ситуации у врачей есть два инструмента: осмотр и неспецифическая лабораторная диагностика. Поставив предварительный диагноз, врач уже представляет себе примерный список возбудителей, вызывающих болезнь. Это позволяет начать лечение препаратом, покрывающим весь список. Такое лечение называется эмпирическим.

Как врачи подбирают антибиотики, если не готов микробиологический анализ

Руслан Сайфуллин

научный сотрудник кафедры инфекционных болезней у детей РНИМУ им. Н. И. Пирогова

Разберем ситуацию с ангиной у ребенка до трех лет. Ждать посев мазка из ротоглотки долго, а симптомы беспокоят пациента прямо сейчас. Если не начать лечить, могут возникнуть осложнения.

Врач осматривает пациента, видит лихорадку, гнойные налеты на миндалинах и увеличение близлежащих лимфоузлов. Это позволяет поставить предварительный диагноз — острый тонзиллит и начать лечение, не дожидаясь посева. Такое лечение, подобранное на основе предположений о вызвавшем заболевание микроорганизме, называют эмпирическим.

Ангину у детей до трех лет чаще всего вызывает определенный спектр микробов, и нужно выбрать тот препарат, который может уничтожить большинство возбудителей из этого списка. Иногда симптомы не так однозначны, и на помощь приходит общий анализ крови и анализ на С-реактивный белок — неспецифические лабораторные тесты, помогающие определить, есть инфекция или нет.

В дальнейшем, когда придут результаты посева и будет ясно, что за возбудитель вызвал болезнь, можно перейти с эмпирического препарата широкого спектра действия на препарат, направленный против конкретного возбудителя.

Сейчас в помощь докторам разработано много различных шкал и калькуляторов для разных инфекций. Опираясь на них, можно принять решение, необходима ли эмпирическая терапия здесь и сейчас или вероятность бактериальной инфекции низка, и есть время безопасно сделать посевы и начать этиотропное лечение. В случае с ангиной, которую правильнее называть острым тонзиллитом, врачам помогает конкретный инструмент — шкала МакАйзека.

Аминогликозиды

Что это такое. У всех бактерий есть особые маленькие заводики по производству белка — они называются бактериальными рибосомами. Аминогликозиды связываются с определенными участками рибосом и заставляют их менять форму. В результате белок синтезируется неправильно, и бактерии этого пережить не могут.

Как работают аминогликозиды — статья в журнале Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine (CSHPM)

У людей тоже есть рибосомы, но немного другие. Аминогликозиды не причиняют человеческим рибосомам серьезного вреда, потому что концентрации действующего вещества в антибиотиках для этого недостаточно.

Аминогликозиды — справочник MSD

На какие бактерии действуют. Аминогликозиды — бактерицидные антибиотики широкого спектра действия, активные против большинства грамотрицательных аэробных и факультативных бактерий. Не действуют на анаэробов и большинство грамположительных бактерий — за исключением большинства стафилококков.

Против аэробных грамотрицательных бактерий аминогликозиды особенно эффективны. Например, вот против каких:

  • энтеробактерий, которые вызывают желудочно-кишечные расстройства;
  • клебсиеллы, которая вызывает пневмонию;
  • синегнойной палочки, которая вызывает внутрибольничные инфекции;
  • ацинетобактера, который способен вызывать гнойные инфекции в любом органе;
  • гемофильной палочки, которая провоцирует пневмонию.

Среди аэробных грамположительных бактерий аминогликозиды помогают против пневмококков: например, против золотистого стафилококка, который тоже часто провоцирует бактериальную пневмонию, или против некоторых видов стрептококка, которые способны вызывать воспаление внутренней оболочки сердца — эндокардит.

Гемофильная палочка — MSD

Аминогликозиды — международный справочник Uptodate

Но поскольку грамотрицательные бактерии быстро приобретают устойчивость к аминогликозидам, их обычно используют в качестве дополнительного средства терапии.

Какие препараты входят в группу. Гентамицин, тобрамицин, амикацин, стрептомицин, неомицин и паромомицин.

С какой целью назначают. В человеческом организме аминогликозиды не усваиваются из таблеток, поэтому их вводят внутривенно, неомицин часто назначают в виде вагинальных свечей, а тобрамицин — в виде глазных капель. Как правило, их применяют в комбинации с другими антибиотиками для лечения эндокардита, туберкулеза, заражения крови — сепсиса, инфекций дыхательных и мочевыводящих путей. В «чистом» виде аминогликозиды применяют только для лечения туляремии, чумы, гонореи и инфекций мочевыводящих путей, связанных с грамотрицательными микроорганизмами, которые уже приобрели множественную лекарственную устойчивость.

Влияние на организм. Редко вызывают аллергию. Если принимать аминогликозиды слишком часто или в чрезмерно высоких дозировках, эти препараты могут быть токсичны для почек, вестибулярного аппарата и слуха. Поэтому очень важно лечиться под контролем врача.

Аминогликозиды могут причинить вред плоду — например, повредить слух ребенка. Поэтому беременным женщинам препараты назначают, только если польза явно превышает риск и если заменить аминогликозиды нечем. При этом применять такие препараты во время грудного вскармливания можно — они проникают в грудное молоко, но не усваиваются из него.

Как правильно принимать. Препараты из этой группы рецептурные, выпускаются в инъекциях, принимать нужно строго в соответствии с рекомендациями врача. Доктора нужно предупредить обо всех лекарственных препаратах, которые вы принимаете, потому что аминогликозиды могут продлевать действие нейромышечных блокаторов. А препараты кальция, которые вводят внутривенно, наоборот, ускоряют действие антибиотиков.

Цена. Зависит от компании-производителя, концентрации раствора для инъекций и количества ампул в упаковке.

Тетрациклины

Что это такое. Бактериостатические антибиотики, которые, как и аминогликозиды, нарушают нормальную работу бактериальных рибосом. В результате подавляется синтез белков, а бактерии медленнее растут и перестают размножаться.

Тетрациклины — MSD

На какие бактерии действуют. Тетрациклины — антибиотики широкого спектра действия. Их используют для лечения инфекций, связанных с аэробными грамположительными и грамотрицательными бактериями. При этом они обладают активностью в отношении многих нетипичных патогенных бактерий.

При этом они обладают активностью в отношении многих нетипичных патогенных бактерий. Например, против таких:

  • риккетсий, которые вызывают лихорадку Ку;
  • боррелий, которые вызывают болезнь Лайма;
  • трепонем — возбудителей сифилиса;
  • хламидий и микоплазм — возбудителей пневмонии и мочеполовых инфекций;
  • патогенных амеб, холерных и не холерных вибрионов, провоцирующих желудочно-кишечные инфекции.

А еще тетрациклины эффективны при лечении некоторых паразитарных заболеваний — например, малярии.

Какие препараты входят в группу. Миноциклин, доксициклин, тигециклин, тетрациклин, окситетрациклин.

Риккетсии — MSD

Боррелии — MSD

Трепонемы — MSD

Хламидии — MSD

Микоплазмы — MSD

Тетрациклины — международный справочник Uptodate

С какой целью назначают. Как правило, назначают для лечения риккетсиозов, сифилиса, гастрита — потому что лекарства из этой группы действуют на возбудителя желудочной инфекции хеликобактера пилори, боррелиоза, бруцеллеза, чумы, сибирской язвы, микоплазмозов, хламидиозов и для лечения инфекций, связанных с устойчивым к антибиотику метициллину золотистым стафилококком.

Влияние на организм. Иногда вызывают аллергию. Противопоказаны детям младше восьми лет — если, конечно, у них нет тяжелейшей инфекции вроде сибирской язвы. В этом возрасте применение тетрациклинов может вызвать обесцвечивание зубов и нарушение формирования костей при приеме дольше трех недель подряд.

Среди побочных эффектов лекарств — желудочно-кишечные расстройства, в том числе тошнота, рвота и понос, кандидоз — грибковая инфекция, ожирение печени, светочувствительность, которая может приводить к серьезным солнечным ожогам, и головокружения. Чтобы избежать подобных проблем, принимать лекарства нужно строго по инструкции, под контролем врача.

У беременных женщин, людей с низким уровнем азота в крови и пиелонефритом, то есть воспалением почек, тетрациклины могут повредить печень, поэтому людям из этих групп антибиотик противопоказан. Лекарства могут попадать в грудное молоко, пусть и в небольших количествах, поэтому во время кормления грудью их назначают только в крайнем случае, когда польза явно превышает вред.

Как правильно принимать. Тетрациклины хорошо усваиваются и в таблетках, и в инъекциях, тетрациклин часто выпускают и в виде таблеток, и в виде глазных мазей, а окситетрациклин — в виде мазей и аэрозолей, как правило, вместе с гидрокортизоном. Препараты из этой группы рецептурные, продаются и в виде таблеток, и в виде мазей для наружного применения. Хотя инъекционные препараты стоят дороже лекарств в таблетках, самостоятельно заменять лекарственную форму препарата нельзя — иначе есть шанс, что лекарство просто не попадет в нужный орган и препарат не подействует.

Доктора важно предупредить обо всех сопутствующих заболеваниях, особенно о проблемах с почками. Некоторым пациентам с пиелонефритами приходится заменять тетрациклины на другие, менее опасные для почек антибиотики.

Ни в коем случае нельзя применять эти лекарства по истечении срока годности. Со временем тетрациклины разрушаются и могут вызвать приобретенный синдром Фанкони — тяжелейшее отравление почек.

Цена. Зависит от компании-производителя, действующего вещества и количества таблеток или ампул в упаковке.

Линкозамиды

Что это такое. Линкозамиды блокируют работу бактериальных рибосом, но безвредны для человеческих. В небольших дозах работают как бактериостатические, а в высоких — как бактерицидные лекарства.

Как работают линкозамиды — журнал Nature

На какие бактерии действуют. Только на грамположительные анаэробные бактерии и некоторых паразитов, например возбудителя малярии. На грамотрицательные бактерии не действуют: молекулы лекарства слишком крупные, чтобы пройти через поры в клеточной стенке таких микробов.

На какие бактерии действуют линкозамиды — журнал «Биохимическая фармакология»

Линкозамиды — MSD

Какие препараты входят в группу. Линкомицин и клиндамицин.

С какой целью назначают. В основном в качестве для пациентов с аллергией на пенициллин. Оба антибиотика эффективны при заболеваниях, связанных с устойчивым к метициллину золотистым стафилококком (MRSA), при лечении стоматологических инфекций, грамположительных инфекций брюшной полости, абсцессов, воспалительных заболеваний органов малого таза. А клиндамицин помогает при лечении акне, синдрома токсического шока и малярии.

Влияние на организм. Считаются относительно нетоксичными антибиотиками. Тем не менее в высоких дозах вызывают желудочно-кишечные расстройства: тошноту, рвоту, боль в животе и понос. У некоторых людей клиндамицин искажает восприятие вкуса — многие продукты кажутся горькими.

Применять линкозамиды беременным и кормящим женщинам рекомендуется только в том случае, если польза превышает вред: то есть в ситуациях, когда пенициллины, цефалоспорины и макролиды не смогли уничтожить инфекцию.

Как правильно принимать. Препараты из этой группы продаются по рецепту, их выпускают в виде таблеток, в инъекционной форме, в виде мазей и вагинальных суппозиториев. Заменять одну лекарственную форму на другую, не предупредив об этом врача, нельзя — иначе лекарство может не попасть к нужному органу и не подействует.

Цена. Зависит от компании-производителя, концентрации действующего вещества и от количества таблеток и ампул в упаковке.

Цена: 150 Р Цена: 538 Р

Макролиды

Что это такое. Макролиды блокируют работу бактериальных рибосом, но безвредны для человеческих. Обладают бактериостатическими свойствами: подавляют синтез бактериального белка, замедляя рост и размножение бактерий.

Макролиды — MSD

Макролиды — международный справочник Uptodate

На какие бактерии действуют. На аэробные и анаэробные грамположительные бактерии: это большинство энтерококков, кроме устойчивых к макролидам стафилококков, и некоторые пневмококки. Макролиды используют против микоплазм, хламидий, легионелл, коринебактерий, кампилобактеров, трепонем и боррелий.

Какие препараты входят в группу. Эритромицин, азитромицин, кларитромицин, джозамицин, спирамицин, рокситромицин, мидекамицин.

С какой целью назначают. В основном в качестве заменителя для пациентов с аллергией на пенициллин — если, конечно, бактерии-возбудители сохранили чувствительность и к макролидам. Эти препараты применяют для лечения пневмонии, половых инфекций — хламидиоза и сифилиса, дифтерии, легионеллеза, кампилобактериоза и боррелиоза.

Влияние на организм. Вызывают аллергию у некоторых пациентов. Среди побочных эффектов чаще всего наблюдаются желудочно-кишечные расстройства. У некоторых пациентов нарушается работа печени и удлиняется интервал QT — так называется участок на электрокардиограмме, который показывает, как именно сокращаются желудочки и расслабляются предсердия. Если интервал QT удлиняется, это может привести к развитию желудочковой тахиаритмии — смертельно опасному нарушению сердечного ритма.

Для беременных женщин безопасны так называемые 16-членные макролиды — спирамицин, джозамицин, — потому что не вызывают проблем у плода. А вот кларитромицин имеет смысл принимать только в исключительных случаях, если польза явно превышает вред, — эксперименты на животных показали, что препарат может навредить плоду.

С грудным вскармливанием совместим только эритромицин. Безопасность других макролидов неизвестна, поэтому врачи назначают их, только если нет других альтернатив.

Как правильно принимать. Строго в соответствии с предписаниями врача. Эти препараты выпускают в виде таблеток, инъекционных препаратов и мазей. Важно предупредить доктора обо всех препаратах, которые вы принимаете, — макролиды взаимодействуют со многими лекарствами, делая их эффект непредсказуемым.

Цена. Зависит от компании-производителя, концентрации действующего вещества и количества таблеток и ампул в упаковке.

Бета-лактамы

Что это такое. Большая группа лекарственных препаратов, которые связываются с ферментами, необходимыми для образования клеточных стенок бактерий, и «отключают» эти ферменты. В результате бактерии теряют способность образовывать клеточные стенки и утрачивают естественную защиту.

Бета-лактамы — MSD

Бета-лактамные антибиотики — международный справочник Uptodate

В эту группу входит несколько крупных классов антибиотиков, похожих по строению: карбапенемы, монобактамы, пенициллины и цефалоспорины. Некоторые замедляют рост бактерий, а другие убивают их — и таких препаратов в группе бета-лактамов большинство.

Бета-лактамы не подходят для лечения инфекций, связанных с метициллин-резистентным золотистым стафилококком (MRSA), — одним из самых опасных возбудителей внутрибольничных инфекций. В результате мутаций у этой бактерии изменился рецептор, отвечающий за чувствительность ко всем бета-лактамам, так что она стала неуязвимой перед всеми антибиотиками из этой группы.

Бета-лактамные антибиотики — международные учебные материалы для студентов-медиков StatPearls

Побочные эффекты антибиотиков — буклет NHS

Влияние на организм. Бета-лактамы считаются безопасными и обычно хорошо переносятся — причем пенициллины считаются наиболее безопасными при беременности. При этом аллергическая реакция на пенициллины и цефалоспорины возникает очень часто: примерно у 1 из 15 человек. Обычно аллергия легкая или средней тяжести — возникает легкий зуд и крапивница. В этой ситуации нужно немедленно прекратить принимать лекарство и принять обычный антигистаминный препарат, который продается без рецепта, например «Цетрин».

Однако у некоторых людей препараты из этой группы могут вызывать анафилаксию — тяжелую реакцию, при которой человек не может нормально дышать. Поэтому всем людям, у которых раньше возникала аллергия на пенициллины и цефалоспорины, нужно обязательно предупредить об этом врача, чтобы он мог заменить препарат.

Помимо аллергий, у некоторых людей может возникнуть понос и лекарственный гепатит, иногда нарушается свертываемость крови и очень редко развивается нефрит, то есть воспаление почек. У людей с почечной недостаточностью на фоне лечения могут возникать судороги. Чтобы подобного не произошло, принимать бета-лактамы можно только под строгим контролем врача.

Как правильно принимать. Бета-лактамы ощутимо отличаются друг от друга, поэтому принимать каждый препарат нужно в соответствии с индивидуальными врачебными рекомендациями.

Бета-лактамы

Карбапенемы

Что это такое. Бактерицидные бета-лактамные антибиотики широкого спектра действия. Применяются в форме инъекций.

Карбапенемы — MSD

На какие бактерии действуют. На большинство анаэробных бактерий, например на бактероиды, способные вызвать сепсис и инфекции внутренних органов. Бактероиды могут быть грамотрицательными — например, гемофильная палочка, возбудитель гонореи и энтеробактерии, а также грамположительными — это, например, энтерококки, которые вызывают эндокардит, инфекции мочевыводящих путей и внутрибрюшные инфекции.

Смешанные анаэробные инфекции — MSD

Энтерококковые инфекции — MSD

Какие препараты входят в группу. Дорипенем, эртапенем, имипенем, меропенем.

С какой целью назначают. Многие грамотрицательные бактерии со множественной лекарственной устойчивостью чувствительны только к карбапенемам, так что часто лекарства из этой группы остаются последней линией обороны для пациентов, которым не помогают все остальные лекарства.

Цена. Зависит от компании-производителя и количества ампул в упаковке.

Бета-лактамы

Монобактамы

Что это такое. Бактерицидные бета-лактамные антибиотики широкого спектра действия. Применяются в форме инъекций.

Монобактамы — MSD

На какие бактерии действуют. В основном на грамотрицательные. Например, монобактамы эффективны против энтеробактерий — возбудителей желудочно-кишечных расстройств, клебсиелл, которые провоцируют пневмонию, и синегнойной палочки, которая вызывает внутрибольничные инфекции.

Какие препараты входят в группу. Азтреонам.

С какой целью назначают. В основном людям с аллергией на пенициллины и цефалоспорины в качестве антибиотика-заменителя.

Цена. Зависит от компании-производителя, концентрации действующего вещества и числа ампул.

Цена: 7950 Р

Бета-лактамы

Пенициллины

Что это такое. Бактерицидные бета-лактамные антибиотики широкого спектра действия, способные разрушать клеточные стенки бактерий. Пенициллины бывают природными — например, пенициллин G, который шотландский врач Александр Флеминг выделил из плесени еще в 1928 году, и полусинтетическими — так называются природные антибиотики, «доработанные» химиками для большей эффективности, например амоксициллин.

Пенициллины — MSD

Пенициллины — международный справочник Uptodate

Пенициллины — Drugs.com

На какие бактерии действуют. Природные и синтетические пенициллины эффективны против разных бактерий. Природные пенициллины действуют на большинство грамположительных бактерий и только на некоторые грамотрицательные, а полусинтетические помогают и против грамположительных, и против многих грамотрицательных бактерий.

Какие препараты входят в группу. Природные пенициллины G и V, полусинтетические антибиотики: пенициллины широкого спектра действия — амоксициллин, ампициллин, пиперациллин и антистафилококковый пенициллин — оксациллин.

С какой целью назначают. Природные пенициллины в комплексе с другими антибиотиками назначают в основном для лечения сифилиса, некоторых инфекций, связанных с клостридиями, и при эндокардитах. Пенициллины широкого спектра действия эффективны для лечения сальмонеллеза, шигеллеза, при энтерококкозах и для лечения инфекций, связанных с гемофильной и кишечной палочками. Кроме того, ампициллин применяют для лечения инфекций мочеиспускательного канала, менингита, сепсиса и брюшного типа. Антистафилококковые пенициллины, как можно догадаться из названия, используют при лечении стафилококковых инфекций.

Цена. Зависит от компании-производителя и дозировки. Антибиотики этого типа есть и в форме таблеток, и в ампулах для инъекций. Инъекционные препараты стоят дороже таблетированных, но без указаний врача заменять одни на другие нельзя — лекарство может не подействовать.

Бета-лактамы

Цефалоспорины

Что это такое. Бактерицидные бета-лактамы широкого спектра действия. Все антибиотики из этой группы нарушают работу ферментов, которые создают клеточную стенку бактерий. Каких именно бактерий, зависит от поколения конкретного цефалоспорина.

Цефалоспорины — MSD

Цефалоспорины — международный справочник Uptodate

На какие бактерии действуют. Цефалоспорины первого поколения эффективны против большинства грамположительных микроорганизмов. Дальнейшие поколения действуют в том числе и на некоторые аэробные грамотрицательные бактерии. При этом цефалоспорины не действуют на энтерококки и некоторые анаэробные грамотрицательные бактерии.

Какие препараты входят в группу. Их несколько, и делятся они на пять поколений:

  1. Цефазолин, цефадроксил и цефалексин.
  2. Цефокситин, цефуроксим и цефаклор.
  3. Цефтриаксон, цефотаксим, цефтазидим, цефиксим, цефподоксим и цефдиторен.
  4. Цефепим.
  5. Цефтаролина фосамил и цефтобипрола медокарил.

С какой целью назначают. Цефалоспорины первого поколения в таблетках, как правило, используют при неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей, связанных со стафилококками и стрептококками, а в инъекциях — для лечения эндокардитов и для профилактики перед полостными операциями.

Цефалоспорины второго поколения в таблетках и инъекциях часто используются при микробных инфекциях, связанных с грамотрицательными и грамположительными бактериями, и при анаэробных инфекциях, связанных с бактероидами, например при сепсисе и язвах, связанных с пролежнями или тяжелым диабетом второго типа.

Цефалоспорины третьего поколения в таблетках и инъекциях используют при инфекциях, связанных с гемофильной палочкой, эшерихией коли, клебсиеллой, протеусом и стрептококком.

Цефалоспорины четвертого поколения в инъекциях используют при тех же инфекциях, что и антибиотики третьего поколения, включая инфекции, связанные с синегнойной палочкой и энтеробактериями.

Цефалоспорины пятого поколения в инъекциях используют в основном для лечения инфекций, связанных с устойчивыми к пенициллину стрептококками и энтерококками. В остальном они работают как антибиотики третьего поколения.

Цена. Зависит от компании-производителя, дозировки и количества лекарства в упаковке. Инъекционные препараты стоят дороже таблетированных, но без указаний врача заменять одни на другие нельзя — лекарство может не подействовать.

Гликопептиды

Что это такое. Гликопептиды подавляют синтез пептидогликана — важнейшего компонента клеточной стенки грамположительных бактерий. В результате оставшиеся без защиты бактерии быстро погибают. А вот на грамотрицательные бактерии гликопептиды практически не действуют: их мембрана устроена так, что крупные молекулы антибиотика не проникают внутрь клеток.

Как работают гликопептидные антибиотики — статья в журнале Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine (CSHPM)

На какие бактерии действуют. На грамположительные — в основном их используют против устойчивого к лекарствам золотистого стафилококка (MRSA), стрептококков и энтерококков, устойчивых к бета-лактамам и другим антибиотикам.

Что такое гликопептидные антибиотики — Drugs.com

Липогликопептиды — MSD

Какие препараты входят в группу. Антибиотики естественного происхождения — ванкомицин и тейкопланин; полусинтетические антибиотики — далбаванцин и телаванцин.

С какой целью назначают. Для лечения диареи, связанной с клостридиями, эндокардита, энтероколита, внутрибольничной пневмонии и тяжелых инфекций кожи.

Влияние на организм. Ванкомицин и телаванцин могут быть токсичными для почек, особенно у людей старше 65 лет, — именно поэтому лечиться этими антибиотиками можно только под строгим врачебным контролем. Есть и другие побочные эффекты: например, телаванцин ухудшает свертываемость крови и способен вызывать удлинение интервала QT — это измерение на ЭКГ, которое может говорить об опасном для жизни нарушении сердечного ритма. Кроме того, гликопептиды в высоких дозах могут повреждать слуховой нерв — эти препараты особенно опасны для людей с ослабленным слухом. А еще на антибиотики из этой группы бывает аллергия.

Самые частые побочные эффекты, которые возникают в результате применения гликопептидов, включают тошноту, рвоту, боль в животе, понос, метеоризм, головную боль, кожный зуд, сыпь и отеки.

Данных о том, как гликопептиды влияют на беременных, мало, однако у лабораторных животных эти лекарства оказались вредными для плода. Именно поэтому применять гликопептиды беременным можно только в случае, если польза заведомо превышает риск. Непонятно, выделяется ли антибиотик с грудным молоком у людей, поэтому кормящим матерям перед его использованием рекомендуется на всякий случай проконсультироваться с врачом.

Как правильно принимать. Все гликопептиды за исключением ванкомицина доступны только в виде инъекций, потому что в виде таблеток в организме не усваиваются. Принимать их следует строго в соответствии с рекомендациями врача. А людям старше 65 лет врач может порекомендовать во время лечения сдавать анализы, чтобы понять, не вредят ли антибиотики почкам.

Цена. Зависит от компании-производителя, дозировки и количества лекарства в упаковке.

Цена: 346 Р Цена: 4500 Р

Фторхинолоны

Что это такое. Фторхинолоны подавляют активность ферментов, необходимых для создания бактериальной ДНК, — в результате бактерии погибают. На человеческий генетический материал фторхинолоны при этом не влияют.

Фторхинолоны — MSD

Фторхинолоны — международный справочник Uptodate

На какие бактерии действуют. Первые появившиеся в продаже фторхинолоны плохо действовали на анаэробные бактерии и стрептококки, а более современные препараты действуют и на анаэробные, и на грамположительные, и на грамотрицательные бактерии.

Какие антибиотики входят в группу. Самыми первыми появились ципрофлоксацин, норфлоксацин и офлоксацин, а позже были разработаны гемифлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин.

С какой целью назначают. Для лечения инфекций, связанных с гемофильной палочкой, стафилококками, микобактериями, энтеробактериями и псевдомонадами — условно-патогенными бактериями, которые иногда вызывают внутрибольничные инфекции. Применяют при туберкулезе, легионеллезах и половых инфекциях: микоплазмозах и хламидиозах.

Влияние на организм. Фторхинолоны противопоказаны людям, у которых раньше была аллергия на антибиотики из этой группы, и пациентам, склонным к аритмиям. Чтобы избежать проблем с почками, пациентам с почечной недостаточностью обычно назначают меньшие дозы фторхинолонов.

При этом побочные эффекты от фторхинолонов бывают довольно редко: примерно у 5% пациентов возникает тошнота, легкая боль в желудке и понос, легкая головная боль, головокружение и бессонница. Тем не менее у некоторых пациентов фторхинолоны вызывают удлинение интервала QT — это может привести к желудочковым аритмиям. А еще эти препараты иногда повреждают связки — вплоть до разрыва ахиллова сухожилия.

Во время беременности фторхинолоны следует использовать, только если польза превышает риск, а более безопасная альтернатива недоступна. Эти препараты могут проникать в грудное молоко, поэтому их не рекомендуется использовать в период грудного вскармливания.

Как правильно принимать. Фторхинолоны — рецептурные лекарства, доступные в виде таблеток, инъекций и глазных капель, которые важно принимать строго в соответствии с рекомендациями врача. Чтобы избежать побочных эффектов, важно рассказать обо всех лекарствах, которые вы принимаете: известно, что безрецептурные обезболивающие, если пить их вместе с фторхинолонами, могут усиливать головную боль.

Цена. Зависит от компании-производителя, дозировки и количества лекарств в упаковке.

Можно ли принимать антибиотики без рецепта

Не стоит. Выбрать необходимый антибиотик и подобрать нужную дозировку без помощи врача невозможно. Кроме того, фармацевтам и провизорам запрещено продавать эти препараты без рецепта.

За нарушение правил продажи антибиотиков сотрудникам аптеки грозит административная ответственность по следующим статьям:

ч. 4 ст. 14.1 КоАП РФ «Осуществление предпринимательской деятельности с грубым нарушением требований и условий, предусмотренных лицензией». По этой статье аптеку могут оштрафовать на сумму до 200 000 Р или приостановить ее работу на срок до 90 суток;

ч. 1 ст. 14.4.2 КоАП РФ «Нарушение установленных правил розничной торговли лекарственными препаратами». По этой статье аптеку могут оштрафовать на сумму до 30 000 Р.

Можно ли принимать антибиотики при беременности

Ответ на этот вопрос зависит от типа антибиотика, дозировки, длительности приема и того, сколько времени прошло с момента зачатия.

Другие антибиотики во время беременности врачи стараются не назначать, потому что есть риск, что они нарушают нормальное развитие ребенка:

  1. Тетрациклины.
  2. Макролиды. Единственное исключение — эритромицин.
  3. Фторхинолоны.
  4. Стрептомицин.
  5. Канамицин.

Антибиотики, противопоказанные при беременности — бюллетень британского минздрава NHS

Как восстановить кишечную микрофлору после приема антибиотиков

Кишечная микрофлора восстановится сама. Как правило, близкая по составу к утраченной из-за приема антибиотиков микробиота прямой кишки восстанавливается через полтора месяца после завершения лечения. Правда, авторы исследования, в котором это обнаружили, отметили, что девять видов полезных кишечных микробов так не вернулись к пациентам даже спустя полгода.

Восстановление кишечной микробиоты у здоровых взрослых — журнал Nature Microbiology

Что такое пробиотики — бюллетень Национального центра комплементарной и интегративной медицины США (NIH)

Принимать лекарства и БАДы смысла нет. Людям, которые недавно лечились антибиотиками, не нужны ни пробиотики — добавки с полезными кишечными бактериями из групп Lactobacillus и Bifidobacterium, ни пребиотики — то есть еда для этих бактерий, ни синбиотики — добавки, которые сочетают пребиотики и пробиотики.

Что такое пребиотики — журнал Foods

Польза от добавок с пребиотиками и пробиотиками не доказана — бюллетень Клиники Майо

Польза для здоровья от всех этих средств пока не доказана. Возможно, так происходит потому, что микрофлора из пробиотиков — транзитная. Это значит, что полезные бактерии попросту не приживаются в кишечнике и быстро покидают организм вместе с калом. Так что принимать синбиотики тоже бесполезно: микрофлора из добавок просто не успеет съесть свои пребиотики.

Пробиотики не приживаются в организме — бюллетень английского Минздрава NHS

Тем не менее есть исследования, которые показывают, что от пробиотиков и пребиотиков все-таки может быть польза. По некоторым данным, пробиотики на 60% уменьшают риск развития связанной с антибиотиками диареи, которую вызывают клостридии. Поэтому разбираться, нужно ли вообще принимать пробиотики в вашем случае и какие именно микроорганизмы должны входить в их состав, лучше вместе с врачом.

Использование пробиотиков для предотвращения диареи, связанной с антибиотиками — кокрановское исследование

Полезным кишечным микробам можно помочь поскорее восстановиться. Ни один антибиотик не убивает абсолютно все кишечные бактерии — какое-то количество все равно уцелеет. Эти чудом спасшиеся бактерии можно поддержать: для этого после выздоровления достаточно есть больше овощей и фруктов. В этих продуктах содержится много клетчатки, которую очень любят кишечные бактерии.

У мышей, которые ели клетчатку, микрофлора после приема антибиотиков восстановилась быстрее — журнал Cell Host and Microbe

Есть доказательства, что, в отличие от БАДов с пребиотиками, клетчатка из растительных продуктов объективно помогает бактериям. Правда, справедливости ради нужно добавить, что это пока установили только на мышах.

Амикацин: эффективность применения в интенсивной терапии

Значительно и постоянно возрастающее количество антибактериальных препаратов, доступных для клинического применения, практически исключает возможность их сравнительной оценки даже опытным клиницистом. В последние годы на первое место выходит квалифицированная оценка медицинской информации, основанная на концепции доказательной медицины. Опубликованы многочисленные исследования микробиологической чувствительности, результаты клинического применения выводят семейство цефалоспоринов на одно из первых мест по применению, особенно в интенсивной терапии. Определенное место по частоте применения занимают карбапенемы, фторхинолоны и другие антибиотики.

Однако, несмотря на высокую антимикробную активность этих лекарственных средств, аминогликозиды остаются препаратами выбора при лечении гнойно-воспалительных заболеваний, вызванных грамотрицательными возбудителями.

Введение в медицинскую практику термина «антибиотик» совпало с открытием в 1944 г. первого аминогликозида — стрептомицина и принадлежит лауреату Нобелевской премии профессору С.Д. Ваксаману.

Как в СНГ, так и в Украине из группы аминогликозидов наиболее широко, но часто неоправданно с медицинской точки зрения применяется так называемый народный антибиотик гентамицин, тогда как другие более эффективные и безопасные аминогликозиды не используются порой из-за недостаточной информированности практических врачей.

Вся группа аминогликозидов объединяет антибиотики, родственные по своему строению, антимикробному спектру, фармакологическим свойствам и однотипным побочным явлениям.

В состав аминогликозидов входят два и более аминосахара, соединенных гликозидной связью с агликоновым фрагментом.

Аминогликозиды условно делятся на две группы — «старые» и «новые». К «старым» аминогликозидам относятся стрептомицин, канамицин, неомицин и мономицин. В настоящее время эти препараты применяются в клинической практике редко, за исключением стрептомицина, по очень узким показаниям в связи с высокой резистентностью к ним большинства возбудителей, узким спектром действия и высокой токсичностью.

К «новым» аминогликозидам относятся гентамицин, нетромицин, тобрамицин и амикацин.

В настоящее время выделяют три поколения аминогликозидов (Л.С. Страчунский, 2002) (табл. 1).

Фармакокинетика аминогликозидов представлена в табл. 2.

Быстрое бактерицидное действие является основным механизмом влияния аминогликозидов на микробную клетку.

Они активно проникают через клеточную мембрану микробной клетки, необратимо связываются с одним или несколькими белками специфических рецепторов на субъединице 30S бактериальных рибосом и нарушают образование комплекса между информационной РНК и субъединицей 30S. Происходит ошибочное считывание ДНК, что ведет к образованию неполноценных белков, расщеплению полирибосом, нарушению синтеза белка микробной клеткой. В результате ускоряется транспорт аминогликозидов, приводящий к усиленному разрушению цитоплазматических мембран микробной клетки и ее гибели.

Аминогликозиды обладают высокой активностью против грамотрицательных бактерий, стафилококков, в том числе некоторых метициллинрезистентных штаммов. Однако степень чувствительности отдельных штаммов различается в зависимости от условий отделений лечебных учреждений, регионов, что однозначно можно учитывать в так называемом микробиологическом паспорте. Обычно аминогликозиды высокоактивны против представителей семейства Enterobacteriaceae, в том числе E.coli, Proteus sp., Providencia sp., Citrolacter sp., Klebsiella sp., Serratia sp. Довольно высокую чувствительность к аминогликозидам имеют неферментирующие бактерии — P. aerugеnosa, Acinetobacter spp. При лечении синегнойной инфекции аминогликозиды часто применяются в комбинации с антисинегнойными пенициллинами (пиперациллин) или цефалоспоринами (цефтазидим), что ведет к потенцированию их антимикробного действия и позволяет значительно повысить эффективность лечения. Данные комбинации на сегодня являются основными при лечении синегнойной инфекции.

Аминогликозиды также действуют на S.aureus и в комбинации с пенициллиназоустойчивыми пенициллинами и цефалоспоринами применяются при лечении стафилококковой инфекции.

При этом в случаях выявления метициллинчувствительных и метициллинрезистентных стафилококков аминогликозиды комбинируют соответственно с оксациллином и рифампицином, а также ванкомицином или линезолидом. При тяжелых инфекциях включение аминогликозидов в комплексную терапию позволяет расширить спектр антимикробного действия при смешанной аэробно-анаэробной инфекции (например, в сочетании с клиндамицином, метронидазолом), в частности, при их применении эндолимфатически.

Аминогликозиды II и III поколения характеризуются дозозависимой бактерицидной активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.), а также неферментирующих грамотрицательных палочек (P.aerugеnosa, Acinetobacter spp.).

Как правило, антибиотикотерапия проводится с учетом микробиологической чувствительности тех или иных микроорганизмов к антибиотикам. Очень часто техническое оснащение лечебных учреждений не дает возможности экспресс-методом определить флору и чувствительность. Существует много ситуаций, когда по экстренным показаниям необходимо назначать антибиотик немедленно. Во всех этих ситуациях антибиотик применяют эмпирически, для чего необходимо знать об основном свойстве антибиотиков — их влиянии на те или иные микроорганизмы. С этой целью проводятся исследования фирмами — производителями антибиотиков и выдаются соответствующие рекомендации, а также с учетом этого составлены протоколы лечения тех или иных заболеваний. Если опираться на протоколы, рекомендуемые, например, в Северной Америке, то практически везде фигурирует гентамицин как один из антибиотиков выбора при лечении тех или иных инфекций.

Однако в странах СНГ, особенно в России, Украине и других государствах, микробиологическая чувствительность флоры к гентамицину составляет около 30–60 %.

В стационарах Киева, впрочем, как и в других регионах, возбудители грамотрицательных госпитальных инфекций имеют высокий уровень резистентности к гентамицину и наименьший — к амикацину. Однако в тех стационарах, где амикацин или нетилмицин широко применяются, также наблюдается определенный уровень резистентности к этим аминогликозидам.

В то же время, решая вопрос о выборе аминогликозидов, необходимо учитывать данные о чувствительности возбудителей, которые специфичны для каждого лечебного учреждения (рис. 1).

Следует отметить увеличивающуюся чувствительность к гентамицину (свыше 50 %) в центре лечения сепсиса, это можно объяснить тем, что данный препарат не применялся в течение последних 5–6 лет.

Аминогликозиды используются как средства первоначальной эмпирической терапии в комбинации с антисинегнойными цефалоспоринами и пенициллинами при антибактериальной терапии больных с нейтропениями, при внутрибольничной инфекции. При этом отмечена их высокая эффективность при инфекциях на фоне иммунодефицитных состояний (после обширных полостных операций, при больших потерях крови, при обширных ожогах II–III степени, у онкологических больных).

Различные аминогликозиды по-разному распределяются во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, синовиальную, лимфатическую и перитонеальную жидкости (табл. 3). Особенно высокие концентрации создаются в органах с хорошим кровоснабжением: печени, легких, почках (где они накапливаются в корковом веществе). Низкие концентрации отмечаются в мокроте, бронхиальном секрете, желчи, грудном молоке. Аминогликозиды плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. При воспалении мозговых оболочек проницаемость несколько увеличивается. У новорожденных в спинномозговой жидкости достигаются более высокие концентрации, чем у взрослых.

Период полувыведения у всех аминогликозидов примерно одинаков и при нормальной функции почек колеблется от 2 до 3 часов. Распределение аминогликозидов в организме представлено в табл. 3.

Аминогликозиды хорошо проникают в ткани и жидкости, достигая высоких концентраций в печени, легких, корковом веществе почек. Более низкие концентрации обнаруживаются в костях, мышцах. Уровень аминогликозидов в моче превышает наблюдаемый в плазме крови.

В то же время низкие концентрации отмечаются в желчи, мокроте, бронхиальном секрете. Аминогликозиды плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, за исключением амикацина (10–20 %), поэтому при лечении менингитов необходимо обычное применение этих антибиотиков сочетать с эндолюмбальным введением. Аминогликозиды не проникают в жировую ткань.

При асците увеличивается объем распределения антибиотиков этой группы и их концентрация в плазме крови снижается, что необходимо учитывать при расчете доз этих препаратов.

Активность аминогликозидов снижается в кислой среде.

Чаще всего применяется рациональная эмпирическая моно- и комбинированная терапия (в большинстве случаев в сочетании с β-лактамами, гликопептидами или антианаэробными препаратами, в зависимости от предполагаемых возбудителей). Однако данную антибиотикотерапию необходимо проводить при определении микробиологической чувствительности.

Амикацин обладает преимуществами по сравнению с гентамицином, тобрамицином и нетилмицином: меньшей частотой выявления устойчивых штаммов возбудителей и относительно малой токсичностью. Он также менее токсичен по сравнению с нетилмицином и в отличие от последнего потенцирует действие бета-лактамных антибиотиков на энтерококки.

Следует отметить, что, несмотря на возможные колебания цен в различных регионах и аптеках, аминогликозиды (за исключением нетилмицина) относятся к числу относительно недорогих антибиотиков.

Таким образом, можно полагать, что амикацин в настоящее время следует рассматривать как аминогликозид первого выбора, а нетилмицин — как препарат резерва. Однако окончательный вывод следует делать на основании мониторинга чувствительности микроорганизмов в конкретном медицинском учреждении.

Чем же амикацин привлекает практического врача? Прежде всего высокой активностью против грамотрицательных бактерий, синергизмом антимикробного эффекта на стафилококк при комбинированном применении с бета-лактамными антибиотиками, нетоксичностью.

В Украинском медицинском центре интенсивной терапии сепсиса (УМЦИТС) проведено открытое рандомизированное сравнительное исследование у 62 больных с тяжелым сепсисом с целью изучения клинического действия отечественного амикацина (Амицил® производства отечественной корпорации «Артериум») и оригинального препарата Амикин™, BMS (США).

Продолжительность периода от манифестации патологического процесса до начала исследования составила 2,23 дня, предшествующая антибактериальная терапия проводилась у 52 пациентов (83,8 %). До поступления в УМЦИТС микробиологический анализ проведен лишь у 17 пациентов (27,4 %).

До начала специфической терапии всем пациентам проведено бактериологическое исследование с отбором не менее 2 проб исследуемого материала (кровь из периферической вены, раневое отделяемое, ликвор, трахеобронхиальный секрет, моча). Повторное микробиологическое обследование проводилось через 48 ч после начатого лечения и после завершения лечения по протоколу. Экспресс-оценка нативного материала с окраской по Грамму выявила в 11 пробах грамотрицательные микроорганизмы и в 5 пробах — грамположительную кокковую микрофлору, в остальных случаях возбудитель не был выявлен.

В соответствии с протоколом учтены все инвазивные манипуляции и процедуры, а также сопутствующие заболевания.

Методом случайного выбора пациенты рандомизированы (1 : 1) для назначения цефтриаксона в дозе 2 г два раза в сутки (внутривенно капельно) — 1-я группа (цефтриаксон/Амикин™ — Cef/Amikin™, BMS (США), n = 31), цефтриаксона в аналогичной дозе в комбинации с амикацином (Амицил® производства отечественной корпорации «Артериум») дважды в сутки внутривенно — 2-я группа пациентов (Сef/Amicil®, «Артериум» (Украина), n = 31).

Базисная терапия пациентов с тяжелым сепсисом включала респираторную, гемодинамическую, нутритивную поддержку, профилактику острых стрессовых язв, хирургическое лечение первичного инфекта с применением поэтапных инвазивных и малоинвазивных вмешательств. Все больные с факторами риска развития системного кандидоза получали флуконазол по 100–200 мг в сутки.

Комплексное обследование включало:

— клинико-лабораторную оценку ССВО;

— ежедневную оценку тяжести состояния по шкале APACHE 2;

— оценку полиорганных нарушений по шкале SOFA.

Эти показатели определены как первичные конечные точки для оценки эффективности проводимой комплексной терапии. Раннее быстрое прогрессирование или персистирующая органная дисфункция в первые 48ч от начала лечения расценивались как результат неадекватной антибактериальной терапии, проводились последующая ее коррекция и исключение пациентов из исследования при условии адекватной и своевременной санации первичного инфекта.

Больные с жалобами на шум в ушах и снижение слуха консультированы оториноларингологом, после стабилизации выполнялась аудиометрия.

После завершения лечения по протоколу эффективность лечения оценивали по стандартным критериям в соответствии с международными требованиями: клиническая эффективность (выздоровление, улучшение, отсутствие эффекта, рецидив, невозможно оценить) и бактериологический ответ в конце лечения (эрадикация возбудителя, условная эрадикация, рецидив).

При проведении исследования учитывали все явления, которые могли быть расценены как побочные эффекты исследуемых препаратов.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программы Excel 5.02 для Windows. Достоверность различий определяли с помощью t-критерия Стьюдента.

Основные клинические характеристики пациентов обеих групп после рандомизации и первичной оценки тяжести их состояния представлены в табл. 4.

Идентификация возбудителей по результатам первичного исследования (табл. 5) и оценка бактериологического ответа in vitro (табл. 6) показали, что предполагаемая бактериологическая эффективность Амицила® (амикацина производства фармацевтической корпорации «Артериум», Украина) и оригинального препарата Амикина™, BMS, не отличалась. Таким образом, на основании  нашего исследования можно сделать вывод об эквивалентности отечественного препарата Амицил® оригинальному препарату.

Аминогликозиды. Характеристика. Спектр действия — презентация онлайн

1. аминогликозиды

АМИНОГЛИКОЗИ
ДЫ
АВТОР:ЗИНИН АЛЕКСЕЙ ГР2606

2. Определение

ОПРЕДЕЛЕНИЕ
• Аминогликозиды относятся к антибиотикам — большой группе
органических соединений с различной химической структурой,
обладающих
выраженной
биологической
направленной
активностью.
• Антибиотики — это химиотерапевтические вещества,
образуемые микроорганизмами или полученные из других
природных источников, а также их производные и синтетические
продукты, обладающие способностью избирательно подавлять в
организме
больного
возбудителей
заболевания
или
задерживать развитие злокачественных новообразований.

3. Общая характеристика

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
• Аминогликозиды — большая группа антибиотиков, близких по
химическим и биологическим свойствам и по механизму
действия. В своей структуре содержат аминосахара,
соединенные гликозидной связью с агликоновым (несахарным)
фрагментом.
• Подразделяются на стрептомицины и неомицины.

4. Спектр действия

СПЕКТР ДЕЙСТВИЯ
• Аминогликозиды имеют широкий спектр
антимикробного действия, включающий
большинство Гр+ и Гр- микроорганизмов.
• Отдельные антибиотики
отношении синегнойной
простейших.
активны
палочки
в
и

5. Механизм действия

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
• В бактерию аминогликозиды проникают через клеточную стенку, как
путем активного транспорта, так и пассивной диффузией.
• После проникновения аминогликозида в клетку микроба он
связывается с рецепторами на 30S-субъединице бактериальной
рибосомы и нарушает ее взаимодействие с т-РНК.
• В результате на стадии трансляции белкового синтеза, нарушается
последовательность включения аминокислот в полипептидные
цепочки микроорганизма.
• Препараты
также
нарушают
функцию
и
структуру
цитоплазматической мембраны микроорганизма, что приводит к
выходу из микробной клетки в окружающую среду аминокислот,
нуклеотидов, ионов калия и, как следствие, ее гибели.

6. Представители: стрептомицин

ПРЕДСТАВИТЕЛИ:
СТРЕПТОМИЦИН
• Стрептомицины являются антибиотиками, которые продуцируются
грибами из рода стрептомицес.
• Стрептомицин и его производные обладают широким спектром
антимикробного действия. Основное применение стрептомицинов в
медицине — при туберкулезе, так как эти антибиотики проявляют
антимикробное действие в отношении кислотоустойчивых
бактерий, какой является туберкулезная палочка.
• К стрептомицину не чувствительны анаэробы,
риккетсии, вирусы, патогенные грибы, простейшие.
спирохеты,

7. Представители: стрептомицин

ПРЕДСТАВИТЕЛИ:
СТРЕПТОМИЦИН
• Из побочных явлений возможны : лекарственная лихорадка,
дерматит,
дисбактериоз,
эозинофилия,
редко
анафилактический шок. На фоне действия стрептомицина
возможно развитие суперинфекции. Наиболее серьезным
является ототоксическое действие стрептомицина.

8. Представители: канамицина моносульфат

ПРЕДСТАВИТЕЛИ:
КАНАМИЦИНА МОНОСУЛЬФАТ
• Применяют только при инфекциях желудочно-кишечного тракта
(дизентерия,
бактериальный
энтероколит),
вызванных
чувствительными к нему микроорганизмами (кишечная палочка,
сальмонеллы и др.), а также для санации кишечника при
подготовке к операциям на желудочно-кишечном тракте.
• Побочные
действия:
При
внутримышечном
введении
канамицина возможно воспаление слухового нерва (иногда с
необратимой потерей слуха). Поэтому лечение проводят под
контролем аудиометрии. При первых признаках ототоксического
действия, даже незначительном шуме в ушах, канамицин
отменяют.

9. Представители: канамицина моносульфат

ПРЕДСТАВИТЕЛИ:
КАНАМИЦИНА МОНОСУЛЬФАТ
• Канамицин может также оказывать токсическое действие на почки.
• Противопоказан при воспалении слухового нерва, нарушениях функции
печени и почек. Не допускается назначение канамицина одновременно
с другими ото- и нефротоксичными антибиотиками.
• У беременных, недоношенных детей и детей первого месяца жизни
применение канамицина допускается только по жизненным показаниям

10. Представители: гентамицина сульфат

ПРЕДСТАВИТЕЛИ:
ГЕНТАМИЦИНА СУЛЬФАТ
• Применяется при инфекционных заболеваниях, вызванных
чувствительными к нему микроорганизмами (при пневмонии,
бронхопневмонии, плеврите, эмпиеме, перитоните, менингите,
септицемии, раневой инфекции и др.). Особенно эффективен
при инфекциях мочевых путей, простатите.
• В связи с широким спектром действия антибиотика
гентатмицина сульфат часто назначают при смешанной
инфекции, а также когда возбудитель заболевания не
установлен.

11. Представители: гентамицина сульфат

ПРЕДСТАВИТЕЛИ:
ГЕНТАМИЦИНА СУЛЬФАТ
• Противопоказания к применению гентамицина сульфата: Неврит
слухового нерва, уремия и тяжёлые нарушения функций почек.
• Беременность и лактация

12. Представители: амикацина сульфат

ПРЕДСТАВИТЕЛИ:
АМИКАЦИНА СУЛЬФАТ
• Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных
микроорганизмов: Staphylococcus, включая пенициллино- и
метициллинустойчивые штаммы, Escherichia coli, Proteus spp.,
Providencia, микроорганизмов группы Serratia, Klebsiella, Enterobacter,
Citrobacter, Salmonella, Shigella, Pseudomonas aeruginosa, в т.ч.
гентамицино-, тобрамицино- и сизомициноустойчивые штаммы.
• Умеренно активен в отношении стрептококков, энтерококков,
пневмококков.
• Неактивен в отношении неспорообразующих грамотрицательных
анаэробов и простейших.

13. Представители: амикацина сульфат

ПРЕДСТАВИТЕЛИ:
АМИКАЦИНА СУЛЬФАТ
• Противопоказания: гиперчувствительность, неврит слухового
нерва, нарушения вестибулярного аппарата, азотемия
(остаточный азот выше 150 мг%), миастения, беременность.
• При беременности
показаниям.
применяют
только
по
жизненным

14. Представители: амикацина сульфат

ПРЕДСТАВИТЕЛИ:
АМИКАЦИНА СУЛЬФАТ
• Побочные действия :
• головная боль, ототоксическое действие; очень редко — блокада
нервно-мышечной проводимости.
• нефротоксическое действие (повышение остаточного азота
сыворотки крови, снижение клиренса креатинина, олигурия,
протеинурия, цилиндрурия) — обычно обратимое.
• Аллергические реакции: кожная сыпь, лихорадка и др.
• Прочие: флебит и перифлебит (при в/в введении)

15. Спасибо за внимание!

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!

Список лекарств, которые способствуют развитию нарушения слуха в Студии Слуха

Салицилаты: аспирин и продукты, содержащие аспирин

Ототоксичный эффект обычно появляется после употребления в среднем 6-8 таблеток в день. После выведения аспирина из организма ототоксический эффект почти всегда прекращается.

Нестероидные противовоспалительные препараты

Индометацин, флурбипрофен, диклофенак натрия, пироксикам, кетопрофен, напроксен, ибупрофен, амидопирин. Сюда же можно отнести и парацетамол, хотя строго говоря данный препарат к этой группе не относится.

Токсические эффекты обычно появляются после употребления в среднем 6-8 таблеток в день. Токсический эффект обычно обратим после прекращения приема лекарства.

Антибиотики: аминогликозиды, эритромицин, ванкомицин

Аминогликозиды — стрептомицин, канамицин, неомицин, гентамицин, амикацин, нетилмицин. Эти препараты проявляют ототоксичное действие при внутривенном введении в угрожающих жизни ситуациях. При местном применении, в том числе, в ушных каплях, данные препараты ототоксичное действие не проявляют.

Эритромицин и его производные как правило, проявляют ототоксичное действие при внутривенном введении в дозе 2-4 г в течение 24 часов, особенно при наличии почечной недостаточности. Обычная доза для приема внутрь эритромицина в среднем один грамм за 24 часов органам внутреннего уха не вредна.

Ванкомицин. Этот антибиотик является ототоксичным так же, как и аминогликозиды, когда вводился внутривенно при серьезных угрожающих жизни инфекциях. Как правило, в этом случае он используется в сочетании с аминогликозидами, что еще более повышает риск поражения слухового нерва.

Петлевые диуретики

Фуросемид , буметанид , этакриновая кислота, пиретанид, торасемид.

Данные препараты проявляют ототоксичное действие когда вводятся внутривенно при острой почечной недостаточности или острой артериальной гипертензии. Редкие случаи ототоксичности были зарегистрированы при приеме этих препаратов в таблетках в больших дозах у пациентов с хроническими заболеваниями почек.

Препараты химиотерапии

Цисплатин, азотистый иприт, винкристин.

Ототоксичный эффект этих препаратов усиливается у пациентов, которые одновременно принимают другие ототоксичные лекарства, такие как аминогликозиды или петлевые диуретики.

Хинин и препараты на основе хинина

Акрихин миорелаксанты (для лечения ночных судорог).

Ототоксичный эффект хинина очень похож на аспирин, токсический эффект обычно обратим после прекращения лечения.

Антидепрессанты
Хотя антидепрессанты не являются ототоксичными в прямом смысле, их применение может вызвать или усилить тиннитусу некоторых людей. Наиболее явно данный эффект выявлен у трициклических антидепрессантов таких как кломипрамин и амитриптилин. Антидепрессанты — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), такие как прозак, золофт, паксил, феварин также могут привести к звону в ушах. Людям, страдающим тиннитусом, рекомендуется применять антидепрессант ремерон, у которого ототоксичный эффект не выявлен.

Аминогликозиды — обзор | ScienceDirect Topics

Химия

Все аминогликозиды имеют основное шестичленное кольцо с заместителями аминогруппы, отсюда и название аминоциклит . 1 Дескриптор аминогликозид является результатом гликозидных связей между аминоциклитом и двумя или более аминосодержащими или неаминосодержащими сахарами. Спектиномицин отличается тем, что имеет аминоциклитоловое кольцо, но не содержит аминосахаров и гликозидных связей.Центральным аминоциклитом для стрептомицина является стрептидин, тогда как для всех других современных аминогликозидов это 2-дезоксистрептамин. Стандартное соглашение о нумерации показано на рис. 25.1. Аминоциклитовое кольцо пронумеровано против часовой стрелки, а связанные молекулы сахара пронумерованы по часовой стрелке.Рис. 25.1 также иллюстрирует структурную основу подгрупп аминогликозидов. Неомицин и паромомицин получены из Streptomyces spp. и связь с циклическими сахарами в положениях 4 и 5 2-дезоксистрептамина.Среди широко используемых аминогликозидов неомицин содержит наибольшее количество свободных аминогрупп (шесть). Семейство неомицинов включает фрамицетин, неомицин и паромомицин. Все они слишком токсичны для парентерального применения. Фрамицетин доступен за пределами США.

Канамицин, тобрамицин, амикацин, арбекацин и дибекацин составляют семейство канамицинов (таблица 25.2). Все они происходят от Streptomyces spp. и связь с циклическими сахарами в положениях 4 и 6 2-дезоксистрептамина. Тобрамицин представляет собой 3′-дезоксиканамицин B.Амикацин представляет собой канамицин А с полусинтетическим добавлением 2-гидрокси-4-аминомасляной кислоты к аминогруппе в положении 1 аминоциклита. Арбекацин и дибекацин доступны для клинического применения за пределами США.

Гентамицин представляет собой смесь C 1 , C 1a и энантиомеров C 2 и C 2a , разработанных Micromonospora spp. с гликозидными связями в положениях 4 и 6. Сизомицин является дигидроаналогом гентамицина C 1a , а нетилмицин получают из сизомицина путем добавления этильной группы к аминогруппе в положении 1 аминоциклита.Плазомицин представляет собой полусинтетическое производное сизомицина с добавлением группы гидроксиаминомасляной кислоты в положении N1 и гидроксиэтильного заместителя в положении амина 6′. Изепамицин не одобрен для использования в Соединенных Штатах.

Аминогликозиды хорошо растворимы в воде и нерастворимы в органических растворителях. 14 Последнее свойство коррелирует с ограниченной способностью аминогликозидов проникать через содержащие липиды клеточные мембраны. Аминогликозиды имеют молекулярный размер в диапазоне от 445 до 600 Да. 14 Молекулярная структура не изменяется при замораживании, нагревании до 100°C на срок до 4 часов или при изменении рН раствора от 3,0 до 12 в течение нескольких часов. 15–17 Значения pK и отдельных аминогрупп можно определить с помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса. 18 Общий pK a для гентамицина составляет около pH 8,4. 14 Следовательно, при pH 7,4 аминогликозиды имеют очень высокий положительный заряд и являются катионными.

Аминогликозиды: практический обзор — Американский семейный врач

UIS С. ГОНСАЛЕС III, фармацевт, и ДЖАННА П. СПЕНСЕР, доктор медицинских наук, Мемориальный медицинский центр Конемо, Джонстаун, Пенсильвания

Am Fam Physician.  1998 ноябрь 15;58(8):1811-1820.

Связанная редакционная статья

Аминогликозиды являются сильнодействующими бактерицидными антибиотиками, которые действуют, создавая трещины во внешней мембране бактериальной клетки.Они особенно активны в отношении аэробных, грамотрицательных бактерий и действуют синергически в отношении некоторых грамположительных микроорганизмов. Гентамицин является наиболее часто используемым аминогликозидом, но амикацин может быть особенно эффективен против резистентных микроорганизмов. Аминогликозиды применяют при лечении тяжелых инфекций органов брюшной полости и мочевыводящих путей, а также бактериемии и эндокардита. Они также используются для профилактики, особенно против эндокардита. Резистентность встречается редко, но ее частота увеличивается.Избегание длительного применения, уменьшения объема и одновременного применения других потенциально нефротоксичных агентов снижает риск токсичности. Однократный ежедневный прием аминогликозидов возможен из-за их быстрого нейтрализации в зависимости от концентрации и постантибиотического эффекта, а также потенциально снижает токсичность. Разовая суточная доза аминогликозидов представляется безопасной, эффективной и экономичной. В определенных клинических ситуациях, таких как пациенты с эндокардитом или педиатрические пациенты, по-прежнему обычно рекомендуется традиционный многократный прием.

Первый аминогликозид, стрептомицин, был выделен из Streptomyces griseus в 1943 году. Неомицин, выделенный из Streptomyces fradiae, обладал большей активностью, чем стрептомицин, в отношении аэробных грамотрицательных бактерий, но из-за его огромной токсичности его нельзя было безопасно применять системно. Гентамицин, выделенный из Micromonospora в 1963 г., стал прорывом в лечении грамотрицательных бациллярных инфекций, в том числе вызванных Pseudomonas aeruginosa. Впоследствии были разработаны другие аминогликозиды, включая амикацин (Амикин), нетилмицин (Нетромицин) и тобрамицин (Небцин), которые в настоящее время доступны для системного применения в США.1

Цель этой статьи — предоставить семейным врачам обзор аминогликозидов и их роли в лечении инфекционных заболеваний. Несмотря на появление новых, менее токсичных противомикробных препаратов, аминогликозиды продолжают играть полезную роль в лечении серьезных энтерококковых и грамотрицательных бациллярных инфекций.

Фармакология

Традиционно считалось, что антибактериальные свойства аминогликозидов являются результатом ингибирования синтеза бактериального белка посредством необратимого связывания с 30S бактериальной рибосомой.Это объяснение, однако, не объясняет мощные бактерицидные свойства этих агентов, поскольку другие антибиотики, ингибирующие синтез белков (например, тетрациклин), не обладают бактерицидным действием. Недавние экспериментальные исследования показывают, что начальным участком действия является внешняя бактериальная мембрана. Молекулы катионных антибиотиков создают трещины во внешней клеточной мембране, что приводит к утечке внутриклеточного содержимого и усилению поглощения антибиотика. Это быстрое действие на наружную мембрану, вероятно, объясняет большую часть бактерицидной активности.2 Энергия необходима для поглощения аминогликозидов бактериальной клеткой. У анаэробов меньше энергии для этого поглощения, поэтому аминогликозиды менее активны в отношении анаэробов.

Аминогликозиды плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта. После парентерального введения аминогликозиды преимущественно распределяются во внеклеточной жидкости. Таким образом, наличие болезненных состояний или ятрогенных ситуаций, которые изменяют баланс жидкости, может потребовать изменения дозировки. При парентеральном применении адекватные концентрации препарата обычно обнаруживаются в костях, синовиальной жидкости и перитонеальной жидкости.Проникновение через биологические мембраны плохое из-за полярной структуры препарата, а внутриклеточные концентрации обычно низкие, за исключением проксимальных отделов почечных канальцев. Эндотрахеальное введение приводит к более высоким уровням в бронхах по сравнению с системным введением, но различия в клинических результатах непостоянны.

После парентерального введения аминогликозида субтерапевтические концентрации обычно обнаруживаются в спинномозговой жидкости, стекловидном теле, предстательной железе и головном мозге.3,4 Аминогликозиды быстро выводятся путем клубочковой фильтрации, в результате чего период полувыведения из плазмы варьирует от двух часов у пациентов с «нормальной» функцией почек до 30–60 часов у пациентов с функциональной анефрией.5 Период полувыведения аминогликозидов в корковом веществе почек составляет примерно 100 часов, поэтому повторное введение может привести к накоплению в почках и токсичности.

Клиническое применение

Аминогликозиды проявляют бактерицидное, зависящее от концентрации убивающее действие и активны против широкого спектра аэробных грамотрицательных бактерий.Они также активны в отношении стафилококков и некоторых микобактерий. Аминогликозиды эффективны даже при большом количестве бактериального инокулята, а резистентность в ходе лечения развивается редко. Эти сильнодействующие противомикробные препараты используются для профилактики и лечения в различных клинических ситуациях5 (таблица 1).

Посмотреть / Распечатать таблицу

Таблица 1

Таблица 1
Общие клинические применения аминогликозидов *

<8

сложная кожа, кость или мягкая ткань инфекции

осложненной инфекции мочевых путей

септицемии

перитонита и другие серьезные внутрибрюшного инфекции

тяжелые воспалительные заболевания органов таза

эндокардита

Mycobacterium инфекция

неонатального сепсиса

Глазные инфекции (актуальные)

отит (актуальные)

Таблица 1 Общие клинического применения аминогликозидов *

серьезные, опасные для жизни грамотрицательная инфекция

сложная кожа, кость или мягкая ткань инфекции

Перитонит и другие тяжелая интраабдоминальная инфекция

тяжелые воспалительные заболевания органов таза

эндокардит

микобактерия инфекция

неонатальных сепсис

Глазных инфекций (местные)

Наружный отит (местный)

Гентамицин является наиболее часто используемым аминогликозидом из-за его низкой стоимости и надежной активности против грамотрицательных аэробов.Однако на выбор терапии должны влиять местные модели резистентности. В целом, гентамицин, тобрамицин и амикацин используются в сходных обстоятельствах, часто взаимозаменяемо.4

Тобрамицин может быть предпочтительным аминогликозидом для использования против P. aeruginosa, поскольку он продемонстрировал более высокую активность in vitro. Тем не менее, клиническая значимость этой активности была поставлена ​​под сомнение. Амикацин особенно эффективен при использовании против бактерий, устойчивых к другим аминогликозидам, поскольку его химическая структура делает его менее чувствительным к инактивирующим ферментам.4 В зависимости от местных моделей резистентности амикацин может быть предпочтительным препаратом при серьезных внутрибольничных инфекциях, вызванных грамотрицательными бациллами. В таблице 2 указана стоимость различных антибиотиков, используемых для лечения грамотрицательных инфекций.

Вид / принтной таблица

Таблица 2

Таблица 2
Сравнение стоимости антибиотиков, используемых для лечения грамотрицательных инфекций
3 Enternous Regimen 0

6

Cheftazidime (Fortaz )

58.00

9 Таблица 2

Стоимость Сравнение антибиотиков, используемых для лечения грамотрицательных инфекций
стоимостью *

Amikacin (Amikin)

1 г в день

65 долларов.00

Aztreonam (Azactam)

1 г каждые 8 ​​часов

49.00

2 г каждые 8 ​​часов

65.50

1 г каждые 8 ​​часов

44.00

2 г каждые 8 ​​часов

86.50

Cheftriaxone (RoCephin) †

2 г ежедневно

72.50

Цефотаксим (Claforan) †

1 г каждые 8 часов

33,50

Ципрофлоксацин (Ципро)

400 мг каждые 12 часов

57.50

Gentamicin

400 мг в день

500 (за 80 мг)

500 мг каждые 6 часов

109 .00

Levofloxacin (Levoquin) ‡

500 мг в сутки

39,50

пиперациллин-тазобактам (Zosyn)

3,375 г каждые 6 часов

61.00

Ticarcillin-клавуланат (Тиментин)

3,1 г каждые 6 часов

тобрамицин (Nebcin)

400 мг в сутки

7.00 (на 80 мг флакона)

триметоприма-сульфаметоксазол (Bactrim) ‡

10 мл (160 мг / 800 мг) каждые 12 часов

32.00

0

6

Cheftazidime (Fortaz )

58.00

9

Устойчивость к наркотичению

В большинстве случаев резистентность к аминогликозидам обусловлена ​​инактивацией бактерий внутриклеточными ферментами. Из-за структурных различий амикацин не инактивируется обычными ферментами, инактивирующими гентамицин и тобрамицин. Поэтому большая часть грамотрицательных аэробов, резистентных к гентамицину и тобрамицину, чувствительна к амикацину.Кроме того, при более частом использовании амикацина наблюдалась более низкая частота резистентности по сравнению с более активным использованием гентамицина и тобрамицина.5

P. aeruginosa может проявлять адаптивную резистентность к аминогликозидам. Это происходит, когда ранее восприимчивые популяции становятся менее восприимчивыми к антибиотику в результате снижения внутриклеточной концентрации антибиотика. Это снижение может привести к колонизации, медленному клиническому ответу или неэффективности антибиотика, несмотря на чувствительность при тестировании in vitro.6

Аминогликозиды часто комбинируют с бета-лактамными препаратами при лечении инфекции, вызванной золотистым стафилококком. Эта комбинация усиливает бактерицидную активность, в то время как монотерапия аминогликозидами может позволить резистентным стафилококкам сохраняться во время терапии и вызвать клинический рецидив после прекращения приема антибиотика. Все энтерококки обладают низкой устойчивостью к аминогликозидам из-за их анаэробного метаболизма.При лечении бактериального эндокардита бета-лактамный препарат также используется синергически для облегчения проникновения аминогликозидов в клетку. Когда возникает резистентность высокого уровня, это обычно связано с выработкой бактериями инактивирующих ферментов. Из-за увеличения частоты этой резистентности все энтерококки должны быть проверены на чувствительность к антибиотикам.7

Как и для всех антибиотиков, устойчивость к аминогликозидам становится все более распространенной. Повторное использование аминогликозидов, особенно когда используется только один тип, приводит к увеличению частоты резистентности.8 Тем не менее, резистентность к аминогликозидам требует длительных периодов воздействия или очень большого количества инокуляций микроорганизмов и возникает реже, чем при применении других агентов, таких как цефалоспорины третьего поколения, которые также эффективны против грамотрицательных микроорганизмов.1

Лекарственные взаимодействия и побочные эффекты Эффекты

Поскольку организм не метаболизирует аминогликозиды, активность аминогликозидов не изменяется при индукции или ингибировании метаболических ферментов, таких как ферменты системы цитохрома Р450.Некоторые лекарства могут повышать риск почечной токсичности при применении аминогликозидов (таблица 3).

Просмотра / печать Таблица

Таблица 3
Факторов риска, предрасполагающих к Аминогликозидным нефротоксичностям
препарат 4 INTRAVENOUS RECIMEN

Amikacin (амикин)

1 г ежедневно

$ 65.00

Aztreonam (Azactam)

1 г каждые 8 ​​часов

49.00

2 г каждые 8 ​​часов

65.50

1 г каждые 8 ​​часов

44.00

2 г каждые 8 ​​часов

86.50

Cheftriaxone (RoCephin) †

2 г ежедневно

72.50

Цефотаксим (Claforan) †

1 г каждые 8 часов

33,50

Ципрофлоксацин (Ципро)

400 мг каждые 12 часов

57.50

Gentamicin

400 мг в день

500 (за 80 мг)

500 мг каждые 6 часов

109 .00

Levofloxacin (Levoquin) ‡

500 мг в сутки

39,50

пиперациллин-тазобактам (Zosyn)

3,375 г каждые 6 часов

61.00

Ticarcillin-клавуланат (Тиментин)

3,1 г каждые 6 часов

тобрамицин (Nebcin)

400 мг в сутки

7.00 (на 80 мг флакона)

триметоприм-сульфаметоксазол (Bactrim) ‡

10 мл (160 мг / 800 мг) каждые 12 часов

32.00

9 Таблица 3

Факторы риска предрасполагают Ами noglycoside Нефротоксины

Потенциально изменяемые факторами

Использование диуретиков *

рентгеноконтрастной экспозиция

Эффективные циркулирующие объем истощения

Использование ингибиторов ACE †

Использование других нефротоксических препаратов

Сопущенное использование амфотерицина (грибконе IV )

Использование цисплатина (Platinol)

9004

9

Потенциально изменяемые факторы

Использования диуретиков *

рентгеноконтрастная экспозиция

Эффективные циркулирующий объем истощение

Применение ингибиторов АПФОВ †

применение НПВС †

использование других нефротоксических лекарственных средств

Одновременное применение амфотерицина (Fungizone IV)

использование цисплатина (Platinol)

Unalterable факторов

Ранее существующие почечные заболевания

Токсичность аминогликозидов включает в себя нефротоксичность, оттоксичность (вестибулярный и слух) и, редко, нервно-мышечную блокаду и реакции гиперчувствительности.Наибольшее внимание уделяется нефротоксичности, возможно, из-за того, что легче документировать снижение функции почек, но обычно она обратима.

Ототоксичность обычно необратима. Первоначально считалось, что ототоксичность является результатом кратковременно высоких пиковых концентраций в сыворотке крови, что приводит к высокой концентрации препарата во внутреннем ухе. Недавние исследования на животных моделях показали, что накопление аминогликозидов в ухе является дозозависимым, но насыщаемым. Как только пороговая концентрация антибиотика достигнута, увеличение концентрации препарата не приводит к дальнейшему поглощению.Экспериментальные исследования показали увеличение аккумуляции препарата кортиевым органом улитки при непрерывной инфузии по сравнению с прерывистой инфузией аминогликозидов в течение 30–60 минут. Исследование осадка мочи может выявить темно-коричневые, мелкие или гранулированные цилиндры, соответствующие острому канальцевому некрозу, но не специфичные для почечной токсичности аминогликозидов. повреждение, а не трубчатое повреждение.Однако в большинстве клинических испытаний аминогликозидов нефротоксичность определялась по повышению уровня креатинина в сыворотке.5 Периодический мониторинг концентрации креатинина в сыворотке может предупредить врача о нефротоксичности.

Чтобы свести к минимуму токсичность, семейные врачи должны помнить о нескольких ключевых моментах. (1) Аминогликозиды следует использовать только тогда, когда необходима их уникальная антибиотическая эффективность, например, для лечения инфекций у пациентов в критическом состоянии, а также при внутрибольничных инфекциях или инфекциях, вызванных микроорганизмами, устойчивыми к менее токсичным методам лечения.(2) Клиницисту следует перейти на потенциально менее токсичный антибиотик, как только будут определены инфицирующий организм и его чувствительность к антибиотику. (3) Потенциальные факторы риска, которые предрасполагают к нефротоксичности, должны быть идентифицированы и, по возможности, скорректированы (таблица 3).

Однократная и многократная суточная доза

Аминогликозидные антибиотики проявляют быстрое зависящее от концентрации убивающее действие.5,11 Повышение концентрации при более высоких дозах увеличивает как скорость, так и степень гибели бактериальных клеток.Кроме того, аминогликозиды продемонстрировали стойкое подавление роста бактерий после кратковременного воздействия, ответ, называемый постантибиотическим эффектом. антибиотика.

Чем выше доза аминогликозида, тем выше постантибиотический эффект вплоть до определенного максимального ответа. In vivo постантибиотический эффект аминогликозидов продлевается за счет синергетического эффекта активности лейкоцитов хозяина.Считается, что лейкоциты обладают повышенной фагоцитозной и уничтожающей активностью после воздействия аминогликозидов.13

Вышеупомянутые принципы и отчетливые различия в антимикробной активности между аминогликозидами и другими противоинфекционными препаратами поддерживают разработку новых схем дозирования. Ряд нейтропенических и ненейтропенических животных моделей инфекции был использован для оценки однократной суточной дозы аминогликозидов. Продемонстрированная антибактериальная эффективность и возможность снижения токсичности побудили исследователей рекомендовать исследование однократного ежедневного приема аминогликозидов при лечении инфекций человека.14

Еще одна интересная область, связанная с однократным ежедневным приемом аминогликозидов, — это циркадные колебания клубочковой фильтрации. Скорость клубочковой фильтрации ниже у человека в период покоя (с полуночи до 7:30 утра). В отчете о недавно опубликованном нерандомизированном, незаслепленном исследовании была показана более высокая частота нефротоксичности при приеме аминогликозидов в период покоя.15 Таким образом, влияние изменения времени приема аминогликозидов также требует дальнейшего изучения.

В настоящее время дизайн испытаний на людях включает фармакокинетические оценки, несравнительные испытания, включающие режимы однократного ежедневного дозирования, и сравнительные клинические испытания для поддержки концепции однократного ежедневного дозирования.16 К сожалению, вопрос о клиническом превосходстве однократного ежедневного дозирования по сравнению с многократным остается без ответа из-за отсутствия достаточной статистической мощности в исследованиях, опубликованных на сегодняшний день. Чтобы устранить эти недостатки, было опубликовано семь метаанализов, сравнивающих однократный и многократный ежедневный режимы (таблица 4).17-23

Обзор / принтной таблица

Таблица

Таблица 4
Meta-Analyzes, сравнивая несколько ежедневных дозировков против Одиночные ежедневные дозирующие схемы Aminoglycosides
3 исследования + Ототоксичность Неизвестный ND ND ND 6 ND ND ND Неизвестный *
исследования Исследования включены Клинический ответ Нефротоксины

Galloe, и др AL.17

16

Hatala, и др др.18

4

Тенденция в пользу SDD

Тенденция в пользу SDD

Ali, соавт.19

40

26

SDD лучше

Бейли, и др.20

20

SDD лучше

ND

ND

Hatala, et al.21

42

17

Тенденция в пользу SDD

Тенденция в пользу SDD

Freeman, в работе 22

35

15

не изучен

67

18

SDD лучше

SDD лучше

ND

Одиночные Ежедневные режимы дозирования аминогликозидов Неизвестный 6 ND ND ND Неизвестный *
Исследование Рассмотренные исследования Исследования включали Клинический ответ нефротоксичности Ототоксичность

Galloe ЕТ AL.17

16

НД

НД

НД

Хатала, etal.18

4

Тенденция в пользу SDD

Тенденция в пользу SDD

Ali, соавт.19

40

26

SDD лучше

Бейли, и др.20

20

SDD лучше

ND

ND

Hatala, et al.21

42

17

Тенденция в пользу SDD

Тенденция в пользу SDD

Freeman, в работе 22

35

15

не изучен

67

18

SDD лучше

SDD лучше

ND

Объединение данных исследований с использованием методов метаанализа предполагает, что различия между исследованиями обусловлены случайностью.Кроме того, выбор метода метаанализа и подборка данных могут привести к различным выводам относительно безопасности и эффективности аминогликозидов. Тем не менее, наша цель — представить обзор как многократного, так и однократного ежедневного дозирования у различных групп пациентов. Несмотря на методологические недостатки в доступной литературе, текущие данные позволяют предположить, что при сравнении режимов однократного и многократного ежедневного дозирования нет различий в эффективности, и существует тенденция к снижению токсичности при однократных режимах.

В таблицах с 5 по 8 описаны режимы дозирования и мониторинга однократного и многократного ежедневного приема аминогликозидов. инфекция или бактериальный эндокардит. В Таблице 927 описаны режимы дозирования аминогликозидов при эндокардите, а в Таблице 10 приведены режимы дозирования для детей. Дозировка для недоношенных детей отличается от таковой для других педиатрических пациентов и рассматривается в другом месте.1

Взгляд / принтной таблица

Таблица

Таблица 5
Ежедневная дозировка аминогликозидов у взрослых с дозирующим интервал, отрегулированные для заливания креатина *

Gentamicin

NR

9

9

9 Таблица 5

Ежедневное дозирование аминогликозидов у взрослых с дозирующимся интервалом. на кг)†

9

Обзор / печатная таблица

Таблица
. Значения для мониторинга аминогликозидов. Уровни при использовании метода введения разовой суточной дозы*
препарат Дозировка (мг на кг) † CRCL:> 60 мл За минуту CRCL: 40-59 мл за минуту CRCL: 20-39 мл в минуту CRCL: <20 мл за минуту

амикацин (амикин)

15

Каждые 24 часа

каждые 36 часов

каждые 48 часов

NR

Gentamicin

5-7

каждые 24 часа

каждые 36 часов

Каждые 48 часов

NR

каждые 24 часа

каждые 36 часов

каждые 48 часов

NR

5 до 7

каждые 24 часа

каждые 36 часов

каждые 48 часов

NR

CrCl: >60 мл в минуту CrCl: от 40 до 59 мл в минуту CrCl: от 20 до 39 мл в минуту CrCl: <20 мл в минуту
3 Амикин)

15

Каждые 24 часа

Каждые 36 часов

Каждые 48 часов

0084

NR

Гентамицин

от 5 до 7

Каждые 24 часа

Каждые 36 часов

Каждые 48 часов

NR

нетилмицин (NetRomycin)

5 до 7

каждые 24 часа

каждые 36 часов

каждые 48 часов

NR

Tobramycin (NEBCIN)

5 до 7

каждые 24 часа

каждые 36 часов

каждые 36 часов

каждые 48 часов

NR

Лекарственное средство Уровень концентрации в сыворотке для дозирования каждые 24 часа (мкг на мл) Уровень концентрации в сыворотке для дозирования каждые 36 часов (мкг на мл) Уровень концентрации в сыворотке для дозирования каждые 48 часов (мкг на мл) Традиционный Метод предпочтительный (мкг на ML) Ожидаемый корыт, до следующей дозы (мкг на мл)

амикацин (амикин)

<8

9 до 15

от 16 до 26

>26

<5.0

Gentamicin †

<3

от 3 до 5

5 до 7

> 7

<0,5 до 1.0

Netilmicin (NetRomycin) †

<3

5 до 70013

> 7

<0,5 до 1,0

Tobramycin (NEBCIN) †

<3

от 3 до 5

от 5 до 7

>7

< 4 0,00084от 5 до 1,0

Таблица 6 Уровень концентрации в сыворотке для дозирования каждые 36 часов (мкг на мл)
Уровень концентрации в сыворотке для дозирования каждые 48 часов (мкг на мл) Предпочтительный традиционный метод (мкг на мл) Ожидаемый минимум перед следующей дозой (мкг на мл) )

амикацин (амикин)

<8

9 до 15

от 16 до 26

> 26

<5.0

Gentamicin †

<3

от 3 до 5

5 до 7

> 7

<0,5 до 1.0

Netilmicin (NetRomycin) †

<3

5 до 70013

> 7

<0,5 до 1,0

Tobramycin (NEBCIN) †

<3

от 3 до 5

от 5 до 7

>7

< 4 0,000845 до 1.0

9

Настольная таблица

Таблица 70078

Таблица 70080 Традиционные многодневные ежедневные дозирующие аминогликозиды у взрослых *
3 Препарат: Маршрут 4 4 4 Амикацин (Амикин): в/в/в/м

9

9 Таблица 7

9 Таблица 7

Традиционные многократные дозирующиеся аминогликозиды у взрослых *
Доза нагрузки † (MG на кг) Техническая доза † (мг на кг) Возраст: <60 и CrCl: >90 мл в минуту Возраст: >60 лет или CrCl: от 50 до 90 мл в минуту CrCl: от 10 до 50 мл в минуту

7.5

70087

7.5

каждые 12 часов

7

каждые 24 часа

каждые 48 часов

Gentamicin: IV / IM

2 до 3

1.7

каждые 8 ​​часов

каждые 12 часов

каждые 12 часов

каждые 24-400 часов

Netilmicin (Netromycin): IV / IM

2-3

1.7

каждые 8 ​​часов

каждые 12 часов

каждые 24 до 48 часов

каждые 24 до 48 часов

Tobramycin (NEBCIN): IV / IM

2-3

1.7

каждые 8 ​​часов

каждые 12 часов

каждые 12 часов

каждые 24 до 48 часов

Стрептомицин: IM

7.5

7.5

каждые 12 часов

каждые 24 часа

каждые 48 часов

3 Препарат: Маршрут

9 Взгляд / принт. Таблица

Таблица 8
Желаемый пик и комуляции и промежутки времени для мониторинга креатинина от выбранных аминогликозидов В традиционных многократных ежедневных дозировках
Загрузка дозы † (мг на кг) Поддерживающая доза† (мг на кг) Возраст: <60 лет и CrCl: >90 мл в минуту Возраст: >60 лет или CrCl: от 50 до 90 мл в минуту CrCl: 10 до 50 мл в минуту

Амикацин (Амикин): в/в/в/м

7.5

70087

7.5

каждые 12 часов

7

каждые 24 часа

каждые 48 часов

Gentamicin: IV / IM

2 до 3

1.7

каждые 8 ​​часов

каждые 12 часов

каждые 12 часов

каждые 24-400 часов

Netilmicin (Netromycin): IV / IM

2-3

1.7

каждые 8 ​​часов

каждые 12 часов

каждые 24 до 48 часов

каждые 24 до 48 часов

Tobramycin (NEBCIN): IV / IM

2-3

1.7

каждые 8 ​​часов

каждые 12 часов

каждые 12 часов

каждые 24 до 48 часов

Стрептомицин: IM

7.5

7.5

каждые 12 часов

каждые 24 часа

каждые 48 часов

9

Печать Таблица

Таблица 9
аминогликозидные схемы для лечения эндокардита у взрослых *
препарат

5-10

9 Таблица 8

препарат пиковая концентрация (мкг на мл) * Концентрация желома (мкг на мл) † Createininine

амикацин (амикин)

15 до 30

5 до 10

каждые 3 дня

4 до 10

<2

каждые 3 дня

Netilmicin (нетромицин)

от 4 до 10

<2

9000 4 каждые 3 дня

4 до 10

<2

каждые 3 дня

STREPTOMECIN

15-30

5-10

5-10

каждые 3 дня

. ML) *
Концентрация корыта (мкг на мл) † Createinine

амикацин (амикин)

от 15 до 30

5 до 10

каждые 3 дня

Гентамицин

от 4 до 10

<2

каждые 3 дня

Netilmicin (Netromycin)

4 до 10

<2

каждые 3 дня

Tobramycin (NEBCIN)

4 до 10

<2

каждые 3 дня

от 15 до 30

5 до 10

каждые 3 дня

9 Таблица

9. эндокардит

Таблица для печати 9008 9007

Таблица 10
Aminoglycoside Дозировка в младенцах и детей *
режима концентрацию Впадина (мкг на мл)

стрептококковой и энтерококков эндокардит

Гентамицин , 1 мг на кг (до 80 мг) в/в/в/м каждые 8 ​​часов

<2

Стрептомицин, 7.5 мг на кг (до 500 мг) IM каждые 12 часов

<5

Gentamicin, 1 мг на кг (до 80 мг) IV / IM каждые 8 ​​часов

<2

Гентамицин 1 мг/кг (до 80 мг) в/в каждые 8 ​​ч5 мг на кг (до 500 мг) IM каждые 12 часов

<5

Gentamicin, 1 мг на кг (до 80 мг) IV / Мне каждые 8 ​​часов

<2

9 Таблица 10

Aminoglycoside Дозировка в младенцах и детей *
Age
Препарат: Маршрут Ноль до 7 дней Младенцы Дети

Амикацин (Амикин): в/в

7.5-10 мг на кг каждые 12 часов

от 10 до 15 мг на кг каждые 12 часов

7,5 мг на кг каждые 12 часов

Gentamicin: IV

2,5 мг на кг Каждые 12 часов

2,5 мг на кг каждые 8 ​​часов

2,5 мг на кг каждые 8 ​​часов

Netilmicin (Netromycin): IV

2,5 мг на кг каждые 12 часов

2.5 мг на кг каждые 8 ​​часов

2,5 мг на кг каждые 8 ​​часов

Tobramycin (NEBCIN): IV

2,5 мг на кг каждые 12 часов

2,5 мг на кг каждый 8 часов

2,5 мг на кг каждые 8 ​​часов

Age
препарат: Маршрут Ноль до 7 дней Младенцы Дети

Амикацин (Амикин): в/в

7.5-10 мг на кг каждые 12 часов

от 10 до 15 мг на кг каждые 12 часов

7,5 мг на кг каждые 12 часов

Gentamicin: IV

2,5 мг на кг Каждые 12 часов

2,5 мг на кг каждые 8 ​​часов

2,5 мг на кг каждые 8 ​​часов

Netilmicin (Netromycin): IV

2,5 мг на кг каждые 12 часов

2.5 мг на кг каждые 8 ​​часов

2,5 мг на кг каждые 8 ​​часов

Tobramycin (NEBCIN): IV

2,5 мг на кг каждые 12 часов

2,5 мг на кг каждый 8 часов

2,5 мг на кг каждые 8 ​​часов

Стоимость

Сравнение стоимости однократного ежедневного приема и традиционного многократного дозирования должно включать не только стоимость антибиотика, но и трудозатраты, лабораторный контроль и токсичность лекарств.Фармакоэкономическое сравнение однократного ежедневного приема и традиционного дозирования гентамицина показало 54-процентное сокращение запасов лекарств и трудозатрат при однократном ежедневном приеме. То же исследование показало 62-процентное снижение затрат на мониторинг при однократном ежедневном приеме.28 Поскольку однократный ежедневный прием часто по крайней мере столь же эффективен (и может быть менее токсичным и более экономичным), он может быть предпочтительным методом введения во многих клинических случаях. ситуации.

Аминогликозиды Статья


Непрерывное образование

Хотя аминогликозиды относятся к более старому классу лекарственных средств, они по-прежнему имеют клиническую ценность.Аминогликозиды обладают широким спектром действия, охватывающим аэробные организмы, включая грамотрицательные бактерии и микобактерии. В класс аминогликозидов входит несколько препаратов, включая гентамицин, тобрамицин, амикацин, неомицин, плазмомицин и стрептомицин, и одобренные FDA показания для этих отдельных аминогликозидов различаются. В ходе этого мероприятия рассматриваются показания, противопоказания, механизм действия, профиль нежелательных явлений и другие ключевые факторы (например, применение не по прямому назначению, дозировка, фармакодинамика, фармакокинетика, мониторинг, соответствующие взаимодействия), относящиеся к членам межпрофессиональной группы, которые хотят назначать аминогликозиды.

Цели:

  • Опишите механизм действия аминогликозидов.
  • Опишите показания для различных аминогликозидов.
  • Кратко опишите побочные эффекты и требования к мониторингу аминогликозидов.
  • Объясните важность рационального использования противомикробных препаратов и то, как оно влияет на выбор противомикробных препаратов, поскольку оно связано с улучшением координации помощи межпрофессиональной командой при начале терапии аминогликозидами.

Показания

Хотя аминогликозиды не являются новым классом противомикробных препаратов, они продолжают доказывать свою клиническую ценность в борьбе с инфекциями. Аминогликозиды обладают широким спектром действия, охватывающим аэробные организмы, включая грамотрицательные бактерии и микобактерии. Поскольку в класс аминогликозидов входит несколько препаратов, в том числе гентамицин, тобрамицин, амикацин, неомицин, плазмомицин, паромомицин и стрептомицин, одобренные FDA показания различаются для разных отдельных аминогликозидов.

Как правило, показания к применению аминогликозидов включают как эмпирическое, так и направленное лечение. Поскольку этот класс препаратов продемонстрировал эффективность в отношении грамотрицательных возбудителей с множественной лекарственной устойчивостью, аминогликозиды показаны для эмпирической терапии у пациентов с тяжелым течением болезни; это включает эмпирическое лечение пациентов с инфекционным эндокардитом, сепсисом, осложненными интраабдоминальными инфекциями и осложненными мочеполовыми инфекциями. Как правило, в этих условиях аминогликозиды не следует применять более двух дней из-за их токсичности для пациента.

Для направленного лечения допустимо применение аминогликозидов в течение более 48 часов. Они являются частью направленного комбинированного лечения бруцеллеза, листериоза, нокардиоза ЦНС и инфекции Pseudomonas aeruginosa . Монотерапия аминогликозидами показана при туляремии, резистентных микобактериях, бактериемии, вызванной Campylobacter spp. и Yersinia spp. и лекарственно-устойчивые грамотрицательные возбудители. Следует обратиться к Руководству Американского общества инфекционистов, чтобы узнать, является ли аминогликозид правильным средством для использования у конкретного пациента.[1][2]

Механизм действия

Аминогликозиды обладают бактерицидной активностью, при которой они связываются с 30S субъединицей рибосом бактерий. В частности, считается, что они связываются с А-сайтом (аминоацилом) на 16S рРНК, компонентом рибосомной 30S субъединицы. Из-за этого связывания генетический код считывается неправильно, и трансляция нарушается, что приводит к тому, что бактерии не могут осуществлять синтез белка.

Администрация

В зависимости от выбранного аминогликозида введение может быть пероральным, парентеральным, ингаляционным, внутрибрюшинным или внутрижелудочковым.Введение этих агентов чаще всего парентеральное; гентамицин, амикацин и тобрамицин являются наиболее часто используемыми аминогликозидами, вводимыми парентеральным путем [1]. Тобрамицин можно вдыхать с помощью небулайзера у пациентов с муковисцидозом, у которых наблюдается обострение легких из-за инфекции.[5] Аминогликозиды, принимаемые перорально, представляют собой паромомицин и неомицин, поскольку они не способны системно всасываться; эти два аминогликозида демонстрируют внутрипросветную активность в кишечнике. Кроме того, гентамицин представляет собой аминогликозид, который можно вводить внутрибрюшинно и внутрижелудочково.Внутрибрюшинное введение гентамицина полезно у пациентов на перитонеальном диализе, у которых развивается перитонит.[6] Внутрижелудочковое введение гентамицина оказалось полезным при инфекциях центральной нервной системы.[7]

Побочные эффекты

Основными отмеченными побочными эффектами аминогликозидов являются ототоксичность, нефротоксичность и нервно-мышечная блокада. Таким образом, пациенты должны быть обучены обращать внимание на предупреждающие признаки этих побочных эффектов до начала терапии аминогликозидами.[1]

Сообщалось, что ототоксичность, вызванная аминогликозидами, возникает у 2–45% взрослых. Ототоксичность может быть вестибулярной и/или кохлеарной и обычно зависит от дозы. Гентамицин, стрептомицин и тобрамицин чаще вызывают вестибулярное повреждение, в то время как амикацин и канамицин (прекращенное использование в США) приводят к большему повреждению улитки. Исследования показали, что аминогликозиды создают активные формы кислорода во внутреннем ухе; это, в свою очередь, вызывает повреждение вестибулярных и кохлеарных сенсорных клеток вместе с кохлеарными нейронами.Часто вестибулярную потерю можно спасти, в то время как потеря слуха необратима.

Нефротоксичность, вызванная аминогликозидами, может проявляться у 10–25% пациентов. У пациентов, получающих терапию аминогликозидами, токсичность почечных канальцев снижает приток крови к почкам, а снижение СКФ чаще всего вызывает наблюдаемую нефротоксичность. Почечные эффекты аминогликозидов обычно обратимы. Кроме того, существуют факторы риска, связанные с развитием нефротоксичности, вызванной аминогликозидами, включая дегидратацию, беременность и дисфункцию печени.Прием других лекарств одновременно с аминогликозидами, которые могут вызывать нефротоксичность, таких как НПВП, циклоспорин и диуретики, также подвергает пациента риску проблем с почками. При приеме аминогликозидов важно контролировать функцию почек пациента.[11][12]

Аминогликозиды также продемонстрировали корреляцию с нервно-мышечной блокадой. Хотя это менее распространено, чем ототоксичность и нефротоксичность, пациентам с заболеваниями нервно-мышечного синапса и пациентам, принимающим препараты, пролонгирующие нервно-мышечную блокаду, особенно блокаторы кальциевых каналов, следует соблюдать осторожность при применении аминогликозидов.[13][14]

Противопоказания

Аминогликозиды следует избегать у пациентов с миастенией из-за риска длительной нервно-мышечной блокады.

Мониторинг

Терапевтический мониторинг аминогликозидов необходим для оптимизации результатов лечения пациентов и ограничения токсичности. Однако единого мнения о методе мониторинга нет.Было показано, что терапевтический лекарственный мониторинг снижает продолжительность пребывания в больнице и токсичность. Исследования также показывают, что терапевтический мониторинг лекарств снижает смертность. Важно отметить, что мониторинг клиренса следует рассматривать у пациентов в критическом состоянии, у пациентов с ожогами и ожирением из-за их аномального объема распределения [15].

Для определения токсичности необходимо контролировать функцию почек и улитки. Серийная аудиометрия может быть рассмотрена для предотвращения необратимой потери слуха. Кроме того, необходимо проводить мониторинг уровня креатинина в сыворотке для оценки нефротоксичности у пациентов, нуждающихся в терапии аминогликозидами.[9][11]

Токсичность

Противоядия от токсичности аминогликозидов не существует. Однако агенты с защитным действием на ухо и почки могут помочь предотвратить токсичность, вызванную аминогликозидами. В частности, N-ацетилцистеин демонстрирует многообещающие защитные эффекты у пациентов, принимающих аминогликозиды.[16]

Улучшение результатов команды здравоохранения

Оценка потребности в терапии аминогликозидами требует целостного подхода со стороны межпрофессиональной группы специалистов, включая, помимо прочего, врачей, специалистов, медсестер, фармацевтов, лаборантов, техников-аудиометров и социальных работников, для достижения оптимальных результатов.[Уровень V]

Врачи и фармацевты играют решающую роль в определении необходимости эмпирического лечения или направленного лечения аминогликозидами. Оба медицинских работника должны использовать общение и свой опыт, чтобы определить, необходим ли аминогликозид и какой именно, какова правильная дозировка и какова оптимальная продолжительность терапии. Для достижения наилучших результатов при лечении аминогликозидами пациенту также следует проводить мониторинг терапевтической дозы. Во многих учреждениях клиницист начинает терапию аминогликозидами, а клинический фармацевт занимается дозированием и последующими корректировками, используя кинетические критерии дозирования.Находясь в больнице, медсестры должны оценить любые потенциальные токсические эффекты, развивающиеся у пациента. Поскольку результат токсичности обычно зависит от раннего выявления, медицинские работники должны следить за пациентами на предмет любых неблагоприятных признаков и общаться с командой для следующего шага в терапии. Медсестры будут вводить препарат и должны быть внимательны к признакам токсичности, взаимодействий и терапевтической эффективности. Лаборанты и специалисты по аудиометрии необходимы для проверки уровня креатинина в сыворотке крови у всех пациентов и проведения аудиометрии.Наконец, важную роль играет социальный работник в подготовке пациента к выписке, пока он еще находится на терапии аминогликозидами. Все медицинские дисциплины, работающие в составе межпрофессиональных команд, играют свою роль, делая общение и сотрудничество ключевыми в обеспечении пациентов наилучшей медицинской помощью, ведущей к оптимальным результатам. [Уровень V]


Aminoglycosides — Инфекционные заболевания — Merck Manuals Professional Edition

Все аминогликозиды причина

  • почечная токсичность (часто обратимы)

  • вестибулярная и слуховая токсичность (часто необратимая)

  • продление эффектов нервно-мышечных блокаторов

Симптомами и признаками поражения вестибулярного аппарата являются головокружение и атаксия.

Факторы риска почечной, вестибулярной и слуховой токсичности:

  • Частые или очень высокие дозы

  • 16
  • 16164

Высокие дозы, вводимые в течение длительного периода времени, как правило, вызывают большую озабоченность по поводу почечной токсичности, но даже низкие дозы, вводимые в течение короткого времени, могут ухудшить функцию почек.

Пациенты, получающие аминогликозиды в течение > 2 недель, а также пациенты с риском вестибулярной и слуховой токсичности, должны контролироваться с помощью последовательной аудиографии. При первых признаках токсичности прием препарата следует отменить (по возможности) или скорректировать дозировку.

Аминогликозиды могут пролонгировать действие нервно-мышечных блокаторов (например, сукцинилхолина, курареподобных препаратов) и усиливать слабость при заболеваниях, влияющих на нервно-мышечную передачу (например, при миастении). Эти эффекты особенно вероятны, когда препарат вводится слишком быстро или его уровень в сыворотке чрезмерно высок.Эффекты иногда исчезают быстрее, если пациенту вводят неостигмин или кальций внутривенно. Другие неврологические эффекты включают парестезии и периферическую невропатию.

Реакции гиперчувствительности встречаются редко, за исключением контактного дерматита, вызванного неомицином для местного применения. Высокие пероральные дозы неомицина могут вызвать мальабсорбцию.

Супрамолекулярная самосборка аминогликозидных антибиотиков и их применение — Jadhav — 2019 — ChemistryOpen

1 Введение

Антибиотики – вещества, обладающие бактерицидной активностью.Наиболее часто используемые антибиотики: β-лактамы (пенициллины, цефалоспорины), макролиды, фторхинолоны, тетрациклины и аминогликозиды. Каждый класс антибиотиков содержит несколько препаратов, которые могут иметь уникальную активность. Среди этих антибиотиков особый интерес представляют аминогликозиды из-за их широкого спектра действия, быстрого бактериостатического и бактерицидного действия1 и благоприятных химических и фармакокинетических свойств. Эти уникальные свойства делают их полезными препаратами против различных видов микробных инфекций.2 Аминогликозиды, как правило, наиболее эффективны против грамотрицательных бактерий.3

Поскольку глобальное распространение устойчивости бактерий к антибиотикам увеличивается, аминогликозиды остаются важным классом антибиотиков широкого спектра действия, несмотря на их возраст, благодаря их уникальной структуре и свойствам. Их структура состоит из аминоциклита с одной или несколькими амино- или сахарными группами. Аминогликозиды являются натуральными продуктами, синтезируемыми в результате ферментации почвенных микробов (актиномицетов) или полусинтетическими производными этих вторичных метаболитов.Наличие множества амино- и гидроксильных групп делает их гидрофильными по своей природе, достаточно полярными, основными и растворимыми в воде.2, 4 Считалось, что проблема бактериальной инфекции была решена, когда впервые были открыты антибиотики. Однако антибиотики теряют свою эффективность по мере того, как бактерии эволюционируют и приобретают резистентные черты.5

Постоянную угрозу для здоровья населения представляет распространение инфекционных заболеваний с множественной лекарственной устойчивостью. Поэтому необходимо разработать новые антибиотики взамен тех, к которым выработалась резистентность.6 Это может быть достигнуто либо открытием новых классов антибиотиков, либо дальнейшим развитием существующих классов антибиотиков. Аминогликозиды считаются одними из наиболее эффективных антибиотиков и получены из ряда стрептомицетов, включая амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, стрептомицин, тобрамицин и апрамицин. Стрептомицин был впервые выделен из Streptomyces griseus, тогда как неомицин был получен из Streptomyces fradiae. Гентамицин, тобрамицин и амикацин были выделены из micromonospora purpurea, Streptomyces tenebrarius и канамицина соответственно.4a Неомицин содержится во многих препаратах для местного применения, таких как кремы, мази и глазные капли.

Аминогликозиды используются в качестве связующих РНК, поскольку РНК играет важную роль как в бактериостатическом, так и в бактериоцидном действии этих аминогликозидов. связи, как показано на рис. 1.2. Одной из других важных особенностей антибиотиков на основе аминогликозидов является их уникальная структура, связность и стереохимия амино- и гидроксильных групп, которые делают их уникальными, поскольку они представляют собой группы различных полиаминированных псевдосахаридов.

Структуры некоторых аминогликозидов.

Аминогликозиды являются важным классом антибиотиков и широко используются для лечения хронических бактериальных заболеваний сердца, легких и мочевыводящих путей.8 Например, аминогликозиды, такие как гентамицин и канамицин, обычно используются для лечения септицемии и серьезного сепсиса, вызванного грамотрицательными бактериями. .9 Поскольку аминогликозиды являются поликатионными сахаридами при нейтральном рН, ожидается, что они будут эффективно взаимодействовать с РНК посредством как электростатических взаимодействий, так и водородных связей, но функциональная устойчивость возникает при кислом рН.9 Следует также отметить, что аминогликозиды также можно использовать в качестве важного инструмента для изучения молекулярного распознавания рибонуклеиновой кислоты (РНК).10 На основании аминоциклита аминогликозиды в целом подразделяются на четыре подкласса:

  • Нет дезоксистрептамина e. грамм. стрептомицин

  • Монозамещенный дезоксистрептамин e.грамм. апрамицин

  • 4,5-дизамещенный дезоксистрептамин e. грамм. неомицин, рибостамицин

  • 4,6-дизамещенный дезоксистрептамин e. грамм. гентамицин, тобрамицин, амикацин и плазмомицин2

Поскольку инфекционные микроорганизмы стали гораздо более устойчивыми к аминогликозидам, устойчивость патогенов к антибиотикам рассматривается как одна из основных проблем для здоровья человека.Поэтому необходимы передовые исследования по созданию новых, но более эффективных антибиотиков. В последнее время многие исследования сосредоточены на детальном структурном и функциональном понимании взаимодействия между лекарственным средством и мишенью для разработки этих новых антибиотиков.11 Например, специфические взаимодействия происходят между функциональными группами, присутствующими в аминогликозидах, и нуклеотидами в РНК, что приводит к неправильному прочтению генетических данных. код и ингибирование процессов транслокации.12 Эти разработки привлекли значительное внимание к разработке модифицированных аминогликозидов, таких как плазмомицин и арбекацин, которые имеют некоторый потенциал для преодоления некоторых ограничений и используются против патогенов с множественной лекарственной устойчивостью.2

Однако эти аминогликозиды имеют несколько недостатков, включая несколько побочных эффектов, таких как нефротоксичность,4a, 13 и ототоксичность,13b,14 необратимая потеря слуха или вестибулярное повреждение.15 Чтобы уменьшить эти побочные эффекты, такие как нефротоксичность и ототоксичность у людей, в качестве дибекацина были разработаны нетилмицин, амикацин15 и изепамицин с улучшенной антибактериальной активностью.4a, 16

2 Механизм действия

Было показано, что аминогликозидные антибиотики активны в отношении различных типов грамотрицательных и грамположительных бактерий, особенно семейства энтеробактерий, включая escherichia coli, kebsiella pneumoniae, K.oxytoca, enterobacter cloacae, E. aerogenes, виды Providencia, виды proteus, виды morganella и виды serratia. Хотя аминогликозиды используются против грамотрицательных и грамположительных бактерий, они, как правило, наиболее эффективны против грамотрицательных бактерий.3

Механизм действия этих аминогликозидов включает ингибирование синтеза белка. РНК играет важную роль в ингибировании роста патогенов.7 Аминогликозиды ингибируют синтез белка за счет обратимого связывания с 16 S рибосомальной РНК 30 S рибосомы, вызывая неправильное кодирование в процессе трансляции, что приводит к повреждению клеточной мембраны.Некоторое ингибирование связано с декодированием аминогликозидами участка-мишени (рис. 2). Таким образом, эти антибиотики проявляют постантибиотический эффект, определяемый как продолжающееся подавление роста бактерий после кратковременного воздействия противомикробных препаратов. В отличие от других антибиотиков, аминогликозиды разрушают в желудке, и поэтому их нельзя давать перорально, их необходимо вводить инъекционно.

Сайт декодирования в 16 S рибосомной РНК. Слева: вторичная структура бактериальных сайтов декодирования, в которых сайт связывания аминогликозидов отмечен рамкой.Справа: наложение кристаллической структуры трех аминогликозидов в комплексе с бактериальным сайтом декодирования РНК. Перепечатано с разрешения Wiley (Springer Nature), журнал Cellular and Molecular Life Sciences, COPYRIGHT 2007.10

In vitro наблюдается снижение антимикробной активности аминогликозидов при кислом рН или в анаэробных условиях.9 Структура аминогликозидов включает замещение амино- и гидроксильных групп, которые непосредственно влияют на антимикробную активность.2 В этом обзоре мы обсуждаем классы аминогликозидов 4,5- и 4,6-дизамещенных дезоксистрептаминов, таких как неомицин, гентамицин, канамицин и тобрамицин, поскольку они уже много десятилетий используются в клинической практике в виде местного, внутривенного или небулайзерного введения. составы.

Таким образом, здесь мы сосредоточимся на функционализации, надмолекулярной самосборке и применении этого важного класса аминогликозидов.

3 Самостоятельная сборка

Рациональное проектирование химических объектов, способных самособираться в стабильные и динамически упорядоченные сверхструктуры, имеет важное значение, если надмолекулярные материалы должны быть реализованы в таких приложениях, как биомедицина, катализ, а также химия материалов и биологическая химия.Запускаемая стимулами самосборка играет важную роль в контроле структурных преобразований в надмолекулярных живых существах на молекулярном, клеточном и макроскопическом уровнях. Надмолекулярная самосборка синтетических молекул управляется несколькими параметрами, в том числе природой растворителя, температурой и молекулярной конструкцией для управления электронными и функциональными свойствами.18 Для создания контролируемых надмолекулярных структур используются нековалентные взаимодействия, включая водородные связи, гидрофобные взаимодействия. , Ван-дер-Ваальса, ионные и электростатические взаимодействия, сольвофобные эффекты и π-π-стэкинг между соседними ароматическими плоскостями.Антибиотики представляют собой небольшие органические молекулы с функциональными группами, которые можно использовать для супрамолекулярных сборок. Однако рациональный дизайн молекул для антибиотиков, который специально использует направленный рост в нано- или мезомасштабных объектах, очень редок. Из-за вышеупомянутых проблем с устойчивостью к антибиотикам существует возможность функционализировать антибиотики и создавать новые надмолекулярные структуры, которые помогают преодолеть недостатки малых органических молекул самостоятельно.

В одном примере Гекл и его коллеги улучшили активность коммерческих антибиотиков эритромицина, канамицина, рифампицина и тетрациклина с гидрафилами (см. Рисунок 3, где каждое из гидрафильных соединений несет три диаза-18-краун-6 ( 9 ) остатки).Антибиотики были соединены со спейсерами с тремя различными длинами цепи: а именно додецилом, тетрадецилом и гексадецилом.19 Их исследование показало, что механизм действия каждого антибиотика различен. Канамицин вмешивается в процессы трансляции (синтез белка) и клеточное дыхание, вызывает утечку ионов калия, тогда как эритромицин ингибирует синтез белка, связываясь с 50 S субъединицей рибосомы, а рифампицин ингибирует синтез РНК, связываясь с бета-субъединицей РНК-полимеразы. Тетрациклин, антимикробный антибиотик с конденсированным кольцом, связывается с 30 S субъединицей рибосомы и предотвращает удлинение пептидной цепи.Следовательно, механизм действия каждого антибиотика различен и зависит от их структуры. Таким образом, было обнаружено, что гидрофильные синтетические ионные каналы усиливают цитотоксичность в отношении E. coli и B. при совместном введении с эритромицином, канамицином, рифампицином и тетрациклином.

Гидрафильная и антимикробная структура.19

Группа Fuhrhop сообщила о спонтанном образовании жестких волокон на отрицательно заряженных поверхностях (слюда, графит, ДНК) из легкодоступных водорастворимых (> 200 мг/мл) антибиотиков, таких как тобрамицин, канамицин и неомицин (рис. 4).Аминогликозиды тобрамицина образовывали жесткие волокна длиной до 15 микрометров с одинаковой высотой 2,4 нм с видимым шагом спирали 30 нм на поверхности слюды при pH 13 (NaOH). Волокна одинакового размера (длины и ширины) без вторичной структуры были получены из водного раствора при рН 7, которые были охарактеризованы с помощью АСМ.20 Интересно, что аналогичные волокна получены из канамицина и неомицина. Однако нити λ-ДНК (высота 1,0 нм) не взаимодействовали с клубками тобрамицина при pH 7 на поверхности слюды.Интересно, что после обработки ЭДТА высота цепей λ-ДНК выросла до 3,8 нм только при обработке тобрамицином, таким образом, подтверждая, что λ-ДНК обернута супрамолекулярными волокнами. Тем не менее, такого эффекта не наблюдается в случае канамицина и неомицина. Авторы пришли к выводу, что такие волокна могут взаимодействовать с волокнами F-актина в биологических клетках.

АСМ-изображение (а) тобрамициновых волокон (NaOH) (высота профиля 24 Å), (б) волокнистых сборок канамицина и (в) неомицина, все на слюде, осажденные из водных растворов при рН 13.Перепечатано из 20 с разрешения Американского химического общества.

В другом сообщении канамицин А был функционализирован длинными цепями алкилстеариновой кислоты по одной из аминогрупп, присоединенных к одной метиленовой группе (С6′), а остальные три находятся в экваториальном положении формы кресла, что делает его высокореакционноспособным. Интересно, что функционализированный канамицин образует мицеллы в водном растворе с гидрофильными головными областями, контактирующими с окружающим растворителем, и гидрофобным хвостом в центре мицеллы (рис. 5).21 Этот новый канамицин с четырьмя аминогруппами представляет собой псевдотрисахарид, и при моноамидировании со стеариновой кислотой гидрофильная часть образует водородные связи −NH 3 + ….OH в водном растворе, а гидрофобная часть позволяет образовывать мицеллы. . Межмолекулярные водородные связи должны стабилизировать сферическую форму мицелл, а более крупные головные группы более эффективно покрывать поверхность мицеллы. Канамицин ингибирует рост антимикробных микробов, вмешиваясь в синтез белка, и сильно взаимодействует с 30 S-субъединицей рибосомы.Таким образом, мицеллообразование 6′-стеароиламида канамицина А может быть использовано для усиления взаимодействия рибосомы с анионными полиэлектролитами, а также может быть использовано в качестве носителя лекарственного средства.

(а) Молекулярная структура 6′-стеароиламида канамицина А, (б) модель мицеллы, сделанной из 6′-стеароиламида канамицина А в растворе, и просвечивающие электронные микрофотографии (ПЭМ) (в) мицелл, осажденных из разбавленного канамицина 6′-стеароиламид (10-5 M) и (c) 100-кратная концентрация на углеродной сетке.Диаметр мицелл на (d) составляет 6  нм, что соответствует жидкому бислою 6′-стеароиламида канамицина А. Перепечатано с 21 с разрешения Американского химического общества.

Аналогичным образом группа Лян разработала новые аминогликозидные комплексы с ДНК посредством электростатических взаимодействий. Эти комплексы были гидрофобны, что приводило к образованию капсул с иерархической структурой оболочки, с гладким жестким внешним слоем и вязкоупругим внутренним слоем.Эта группа также показала, что катионные реагенты с несколькими гидроксильными группами могут образовывать кинетически стабильные структуры с ДНК в водном растворе, что приводит к капсулам канамицин-ДНК. Они использовали канамицин в качестве аминогликозида и изучили взаимодействие с геномной двухцепочечной ДНК в водном растворе, как показано на рис. 6.22. в зависимости от формы капли ДНК перед погружением в раствор канамицина.Используя только электростатические взаимодействия, эти капсулы с иерархической структурой оболочки могут быть полезны при перевязке ран и доставке лекарств. Они описали механизм образования капсулы, при котором капля раствора ДНК добавляется в канамицин, молекулы канамицина быстро взаимодействуют с ДНК на внешнем слое капли. Поскольку канамицин имеет четыре положительных заряда, он может связываться более чем с одной молекулой ДНК. Дегидратация комплекса ДНК-канамицин повышает прочность сформированной оболочки.

(а и б) ДНК-канамициновые капсулы различной морфологии, (в) удлинение формы после растяжения. кДНК=1,0×10-2 г мл -1 ;канамицин=1,0×10-1 г мл -1 . СЭМ-изображения капсул ДНК-канамицин в выбранных областях; (e, f и g) области, указанные в белых прямоугольниках на (d). кДНК=1,0×10 -2  г мл -1 ; C канамицин=1,0×10 -1  г мл -1 . Масштабная линейка составляет 200 мкм на (d) и 4  мкм на (e, f и g).Перепечатано с 22 с разрешения Королевского химического общества.

РНК также является основным компонентом рибосомы, где происходит синтез белка и играет важную роль в репликации бактерий и вирусов. Ингибирование синтеза белка с использованием специфических связывающих РНК-мишеней может ингибировать синтез белка и, следовательно, рост бактерий. Таким образом, важной мишенью являются новые связывающие РНК вещества для ингибирования роста бактерий. Молекулы РНК являются хорошими молекулярными хозяевами благодаря их характерному дизайну, имеющему вторичную и третичную структуры.23 В идеале хотелось бы идентифицировать правила распознавания и четко определенные мотивы связывания и использовать эти знания для дизайна специфических связывающих РНК. Аминогликозиды предпочитают связываться с РНК за счет электростатических, не интеркалирующих взаимодействий, поскольку известно, что аминогликозиды, содержащие аминогруппу и сахар, связываются с рибосомами у прокариот. Они связываются с областью декодирования 16 S рРНК 30 S субъединицы и, таким образом, мешают процессам трансляции и транслокации. Это в конечном итоге нарушает биосинтез бактериального белка.Сообщаемый SAR для природных аминогликозидов предполагает, что плотность заряда, присутствующая в аминогликозиде, важна для связывания РНК. Следовательно, аминогликозиды, содержащие четыре аминогруппы (канамицин), демонстрируют меньшее связывание с РНК, чем пять или шесть аминогрупп (неомицин В и тобрамицин). Группа Tor7 продемонстрировала, что замена гидроксила на аминогруппу может превратить плохое связывающее РНК, такое как канамицин А, в достаточно хорошее связующее.

Загрязнение канамицином пищевых продуктов нежелательно, поэтому требуется новый биосенсор для обнаружения малых молекул, таких как канамицин, и может быть достигнут с использованием супрамолекулярных принципов.Бансал и др. . сообщили о новом высокочувствительном биосенсорном подходе «включение/выключение» для обнаружения канамицина с использованием собственной пероксидазоподобной активности наночастиц золота,24 которые окисляют пероксидазный субстрат в присутствии H 2 O 2 до образуют окрашенный продукт реакции. Эта активность не зависит от поведения агрегации золота, что делает ее похожей на традиционные биохимические анализы, такие как ELISA. Подобную пероксидазе активность наночастицы золота можно отключить, блокируя ее поверхность за счет адсорбции молекул аптамера оцДНК, но эту активность можно включить, поскольку высокое сродство аптамера к мишени будет вызывать десорбцию аптамера с наночастицы золота. поверхность.

Аминогликозидные антибиотики не обладают спектроскопическими и электрохимическими свойствами, что затрудняет их обнаружение. Интересно, что аптамер также обладает во многих случаях сходными с антителами функциональными характеристиками. Электрохимические сенсоры специфичны, селективны, чувствительны и широко применимы для обнаружения различных целевых аналитов. Связывающие свойства аптамера РНК или ДНК, связанного с электродом, придают специфичность. Уайт и его коллеги представили систематическое исследование нескольких подходов к разработке датчика для обнаружения аминогликозидных антибиотиков (рис. 7).25 Они продемонстрировали несколько стратегий для электрохимического аптамера, способного обнаруживать тобрамицин, и использовали несколько стратегий для создания более крупных конформационных изменений в структуре аптамера, индуцированных мишенью, которые улучшают аффинность связывания, чувствительность и возможности обнаружения электрохимического сенсора на основе РНК. Эти электрохимические датчики на основе аптамеров способны обнаруживать тобрамицин от микро- до наномолярного уровня. Однако величина этих изменений в конечном итоге влияет на величину усиления сигнала, достигаемого соответствующими датчиками.Ниже схематично показаны две архитектуры датчиков E-AB: датчик с низким коэффициентом усиления сигнала и датчик с высоким коэффициентом усиления сигнала. На графической иллюстрации показано большее изменение конформации при связывании с мишенью, что приводит к сильному изменению сигнала (см. рис. 7).25

Электрохимические датчики на основе аптамеров, использующие аптамеры с переключением структуры, основаны на специфических целевых изменениях конформации и/или гибкости аптамера.Все сенсорные архитектуры, исследованные в этом исследовании, по-видимому, демонстрируют увеличение конформации/гибкости при связывании с мишенью.

Доступно несколько методов анализа канамицина, включая ВЭЖХ, хроматографию в сочетании с масс-спектрометрией, капиллярный электрофорез и иммуноферментный анализ. Но эти методы включают дорогостоящие инструменты, сложные процедуры и низкую чувствительность. Sun и др. . разработали сэндвич-структуру сенсора на основе электрохимического аптамера / аптамера / мишени / аптамера на основе аптамера для обнаружения канамицина, которая была достигнута реакцией H 2 O 2 и HQ, катализируемой пероксидазой хрена (HRP).26 Однако сэндвич-анализ требовал связывания двух аптамеров с двумя разными сайтами, что делало этот метод несколькими этапами, что делало анализ трудоемким. 27 Song et al . сообщили о новом канамициновом аптамере в качестве сенсора и HRP в качестве биокатализатора для амплификации сигнала с использованием комплементарной цепи ДНК.28 Liu et al . разработали аптасенсор с использованием комплементарных цепей, помеченных Fc, в качестве сигнального зонда, который оказался более чувствительным, чем сигнальный зонд, использующий аптамеры, помеченные Fc.29 Недавно ученые попытались разработать аптасенсоры без меток, основанные на целевом смещении нитей. Цзинъи и др. . разработали безметочный и высокочувствительный электрохимический аптасенсор с использованием графена для обнаружения канамицина, в котором наночастицы графена и золота использовались в качестве модифицированных электродов с дуплексными зондами двухцепочечной ДНК (дц-ДНК), улучшая чувствительность электрохимического сенсора (рис. 8).30 При добавлении канамицина аптамер вытеснялся из дуплекса дц-ДНК в раствор, в котором в качестве окислительно-восстановительного индикатора использовался метиленовый синий (МС).Электрохимический аптасенсор для канамицина показал большой линейный диапазон от 0,1 пмоль/л до 10 пмоль/л с низким пределом обнаружения 0,03 пмоль/л. При использовании этой стратегии для прямого анализа проб молока результаты показали высокую чувствительность и хорошую селективность.

Препарат аптасенсора и предлагаемый принцип обнаружения канамицина. Взято из Перепечатано из 30 с разрешения Springer.

Альварес и др. .также использовали аптамеры для селективного распознавания антибиотиков.31 Эта группа представила основанный на аптамерах анализ для обнаружения неомицина В в молоке и показала, что использование модифицированной последовательности РНК не изменяет селективность аптамера, позволяя ему различать изменения функциональных возможностей молекулы-мишени.

Супрамолекулярные гидрогели состоят из твердой трехмерной сети с нековалентными взаимодействиями, такими как водородные связи, гидрофобное взаимодействие и π-π-взаимодействия.Гидрогели малых молекул самособираются в воде, образуя надмолекулярные нановолокна. Супрамолекулярные гидрогели синтезируются из гидрофильных молекул и стабилизируются этими взаимодействиями, которые образуют макромолекулярные полимеры и трехмерную гелевую сеть. Водородная связь является основной движущей силой, вызывающей агрегацию малых молекул в воде с образованием нановолокон и гидрогелей. Успешная интеграция биологически активных молекул в гидрогели привела к быстрому развитию супрамолекулярных гидрогелей как нового класса биоматериалов.Эти гидрогели недавно привлекли большое внимание из-за их потенциала в таких областях медицины, как доставка лекарств, культура тканей и лечение.

Ян и др. . сообщили о первом гидрогеле, полученном из аминогликозидного антибиотика (канамицина), и описали, как гидрогель на основе аминогликозида канамицина сохраняет специфическое взаимодействие со своими макромолекулярными мишенями, например. грамм. 16 S рРНК.32 Это простой подход к изучению и идентификации возможных биологических мишеней супрамолекулярных нановолокон/гидрогелей.Рисунок  9 объясняет превращение функциональных молекул в гидрогели простым способом, чтобы использовать самосборку функциональной молекулы и взаимодействие между нановолокнами и потенциальными мишенями. Самосборка наногелей приводит к образованию супрамолекулярных нановолокон, а затем супрамолекулярных нановолокон, которые изолируют потенциальные мишени [(например, 16 S рРНК (выделено красным)] в гелевой фазе (рис. 10).

Супрамолекулярные нановолокна изолируют потенциальные мишени [(e.грамм. 16 S рРНК (красный)] в гелевой фазе. Перепечатано с32 с разрешения Королевского химического общества.

Супрамолекулярные нановолокна изолируют потенциальные мишени [(например, 16 S рРНК (выделено красным: как показано на рисунке  9)] в гелевой фазе.

Гентамицин — еще один класс аминогликозидных антибиотиков, оказывающих бактерицидное действие как на грамположительные, так и на грамотрицательные бактерии. Он обычно используется против инфекций, вызванных Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis и Pseudomonas aeruginosa.Гентамицин химически стабилен и растворим в воде. Аминогруппа гентамицина может протонироваться, и этот положительный заряд облегчает присоединение лекарства к отрицательно заряженным хозяевам посредством электростатических взаимодействий. Высвобождение этих молекул контролируется их инкапсулированием в пористую сеть. Это позволит медленному высвобождению препарата. Это было продемонстрировано Tamanna et al , которые использовали наночастицы мезопористого кремнезема (MSN) для контроля высвобождения гентамицина через самособирающееся полиэлектролитное покрытие.33 Сначала они загрузили гентамицин в носитель лекарственного средства, отрегулировав pH, а затем покрыли MSN многослойной пленкой из полиэлектролитов, таких как полистиролсульфонат натрия (PSS) и поли(аллиламингидрохлорид) (PAH). Они достигли высокой емкости загрузки гентамицина 211 мкг на мг MSN при pH 7,4. Уникальная пористая структура MSN помогает не только контролировать высвобождение, но и обеспечивает пространство для хранения огромного количества гентамицина.

4 Набор наноцветов

Уникальные свойства наноматериалов эффективно используются для доставки антибиотиков.Было продемонстрировано, что наночастицы серебра весьма эффективны в замене обычных антибиотиков благодаря их противомикробной активности широкого спектра. Однако наноцветы серебра легко окисляются и легко агрегируют и токсичны для клеток млекопитающих. Таким образом, возникает необходимость в разработке покрытий на антибактериальных агентах. Это было достигнуто путем покрытия наночастиц серебра золотыми наноструктурами. Например, Ян и др. . продемонстрировали, что наноцветы сплава золото-серебро-золото являются высокоэффективными антимикробными материалами с низкой токсичностью.Они продемонстрировали ингибирование in vivo бактерий с помощью наноцветков из сплава золото@серебро-золото с отчетливой атомной структурой (рис. 11).34 Наноцветы из сплава золото@серебряно-золото с шероховатой поверхностью прочно адсорбировались на поверхности бактериальных клеток и повреждали клеточную мембрану. Они также использовали эти наноцветы для лечения бактериальной инфекции в кишечнике мышей и обнаружили значительное снижение количества бактерий по сравнению с необработанной мышью, которая дает результаты, аналогичные современным антибиотикам.Эти наноцветы связываются с белковой поверхностью бактерий и приводят к повреждению бактериальных клеток и последующей гибели клеток.

(а) Схематическая иллюстрация синтеза АНФ [email protected] ПЭМ- и ВРЭМ-изображения АНС [email protected] (б и в) и АНС [email protected] (г и д). Перепечатано с34 с разрешения Королевского химического общества.

Недавно Лю и его коллеги разработали фотоэлектрохимический (PEC) аптасенсор на основе трехмерного цветкоподобного композита TiO 2 -MoS 2 AuNP, в котором аптамеры, модифицированные меркаптогруппами, были иммобилизованы на фотоактивном композите в качестве распознавания. ед. для канамицина (рис. 12).35 Было обнаружено, что композит обладает тремя важными факторами: 1) ускорение переноса электронов, 2) увеличение загрузки аптамеров и 3) улучшение возбуждения сенсора видимым светом. Аптасенсор показал динамический диапазон от 0,2 нМ до 450 нМ для канамицина с пределом обнаружения 0,05 нМ в оптимальных условиях. Это первый пример, который показал себя как эффективная основа для разработки фотоэлектрохимических биосенсоров.

Синтез TiO 2 -MoS 2 -наночастиц золота, этапы изготовления канамицинового аптасенсора и его механизм обнаружения с помощью ПЭК.Перепечатано с35 с разрешения Elsevier.

Как в нано-, так и в биотехнологии флуоресцентные молекулы играют важную роль в высокочувствительном и селективном детектировании катионов, анионов и нейтральных молекул, а также в биовизуализации и обнаружении биомолекул. Среди биомолекул гепарин широко используется для антикоагуляции во время операции. Гепарин является сильно сульфированным аминогликозидом и несет отрицательный заряд при физиологическом pH из-за присутствия сульфонатных и карбоксильных групп.Для обнаружения гепарина доступно несколько методов, таких как использование поверхностного плазмонного резонанса, колориметрические изменения и анализы смещения индикатора, но они имеют низкую селективность и специфичность. Недавно Nalage и др. . использовали аминогликозидные антибиотики, такие как канамицин А, с пирениловым (конъюгат канамицин-пиренил) флуорофором, который показал высокую селективность и чувствительность при обнаружении гепарина по сравнению с другими биомолекулами, такими как АТФ, АМФ, триглицин, аспарагиновая кислота и акт-ДНК (рис. 13).36 Конъюгат канамицин А-пирен несет полярные гидроксильные группы для образования водородных связей, аминогруппы для взаимодействия с анионными частицами и пиренильную группу для флуоресценции. Это первое сообщение, в котором флуоресцентный нейтральный сенсор на основе канамицина А использовался для специфического распознавания гепарина. Однако биологические анализы модели поливалентного канамицина не показали ни антибактериальной активности, ни ингибирующей активности в отношении синтеза белка на основе рРНК.37

Взаимодействие гепарина с конъюгатом канамицина А-пирена.36

РНК и ДНК являются мишенями для новых методов обнаружения. В последние годы для распознавания ДНК стали использовать наночастицы диоксида кремния, модифицированные аминогруппами, и катионные наночастицы золота. Аминогликозидные антибиотики были разработаны в качестве интеркаляторов ДНК в молекулярной биологии, а также было показано, что они применимы для обнаружения ДНК, создания электроактивных частиц и биотрансформации.38 Grace et al . использовали наночастицы золота, покрытые аминогликозидами, которые показали эффективную антимикробную активность в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий.39

Мы также сообщили о высокоселективном и чувствительном методе обнаружения ДНК с использованием наночастиц золота, модифицированных канамицином А, с высокой аффинностью связывания с ДНК, как показано на рисунке 14.40. Мы также продемонстрировали взаимодействие бромида этидия, красителя, который специфически связывается с ДНК. с наночастицами золота, модифицированными канамицином А. Когда комплекс бромид этидия-ДНК (EtBr-ДНК) взаимодействует с наночастицами золота, модифицированными канамицином А, наблюдается флуоресценция. Комплекс EtBr-ДНК демонстрирует повышенную флуоресценцию с модифицированными канамицином А наночастицами золота по сравнению с немодифицированными наночастицами золота.Агрегация наночастиц золота в присутствии ДНК указывает на то, что происходит связывание частиц золота, модифицированных канамицином А, с ДНК.

Схематическое изображение наночастиц золота, модифицированных канамицином А, и их самосборки с ДНК.

В другом отчете мы продемонстрировали синтез наночастиц золота и серебра путем восстановления AuCl 4 и AgNO 3 с использованием экстракта ананаса и изучили взаимодействие этих наночастиц с аминогликозидами, такими как канамицин А и неомицин, в которых аминогликозидные антибиотики были используются в качестве стабилизаторов.Эта работа показала, что аминогликозиды играют решающую роль не только в настройке свойств наночастиц Au и Ag, но и в том, что образующиеся частицы полидисперсны и гораздо более стабильны в растворе или в виде порошка в течение более длительного времени. Мы считаем, что этот протокол полезен для синтеза наночастиц золота и серебра контролируемой формы с уникальными структурными и спектральными свойствами при комнатной температуре в водной среде.41

Белмонт и др. .сообщили о системах доставки генов, полученных из аминогликозидов канамицина, в которых катионный липид, характеризующийся головной группой аминогликозида, обеспечивает эффективный перенос генов в различные клетки млекопитающих in vitro при использовании либо отдельно, либо в виде липосомной композиции с нейтральным колипидом диолеоилфосфатидилэтаноламином (DOPE). Аминогликозиды имеют шесть аминогрупп и несколько гидроксильных групп, а селективное ацилирование одной из шести аминогрупп придает аминогликозидам липофильные свойства, что необходимо для их использования в качестве вектора для переноса генов.Они также показали, что функционализация конъюгата катионного холестерина, характеризующегося головной группой канамицина и его полигуанидинилированного производного, очень эффективна для трансфекции генов в дыхательные пути мышей in vivo .42

Чрезмерное использование аминогликозидных антибиотиков вызывает повреждение почек и черепно-мозговых нервов, что может привести к почечной дисфункции и необратимому снижению слуха. Поэтому желательно определять уровень аминогликозидов в крови и моче простым и эффективным методом. Yang et al. использовали массив микродисковых электродов из углеродного волокна, модифицированного микрочастицами меди, для определения аминогликозидных антибиотиков методом капиллярного электрофореза.43

5 Применение модифицированных аминогликозидов

Группа Вестерманна использовала многокомпонентную реакцию Уги для функционализации неомицина В и канамицина В, получая поливалентные неогликоконъюгаты с 2,6-диамино-2,6-дидезоксиглюкозой в виде моно-, двух- и трехвалентных углеводных кластеров, как показано на Рисунке 15.44 Эти новые производные важны, как Wong et al . ранее сообщалось, что включение фрагментов 2,6-диамино-2,6-дидезоксиглюкопиранозы (кольцо I неомицина В) предлагает очень хорошие мотивы связывания для взаимодействия прокариотической РНК через фосфодиэфирную группу и сайт Хугстина остатков РНК (см. Рисунок 15). 45

Способы связывания аминогликозидов с РНК.

Cowan и соавт. 46 в 1998 г. описали синтез новых аминогликозидов, а также разработали новые подходы к распознаванию и специфическому связыванию анионных соединений.Кроме того, они показали, как эти антибиотики можно использовать для анионных сенсоров в биологической науке и науке о разделении. Аминогликозиды могут обеспечить новые подходы к распознаванию и специфическому связыванию анионных частиц благодаря большому количеству функциональных групп, которыми они обладают, и плотности их положительного заряда в нейтральном растворе. Была оценена координационная химия неомицина B с различными отрицательно заряженными частицами, а термодинамика изучена с помощью изотермической титрационной калориметрии. Связывание аниона обычно включает координацию внешней сферы.Из-за наличия шести функциональных аминогрупп неомицина В ожидается сильное сродство к связыванию различных ионных видов, что делает его биологическим сенсором, а также при разделении ионов.

Коуэн и его коллеги синтезировали медные производные аминогликозидов и показали, что они являются эффективными катализаторами расщепления РНК и ДНК при нейтральном pH (рис. 16).47 Они также показали, что Cu 2+ -канамицин расщепляет плазмидную ДНК, образуя остаточную ДНК. и более крупные фрагменты продукта вместе с цитозином (C), гуанином (G), тимином (T) и аденином (A), что было подтверждено профилями ВЭЖХ.Позже они обнаружили, что оба аминогликозида меди следуют высокоспецифичному маршруту, опосредованному отщеплением C-4H, в котором противоположные нити разделены двумя дополнительными спаренными нуклеотидами. 48 Это обеспечивает рациональное объяснение двухцепочечного расщепления дуплексной ДНК. Окислительная деградация ДНК осуществляется несколькими способами, включая отщепление протона от атомов углерода С-1′, С-2′, С-3′, С-4′ и С-5′ рибозы. Фрагмент Cu 2+ -неомицин или Cu 2+ -канамицин потенциально важен для окислительного расщепления двухцепочечной ДНК по С-4′.Это очень специфично в положении C-4′, обеспечивая высокоэффективный путь отщепления C-4 H по сравнению со всеми другими различными окислительными путями.

Химическая структура медных производных аминогликозидов.

Позже они впервые продемонстрировали in vivo распознавание и расщепление последовательности РНК-мишени с помощью аминогликозида меди.49 Это позволило предположить, что аминогликозиды меди могут быть потенциальным источником новых препаратов на основе металлов, которые не только распознают, но и разрушают РНК-мишени. in vivo .Чтобы продемонстрировать химию расщепления in vivo , они разработали анализ флуоресценции на основе зеленого флуоресцентного белка. Медный канамицин А использовали для расщепления in vivo целевой последовательности РНК R23, что привело к уменьшению количества транслируемого транскрипта мРНК.

Группа Tor впервые сообщила, что неомицин B эффективно гидролизует фосфодиэфирную группу динуклеозида РНК по сравнению с 1,3-диаминопропаном и 3-аминопропан-1-олом при pH 8.0 и ВЭЖХ с обращенной фазой подтвердили высвобождение аденозина в результате потери аденилил (3 A–5 A) аденозина (ApA), как показано на рисунке  17. разрывать цепь РНК наиболее эффективно. Кроме того, они также показали, что неомицин В способен усиливать гидролиз рибонуклеозидмонофосфата. Простые неструктурированные полиамины, а также основные полипептиды были показаны как гидролизаторы РНК, аналогичный эффект проявляли аминогликозидные антибиотики.Скорость гидролиза РНК неомицином В зависит от рН, а поскольку неомицин имеет шесть аминогрупп, он будет протонироваться при понижении рН, и ожидается, что скорость гидролиза РНК уменьшится. Таким образом, этот метод представляет собой новый метод распознавания РНК с гидролизом с использованием аминогликозидов. Эти молекулы могут быть полезными химическими зондами для определения структуры и укладки РНК.

Кинетический анализ гидролиза АрА различными органическими аминами при рН 8.0 и 50 °С. Перепечатано из 50 с разрешения Королевского химического общества.

Kopaczynska et al .51 изучали взаимодействие аминогликозидных антибиотиков тобрамицина, канамицина и неомицина с ДНК тимуса теленка. Было показано, что среди этих трех антибиотиков тобрамицин индуцирует избирательную конденсацию нуклеиновой кислоты в сложные структуры, блокируя биологическую активность ДНК. Однако канамицин и неомицин вызывали прямое повреждение генетического материала, а не конденсацию.Это отличное поведение тобрамицина по сравнению с двумя другими аминогликозидами связано с меньшей сферой гидратации тобрамицина, что указывает на то, что лекарство может взаимодействовать с малой бороздкой дуплекса ДНК (см. Рисунок   18). Эти взаимодействия важны для разработки новых и эффективных лекарств или сведения к минимуму их неблагоприятных побочных эффектов. На рис. 18 показана конденсация тобрамицина с ДНК в молярных соотношениях 0,2 : 1, 1 : 1 и 10 : 1 пары оснований. Хорошо видно, что с увеличением отношения тобрамицина к ДНК происходит образование компактных структур, таких как тороиды, сферы и стержни соответственно.Поэтому это недавнее исследование механизмов конденсации важно не только для понимания их функционирования в клетках, но и для разработки новых молекул лекарств с минимальными неблагоприятными побочными эффектами. Эти результаты также помогли понять проблемы нефротоксичности и реакции аминогликозидных антибиотиков в организме человека.

Молекулярный механизм взаимодействия тобрамицина с ДНК. (а) Два аминогликозида, действующие как фиксатор, вызывают искривление ДНК.(б) Увеличение водородной связи между молекулой тобрамицина и кислородом дезоксирибозо-5-фосфата и аминогруппами тобрамицина. Перепечатано с 51 с разрешения Wily-VCH.

6 Выводы и перспективы

Таким образом, этот обзор представляет собой дорожную карту для стимулирования дальнейшей модификации аминогликозидных антибиотиков для преодоления проблемы в биологических науках. Подробно обсуждались химическая модификация различных аминогликозидов, их самособирающиеся наноструктуры и взаимодействие с ДНК и РНК в реальных приложениях.Мы также обсудили, что аминогликозиды имеют соответствующие сайты связывания из-за наличия гидроксильных групп, которые легко доступны для образования водородных связей и могут быть функционализированы путем модификации. Это открыло бы путь для многих других применений в супрамолекулярной химии на основе аминогликозидов, подобно другим более ранним отчетам, которые описывались для других молекул. Надвигающиеся проблемы устойчивости бактерий к антибиотикам вполне могут найти ответ в использовании супрамолекулярной химии с существующими антибиотиками, и этот обзор предлагает много возможностей для поощрения дальнейшей работы в этом направлении.Повышение безопасности и эффективности бактерий с множественной лекарственной устойчивостью за счет оптимизированных режимов дозирования привело к реабилитированному интересу исследователя. Однако повышенная резистентность бактерий к антибиотикам наводит исследователей на мысль модифицировать аминогликозидные антибиотики с помощью надмолекулярных самособирающихся структур. Поскольку надмолекулярная самосборка является всего лишь явлением, при котором молекулы спонтанно организуются в собранные структуры, а такие контролируемые структуры молекул лекарственного средства в упорядоченные структуры, была продемонстрирована мощная техника проектирования и создания нано- и биотехнологий.18, 52-56 Такие элементы управления на атомном и/или молекулярном уровне в технологии важны для точного размещения компонентов в реальных приложениях.

Тем не менее, существует лишь несколько успешных разработок, позволяющих преодолеть распространенные механизмы устойчивости к аминогликозидам против патогенов с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Однако в будущем необходимо провести дополнительные исследования, чтобы полностью преодолеть эти проблемы. Всегда считалось, что функционализированные аминогликозиды могут стать важнейшим компонентом современного антибактериального арсенала из-за их широкого спектра действия, любые из них могут оказывать быстрое бактерицидное действие, а также могут иметь благоприятные химические и фармакокинетические свойства, что сделает их клинически полезным классом антибиотиков. лекарства от многочисленных типов инфекций в будущем.

Благодарности

С.В.Б. (GU) выражает признательность Совету по научным и промышленным исследованиям ( CSIR ) Индии за оказание поддержки (утвержденный № 02 (0357)/19/EMR-II), а также выражает признательность Комиссии по университетским грантам (UGC) Исследовательской программе факультета, Нью-Дели , Индия на присуждение звания профессора. Р.В.Дж. выражает благодарность UGC за предоставление стипендии для младших исследователей.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

    • 1Дж. Се, А. Э. Таласка, Дж. Шахт, . Слушайте. Рез. 2011, 281, 28–37.
    • 2К. М. Краузе, А. В. Серио, Т. Р. Кейн, Л. Э. Коннолли, Колд-Спринг-Харб. Перспектива. Мед. 2016, 6, а 027029.
    • 3л. Ф. Чен, Д. Кэй, Infect. Дис. клин.Север Ам. 2009, 23, 1053–1075.
    • 4аГ. A. Kirst, N.E. Allen, Comprehensive Medicinal Chemistry II (Eds.: J. B. Taylor, D. J. Triggle), Elsevier, Oxford, 2007, стр. 629–652;
    • 4бИ. Р. Хупер, Amino Acides Pept. Белки (ред.: H.Umezawa, I. R. Hooper), Springer Berlin Heidelberg, Berlin, Heidelberg, 1982, стр. 1–35;
    • 4кС. Умэдзава, Достижения в области химии и биохимии углеводов, Vol. 30 (ред.: Р. С. Типсон, Д. Хортон), Academic Press, 1974, стр. 111–182.
    • 5р. Schroeder, C. Waldsich, H. Wank, EMBO J. 2000, 19, 1–9.
    • 6аДж. П. Холдрен, Э. С. Ландер, Совет советников президента по науке и технологиям , Вашингтон, округ Колумбия, 2014 г., с. 1– 65;
    • 6b Центры по контролю и профилактике заболеваний , Атланта, Джорджия, 2013 г., с. 1– 114;
    • 6см.А. Фишбах, К. Т. Уолш, Science 2009, 325, 1089–1093;
    • 6дК. MG O’Connell, JT Hodgkinson, HF Sore, M. Welch, GPC Salmond, DR Spring, Angew. хим. Междунар. Эд. 2013, 52, 10706–10733; Анжю. хим. 2013, 125, 10904– 10932;
    • 6eКлаудио О.Gualerzi, Letizia Brandi, Attilio Fabbretti, C.L. Pon, Antibiotics: Targets, Mechanisms and Resistance , Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2013;
    • 6fP. М. Райт, И. Б. Сейпл, А. Г. Майерс, Angew. хим. Междунар. Эд. 2014, 53, 8840– 8869; Анжю. хим. 2014, 126, 8984–9014;
    • 6гДж.F. Fisher, S. Mobashery, MedChemComm 2016, 7, 37–49.
    • 7К. Майкл, Ю. Тор, Chem. Евро. J. 1998, 4, 2091–2098.
    • 8л. Р. Хоффман, Д. А. Д’Аргенио, М. Дж. МакКосс, З. Чжан, Р. А. Джонс, С. И. Миллер, Nature 2005, 436, 1171.
    • 9Г.Дайкос, Г. Джи Джексон, В. Т. Лоланс, Д. Ливермор, Адаптивная резистентность к аминогликозидным антибиотикам из-за снижения регуляции при первом воздействии, Vol. 162 , 1990.
    • 10т. Герман, моб. Мол. Жизнь наук. 2007, 64, 1841–1852.
    • 11 
    • 11aJ Дэвис, Д. И. Смит, Annu.Преподобный Микробиолог. 1978, 32, 469–508;
    • 11бГ. Миллер, Ф. Сабателли, Р. Хэйр, Дж. Вайтц, Dev. инд. микробиол. 1980, 21, 91–104;
    • 11кл. E. Bryan, Antimicrobial Drug Resistance (Ed.: L. E. Bryan), Academic Press, 1984, стр. 241–277.
    • 12Д.Fourmy, MI Recht, S.C. Blanchard, JD Puglisi, Science 1996, 274, 1367–1371.
    • 13 
    • 13аДж. М. Лопес-Новоа, Ю. Кирос, Л. Висенте, А. И. Моралес, Ф. Дж. Лопес-Эрнандес, Kidney Int. 2011, 79, 33–45;
    • 13бМ.-П. Mingeot-Leclercq, П. М.Тулкенс, Антимикроб. Агенты Чемотер. 1999, 43, 1003–1012.
    • 14Б. Fantin, S. Ebert, J. Leggett, B. Vogelman, W. Craig, J. Antimicrob. Чемотер. 1990, 27, 829–836.
    • 15А. Forge, J. Schacht, Audiology and Neurotology 2000, 5, 3–22.
    • 16О.Lortholary, M. Tod, O. Petitjean, Y. Cohen, Med. клин. Север Ам. 1995, 79, 761–787.
    • 17 
    • 17аДж. D. Puglisi, S.C. Blanchard, R. Green, Nat. Структура Мол. биол. 2000, 7, 855–861;
    • 17бМ. Л. Авент, Б. А. Роджерс, А. С. Ченг, Д. Л. Патерсон, Intern.Мед. 2011, 41, 441–449.
    • 18М. Al Kobaisi, S.V.Bhosale, K.Latham, A.M.Raynor, S.V.Bhosale, Chem. 2016, 116, 11685–11796.
    • 19Ж. L. Atkins, M.B. Patel, Z. Cusumano, G.W. Gokel, Chem. коммун. 2010, 46, 8166–8167.
    • 20М.Копачинская, М. Лауэр, А. Шульц, Т. Ван, А. Шефер, Ж.-Х. Fuhrhop, Langmuir 2004, 20, 9270–9275.
    • 21М.-Ф. Гоузи, М. Лауэр, Ф. Гонзага, А. Шульц, Ж.-Х. Fuhrhop, Langmuir 2002, 18, 10091–10094.
    • 22Ж. Zhou, H. Wen, F. Ke, D. Shi, A. A. Brisky, N. Wang, L. Zhu, X. Qiu, D. Liang, Chem.коммун. 2014, 50, 9525– 9528.
    • 23Т. Герман, Э. Вестхоф, Curr. мнение Биотехнолог. 1998, 9, 66–73.
    • 24Т. K. Sharma, R. Ramanathan, P. Weerathunge, M. Mohammadtaheri, H.K. Daima, R. Shukla, V. Bansal, Chem. коммун. 2014, 50, 15856– 15859.
    • 25л.Р. Шукроун-Барнс, С. Ваган, Р. Дж. Уайт, Anal. хим. 2014, 86, 1131–1137.
    • 26Х. Сунь, Ф. Ли, Г. Шен, Дж. Хуанг, К. Ван, Analyst 2014, 139, 299–308.
    • 27И. Палчетти, М. Маскини, Анал. Биоанал. хим. 2012, 402, 3103–3114.
    • 28Н.-Y. Song, T.-F. Kang, N.-N. Li, L.-P. Lu, S.-Y. Cheng, Anal. Methods 2016, 8, 3366– 3372.
    • 29R. Liu, Z. Yang, Q. Guo, J. Zhao, J. Ma, Q. Kang, Y. Tang, Y. Xue, X. Lou, M. He, Electrochim. Acta 2015, 182, 516– 523.
    • 30J. Zheng, R. Feng, C. He, X. Li, Chem. Res. Chin. Univ. 2018, 34, 952– 958.
    • 31Н. де-лос-Сантос-Альварес, М. Х. Лобо-Кастаньон, А. Х. Миранда-Ордьерес, П. Туньон-Бланко, J. Am. хим. соц. 2007, 129, 3808–3809.
    • 32З. Yang, Y. Kuang, X. Li, N. Zhou, Y. Zhang, B. Xu, Chem. коммун. 2012, 48, 9257– 9259.
    • 33Т.Tamanna, JB Bulitta, A. Yu, J. Mater. науч. Матер. Мед. 2015, 26, 117.
    • 34 Вт. Yan, L. Yang, H. Wang, J. Zhang, W. Shen, Nanoscale 2018, 10, 15661–15668.
    • 35Х. Liu, P. Liu, Y. Tang, L. Yang, L. Li, Z. Qi, D. Li, D. K. Y. Wong, Biosens. Биоэлектрон. 2018, 112, 193–201.
    • 36С. В. Налаге, С. В. Бхосале, С. К. Бхаргава, С. В. Бхосале, Tetrahedron Lett. 2012, 53, 2864–2867.
    • 37Н. Tanaka, Y. Nishida, Y. Furuta, K. Kobayashi, Bioorg. Мед. хим. лат. 2002, 12, 1723–1726.
    • 38 
    • 38аТ.E. Angelini, H. Liang, W. Wriggers, GCL Wong, PNAS 2003, 100, 8634–8637;
    • 38бл. К. Сандерс, К. Гуакета, Т. Э. Анджелини, Х.-В. Lee, S.C. Slimmer, E. Luijten, GCL Wong, Phys. Преподобный Летт. 2005, 95, 108302;
    • 38кл. К. Сандерс, В. Сиань, К. Гуакета, М. Дж. Строман, К. Р. Врасич, Э.Luijten, GCL Wong, PNAS 2007, 104, 15994–15999.
    • 39А. Н. Грейс, П. Каннайян, Золотые наночастицы, покрытые хинолоновым антибиотиком, и их антибактериальная эффективность против грамположительных и грамотрицательных организмов, Vol. 1 , 2007.
    • 40С. В. Налаге, С. В. Бхосале, С. В. Бхосале, Nanosci.Нанотех. Позволять. 2012, 4, 400–404.
    • 41С. Налаге, С. В. Бхосале, С. Бхосале, The Open Nanoscience Journal 2011, 5, 78–82.
    • 42П. Бельмонт, А. Айссауи, М. Ошекорн, Н. Удрири, Л. Пети, Ж.-П. Виньерон, Ж.-М. Lehn, P. Lehn, J. Gene Med. 2002, 4, 517–526.
    • 43 Вт.-С. Ян, А.-М. Ю, Х.-Ю. Chen, J. Хроматогр. А 2001, 905, 309–318.
    • 44Б. Westermann, S. Dörner, Chem. коммун. 2005, 2116– 2118.
    • 45C.-Ч. Вонг, М. Хендрикс, Д. Д. Мэннинг, К. Розенбом, В. А. Гринберг, J. Am. хим. соц. 1998, 120, 8319– 8327.
    • 46Т.Ohyama, J.A. Cowan, Chem. коммун. 1998, 467–468.
    • 47 
    • 47аА. Сридхара, Дж. Д. Фрид, Дж. А. Коуэн, J. Am. хим. соц. 2000, 122, 8814– 8824;
    • 47бА. Sreedhara, A. Patwardhan, J.A. Cowan, Chem. коммун. 1999, 1147–1148.
    • 48А.Patwardhan, J.A. Cowan, Chem. коммун. 2001, 1490–1491.
    • 49С.-А. Чен, Дж. А. Коуэн, Chem. коммун. 2002, 196–197.
    • 50С. R. Kirk, Y. Tor, Chem. коммун. 1998, 147–148.
    • 51М. Копачинская, А.Schulz, K. Fraczkowska, S. Kraszewski, H. Podbielska, JH Fuhrhop, Eur. Биофиз. J. 2016, 45, 287–299.
    • 52Т. Савада, Т. Серидзава, Bull. хим. соц. Япония. 2018, 91, 455–466.
    • 53Б. Л. Ли, М. И. Сетявати, Л. Чен, Дж. Се, К. Арига, К.-Т. Лим, С. Гарадж, Д. Т. Леонг, ACS Appl. Матер.Интерфейсы 2017, 9, 15286– 15296.
    • 54М. Комияма, К. Ёсимото, М. Сисидо, К. Арига, Bull. хим. соц. Япония. 2017, 90, 967–1004.
    • 55Н. Он, Б. Сюй, Bull. хим. соц. Япония. 2018, 91, 900–906.
    • 56К.Арига, Д. Т. Леонг, Т. Мори, Adv. Функц. Матер. 2018, 28, 1702905.

    Биографические данные

    Г-н Ратан Ваманрао Джадхав родился в Амбагаоне, Tq. Деони получает докторскую степень под руководством профессора Шешанатха В. Бхосале. Имеет стипендию UGC-JRF в Школе химических наук Университета Гоа, Индия. Прежде чем присоединиться к группе Бхосале, он получил степень магистра органической химии с отличием в колледже Раджарши Шаху, Латур, Индия.Он также сдал различные конкурсные экзамены, такие как NET-JRF (2  раза) со всем рейтингом Индии 51, GATE и SET .

    Биографические данные

    Доктор Мохаммад  Аль Кобайси родился в 1971 году в Ираке и получил степень доктора философии. под руководством А/проф. Колин Рикс и профессор Дэвид Мейнваринг из Университета RMIT в 2007 г. исследуют конструкцию селективных адсорбирующих полимеров для сенсорных приложений.В настоящее время он является старшим научным сотрудником Технологического университета Суинберна. Его основной интерес связан с инженерией материалов, особенно с биополимерными гидрогелями для доставки лекарств и создания вакцин .

    Биографические данные

    Д-р Лате А. Джонс получил степень доктора философии в Университете Квинсленда (Австралия) и занимал исследовательские должности в Манчестерском университете (Великобритания), Сарагосском университете (Испания) и CIDETEC (Испания).В настоящее время он является старшим преподавателем в Университете RMIT и заместителем директора CAMIC (Центр перспективных материалов и промышленной химии). Его исследовательские интересы связаны с прикладной химией, в частности, с электрохимией, промышленной химией и супрамолекулярной химией .

    Биографические данные

    Профессор Аджаян Вину является заведующим кафедрой глобальных инноваций и директором Глобального инновационного центра перспективных наноматериалов Университета Ньюкасла.За эти 18  лет исследований профессор Вину внес огромный вклад в области нанопористых материалов и их применения в датчиках, накоплении энергии, топливных элементах, адсорбции и разделении, а также в катализе. Его вклад в нанопористые материалы также четко отражен в международном рейтинге Science Watch как один из 15 лучших исследователей в этой области и привел к 350 оригинальным исследовательским работам с ок. 17 600 цитирований и H-индекс 68 .

    Биографические данные

    Профессор Шешанатх В.Бхосале родился в 1976 году в Indral Tq. Деони получил степень магистра наук. получил степень бакалавра химии в Махараштре Удайгири Махавидьялая, Удгир (SRTMU Nanded) в 1999 году. Затем он работал ассистентом проекта в NCL в Пуне, а затем перешел в Свободный университет в Берлине, Германия, где получил степень доктора философии. (Magna Cum Lauda) по супрамолекулярной химии под руководством профессора Дж. Х. Фурхопа в 2004 г. Д-р Бхосале продолжил обучение в докторантуре у профессора С. Матиле в Женевском университете, Швейцария, под эгидой стипендии Фонда Рош.За этим последовало пребывание в Университете Монаш, Австралия, в течение пяти лет в качестве научного сотрудника ARC-APD. Он работал в Мельбурнском университете RMIT в течение 6  лет в качестве стипендиата ARC-Future Fellowship, а затем старшего научного сотрудника. В настоящее время профессор Бхосале работает в Школе химических наук Университета Гоа, Индия, в качестве профессора UGC-FRP. Его исследовательский интерес заключается в разработке и синтезе π-функциональных материалов, особенно малых молекул, для датчиков, биоматериалов и супрамолекулярной химии. приложения .

    Использование, распространенные торговые марки и информация о безопасности

    Гентамицин, неомицин и тобрамицин являются некоторыми примерами аминогликозидов. Получите полный список аминогликозидов и узнайте, когда используются эти антибиотики.

    Список аминогликозидов | Что такое аминогликозиды? | Механизм действия | Использование | Кому можно принимать аминогликозиды? | Безопасность | Побочные эффекты | Стоимость

    Если во время пребывания в больнице вы заразитесь серьезной инфекцией — будь то в легких, мочевыводящих путях или кровотоке — есть вероятность, что ваше выздоровление может зависеть от класса лекарств, которому более 70 лет.Аминогликозидные антибиотики были открыты в 1943 году, вскоре после новаторского открытия и первых применений пенициллина. С годами аминогликозиды постепенно стали использоваться реже, но они по-прежнему сохраняют важное клиническое применение в самых тяжелых ситуациях в больницах, а также при некоторых амбулаторных инфекциях. Причиной их мощного потенциала, но ограниченного использования является возможность неблагоприятных последствий. Здесь мы рассмотрим использование аминогликозидов, побочные эффекты и стоимость.Во-первых, используйте таблицу ниже, чтобы найти примеры аминогликозидов.

    Прочие аминогликозиды

    Что такое аминогликозиды?

    Аминогликозиды — это антибиотики, способные убивать различные бактерии. Двумя основными категориями бактерий являются грамположительные и грамотрицательные, судя по их цвету под микроскопом после нанесения на них красителя. Аминогликозиды могут быть эффективны в обоих случаях. Они преимущественно используются в сочетании с другими антибиотиками для борьбы с серьезными инфекциями, вызванными грамотрицательными бактериями, такими как инфекции Pseudomonas aeruginosa (пневмония), и грамположительными бактериями, такими как энтерококки (включая ИМП).Помимо двух основных категорий бактерий, некоторые представители этого типа антибиотиков могут помочь устранить атипичные формы бактерий, такие как микобактерии, вызывающие туберкулез. Другие члены семейства аминогликозидов могут использоваться для лечения паразитарных инфекций.

    Применение аминогликозидов в медицине варьируется от агента к агенту. Некоторые аминогликозиды действуют лучше, чем другие, при определенных инфекциях и в определенных местах тела. Некоторые из них полезны сами по себе, а другие обычно назначаются как часть комбинации антибиотиков.

    Как действуют аминогликозиды?

    Одной из общих черт класса аминогликозидов является механизм их действия. Они связываются с РНК внутри рибосомы бактериальной клетки, что делает зародыш неспособным производить нормальные белки. Неэффективный синтез белка убивает бактерии. Следовательно, аминогликозиды обладают бактерицидной активностью, поскольку они способны убивать бактерии, а не просто ингибировать их. Аминогликозиды также производят пролонгированный постантибиотический эффект, что означает, что повторный рост бактерий подавляется в течение определенного периода времени даже после прекращения приема антибиотика.

    В частности, при грамположительных бактериальных инфекциях аминогликозиды действуют синергически с другими антибактериальными препаратами, такими как ванкомицин, для обеспечения лучшего лечения. В этом примере синергии аминогликозидов ванкомицин позволяет аминогликозиду проходить через стенку бактериальной клетки и легче проникать в бактерии.

    Для сравнения, в условиях серьезной грамотрицательной бактериальной инфекции может быть целесообразным добавление аминогликозида к режиму антибиотикотерапии, чтобы убедиться, что бактерии не устойчивы по крайней мере к одному из выбранных антибиотиков.

    СВЯЗАННЫЙ: Узнайте больше об устойчивости к антибиотикам

    Для чего используются аминогликозиды?

    Аминогликозидные антибиотики могут использоваться для лечения следующих инфекций и инфекционных заболеваний:

    • Сепсис
    • Бактериемия (инфекция кровотока)
    • Инфекция мочевыводящих путей (инфекция почек и мочевого пузыря)
    • Внутрибольничная инфекция дыхательных путей (пневмония)
    • Острые и хронические респираторные инфекции, связанные с муковисцидозом
    • Остеомиелит (костная инфекция)
    • Инфекции брюшной или тазовой полости
    • Эндокардит (инфекция сердечного клапана)
    • Менингит (инфекция оболочек головного и спинного мозга)
    • Печеночная энцефалопатия (спутанность сознания, связанная с печеночной недостаточностью)
    • Туберкулез
    • Наружный отит (инфекция слухового прохода)
    • Конъюнктивит (глазная инфекция)
    • Паразитарные амебные инфекции кишечного тракта
    • Чума
    • Туляремия

    Кто может принимать аминогликозиды?

    Мужчины, женщины, пожилые люди и дети могут принимать аминогликозиды, если преимущества перевешивают риски.Например, тяжело больной госпитализированный человек с почечной инфекцией, осложненной сепсисом, может получить большую пользу от мощного лечения антибиотиками, что, возможно, делает его целесообразным, даже если оно сопряжено с риском побочных эффектов.

    Например, ребенку с ухом пловца может принести пользу лечение аминогликозидными ушными каплями, которые имеют меньше побочных эффектов из-за формы для местного применения, а не для перорального или внутривенного введения. Однако пожилого человека с серьезной инфекцией лучше всего лечить альтернативным антибиотиком из-за большей восприимчивости к побочным эффектам с пожилым возрастом.

    Безопасны ли аминогликозиды?

    Аминогликозиды содержат самое серьезное предупреждение FDA в отношении осложнений со стороны нервной системы, почек и уха, а также потенциальной блокады сигнальной системы от нерва к мышце. Возможность такой токсичности требует предельной осторожности при выборе лечения, тщательного дозирования в начале терапии аминогликозидами и тщательного мониторинга в течение курса. Мониторинг может включать анализ крови почек, проверку слуха и уровень лекарств.

    Отзыв

    Ограничения

    Медицинские работники должны использовать аминогликозиды с осторожностью в следующих случаях:

    • Никто, у кого была реакция гиперчувствительности на аминогликозид, не должен принимать его снова.
    • Особая осторожность перед лечением аминогликозидами рекомендуется всем, у кого в анамнезе есть проблемы с почками, ушами, нервной системой или нервно-мышечными заболеваниями, а также пожилым людям и новорожденным.
    • Одновременное наличие обезвоживания или электролитных нарушений также требует дополнительной осторожности.

    Можно ли принимать аминогликозиды во время беременности или кормления грудью?

    Аминогликозиды связаны с вредом для плода, поэтому их обычно избегают, если потенциальная польза не превышает риск. Использование аминогликозидов при грудном вскармливании более распространено, но все же необходимо учитывать возможность риска и пользы.

    Являются ли аминогликозиды контролируемыми веществами?

    DEA не классифицирует аминогликозиды как контролируемые вещества.

    Распространенные побочные эффекты аминогликозидов

    Ежедневный прием аминогликозидов может снизить частоту почечной токсичности, но все же существует риск следующих побочных эффектов:

    • Ототоксичность (повреждение уха) — потеря слуха, головокружение, головокружение, шум в ушах
    • Нефротоксичность (поражение почек) — повышение функциональных проб почек
    • Нейротоксичность (поражение нервной системы)
    • Нервно-мышечная блокада (выраженная слабость)
    • Припадки
    • Повышенное давление спинномозговой жидкости
    • Тошнота, рвота или диарея
    • Тяжелые аллергические реакции

    Сколько стоят аминогликозиды?

    Несмотря на свое давнее присутствие в медицинском мире, аминогликозиды по-прежнему имеют высокую цену.Распыляемый тобрамицин может стоить более 7000 долларов за месячный запас. Дисконтная карта SingleCare поможет вам сэкономить деньги на расходах на лекарства.

    В основе бактерицидной активности аминогликозидов лежит нарушение регуляции мембранного напряжения, обусловленное метаболической дисфункцией

    [Примечание редактора: авторы повторно представили на рассмотрение исправленную версию документа. Далее следует ответ авторов на первый раунд обзора.]

    […]

    Рецензент №1:

    В этой статье рассматривается важная и интересная проблема, а именно, почему аминогликозиды обладают бактерицидным действием.Опираясь в основном на репортер GCaMP6, который является сенсором кальция, авторы предоставляют некоторые данные, подтверждающие утверждение о том, что аминогликозиды вызывают гиперполяризацию клетки, что в конечном итоге приводит к летальному исходу. Хотя это представляет интригующий новый взгляд на механизм действия аминогликозидов, я подумал, что некоторые результаты были преувеличенно интерпретированы, и в конце статьи я все еще задаюсь вопросом (i) как аминогликозиды приводят к предполагаемому увеличению АТФ, как думают авторы. управляет обратным действием АТФазы F1Fo, вызывая гиперполяризацию и (ii) то, как гиперполяризация в конечном итоге убивает клетки.

    Мы сожалеем о чрезмерной интерпретации некоторых результатов, которые мы представили. Мы пересмотрели многие из наших результатов в контексте многочисленных предыдущих и текущих данных, связанных с гибелью клеток, вызванной аминогликозидами, и попытались поместить наши результаты в контекст более широкой картины нашего коллективного понимания эффективности аминогликозидов.

    Мы ответили на два вопроса, которые задавали этот рецензент, следующим образом:

    i) Мы включили более подробное контекстуальное описание того, как, по нашему мнению, аминогликозиды приводят к изменению потока АТФ, в подраздел «Нарушение регуляции АТФ предшествует индуцированному напряжением бактерицидному уничтожению».

    ii) Более подробное описание того, как гиперполяризация может убивать клетки, включено в раздел «Обсуждение».

    1) Рисунок 2D: Определенно кажется, что низкий pH уменьшает переходные процессы, но авторы должны убедиться, что на самом деле аминогликозиды меньше убивают в среде с таким низким pH.

    Имеются данные о защите от низкого pH в полевых условиях (Taber et al., 1987; Davis, 1987; Damper and Epstein, 1981). К сожалению, у нас не было времени решить эту проблему до прекращения работы лаборатории из-за COVID.У нас есть некоторые лабораторные данные, которые показывают данные по отдельным клеткам, коррелирующие с продолжающимся ростом до 16 часов при низком pH в присутствии аминогликозида, которыми мы рады поделиться, чтобы предоставить некоторые доказательства того, что рост все еще возможен, но мы этого не делаем. иметь анализ КОЕ золотого стандарта, чтобы поддержать его, и не будет, пока мы не вернемся в лабораторию.

    2) Что касается результатов, представленных на рисунке 3E, авторы утверждают, что нет корреляции между поглощением GTTR и переходными процессами кальция, но, по-видимому, существует своего рода закономерность, согласно которой поглощение GTTR увеличивается после продолжительного всплеска переходных процессов, т.е.е. ближе к концу каждой показанной трассы. Так что я не совсем уверен, что нет никакой связи.

    Мы согласны с тем, что корреляция во времени между поглощением GTTR и устойчивыми переходными процессами кальция свидетельствует о том, что между ними может существовать связь. Некоторые данные, которые противоречат этой положительной корреляции, представлены в разделе «Материалы и методы» на рис. 1D в сочетании с рис. 4A, B. Присутствие CCCP устраняет переходные процессы, но все же позволяет накапливать большие флуоресцентные молекулы (такие как GTTR) из-за образования пор, создаваемого аминогликозидами. .Вместо этого мы сосредоточимся на йодиде пропидия как на средстве измерения разрушения мембраны.

    3) «Однако данные по отдельным клеткам показали, что возникновение переходных процессов и поглощение PI не коррелировали. Катастрофические переходные процессы начались до поглощения красителя во всех наблюдаемых клетках». Но не может ли быть так, что катастрофические переходные процессы возникают легче, чем поглощение PI, но оба они сообщают о дефектах мембран, вызванных аминогликозидами?

    Да. Вы совершенно правы. См. раздел «Обсуждение».

    4) Наверное, я не очень понимаю, почему pH и протонофор CCCP уменьшают переходные процессы и эффективность аминогликозидов. Предотвращают ли эти методы лечения гиперполяризацию, поглощение аминогликозидов или что-то еще? Я понимаю, почему CCCP, вероятно, предотвращает гиперполяризацию, рассеивая PMF, но тогда не должны ли кислые условия pH усугублять наблюдаемые эффекты?

    PMF состоит из разностей напряжения и pH, поэтому при снижении внешнего pH больше PMF переносится в термин pH, а это означает, что требуется меньшее напряжение.При pH 6 клеткам не нужно напряжение, чтобы поддерживать PMF ~ 100 мВ. Мы включили более подробное описание в раздел «Материалы и методы».

    5) Увеличение КОЕ на рис. 4Е после добавления CCCP через 1 час не особенно велико — похоже, увеличение всего в 2-3 раза. Учитывая центральную важность этого эксперимента для модели, меня беспокоит чрезмерная интерпретация здесь скромных размеров эффекта.

    Ось была в логарифмическом масштабе, но мы приносим свои извинения за то, что не сделали увеличение более очевидным в тексте.См. подраздел «Напряжение переключается между бактерицидной и бактериостатической активностью в клетках, обработанных аминогликозидами».

    6) На рисунке 5 я думаю, что авторам важно измерить концентрацию АТФ более прямым способом, чем их флуоресцентный репортер, который, кажется, не имеет особенно большого динамического диапазона.

    Мы согласны с тем, что iATPSnFR не имеет большого динамического диапазона, и в связи с этим мы предприняли новые эксперименты для проверки абсолютных изменений.В свете этого нового эксперимента, который противоречил данным iATPSnFR, мы переформулировали наше объяснение и нашли много литературных источников, подтверждающих это новое объяснение. См. раздел «Материалы и методы», рисунок 5 — дополнение к рисунку 1D и подраздел «Нарушение регуляции АТФ предшествует индуцированному напряжением бактерицидному уничтожению».

    7) Почему большие переходные процессы кальция убивают клетки?

    Мы не можем определенно сказать, что транзиенты кальция предотвращают будущее деление клеток, хотя это остается интригующей возможностью.В текущем проекте мы гораздо более конкретно говорим, что используем переходные процессы кальция как средство визуализации смерти, но не можем доказать, что они вызывают смерть. У нас есть несколько примеров, подтверждающих отсутствие доказательств того, что большие переходные процессы кальция убивают клетки, включая подраздел «Поток кальция в одиночной клетке предсказывает клеточный ответ на аминогликозиды».

    8) Я действительно не понимаю, почему аминогликозиды повышают уровень АТФ, как это предполагалось на основании результатов, представленных на рис. 5. Если это просто вопрос ингибирования трансляции, то не должны ли бактериостатические антибиотики, такие как хлорамфеникол, демонстрировать аналогичное увеличение АТФ?

    Да.И некоторые неаминогликозидные ингибиторы трансляции действительно имеют увеличение АТФ с идентичной кинетикой, в то время как другие демонстрируют значительно другую кинетику, но в конечном итоге более высокие уровни флуоресценции (данные не были показаны до этого момента времени для упрощения представления рисунка), раздел «Материалы и методы», рисунок 5—рисунок дополнения 1С.

    Рецензент №2:

    В рукописи Bruni et al. из лаборатории Kralj авторы предположили, что бактерицидное действие аминогликозидов возникает из-за нарушения регуляции мембранного потенциала.Авторы использовали генетически кодируемый датчик кальция, ранее разработанный в Bruni et al., 2017.

    Введение очень короткое и может содержать больше информации о том, что известно о поглощении аминогликозидов (EDP-I и II, PMF, обратная связь,… Taber et al., 1987).

    Результаты интересные, провокационные и концептуально новые. Однако для подтверждения их выводов необходимы уточнения, средства контроля и новый опыт.

    Мы благодарим рецензента за отличные рекомендации и идею улучшить наше введение.Мы прислушались к этому совету и пересмотрели введение в пользу исторически значимого контекста для наших результатов. Это также изменило некоторые из ранее преувеличенных выводов, которые мы сделали, и надеемся, что этот новый проект будет более кратким и ясным.

    Основные версии:

    Меня больше всего беспокоит то, что авторы рассматривают поглощение как механизм действия аминогликозидов. Эта точка зрения приводит к удивительным выводам, как указано в названии статьи:

    «В основе бактерицидной активности аминогликозидов лежит дисрегуляция мембранного напряжения, а не поглощение.

    Мы изменили название и введение, чтобы они лучше отражали наши фактические наблюдения.

    Для меня аминогликозиды действуют на рибосомы, поэтому поглощение необходимо, без поглощения нет смерти. Авторы используют флуоресцентный гентамицин (GTTR) для отслеживания поглощения и наблюдают, что переходные процессы кальция появляются до поглощения препарата. Является ли обнаружение флуоресценции GTTR достаточно чувствительным для такого типа эксперимента?

    Мы согласны с тем, что усвоение необходимо.Мы представили доказательства того, что в этих E. coli может происходить поглощение, достаточное для уничтожения клеток в отсутствие мембранного потенциала (определяемого после восстановления мембранного потенциала в отсутствие аминогликозида). Основной текст рисунка 1С в сочетании с рисунком 4С, D

    Было бы интересно, если бы авторы могли использовать свои инструменты (GCaMP6, GTTR) в условиях, ранее использовавшихся в других исследованиях, чтобы подтвердить свои выводы: добавление хлорамфеникола для блокирования трансляции и этапа EDP-II; использовали измененные штаммы PMF (nuo sdh, биосинтез Fe-S) и штамм, устойчивый к Gm.

    Мы включили некоторые из наших экспериментов с ∆ nuo в новый текст (Рисунок 2 — дополнение к рисунку 1B). К сожалению, некоторые из других предложенных экспериментов не были проведены до того, как мы покинули лабораторию, но мы с нетерпением ждем возможности провести их в последующем исследовании. Рецензент может свободно обращаться к нам, не раскрывая свою личность, если он хочет обсудить или сотрудничать в этих типах экспериментов в дальнейшем, поскольку мы считаем, что есть достаточно места для улучшения текущей модели смерти от аминогликозидов с помощью наших новых инструментов.Кроме того, данные GTTR стали подозрительными, когда мы дополнительно изучили наши данные PI. Если поглощение PI может происходить в большинстве клеток даже при отсутствии мембранного потенциала, то поглощение GTTR нельзя считать происходящим через типичный путь поглощения аминогликозидов, поскольку они могут проникать через поры, которых нет во время первоначальное поглощение аминогликозидов. В связи с этими выводами мы удалили данные GTTR.

    В том же ключе авторам необходимо прояснить влияние низкого pH, бескислородной среды и CCCP (подраздел «Аминогликозиды, вызывающие катастрофические переходные процессы кальция»), эти три условия, как известно, снижают PMF (необходимо для поглощения аминогликозидов).Вместо этого авторы говорят об «окружающей среде, снижающей эффективность аминогликозидов».

    Мы выяснили влияние низкого pH и CCCP и попытались лучше объяснить их ингибирующие эффекты в дополнительном обсуждении (раздел «Материалы и методы»). Мы удалили часть данных о бескислородной среде, потому что не смогли установить бескислородные условия для всех необходимых экспериментов, чтобы четко аргументировать их защитный эффект во всем тексте. Мы надеемся рассмотреть различия, создаваемые аноксическими условиями, в будущей публикации, поскольку мы считаем, что это более тонко, чем снижение PMF.

    Наиболее удивительным результатом является то, что даже в присутствии CCCP рибосомы все еще диссоциированы с аминогликозидом, что позволяет сделать вывод, что для поглощения аминогликозида не требуется напряжение. Можно ли обнаружить флуоресценцию GTTR в присутствии CCCP?

    Это также удивило нас и в конечном итоге вдохновило большую часть направления этого проекта. Мы изменили основной текст, чтобы подчеркнуть этот момент, включая диссоциацию рибосомы на первом рисунке.Мы удалили данные GTTR из-за данных по йодиду пропидия в основном тексте. Рисунок 1D: GTTR увеличился в том же временном масштабе, что и наши эксперименты с PI, поэтому мы не можем исключить поглощение GTTR через поры. Таким образом, данные GTTR вызывают подозрения, если только они не могут быть обнаружены до поглощения PI (спектральное перекрытие GTTR и PI не позволяет нам определить этот результат). Мы изменили текст, чтобы отразить это.

    Во всех экспериментах флуоресценция GCaMP6 имеет тенденцию к увеличению даже до добавления лекарств.Учитывая, что предыдущее исследование в той же лаборатории показало, что использование агарозной прокладки приводит к индуцированному напряжением потоку кальция через локальную механическую среду, будет важно представить на том же рисунке контроль без аминогликозида. Хотя в тексте (подраздел «Аминогликозиды, вызывающие катастрофические транзиенты кальция») это сравнение сделано.

    Мы включили в основной текст рис. 2A, C, чтобы устранить этот недостаток.

    Рецензент №3:

    […]

    Основные версии:

    1) Авторы утверждают, что повышенный уровень клеточного АТФ изменяет активность F1Fo-АТФазы, вызывая гиперполяризованное состояние клетки.Хотя я согласен с авторами в том, что обратная активность F1Fo-АТФазы может вызывать гиперполяризацию, мне неясно, является ли это единственным или даже основным механизмом гиперполяризации при лечении аминогликозидами. Авторы представляют две линии доказательств, чтобы аргументировать свою точку зрения: мутанты с нокаутом АТФазы и данные об экспрессии mgtC.

    Мы согласны с тем, что существует множество АТФаз, которые могут влиять на напряжение мембраны, что снижает потенциальную важность F-АТФазы в контексте уничтожения аминогликозидов.Надеемся, что наши исправления в тексте прояснили, что эта молекулярная машина является лишь одним, хотя и значительным и важным фактором, способствующим уничтожению аминогликозидов в этом контексте. Мы обнаружили, что в штамме со всеми компонентами АТФазы все еще есть несколько переходных процессов, хотя и значительно уменьшенных по сравнению с исходным штаммом (рис. 5E).

    Первое, что меня беспокоит в связи с утверждением автора, заключается в том, что, хотя некоторые нокауты АТФазы демонстрируют снижение действия аминогликозидов, не существует ни одного мутанта, который устраняет этот эффект (изменения среднего стандартного отклонения кальция, переходные или восстанавливающие КОЕ).Это контрастирует с результатами, в которых авторы действительно устраняют гиперполяризацию с помощью других средств, таких как CCCP или pH. Это несоответствие предполагает возможность того, что обратная активность F1Fo-АТФазы может быть не единственной или даже основной причиной гиперполяризации.

    Мы нашли наблюдение, что ни один мутант не устранял аминогликозидный эффект, также вызывающим тревогу, и дополнительно обсудили этот момент. Чтобы решить эту проблему, мы включили полный нокаут F-АТФазы (DK8) в основной текст на рисунке 5E.К сожалению, из-за потери доступа к лаборатории, связанной с COVID, соответствующие эксперименты с DK8 CFU еще предстоит завершить. Независимо от этого результата, мы адаптировали текст, преуменьшив то, что, как мы первоначально утверждали, было центральной ролью этой АТФазы. Вместо этого мы теперь ссылаемся на относительно хорошо зарекомендовавший себя клеточный ответ ингибитора трансляции — нарушение регуляции метаболизма — как основной фактор гибели клеток. Хотя F-АТФаза способствует этой гибели клеток посредством гиперполяризации, она не является исключительно ответственной, учитывая результаты нокаута одного компонента.

    Во-вторых, экспрессия MgtC устраняет бактерицидную активность аминогликозидов. MgtC является переносчиком ионов магния, и поэтому также правдоподобно думать, что повышенное поглощение ионов магния предотвращает гиперполяризацию.

    В то время как mgtC активируется в ответ на низкий уровень магния и способствует поглощению Mg с другими компонентами его оперона, нам неизвестны доказательства того, что только mgtC является переносчиком ионов магния. Есть даже данные о том, что M.tuberculosis mgtC не связывает магний https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22984256, и, кроме того, большинство доказательств, которые мы нашли в отношении функции Salmonella mgtC, по-видимому, играют одну из регулирующих ролей в сотовый. Если мы сильно упустили доказательства обратного, пожалуйста, сообщите нам, что это такое, чтобы мы могли провести дополнительные эксперименты, чтобы убедиться, что функция mgtC, о которой мы заявляем, связана с ингибированием активности F-АТФазы, а не с поглощением Mg.

    2) Вопреки утверждению авторов, я не смог найти в рукописи доказательств, подтверждающих, что катастрофические транзиенты кальция являются непосредственной причиной гибели клеток.Более того, тот факт, что любая клетка, испытавшая кальциевые транзиенты в необработанном состоянии, не делилась, но и не погибала (Введение), вызывает вопрос, являются ли кальциевые транзиенты истинной причиной смерти.

    Было бы лучше, если бы авторы установили связь между переходными процессами кальция и гибелью клеток как корреляцию, а не как причинно-следственную связь. Однако, если авторы решат придерживаться своего утверждения о причинно-следственной связи, они должны показать, что переходных процессов кальция достаточно, чтобы убить клетку, независимо от возможных других эффектов, связанных с гиперполяризацией.Возможно, авторы могли бы использовать специфический хелатор кальция, такой как BAPTA, для предотвращения преходящей концентрации кальция и, следовательно, гибели клеток?

    Мы не можем доказать, что транзиенты кальция являются непосредственной причиной гибели клеток. К сожалению, в предыдущей версии текста у нас было предложение, намекающее на это. Это было удалено. У нас есть несколько примеров, подтверждающих отсутствие доказательств того, что большие переходные процессы кальция убивают клетки, включая подраздел «Поток кальция в одиночной клетке предсказывает клеточный ответ на аминогликозиды».

    Ниже я подробно описываю свои основные опасения относительно заявленного механизма действия:

    — Один из наиболее важных результатов в этой рукописи заключается в том, что некоторые нокауты АТФазы влияют на транзиенты кальция. Чтобы показать изменение между этими мутантами и штаммом WT, авторы измерили различия в среднем сигнале SD GCaMP6. Моя проблема в том, что измерения для разных нокаутов были сделаны в разные моменты времени (Рисунок 5D вверху и внизу. См. Таблицу 1). Я не думаю, что это правильный способ сравнения штаммов.Непонятно, почему авторы выбрали это странное сравнение.

    Мы полагаем, что большинство этих нокаутов АТФазы влияют на начало переходных процессов из-за их различных эффектов на состояние поляризации клетки и, следовательно, будут демонстрировать измененную кинетику. Мы рады провести статистическое тестирование в несколько моментов времени, если это предпочтительнее. Мы также можем разделить кривые GCSD разных штаммов на рисунке, чтобы улучшить читаемость, если это было основной причиной беспокойства.

    — Почему так много вариаций сигнала GCaMP6 между репликами WT? Например, тот же рисунок 5D и рисунок 2 — дополнение к рисунку 4EC, дополнительный рисунок 5A и 5E. В некоторых случаях вариация между разными репликами WT может быть даже больше, чем разница между мутантами АТФазы и штаммом WT.

    Показатели стандартного отклонения будут включать аспекты отношения сигнал-шум изображений GCaMP, которые неразрывно связаны с микроскопом, используемым для сбора данных.Во время наших экспериментов мы использовали более одного микроскопа (один с камерой sCMOS и воздушным объективом 40x, а другой с EMCCD с масляным объективом 100x), которые имеют очень разные шумовые характеристики. Таким образом, мы считаем, что единственный способ просмотреть этот тип анализа — это относительное измерение необработанных клеток или клеток дикого типа, взятых в одно и то же время. Для всех показанных данных биологические повторы и условия были взяты в один и тот же день на одном и том же микроскопе и использованы для сравнения. Используя эти относительные показатели, мы можем легко идентифицировать обработанные и необработанные состояния, а также исследовать кинетику и амплитуду переходных процессов кальция.

    — Кроме того, не должна ли концентрация АТФ уменьшаться, если F1Fo-АТФаза продолжает гидролизовать АТФ?

    На основе недавно включенных экспериментов мы адаптировали наше представление о результатах АТФ. Стационарный уровень АТФ меняется очень мало, но поток через нерибосомные компоненты резко возрастает. См. раздел «Материалы и методы», рисунок 5 — дополнение к рисунку 1D и подраздел «Нарушение регуляции АТФ предшествует индуцированному напряжением бактерицидному уничтожению».

    — Также неясно, почему нокаут atpC должен иметь более высокий мембранный потенциал, чем WT. В разделе «Обсуждение» авторы ничего не упоминают об atpC.

    См. подраздел «Нарушение регуляции АТФ предшествует индуцированному напряжением бактерицидному уничтожению». Мы добавили краткое обсуждение роли atpH и atpC. Раздел обсуждения.

    — Авторы не упоминают, почему переходные процессы кальция (и, возможно, увеличение концентрации АТФ) не наблюдаются у других антибиотиков, которые также нарушают рибосомальную активность, таких как хлорамфеникол?

    Дополнительные эксперименты подтвердили, что неаминогликозидные ингибиторы трансляции действительно увеличивают поток АТФ, а некоторые даже изменяют потенциал базальной мембраны (данные не включены).Эти новые данные поддерживают модель, которая включает ранее известные эффекты аминогликозидов, включая неправильно транслируемые белки и мембранные поры, что помогает объяснить разницу в бактерицидной активности. Надеюсь, теперь это несоответствие устранено. См. также рисунок 5 — дополнение к рисунку 1С.

    — Важно отметить, что сигнал GCaMP6 не сообщает непосредственно о мембранном потенциале. Следовательно, чтобы определить, вызывает ли гиперполяризация положительную обратную связь на поглощение гентамицина, необходимо использовать более прямой репортер мембранного потенциала, такой как тот, который авторы использовали для других своих измерений.

    Мы согласны с тем, что гиперполяризация может вызывать положительную обратную связь на поглощение гентамицина. Однако мы видим, что даже при отсутствии мембранного потенциала в клетку поступает достаточное количество аминогликозидов для диссоциации рибосомы и увеличения АТФ. Однако гиперполяризация необходима для бактерицидной активности, что представляет собой новый взгляд на роль напряжения в активности аминогликозидов.

    [Примечание редактора: далее следует ответ авторов на второй этап проверки.]

    […]

    1) Пересмотренная рукопись по-прежнему не включает эксперимент по поглощению аминогликозидов. Была ли у авторов альтернатива замене GTTR?

    Первоначально мы удалили данные GTTR из нашей пересмотренной рукописи, поскольку данные о диссоциации рибосом являются более конкретным индикатором активности аминогликозидов. Мы добавили его обратно, чтобы поддержать нашу гипотезу. Рисунок 1 — рисунок, дополняющий рисунок 1D (новая панель), показывает поглощение GTTR в отсутствие или в присутствии CCCP, снова демонстрируя поглощение красителя клетками независимо от напряжения мембраны.Кроме того, учитывая наши данные с PI, показывающими большое неспецифическое поглощение, сигнал GTTR может быть спутан с нашими факторами, что требует осторожности при интерпретации.

    2) Неясно, что означает «метаболическая дисфункция» в названии. Имеют ли авторы в виду увеличение внутриклеточного АТФ? Хотя в реферате утверждается, что «гиперполяризация возникла из-за измененного потока АТФ», трудно понять, почему и как АТФаза F1Fo меняет свое действие только тогда, когда мембранный потенциал достаточно высок (внутри более отрицательный), а не наоборот ( внутри не так отрицательно – мне кажется, что в этом случае лучше обратить действие, так как тогда они могут повысить мембранный потенциал до нормального уровня, обратив его…).

    Приносим свои извинения за путаницу в представлении модели. Когда мы говорим о метаболической дисфункции, мы имеем в виду вредное использование АТФ внутри клетки. АТФаза F1Fo может обменивать отрицательное (внутреннее) напряжение на АТФ. Поэтому, если он производит АТФ, он приближает напряжение к 0 мВ. С другой стороны, помпа также может использовать АТФ для увеличения (более отрицательной) поляризации мембраны. Таким образом, если баланс АТФ и напряжения нарушен, двигатель может переключиться с потребления АТФ на гидролиз АТФ.В нашей модели АТФ не потребляется рибосомами и, следовательно, может потребляться другими АТФазами (включая АТФазу F1Fo), которые затем гиперполяризуют мембрану, что приводит к переходным процессам.

    Мы попытались прояснить модель на рис. 5 — дополнение к рисунку 3 (новый дополнительный рисунок), показывающее этот пошаговый процесс. Кроме того, мы пересмотрели свое мнение, назвав шаг 2 «повышенным клеточным АТФ» вместо наших данных BacTiter-Glo, показав в целом, что клетки не имеют большего количества АТФ.Скорее мы полагаем, что существует то же количество АТФ, однако метаболическая нагрузка трансляции больше не способствует потреблению АТФ. Другие группы наблюдали аналогичные сдвиги в метаболической нагрузке в присутствии аминогликозидов и других ингибиторов трансляции (упомянутых в соответствующих частях статьи), поэтому мы считаем, что это часть более универсального эффекта ингибиторов трансляции, вызывающих метаболическую дисфункцию. Наш язык в подразделе «Нарушение регуляции АТФ предшествует индуцированному напряжением бактерицидному уничтожению» основного текстового документа отражает это изменение в мышлении, однако, если неясно, что мы имеем в виду сдвиг в потоке АТФ, а не увеличение объемных концентраций АТФ, мы будем пересмотреть наш язык, чтобы лучше отразить это мышление.

    3) Судя по имеющимся данным, мембранный потенциал играет решающую роль в проявлении бактерицидного действия. Хотя мутанты АТФазы и штамм, экспрессирующий mgtC, представленный здесь, вероятно, изменили мембранный потенциал без лечения антибиотиками, я не смог найти данных, показывающих уровень их базального мембранного потенциала по сравнению с WT. Без данных о потенциале базальной мембраны невозможно определить, обусловлены ли фенотипы мутантов различиями их потенциалов базальной мембраны или основным утверждением автора в аннотации.Было бы очень ценно, если бы авторы могли предоставить уровень потенциала базальной мембраны мутантов по сравнению со случаем WT, случаем с добавлением CCCP и / или случаем pH 6,5 в исследовании.

    Мы согласны с тем, что мембранный потенциал играет критическую роль в ответе на аминогликозиды и что защита, обеспечиваемая этими мутациями, может быть связана со снижением напряжения. Для проверки базального напряжения мы включили таблицу и рисунок (рис. 5 — дополнение к рисунку 2), которые содержат мембранные потенциалы для отдельных штаммов BW, DK8 (∆ unc — все компоненты F-АТФазы удалены) и BW+. мгтц.Мы заметили, что штаммы DK8 и BW+mgtC имели более поляризованный потенциал базальной мембраны по сравнению с одним только штаммом BW. Наконец, чтобы увидеть, был ли этот результат вызван штаммом или каким-то эффектом, специфичным для штамма, обработанного TMRM, мы использовали менее чувствительный краситель Nernstian DiOC 6 , чтобы оценить, изменилось ли поглощение красителя штаммом DK8 в целом. Мы наблюдали результаты, аналогичные нашим данным TMRM с красителем DiOC 6 . Эти данные согласуются с интерпретацией того, что защита возникает в результате изменения потребления АТФ, а не деполяризации.

    https://doi.org/10.7554/eLife.58706.sa2 .

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.