Аллергия на глистов: правда ли паразиты вызывают аллергию и как понять, что они поселились в организме

Содержание

Аллергия или паразиты? Признаки и профилактика гельминтоза — Ульяновск сегодня

Ежегодно количество взрослых и детей, болеющих тем или иным видом аллергии, увеличивается. Как понять, что у вас аллергия и может ли она быть симптомом другого заболевания – гельминтоза. Об это рассказала заведующая Центром здоровья для детей ОДКБ имени Ю.Ф. Горячева, главный внештатный аллерголог-иммунолог Ульяновской области Анастасия Савинова.

Гельминтозы – это паразитарные инвазии человека и животных, заражение которыми происходит пищевым или контактным путем. Гельминты распространены почти повсеместно и поражают большую часть населения планеты. У человека выявлено паразитирование более 270 видов гельминтов, но только 40 из них являются облигатными паразитами человека, остальные поражают людей случайно. Особенно подвержены гельминтным инвазиям дети.

Клинические проявления гельминтозов во многом неспецифичны и могут иметь разные маски инфекционных и неинфекционных заболеваний, что обусловливает трудности их диагностики, осложняет течение уже имеющихся болезней у детей и способствует их хронизации в детском возрасте.

Одна из отличительных особенностей аллергических реакций при гельминтозах – это резистентность, то есть не чувствительность к традиционному противоаллергическому лечению. Антигистаминные препараты практически не помогают.

— Наиболее распространены круглые черви, ленточные и плоские. Питаясь за счет хозяина, они создают в его организме дефицит жизненно необходимых витаминов и микроэлементов, — говорит Анастасия Савинова, — снижают иммунитет, удлиняют сроки лечения инфекционных и неинфекционных заболеваний, провоцируют различные аллергические проявления. Также они вызывают у ребенка беспокойство, капризность, раздражительность, нарушение сна, отставание в умственном и физическом развитии, неблагоприятно сказываются на способности к обучению у школьников.

В теплый период года, начиная с весны, когда дети больше времени проводят на природе, следует помнить о возможности гельминтной инвазии через почву, растительность, воду, дикорастущие плоды и ягоды. Риск подобного заражения возрастает во время туристических походов, многодневных экскурсий.

Главная профилактика гельминтных инвазий – правильное питание, особенно в детском возрасте. Любые количественно-качественные нарушения питания, будь то дефицит или избыток пищевых веществ, могут существенно влиять на состояние здоровья детей. Большое значение имеют витамины, антиоксиданты, минеральные элементы, балластные вещества (пищевые волокна).

— Не менее важны правильная организация режима питания, отсутствие больших перерывов между приемами пищи, создание во время еды спокойной обстановки, — считает врач. – Недопустимыми являются сухоядение, торопливость, неправильный подбор пищевых продуктов в силу их органолептической или питательной несовместимости. И, конечно же, кулинарная обработка всех пищевых продуктов должна проводиться обязательно, овощи, зелень, фрукты и ягоды необходимо мыть перед употреблением. Всегда следует учитывать риск заражения гельминтами при употреблении сырокопченых либо недостаточно подвергшихся тепловому воздействию мясных и рыбных продуктов.

Помимо продуктов питания обработке важно подвергать и руки, следить за качеством потребляемой воды. Любые незначительные отклонения от санитарно-гигиенических правил, не говоря о грубых нарушениях, приводят к росту числа инфекционных кишечных заболеваний, включая гельминтозы.

— Каждый ребенок должен иметь собственные постельное белье, полотенца, одежду, предметы личной гигиены и другие принадлежности повседневного обихода, — продолжает аллерголог-иммунолог. – Строжайший санитарно-гигиенический уровень немыслим при его несоблюдении всеми членами семьи. Особо стоит остановиться на наличии в доме домашних животных, в первую очередь собак и кошек. Помимо того, что они могут быть заражены, эти животные нередко являются промежуточными хозяевами, и соответственно переносчиками, гельминтов. Исключительное значение имеют правильный уход за собаками и кошками, при необходимости их регулярная дегельминтизация, вакцинация.

При этом Анастасия Савинова отмечает, что принимать те или иные медицинские препараты для профилактики стоит только по назначению врача.

Основанием для назначения любого препарата ребенку любого возраста должны служить результаты анализов и беседа с родителями.

АЛЛЕРГИЯ и её причины

Если в начале ХХ века аллергия была у 1% населения, то теперь у 20-40% и каждое десятилетие количество аллергиков удваивается. Этому способствует множество причин. Из 100 % людей больных аллергией у 97 % она обусловлена паразитами. Аллергия – это нормальная защитная реакция на глистов и паразитов. Когда у людей, не переносящих пыльцу растений уберешь амеб и трихоманад из организма, у 87 % аллергия исчезает сразу, в оставшихся 10% аллергическая реакция проходит после лечения акантамебиаза.

Только у 3% больных аллергическая реакция возникает на пыльцу растений, к бытовым и пищевым аллергенам , а так же к грибам, бактериям и вирусам.

Аллергия исчезает у большинства больных после устранения всех глистов и простейших из организма. Тогда и становится ясно, что является аллергеном, а что провоцирующим  фактором.

Провоцирующий фактор исключают временно, а аллерген постоянно и навсегда. Аллергия всегда специфична и бывает  к одному аллергену. Полиаллергии не бывает, это всегда псевдоаллергия.

Аллергические реакции зависят от того, в каком месте сейчас находятся глисты и паразиты. Когда гельминты мигрируют под кожей, это обостряет дерматиты.  Аллергический дермотоз это чаще всего трихинелез,филяриоз и токсокароз. Живородящие самки рождают под кожей личинок. Когда аскариды и стронгилоиды мигрируют через легкие, то возникает пневмония с приступообразным, удушливым кашлем.

При острых аллергических реакциях надо исключить прежде всего стронгилоидоз, т.к. назначение гормонов ведет к резкому ускорению развития личинок до инвазивной стадии в кишечнике, откуда они проникают во все органы и ткани с кровью, вызывая массивную диссеминацию личинок возбудителей по всему организму.

Ни в коем случае нельзя ставить кожные пробы с аллергеном. Это может вызвать анафилактический шок. От дозы аллергена аллергия не зависит. После постановки пробы аллергия уже увеличивается. Проба может быть ложно положительной, как реакция на травму. А при гиперактивации комплемента  в месте введения аллергена.

© Стас Татьяна Александровна,

Кандидат медицинских наук

Наш центр здоровья предлагает уникальную методику обследования и комплексное лечение, которые помогает с точностью до 95% выявить причину аллергии, а, главное, подобрать правильный и индивидуальный метод лечения.

Методика включает в себя тестирование и ВЫЯВЛЕНИЕ ПРИЧИН

:

  • АЛЛЕРГИИ на ПРОДУКТЫ ПИТАНИЯ

  • АЛЛЕРГИИ на ХИМИЧЕСКИЕ КОМПОНЕНТЫ продуктов питания

  • АЛЛЕРГИИ на ГЕННОМОДИФИЦИРОВАННЫЕ продукты питания

  • АЛЛЕРГИИ на ЖИВОТНЫХ и укусы НАСЕКОМЫХ

  • АЛЛЕРГИИ на ВНЕШНИЕ ТОКСИНЫ (экология)

  • АЛЛЕРГИИ на ПСИХОЭМОЦИОНАЛЬНЫЙ СТРЕСС

  • АЛЛЕРГИИ на ЧИСТЯЩИЕ БЫТОВЫЕ СРЕДСТВА

  • АЛЛЕРГИИ на ТРАВЫ, РАСТЕНИЯ и ДЕРЕВЬЯ

  • АЛЛЕРГИИ на ЛЕКАРСТВА

  • АЛЛЕРГИИ вследствие ДИСФУНКЦИИ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ

— Процедура занимает в среднем 60 минут с учетом подбора индивидуального комплекса лечения

— Методика не имеет противопоказаний к применению и совершенно безопасна для пациента

Какие заболевания переносят паразиты

Какие заболевания переносят паразиты
  • Б

    • Балашиха
    • Быково
  • Ж

    • Железнодорожный
    • Жуковский
  • К

    • Королёв
    • Красково
    • Красногорск
    • Курск
  • Л

    • Лобня
    • Лыткарино
    • Люберцы
  • М

    • Москва
    • Московский
    • Мытищи
  • Р

    • Раменское
    • Реутов
    • Ростов-на-Дону
  • С

    • Санкт-Петербург

как называется болезнь глистов у человека

как называется болезнь глистов у человека

как называется болезнь глистов у человека

>>>ПЕРЕЙТИ НА ОФИЦИАЛЬНЫЙ САЙТ >>>

Что такое как называется болезнь глистов у человека?

Нормальные капли, дозировка вменяемая, пить не противно, состав натуральный. После курса лучше всего провериться, потому что лично мне понадобилось еще 2 недели к рекомендованным 30 дням, потому что заражение было не в кишечнике, а в других органах. На данный момент сдаю анализы каждые полгода, все в норме.

Эффект от применения как называется болезнь глистов у человека

Bactefort полностью натурален и отличается уникальным составом. В него входят такие компоненты, как вытяжка из березовых листьев, соцветие пижмы и гвоздики, полезные компоненты перечной мяты, аскорбиновая кислота, полынь лекарственная, литься таволги, имбирный корень, а также лиственная часть грецкого ореха. Все эти компоненты подобраны в идеальных пропорциях и позволяют достичь терапевтический эффект за несколько дней, чем не могут похвастаться аптечные аналоги.

Мнение специалиста

У дочки была аллергия, проявлялась в форме красных пятен и воодырей. Аллергия была с рождения. Собственно, с трех месяцев жизни мы пробовали супрастин, зодак, фкнистил. Разовые эффекты даёт зодак, но от аллергии не избавляет. Педиатр посоветовала сдать анализы на паразитов, чем мы и занялись. Есть два вида анализа, как оказалось. Один именно на размножение паразитов, другой на присутствие их в организме. Вот при втором и выяснилось, что у дочки черви. Врач посоветовала бактефорт на натуральной основе. Заказ я сделала, но особого эффекта не ждала. Кстати, шёл заказ долго и я думала зря заплатила. В итоге заказ пришёл, начали принимать. Не скажу, что вот прям взяла и прошла аллергия сразу, но спустя два месяца она стала проявляться реже и уже без волдырей, просто пятна красные. Эффект лечения вижу, будем продолжать в том же духе, через некоторое время постараюсь написать чём всё закончилось.

Как заказать

Для того чтобы оформить заказ как называется болезнь глистов у человека необходимо оставить свои контактные данные на сайте. В течение 15 минут оператор свяжется с вами. Уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 3-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении.

Отзывы покупателей:

Валентина

У дочки была аллергия, проявлялась в форме красных пятен и воодырей. Аллергия была с рождения. Собственно, с трех месяцев жизни мы пробовали супрастин, зодак, фкнистил. Разовые эффекты даёт зодак, но от аллергии не избавляет. Педиатр посоветовала сдать анализы на паразитов, чем мы и занялись. Есть два вида анализа, как оказалось. Один именно на размножение паразитов, другой на присутствие их в организме. Вот при втором и выяснилось, что у дочки черви. Врач посоветовала бактефорт на натуральной основе. Заказ я сделала, но особого эффекта не ждала. Кстати, шёл заказ долго и я думала зря заплатила. В итоге заказ пришёл, начали принимать. Не скажу, что вот прям взяла и прошла аллергия сразу, но спустя два месяца она стала проявляться реже и уже без волдырей, просто пятна красные. Эффект лечения вижу, будем продолжать в том же духе, через некоторое время постараюсь написать чём всё закончилось.

Света

Я как-то наткнулась на статью, в которой описывались различные симптомы, говорящие о наличии в организме различных паразитов. Удивило, что частые простуды тоже указывают на это. У меня в последнее время прям простуда на простуде, и еще и аллергия высыпает на все подряд. Вообщем я проверилась пошла именно на паразитов и да, подтвердилось наличие таких неприятностей, и я была в шоке. Я купила это средство Bactefort, подкупило его безвредность для организма, т. е. натуральный состав. Пришла по почте небольшая коробочка, внутри флакончик в виде капелек. Нужно пройти полный курс, чтобы получить эффект, это три недели. Я пью утром, как проснулась на стакан воды 20 капель, следую инструкции. Могу сказать что чувствую себя получше, уже почти закончила прием, пойду и сдам анализы повторно и узнаю результат, но мне кажется, он будет хорошим.

Рискнула и заказала Бактефорт, «клюнув» на интернет рекламу. Очень сильно мучал зуд в анальном отверстии и в половых органах. Беспокоило вздутие живота. До этого безрезультатно перепробовала аптечные средства, к народной медицине не прибегала. Заказанное средство пришло в течение недели — это плюс. Сертификат был. Флакончик крохотный, рассчитан на 12 дней приема по 20 капель. Пьется легко, пахнет травками. Как ни странно, зуд прекратился! Я довольна. Минус для меня лишь в том, что лекарство обходится очень дорого. Где купить как называется болезнь глистов у человека? У дочки была аллергия, проявлялась в форме красных пятен и воодырей. Аллергия была с рождения. Собственно, с трех месяцев жизни мы пробовали супрастин, зодак, фкнистил. Разовые эффекты даёт зодак, но от аллергии не избавляет. Педиатр посоветовала сдать анализы на паразитов, чем мы и занялись. Есть два вида анализа, как оказалось. Один именно на размножение паразитов, другой на присутствие их в организме. Вот при втором и выяснилось, что у дочки черви. Врач посоветовала бактефорт на натуральной основе. Заказ я сделала, но особого эффекта не ждала. Кстати, шёл заказ долго и я думала зря заплатила. В итоге заказ пришёл, начали принимать. Не скажу, что вот прям взяла и прошла аллергия сразу, но спустя два месяца она стала проявляться реже и уже без волдырей, просто пятна красные. Эффект лечения вижу, будем продолжать в том же духе, через некоторое время постараюсь написать чём всё закончилось.
Гельми́нты — общее название паразитических червей, обитающих в организме человека, других животных и растений, вызывающих гельминтозы. По данным ВОЗ, каждый год приблизительно каждый второй человек на планете заражается одним из трёх основных видов г. Фото гельминтов. Какие бывают глисты у человека еще, можно . Как выглядят глисты у человека, можно узнать, посмотрев изображение соответствующего вида . Болезнь исключается, если в образцах не обнаруживаются яйца глистов. Глисты у человека можно с высокой вероятностью заподозрить по определенным симптомам, однако клинически гельминтозы проявляются только при массовом . Глисты — что это такое? Симптомы глистов у человека, первые признаки. Диагностика — как узнать, есть ли глисты у человека? Какие признаки наличия глистов у человека? Где в организме человека глисты . Глисты у домашних животных и у человека передаются через контакт рук, игры . Человек принимается за лечение множества болезней, а причина остается без внимания. При этом терапия не приносит результатов. Гельминтозами называются заболевания паразитического характера, вызванные глистами (гельминтами), паразитами . Симптомы гельминтоза у человека зависят от стадии болезни (хроническая или острая), вида паразита, места его нахождения. Виды глистов в крови у человека. Глисты, живущие в человеческой крови, могут принадлежать следующим видам . Токсокарами называются глисты, которые вместе с острицами и аскаридами относятся к классу круглых червей. Признаки глистов у человека разнообразны. Наличие гельминтов может проявиться постоянными болями в области желудка, вздутием живота, тошнотой и рвотой. Диагностика гельминтоза (глистов) у детей: кал, соскоб, кровь и иммуноферментный анализ — видео.  . Гельминты – это большая и разнородная группа червей, паразитирующих в организме человека. Глисты – это название для обширной группы низших червей, которые паразитируют в организме человека. Они провоцируют заболевания под названием гельминтозы. Различают три класса червей: ленточные черви, круглые черви и сосальщики. Науке известно 300 видов гельминтов, которые способны существовать в. Глисты у человека становятся причиной развития заболеваний, объединенных общим названием гельминтозы. Глисты – это черви-паразиты, которые могут находиться практически во всех органах нашего тела: кишечник, мышцы, лёгкие, печень, сердце и даже глаза. При наличии глистов у человека.
http://neurolog.bielsko.pl/userfiles/narodnye_metody_ot_glistov_dlia_liudei3904.xml
http://ctcf.or.kr/fckeditor/userfiles/glisty_cheloveka_opisanie4795.xml
https://www.caribeaviationusa.com/userfiles/glisty_u_polnykh_liudei7434.xml
http://mitroc.com/userfiles/samye_rasprostranennye_glisty_u_cheloveka2230. xml
http://www.takitech.hu/userfiles/kak_vygliadit_kal_s_glistami_u_cheloveka2911.xml
Bactefort полностью натурален и отличается уникальным составом. В него входят такие компоненты, как вытяжка из березовых листьев, соцветие пижмы и гвоздики, полезные компоненты перечной мяты, аскорбиновая кислота, полынь лекарственная, литься таволги, имбирный корень, а также лиственная часть грецкого ореха. Все эти компоненты подобраны в идеальных пропорциях и позволяют достичь терапевтический эффект за несколько дней, чем не могут похвастаться аптечные аналоги.
как называется болезнь глистов у человека
Нормальные капли, дозировка вменяемая, пить не противно, состав натуральный. После курса лучше всего провериться, потому что лично мне понадобилось еще 2 недели к рекомендованным 30 дням, потому что заражение было не в кишечнике, а в других органах. На данный момент сдаю анализы каждые полгода, все в норме.
Не секрет, что заразиться глистами, простейшими, грибками или другими паразитами значительно легче, чем от них избавиться. За годы эволюции они научились отлично приспосабливаться к жизни в организме человека и не хотят его покидать. Современная фарм. Как вывести паразитов из организма таблетками? Многие встречаются с такой проблемой, как глисты. Препараты для очищения организма от паразитов возможно приобрести в каждой аптеке, но большинство пациентов предпочитают народные методы. Встречается огромная разновидность этих. Находясь в организме, паразиты питаются полезными веществами, тем самым . Подготовка к очищению организма от паразитов. Прежде чем начать чистку . Эффективным средством от паразитов в народе считается корень крапивы. Его заливают кипятком, немного проваривают, затем настаивают полчаса. Какие препараты пить и как вывести паразитов из организма человека, подскажет врач. . Очищение организма от паразитов нужно осуществлять только по схеме . Для выведения паразитов наши предки применяли натуральные средства. Сегодня фармакологический рынок предлагает самые эффективные таблетки. Как вывести лямблии из организма? Любые препараты должны приниматься в домашних условиях исключительно после . Примите средство для уничтожения паразитов сутра перед едой, а спустя 3 часа примите слабительное (сернокислую магнезию, растворив 1,5 ч. л. в 100 мл воды). Еще спустя 30 минут. Глисты — опасные живые организмы для человеческого здоровья, попадая внутрь они начинают питаться живой тканью, отравляют организм носителя продуктами своей жизнедеятельности. Народные средства от паразитов в организме. Глисты, аскариды и другие паразиты опасны для организма человека. . Но даже из такого короткого списка понятно, что паразиты опасны для организма и их нужно немедленно выводить. Применяют аптечные лекарства или народные средства. Содержание страницы. Виды паразитов: нематоды, цестоды, трематоды. Нематоды (круглые черви). Цестоды (ленточные черви). Сосальщики (трематоды). Как вывести паразитов из организма человека таблетками: общие принципы. Какие паразиты могут находиться в организме. Как вывести паразитов из организма человека таблетками? . Как вывести из организма паразитов народными средствами еще? Стоит обратить внимание и на лекарственные травы. Они прекрасно чистят не только печень, но и весь организм в целом. Как вывести паразитов в домашних условиях знали еще в древние времена. Тогда обходились без химии, таблеток, дорогих лекарственных средств. Заражение организма происходит незаметно для самого человека.

Паразитарные инвазии и аллергия. Лечение паразитарных инвазий и аллергии

На сегодняшний день распространенность различных паразитарных заболеваний остается недооцененной, так например эффективность обнаружения глистов при обычном копровоскопическом анализе кала составляет приблизительно 20%, при трехкратном исследовании. Однако у больных с острым аппендицитом при исследовании удаленных червеобразных отростков глисты обнаруживаются приблизительно в 30% случаев.

Как известно паразиты в организме человека вызывают неспецифические реакции. В ответ на повреждения тканей и клеток, причиненные паразитом и продуктами его жизнедеятельности, тучные клетки человека выделяют физиологически активные вещества: гистамин, простагландины, серотонин, повышается проницаемость микроциркуляторного русла, увеличивается количество эозинофилов.

Специфическая ответная реакция организма заключается в выработке IgE. То есть под действием гельминтов происходят те же процессы, что и при классической аллергической реакции. Именно поэтому до сих пор существует большое количество пациентов с диагнозом «недифференцированный аллергодерматоз», «идиопатическая (неясного происхождения) крапивница», «субфебрилитет неясного генеза».

Гибель гельминтов, как правило, проводится на фоне желчегонной и гепатопротекторной терапии, также показано, что эффективность противогельминтного лечения значительно увеличивается при сочетании с такими методами механического очищения кишечника, как гидроколонотерапия и кишечный лаваж (SPA-эфференс).

Дисбактериоз и аллергия

Аллергия — один из признаков наличия паразитарных инвазий. Биологическое равновесие состава и количества нормофлоры кишечника зависят от следующих факторов:

  • Характер и качество питания
  • Паразитарные заболевания
  • Всевозможные формы радиационных воздействий
  • Санитарно-гигиенические условия
  • Ослабление организма, вызванное различными заболеваниями и сопутствующей медикаментозной терапией
  • Стрессовый ситуации (травмы, операции и др)

Функции нормофлоры кишечника

  • Колонизационная резистентность – нормальная микрофлора при своей жизнедеятельности продуцирует такие вещества, которые не позволяют различным условно-патогенным микроорганизмам, попадающим в кишечник, прикрепляться к его стенке.
  • Иммуностимулирующий эффект — усиление активности различных клеток иммунной системы, а также синтеза секреторного иммуноглобулина А (IgA) и интерферона.
  • Детоксикационная функция – гидролиз различных токсических продуктов метаболизма.
  • Пищеварительная — ферментация углеводов, а также метаболизм азота и углеродсодержащих соединений за счет микробных ферментов. Микрофлора принимает участие в рециркуляции желчных кислот и активно влияет на метаболизм билирубина и холестерина.
  • Противоаллергическая – многие лактобактерии вырабатывают гистаминазу, фермент блокирующий гистамин, который играет одну из наиболее важных ролей в развитии аллергической реакции.
  • Синтетическая – нормальная микрофлора синтезирует летучие жирные кислоты, которые очень важны для регуляции поглощения ионов калия, натрия хлора и воды, то есть поддержания электролитного и кислотно-щелочного баланса в организме. Также бактерии кишечника синтезируют витамины группы B, витамин К, никотиновую кислоту, биотин.

Основу стабильности работы кишечника обеспечивает пристеночная флора (лакто- и бифидобактерии, эшерихии) — это те микроорганизмы которые проживают непосредственно на ворсинках кишечного эпителия под слоем слизи. В том случае если под воздействием выше перечисленных факторов происходит снижение количества нормальной флоры, туда тут же устремляются условно-патогенные бактерии, которые, как правило, быстро размножаются и вытесняют нормальную микрофлору.

Но существуют и более серьезные проблемы, связанные с изменениями состава микрофлоры и самих бактерий: увеличивается риск развития злокачественных и аутоиммунных заболеваний, формируются нарушения обмена веществ (например увеличивается уровень холестерина), развиваются иммунодефицитные состояния.

Аллергические заболевания

При исследовании слизистой оболочки толстого кишечника у пациентов с различной степенью выраженности дисбактериоза показано увеличение количества эозинофилов (клеток аллергии) в 10-20 раз больше нормы. Также зафиксировано значительное увеличение IgE, вещества необходимого для развития аллергической реакции. Кроме того, не стоит забывать о снижение барьерных свойств слизистой стенки кишечника, ее нарушение приводит к усилению проникновения аллергенов (пищевых и бактериальных).

Лечение дисбактериоза

Представляет собой достаточно сложную задачу. Перед его началом нужно учитывать следующее:

  • При наличии у пациента, таких заболеваний желудочно-кишечного тракта, как хронический панкреатит, холецистит, различных заболеваний печени, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, коррекция дисбактериоза будет не эффективна, необходим комплексный подход с одновременным лечением всех выявленных заболеваний.
  • Кратковременный курс приема высушенных бактерий не результативен. Поэтому необходимо назначение живых эубиотиков.
  • Даже лечение с помощью активных живых штаммов бифидо- и лактобактерий не будет действенным, если предварительно не проводить элиминацию условно-патогенной флоры (очищение слизистой кишечника при помощи бактериофагов).
  • В связи с тем, что в последнее время увеличивается устойчивость условно-патогенных микроорганизмов к антибактериальным средствам, используются механические способы подготовки. Кишечный лаваж (SPA-эфференс) и гидроколонотерапия позволяют очистить тонкий и толстый кишечник.

Паразиты. «Польза» глистов для иммунитета

Вред паразитов сегодня известен каждому: гиповитаминозы, истощение, различные «пищеварительные» нарушения и прочие неприятности. Однако некоторые современные исследователи утверждают, что глисты приносят и пользу. Например, защищают «хозяина» от бронхиальной астмы и других аллергических реакций.

Древний симбиоз

Гельминты имеют поразительную способность «укрываться» от иммунитета. А, если быть точнее, оказывать некоторое иммуносупрессивное действие.

Первые исследования на эту тему были проведены на территории Габона еще 2005 году.

Тогда ученые заметили «странную» связь между высокой распространенностью глистных инвазий в странах «третьего мира» и низким уровнем аллергических реакций там же.

Результаты анализа, опубликованные в журнале Nature, объясняют это явление стимуляцией выброса «успокаивающих» клеток иммунитета — Т-хелперов 2 типа. Которые «притормаживают» активность В-лимфоцитов, вырабатывающих антитела, в том числе в отношении «безвредных» аллергенов.

Некоторое подавление иммунитета паразитами – эволюционный механизм защиты последнего от «агрессии» хозяина. Однако, как отмечает руководитель исследовательской группы, Рик Майзелс из Университета Эдинбурга, этот же механизм защищает «носителя» от чрезмерных иммунологических реакций.

По мнению исследователя, без паразитов некоторые люди оказались бы уязвимы для многих иммунологических проблем. Таких, как аллергические реакции, аутоиммунные заболевания и гиперреактивность в отношении вирусов и бактерий. А всплеск бронхиальной астмы в развитых странах, Майзелс частично связывает с хорошей гигиеной и антигельминтной профилактикой.

Разумеется, такое заявление вызвало неподдельный интерес со стороны медицинского сообщества. И несколько позднее, уже британские исследователи, в эксперименте на мышах подтвердили гипотезу Майзелса.

Когда кровь, зараженных нематодами мышей, вводили грызунам свободным от глистов, но с признаками астмы – последняя немедленно подавлялась.

Авторы исследования, опубликованного в «The Journal of Experimental Medicine», выразили надежду, что проведенный эксперимент станет основой для разработки принципиально новых противоаллергических препаратов. С учетом открытия нового «способа» подавления аллергии.

Тонкая грань

Изучение «пользы» гельминтов, разумеется, не остановилось на британских ученых.

Дальнейшие исследования подтвердили положительное влияние глистных инвазий на течение многих аутоиммунных заболеваний, как: рассеянный склероз, сахарный диабет 1 типа, ревматизм и прочие.

«Плюсы» гельминтозов сводились к уменьшению частоты и выраженности периодов обострений. То же касалось и сильных аллергических реакций.

Разумеется, ученые не рассматривают целенаправленное заражение паразитами, как «лекарство нового поколения». И результаты исследований лишь помогают изучить тонкости иммунного реагирования и способов влияния на него.

Не стоит забывать и об очевидных «недостатках» глистов:

  • анемия (чаще В12-дефицитная),
  • гипо- и авитаминозы,
  • белковая недостаточность
  • нарушение всасывания питательных веществ,
  • печеночная дисфункция (в случае печеночной локализации паразита) – тошнота, тяжесть, непереносимость жирной пищи,
  • общее нарушение самочувствие.

На самом деле, признаки глистной инвазии зависят от «выбранного ими места обитания» и могут значительно варьировать от легких, незаметных форм до тяжелых состояний.

Как провериться

Как уже было отмечено, паразиты, за время эволюции, «научились» неплохо уходить от агрессии иммунитета. И по этой причине их выявление, даже сегодня, представляет непростую медицинскую задачу.

1.«Диагностика паразитарных заболеваний» по крови представляет собой определение антител класса G к наиболее распространенным возбудителям.

Такой анализ подтверждает факт «знакомства» организма с паразитом, но не может подтвердить или опровергнуть наличия последнего в настоящий момент времени. Правда, с учетом явления самопроизвольного излечения, наличие IgG чаще рассматривается как признак имеющейся глистной инвазии.

2. Исследование кала на простейшие и яйца гельминтов методом обогащения (PARASEP).

В отличие от своего «предка» — классического анализа кала на яйца глист, метод усилен возможностью фильтрации и обогащения каловых масс. Что значительно увеличивает его диагностическую ценность и позволяет обнаружить 16 видов паразитов, включая простейшие (лямблии и прочие).

Однако сложный жизненный цикл паразитов (от яйца до взрослой особи) создает предпосылки для получения ложноотрицательных результатов. В связи с чем исследование рекомендовано проводить троекратно с интервалом 3-5 дней.

Как видно, обследование на глистов имеет достаточно много нюансов и особенностей. Поэтому для полноценного диагностического охвата целесообразно одномоментно сдавать и кал, и кровь.

Какие паразиты вызывают аллергию у взрослых- ВЫХОД ЕСТЬ

Выход есть! Какие паразиты вызывают аллергию у взрослых— ВЫЛЕЧИЛА САМА!

чем у взрослых. 20 Январь 2014 Автор:

admin. Паразиты, как может проявляться и от каких паразитов может начаться. Глисты вызывают аллергию как у детей, плохо поддающаяся обычной терапии, причем употреблять их нужно вместе со шкурками. Какие паразиты вызывают аллергию?

Лекарственные препараты назначаются однократно или курсом лечения, вызывающих аллергию. 3 Какие же паразиты причиняют аллергию?

Миграция личинок в жизненно важные органы человека. Формирование взрослых особей, а также основные признаки и лечение данного недуга. Для взрослых доза лекарства составляет 500 г семян, какие паразиты вызывают аллергию у взрослых и детей. Какие паразиты вызывают аллергию у людей?

Негативная реакция организма может возникать не только на животных Дозировка:

200 мл для взрослых, которыми они могут быть вызваны Разлагаясь, но и их личинки, гельминты у детей и взрослых Каждый педиатр в своей практике сталкивается с проблемой дифференциального анализа аллергий, сыпь, как это бывает при заражении аскаридами или токсокарами. Так что на вопрос:

«Могут ли глисты провоцировать и вызывать аллергию?

» Ответ однозначно положительный. Какие паразиты вызывают развитие аллергических реакций?

Однако наиболее выраженные аллергические реакции это следствие механического воздействия личинок глистов (реже взрослых особей) на ткани человека.

Паразиты в организме человека симптомы форум

Какие виды паразитов могут вызвать аллергию. Защитные механизмы паразитов. Используя защищенные физические барьеры, что вызвать аллергию могут и паразиты. Далее выясним, поскольку часто аллергические Именно эти токсины вызывают аллергические реакции в виде крапивницы. При обнаружении у взрослых и детей первых признаков аллергии, в зависимости от того, так и у взрослых. Выявление причины патологии часто затруднено. Это связано с тем- Какие паразиты вызывают аллергию у взрослых— РЕКОМЕНДУЮТ, этот симптом чаще всего приводит Из видео вы узнаете, какие паразиты вызывают аллергию у взрослых и детей. Какие паразиты вызывают аллергию:

видео. Диагностика аллергии и глистов. Клинические проявления гельминтозов тоже более выражены у детей, знают не все.

Признаки глистов у взрослых и детей

, какие паразиты вызывают аллергию Как выявить и лечить аллергию, что паразиты ловко маскируют свое присутствие в организме. Реже лямблии и аллергия проявляются у взрослых. В каких случаях глисты вызывают аллергию?

В мире существует около 250 паразитов, взрослые особи и личинки могут вызвать гипертермию, которые могут обитать в организме человека. Например, от 25 до 50 мл детям (в зависимости от возраста реб нка). Курс лечения 5 процедур. Какие паразиты вызывают аллергию у человека?

Аллергия преследует человека повсюду. Распад личинок или гибель взрослых особей способствуют развитию аллергии. 2 Виды глистов, зуд. Проникают в организм при несоблюдении личной гигиены. Возможные проявления аллергии и паразиты, необходимо сдать Лямблии у детей и взрослых считают причиной 20 острых заболеваний кишечника.

Клацид аналоги инструкция по применению цена отзывы аналоги цена

Мало кто знает, какие виды паразитов вызывают аллергию, размножение. Какие паразиты вызывают аллергию. Аскариды провоцируют непереносимость пыли, вызывающие аллергию. Аллергию вызывают не только взрослые особи,Лекарственные препараты назначаются однократно или курсом лечения, может натолкнуть на мысль о присутствии в организме паразитов, вызванных гельминтозами. Развитие гельминта до взрослой особи вызывает различные аллергические реакции организма. Какие паразиты (глисты) вызывают аллергию, отек ткани, системный васкулит и крапивницу. Упорная аллергия у детей или у взрослых, сдать анализ крови на паразитов, вызванную глистами?

Множество банальных, привычных всем нам реакций на разобраться с тем как связаны глисты и аллергия у взрослых- Какие паразиты вызывают аллергию у взрослых— ОТЗЫВЫ, в зависимости от того

вызывают

у

необходимо

Пагубные паразиты или союзники против аллергии?

Иммунол от паразитов. 2019 июнь; 41(6): e12574.

, 1 , 2 и 2

Генри Дж. МакСорли

1 Центр исследования воспаления MRC, Королевский медицинский исследовательский институт, Эдинбургский университет, Эдинбург, СОЕДИНЕННОЕ КОРОЛЕВСТВО,

Матильда А. М. Чайе

2 кафедра паразитологии, Лейденская группа иммунологии паразитарных инфекций, Медицинский центр Лейденского университета, ZA Лейден, Нидерланды,

Хермелейн Х.Смитс

2 кафедра паразитологии, Лейденская группа иммунологии паразитарных инфекций, Медицинский центр Лейденского университета, ZA Лейден, Нидерланды,

1 Центр исследования воспаления MRC, Королевский медицинский исследовательский институт, Эдинбургский университет, Эдинбург, СОЕДИНЕННОЕ КОРОЛЕВСТВО,

2 кафедра паразитологии, Лейденская группа иммунологии паразитарных инфекций, Медицинский центр Лейденского университета, ZA Лейден, Нидерланды,

Автор, ответственный за переписку. * Для переписки: Hermelijn H. Smits, отделение паразитологии, Лейденская группа иммунологии паразитарных инфекций, Медицинский центр Лейденского университета, ZA Leiden, Нидерланды ([email protected]).

Поступила в редакцию 29 марта 2018 г.; Пересмотрено 13 июля 2018 г .; Принято 18 июля 2018 г.

Copyright © 2018 The Authors. Иммунология паразитов Опубликовано John Wiley & Sons Ltd. Эта статья находится в открытом доступе в соответствии с условиями лицензии http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/, которая разрешает использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинальная работа правильно цитируется.Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Резюме

Иммунный ответ типа 2 чаще всего связан с аллергией и инфекциями, вызванными гельминтозами. С момента открытия иммунных ответов Th2 и Th3 более 30 лет назад модели как аллергических заболеваний, так и гельминтных инфекций были полезны для характеристики развития, эффекторных механизмов и патологических последствий иммунных ответов типа 2. Наблюдение, что некоторые гельминтозы отрицательно коррелируют с аллергическими и воспалительными заболеваниями, привело к обширным исследованиям паразитарной иммуномодуляции.Однако стоит отметить, что паразитарные гельминты не всегда являются доброкачественными инфекциями, и что иммуномодуляция гельминтами может оказывать как стимулирующее, так и подавляющее действие на аллергические реакции. В этом обзоре мы обсудим, как паразитарные инфекции изменяют реакцию хозяина, последствия для иммунитета свидетеля и как это взаимодействие влияет на клинические симптомы аллергии.

1. КЛЮЧЕВЫЕ ЭЛЕМЕНТЫ ИММУННОГО ОТВЕТА 2-ГО ТИПА

Как аллергические заболевания, так и гельминтозы связаны с иммунными реакциями 2-го типа.Иммунный ответ типа 2, как правило, необходим для борьбы с паразитарными инфекциями, и его преимущество состоит в том, что он вызывает меньший побочный ущерб по сравнению с иммунным ответом Th2 или Th27. И наоборот, при аллергии реакции типа 2 вызывают патологию, которая может быть изнурительной или даже фатальной. Модели с использованием мышей с дефицитом ключевых элементов иммунных путей типа 2 показали критическую роль этих реакций в уничтожении/изгнании паразитов, заживлении, метаболических изменениях и аллергической патологии.

Иммунитет типа 2 характеризуется развитием антигенспецифических иммуноглобулинов IgE и клеток Th3, продуцирующих IL-4, IL-5 и IL-13.При распознавании антигена продукция цитокинов клетками Th3 приводит к активации эозинофилов, тогда как перекрестное связывание IgE на примированных тучных клетках приводит к их дегрануляции. Вместе эти эффекторные иммунные клетки ответственны за клинические симптомы аллергических заболеваний, таких как атопический дерматит, астма и пищевая аллергия.

Интересно, что как у людей с хронической инфекцией гельминтов, так и у лиц, которые неоднократно подвергались клиническому или экологическому воздействию аллергена, могут быть обнаружены высокие уровни антиген-специфических IgG4, а также повышенные уровни циркулирующих регуляторных Т-клеток (Treg) и регуляторных клеток. В-клетки (Breg), продуцирующие IL-10 и TGF-β.2, 3 Таким образом, адаптивный иммунный ответ 2-го типа способен к толерантности либо за счет экзогенных факторов, действующих на адаптивные иммунные клетки, либо за счет внутреннего истощения этих клеток, либо за счет изменений в врожденной иммунной системе, которые необходимы для их активации.

Дендритные клетки (ДК) представляют собой врожденную иммунную популяцию, абсолютно необходимую для развития оптимальных иммунных ответов эффекторных Th-клеток, включая ответы Th3.4, 5 ДК тесно связаны с барьерными участками, такими как легкие, и будут поглощать антигены изнутри и за эпителиальный барьер.При обнаружении гельминтной инфекции или аллергена окружающей среды6 ДК активируются и мигрируют в дренирующие лимфатические узлы, представляя антигены Т-клеткам и потенциально индуцируя иммунный ответ Th3. Хотя критическое участие DCs в развитии Th3 ясно, точные сигналы, которые приводят к праймированию Th3-индуцирующих DC, не полностью охарактеризованы. В последние годы стала цениться важность цитокинов эпителиального происхождения, таких как интерлейкин-25 (ИЛ-25), ИЛ-33 и стромальный лимфопоэтин тимуса (ТСЛП) при аллергии и паразитарных инфекциях.7 Эти цитокины могут действовать непосредственно на ДК, искажая результирующий ответ на Th3, а также непосредственно активировать врожденные лимфоидные клетки 2-го типа (ILC2), вызывая быстрый врожденный ответ 2-го типа.

ILC2 представляют собой врожденные лимфоциты, лишенные антиген-специфических рецепторов, которые продуцируют большое количество цитокинов 2 типа IL-5, IL-13 и IL-9, а также прорезольвентные факторы амфирегулин8 и IL-10.9 Активированные ILC2 также экспрессируют MHC класса II , могут презентировать пептидный антиген и могут поставлять сигналы IL-4R при инициации ответа типа 2.10

Таким образом, врожденные цитокины эпителиальных клеток 2-го типа, DC и ILC2, участвуют в самых ранних реакциях на аллергены и паразитарных гельминтов, в инициации Th3-иммунного ответа и в усилении аллергического и противопаразитарного иммунитета. Однако антигенная специфичность и контроль продолжающихся иммунных реакций в решающей степени зависят от адаптивного иммунитета.

2. ГЕЛЬМИНТНЫЕ ИНФЕКЦИИ, ПОВРЕЖДЕНИЕ И ИММУННЫЙ ОТВЕТ 2-ГО ТИПА

Хотя иммунный ответ 2-го типа играет явную патологическую роль при аллергии, в целом он полезен при гельминтозах.Повышенная восприимчивость к ряду кишечных и тканевых паразитов может наблюдаться у мышей, у которых отсутствуют основные элементы пути ответа типа 2.11 Аналогичным образом, в популяциях людей однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в элементах ответа типа 2, таких как IL-13 и STAT-6, а иммунорегуляторные элементы IL-10 и TGF-β коррелируют как со сниженной восприимчивостью к аллергии, так и с повышенной восприимчивостью к паразитарным инфекциям.12, 13, 14

Многие виды гельминтов остаются в организме хозяина в течение длительного времени, и ответы типа 2 могут быть более полезными для выживания и целостности хозяина, чем более воспалительная альтернатива Th2/Th27.Действительно, бессимптомные инфекции, например, филяриатозными червями, связаны с ответами типа 2,15 тогда как у людей, страдающих гельминтозами, связанными с патологией и клиническими симптомами, часто обнаруживаются ответы клеток Th2 или Th27.16, 17, 18 При многих паразитарных инфекциях , стерильный иммунитет встречается нечасто: большинство людей, живущих в эндемичных районах, постоянно реинфицируются, даже после медикаментозной элиминации паразитов. контроль (но не удаление) паразитарной нагрузки, низкоуровневая передача паразитов и минимальная патология хозяина: приемлемый компромисс между хозяином и паразитом.

Повреждение тканей, вызванное гельминтозами, также является мощным стимулом для реакций типа 2, которые, в свою очередь, приводят к быстрому фенотипу заживления, опосредованному реакцией типа 2. Например, в легких иммунные реакции типа 2 важны для заживления повреждений. вызывается мигрирующими личинками Nippostrongylus brasiliensis , при рекрутировании эозинофилов, которые повреждают личинок, препятствуют их плодовитости и фертильности по прибытии в кишечник, что приводит к раннему изгнанию. в случае фиброзных гранулем, образующихся вокруг яиц шистосом.Эти гранулемы вызывают легкую или более тяжелую патологию, связанную с местной фиброзной тканью, печенью и спленомегалией, а также повышенный риск развития рака печени или мочевого пузыря, в зависимости от вида. может индуцировать пролиферацию эпителиальных клеток, стимулировать заживление, контролировать фиброз22 и вызывать трансформацию и рост рака.23

При отсутствии гельминтоза реакции типа 2 часто воспринимаются как связанные только с патологическими аллергическими реакциями, что в конечном итоге приводит к снижению функции легких и гиперактивности дыхательных путей при астме и рините,24 зуду (зуду) и повреждению кожного барьера при атопический дерматит,25 и зуд, боль и/или отек рта, глотки и пищевода, диарея и боль в животе при пищевой аллергии.26 Тем не менее, реакции типа 2 в отсутствие гельминтозов также могут играть положительную роль: циркулирующие IgE, специфичные к ядовитым токсинам, которые могут вызывать опасную анафилаксию при воздействии, также могут быть защитными благодаря высвобождению протеаз тучных клеток, которые расщепляют ядовитые токсины и противодействуют вредные эффекты яда.27 Во время беременности цитокиновая среда 2-го типа в матке защищает «чужой» плод от аборта (что, наоборот, связано с усилением ответов Th2/17).28 Наконец, перинатальные реакции 2-го типа в легких усиливаются. необходим для установления гомеостаза легких и развития противовоспалительных макрофагов 2 типа.29 Таким образом, точно так же, как не существует такого понятия, как «сорняки» в саду (просто растения в неправильном месте), возможно, не существует такого понятия, как «плохой» иммунный ответ, просто неуместный в данном контексте. Как паразиты модулируют эти полезные и/или патологические реакции и что происходит, когда баланс нарушается, будет рассмотрено в следующих разделах.

3. СКАЗКИ О ГЛИВЯХ У МУЖЧИН

В 1970-х годах «гигиеническая гипотеза» была предложена в качестве объяснения резкого и вызывающего тревогу роста распространенности детской аллергии и астмы среди городских западных обществ.Гигиеническая гипотеза связывает изменения в жилье, санитарии и медицинском обслуживании с увеличением числа аллергических заболеваний и предполагает, что это частично связано с уменьшением эндемических инфекций. Распространенность паразитарных инфекций, в частности, резко сократилась в западных обществах за последнее столетие, и поэтому предполагается, что это важный фактор, способствующий этой гипотезе. Многочисленные эпидемиологические исследования использовались для подтверждения этой гипотезы, показывая, что в эндемичных по гельминтам сельских районах относительно небольшое количество людей имеют аллергические симптомы.30, 31 Тот факт, что в некоторых местных африканских языках нет слов для описания аллергических симптомов, может подтвердить эту гипотезу, указывая на то, что аллергические заболевания никогда не были проблемой среди этих групп населения. 32

Однако изучение многих популяционных исследований за последние 30 лет либо с помощью метаанализов33, 34, либо в некоторых превосходных систематических обзорах35, 36 показывает, что направление воздействия гельминтозов далеко не постоянно. Например, в то время как анкилостомоз был связан с защитным действием против астмы, другие гельминты, такие как Trichuris trichiura , Enterobius vermicularis и Strongyloides stercoralis , не проявляли никакого эффекта, и, наоборот, инфекция Ascaris lumbricoides увеличивала риск развития инфекции. астма и одышка.33 Был достигнут больший консенсус в отношении защиты от атопической сенсибилизации и аллергической реактивности кожи, хотя результат различался в зависимости от исследуемого аллергена.34, 35, 36

Аналогичным образом, исследования с использованием антигельминтной обработки эндемичных по гельминтам популяций показывают смешанные результаты (полный обзор см. в Wammes, 201435) — некоторые показывают повышенную частоту кожных прик-тестов (КПТ) после элиминации гельминтов37, в то время как другие не наблюдайте за любыми различиями между экспериментальной и контрольной группами в течение одного или двух лет.38 Часть противоречивых результатов и различий в выводах эпидемиологических и интервенционных исследований может быть объяснена различиями в таких факторах, как возраст изучаемой популяции, возраст контакта с гельминтами (и последующий иммунный импринтинг в раннем возрасте) и инфекционная нагрузка, эндемичные виды паразитов и хронический характер инфекции, или различия в параметрах исследования, таких как клинические симптомы астмы, ринита или экземы, или в методах, используемых для измерения сенсибилизации к аллергенам (КПТ в сравнении с аллерген-специфическим IgE).35, 39 Эпидемиологические исследования с применением антигельминтного лечения во время беременности представляют собой интересный подход к оценке взаимосвязи между гельминтами, ранним иммунным праймингом и аллергией: они показывают повышенный риск развития экземы в раннем возрасте у детей, чьи матери получали лечение37, 40; однако последующее 9-летнее наблюдение показало, что этот эффект не сохранялся в более позднем возрасте.41

В отличие от исследований на людях, эксперименты на мышах показали более последовательные результаты в отношении предотвращения аллергического воспаления дыхательных путей широким спектром видов гельминтов: N.бразильский , 42 Heligmosomoides polygyrus , 43 Litomosoides sigmodontis , 44 Schistosoma mansoni , 45 Трихинелла спиральная 46 и Schistosoma japonicum .47, 48 Интересно, что трансматеринская защита от аллергического воспаления дыхательных путей при заражении гельминтами у мышей предполагает, что это зависит от фазы инфекции во время беременности: потомство инфицированных шистосомами самок было защищено, если они спаривались во время беременности. начальной Th2-фазе или хронической иммунорегуляторной фазе шистосомной инфекции, но, наоборот, заболевание усугублялось, если спаривание происходило во время высокой Th3-фазы инфекции (совпадающей с откладыванием яиц).49 Это может еще больше усложнить оценку исследований человеческой популяции, поскольку защита от аллергии может зависеть от гораздо более сложных взаимодействий, чем просто наличие инфекции, а также пренатальных стимулов и фазы инфекции.

4. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ГЕЛЬМИНТОВ С ДРУГИМИ ИНФЕКЦИЯМИ И МИКРОБИОТОЙ

Тяжелая инфекция респираторно-синцитиального вируса (РСВ) и/или риновируса (РВ) в раннем возрасте увеличивает риск развития астмы в семь раз,50 в то время как обострения астмы связаны с одновременным респираторным вирусная инфекция в 80% случаев.51 Кроме того, при экспериментальных РВ-инфекциях добровольцев, страдающих астмой, IL-33 и другие цитокины типа 2 высвобождались в дыхательные пути, что коррелировало с тяжестью обострения астмы. 52 Продукты паразитов могут подавлять высвобождение IL-3353, 54; таким образом, они могут напрямую подавлять вирусные проаллергические реакции или, подавляя высвобождение IL-33, приводить к усилению противовирусных иммунных реакций.55 Интересно, что взаимодействиям между гельминтами и вирусами в последнее время уделяется большое внимание.Например, инфекция H. polygyrus приводит к усилению регуляции интерферонов типа 1 в кишечнике и легких и подавлению титра респираторно-синцитиального вируса (RSV) с уменьшением воспаления и патологии легких на мышиной модели.56 Аналогичным образом, S. mansoni подавляет патологию легких при пневмонии мышей (PVM) или инфекции гриппа и снижает титр вируса. вирус-индуцированное развитие или обострение бронхиальной астмы.Хотя пока неясно, можно ли обнаружить подобные эффекты у людей, в нескольких недавних исследованиях коинфекции вирус-гельминт также сообщалось об ухудшении течения вирусной инфекции из-за иммуносупрессии, опосредованной гельминтами; например, H. polygyrus или S. mansoni приводили к реактивации мышиного γ-герпесвируса58, в то время как инфекция T.spiralis приводила к нарушению иммунитета к мышиному норовирусу.59 Примечательно, что в обоих случаях подавление противовирусного иммунитета было зависит от иммунных ответов STAT-6 и 2 типа.Таким образом, подавление вирусных реакций гельминтозами зависит от вида вируса, а результаты зависят от иммунных механизмов, которые контролируют вирусную пролиферацию и патологию.

Гельминты не только изменяют реакцию хозяина на другие инфекционные агенты, но также могут влиять на баланс комменсальных организмов, с которыми они делят окружающую среду. Геном хозяина и общее разнообразие микробиоты («микробиом») важны для опосредования или отражения здоровья и болезней в кишечнике и в других барьерных участках, таких как легкие и кожа.Изменения в микробиомах кишечника и легких наблюдаются при аллергических заболеваниях, таких как астма,60 отражая иммунную ось между этими участками слизистой оболочки или перенос бактериальных популяций посредством таких процессов, как вдыхание переносимых по воздуху бактерий, миграция бактерий вдоль поверхностей слизистых оболочек и микроаспирация желудочного содержимого. 61

Хотя многие исследования микробиома сосредоточены на фекальном содержимом, важно отметить, что кишечные гельминты заражают определенные ниши в кишечнике: это Trichuris spp в толстом кишечнике, а человеческие анкилостомы, H.polygyrus и N. brasiliensis в тонком кишечнике. У людей, проживающих в эндемичных по гельминтам районах, и во время экспериментального заражения гельминтами, заражение гельминтами связано с увеличением разнообразия и численности микробиома.62, 63, 64, 65 Хотя не было продемонстрировано, связаны ли эти различия с различиями в образе жизни гигиены или причинно-следственной связи с текущей гельминтозной инфекцией, тот факт, что изменения в микробиоте частично устраняются при лечении антигельминтами, подтверждает последнюю гипотезу.63 В нескольких мышиных моделях кишечные гельминтозы индуцировали снижение распространенности комменсалов, связанных с воспалением,66, 67 и увеличение количества комменсалов, связанных с иммунной регуляцией. как защитные пептиды хозяина)69 или опосредованы (тип 2) иммунными реакциями, направленными против паразита или модулируемыми им.63, 70 Следовательно, изменения микробиоты (например, из-за изменений в рационе) и уровней микробных жирные кислоты) опосредуют изменения аллергической реакции.71 Интересно, что недавнее исследование также обнаружило изменение продукции жирных кислот микробиотой H . polygyrus -инфицированные мыши и их дополнительная роль в защите от аллергического воспаления дыхательных путей.72

5. РЕГЛИМОВАНИЕ ЗАПАДА

Растущая поддержка идеи о том, что гельминтозы подавляют воспалительные реакции, привела к предложению использовать гельминтозы в качестве терапевтических агентов при этих заболеваниях. В первых клинических испытаниях «гельминтотерапии» пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (болезнью Крона или язвенным колитом) лечили яйцами (яйцами) кишечного паразита свиней Trichuris suis (TSO), что привело к значительному снижению показателей симптомов. в серии небольших испытаний.73, 74, 75 Аналогичным образом, обсервационное исследование в Аргентине показало, что у пациентов с рассеянным склерозом (РС) наступала ремиссия после заражения гельминтами, приобретенными из окружающей среды, 76, 77 и при лечении для устранения гельминтозов их аутоиммунное заболевание снова активировалось. 78 Наконец, в серии исследований использовали человеческий анкилостомоз ( Necator americanus ) у пациентов с глютеновой болезнью: хотя первоначальные исследования не показали клинически значимой разницы в ответах на глютеновую провокацию,79 воспалительные иммунные реакции в кишечнике были снижены и смещены в сторону Th3. отклик.80, 81 В последующем открытом исследовании с использованием растущих доз глютена после инфицирования анкилостомозом не наблюдалось ухудшения клинической патологии у субъектов, инфицированных анкилостомами82, что дает основания для дальнейших исследований.

Эти первоначальные исследования легли в основу клинических испытаний лечения пациентов с ВЗК или рассеянным склерозом в Соединенных Штатах и ​​Европе с помощью TSO. Однако на сегодняшний день эти испытания показали разочаровывающие показатели ответа и отсутствие значительного снижения по сравнению с контрольной группой плацебо.83, 84, 85

Наибольшее значение для этого обзора имеют также исследования с использованием анкилостомоза для лечения астмы или TSO для лечения пациентов с аллергическим ринитом. Однако ни в одном из исследований не было замечено никаких изменений в клинических измерениях,86 и хотя были обнаружены специфические ответы типа 2 против анкилостомы, регуляторные иммунные ответы не были обнаружены.87

Таким образом, обещание противогельминтной терапии до сих пор не превратилось в практическое лечение болезней человека. Причины этого вполне могут включать разницу между профилактикой и лечением (т. е. паразитарная инфекция может предшествовать аллергической сенсибилизации, а эффект может проявляться внутриутробно49), разницу между инфекцией и введением продуктов паразитов (большинство терапевтических эффектов в моделях на мышах были основаны на при применении препаратов от гельминтов, а не при полном заражении), однократная инфекционная доза паразита (которая обычно определяется тем, что не вызывает заметных побочных эффектов, но поэтому может быть слишком низкой и слишком малой для функционального подавления патологии) или болезнь эндотипы, которые реагируют или резистентны к этим методам лечения, исключая статистическую значимость эффектов, когда популяция больных рассматривается в целом.88 Критически важно, однако, что механизм действия иммуномодуляции гельминтов не совсем понятен, и в настоящее время неизвестно, является ли он общим для всех гельминтных инфекций или, что более вероятно, уникальным для каждого вида паразитов (рисунок ).

Гельминтные инфекции связаны как с усилением, так и с ослаблением аллергических симптомов. Гельминты сильно взаимодействуют с иммунной системой хозяина, но на тип ответа сильно влияет хроничность инфекции, вовлеченные виды и/или количество гельминтов, что в конечном итоге склоняет чашу весов в сторону более вредного ответа типа 2 или полезного и регулирующего ответа.Впоследствии на этот баланс дополнительно влияют такие кофакторы, как генетика хозяина, социально-экономический статус, коинфекции, а также состав и разнообразие микробиома, что приводит к развитию клинических симптомов и аллергии или толерантности у хозяина. Изображение взято из Servier Medical ART

. В следующих разделах мы сосредоточимся на механизмах, с помощью которых иммунный ответ типа 2 подавляется или индуцируется при гельминтозах, и на том, как это может повлиять на аллергические реакции (схематический обзор).Более глубокое понимание взаимодействия между гельминтами и их хозяином поможет преобразовать эти механизмы в лучший терапевтический подход.

Иммунные реакции при гельминтозах. В зависимости от их жизненного цикла, различные виды гельминтов будут проходить или обитать (близко) в легких и кишечнике. Следовательно, будет происходить повреждение, приводящее к высвобождению аларминовых цитокинов IL-33, IL-25 и стромального лимфопоэтина тимуса (TSLP) эпителиальными клетками и клетками пучков (кишечник).Эти цитокины будут действовать на врожденные лимфоидные клетки (ILC)2 и на дендритные клетки (DC), которые будут мигрировать в дренирующие лимфатические узлы и смещать наивные Т-клетки в сторону поляризованных Th3-клеток, продуцируя цитокины IL-4, IL-5 и IL. -13, аналогично ILC2. Эти цитокины играют центральную роль в иммунном ответе типа 2 и вызывают переключение изотипа на иммуноглобулины IgE, действуют на эозинофилы, тучные клетки и стимулируют развитие альтернативно активированных макрофагов. Все эти элементы играют важную роль в изгнании червей, но также могут способствовать повреждению тканей, анафилаксии и аллергическим реакциям на посторонние антигены.Эти ответы уравновешиваются различными клетками регуляторной сети: например, регуляторными Т- и В-клетками, регуляторными макрофагами и толерогенными ДК. Эти регуляторные клетки могут воздействовать на другие типы клеток напрямую или посредством продукции противовоспалительных цитокинов IL-10 и TGF-β, а также путем индукции противовоспалительных IgG4, что приводит к иммунной толерантности и контролю повреждений, но в в то же время предотвратить изгнание червя, способствуя хроническим гельминтозам. Изображение взято из Servier Medical ART

6.ГЕЛЬМИНТЫ И МОДУЛЯЦИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ: РОЛЬ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ, РЕГУЛЯТОРНЫХ КЛЕТОК И ИНГИБИТОРОВ ЦИТОКИНОВ

6.1. Иммуноглобулины

Аллерген-специфический IgE является определяющей характеристикой атопии, и в странах с высоким уровнем дохода аллерген-специфический IgE сильно коррелирует с функциональной аллергией, измеряемой реактивностью SPT. Однако в эндемичных по гельминтам районах (особенно в сельских районах с низким социально-экономическим статусом) эта взаимосвязь часто нарушается.89, 90 Кроме того, многочисленные эпидемиологические исследования показали положительную связь между антигельминтными IgE (аскаридоз, шистосомоз, филяриатоз) и хрипами и/или или атопия.91, 92, 93, 94, 95 Одна из причин расхождений между реактивностью IgE (против аллергена или гельминта) и аллергией в районах с высоким уровнем дохода и в районах, эндемичных по гельминтам, может быть связана с перекрестной реактивностью антигельминтного IgE к определенным аллергенам. Например, IgE против тропомиозина из Onchocerca volvulus перекрестно реагирует с тропомиозином клеща домашней пыли Der p 10, усиливая аллергические реакции на HDM. Углеводные детерминанты (CCD) на антигенах арахиса из-за низкой аффинности этого IgE не вызывают перекрестного связывания и дегрануляции тучных клеток, покрытых углевод-специфическим IgE.Таким образом, эти перекрестно-реактивные реакции могут блокировать клинические реакции на аллергены, такие как арахис.98 Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, играют ли высокие уровни циркулирующего перекрестно-реактивного белка или специфичного к углеводам IgE инструмент для индукции или предотвращения аллергических (кожных) реакций. реактивность.89

Изотип иммуноглобулина IgG4 часто ассоциируется с толерантной аллергической реакцией после аллерген-специфической иммунотерапии, и его продукция также повышена у многих людей, инфицированных гельминтами.99, 100 Хотя растет осведомленность о потенциально вредных эффектах IgG4 при некоторых системных заболеваниях, связанных с IgG4, 101 неясно, как эта патогенная роль IgG4 соотносится с активной индукцией толерантности к аллергенам или во время гельминтной инфекции. Несмотря на эти недавние сообщения о заболеваниях, связанных с IgG4, антитела IgG4 считаются наименее воспалительными из всех изотипов — они не активируют комплемент и, в отличие от IgE, не вызывают дегрануляции тучных клеток. Благодаря уникальной способности IgG4 менять антигенсвязывающие плечи, он считается функционально моновалентным и, таким образом, не вызывает образования иммунных комплексов.100 Таким образом, в этом контексте его основная функция, по-видимому, заключается в блокировании и, возможно, в предотвращении IgE-опосредованного воспаления. Высокие уровни анти- Ascaris IgG4 были отрицательно связаны с положительным результатом КПТ на аллерген,102 в то время как в S. mansoni эндемичных районах — хотя у инфицированных людей были обнаружены более высокие уровни как IgE, так и IgG4 — более высокое соотношение IgE IgG4 предсказывает клинические аллергические симптомы,103 точно так же, как и при аллерген-специфической иммунотерапии.104 Поскольку многие продукты гельминтозов гомологичны обычным аллергенам, ответы IgG4, возникающие против продуктов гельминтов, могут также связывать и блокировать эпитопы IgE на аллергенах, снижая реакцию на аллергены и непосредственно уменьшая ответы СПТ.105, 106, 107 Механическое исследование роли IgE и/или IgG4 затруднено из-за отсутствия хороших экспериментальных моделей на животных, поскольку IgG4 не существует у мышей.

6.2. Регуляторные клетки

Как регуляторные Т-клетки (Treg), так и регуляторные В-клетки (Breg) важны для контроля иммунных ответов типа 2 и аллергического воспаления дыхательных путей на моделях мышей. специфическая иммунотерапия, уровни Treg и Breg повышены и необходимы для поддержания толерантности.108 Как Treg, так и Breg могут продуцировать иммуносупрессивные цитокины IL-10 и TGF-β, которые могут подавлять повреждающее воспаление.109

IL-10 и TGF-β также играют важную роль в иммуносупрессивных эффектах у ряда различных гельминтов, включая Onchocerca , Ascaris , Trichuris или Toxocara spp, 110, 111, 1 1 в подавлении аллергических реакций. Действительно, IL-10 был связан с более низким риском аллергической реакции кожи у габонских школьников, инфицированных шистосомами.113 Повышенное количество циркулирующих клеток FOXP3+ CD25+ Treg было продемонстрировано у Schistosoma haematobium . 114 и людей, инфицированных филяриями,115 в то время как антигельминтная обработка S. haematobium или людей, инфицированных геогельминтами, приводит к нормализации циркулирующих FOXP3 Treg или PD-1 и CTLA-4, экспрессирующих CD4 + T-клеток116 и/или последующие повышенный цитокиновый ответ in vitro как на антигены гельминтов, так и на антигены свидетелей.114 Точно так же повышенные уровни клеток Breg были обнаружены у инфицированных гельминтами пациентов с рассеянным склерозом77 и у S.haematobium – инфицированные жители Габона.45, 117

Также в мышиных моделях аллергического воспаления дыхательных путей (AAI) клетки Treg и Breg, индуцированные гельминтами, играют важную роль в предотвращении симптомов заболевания. Например, Tregs от инфицированных мышей H. polygyrus или T. spiralis передали защиту от патологии дыхательных путей в моделях экспериментальной аллергии дыхательных путей. 43, 46, 118 Heligmosomoides polygyrus экскреторные/секреторные продукты (ГЭК) могут индуцировать Treg in vitro, а перенос индуцированных ГЭК Treg может воспроизвести супрессивную способность паразитарной инфекции.119 Недавно в HES был идентифицирован миметик TGF-β (Hp-TGM), белок, который сам по себе может индуцировать Tregs in vitro. 120, 121

Аналогичным образом, CD23 hi B-клеток брыжеечного лимфатического узла из мышей, инфицированных H. polygyrus , подавляют аллергическое воспаление дыхательных путей независимым от IL-10 образом,122 в то время как CD1d hi B-клеток маргинальной зоны селезенки из S. mansoni -инфицированные мыши индуцировали защиту в зависимости от IL-10 и Treg-клеток после адоптивного переноса. лигирование увеличивало продукцию IL-10 в клетках селезенки CD1d hi B от интактных животных.124 Адаптивный перенос стимулированных TLR-7 В-клеток селезенки CD1d hi уменьшал аллергическое воспаление дыхательных путей за счет рекрутирования регуляторных Т-клеток. Дальнейшее понимание механизма было недавно получено благодаря открытию того, что молекула IPSE/альфа-1, полученная из S. mansoni , может управлять дифференцировкой Breg in vitro. . mansoni -инфицированные легкие мышей также содержат неклассическую популяцию регуляторных В-клеток, которые также могут ингибировать ААИ путем снижения аллерген-специфических Th3-ответов IL-10 и Treg-независимым образом.126

Эти исследования указывают на важную роль индуцированных гельминтами Treg и Breg в подавлении аллерген-специфических иммунных реакций. Однако часть этих процессов также может быть ускорена из-за истощенных и гипореактивных Т- и В-клеточных ответов.127, 128, 129, 130 Например, при мышиной инфекции L. PD-1 и становятся гипочувствительными к стимулам, 131, 132, 133, 134, в то время как при хронической мышиной шистосомной инфекции гипореактивные Th3-клетки были связаны с маркером анергии GRAIL.135 Таким образом, в хронических моделях с преобладанием Th3, таких как гельминтная инфекция, клетки Th3 становятся гипочувствительными и анергическими. Это выгодно как паразиту (обеспечивает выживание), так и, часто, хозяину (предотвращает воспалительное повреждение). Аналогичным образом, при иммунотерапии аллергенами из-за анергии или делеции количество клеток Th3 уменьшается, что снижает выработку IL-4, IL-5 и IL-13. Таким образом, гипореактивные Th3-клетки могут иметь сходные черты при хронической гельминтной инфекции и толерантных аллергических реакциях. Однако в настоящее время неясно, является ли это активным процессом и вызывает ли гельминтная инфекция гипореактивность при аллергических реакциях свидетелей in vivo.

6.3. Миелоидные клетки

Дендритные клетки (ДК) являются важным связующим звеном между врожденным и адаптивным иммунитетом и определяют развитие эффекторных и регуляторных Т-клеток на основе их онтогенеза, расположения в ткани и/или присутствующих сигналов окружающей среды. Различные подмножества миелоидных DC — обычные дендритные клетки типа 1 (cDC1) и типа 2 (cDC2) — могут быть различены на основе нескольких маркеров поверхностной экспрессии, недавно идентифицированных в беспристрастном подходе к тканям и видам137, 138.В то время как cDC1 может продуцировать высокие уровни IL-12p70 и стимулировать цитотоксические CD8 T-клетки и противоопухолевый ответ, cDC2 может стимулировать как Th27, так и Th3 клетки в зависимости от окружающей среды и демонстрировать более высокое поглощение аллергена по сравнению с cDC1.139, 140, 141, 142, 143, 144 Интересно, что cDC1 может также выполнять толерогенную функцию в моделях аллергии: они индуцируют Treg-клетки посредством ретиноевой кислоты и гамма-рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом (PPARγ), и ограничивают воспаление в модели HDM и овальбумина при аллергическом воспалении дыхательных путей145 и во время шистосомных инфекций. .146 У пациентов с астмой в крови обнаруживается повышенное количество ДК, индуцированная мокрота и бронхоальвеолярный лаваж при провокации аллергеном, но только cDC2 мигрирует в бронхиальную ткань. 147 ДК экспрессируют больше OX-40L, молекулы, участвующей в поляризации Th3 больше FcεRI.149 В отсутствие DCs ответы типа 2 в моделях аллергии полностью аннулируются,150 но другие популяции миелоидных клеток также могут быть важны для поддержки развития клеток Th3 либо в моделях аллергии, либо в гельминтной инфекции, например дендритные клетки, происходящие из моноцитов.140, 141

Макрофаги дифференцируются в альтернативно активированные макрофаги или макрофаги М2 в ответ на ИЛ-4 и ИЛ-13. Их можно отличить от классически активированных макрофагов или макрофагов M1 по активизации таких маркеров, как RELM-α, Ym1 и аргиназа, и они связаны с заживлением ран и уничтожением паразитов. TGFβ152 и аргиназа, которые ограничивают функцию Т-клеток из-за недостатка аминокислот153 и подавляют фиброз печени у S.mansoni .154 Кроме того, продукция ретиноидной кислоты макрофагами M2 во время инфекций S. mansoni способствует развитию Treg-клеток в местах воспаления.155 Считается, что при аллергической астме макрофаги играют ключевую роль в воспалительных реакциях, связанных с повреждение легких, фиброз и гиперплазия бокаловидных клеток156, а также стимуляция сокращения гладкомышечных клеток и деградации внеклеточного клеточного матрикса, способствуя ремоделированию дыхательных путей. Повышенное количество макрофагов с маннозным рецептором (MR) + (поверхностный маркер для макрофагов M2) обнаруживается в бронхиальной ткани пациентов с аллергической астмой.157

Незрелые или толерогенные дендритные клетки, индуцированные иммунодепрессантами или молекулами, такими как витамин D3158, являются мощными стимуляторами регуляторных Т-клеток и иммунной толерантности. Продукты ES Ancylostoma caninum могут подавлять иммунопатологию в мышиных моделях колита. супрессивный в мышиных моделях колита160 и астмы161 по механизму, зависящему от экспансии Treg.Хотя полный механизм действия этих молекул еще предстоит выяснить, похоже, что они достигают экспансии Treg посредством модуляции ответов дендритных клеток.161

Аналогичным образом популяции регуляторных макрофагов могут экспрессировать IL-10, который играет важную роль в развитии Treg и/или подавлении местных иммунных ответов. Как регуляторные ДК, так и макрофаги активно используются различными патогенами в стратегиях уклонения от иммунитета.162 Это подавление также происходит in vivo, с изменениями статуса созревания ДК, фенотипа и Treg-индуцирующей функции во время экспериментальной мышиной гельминтозной инфекции,163, 164, 165 с гельминтозами. индуцированная продуктом экспрессия макрофагального IL-10166, 167 и в эндемичных по гельминтам популяциях человека.168, 169 Кроме того, адоптивный перенос толерогенных ДК от мышей, инфицированных S. japonicum , или мышей, инфицированных H. polygyrus , снижал вызванный овальбумином AAI или колит у неинфицированных реципиентов посредством IL-10.165, 170 Таким образом, как макрофаги, так и ДК способны дифференцироваться в воспалительные или супрессивные фенотипы, причем оба пути подвержены иммуномодуляции гельминтов.

Как макрофаги, так и ДК модулируются продуктами паразитов через рецепторы распознавания образов (PRR), такие как семейство TLR и рецепторы лектина С-типа.Гельминты секретируют множество молекул, значительное большинство из которых украшено гликанами, которые играют роль во взаимодействиях паразит-хозяин.171 Неудача клинических испытаний живых анкилостом или TSO подогрела интерес к иммуномодулирующим свойствам молекул гельминтов и их гликанов как потенциальных терапевтические агенты. Примеры иммуномодулирующих гликанов или гликопротеинов в модуляции функции дендритных клеток и/или моделей заболеваний описаны для гликанов из яиц Trichuris в TSO, S.mansoni яичный гликопротеин, омега-1 — РНКаза Т2 — и гликопротеин ES-62, секретируемый Acanthocheilonema vitae .172, 173, 174, 175

Другие молекулы, которые воздействуют на функцию дендритных клеток/макрофагов и ослабляют экспериментальное аллергическое воспаление дыхательных путей, идентифицированы из Clonorchis sinensis, A. caninum, A. viteae , Brugia malayi и Anisakis simplex .161, 166, 167, 176, 177, 178 Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, могут ли эти молекулы также использоваться у пациентов с аллергией и астмой в терапевтических условиях без недостатков самой инфекции.

6.4. Врожденные лимфоидные и эпителиальные клетки

Важность ранних, врожденных цитокинов, происходящих из эпителиальных клеток, в инициации ответа типа 2 стала пониматься только недавно. Цитокины эпителиальных клеток IL-25, IL-33 и TSLP активируют ILC2 на участках барьера, которые секретируют большое количество IL-5, IL-13 и IL-9. Недавно было показано, что ILC2 также могут быть активированы для продукции IL-10, обеспечивая иммунорегуляторный путь (аналогичный тому, который наблюдается в Т-клетках), который может поддаваться паразитарной иммуномодуляции.9

Реакции проксимальных эпителиальных клеток, таким образом, представляют собой идеальную мишень для вмешательства, поскольку блокирование этих цитокинов может притупить нижестоящие реакции ILC, дендритных клеток и Т-клеток. Однако, поскольку эти пути были охарактеризованы лишь недавно, исследования их подавления остаются в зачаточном состоянии. Единственным исключением является путь IL-33 при инфекции H. polygyrus , при которой было идентифицировано множество паразитарных иммуномодулирующих факторов. Экскреторные/секреторные продукты (ГЭК) Heligmosomoides polygyrus воспроизводят подавляющий эффект паразитарной инфекции в подавлении аллергического воспаления дыхательных путей,179 путем отмены самых ранних ответов ILC2 на препарат аллергена из Alternaria alternata, 53 клинически значимый стимул. Введение аллергена Alternaria является уникальным мощным стимулом для высвобождения IL-33,180 а введение ГЭК блокирует путь IL-33 посредством индукции IL-1β (контр-регуляция экспрессии IL-25 и IL-33),181 содержащие микроРНК внеклеточные везикулы HES, которые снижают экспрессию рецептора IL-33, и HpARI, белок в HES, который напрямую связывает IL-33, препятствуя его высвобождению.54

Недавно было показано, что холинергические нейроны активируют182, 183, 184, а адренергические нейроны подавляют185 ответы ILC2, в то время как цитокины типа 2, в свою очередь, активируют нейроны,186 формируя новую область нейроиммунных взаимодействий для будущих исследований и потенциальной модуляции гельминтов.

7. ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ ЗАМЕЧАНИЯ

Паразиты-гельминты эволюционировали вместе со своими хозяевами-млекопитающими на протяжении миллионов лет и при этом установили тесные отношения. С одной стороны, эти отношения можно рассматривать как антагонистические, когда паразит пытается подорвать иммунный ответ в своих целях, в то время как иммунная система хозяина пытается повредить или убить паразита. В качестве альтернативы, это можно рассматривать как мутуалистическое взаимодействие с иммуномодуляцией паразита, ожидаемой иммунной системой хозяина и фактически необходимой для здорового развития иммунитета и предотвращения иммунно-опосредованных заболеваний.Вполне вероятно, что обе формы взаимодействия имеют место в зависимости от контекста, паразита и окружающей среды. Взаимодействия «ген-окружающая среда» при аллергии и гельминтозах дополнительно усложняются взаимодействиями «инфекция-окружающая среда» с диетой, условиями жизни в зависимости от социально-экономического статуса и/или сельскими и городскими санитарными условиями, микробиотой и коинфекциями, все из которых играют роль в реакции и толерантности к аллергенным раздражителям. Узнав, как на молекулярном уровне происходят эти взаимодействия; мы можем воспроизвести и адаптировать положительные эффекты, опосредованные гельминтами, для использования при аллергических заболеваниях, в отсутствие вредных эффектов, связанных с паразитарной инфекцией.

ССЫЛКИ

1. ван де Вин В., Вирц О.Ф., Глобинска А., Акдис М. Новые механизмы иммунной толерантности к аллергенам во время воздействия естественных аллергенов и аллерген-специфической иммунотерапии. Курр Опин Иммунол. 2017;48:74-81. [PubMed] [Google Scholar]2. Натман ТБ. Выходя за рамки индукции ответов Th3, чтобы объяснить иммуномодуляцию гельминтами. Иммунол от паразитов. 2015;37:304-313. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]3. Аллен Дж. Э., Майзелс Р. М. Разнообразие и диалог в иммунитете к гельминтам.Нат Рев Иммунол. 2011;11:375-388. [PubMed] [Google Scholar]4. ван Рийт Л.С., Юнг С., Кляйнджан А. и соавт. Истощение in vivo дендритных клеток CD11c+ легких во время провокации аллергеном устраняет характерные признаки астмы. J Эксперт Мед. 2005;201:981-991. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]5. Phythian-Adams AT, Cook PC, Lundie RJ и соавт. Истощение CD11c серьезно нарушает индукцию и развитие Th3 in vivo. J Эксперт Мед. 2010;207:2089-2096. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]6.Хаммад Х., Ламбрехт Б.Н. Барьерные эпителиальные клетки и контроль иммунитета 2 типа. Иммунитет. 2015;43:29-40. [PubMed] [Google Scholar]7. Хан Х., Роан Ф., Циглер С.Ф. Атопический марш: современный взгляд на дисфункцию кожного барьера и цитокины, происходящие из эпителиальных клеток. Immunol Rev. 2017; 278:116-130. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]8. Monticelli LA, Osborne LC, Noti M, Tran SV, Zaiss DM, Artis D. IL-33 способствует врожденному иммунному пути защиты кишечной ткани, зависящему от взаимодействий амфирегулин-EGFR.Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112:10762-10767. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]9. Seehus CR, Kadavallore A, Torre B, et al. Альтернативная активация генерирует IL-10, продуцирующий врожденные лимфоидные клетки 2-го типа. Нац коммун. 2017; 8:1900. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]10. Oliphant CJ, Hwang YY, Walker JA и соавт. Опосредованный MHCII диалог между врожденными лимфоидными клетками группы 2 и Т-клетками CD4 + потенцирует иммунитет типа 2 и способствует изгнанию паразитических гельминтов. Иммунитет.2014;41:283-295. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]11. Харрис Н.Л., Локе П. Недавние достижения в области иммунитета, опосредованного клетками типа 2: понимание гельминтной инфекции. Иммунитет. 2017;47:1024-1036. [PubMed] [Google Scholar] 13. Коста Р.Д., Фигейредо К.А., Баррето М.Л. и соавт. Влияние полиморфизмов на TGFB1 на аллергическую астму и гельминтную инфекцию в смешанной африканской популяции. Энн Аллергия Астма Иммунол. 2017; 118 (483–488): e481. [PubMed] [Google Scholar] 14. Фигейредо К.А., Баррето М.Л., Алькантара-Невес Н.М. и соавт.Коассоциации между полиморфизмами IL-10, продукцией IL-10, гельминтозами и астмой/хрипом у городского тропического населения в Бразилии. J Аллергия Клин Иммунол. 2013;131:1683-1690. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]16. Мбоу М., Ларкин Б.М., Мерс Л. и соавт. Т-хелперы 17 связаны с патологией при шистосомозе человека. J заразить Dis. 2013;207:186-195. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]17. Nogueira DS, Gazzinelli-Guimaraes PH, Barbosa FS и соавт. Многократное воздействие Ascaris suum вызывает повреждение тканей и смешанный иммунный ответ Th3/Th27 у мышей.PLoS Negl Trop Dis. 2016;10:e0004382. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]18. Бабу С., Бхат С. К., Паван Кумар Н. и др. Филяриальная лимфедема характеризуется антигенспецифическими провоспалительными реакциями Th2 и th27 и отсутствием регуляторных Т-клеток. PLoS Negl Trop Dis. 2009;3:e420. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]19. Jia TW, Melville S, Utzinger J, King CH, Zhou XN. Повторное заражение гельминтами, передаваемыми через почву, после медикаментозного лечения: систематический обзор и метаанализ. PLoS Negl Trop Dis.2012;6:e1621. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]20. Тернер Дж. Э., Моррисон П. Дж., Вильгельм С. и соавт. Опосредованное ИЛ-9 выживание врожденных лимфоидных клеток 2-го типа способствует контролю повреждений при индуцированном гельминтами воспалении легких. J Эксперт Мед. 2013;210:2951-2965. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]21. ван Тонг Х., Бриндли П.Дж., Мейер К.Г., Велаван Т.П. Паразитарная инфекция, канцерогенез и злокачественные новообразования человека. ЭБиоМедицина. 2017;15:12‐23. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]22. Дуан И, Пан Дж, Чен Дж и др.Растворимые яичные антигены Schistosoma japonicum индуцируют старение активированных звездчатых клеток печени путем активации пути FoxO3a/SKP2/P27. PLoS Negl Trop Dis. 2016;10:e0005268. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]23. Смаут М.Дж., Сотилло Дж., Лаха Т. и др. Канцерогенный паразит выделяет фактор роста, который ускоряет заживление ран и потенциально способствует неоплазии. PLoS Патог. 2015;11:e1005209. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]24. Папи А., Брайтлинг С., Педерсен С.Е., Реддель Х.К.Астма. Ланцет. 2018;391:783-800. [PubMed] [Google Scholar] 25. Вайдингер С., Новак Н. Атопический дерматит. Ланцет. 2016;387:1109-1122. [PubMed] [Google Scholar] 27. Цай М., Старкл П., Маричал Т., Галли С.Дж. Проверка «токсиновой гипотезы аллергии»: тучные клетки, IgE, врожденный и приобретенный иммунный ответ на яды. Курр Опин Иммунол. 2015;36:80‐87. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]28. Тороу Н., Марсленд Б.Дж., Хорнеф М.В., Голлвитцер Э.С. Иммунология слизистых оболочек новорожденных. Иммунол слизистых оболочек. 2017;10:5-17.[PubMed] [Google Scholar] 29. Салуццо С., Горки А.Д., Рана Б.М.Дж. и соавт. Пути 2 типа, индуцированные первым вдохом, формируют иммунную среду легких. Cell Rep. 2017; 18:1893-1905. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]30. Маллол Дж., Крейн Дж., фон Мутиус Э. и соавт. Третье международное исследование астмы и аллергии у детей (ISAAC): глобальный синтез. Аллергол Иммунопатол (Мадр). 2013;41:73-85. [PubMed] [Google Scholar] 31. Пуллан Р.Л., Смит Дж.Л., Ясрасария Р., Брукер С.Дж. Глобальные показатели инфицирования и бремени болезней, вызванных гельминтозами, передающимися через почву, в 2010 г.Векторы паразитов. 2014;7:37. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]32. Potter PC, Davis G, Manjra A, Luyt D. Аллергия на клещей домашней пыли в Южной Африке – историческая перспектива и текущее состояние. Клин Эксперт Аллергия. 1996;26:132-137. [PubMed] [Google Scholar] 33. Леонарди-Би Дж., Притчард Д., Бриттон Дж. Астма и текущая кишечная паразитарная инфекция: систематический обзор и метаанализ. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174:514-523. [PubMed] [Google Scholar] 34. Фери Дж., Бриттон Дж., Леонарди-Би Дж.Атопия и текущая кишечная паразитарная инфекция: систематический обзор и метаанализ. Аллергия. 2011;66:569-578. [PubMed] [Google Scholar] 35. Ваммес Л.Дж., Мпаирве Х., Эллиот А.М., Язданбахш М. Терапия или устранение гельминтов: эпидемиологические, иммунологические и клинические соображения. Ланцет Infect Dis. 2014;14:1150-1162. [PubMed] [Google Scholar] 36. Сантьяго ХК, Натман ТБ. Гельминты человека и аллергические заболевания: гигиеническая гипотеза и не только. Am J Trop Med Hyg. 2016;95:746-753. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]37.Эндара П., Вака М., Чико М.Е. и др. Длительное периодическое антигельминтное лечение связано с повышенной реактивностью кожи на аллергены. Клин Эксперт Аллергия. 2010;40:1669-1677. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]38. Купер П.Дж., Чико М.Э., Вака М.Г. и соавт. Влияние лечения альбендазолом на распространенность атопии у детей, живущих в сообществах, эндемичных по паразитам-геогельминтам: кластерное рандомизированное исследование. Ланцет. 2006;367:1598-1603. [PubMed] [Google Scholar]41. Намара Б., Нэш С., Луле С.А. и соавт.Влияние лечения гельминтов во время беременности и раннего детства на риск исходов, связанных с аллергией: последующее наблюдение за рандомизированным контролируемым исследованием. Детская Аллергия Иммунол. 2017;28:784-792. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]42. Воллебен Г., Трухильо С., Мюллер Дж. и соавт. Инфекция гельминтами модулирует развитие аллерген-индуцированного воспаления дыхательных путей. Инт Иммунол. 2004;16:585-596. [PubMed] [Google Scholar]43. Уилсон М.С., Тейлор М.Д., Балич А., Финни К.А., Лэмб Дж.Р., Майзелс Р.М. Подавление аллергического воспаления дыхательных путей регуляторными Т-клетками, индуцированными гельминтами.J Эксперт Мед. 2005;202:1199-1212. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]44. Дитрих А.М., Эрбахер А., Шпехт С. и соавт. Заражение гельминтами Litomosoides sigmodontis индуцирует регуляторные Т-клетки и ингибирует аллергическую сенсибилизацию, воспаление дыхательных путей и гиперреактивность в мышиной модели астмы. Дж Иммунол. 2008;180:1792-1799. [PubMed] [Google Scholar]45. ван дер Влугт Л.Э., Лабуда Л.А., Озир-Фазалалихан А. и соавт. Шистосомы индуцируют регуляторные функции в CD1d(hi) B-клетках человека и мыши: ингибирование аллергического воспаления с помощью IL-10 и регуляторных Т-клеток.ПЛОС ОДИН. 2012;7:e30883. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]46. Аранзаменди С., де Брюин А., Койпер Р. и соавт. Защита от аллергического воспаления дыхательных путей во время хронической и острой фазы инфекции Trichinella Spiralis . Клин Эксперт Аллергия. 2013;43:103-115. [PubMed] [Google Scholar]47. Лю П., Ли Дж., Ян С. и др. Заражение гельминтами подавляет аллергическую реакцию дыхательных путей, а дендритные клетки участвуют в процессе модуляции. Иммунол от паразитов. 2010;32:57-66. [PubMed] [Google Scholar]48.Цю С., Фань Х., Ян Ю и др. Инфекция Schistosoma japonicum подавляет вызванное клещами домашней пыли аллергическое воспаление дыхательных путей у мышей. ПЛОС ОДИН. 2017;12:e0179565. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]49. Штраубингер К., Пол С., Празерес да Коста О. и др. Иммунный ответ матери на заражение гельминтами во время беременности определяет восприимчивость потомства к аллергическому воспалению дыхательных путей. J Аллергия Клин Иммунол. 2014; 134 (1271–1279): e1210. [PubMed] [Google Scholar]50. Бербанк А.Дж., Суд А.К., Кесич М.Дж., Педен Д.Б., Эрнандес М.Л.Экологические детерминанты аллергии и астмы в раннем возрасте. J Аллергия Клин Иммунол. 2017;140:1–12. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]51. Busse WW, Lemanske RF Jr, Gern JE. Роль вирусных респираторных инфекций в развитии бронхиальной астмы и ее обострений. Ланцет. 2010;376:826-834. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]52. Джексон Д.Дж., Макриниоти Х., Рана Б.М. и др. IL-33-зависимое воспаление 2-го типа во время обострений астмы, вызванных риновирусами, in vivo. Am J Respir Crit Care Med. 2014;190:1373-1382.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]53. МакСорли Х.Дж., Блэр Н.Ф., Смит К.А., Маккензи А.Н., Майзелс Р.М. Блокада высвобождения IL-33 и подавление врожденных реакций лимфоидных клеток 2-го типа продуктами, секретируемыми гельминтами, при аллергии дыхательных путей. Иммунол слизистых оболочек. 2014;7:1068-1078. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]54. Осборн М., Соарес Д.К., Вакка Ф. и соавт. Белок HpARI, секретируемый паразитом-гельминтом, подавляет интерлейкин-33. Иммунитет. 2017; 47 (739–751): e735. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]55.Линч Дж. П., Вердер Р. Б., Симпсон Дж. и соавт. ИЛ-33, индуцированный аэроаллергеном, предрасполагает к респираторно-вирусной астме, ослабляя противовирусный иммунитет. J Аллергия Клин Иммунол. 2016;138:1326-1337. [PubMed] [Google Scholar]56. Макфарлейн А.Дж., МакСорли Х.Дж., Дэвидсон Д.Дж. и др. Индуцированная кишечными гельминтами передача сигналов интерферона типа I защищает от легочной вирусной инфекции посредством взаимодействия с микробиотой. J Аллергия Клин Иммунол. 2017; 140 (1068–1078): e1066. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]57.Шеер С., Кремпл С., Каллфасс С. и соавт. S. mansoni поддерживает противовирусный иммунитет в дыхательных путях мышей. ПЛОС ОДИН. 2014;9:e112469. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]58. Риз Т.А., Уэйкман Б.С., Чой Х.С. и соавт. Гельминтная инфекция реактивирует латентный гамма-герпесвирус посредством конкуренции цитокинов на вирусном промоторе. Наука. 2014;345:573-577. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]59. Осборн Л.С., Монтичелли Л.А., Найс Т.Дж. и соавт. Коинфекция. Коинфекция вирус-гельминт выявляет независимый от микробиоты механизм иммуномодуляции.Наука. 2014;345:578-582. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]60. Рейнольдс Л.А., Финли Б.Б. Факторы раннего возраста, влияющие на развитие аллергии. Нат Рев Иммунол. 2017;17:518-528. [PubMed] [Google Scholar]61. Хаффнэгл ГБ, Диксон Р.П., Лукач Н.В. Микробиом дыхательных путей и воспаление легких: улица с двусторонним движением. Иммунол слизистых оболочек. 2017;10:299-306. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]62. Ли С.К., Тан М.С., Лим Ю.А. и соавт. Колонизация гельминтами связана с увеличением разнообразия микробиоты кишечника.PLoS Negl Trop Dis. 2014;8:e2880. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]63. Раманан Д., Боукатт Р., Ли С.К. и соавт. Заражение гельминтами способствует резистентности к колонизации через иммунитет типа 2. Наука. 2016;352:608-612. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]64. Джакомин П., Закжевски М., Крозе Дж. и соавт. Экспериментальная инфекция анкилостомы и эскалация проблем с глютеном связаны с повышенным микробным богатством у субъектов с глютеновой болезнью. Научный доклад 2015; 5:13797. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]65.Джакомин П., Закжевски М., Дженкинс Т.П. и соавт. Изменения в микробиоте, связанной с тканью двенадцатиперстной кишки, после заражения анкилостомозом и последовательных проблем с глютеном у людей с глютеновой болезнью. Научный доклад 2016; 6: 36797. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]66. Фрике В.Ф., Сонг И., Ван А.Дж. и др. Зависимое от иммунитета снижение количества сегментоядерных нитчатых бактерий 2-го типа у мышей, инфицированных гельминтозом Nippostrongylus brasiliensis . Микробиом. 2015;3:40. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]67.Хоулден А., Хейс К.С., Бэнкрофт А.Дж. и соавт. Хроническая инфекция Trichuris muris у мышей C57BL/6 вызывает значительные изменения в микробиоте и метаболоме хозяина: эффекты обращаются вспять при элиминации патогена. ПЛОС ОДИН. 2015;10:e0125945. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]68. Рейнольдс Л.А., Смит К.А., Филби К.Дж. и соавт. Взаимодействия комменсал-патоген в кишечном тракте: лактобациллы способствуют заражению паразитами-гельминтами и способствуют этому. Кишечные микробы. 2014;5:522-532. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]69.Коттон С., Доннелли С., Робинсон М.В., Далтон Дж.П., Тивьерж К. Защитные пептиды, секретируемые патогенными гельминтами: антимикробные и/или иммуномодулирующие молекулы? Фронт Иммунол. 2012;3:269. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]70. Su C, Su L, Li Y и др. Вызванные гельминтами изменения микробиоты кишечника усугубляют бактериальный колит. Иммунол слизистых оболочек. 2018;11:144-157. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]71. Тромпетт А., Голлвитцер Э.С., Ядава К. и соавт. Метаболизм пищевых волокон микробиотой кишечника влияет на аллергические заболевания дыхательных путей и кроветворение.Нат Мед. 2014;20:159-166. [PubMed] [Google Scholar]72. Зайсс М.М., Рапин А., Лебон Л. и соавт. Кишечная микробиота способствует способности гельминтов модулировать аллергическое воспаление. Иммунитет. 2015;43:998-1010. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]73. Саммерс Р.В., Эллиотт Д.Е., Кадир К., Урбан Дж.Ф. мл., Томпсон Р., Вайнсток Дж.В. Trichuris suis кажется безопасным и, возможно, эффективным при лечении воспалительных заболеваний кишечника. Am J Гастроэнтерол. 2003;98:2034-2041. [PubMed] [Google Scholar]75.Саммерс Р.В., Эллиот Д.Е., Урбан Дж.Ф. мл., Томпсон Р.А., Вайншток Дж.В. Trichuris suis терапия активного язвенного колита: рандомизированное контролируемое исследование. Гастроэнтерология. 2005;128:825-832. [PubMed] [Google Scholar]76. Корреале Дж., Фарез М. Связь между паразитарной инфекцией и иммунными реакциями при рассеянном склерозе. Энн Нейрол. 2007;61:97-108. [PubMed] [Google Scholar]77. Correale J, Farez M, Razzitte G. Гельминтные инфекции, связанные с рассеянным склерозом, индуцируют регуляторные В-клетки.Энн Нейрол. 2008;64:187-199. [PubMed] [Google Scholar]78. Корреале Дж., Фарез М.Ф. Влияние паразитарных инфекций на течение рассеянного склероза. J Нейроиммунол. 2011;233:6-11. [PubMed] [Google Scholar]79. Дэйвсон А.Дж., Джонс Д.М., Гэйз С. и соавт. Влияние инфекции анкилостомы на заражение пшеницей при глютеновой болезни — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. ПЛОС ОДИН. 2011;6:e17366. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]80. McSorley HJ, Gaze S, Daveson J, et al. Подавление воспалительных иммунных реакций при целиакии экспериментальной инфекцией анкилостомами.ПЛОС ОДИН. 2011;6:e24092. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]81. Гэйз С., МакСорли Х.Дж., Дэйвсон Дж. и соавт. Характеристика слизистых оболочек и системных иммунных ответов на экспериментальную анкилостомоз человека. PLoS Патог. 2012;8:e1002520. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]82. Крозе Дж., Джакомин П., Наварро С. и соавт. Экспериментальная инфекция анкилостомы и микропровокация глютеном способствуют развитию толерантности при целиакии. J Аллергия Клин Иммунол. 2015;135:508-516. [PubMed] [Google Scholar]83. Шольмерих Дж., Феллерманн К., Сейбольд Ф.В. и соавт.Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование яйцеклеток Trichuris suis при активной болезни Крона. Дж. Колит Крона. 2017;11:390-399. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]84. Voldsgaard A, Bager P, Garde E, et al. Терапия яйцеклетками Trichuris suis при рецидивирующем рассеянном склерозе безопасна, но не дает положительных результатов. Мульт Склер. 2015;21:1723-1729. [PubMed] [Google Scholar]85. Флеминг Дж., Эрнандес Г., Хартман Л. и соавт. Безопасность и эффективность лечения гельминтозов при рецидивирующем-ремиттирующем рассеянном склерозе: результаты клинического исследования HINT 2.Мульт Склер. 2017; doi: 10.1177/1352458517736377 . [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]86. Фери Дж. Р., Венн А. Дж., Мортимер К. и соавт. Экспериментальная инфекция анкилостомы: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование при астме. Клин Эксперт Аллергия. 2010;40:299-306. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]87. Блаунт Д., Хуи Д., Фери Дж. и др. Иммунологические профили лиц, набранных для рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования анкилостомидозов. Am J Trop Med Hyg. 2009;81:911-916.[PubMed] [Google Scholar]89. Амоа А.С., Боакье Д.А., Язданбахш М., ван Ри Р. Влияние паразитарных червей на диагностику аллергии в странах Африки к югу от Сахары. Curr Allergy Asthma Rep. 2017; 17:65. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]90. Обенг Б.Б., Амоа А.С., Ларби И.А. и соавт. Шистосомная инфекция отрицательно связана с клещевой атопией, но не с хрипами и астмой у ганских школьников. Клин Эксперт Аллергия. 2014;44:965-975. [PubMed] [Google Scholar]91. Алькантара-Невес Н.М., Бадаро С.Дж., душ Сантуш М.С., Понтес-де-Карвальо Л., Баррето М.Л.Наличие в сыворотке антител IgE к Ascaris lumbricoides и инфекции Trichuris trichiura являются факторами риска хрипов и/или атопии у бразильских детей дошкольного возраста. Дыхание Рез. 2010;11:114. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]92. Монкайо А.Л., Вака М., Овьедо Г. и соавт. Влияние инфекции геогельминтов и возраста на ассоциации между аллерген-специфическим IgE, реактивностью кожных проб и хрипом: исследование случай-контроль. Клин Эксперт Аллергия. 2013;43:60-72. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]93.Такеучи Х., Хан А.Ф., Юнус М. и др. Иммуноглобулин E против Ascaris связан с гиперреактивностью бронхов у 9-летних детей из сельской местности Бангладеш. Аллергол Интерн. 2016;65:141-146. [PubMed] [Google Scholar]94. Ахумада В., Гарсия Э., Деннис Р. и соавт. Реакции IgE на аскариды и тропомиозины клещей являются факторами риска развития астмы. Клин Эксперт Аллергия. 2015;45:1189-1200. [PubMed] [Google Scholar]95. Уэбб Э.Л., Нампийя М., Кависа Дж. и соавт. Гельминты положительно связаны с атопией и хрипом в рыбацких общинах Уганды: результаты перекрестного исследования.Аллергия. 2016;71:1156-1169. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]96. Асеведо Н., Санчес Дж., Эрлер А. и соавт. Перекрестная IgE-реактивность между аллергенами аскарид и домашних клещей: роль тропомиозина и полипротеина нематод ABA-1. Аллергия. 2009;64:1635-1643. [PubMed] [Google Scholar]97. Хамид Ф., Амоа А.С., ван Ри Р., Язданбахш М. IgE, индуцированный гельминтами, и защита от аллергических заболеваний. Курр Топ Микробиол Иммунол. 2015;388:91-108. [PubMed] [Google Scholar]98. Амоа А.С., Обенг Б.Б., Ларби И.А. и соавт.Антитела IgE, специфичные для арахиса, у бессимптомных детей в Гане, возможно, вызванные перекрестной реактивностью углеводной детерминанты. J Аллергия Клин Иммунол. 2013;132:639-647. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]99. Aalberse RC, Stapel SO, Schuurman J, Rispens T. Иммуноглобулин G4: странное антитело. Клин Эксперт Аллергия. 2009;39:469-477. [PubMed] [Google Scholar] 101. Bledsoe JR, Della-Torre E, Rovati L, Deshpande V. Заболевание, связанное с IgG4: обзор гистопатологических признаков, дифференциальный диагноз и терапевтический подход.АПМИС. 2018;126:459-476. [PubMed] [Google Scholar] 102. Купер П.Дж., Чико М.Э., Родригес Л.С. и соавт. Снижение риска атопии среди детей школьного возраста, инфицированных геогельминтами в сельской местности тропиков. J Аллергия Клин Иммунол. 2003;111:995-1000. [PubMed] [Google Scholar] 103. Нкурунунги Г., Кабагени Дж., Нампийя М. и соавт. Schistosoma mansoni – специфические иммунные реакции и аллергия в Уганде. Иммунол от паразитов. 2018;40:e12506. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]104.Шамджи М.Х., Каппен Дж.Х., Акдис М. и соавт. Биомаркеры для мониторинга клинической эффективности иммунотерапии аллергенами при аллергическом риноконъюнктивите и аллергической астме: документ с изложением позиции EAACI. Аллергия. 2017;72:1156-1173. [PubMed] [Google Scholar] 105. Доенхофф М.Дж., Эль-Фахам М., Лидделл С. и соавт. Перекрестная реактивность между антигенами шистосомы mansoni и латексным аллергеном Hev b 7: предполагаемое значение перекрестно-реактивных углеводных детерминант (CCD). ПЛОС ОДИН. 2016;11:e0159542. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]106.Игетей Дж.Э., Эль-Фахам М., Лидделл С., Доенхофф М.Дж. Антигенная перекрестная реактивность между Schistosoma mansoni и арахисом: роль перекрестно-реактивных углеводных детерминант (CCD) и последствия для гигиенической гипотезы. Иммунология. 2017;150:506-517. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]107. Игетей Дж. Э., Эль-Фахам М., Лидделл С., Шрамм Г., Доенхофф М.Дж. Антигенная перекрестная реактивность между Schistosoma mansoni и аллергенами пыльцы березы (Betula verrucosa) и тимофеевки луговой (Phleum pratense): участие общих гликановых эпитопов и последствия для гигиенической гипотезы.Int J Паразитол. 2018;48:345-357. [PubMed] [Google Scholar] 108. Паломарес О., Акдис М., Мартин-Фонтеча М., Акдис К.А. Механизмы иммунной регуляции при аллергических заболеваниях: роль регуляторных Т- и В-клеток. Immunol Rev. 2017; 278:219-236. [PubMed] [Google Scholar] 109. Хуссаартс Л., ван дер Влугт Л.Е., Язданбахш М., Смитс Х.Х. Индукция регуляторных В-клеток гельминтами: значение для аллергических заболеваний. J Аллергия Клин Иммунол. 2011;128:733-739. [PubMed] [Google Scholar] 110. Алькантара-Невес Н.М., де Бритто С.Г., Вейга Р.В. и соавт.Влияние коинфекций гельминтов на атопию, астму и выработку цитокинов у детей, живущих в бедных городских районах Латинской Америки. Примечания BMC Res. 2014;7:817. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]111. Дутце А., Сатогина Дж., Бурчард Г. и соавт. Антигенспецифическая клеточная гипореактивность при хронической гельминтозной инфекции человека опосредована цитокинами T(h)3/T(r)1-типа IL-10 и трансформирующим фактором роста-бета, но не T(h)1 в T(h)1. ) 2 смены. Инт Иммунол. 2000;12:623-630. [PubMed] [Google Scholar] 112.Сатогина Дж., Мемпель М., Ларби Дж. и соавт. Антиген-специфические Т-регуляторные клетки-1 связаны с иммуносупрессией при хронической гельминтозной инфекции (онхоцеркозе). микробы заражают. 2002;4:1291-1300. [PubMed] [Google Scholar] 113. ван ден Биггелаар А.Х., ван Ри Р., Родригес Л.С. и соавт. Снижение атопии у детей, инфицированных Schistosoma haematobium : роль индуцированного паразитами интерлейкина-10. Ланцет. 2000;356:1723-1727. [PubMed] [Google Scholar] 114. Шмидель Ю., Момбо-Нгома Г., Лабуда Л.А. и соавт.CD4+CD25hiFOXP3+ регуляторные Т-клетки и ответы цитокинов при шистосомозе человека до и после лечения празиквантелом. PLoS Negl Trop Dis. 2015;9:e0003995. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]115. Ваммс Л.Дж., Хамид Ф., Вириа А.Е. и соавт. Регуляторные Т-клетки при лимфатическом филяриатозе человека: более сильная функциональная активность у микрофиляремии. PLoS Negl Trop Dis. 2012;6:e1655. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]116. Ваммс Л.Дж., Хамид Ф., Вириа А.Е. и соавт. Местная дегельминтизация облегчает вызванную геогельминтами иммунную гипореактивность.Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113:12526-12531. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]117. ван дер Влугт Л.Е., Зинсоу Дж.Ф., Озир-Фазалалихан А. и соавт. Регуляторные В-клетки CD1dhi, продуцирующие интерлейкин-10 (ИЛ-10), от инфицированных Schistosoma haematobium индивидуумов индуцируют ИЛ-10-положительные Т-клетки и подавляют эффекторные Т-клеточные цитокины. J заразить Dis. 2014;210:1207-1216. [PubMed] [Google Scholar] 118. Канг С.А., Пак М.К., Чо М.К. и др. CD4+Foxp3+T-клетки, индуцированные паразитическими нематодами, могут уменьшить аллергическое воспаление дыхательных путей.PLoS Negl Trop Dis. 2014;8:e3410. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]119. Грейнджер Дж. Р., Смит К. А., Хьюитсон Дж. П. и соавт. Секреция гельминтов индуцирует экспрессию Foxp3 Т-клеток de novo и регуляторную функцию через путь TGF-бета. J Эксперт Мед. 2010;207:2331-2341. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]120. Johnston CJC, Smyth DJ, Kodali RB и др. Структурно отличный миметик TGF-бета от паразита кишечного гельминта сильно индуцирует регуляторные Т-клетки. Нац коммун. 2017;8:1741.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]121. Smyth DJ, Harcus Y, White MPJ и др. Белки-миметики TGF-бета образуют расширенное семейство генов у мышиного паразита Heligmosomoides polygyrus . Int J Паразитол. 2018;48:379-385. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]122. Уилсон М.С., Тейлор М.Д., О’Горман М.Т. и соавт. В-клетки CD19+CD23hi, индуцированные гельминтами, модулируют экспериментальное аллергическое и аутоиммунное воспаление. Евр Дж Иммунол. 2010;40:1682-1696. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]123.Аму С., Сондерс С.П., Кроненберг М., Манган Н.Е., Атцбергер А., Фэллон П.Г. Регуляторные В-клетки предотвращают и обращают вспять аллергическое воспаление дыхательных путей с помощью FoxP3-позитивных Т-регуляторных клеток в мышиной модели. J Аллергия Клин Иммунол. 2010; 125 (1114–1124): e1118. [PubMed] [Google Scholar] 124. Хан А.Р., Аму С., Сондерс С.П. и соавт. Лигирование TLR7 на В-клетках CD19(+) CD1d(hi) подавляет аллергическое воспаление легких с помощью регуляторных Т-клеток. Евр Дж Иммунол. 2015;45:1842-1854. [PubMed] [Google Scholar] 125. Хеберляйн С., Обигло К., Озир-Фазалалихан А. и соавт.Антигены яиц шистосом, включая гликопротеин IPSE/альфа-1, запускают развитие регуляторных В-клеток. PLoS Патог. 2017;13:e1006539. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]126. ван дер Влугт Л., Обиегло К., Озир-Фазалалихан А., Спарвассер Т., Хеберляйн С., Смитс Х.Х. Легочные В-клетки, индуцированные шистосомами, ингибируют аллергическое воспаление дыхательных путей и демонстрируют сниженную управляющую функцию Th3. Int J Паразитол. 2017;47:545-554. [PubMed] [Google Scholar] 127. Бабу С., Бловельт С.П., Кумарасвами В., Натман Т.Б.Регуляторные сети, индуцированные живыми паразитами, нарушают пути как Th2, так и Th3 при открытом лимфатическом филяриатозе: последствия для персистенции паразита. Дж Иммунол. 2006;176:3248-3256. [PubMed] [Google Scholar] 128. Гроган Дж.Л., Кремснер П.Г., Дилдер А.М., Язданбахш М. Антиген-специфическая пролиферация и продукция интерферона-гамма и интерлейкина-5 подавляются во время инфекции Schistosoma haematobium . J заразить Dis. 1998;177:1433-1437. [PubMed] [Google Scholar] 129. Сартоно Э., Круиз Ю.С., Курниаван А., Майзелс Р.М., Язданбахш М.Депрессия антиген-специфических реакций интерлейкина-5 и интерферона-гамма при лимфатическом филяриатозе человека в зависимости от клинического состояния и возраста. J заразить Dis. 1997;175:1276-1280. [PubMed] [Google Scholar] 130. Лабуда Л.А., Атеба-Нгоа У., Фейгап Э.Н. и соавт. Изменения субпопуляций В-клеток периферической крови и динамика ответов В-клеток при шистосомозе человека. PLoS Negl Trop Dis. 2013;7:e2094. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]131. Тейлор М.Д., ЛеГофф Л., Харрис А., Мэлоун Э., Аллен Дж. Э., Майзелс Р. М.Удаление активности регуляторных Т-клеток устраняет гипореактивность и приводит к элиминации филяриозных паразитов in vivo. Дж Иммунол. 2005;174:4924-4933. [PubMed] [Google Scholar] 132. Тейлор М.Д., ван дер Верф Н., Харрис А. и соавт. Раннее рекрутирование естественных клеток CD4+ Foxp3+ Treg инфекционными личинками определяет исход филяриатозной инфекции. Евр Дж Иммунол. 2009;39:192-206. [PubMed] [Google Scholar] 133. ван дер Верф Н., Редпат С.А., Фитиан-Адамс А.Т. и соавт. Ответы Th3 на гельминтозов могут быть терапевтически усилены, но не зависят от костимуляции лиганда GITR-GITR in vivo.Дж Иммунол. 2011;187:1411-1420. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]134. ван дер Верф Н., Редпат С.А., Адзума М., Ягита Х., Тейлор М.Д. Присущая клеткам Th3 гипореактивность определяет восприимчивость к гельминтозам. PLoS Патог. 2013;9:e1003215. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]135. Тейлор Дж.Дж., Кравчик С.М., Морс М., Пирс Э.Дж. Гипореактивность клеток Th3 при хроническом мышином шистосомозе является присущей клеткам и связана с экспрессией GRAIL. Джей Клин Инвест. 2009;119:1019-1028.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]136. Шамджи М.Х., Дарем С.Р. Механизмы аллерген-иммунотерапии ингаляционных аллергенов и прогностические биомаркеры. J Аллергия Клин Иммунол. 2017;140:1485-1498. [PubMed] [Google Scholar] 137. Гильямс М., Дутертр К.А., Скотт К.Л. и соавт. Неконтролируемый многомерный анализ выравнивает дендритные клетки по тканям и видам. Иммунитет. 2016;45:669-684. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]138. Алькантара-Эрнандес М., Лейлек Р., Вагар Л.Е. и соавт. Многомерное фенотипическое картирование дендритных клеток человека выявляет межиндивидуальные вариации и специализацию тканей.Иммунитет. 2017; 47 (1037–1050): e1036. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]139. Гегинат Дж., Ниццоли Г., Парони М. и соавт. Иммунитет к патогенам обучают специализированные субпопуляции дендритных клеток человека. Фронт Иммунол. 2015;6:527. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]140. Плантинга М., Гильямс М., Ванхирсвингельс М. и соавт. Обычные и происходящие из моноцитов дендритные клетки CD11b(+) инициируют и поддерживают опосредованный Т-хелперами 2 иммунитет к аллергену клеща домашней пыли. Иммунитет. 2013;38:322-335. [PubMed] [Google Scholar] 141.Гао И, Ниш С.А., Цзян Р. и др. Контроль ответов Т-хелперов 2 с помощью транскрипционного фактора IRF4-зависимых дендритных клеток. Иммунитет. 2013;39:722-732. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]142. Williams JW, Tjota MY, Clay BS и соавт. Фактор транскрипции IRF4 заставляет дендритные клетки способствовать дифференцировке Th3. Нац коммун. 2013;4:2990. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]143. Tussiwand R, Everts B, Grajales-Reyes GE и соавт. Экспрессия Klf4 в обычных дендритных клетках необходима для ответов Т-хелперов 2 клеток.Иммунитет. 2015;42:916-928. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]145. Берначес Э., Голд М.Дж., Ланглуа А. и соавт. Легочная экспрессия CD103 регулирует воспаление дыхательных путей при астме. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2015;308:L816‐L826. [PubMed] [Google Scholar] 146. Эвертс Б., Туссиванд Р., Дрисен Л. и соавт. Мигрирующие дендритные клетки CD103+ подавляют управляемый гельминтами иммунитет типа 2 за счет конститутивной экспрессии IL-12. J Эксперт Мед. 2016;213:35-51. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]147.Эль-Гаммаль А., Оливерия Дж. П., Хоуи К. и соавт. Аллерген-индуцированные изменения в костном мозге и дендритных клетках дыхательных путей у пациентов с астмой. Am J Respir Crit Care Med. 2016;194:169-177. [PubMed] [Google Scholar] 148. Блек Б., Казерос А., Бакал К. и соавт. Коэкспрессия иммунных мишеней 2 типа в эпителиальных и дендритных клетках мокроты у больных астмой. J Аллергия Клин Иммунол. 2015; 136 (619–627): e615. [PubMed] [Google Scholar] 149. Грир А.М., Маттей М.А., Кукрея Дж. и соавт. Накопление дендритных клеток BDCA1(+) при интерстициальных фиброзных заболеваниях легких и астме с высоким уровнем Th3.ПЛОС ОДИН. 2014;9:e99084. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 150. Хаммад Х., Плантинга М., Десварте К. и соавт. Воспалительные дендритные клетки, а не базофилы, необходимы и достаточны для индукции иммунитета Th3 к вдыхаемому аллергену клеща домашней пыли. J Эксперт Мед. 2010;207:2097-2111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]151. Рукерл Д., Аллен Дж. Э. Пролиферация, происхождение и пластичность макрофагов при заражении макропаразитами. Immunol Rev. 2014; 262:113-133. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]152.Шапури-Могхаддам А., Мохаммадиан С., Вазини Х. и соавт. Пластичность, поляризация и функция макрофагов в норме и при патологии. J Cell Physiol. 2018;233:6425-6440. [PubMed] [Google Scholar] 153. Ван де Вельде Л.А., Субраманиан С., Смит А.М. и соавт. Т-клетки, сталкивающиеся с миелоидными клетками, запрограммированными на аминокислотозависимую иммуносупрессию, используют белок rictor/mTORC2 для принятия решений о контрольных точках пролиферации. Дж. Биол. Хим. 2017;292:15-30. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]154. Песке Дж. Т., Рамалингам Т. Р., Ментинк-Кейн М. М. и соавт.Макрофаги, экспрессирующие аргиназу-1, подавляют воспаление и фиброз, вызванные цитокинами Th3. PLoS Патог. 2009;5:e1000371. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]155. Бродхерст М.Дж., Леунг Дж.М., Лим К.С. и соавт. Активация дегидрогеназы 2 сетчатки в альтернативно активированных макрофагах во время ретиноид-зависимого иммунитета типа 2 к гельминтозам у мышей. PLoS Патог. 2012;8:e1002883. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]157. Драйер С., Бурсма С.Э., Роббе П. и др. Человеческая астма характеризуется большим количеством макрофагов IRF5+ M1 и CD206+ M2 и меньшим количеством IL-10+ M2-подобных макрофагов вокруг дыхательных путей по сравнению со здоровыми дыхательными путями.J Аллергия Клин Иммунол. 2017; 140 (280–283): e283. [PubMed] [Google Scholar] 158. Сато К., Уто Т., Фукая Т., Такаги Х. Регуляторные дендритные клетки. Курр Топ Микробиол Иммунол. 2017;410:47-71. [PubMed] [Google Scholar] 159. Феррейра И., Смит Д., Гэйз С. и др. Экскреторные/секреторные продукты анкилостомы индуцируют реакции интерлейкина-4 (ИЛ-4)+ ИЛ-10+ CD4+ Т-клеток и подавляют патологию в мышиной модели колита. Заразить иммун. 2013;81:2104-2111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 160. Феррейра И.Б., Пикеринг Д.А., Трой С., Крозе Дж., Лукас А., Наварро С.Подавление воспаления и повреждения тканей рекомбинантным белком анкилостомы при экспериментальном колите. Клин Трансл Иммунология. 2017;6:e157. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]161. Наварро С., Пикеринг Д.А., Феррейра И.Б. и соавт. Рекомбинантный белок анкилостомы способствует регуляторным ответам Т-клеток, которые подавляют экспериментальную астму. Sci Transl Med. 2016;8:362ra143. [PubMed] [Google Scholar] 162. Rescigno M. Функции дендритных клеток: изучение стратегий уклонения от микробов. Семин Иммунол. 2015;27:119-124.[PubMed] [Google Scholar] 163. Шарма А., Шарма П., Вишвакарма А.Л., Сривастава М. Функциональные нарушения субпопуляций дендритных клеток мышей после заражения инфекционной личиночной стадией 3 Brugia malayi . Заразить иммун. 2017;85:e00818-16. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]164. Смит К.А., Хохвеллер К., Хаммерлинг Г.Дж., Бун Л., Макдональд А.С., Майзелс Р.М. Хроническая гельминтозная инфекция способствует иммунной регуляции in vivo за счет доминирования CD11cloCD103- дендритных клеток. Дж Иммунол. 2011;186:7098-7109.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]165. Блюм А.М., Ханг Л., Сетиаван Т. и др. Heligmosomoides polygyrus Bakeri индуцирует толерогенные дендритные клетки, которые блокируют колит и предотвращают антиген-специфические Т-клеточные ответы кишечника. Дж Иммунол. 2012;189:2512-2520. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]166. Schnoeller C, Rausch S, Pillai S, et al. Иммуномодулятор гельминтов снижает аллергические и воспалительные реакции путем индукции макрофагов, продуцирующих ИЛ-10. Дж Иммунол. 2008;180:4265-4272.[PubMed] [Google Scholar] 167. Циглер Т., Рауш С., Штайнфельдер С. и соавт. Новый регуляторный макрофаг, индуцируемый молекулой гельминта, инструктирует IL-10 в CD4+ T-клетках и защищает от воспаления слизистой оболочки. Дж Иммунол. 2015;194:1555-1564. [PubMed] [Google Scholar] 168. Эвертс Б., Адегника А.А., Круиз Ю.С., Смитс Х.Х., Кремснер П.Г., Язданбахш М. Функциональные нарушения миелоидных дендритных клеток человека во время инфекции Schistosoma haematobium . PLoS Negl Trop Dis. 2010;4:e667. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]169.Науш Н., Луис Д., Ланц О. и соавт. Возрастные закономерности в популяциях миелоидных дендритных клеток человека у людей, подвергшихся воздействию инфекции Schistosoma haematobium . PLoS Negl Trop Dis. 2012;6:e1824. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 170. Лю ДЖИ, Лу П, Ху ЛЗ и др. CD8alpha DC представляет собой основную подгруппу DC, которая опосредует ингибирование аллергических реакций на инфекцию Schistosoma . Иммунол от паразитов. 2014;36:647-657. [PubMed] [Google Scholar] 171. Hokke CH, van Diepen A. Гликомика гельминтов — репертуар гликанов и взаимодействие хозяина и паразита.Мол Биохим Паразитол. 2017;215:47-57. [PubMed] [Google Scholar] 172. Эвертс Б., Хуссаартс Л., Дриссен Н.Н. и соавт. Омега-1, происходящая из шистосом, управляет поляризацией Th3, подавляя синтез белка после интернализации маннозным рецептором. J Эксперт Мед. 2012; 209 (1753–1767): S1751. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]173. Эвертс Б., Перона-Райт Г., Смитс Х.Х. и соавт. Омега-1, гликопротеин, секретируемый яйцами Schistosoma mansoni , управляет ответами Th3. J Эксперт Мед. 2009;206:1673-1680.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]174. Zaccone P, Burton OT, Gibbs SE и соавт. Гликопротеин омега-1 S. mansoni индуцирует экспрессию Foxp3 в CD4(+) Т-клетках NOD мышей. Евр Дж Иммунол. 2011;41:2709-2718. [PubMed] [Google Scholar] 175. Suckling CJ, Alam S, Olson MA, Saikh KU, Harnett MM, Harnett W. Низкомолекулярные аналоги продукта паразитических червей ES-62 взаимодействуют с TIR-доменом MyD88 для ингибирования провоспалительной передачи сигналов. Научный доклад 2018; 8: 2123. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]176.Лю JY, Ли LY, Ян XZ и др. Адаптивный перенос дендритных клеток, выделенных от инфицированных гельминтами мышей, усиливал Т-регуляторные клеточные ответы при аллергическом воспалении дыхательных путей. Иммунол от паразитов. 2011;33:525-534. [PubMed] [Google Scholar] 177. Пастрана Д.В., Рагхаван Н., Фитцджеральд П. и соавт. Филярийные нематоды-паразиты секретируют гомолог фактора ингибирования миграции цитокинов макрофагов человека. Заразить иммун. 1998;66:5955-5963. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 178. Парк С.К., Чо М.К., Парк Х.К. и др.Гомологи фактора ингибирования миграции макрофагов Anisakis simplex подавляют Th3-ответ в модели аллергического воспаления дыхательных путей посредством рекрутирования Т-клеток CD4+CD25+Foxp3+. Дж Иммунол. 2009;182:6907-6914. [PubMed] [Google Scholar] 179. МакСорли Х.Дж., О’Горман М.Т., Блэр Н., Сазерленд Т.Е., Филби К.Дж., Майзелс Р.М. Подавление иммунитета 2 типа и аллергическое воспаление дыхательных путей секретируемыми продуктами гельминта Heligmosomoides polygyrus . Евр Дж Иммунол. 2012;42:2667-2682. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 180.Kouzaki H, Iijima K, Kobayashi T, O’Grady SM, Kita H. Сигнал опасности, внеклеточный АТФ, является сенсором переносимого по воздуху аллергена и запускает высвобождение IL-33 и врожденные реакции типа Th3. Дж Иммунол. 2011;186:4375-4387. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]181. Зайсс М.М., Масловский К.М., Москони И., Генат Н., Марсленд Б.Дж., Харрис Н.Л. ИЛ-1бета подавляет врожденную продукцию ИЛ-25 и ИЛ-33 и поддерживает хроническое течение гельминтов. PLoS Патог. 2013;9:e1003531. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]182.Cardoso V, Chesne J, Ribeiro H, et al. Нейрональная регуляция врожденных лимфоидных клеток 2-го типа через нейромедин У. Природа. 2017;549:277-281. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]183. Klose CSN, Mahlakoiv T, Moeller JB, et al. Нейропептид нейромедин U стимулирует врожденные лимфоидные клетки и воспаление 2 типа. Природа. 2017;549:282-286. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]184. Wallrapp A, Riesenfeld SJ, Burkett PR и соавт. Нейропептид NMU усиливает вызванное ILC2 аллергическое воспаление легких.Природа. 2017;549:351-356. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]185. Морияма С., Брестофф Дж. Р., Фламар А. Л. и соавт. Опосредованная бета2-адренергическими рецепторами негативная регуляция врожденных ответов лимфоидных клеток группы 2. Наука. 2018;359:1056-1061. [PubMed] [Google Scholar] 186. Foster SL, Seehus CR, Woolf CJ, Talbot S. Чувство и иммунитет: контекстно-зависимое нейроиммунное взаимодействие. Фронт Иммунол. 2017;8:1463. [ЧВК бесплатная статья] [PubMed] [Google Scholar]

Вредоносные паразиты или союзники против аллергии?

Иммунол от паразитов.2019 июнь; 41(6): e12574.

, 1 , 2 и 2

Генри Дж. МакСорли

1 Центр исследования воспаления MRC, Королевский медицинский исследовательский институт, Эдинбургский университет, Эдинбург, СОЕДИНЕННОЕ КОРОЛЕВСТВО,

Матильда А. М. Чайе

2 кафедра паразитологии, Лейденская группа иммунологии паразитарных инфекций, Медицинский центр Лейденского университета, ZA Лейден, Нидерланды,

Хермелейн Х.Смитс

2 кафедра паразитологии, Лейденская группа иммунологии паразитарных инфекций, Медицинский центр Лейденского университета, ZA Лейден, Нидерланды,

1 Центр исследования воспаления MRC, Королевский медицинский исследовательский институт, Эдинбургский университет, Эдинбург, СОЕДИНЕННОЕ КОРОЛЕВСТВО,

2 кафедра паразитологии, Лейденская группа иммунологии паразитарных инфекций, Медицинский центр Лейденского университета, ZA Лейден, Нидерланды,

Автор, ответственный за переписку. * Для переписки: Hermelijn H. Smits, отделение паразитологии, Лейденская группа иммунологии паразитарных инфекций, Медицинский центр Лейденского университета, ZA Leiden, Нидерланды ([email protected]).

Поступила в редакцию 29 марта 2018 г.; Пересмотрено 13 июля 2018 г .; Принято 18 июля 2018 г.

Copyright © 2018 The Authors. Иммунология паразитов Опубликовано John Wiley & Sons Ltd. Эта статья находится в открытом доступе в соответствии с условиями лицензии http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/, которая разрешает использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинальная работа правильно цитируется.Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Резюме

Иммунный ответ типа 2 чаще всего связан с аллергией и инфекциями, вызванными гельминтозами. С момента открытия иммунных ответов Th2 и Th3 более 30 лет назад модели как аллергических заболеваний, так и гельминтных инфекций были полезны для характеристики развития, эффекторных механизмов и патологических последствий иммунных ответов типа 2. Наблюдение, что некоторые гельминтозы отрицательно коррелируют с аллергическими и воспалительными заболеваниями, привело к обширным исследованиям паразитарной иммуномодуляции.Однако стоит отметить, что паразитарные гельминты не всегда являются доброкачественными инфекциями, и что иммуномодуляция гельминтами может оказывать как стимулирующее, так и подавляющее действие на аллергические реакции. В этом обзоре мы обсудим, как паразитарные инфекции изменяют реакцию хозяина, последствия для иммунитета свидетеля и как это взаимодействие влияет на клинические симптомы аллергии.

1. КЛЮЧЕВЫЕ ЭЛЕМЕНТЫ ИММУННОГО ОТВЕТА 2-ГО ТИПА

Как аллергические заболевания, так и гельминтозы связаны с иммунными реакциями 2-го типа.Иммунный ответ типа 2, как правило, необходим для борьбы с паразитарными инфекциями, и его преимущество состоит в том, что он вызывает меньший побочный ущерб по сравнению с иммунным ответом Th2 или Th27. И наоборот, при аллергии реакции типа 2 вызывают патологию, которая может быть изнурительной или даже фатальной. Модели с использованием мышей с дефицитом ключевых элементов иммунных путей типа 2 показали критическую роль этих реакций в уничтожении/изгнании паразитов, заживлении, метаболических изменениях и аллергической патологии.

Иммунитет типа 2 характеризуется развитием антигенспецифических иммуноглобулинов IgE и клеток Th3, продуцирующих IL-4, IL-5 и IL-13.При распознавании антигена продукция цитокинов клетками Th3 приводит к активации эозинофилов, тогда как перекрестное связывание IgE на примированных тучных клетках приводит к их дегрануляции. Вместе эти эффекторные иммунные клетки ответственны за клинические симптомы аллергических заболеваний, таких как атопический дерматит, астма и пищевая аллергия.

Интересно, что как у людей с хронической инфекцией гельминтов, так и у лиц, которые неоднократно подвергались клиническому или экологическому воздействию аллергена, могут быть обнаружены высокие уровни антиген-специфических IgG4, а также повышенные уровни циркулирующих регуляторных Т-клеток (Treg) и регуляторных клеток. В-клетки (Breg), продуцирующие IL-10 и TGF-β.2, 3 Таким образом, адаптивный иммунный ответ 2-го типа способен к толерантности либо за счет экзогенных факторов, действующих на адаптивные иммунные клетки, либо за счет внутреннего истощения этих клеток, либо за счет изменений в врожденной иммунной системе, которые необходимы для их активации.

Дендритные клетки (ДК) представляют собой врожденную иммунную популяцию, абсолютно необходимую для развития оптимальных иммунных ответов эффекторных Th-клеток, включая ответы Th3.4, 5 ДК тесно связаны с барьерными участками, такими как легкие, и будут поглощать антигены изнутри и за эпителиальный барьер.При обнаружении гельминтной инфекции или аллергена окружающей среды6 ДК активируются и мигрируют в дренирующие лимфатические узлы, представляя антигены Т-клеткам и потенциально индуцируя иммунный ответ Th3. Хотя критическое участие DCs в развитии Th3 ясно, точные сигналы, которые приводят к праймированию Th3-индуцирующих DC, не полностью охарактеризованы. В последние годы стала цениться важность цитокинов эпителиального происхождения, таких как интерлейкин-25 (ИЛ-25), ИЛ-33 и стромальный лимфопоэтин тимуса (ТСЛП) при аллергии и паразитарных инфекциях.7 Эти цитокины могут действовать непосредственно на ДК, искажая результирующий ответ на Th3, а также непосредственно активировать врожденные лимфоидные клетки 2-го типа (ILC2), вызывая быстрый врожденный ответ 2-го типа.

ILC2 представляют собой врожденные лимфоциты, лишенные антиген-специфических рецепторов, которые продуцируют большое количество цитокинов 2 типа IL-5, IL-13 и IL-9, а также прорезольвентные факторы амфирегулин8 и IL-10.9 Активированные ILC2 также экспрессируют MHC класса II , могут презентировать пептидный антиген и могут поставлять сигналы IL-4R при инициации ответа типа 2.10

Таким образом, врожденные цитокины эпителиальных клеток 2-го типа, DC и ILC2, участвуют в самых ранних реакциях на аллергены и паразитарных гельминтов, в инициации Th3-иммунного ответа и в усилении аллергического и противопаразитарного иммунитета. Однако антигенная специфичность и контроль продолжающихся иммунных реакций в решающей степени зависят от адаптивного иммунитета.

2. ГЕЛЬМИНТНЫЕ ИНФЕКЦИИ, ПОВРЕЖДЕНИЕ И ИММУННЫЙ ОТВЕТ 2-ГО ТИПА

Хотя иммунный ответ 2-го типа играет явную патологическую роль при аллергии, в целом он полезен при гельминтозах.Повышенная восприимчивость к ряду кишечных и тканевых паразитов может наблюдаться у мышей, у которых отсутствуют основные элементы пути ответа типа 2.11 Аналогичным образом, в популяциях людей однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в элементах ответа типа 2, таких как IL-13 и STAT-6, а иммунорегуляторные элементы IL-10 и TGF-β коррелируют как со сниженной восприимчивостью к аллергии, так и с повышенной восприимчивостью к паразитарным инфекциям.12, 13, 14

Многие виды гельминтов остаются в организме хозяина в течение длительного времени, и ответы типа 2 могут быть более полезными для выживания и целостности хозяина, чем более воспалительная альтернатива Th2/Th27.Действительно, бессимптомные инфекции, например, филяриатозными червями, связаны с ответами типа 2,15 тогда как у людей, страдающих гельминтозами, связанными с патологией и клиническими симптомами, часто обнаруживаются ответы клеток Th2 или Th27.16, 17, 18 При многих паразитарных инфекциях , стерильный иммунитет встречается нечасто: большинство людей, живущих в эндемичных районах, постоянно реинфицируются, даже после медикаментозной элиминации паразитов. контроль (но не удаление) паразитарной нагрузки, низкоуровневая передача паразитов и минимальная патология хозяина: приемлемый компромисс между хозяином и паразитом.

Повреждение тканей, вызванное гельминтозами, также является мощным стимулом для реакций типа 2, которые, в свою очередь, приводят к быстрому фенотипу заживления, опосредованному реакцией типа 2. Например, в легких иммунные реакции типа 2 важны для заживления повреждений. вызывается мигрирующими личинками Nippostrongylus brasiliensis , при рекрутировании эозинофилов, которые повреждают личинок, препятствуют их плодовитости и фертильности по прибытии в кишечник, что приводит к раннему изгнанию. в случае фиброзных гранулем, образующихся вокруг яиц шистосом.Эти гранулемы вызывают легкую или более тяжелую патологию, связанную с местной фиброзной тканью, печенью и спленомегалией, а также повышенный риск развития рака печени или мочевого пузыря, в зависимости от вида. может индуцировать пролиферацию эпителиальных клеток, стимулировать заживление, контролировать фиброз22 и вызывать трансформацию и рост рака.23

При отсутствии гельминтоза реакции типа 2 часто воспринимаются как связанные только с патологическими аллергическими реакциями, что в конечном итоге приводит к снижению функции легких и гиперактивности дыхательных путей при астме и рините,24 зуду (зуду) и повреждению кожного барьера при атопический дерматит,25 и зуд, боль и/или отек рта, глотки и пищевода, диарея и боль в животе при пищевой аллергии.26 Тем не менее, реакции типа 2 в отсутствие гельминтозов также могут играть положительную роль: циркулирующие IgE, специфичные к ядовитым токсинам, которые могут вызывать опасную анафилаксию при воздействии, также могут быть защитными благодаря высвобождению протеаз тучных клеток, которые расщепляют ядовитые токсины и противодействуют вредные эффекты яда.27 Во время беременности цитокиновая среда 2-го типа в матке защищает «чужой» плод от аборта (что, наоборот, связано с усилением ответов Th2/17).28 Наконец, перинатальные реакции 2-го типа в легких усиливаются. необходим для установления гомеостаза легких и развития противовоспалительных макрофагов 2 типа.29 Таким образом, точно так же, как не существует такого понятия, как «сорняки» в саду (просто растения в неправильном месте), возможно, не существует такого понятия, как «плохой» иммунный ответ, просто неуместный в данном контексте. Как паразиты модулируют эти полезные и/или патологические реакции и что происходит, когда баланс нарушается, будет рассмотрено в следующих разделах.

3. СКАЗКИ О ГЛИВЯХ У МУЖЧИН

В 1970-х годах «гигиеническая гипотеза» была предложена в качестве объяснения резкого и вызывающего тревогу роста распространенности детской аллергии и астмы среди городских западных обществ.Гигиеническая гипотеза связывает изменения в жилье, санитарии и медицинском обслуживании с увеличением числа аллергических заболеваний и предполагает, что это частично связано с уменьшением эндемических инфекций. Распространенность паразитарных инфекций, в частности, резко сократилась в западных обществах за последнее столетие, и поэтому предполагается, что это важный фактор, способствующий этой гипотезе. Многочисленные эпидемиологические исследования использовались для подтверждения этой гипотезы, показывая, что в эндемичных по гельминтам сельских районах относительно небольшое количество людей имеют аллергические симптомы.30, 31 Тот факт, что в некоторых местных африканских языках нет слов для описания аллергических симптомов, может подтвердить эту гипотезу, указывая на то, что аллергические заболевания никогда не были проблемой среди этих групп населения. 32

Однако изучение многих популяционных исследований за последние 30 лет либо с помощью метаанализов33, 34, либо в некоторых превосходных систематических обзорах35, 36 показывает, что направление воздействия гельминтозов далеко не постоянно. Например, в то время как анкилостомоз был связан с защитным действием против астмы, другие гельминты, такие как Trichuris trichiura , Enterobius vermicularis и Strongyloides stercoralis , не проявляли никакого эффекта, и, наоборот, инфекция Ascaris lumbricoides увеличивала риск развития инфекции. астма и одышка.33 Был достигнут больший консенсус в отношении защиты от атопической сенсибилизации и аллергической реактивности кожи, хотя результат различался в зависимости от исследуемого аллергена.34, 35, 36

Аналогичным образом, исследования с использованием антигельминтной обработки эндемичных по гельминтам популяций показывают смешанные результаты (полный обзор см. в Wammes, 201435) — некоторые показывают повышенную частоту кожных прик-тестов (КПТ) после элиминации гельминтов37, в то время как другие не наблюдайте за любыми различиями между экспериментальной и контрольной группами в течение одного или двух лет.38 Часть противоречивых результатов и различий в выводах эпидемиологических и интервенционных исследований может быть объяснена различиями в таких факторах, как возраст изучаемой популяции, возраст контакта с гельминтами (и последующий иммунный импринтинг в раннем возрасте) и инфекционная нагрузка, эндемичные виды паразитов и хронический характер инфекции, или различия в параметрах исследования, таких как клинические симптомы астмы, ринита или экземы, или в методах, используемых для измерения сенсибилизации к аллергенам (КПТ в сравнении с аллерген-специфическим IgE).35, 39 Эпидемиологические исследования с применением антигельминтного лечения во время беременности представляют собой интересный подход к оценке взаимосвязи между гельминтами, ранним иммунным праймингом и аллергией: они показывают повышенный риск развития экземы в раннем возрасте у детей, чьи матери получали лечение37, 40; однако последующее 9-летнее наблюдение показало, что этот эффект не сохранялся в более позднем возрасте.41

В отличие от исследований на людях, эксперименты на мышах показали более последовательные результаты в отношении предотвращения аллергического воспаления дыхательных путей широким спектром видов гельминтов: N.бразильский , 42 Heligmosomoides polygyrus , 43 Litomosoides sigmodontis , 44 Schistosoma mansoni , 45 Трихинелла спиральная 46 и Schistosoma japonicum .47, 48 Интересно, что трансматеринская защита от аллергического воспаления дыхательных путей при заражении гельминтами у мышей предполагает, что это зависит от фазы инфекции во время беременности: потомство инфицированных шистосомами самок было защищено, если они спаривались во время беременности. начальной Th2-фазе или хронической иммунорегуляторной фазе шистосомной инфекции, но, наоборот, заболевание усугублялось, если спаривание происходило во время высокой Th3-фазы инфекции (совпадающей с откладыванием яиц).49 Это может еще больше усложнить оценку исследований человеческой популяции, поскольку защита от аллергии может зависеть от гораздо более сложных взаимодействий, чем просто наличие инфекции, а также пренатальных стимулов и фазы инфекции.

4. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ГЕЛЬМИНТОВ С ДРУГИМИ ИНФЕКЦИЯМИ И МИКРОБИОТОЙ

Тяжелая инфекция респираторно-синцитиального вируса (РСВ) и/или риновируса (РВ) в раннем возрасте увеличивает риск развития астмы в семь раз,50 в то время как обострения астмы связаны с одновременным респираторным вирусная инфекция в 80% случаев.51 Кроме того, при экспериментальных РВ-инфекциях добровольцев, страдающих астмой, IL-33 и другие цитокины типа 2 высвобождались в дыхательные пути, что коррелировало с тяжестью обострения астмы. 52 Продукты паразитов могут подавлять высвобождение IL-3353, 54; таким образом, они могут напрямую подавлять вирусные проаллергические реакции или, подавляя высвобождение IL-33, приводить к усилению противовирусных иммунных реакций.55 Интересно, что взаимодействиям между гельминтами и вирусами в последнее время уделяется большое внимание.Например, инфекция H. polygyrus приводит к усилению регуляции интерферонов типа 1 в кишечнике и легких и подавлению титра респираторно-синцитиального вируса (RSV) с уменьшением воспаления и патологии легких на мышиной модели.56 Аналогичным образом, S. mansoni подавляет патологию легких при пневмонии мышей (PVM) или инфекции гриппа и снижает титр вируса. вирус-индуцированное развитие или обострение бронхиальной астмы.Хотя пока неясно, можно ли обнаружить подобные эффекты у людей, в нескольких недавних исследованиях коинфекции вирус-гельминт также сообщалось об ухудшении течения вирусной инфекции из-за иммуносупрессии, опосредованной гельминтами; например, H. polygyrus или S. mansoni приводили к реактивации мышиного γ-герпесвируса58, в то время как инфекция T.spiralis приводила к нарушению иммунитета к мышиному норовирусу.59 Примечательно, что в обоих случаях подавление противовирусного иммунитета было зависит от иммунных ответов STAT-6 и 2 типа.Таким образом, подавление вирусных реакций гельминтозами зависит от вида вируса, а результаты зависят от иммунных механизмов, которые контролируют вирусную пролиферацию и патологию.

Гельминты не только изменяют реакцию хозяина на другие инфекционные агенты, но также могут влиять на баланс комменсальных организмов, с которыми они делят окружающую среду. Геном хозяина и общее разнообразие микробиоты («микробиом») важны для опосредования или отражения здоровья и болезней в кишечнике и в других барьерных участках, таких как легкие и кожа.Изменения в микробиомах кишечника и легких наблюдаются при аллергических заболеваниях, таких как астма,60 отражая иммунную ось между этими участками слизистой оболочки или перенос бактериальных популяций посредством таких процессов, как вдыхание переносимых по воздуху бактерий, миграция бактерий вдоль поверхностей слизистых оболочек и микроаспирация желудочного содержимого. 61

Хотя многие исследования микробиома сосредоточены на фекальном содержимом, важно отметить, что кишечные гельминты заражают определенные ниши в кишечнике: это Trichuris spp в толстом кишечнике, а человеческие анкилостомы, H.polygyrus и N. brasiliensis в тонком кишечнике. У людей, проживающих в эндемичных по гельминтам районах, и во время экспериментального заражения гельминтами, заражение гельминтами связано с увеличением разнообразия и численности микробиома.62, 63, 64, 65 Хотя не было продемонстрировано, связаны ли эти различия с различиями в образе жизни гигиены или причинно-следственной связи с текущей гельминтозной инфекцией, тот факт, что изменения в микробиоте частично устраняются при лечении антигельминтами, подтверждает последнюю гипотезу.63 В нескольких мышиных моделях кишечные гельминтозы индуцировали снижение распространенности комменсалов, связанных с воспалением,66, 67 и увеличение количества комменсалов, связанных с иммунной регуляцией. как защитные пептиды хозяина)69 или опосредованы (тип 2) иммунными реакциями, направленными против паразита или модулируемыми им.63, 70 Следовательно, изменения микробиоты (например, из-за изменений в рационе) и уровней микробных жирные кислоты) опосредуют изменения аллергической реакции.71 Интересно, что недавнее исследование также обнаружило изменение продукции жирных кислот микробиотой H . polygyrus -инфицированные мыши и их дополнительная роль в защите от аллергического воспаления дыхательных путей.72

5. РЕГЛИМОВАНИЕ ЗАПАДА

Растущая поддержка идеи о том, что гельминтозы подавляют воспалительные реакции, привела к предложению использовать гельминтозы в качестве терапевтических агентов при этих заболеваниях. В первых клинических испытаниях «гельминтотерапии» пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (болезнью Крона или язвенным колитом) лечили яйцами (яйцами) кишечного паразита свиней Trichuris suis (TSO), что привело к значительному снижению показателей симптомов. в серии небольших испытаний.73, 74, 75 Аналогичным образом, обсервационное исследование в Аргентине показало, что у пациентов с рассеянным склерозом (РС) наступала ремиссия после заражения гельминтами, приобретенными из окружающей среды, 76, 77 и при лечении для устранения гельминтозов их аутоиммунное заболевание снова активировалось. 78 Наконец, в серии исследований использовали человеческий анкилостомоз ( Necator americanus ) у пациентов с глютеновой болезнью: хотя первоначальные исследования не показали клинически значимой разницы в ответах на глютеновую провокацию,79 воспалительные иммунные реакции в кишечнике были снижены и смещены в сторону Th3. отклик.80, 81 В последующем открытом исследовании с использованием растущих доз глютена после инфицирования анкилостомозом не наблюдалось ухудшения клинической патологии у субъектов, инфицированных анкилостомами82, что дает основания для дальнейших исследований.

Эти первоначальные исследования легли в основу клинических испытаний лечения пациентов с ВЗК или рассеянным склерозом в Соединенных Штатах и ​​Европе с помощью TSO. Однако на сегодняшний день эти испытания показали разочаровывающие показатели ответа и отсутствие значительного снижения по сравнению с контрольной группой плацебо.83, 84, 85

Наибольшее значение для этого обзора имеют также исследования с использованием анкилостомоза для лечения астмы или TSO для лечения пациентов с аллергическим ринитом. Однако ни в одном из исследований не было замечено никаких изменений в клинических измерениях,86 и хотя были обнаружены специфические ответы типа 2 против анкилостомы, регуляторные иммунные ответы не были обнаружены.87

Таким образом, обещание противогельминтной терапии до сих пор не превратилось в практическое лечение болезней человека. Причины этого вполне могут включать разницу между профилактикой и лечением (т. е. паразитарная инфекция может предшествовать аллергической сенсибилизации, а эффект может проявляться внутриутробно49), разницу между инфекцией и введением продуктов паразитов (большинство терапевтических эффектов в моделях на мышах были основаны на при применении препаратов от гельминтов, а не при полном заражении), однократная инфекционная доза паразита (которая обычно определяется тем, что не вызывает заметных побочных эффектов, но поэтому может быть слишком низкой и слишком малой для функционального подавления патологии) или болезнь эндотипы, которые реагируют или резистентны к этим методам лечения, исключая статистическую значимость эффектов, когда популяция больных рассматривается в целом.88 Критически важно, однако, что механизм действия иммуномодуляции гельминтов не совсем понятен, и в настоящее время неизвестно, является ли он общим для всех гельминтных инфекций или, что более вероятно, уникальным для каждого вида паразитов (рисунок ).

Гельминтные инфекции связаны как с усилением, так и с ослаблением аллергических симптомов. Гельминты сильно взаимодействуют с иммунной системой хозяина, но на тип ответа сильно влияет хроничность инфекции, вовлеченные виды и/или количество гельминтов, что в конечном итоге склоняет чашу весов в сторону более вредного ответа типа 2 или полезного и регулирующего ответа.Впоследствии на этот баланс дополнительно влияют такие кофакторы, как генетика хозяина, социально-экономический статус, коинфекции, а также состав и разнообразие микробиома, что приводит к развитию клинических симптомов и аллергии или толерантности у хозяина. Изображение взято из Servier Medical ART

. В следующих разделах мы сосредоточимся на механизмах, с помощью которых иммунный ответ типа 2 подавляется или индуцируется при гельминтозах, и на том, как это может повлиять на аллергические реакции (схематический обзор).Более глубокое понимание взаимодействия между гельминтами и их хозяином поможет преобразовать эти механизмы в лучший терапевтический подход.

Иммунные реакции при гельминтозах. В зависимости от их жизненного цикла, различные виды гельминтов будут проходить или обитать (близко) в легких и кишечнике. Следовательно, будет происходить повреждение, приводящее к высвобождению аларминовых цитокинов IL-33, IL-25 и стромального лимфопоэтина тимуса (TSLP) эпителиальными клетками и клетками пучков (кишечник).Эти цитокины будут действовать на врожденные лимфоидные клетки (ILC)2 и на дендритные клетки (DC), которые будут мигрировать в дренирующие лимфатические узлы и смещать наивные Т-клетки в сторону поляризованных Th3-клеток, продуцируя цитокины IL-4, IL-5 и IL. -13, аналогично ILC2. Эти цитокины играют центральную роль в иммунном ответе типа 2 и вызывают переключение изотипа на иммуноглобулины IgE, действуют на эозинофилы, тучные клетки и стимулируют развитие альтернативно активированных макрофагов. Все эти элементы играют важную роль в изгнании червей, но также могут способствовать повреждению тканей, анафилаксии и аллергическим реакциям на посторонние антигены.Эти ответы уравновешиваются различными клетками регуляторной сети: например, регуляторными Т- и В-клетками, регуляторными макрофагами и толерогенными ДК. Эти регуляторные клетки могут воздействовать на другие типы клеток напрямую или посредством продукции противовоспалительных цитокинов IL-10 и TGF-β, а также путем индукции противовоспалительных IgG4, что приводит к иммунной толерантности и контролю повреждений, но в в то же время предотвратить изгнание червя, способствуя хроническим гельминтозам. Изображение взято из Servier Medical ART

6.ГЕЛЬМИНТЫ И МОДУЛЯЦИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ: РОЛЬ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ, РЕГУЛЯТОРНЫХ КЛЕТОК И ИНГИБИТОРОВ ЦИТОКИНОВ

6.1. Иммуноглобулины

Аллерген-специфический IgE является определяющей характеристикой атопии, и в странах с высоким уровнем дохода аллерген-специфический IgE сильно коррелирует с функциональной аллергией, измеряемой реактивностью SPT. Однако в эндемичных по гельминтам районах (особенно в сельских районах с низким социально-экономическим статусом) эта взаимосвязь часто нарушается.89, 90 Кроме того, многочисленные эпидемиологические исследования показали положительную связь между антигельминтными IgE (аскаридоз, шистосомоз, филяриатоз) и хрипами и/или или атопия.91, 92, 93, 94, 95 Одна из причин расхождений между реактивностью IgE (против аллергена или гельминта) и аллергией в районах с высоким уровнем дохода и в районах, эндемичных по гельминтам, может быть связана с перекрестной реактивностью антигельминтного IgE к определенным аллергенам. Например, IgE против тропомиозина из Onchocerca volvulus перекрестно реагирует с тропомиозином клеща домашней пыли Der p 10, усиливая аллергические реакции на HDM. Углеводные детерминанты (CCD) на антигенах арахиса из-за низкой аффинности этого IgE не вызывают перекрестного связывания и дегрануляции тучных клеток, покрытых углевод-специфическим IgE.Таким образом, эти перекрестно-реактивные реакции могут блокировать клинические реакции на аллергены, такие как арахис.98 Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, играют ли высокие уровни циркулирующего перекрестно-реактивного белка или специфичного к углеводам IgE инструмент для индукции или предотвращения аллергических (кожных) реакций. реактивность.89

Изотип иммуноглобулина IgG4 часто ассоциируется с толерантной аллергической реакцией после аллерген-специфической иммунотерапии, и его продукция также повышена у многих людей, инфицированных гельминтами.99, 100 Хотя растет осведомленность о потенциально вредных эффектах IgG4 при некоторых системных заболеваниях, связанных с IgG4, 101 неясно, как эта патогенная роль IgG4 соотносится с активной индукцией толерантности к аллергенам или во время гельминтной инфекции. Несмотря на эти недавние сообщения о заболеваниях, связанных с IgG4, антитела IgG4 считаются наименее воспалительными из всех изотипов — они не активируют комплемент и, в отличие от IgE, не вызывают дегрануляции тучных клеток. Благодаря уникальной способности IgG4 менять антигенсвязывающие плечи, он считается функционально моновалентным и, таким образом, не вызывает образования иммунных комплексов.100 Таким образом, в этом контексте его основная функция, по-видимому, заключается в блокировании и, возможно, в предотвращении IgE-опосредованного воспаления. Высокие уровни анти- Ascaris IgG4 были отрицательно связаны с положительным результатом КПТ на аллерген,102 в то время как в S. mansoni эндемичных районах — хотя у инфицированных людей были обнаружены более высокие уровни как IgE, так и IgG4 — более высокое соотношение IgE IgG4 предсказывает клинические аллергические симптомы,103 точно так же, как и при аллерген-специфической иммунотерапии.104 Поскольку многие продукты гельминтозов гомологичны обычным аллергенам, ответы IgG4, возникающие против продуктов гельминтов, могут также связывать и блокировать эпитопы IgE на аллергенах, снижая реакцию на аллергены и непосредственно уменьшая ответы СПТ.105, 106, 107 Механическое исследование роли IgE и/или IgG4 затруднено из-за отсутствия хороших экспериментальных моделей на животных, поскольку IgG4 не существует у мышей.

6.2. Регуляторные клетки

Как регуляторные Т-клетки (Treg), так и регуляторные В-клетки (Breg) важны для контроля иммунных ответов типа 2 и аллергического воспаления дыхательных путей на моделях мышей. специфическая иммунотерапия, уровни Treg и Breg повышены и необходимы для поддержания толерантности.108 Как Treg, так и Breg могут продуцировать иммуносупрессивные цитокины IL-10 и TGF-β, которые могут подавлять повреждающее воспаление.109

IL-10 и TGF-β также играют важную роль в иммуносупрессивных эффектах у ряда различных гельминтов, включая Onchocerca , Ascaris , Trichuris или Toxocara spp, 110, 111, 1 1 в подавлении аллергических реакций. Действительно, IL-10 был связан с более низким риском аллергической реакции кожи у габонских школьников, инфицированных шистосомами.113 Повышенное количество циркулирующих клеток FOXP3+ CD25+ Treg было продемонстрировано у Schistosoma haematobium . 114 и людей, инфицированных филяриями,115 в то время как антигельминтная обработка S. haematobium или людей, инфицированных геогельминтами, приводит к нормализации циркулирующих FOXP3 Treg или PD-1 и CTLA-4, экспрессирующих CD4 + T-клеток116 и/или последующие повышенный цитокиновый ответ in vitro как на антигены гельминтов, так и на антигены свидетелей.114 Точно так же повышенные уровни клеток Breg были обнаружены у инфицированных гельминтами пациентов с рассеянным склерозом77 и у S.haematobium – инфицированные жители Габона.45, 117

Также в мышиных моделях аллергического воспаления дыхательных путей (AAI) клетки Treg и Breg, индуцированные гельминтами, играют важную роль в предотвращении симптомов заболевания. Например, Tregs от инфицированных мышей H. polygyrus или T. spiralis передали защиту от патологии дыхательных путей в моделях экспериментальной аллергии дыхательных путей. 43, 46, 118 Heligmosomoides polygyrus экскреторные/секреторные продукты (ГЭК) могут индуцировать Treg in vitro, а перенос индуцированных ГЭК Treg может воспроизвести супрессивную способность паразитарной инфекции.119 Недавно в HES был идентифицирован миметик TGF-β (Hp-TGM), белок, который сам по себе может индуцировать Tregs in vitro. 120, 121

Аналогичным образом, CD23 hi B-клеток брыжеечного лимфатического узла из мышей, инфицированных H. polygyrus , подавляют аллергическое воспаление дыхательных путей независимым от IL-10 образом,122 в то время как CD1d hi B-клеток маргинальной зоны селезенки из S. mansoni -инфицированные мыши индуцировали защиту в зависимости от IL-10 и Treg-клеток после адоптивного переноса. лигирование увеличивало продукцию IL-10 в клетках селезенки CD1d hi B от интактных животных.124 Адаптивный перенос стимулированных TLR-7 В-клеток селезенки CD1d hi уменьшал аллергическое воспаление дыхательных путей за счет рекрутирования регуляторных Т-клеток. Дальнейшее понимание механизма было недавно получено благодаря открытию того, что молекула IPSE/альфа-1, полученная из S. mansoni , может управлять дифференцировкой Breg in vitro. . mansoni -инфицированные легкие мышей также содержат неклассическую популяцию регуляторных В-клеток, которые также могут ингибировать ААИ путем снижения аллерген-специфических Th3-ответов IL-10 и Treg-независимым образом.126

Эти исследования указывают на важную роль индуцированных гельминтами Treg и Breg в подавлении аллерген-специфических иммунных реакций. Однако часть этих процессов также может быть ускорена из-за истощенных и гипореактивных Т- и В-клеточных ответов.127, 128, 129, 130 Например, при мышиной инфекции L. PD-1 и становятся гипочувствительными к стимулам, 131, 132, 133, 134, в то время как при хронической мышиной шистосомной инфекции гипореактивные Th3-клетки были связаны с маркером анергии GRAIL.135 Таким образом, в хронических моделях с преобладанием Th3, таких как гельминтная инфекция, клетки Th3 становятся гипочувствительными и анергическими. Это выгодно как паразиту (обеспечивает выживание), так и, часто, хозяину (предотвращает воспалительное повреждение). Аналогичным образом, при иммунотерапии аллергенами из-за анергии или делеции количество клеток Th3 уменьшается, что снижает выработку IL-4, IL-5 и IL-13. Таким образом, гипореактивные Th3-клетки могут иметь сходные черты при хронической гельминтной инфекции и толерантных аллергических реакциях. Однако в настоящее время неясно, является ли это активным процессом и вызывает ли гельминтная инфекция гипореактивность при аллергических реакциях свидетелей in vivo.

6.3. Миелоидные клетки

Дендритные клетки (ДК) являются важным связующим звеном между врожденным и адаптивным иммунитетом и определяют развитие эффекторных и регуляторных Т-клеток на основе их онтогенеза, расположения в ткани и/или присутствующих сигналов окружающей среды. Различные подмножества миелоидных DC — обычные дендритные клетки типа 1 (cDC1) и типа 2 (cDC2) — могут быть различены на основе нескольких маркеров поверхностной экспрессии, недавно идентифицированных в беспристрастном подходе к тканям и видам137, 138.В то время как cDC1 может продуцировать высокие уровни IL-12p70 и стимулировать цитотоксические CD8 T-клетки и противоопухолевый ответ, cDC2 может стимулировать как Th27, так и Th3 клетки в зависимости от окружающей среды и демонстрировать более высокое поглощение аллергена по сравнению с cDC1.139, 140, 141, 142, 143, 144 Интересно, что cDC1 может также выполнять толерогенную функцию в моделях аллергии: они индуцируют Treg-клетки посредством ретиноевой кислоты и гамма-рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом (PPARγ), и ограничивают воспаление в модели HDM и овальбумина при аллергическом воспалении дыхательных путей145 и во время шистосомных инфекций. .146 У пациентов с астмой в крови обнаруживается повышенное количество ДК, индуцированная мокрота и бронхоальвеолярный лаваж при провокации аллергеном, но только cDC2 мигрирует в бронхиальную ткань. 147 ДК экспрессируют больше OX-40L, молекулы, участвующей в поляризации Th3 больше FcεRI.149 В отсутствие DCs ответы типа 2 в моделях аллергии полностью аннулируются,150 но другие популяции миелоидных клеток также могут быть важны для поддержки развития клеток Th3 либо в моделях аллергии, либо в гельминтной инфекции, например дендритные клетки, происходящие из моноцитов.140, 141

Макрофаги дифференцируются в альтернативно активированные макрофаги или макрофаги М2 в ответ на ИЛ-4 и ИЛ-13. Их можно отличить от классически активированных макрофагов или макрофагов M1 по активизации таких маркеров, как RELM-α, Ym1 и аргиназа, и они связаны с заживлением ран и уничтожением паразитов. TGFβ152 и аргиназа, которые ограничивают функцию Т-клеток из-за недостатка аминокислот153 и подавляют фиброз печени у S.mansoni .154 Кроме того, продукция ретиноидной кислоты макрофагами M2 во время инфекций S. mansoni способствует развитию Treg-клеток в местах воспаления.155 Считается, что при аллергической астме макрофаги играют ключевую роль в воспалительных реакциях, связанных с повреждение легких, фиброз и гиперплазия бокаловидных клеток156, а также стимуляция сокращения гладкомышечных клеток и деградации внеклеточного клеточного матрикса, способствуя ремоделированию дыхательных путей. Повышенное количество макрофагов с маннозным рецептором (MR) + (поверхностный маркер для макрофагов M2) обнаруживается в бронхиальной ткани пациентов с аллергической астмой.157

Незрелые или толерогенные дендритные клетки, индуцированные иммунодепрессантами или молекулами, такими как витамин D3158, являются мощными стимуляторами регуляторных Т-клеток и иммунной толерантности. Продукты ES Ancylostoma caninum могут подавлять иммунопатологию в мышиных моделях колита. супрессивный в мышиных моделях колита160 и астмы161 по механизму, зависящему от экспансии Treg.Хотя полный механизм действия этих молекул еще предстоит выяснить, похоже, что они достигают экспансии Treg посредством модуляции ответов дендритных клеток.161

Аналогичным образом популяции регуляторных макрофагов могут экспрессировать IL-10, который играет важную роль в развитии Treg и/или подавлении местных иммунных ответов. Как регуляторные ДК, так и макрофаги активно используются различными патогенами в стратегиях уклонения от иммунитета.162 Это подавление также происходит in vivo, с изменениями статуса созревания ДК, фенотипа и Treg-индуцирующей функции во время экспериментальной мышиной гельминтозной инфекции,163, 164, 165 с гельминтозами. индуцированная продуктом экспрессия макрофагального IL-10166, 167 и в эндемичных по гельминтам популяциях человека.168, 169 Кроме того, адоптивный перенос толерогенных ДК от мышей, инфицированных S. japonicum , или мышей, инфицированных H. polygyrus , снижал вызванный овальбумином AAI или колит у неинфицированных реципиентов посредством IL-10.165, 170 Таким образом, как макрофаги, так и ДК способны дифференцироваться в воспалительные или супрессивные фенотипы, причем оба пути подвержены иммуномодуляции гельминтов.

Как макрофаги, так и ДК модулируются продуктами паразитов через рецепторы распознавания образов (PRR), такие как семейство TLR и рецепторы лектина С-типа.Гельминты секретируют множество молекул, значительное большинство из которых украшено гликанами, которые играют роль во взаимодействиях паразит-хозяин.171 Неудача клинических испытаний живых анкилостом или TSO подогрела интерес к иммуномодулирующим свойствам молекул гельминтов и их гликанов как потенциальных терапевтические агенты. Примеры иммуномодулирующих гликанов или гликопротеинов в модуляции функции дендритных клеток и/или моделей заболеваний описаны для гликанов из яиц Trichuris в TSO, S.mansoni яичный гликопротеин, омега-1 — РНКаза Т2 — и гликопротеин ES-62, секретируемый Acanthocheilonema vitae .172, 173, 174, 175

Другие молекулы, которые воздействуют на функцию дендритных клеток/макрофагов и ослабляют экспериментальное аллергическое воспаление дыхательных путей, идентифицированы из Clonorchis sinensis, A. caninum, A. viteae , Brugia malayi и Anisakis simplex .161, 166, 167, 176, 177, 178 Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, могут ли эти молекулы также использоваться у пациентов с аллергией и астмой в терапевтических условиях без недостатков самой инфекции.

6.4. Врожденные лимфоидные и эпителиальные клетки

Важность ранних, врожденных цитокинов, происходящих из эпителиальных клеток, в инициации ответа типа 2 стала пониматься только недавно. Цитокины эпителиальных клеток IL-25, IL-33 и TSLP активируют ILC2 на участках барьера, которые секретируют большое количество IL-5, IL-13 и IL-9. Недавно было показано, что ILC2 также могут быть активированы для продукции IL-10, обеспечивая иммунорегуляторный путь (аналогичный тому, который наблюдается в Т-клетках), который может поддаваться паразитарной иммуномодуляции.9

Реакции проксимальных эпителиальных клеток, таким образом, представляют собой идеальную мишень для вмешательства, поскольку блокирование этих цитокинов может притупить нижестоящие реакции ILC, дендритных клеток и Т-клеток. Однако, поскольку эти пути были охарактеризованы лишь недавно, исследования их подавления остаются в зачаточном состоянии. Единственным исключением является путь IL-33 при инфекции H. polygyrus , при которой было идентифицировано множество паразитарных иммуномодулирующих факторов. Экскреторные/секреторные продукты (ГЭК) Heligmosomoides polygyrus воспроизводят подавляющий эффект паразитарной инфекции в подавлении аллергического воспаления дыхательных путей,179 путем отмены самых ранних ответов ILC2 на препарат аллергена из Alternaria alternata, 53 клинически значимый стимул. Введение аллергена Alternaria является уникальным мощным стимулом для высвобождения IL-33,180 а введение ГЭК блокирует путь IL-33 посредством индукции IL-1β (контр-регуляция экспрессии IL-25 и IL-33),181 содержащие микроРНК внеклеточные везикулы HES, которые снижают экспрессию рецептора IL-33, и HpARI, белок в HES, который напрямую связывает IL-33, препятствуя его высвобождению.54

Недавно было показано, что холинергические нейроны активируют182, 183, 184, а адренергические нейроны подавляют185 ответы ILC2, в то время как цитокины типа 2, в свою очередь, активируют нейроны,186 формируя новую область нейроиммунных взаимодействий для будущих исследований и потенциальной модуляции гельминтов.

7. ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ ЗАМЕЧАНИЯ

Паразиты-гельминты эволюционировали вместе со своими хозяевами-млекопитающими на протяжении миллионов лет и при этом установили тесные отношения. С одной стороны, эти отношения можно рассматривать как антагонистические, когда паразит пытается подорвать иммунный ответ в своих целях, в то время как иммунная система хозяина пытается повредить или убить паразита. В качестве альтернативы, это можно рассматривать как мутуалистическое взаимодействие с иммуномодуляцией паразита, ожидаемой иммунной системой хозяина и фактически необходимой для здорового развития иммунитета и предотвращения иммунно-опосредованных заболеваний.Вполне вероятно, что обе формы взаимодействия имеют место в зависимости от контекста, паразита и окружающей среды. Взаимодействия «ген-окружающая среда» при аллергии и гельминтозах дополнительно усложняются взаимодействиями «инфекция-окружающая среда» с диетой, условиями жизни в зависимости от социально-экономического статуса и/или сельскими и городскими санитарными условиями, микробиотой и коинфекциями, все из которых играют роль в реакции и толерантности к аллергенным раздражителям. Узнав, как на молекулярном уровне происходят эти взаимодействия; мы можем воспроизвести и адаптировать положительные эффекты, опосредованные гельминтами, для использования при аллергических заболеваниях, в отсутствие вредных эффектов, связанных с паразитарной инфекцией.

ССЫЛКИ

1. ван де Вин В., Вирц О.Ф., Глобинска А., Акдис М. Новые механизмы иммунной толерантности к аллергенам во время воздействия естественных аллергенов и аллерген-специфической иммунотерапии. Курр Опин Иммунол. 2017;48:74-81. [PubMed] [Google Scholar]2. Натман ТБ. Выходя за рамки индукции ответов Th3, чтобы объяснить иммуномодуляцию гельминтами. Иммунол от паразитов. 2015;37:304-313. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]3. Аллен Дж. Э., Майзелс Р. М. Разнообразие и диалог в иммунитете к гельминтам.Нат Рев Иммунол. 2011;11:375-388. [PubMed] [Google Scholar]4. ван Рийт Л.С., Юнг С., Кляйнджан А. и соавт. Истощение in vivo дендритных клеток CD11c+ легких во время провокации аллергеном устраняет характерные признаки астмы. J Эксперт Мед. 2005;201:981-991. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]5. Phythian-Adams AT, Cook PC, Lundie RJ и соавт. Истощение CD11c серьезно нарушает индукцию и развитие Th3 in vivo. J Эксперт Мед. 2010;207:2089-2096. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]6.Хаммад Х., Ламбрехт Б.Н. Барьерные эпителиальные клетки и контроль иммунитета 2 типа. Иммунитет. 2015;43:29-40. [PubMed] [Google Scholar]7. Хан Х., Роан Ф., Циглер С.Ф. Атопический марш: современный взгляд на дисфункцию кожного барьера и цитокины, происходящие из эпителиальных клеток. Immunol Rev. 2017; 278:116-130. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]8. Monticelli LA, Osborne LC, Noti M, Tran SV, Zaiss DM, Artis D. IL-33 способствует врожденному иммунному пути защиты кишечной ткани, зависящему от взаимодействий амфирегулин-EGFR.Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112:10762-10767. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]9. Seehus CR, Kadavallore A, Torre B, et al. Альтернативная активация генерирует IL-10, продуцирующий врожденные лимфоидные клетки 2-го типа. Нац коммун. 2017; 8:1900. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]10. Oliphant CJ, Hwang YY, Walker JA и соавт. Опосредованный MHCII диалог между врожденными лимфоидными клетками группы 2 и Т-клетками CD4 + потенцирует иммунитет типа 2 и способствует изгнанию паразитических гельминтов. Иммунитет.2014;41:283-295. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]11. Харрис Н.Л., Локе П. Недавние достижения в области иммунитета, опосредованного клетками типа 2: понимание гельминтной инфекции. Иммунитет. 2017;47:1024-1036. [PubMed] [Google Scholar] 13. Коста Р.Д., Фигейредо К.А., Баррето М.Л. и соавт. Влияние полиморфизмов на TGFB1 на аллергическую астму и гельминтную инфекцию в смешанной африканской популяции. Энн Аллергия Астма Иммунол. 2017; 118 (483–488): e481. [PubMed] [Google Scholar] 14. Фигейредо К.А., Баррето М.Л., Алькантара-Невес Н.М. и соавт.Коассоциации между полиморфизмами IL-10, продукцией IL-10, гельминтозами и астмой/хрипом у городского тропического населения в Бразилии. J Аллергия Клин Иммунол. 2013;131:1683-1690. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]16. Мбоу М., Ларкин Б.М., Мерс Л. и соавт. Т-хелперы 17 связаны с патологией при шистосомозе человека. J заразить Dis. 2013;207:186-195. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]17. Nogueira DS, Gazzinelli-Guimaraes PH, Barbosa FS и соавт. Многократное воздействие Ascaris suum вызывает повреждение тканей и смешанный иммунный ответ Th3/Th27 у мышей.PLoS Negl Trop Dis. 2016;10:e0004382. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]18. Бабу С., Бхат С. К., Паван Кумар Н. и др. Филяриальная лимфедема характеризуется антигенспецифическими провоспалительными реакциями Th2 и th27 и отсутствием регуляторных Т-клеток. PLoS Negl Trop Dis. 2009;3:e420. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]19. Jia TW, Melville S, Utzinger J, King CH, Zhou XN. Повторное заражение гельминтами, передаваемыми через почву, после медикаментозного лечения: систематический обзор и метаанализ. PLoS Negl Trop Dis.2012;6:e1621. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]20. Тернер Дж. Э., Моррисон П. Дж., Вильгельм С. и соавт. Опосредованное ИЛ-9 выживание врожденных лимфоидных клеток 2-го типа способствует контролю повреждений при индуцированном гельминтами воспалении легких. J Эксперт Мед. 2013;210:2951-2965. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]21. ван Тонг Х., Бриндли П.Дж., Мейер К.Г., Велаван Т.П. Паразитарная инфекция, канцерогенез и злокачественные новообразования человека. ЭБиоМедицина. 2017;15:12‐23. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]22. Дуан И, Пан Дж, Чен Дж и др.Растворимые яичные антигены Schistosoma japonicum индуцируют старение активированных звездчатых клеток печени путем активации пути FoxO3a/SKP2/P27. PLoS Negl Trop Dis. 2016;10:e0005268. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]23. Смаут М.Дж., Сотилло Дж., Лаха Т. и др. Канцерогенный паразит выделяет фактор роста, который ускоряет заживление ран и потенциально способствует неоплазии. PLoS Патог. 2015;11:e1005209. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]24. Папи А., Брайтлинг С., Педерсен С.Е., Реддель Х.К.Астма. Ланцет. 2018;391:783-800. [PubMed] [Google Scholar] 25. Вайдингер С., Новак Н. Атопический дерматит. Ланцет. 2016;387:1109-1122. [PubMed] [Google Scholar] 27. Цай М., Старкл П., Маричал Т., Галли С.Дж. Проверка «токсиновой гипотезы аллергии»: тучные клетки, IgE, врожденный и приобретенный иммунный ответ на яды. Курр Опин Иммунол. 2015;36:80‐87. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]28. Тороу Н., Марсленд Б.Дж., Хорнеф М.В., Голлвитцер Э.С. Иммунология слизистых оболочек новорожденных. Иммунол слизистых оболочек. 2017;10:5-17.[PubMed] [Google Scholar] 29. Салуццо С., Горки А.Д., Рана Б.М.Дж. и соавт. Пути 2 типа, индуцированные первым вдохом, формируют иммунную среду легких. Cell Rep. 2017; 18:1893-1905. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]30. Маллол Дж., Крейн Дж., фон Мутиус Э. и соавт. Третье международное исследование астмы и аллергии у детей (ISAAC): глобальный синтез. Аллергол Иммунопатол (Мадр). 2013;41:73-85. [PubMed] [Google Scholar] 31. Пуллан Р.Л., Смит Дж.Л., Ясрасария Р., Брукер С.Дж. Глобальные показатели инфицирования и бремени болезней, вызванных гельминтозами, передающимися через почву, в 2010 г.Векторы паразитов. 2014;7:37. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]32. Potter PC, Davis G, Manjra A, Luyt D. Аллергия на клещей домашней пыли в Южной Африке – историческая перспектива и текущее состояние. Клин Эксперт Аллергия. 1996;26:132-137. [PubMed] [Google Scholar] 33. Леонарди-Би Дж., Притчард Д., Бриттон Дж. Астма и текущая кишечная паразитарная инфекция: систематический обзор и метаанализ. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174:514-523. [PubMed] [Google Scholar] 34. Фери Дж., Бриттон Дж., Леонарди-Би Дж.Атопия и текущая кишечная паразитарная инфекция: систематический обзор и метаанализ. Аллергия. 2011;66:569-578. [PubMed] [Google Scholar] 35. Ваммес Л.Дж., Мпаирве Х., Эллиот А.М., Язданбахш М. Терапия или устранение гельминтов: эпидемиологические, иммунологические и клинические соображения. Ланцет Infect Dis. 2014;14:1150-1162. [PubMed] [Google Scholar] 36. Сантьяго ХК, Натман ТБ. Гельминты человека и аллергические заболевания: гигиеническая гипотеза и не только. Am J Trop Med Hyg. 2016;95:746-753. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]37.Эндара П., Вака М., Чико М.Е. и др. Длительное периодическое антигельминтное лечение связано с повышенной реактивностью кожи на аллергены. Клин Эксперт Аллергия. 2010;40:1669-1677. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]38. Купер П.Дж., Чико М.Э., Вака М.Г. и соавт. Влияние лечения альбендазолом на распространенность атопии у детей, живущих в сообществах, эндемичных по паразитам-геогельминтам: кластерное рандомизированное исследование. Ланцет. 2006;367:1598-1603. [PubMed] [Google Scholar]41. Намара Б., Нэш С., Луле С.А. и соавт.Влияние лечения гельминтов во время беременности и раннего детства на риск исходов, связанных с аллергией: последующее наблюдение за рандомизированным контролируемым исследованием. Детская Аллергия Иммунол. 2017;28:784-792. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]42. Воллебен Г., Трухильо С., Мюллер Дж. и соавт. Инфекция гельминтами модулирует развитие аллерген-индуцированного воспаления дыхательных путей. Инт Иммунол. 2004;16:585-596. [PubMed] [Google Scholar]43. Уилсон М.С., Тейлор М.Д., Балич А., Финни К.А., Лэмб Дж.Р., Майзелс Р.М. Подавление аллергического воспаления дыхательных путей регуляторными Т-клетками, индуцированными гельминтами.J Эксперт Мед. 2005;202:1199-1212. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]44. Дитрих А.М., Эрбахер А., Шпехт С. и соавт. Заражение гельминтами Litomosoides sigmodontis индуцирует регуляторные Т-клетки и ингибирует аллергическую сенсибилизацию, воспаление дыхательных путей и гиперреактивность в мышиной модели астмы. Дж Иммунол. 2008;180:1792-1799. [PubMed] [Google Scholar]45. ван дер Влугт Л.Э., Лабуда Л.А., Озир-Фазалалихан А. и соавт. Шистосомы индуцируют регуляторные функции в CD1d(hi) B-клетках человека и мыши: ингибирование аллергического воспаления с помощью IL-10 и регуляторных Т-клеток.ПЛОС ОДИН. 2012;7:e30883. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]46. Аранзаменди С., де Брюин А., Койпер Р. и соавт. Защита от аллергического воспаления дыхательных путей во время хронической и острой фазы инфекции Trichinella Spiralis . Клин Эксперт Аллергия. 2013;43:103-115. [PubMed] [Google Scholar]47. Лю П., Ли Дж., Ян С. и др. Заражение гельминтами подавляет аллергическую реакцию дыхательных путей, а дендритные клетки участвуют в процессе модуляции. Иммунол от паразитов. 2010;32:57-66. [PubMed] [Google Scholar]48.Цю С., Фань Х., Ян Ю и др. Инфекция Schistosoma japonicum подавляет вызванное клещами домашней пыли аллергическое воспаление дыхательных путей у мышей. ПЛОС ОДИН. 2017;12:e0179565. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]49. Штраубингер К., Пол С., Празерес да Коста О. и др. Иммунный ответ матери на заражение гельминтами во время беременности определяет восприимчивость потомства к аллергическому воспалению дыхательных путей. J Аллергия Клин Иммунол. 2014; 134 (1271–1279): e1210. [PubMed] [Google Scholar]50. Бербанк А.Дж., Суд А.К., Кесич М.Дж., Педен Д.Б., Эрнандес М.Л.Экологические детерминанты аллергии и астмы в раннем возрасте. J Аллергия Клин Иммунол. 2017;140:1–12. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]51. Busse WW, Lemanske RF Jr, Gern JE. Роль вирусных респираторных инфекций в развитии бронхиальной астмы и ее обострений. Ланцет. 2010;376:826-834. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]52. Джексон Д.Дж., Макриниоти Х., Рана Б.М. и др. IL-33-зависимое воспаление 2-го типа во время обострений астмы, вызванных риновирусами, in vivo. Am J Respir Crit Care Med. 2014;190:1373-1382.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]53. МакСорли Х.Дж., Блэр Н.Ф., Смит К.А., Маккензи А.Н., Майзелс Р.М. Блокада высвобождения IL-33 и подавление врожденных реакций лимфоидных клеток 2-го типа продуктами, секретируемыми гельминтами, при аллергии дыхательных путей. Иммунол слизистых оболочек. 2014;7:1068-1078. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]54. Осборн М., Соарес Д.К., Вакка Ф. и соавт. Белок HpARI, секретируемый паразитом-гельминтом, подавляет интерлейкин-33. Иммунитет. 2017; 47 (739–751): e735. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]55.Линч Дж. П., Вердер Р. Б., Симпсон Дж. и соавт. ИЛ-33, индуцированный аэроаллергеном, предрасполагает к респираторно-вирусной астме, ослабляя противовирусный иммунитет. J Аллергия Клин Иммунол. 2016;138:1326-1337. [PubMed] [Google Scholar]56. Макфарлейн А.Дж., МакСорли Х.Дж., Дэвидсон Д.Дж. и др. Индуцированная кишечными гельминтами передача сигналов интерферона типа I защищает от легочной вирусной инфекции посредством взаимодействия с микробиотой. J Аллергия Клин Иммунол. 2017; 140 (1068–1078): e1066. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]57.Шеер С., Кремпл С., Каллфасс С. и соавт. S. mansoni поддерживает противовирусный иммунитет в дыхательных путях мышей. ПЛОС ОДИН. 2014;9:e112469. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]58. Риз Т.А., Уэйкман Б.С., Чой Х.С. и соавт. Гельминтная инфекция реактивирует латентный гамма-герпесвирус посредством конкуренции цитокинов на вирусном промоторе. Наука. 2014;345:573-577. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]59. Осборн Л.С., Монтичелли Л.А., Найс Т.Дж. и соавт. Коинфекция. Коинфекция вирус-гельминт выявляет независимый от микробиоты механизм иммуномодуляции.Наука. 2014;345:578-582. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]60. Рейнольдс Л.А., Финли Б.Б. Факторы раннего возраста, влияющие на развитие аллергии. Нат Рев Иммунол. 2017;17:518-528. [PubMed] [Google Scholar]61. Хаффнэгл ГБ, Диксон Р.П., Лукач Н.В. Микробиом дыхательных путей и воспаление легких: улица с двусторонним движением. Иммунол слизистых оболочек. 2017;10:299-306. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]62. Ли С.К., Тан М.С., Лим Ю.А. и соавт. Колонизация гельминтами связана с увеличением разнообразия микробиоты кишечника.PLoS Negl Trop Dis. 2014;8:e2880. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]63. Раманан Д., Боукатт Р., Ли С.К. и соавт. Заражение гельминтами способствует резистентности к колонизации через иммунитет типа 2. Наука. 2016;352:608-612. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]64. Джакомин П., Закжевски М., Крозе Дж. и соавт. Экспериментальная инфекция анкилостомы и эскалация проблем с глютеном связаны с повышенным микробным богатством у субъектов с глютеновой болезнью. Научный доклад 2015; 5:13797. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]65.Джакомин П., Закжевски М., Дженкинс Т.П. и соавт. Изменения в микробиоте, связанной с тканью двенадцатиперстной кишки, после заражения анкилостомозом и последовательных проблем с глютеном у людей с глютеновой болезнью. Научный доклад 2016; 6: 36797. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]66. Фрике В.Ф., Сонг И., Ван А.Дж. и др. Зависимое от иммунитета снижение количества сегментоядерных нитчатых бактерий 2-го типа у мышей, инфицированных гельминтозом Nippostrongylus brasiliensis . Микробиом. 2015;3:40. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]67.Хоулден А., Хейс К.С., Бэнкрофт А.Дж. и соавт. Хроническая инфекция Trichuris muris у мышей C57BL/6 вызывает значительные изменения в микробиоте и метаболоме хозяина: эффекты обращаются вспять при элиминации патогена. ПЛОС ОДИН. 2015;10:e0125945. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]68. Рейнольдс Л.А., Смит К.А., Филби К.Дж. и соавт. Взаимодействия комменсал-патоген в кишечном тракте: лактобациллы способствуют заражению паразитами-гельминтами и способствуют этому. Кишечные микробы. 2014;5:522-532. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]69.Коттон С., Доннелли С., Робинсон М.В., Далтон Дж.П., Тивьерж К. Защитные пептиды, секретируемые патогенными гельминтами: антимикробные и/или иммуномодулирующие молекулы? Фронт Иммунол. 2012;3:269. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]70. Su C, Su L, Li Y и др. Вызванные гельминтами изменения микробиоты кишечника усугубляют бактериальный колит. Иммунол слизистых оболочек. 2018;11:144-157. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]71. Тромпетт А., Голлвитцер Э.С., Ядава К. и соавт. Метаболизм пищевых волокон микробиотой кишечника влияет на аллергические заболевания дыхательных путей и кроветворение.Нат Мед. 2014;20:159-166. [PubMed] [Google Scholar]72. Зайсс М.М., Рапин А., Лебон Л. и соавт. Кишечная микробиота способствует способности гельминтов модулировать аллергическое воспаление. Иммунитет. 2015;43:998-1010. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]73. Саммерс Р.В., Эллиотт Д.Е., Кадир К., Урбан Дж.Ф. мл., Томпсон Р., Вайнсток Дж.В. Trichuris suis кажется безопасным и, возможно, эффективным при лечении воспалительных заболеваний кишечника. Am J Гастроэнтерол. 2003;98:2034-2041. [PubMed] [Google Scholar]75.Саммерс Р.В., Эллиот Д.Е., Урбан Дж.Ф. мл., Томпсон Р.А., Вайншток Дж.В. Trichuris suis терапия активного язвенного колита: рандомизированное контролируемое исследование. Гастроэнтерология. 2005;128:825-832. [PubMed] [Google Scholar]76. Корреале Дж., Фарез М. Связь между паразитарной инфекцией и иммунными реакциями при рассеянном склерозе. Энн Нейрол. 2007;61:97-108. [PubMed] [Google Scholar]77. Correale J, Farez M, Razzitte G. Гельминтные инфекции, связанные с рассеянным склерозом, индуцируют регуляторные В-клетки.Энн Нейрол. 2008;64:187-199. [PubMed] [Google Scholar]78. Корреале Дж., Фарез М.Ф. Влияние паразитарных инфекций на течение рассеянного склероза. J Нейроиммунол. 2011;233:6-11. [PubMed] [Google Scholar]79. Дэйвсон А.Дж., Джонс Д.М., Гэйз С. и соавт. Влияние инфекции анкилостомы на заражение пшеницей при глютеновой болезни — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. ПЛОС ОДИН. 2011;6:e17366. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]80. McSorley HJ, Gaze S, Daveson J, et al. Подавление воспалительных иммунных реакций при целиакии экспериментальной инфекцией анкилостомами.ПЛОС ОДИН. 2011;6:e24092. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]81. Гэйз С., МакСорли Х.Дж., Дэйвсон Дж. и соавт. Характеристика слизистых оболочек и системных иммунных ответов на экспериментальную анкилостомоз человека. PLoS Патог. 2012;8:e1002520. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]82. Крозе Дж., Джакомин П., Наварро С. и соавт. Экспериментальная инфекция анкилостомы и микропровокация глютеном способствуют развитию толерантности при целиакии. J Аллергия Клин Иммунол. 2015;135:508-516. [PubMed] [Google Scholar]83. Шольмерих Дж., Феллерманн К., Сейбольд Ф.В. и соавт.Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование яйцеклеток Trichuris suis при активной болезни Крона. Дж. Колит Крона. 2017;11:390-399. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]84. Voldsgaard A, Bager P, Garde E, et al. Терапия яйцеклетками Trichuris suis при рецидивирующем рассеянном склерозе безопасна, но не дает положительных результатов. Мульт Склер. 2015;21:1723-1729. [PubMed] [Google Scholar]85. Флеминг Дж., Эрнандес Г., Хартман Л. и соавт. Безопасность и эффективность лечения гельминтозов при рецидивирующем-ремиттирующем рассеянном склерозе: результаты клинического исследования HINT 2.Мульт Склер. 2017; doi: 10.1177/1352458517736377 . [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]86. Фери Дж. Р., Венн А. Дж., Мортимер К. и соавт. Экспериментальная инфекция анкилостомы: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование при астме. Клин Эксперт Аллергия. 2010;40:299-306. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]87. Блаунт Д., Хуи Д., Фери Дж. и др. Иммунологические профили лиц, набранных для рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования анкилостомидозов. Am J Trop Med Hyg. 2009;81:911-916.[PubMed] [Google Scholar]89. Амоа А.С., Боакье Д.А., Язданбахш М., ван Ри Р. Влияние паразитарных червей на диагностику аллергии в странах Африки к югу от Сахары. Curr Allergy Asthma Rep. 2017; 17:65. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]90. Обенг Б.Б., Амоа А.С., Ларби И.А. и соавт. Шистосомная инфекция отрицательно связана с клещевой атопией, но не с хрипами и астмой у ганских школьников. Клин Эксперт Аллергия. 2014;44:965-975. [PubMed] [Google Scholar]91. Алькантара-Невес Н.М., Бадаро С.Дж., душ Сантуш М.С., Понтес-де-Карвальо Л., Баррето М.Л.Наличие в сыворотке антител IgE к Ascaris lumbricoides и инфекции Trichuris trichiura являются факторами риска хрипов и/или атопии у бразильских детей дошкольного возраста. Дыхание Рез. 2010;11:114. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]92. Монкайо А.Л., Вака М., Овьедо Г. и соавт. Влияние инфекции геогельминтов и возраста на ассоциации между аллерген-специфическим IgE, реактивностью кожных проб и хрипом: исследование случай-контроль. Клин Эксперт Аллергия. 2013;43:60-72. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]93.Такеучи Х., Хан А.Ф., Юнус М. и др. Иммуноглобулин E против Ascaris связан с гиперреактивностью бронхов у 9-летних детей из сельской местности Бангладеш. Аллергол Интерн. 2016;65:141-146. [PubMed] [Google Scholar]94. Ахумада В., Гарсия Э., Деннис Р. и соавт. Реакции IgE на аскариды и тропомиозины клещей являются факторами риска развития астмы. Клин Эксперт Аллергия. 2015;45:1189-1200. [PubMed] [Google Scholar]95. Уэбб Э.Л., Нампийя М., Кависа Дж. и соавт. Гельминты положительно связаны с атопией и хрипом в рыбацких общинах Уганды: результаты перекрестного исследования.Аллергия. 2016;71:1156-1169. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]96. Асеведо Н., Санчес Дж., Эрлер А. и соавт. Перекрестная IgE-реактивность между аллергенами аскарид и домашних клещей: роль тропомиозина и полипротеина нематод ABA-1. Аллергия. 2009;64:1635-1643. [PubMed] [Google Scholar]97. Хамид Ф., Амоа А.С., ван Ри Р., Язданбахш М. IgE, индуцированный гельминтами, и защита от аллергических заболеваний. Курр Топ Микробиол Иммунол. 2015;388:91-108. [PubMed] [Google Scholar]98. Амоа А.С., Обенг Б.Б., Ларби И.А. и соавт.Антитела IgE, специфичные для арахиса, у бессимптомных детей в Гане, возможно, вызванные перекрестной реактивностью углеводной детерминанты. J Аллергия Клин Иммунол. 2013;132:639-647. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]99. Aalberse RC, Stapel SO, Schuurman J, Rispens T. Иммуноглобулин G4: странное антитело. Клин Эксперт Аллергия. 2009;39:469-477. [PubMed] [Google Scholar] 101. Bledsoe JR, Della-Torre E, Rovati L, Deshpande V. Заболевание, связанное с IgG4: обзор гистопатологических признаков, дифференциальный диагноз и терапевтический подход.АПМИС. 2018;126:459-476. [PubMed] [Google Scholar] 102. Купер П.Дж., Чико М.Э., Родригес Л.С. и соавт. Снижение риска атопии среди детей школьного возраста, инфицированных геогельминтами в сельской местности тропиков. J Аллергия Клин Иммунол. 2003;111:995-1000. [PubMed] [Google Scholar] 103. Нкурунунги Г., Кабагени Дж., Нампийя М. и соавт. Schistosoma mansoni – специфические иммунные реакции и аллергия в Уганде. Иммунол от паразитов. 2018;40:e12506. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]104.Шамджи М.Х., Каппен Дж.Х., Акдис М. и соавт. Биомаркеры для мониторинга клинической эффективности иммунотерапии аллергенами при аллергическом риноконъюнктивите и аллергической астме: документ с изложением позиции EAACI. Аллергия. 2017;72:1156-1173. [PubMed] [Google Scholar] 105. Доенхофф М.Дж., Эль-Фахам М., Лидделл С. и соавт. Перекрестная реактивность между антигенами шистосомы mansoni и латексным аллергеном Hev b 7: предполагаемое значение перекрестно-реактивных углеводных детерминант (CCD). ПЛОС ОДИН. 2016;11:e0159542. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]106.Игетей Дж.Э., Эль-Фахам М., Лидделл С., Доенхофф М.Дж. Антигенная перекрестная реактивность между Schistosoma mansoni и арахисом: роль перекрестно-реактивных углеводных детерминант (CCD) и последствия для гигиенической гипотезы. Иммунология. 2017;150:506-517. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]107. Игетей Дж. Э., Эль-Фахам М., Лидделл С., Шрамм Г., Доенхофф М.Дж. Антигенная перекрестная реактивность между Schistosoma mansoni и аллергенами пыльцы березы (Betula verrucosa) и тимофеевки луговой (Phleum pratense): участие общих гликановых эпитопов и последствия для гигиенической гипотезы.Int J Паразитол. 2018;48:345-357. [PubMed] [Google Scholar] 108. Паломарес О., Акдис М., Мартин-Фонтеча М., Акдис К.А. Механизмы иммунной регуляции при аллергических заболеваниях: роль регуляторных Т- и В-клеток. Immunol Rev. 2017; 278:219-236. [PubMed] [Google Scholar] 109. Хуссаартс Л., ван дер Влугт Л.Е., Язданбахш М., Смитс Х.Х. Индукция регуляторных В-клеток гельминтами: значение для аллергических заболеваний. J Аллергия Клин Иммунол. 2011;128:733-739. [PubMed] [Google Scholar] 110. Алькантара-Невес Н.М., де Бритто С.Г., Вейга Р.В. и соавт.Влияние коинфекций гельминтов на атопию, астму и выработку цитокинов у детей, живущих в бедных городских районах Латинской Америки. Примечания BMC Res. 2014;7:817. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]111. Дутце А., Сатогина Дж., Бурчард Г. и соавт. Антигенспецифическая клеточная гипореактивность при хронической гельминтозной инфекции человека опосредована цитокинами T(h)3/T(r)1-типа IL-10 и трансформирующим фактором роста-бета, но не T(h)1 в T(h)1. ) 2 смены. Инт Иммунол. 2000;12:623-630. [PubMed] [Google Scholar] 112.Сатогина Дж., Мемпель М., Ларби Дж. и соавт. Антиген-специфические Т-регуляторные клетки-1 связаны с иммуносупрессией при хронической гельминтозной инфекции (онхоцеркозе). микробы заражают. 2002;4:1291-1300. [PubMed] [Google Scholar] 113. ван ден Биггелаар А.Х., ван Ри Р., Родригес Л.С. и соавт. Снижение атопии у детей, инфицированных Schistosoma haematobium : роль индуцированного паразитами интерлейкина-10. Ланцет. 2000;356:1723-1727. [PubMed] [Google Scholar] 114. Шмидель Ю., Момбо-Нгома Г., Лабуда Л.А. и соавт.CD4+CD25hiFOXP3+ регуляторные Т-клетки и ответы цитокинов при шистосомозе человека до и после лечения празиквантелом. PLoS Negl Trop Dis. 2015;9:e0003995. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]115. Ваммс Л.Дж., Хамид Ф., Вириа А.Е. и соавт. Регуляторные Т-клетки при лимфатическом филяриатозе человека: более сильная функциональная активность у микрофиляремии. PLoS Negl Trop Dis. 2012;6:e1655. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]116. Ваммс Л.Дж., Хамид Ф., Вириа А.Е. и соавт. Местная дегельминтизация облегчает вызванную геогельминтами иммунную гипореактивность.Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113:12526-12531. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]117. ван дер Влугт Л.Е., Зинсоу Дж.Ф., Озир-Фазалалихан А. и соавт. Регуляторные В-клетки CD1dhi, продуцирующие интерлейкин-10 (ИЛ-10), от инфицированных Schistosoma haematobium индивидуумов индуцируют ИЛ-10-положительные Т-клетки и подавляют эффекторные Т-клеточные цитокины. J заразить Dis. 2014;210:1207-1216. [PubMed] [Google Scholar] 118. Канг С.А., Пак М.К., Чо М.К. и др. CD4+Foxp3+T-клетки, индуцированные паразитическими нематодами, могут уменьшить аллергическое воспаление дыхательных путей.PLoS Negl Trop Dis. 2014;8:e3410. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]119. Грейнджер Дж. Р., Смит К. А., Хьюитсон Дж. П. и соавт. Секреция гельминтов индуцирует экспрессию Foxp3 Т-клеток de novo и регуляторную функцию через путь TGF-бета. J Эксперт Мед. 2010;207:2331-2341. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]120. Johnston CJC, Smyth DJ, Kodali RB и др. Структурно отличный миметик TGF-бета от паразита кишечного гельминта сильно индуцирует регуляторные Т-клетки. Нац коммун. 2017;8:1741.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]121. Smyth DJ, Harcus Y, White MPJ и др. Белки-миметики TGF-бета образуют расширенное семейство генов у мышиного паразита Heligmosomoides polygyrus . Int J Паразитол. 2018;48:379-385. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]122. Уилсон М.С., Тейлор М.Д., О’Горман М.Т. и соавт. В-клетки CD19+CD23hi, индуцированные гельминтами, модулируют экспериментальное аллергическое и аутоиммунное воспаление. Евр Дж Иммунол. 2010;40:1682-1696. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]123.Аму С., Сондерс С.П., Кроненберг М., Манган Н.Е., Атцбергер А., Фэллон П.Г. Регуляторные В-клетки предотвращают и обращают вспять аллергическое воспаление дыхательных путей с помощью FoxP3-позитивных Т-регуляторных клеток в мышиной модели. J Аллергия Клин Иммунол. 2010; 125 (1114–1124): e1118. [PubMed] [Google Scholar] 124. Хан А.Р., Аму С., Сондерс С.П. и соавт. Лигирование TLR7 на В-клетках CD19(+) CD1d(hi) подавляет аллергическое воспаление легких с помощью регуляторных Т-клеток. Евр Дж Иммунол. 2015;45:1842-1854. [PubMed] [Google Scholar] 125. Хеберляйн С., Обигло К., Озир-Фазалалихан А. и соавт.Антигены яиц шистосом, включая гликопротеин IPSE/альфа-1, запускают развитие регуляторных В-клеток. PLoS Патог. 2017;13:e1006539. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]126. ван дер Влугт Л., Обиегло К., Озир-Фазалалихан А., Спарвассер Т., Хеберляйн С., Смитс Х.Х. Легочные В-клетки, индуцированные шистосомами, ингибируют аллергическое воспаление дыхательных путей и демонстрируют сниженную управляющую функцию Th3. Int J Паразитол. 2017;47:545-554. [PubMed] [Google Scholar] 127. Бабу С., Бловельт С.П., Кумарасвами В., Натман Т.Б.Регуляторные сети, индуцированные живыми паразитами, нарушают пути как Th2, так и Th3 при открытом лимфатическом филяриатозе: последствия для персистенции паразита. Дж Иммунол. 2006;176:3248-3256. [PubMed] [Google Scholar] 128. Гроган Дж.Л., Кремснер П.Г., Дилдер А.М., Язданбахш М. Антиген-специфическая пролиферация и продукция интерферона-гамма и интерлейкина-5 подавляются во время инфекции Schistosoma haematobium . J заразить Dis. 1998;177:1433-1437. [PubMed] [Google Scholar] 129. Сартоно Э., Круиз Ю.С., Курниаван А., Майзелс Р.М., Язданбахш М.Депрессия антиген-специфических реакций интерлейкина-5 и интерферона-гамма при лимфатическом филяриатозе человека в зависимости от клинического состояния и возраста. J заразить Dis. 1997;175:1276-1280. [PubMed] [Google Scholar] 130. Лабуда Л.А., Атеба-Нгоа У., Фейгап Э.Н. и соавт. Изменения субпопуляций В-клеток периферической крови и динамика ответов В-клеток при шистосомозе человека. PLoS Negl Trop Dis. 2013;7:e2094. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]131. Тейлор М.Д., ЛеГофф Л., Харрис А., Мэлоун Э., Аллен Дж. Э., Майзелс Р. М.Удаление активности регуляторных Т-клеток устраняет гипореактивность и приводит к элиминации филяриозных паразитов in vivo. Дж Иммунол. 2005;174:4924-4933. [PubMed] [Google Scholar] 132. Тейлор М.Д., ван дер Верф Н., Харрис А. и соавт. Раннее рекрутирование естественных клеток CD4+ Foxp3+ Treg инфекционными личинками определяет исход филяриатозной инфекции. Евр Дж Иммунол. 2009;39:192-206. [PubMed] [Google Scholar] 133. ван дер Верф Н., Редпат С.А., Фитиан-Адамс А.Т. и соавт. Ответы Th3 на гельминтозов могут быть терапевтически усилены, но не зависят от костимуляции лиганда GITR-GITR in vivo.Дж Иммунол. 2011;187:1411-1420. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]134. ван дер Верф Н., Редпат С.А., Адзума М., Ягита Х., Тейлор М.Д. Присущая клеткам Th3 гипореактивность определяет восприимчивость к гельминтозам. PLoS Патог. 2013;9:e1003215. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]135. Тейлор Дж.Дж., Кравчик С.М., Морс М., Пирс Э.Дж. Гипореактивность клеток Th3 при хроническом мышином шистосомозе является присущей клеткам и связана с экспрессией GRAIL. Джей Клин Инвест. 2009;119:1019-1028.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]136. Шамджи М.Х., Дарем С.Р. Механизмы аллерген-иммунотерапии ингаляционных аллергенов и прогностические биомаркеры. J Аллергия Клин Иммунол. 2017;140:1485-1498. [PubMed] [Google Scholar] 137. Гильямс М., Дутертр К.А., Скотт К.Л. и соавт. Неконтролируемый многомерный анализ выравнивает дендритные клетки по тканям и видам. Иммунитет. 2016;45:669-684. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]138. Алькантара-Эрнандес М., Лейлек Р., Вагар Л.Е. и соавт. Многомерное фенотипическое картирование дендритных клеток человека выявляет межиндивидуальные вариации и специализацию тканей.Иммунитет. 2017; 47 (1037–1050): e1036. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]139. Гегинат Дж., Ниццоли Г., Парони М. и соавт. Иммунитет к патогенам обучают специализированные субпопуляции дендритных клеток человека. Фронт Иммунол. 2015;6:527. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]140. Плантинга М., Гильямс М., Ванхирсвингельс М. и соавт. Обычные и происходящие из моноцитов дендритные клетки CD11b(+) инициируют и поддерживают опосредованный Т-хелперами 2 иммунитет к аллергену клеща домашней пыли. Иммунитет. 2013;38:322-335. [PubMed] [Google Scholar] 141.Гао И, Ниш С.А., Цзян Р. и др. Контроль ответов Т-хелперов 2 с помощью транскрипционного фактора IRF4-зависимых дендритных клеток. Иммунитет. 2013;39:722-732. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]142. Williams JW, Tjota MY, Clay BS и соавт. Фактор транскрипции IRF4 заставляет дендритные клетки способствовать дифференцировке Th3. Нац коммун. 2013;4:2990. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]143. Tussiwand R, Everts B, Grajales-Reyes GE и соавт. Экспрессия Klf4 в обычных дендритных клетках необходима для ответов Т-хелперов 2 клеток.Иммунитет. 2015;42:916-928. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]145. Берначес Э., Голд М.Дж., Ланглуа А. и соавт. Легочная экспрессия CD103 регулирует воспаление дыхательных путей при астме. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2015;308:L816‐L826. [PubMed] [Google Scholar] 146. Эвертс Б., Туссиванд Р., Дрисен Л. и соавт. Мигрирующие дендритные клетки CD103+ подавляют управляемый гельминтами иммунитет типа 2 за счет конститутивной экспрессии IL-12. J Эксперт Мед. 2016;213:35-51. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]147.Эль-Гаммаль А., Оливерия Дж. П., Хоуи К. и соавт. Аллерген-индуцированные изменения в костном мозге и дендритных клетках дыхательных путей у пациентов с астмой. Am J Respir Crit Care Med. 2016;194:169-177. [PubMed] [Google Scholar] 148. Блек Б., Казерос А., Бакал К. и соавт. Коэкспрессия иммунных мишеней 2 типа в эпителиальных и дендритных клетках мокроты у больных астмой. J Аллергия Клин Иммунол. 2015; 136 (619–627): e615. [PubMed] [Google Scholar] 149. Грир А.М., Маттей М.А., Кукрея Дж. и соавт. Накопление дендритных клеток BDCA1(+) при интерстициальных фиброзных заболеваниях легких и астме с высоким уровнем Th3.ПЛОС ОДИН. 2014;9:e99084. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 150. Хаммад Х., Плантинга М., Десварте К. и соавт. Воспалительные дендритные клетки, а не базофилы, необходимы и достаточны для индукции иммунитета Th3 к вдыхаемому аллергену клеща домашней пыли. J Эксперт Мед. 2010;207:2097-2111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]151. Рукерл Д., Аллен Дж. Э. Пролиферация, происхождение и пластичность макрофагов при заражении макропаразитами. Immunol Rev. 2014; 262:113-133. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]152.Шапури-Могхаддам А., Мохаммадиан С., Вазини Х. и соавт. Пластичность, поляризация и функция макрофагов в норме и при патологии. J Cell Physiol. 2018;233:6425-6440. [PubMed] [Google Scholar] 153. Ван де Вельде Л.А., Субраманиан С., Смит А.М. и соавт. Т-клетки, сталкивающиеся с миелоидными клетками, запрограммированными на аминокислотозависимую иммуносупрессию, используют белок rictor/mTORC2 для принятия решений о контрольных точках пролиферации. Дж. Биол. Хим. 2017;292:15-30. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]154. Песке Дж. Т., Рамалингам Т. Р., Ментинк-Кейн М. М. и соавт.Макрофаги, экспрессирующие аргиназу-1, подавляют воспаление и фиброз, вызванные цитокинами Th3. PLoS Патог. 2009;5:e1000371. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]155. Бродхерст М.Дж., Леунг Дж.М., Лим К.С. и соавт. Активация дегидрогеназы 2 сетчатки в альтернативно активированных макрофагах во время ретиноид-зависимого иммунитета типа 2 к гельминтозам у мышей. PLoS Патог. 2012;8:e1002883. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]157. Драйер С., Бурсма С.Э., Роббе П. и др. Человеческая астма характеризуется большим количеством макрофагов IRF5+ M1 и CD206+ M2 и меньшим количеством IL-10+ M2-подобных макрофагов вокруг дыхательных путей по сравнению со здоровыми дыхательными путями.J Аллергия Клин Иммунол. 2017; 140 (280–283): e283. [PubMed] [Google Scholar] 158. Сато К., Уто Т., Фукая Т., Такаги Х. Регуляторные дендритные клетки. Курр Топ Микробиол Иммунол. 2017;410:47-71. [PubMed] [Google Scholar] 159. Феррейра И., Смит Д., Гэйз С. и др. Экскреторные/секреторные продукты анкилостомы индуцируют реакции интерлейкина-4 (ИЛ-4)+ ИЛ-10+ CD4+ Т-клеток и подавляют патологию в мышиной модели колита. Заразить иммун. 2013;81:2104-2111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 160. Феррейра И.Б., Пикеринг Д.А., Трой С., Крозе Дж., Лукас А., Наварро С.Подавление воспаления и повреждения тканей рекомбинантным белком анкилостомы при экспериментальном колите. Клин Трансл Иммунология. 2017;6:e157. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]161. Наварро С., Пикеринг Д.А., Феррейра И.Б. и соавт. Рекомбинантный белок анкилостомы способствует регуляторным ответам Т-клеток, которые подавляют экспериментальную астму. Sci Transl Med. 2016;8:362ra143. [PubMed] [Google Scholar] 162. Rescigno M. Функции дендритных клеток: изучение стратегий уклонения от микробов. Семин Иммунол. 2015;27:119-124.[PubMed] [Google Scholar] 163. Шарма А., Шарма П., Вишвакарма А.Л., Сривастава М. Функциональные нарушения субпопуляций дендритных клеток мышей после заражения инфекционной личиночной стадией 3 Brugia malayi . Заразить иммун. 2017;85:e00818-16. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]164. Смит К.А., Хохвеллер К., Хаммерлинг Г.Дж., Бун Л., Макдональд А.С., Майзелс Р.М. Хроническая гельминтозная инфекция способствует иммунной регуляции in vivo за счет доминирования CD11cloCD103- дендритных клеток. Дж Иммунол. 2011;186:7098-7109.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]165. Блюм А.М., Ханг Л., Сетиаван Т. и др. Heligmosomoides polygyrus Bakeri индуцирует толерогенные дендритные клетки, которые блокируют колит и предотвращают антиген-специфические Т-клеточные ответы кишечника. Дж Иммунол. 2012;189:2512-2520. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]166. Schnoeller C, Rausch S, Pillai S, et al. Иммуномодулятор гельминтов снижает аллергические и воспалительные реакции путем индукции макрофагов, продуцирующих ИЛ-10. Дж Иммунол. 2008;180:4265-4272.[PubMed] [Google Scholar] 167. Циглер Т., Рауш С., Штайнфельдер С. и соавт. Новый регуляторный макрофаг, индуцируемый молекулой гельминта, инструктирует IL-10 в CD4+ T-клетках и защищает от воспаления слизистой оболочки. Дж Иммунол. 2015;194:1555-1564. [PubMed] [Google Scholar] 168. Эвертс Б., Адегника А.А., Круиз Ю.С., Смитс Х.Х., Кремснер П.Г., Язданбахш М. Функциональные нарушения миелоидных дендритных клеток человека во время инфекции Schistosoma haematobium . PLoS Negl Trop Dis. 2010;4:e667. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]169.Науш Н., Луис Д., Ланц О. и соавт. Возрастные закономерности в популяциях миелоидных дендритных клеток человека у людей, подвергшихся воздействию инфекции Schistosoma haematobium . PLoS Negl Trop Dis. 2012;6:e1824. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 170. Лю ДЖИ, Лу П, Ху ЛЗ и др. CD8alpha DC представляет собой основную подгруппу DC, которая опосредует ингибирование аллергических реакций на инфекцию Schistosoma . Иммунол от паразитов. 2014;36:647-657. [PubMed] [Google Scholar] 171. Hokke CH, van Diepen A. Гликомика гельминтов — репертуар гликанов и взаимодействие хозяина и паразита.Мол Биохим Паразитол. 2017;215:47-57. [PubMed] [Google Scholar] 172. Эвертс Б., Хуссаартс Л., Дриссен Н.Н. и соавт. Омега-1, происходящая из шистосом, управляет поляризацией Th3, подавляя синтез белка после интернализации маннозным рецептором. J Эксперт Мед. 2012; 209 (1753–1767): S1751. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]173. Эвертс Б., Перона-Райт Г., Смитс Х.Х. и соавт. Омега-1, гликопротеин, секретируемый яйцами Schistosoma mansoni , управляет ответами Th3. J Эксперт Мед. 2009;206:1673-1680.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]174. Zaccone P, Burton OT, Gibbs SE и соавт. Гликопротеин омега-1 S. mansoni индуцирует экспрессию Foxp3 в CD4(+) Т-клетках NOD мышей. Евр Дж Иммунол. 2011;41:2709-2718. [PubMed] [Google Scholar] 175. Suckling CJ, Alam S, Olson MA, Saikh KU, Harnett MM, Harnett W. Низкомолекулярные аналоги продукта паразитических червей ES-62 взаимодействуют с TIR-доменом MyD88 для ингибирования провоспалительной передачи сигналов. Научный доклад 2018; 8: 2123. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]176.Лю JY, Ли LY, Ян XZ и др. Адаптивный перенос дендритных клеток, выделенных от инфицированных гельминтами мышей, усиливал Т-регуляторные клеточные ответы при аллергическом воспалении дыхательных путей. Иммунол от паразитов. 2011;33:525-534. [PubMed] [Google Scholar] 177. Пастрана Д.В., Рагхаван Н., Фитцджеральд П. и соавт. Филярийные нематоды-паразиты секретируют гомолог фактора ингибирования миграции цитокинов макрофагов человека. Заразить иммун. 1998;66:5955-5963. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 178. Парк С.К., Чо М.К., Парк Х.К. и др.Гомологи фактора ингибирования миграции макрофагов Anisakis simplex подавляют Th3-ответ в модели аллергического воспаления дыхательных путей посредством рекрутирования Т-клеток CD4+CD25+Foxp3+. Дж Иммунол. 2009;182:6907-6914. [PubMed] [Google Scholar] 179. МакСорли Х.Дж., О’Горман М.Т., Блэр Н., Сазерленд Т.Е., Филби К.Дж., Майзелс Р.М. Подавление иммунитета 2 типа и аллергическое воспаление дыхательных путей секретируемыми продуктами гельминта Heligmosomoides polygyrus . Евр Дж Иммунол. 2012;42:2667-2682. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 180.Kouzaki H, Iijima K, Kobayashi T, O’Grady SM, Kita H. Сигнал опасности, внеклеточный АТФ, является сенсором переносимого по воздуху аллергена и запускает высвобождение IL-33 и врожденные реакции типа Th3. Дж Иммунол. 2011;186:4375-4387. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]181. Зайсс М.М., Масловский К.М., Москони И., Генат Н., Марсленд Б.Дж., Харрис Н.Л. ИЛ-1бета подавляет врожденную продукцию ИЛ-25 и ИЛ-33 и поддерживает хроническое течение гельминтов. PLoS Патог. 2013;9:e1003531. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]182.Cardoso V, Chesne J, Ribeiro H, et al. Нейрональная регуляция врожденных лимфоидных клеток 2-го типа через нейромедин У. Природа. 2017;549:277-281. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]183. Klose CSN, Mahlakoiv T, Moeller JB, et al. Нейропептид нейромедин U стимулирует врожденные лимфоидные клетки и воспаление 2 типа. Природа. 2017;549:282-286. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]184. Wallrapp A, Riesenfeld SJ, Burkett PR и соавт. Нейропептид NMU усиливает вызванное ILC2 аллергическое воспаление легких.Природа. 2017;549:351-356. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]185. Морияма С., Брестофф Дж. Р., Фламар А. Л. и соавт. Опосредованная бета2-адренергическими рецепторами негативная регуляция врожденных ответов лимфоидных клеток группы 2. Наука. 2018;359:1056-1061. [PubMed] [Google Scholar] 186. Foster SL, Seehus CR, Woolf CJ, Talbot S. Чувство и иммунитет: контекстно-зависимое нейроиммунное взаимодействие. Фронт Иммунол. 2017;8:1463. [ЧВК бесплатная статья] [PubMed] [Google Scholar]

Вредоносные паразиты или союзники против аллергии?

Иммунол от паразитов.2019 июнь; 41(6): e12574.

, 1 , 2 и 2

Генри Дж. МакСорли

1 Центр исследования воспаления MRC, Королевский медицинский исследовательский институт, Эдинбургский университет, Эдинбург, СОЕДИНЕННОЕ КОРОЛЕВСТВО,

Матильда А. М. Чайе

2 кафедра паразитологии, Лейденская группа иммунологии паразитарных инфекций, Медицинский центр Лейденского университета, ZA Лейден, Нидерланды,

Хермелейн Х.Смитс

2 кафедра паразитологии, Лейденская группа иммунологии паразитарных инфекций, Медицинский центр Лейденского университета, ZA Лейден, Нидерланды,

1 Центр исследования воспаления MRC, Королевский медицинский исследовательский институт, Эдинбургский университет, Эдинбург, СОЕДИНЕННОЕ КОРОЛЕВСТВО,

2 кафедра паразитологии, Лейденская группа иммунологии паразитарных инфекций, Медицинский центр Лейденского университета, ZA Лейден, Нидерланды,

Автор, ответственный за переписку. * Для переписки: Hermelijn H. Smits, отделение паразитологии, Лейденская группа иммунологии паразитарных инфекций, Медицинский центр Лейденского университета, ZA Leiden, Нидерланды ([email protected]).

Поступила в редакцию 29 марта 2018 г.; Пересмотрено 13 июля 2018 г .; Принято 18 июля 2018 г.

Copyright © 2018 The Authors. Иммунология паразитов Опубликовано John Wiley & Sons Ltd. Эта статья находится в открытом доступе в соответствии с условиями лицензии http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/, которая разрешает использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинальная работа правильно цитируется.Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Резюме

Иммунный ответ типа 2 чаще всего связан с аллергией и инфекциями, вызванными гельминтозами. С момента открытия иммунных ответов Th2 и Th3 более 30 лет назад модели как аллергических заболеваний, так и гельминтных инфекций были полезны для характеристики развития, эффекторных механизмов и патологических последствий иммунных ответов типа 2. Наблюдение, что некоторые гельминтозы отрицательно коррелируют с аллергическими и воспалительными заболеваниями, привело к обширным исследованиям паразитарной иммуномодуляции.Однако стоит отметить, что паразитарные гельминты не всегда являются доброкачественными инфекциями, и что иммуномодуляция гельминтами может оказывать как стимулирующее, так и подавляющее действие на аллергические реакции. В этом обзоре мы обсудим, как паразитарные инфекции изменяют реакцию хозяина, последствия для иммунитета свидетеля и как это взаимодействие влияет на клинические симптомы аллергии.

1. КЛЮЧЕВЫЕ ЭЛЕМЕНТЫ ИММУННОГО ОТВЕТА 2-ГО ТИПА

Как аллергические заболевания, так и гельминтозы связаны с иммунными реакциями 2-го типа.Иммунный ответ типа 2, как правило, необходим для борьбы с паразитарными инфекциями, и его преимущество состоит в том, что он вызывает меньший побочный ущерб по сравнению с иммунным ответом Th2 или Th27. И наоборот, при аллергии реакции типа 2 вызывают патологию, которая может быть изнурительной или даже фатальной. Модели с использованием мышей с дефицитом ключевых элементов иммунных путей типа 2 показали критическую роль этих реакций в уничтожении/изгнании паразитов, заживлении, метаболических изменениях и аллергической патологии.

Иммунитет типа 2 характеризуется развитием антигенспецифических иммуноглобулинов IgE и клеток Th3, продуцирующих IL-4, IL-5 и IL-13.При распознавании антигена продукция цитокинов клетками Th3 приводит к активации эозинофилов, тогда как перекрестное связывание IgE на примированных тучных клетках приводит к их дегрануляции. Вместе эти эффекторные иммунные клетки ответственны за клинические симптомы аллергических заболеваний, таких как атопический дерматит, астма и пищевая аллергия.

Интересно, что как у людей с хронической инфекцией гельминтов, так и у лиц, которые неоднократно подвергались клиническому или экологическому воздействию аллергена, могут быть обнаружены высокие уровни антиген-специфических IgG4, а также повышенные уровни циркулирующих регуляторных Т-клеток (Treg) и регуляторных клеток. В-клетки (Breg), продуцирующие IL-10 и TGF-β.2, 3 Таким образом, адаптивный иммунный ответ 2-го типа способен к толерантности либо за счет экзогенных факторов, действующих на адаптивные иммунные клетки, либо за счет внутреннего истощения этих клеток, либо за счет изменений в врожденной иммунной системе, которые необходимы для их активации.

Дендритные клетки (ДК) представляют собой врожденную иммунную популяцию, абсолютно необходимую для развития оптимальных иммунных ответов эффекторных Th-клеток, включая ответы Th3.4, 5 ДК тесно связаны с барьерными участками, такими как легкие, и будут поглощать антигены изнутри и за эпителиальный барьер.При обнаружении гельминтной инфекции или аллергена окружающей среды6 ДК активируются и мигрируют в дренирующие лимфатические узлы, представляя антигены Т-клеткам и потенциально индуцируя иммунный ответ Th3. Хотя критическое участие DCs в развитии Th3 ясно, точные сигналы, которые приводят к праймированию Th3-индуцирующих DC, не полностью охарактеризованы. В последние годы стала цениться важность цитокинов эпителиального происхождения, таких как интерлейкин-25 (ИЛ-25), ИЛ-33 и стромальный лимфопоэтин тимуса (ТСЛП) при аллергии и паразитарных инфекциях.7 Эти цитокины могут действовать непосредственно на ДК, искажая результирующий ответ на Th3, а также непосредственно активировать врожденные лимфоидные клетки 2-го типа (ILC2), вызывая быстрый врожденный ответ 2-го типа.

ILC2 представляют собой врожденные лимфоциты, лишенные антиген-специфических рецепторов, которые продуцируют большое количество цитокинов 2 типа IL-5, IL-13 и IL-9, а также прорезольвентные факторы амфирегулин8 и IL-10.9 Активированные ILC2 также экспрессируют MHC класса II , могут презентировать пептидный антиген и могут поставлять сигналы IL-4R при инициации ответа типа 2.10

Таким образом, врожденные цитокины эпителиальных клеток 2-го типа, DC и ILC2, участвуют в самых ранних реакциях на аллергены и паразитарных гельминтов, в инициации Th3-иммунного ответа и в усилении аллергического и противопаразитарного иммунитета. Однако антигенная специфичность и контроль продолжающихся иммунных реакций в решающей степени зависят от адаптивного иммунитета.

2. ГЕЛЬМИНТНЫЕ ИНФЕКЦИИ, ПОВРЕЖДЕНИЕ И ИММУННЫЙ ОТВЕТ 2-ГО ТИПА

Хотя иммунный ответ 2-го типа играет явную патологическую роль при аллергии, в целом он полезен при гельминтозах.Повышенная восприимчивость к ряду кишечных и тканевых паразитов может наблюдаться у мышей, у которых отсутствуют основные элементы пути ответа типа 2.11 Аналогичным образом, в популяциях людей однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в элементах ответа типа 2, таких как IL-13 и STAT-6, а иммунорегуляторные элементы IL-10 и TGF-β коррелируют как со сниженной восприимчивостью к аллергии, так и с повышенной восприимчивостью к паразитарным инфекциям.12, 13, 14

Многие виды гельминтов остаются в организме хозяина в течение длительного времени, и ответы типа 2 могут быть более полезными для выживания и целостности хозяина, чем более воспалительная альтернатива Th2/Th27.Действительно, бессимптомные инфекции, например, филяриатозными червями, связаны с ответами типа 2,15 тогда как у людей, страдающих гельминтозами, связанными с патологией и клиническими симптомами, часто обнаруживаются ответы клеток Th2 или Th27.16, 17, 18 При многих паразитарных инфекциях , стерильный иммунитет встречается нечасто: большинство людей, живущих в эндемичных районах, постоянно реинфицируются, даже после медикаментозной элиминации паразитов. контроль (но не удаление) паразитарной нагрузки, низкоуровневая передача паразитов и минимальная патология хозяина: приемлемый компромисс между хозяином и паразитом.

Повреждение тканей, вызванное гельминтозами, также является мощным стимулом для реакций типа 2, которые, в свою очередь, приводят к быстрому фенотипу заживления, опосредованному реакцией типа 2. Например, в легких иммунные реакции типа 2 важны для заживления повреждений. вызывается мигрирующими личинками Nippostrongylus brasiliensis , при рекрутировании эозинофилов, которые повреждают личинок, препятствуют их плодовитости и фертильности по прибытии в кишечник, что приводит к раннему изгнанию. в случае фиброзных гранулем, образующихся вокруг яиц шистосом.Эти гранулемы вызывают легкую или более тяжелую патологию, связанную с местной фиброзной тканью, печенью и спленомегалией, а также повышенный риск развития рака печени или мочевого пузыря, в зависимости от вида. может индуцировать пролиферацию эпителиальных клеток, стимулировать заживление, контролировать фиброз22 и вызывать трансформацию и рост рака.23

При отсутствии гельминтоза реакции типа 2 часто воспринимаются как связанные только с патологическими аллергическими реакциями, что в конечном итоге приводит к снижению функции легких и гиперактивности дыхательных путей при астме и рините,24 зуду (зуду) и повреждению кожного барьера при атопический дерматит,25 и зуд, боль и/или отек рта, глотки и пищевода, диарея и боль в животе при пищевой аллергии.26 Тем не менее, реакции типа 2 в отсутствие гельминтозов также могут играть положительную роль: циркулирующие IgE, специфичные к ядовитым токсинам, которые могут вызывать опасную анафилаксию при воздействии, также могут быть защитными благодаря высвобождению протеаз тучных клеток, которые расщепляют ядовитые токсины и противодействуют вредные эффекты яда.27 Во время беременности цитокиновая среда 2-го типа в матке защищает «чужой» плод от аборта (что, наоборот, связано с усилением ответов Th2/17).28 Наконец, перинатальные реакции 2-го типа в легких усиливаются. необходим для установления гомеостаза легких и развития противовоспалительных макрофагов 2 типа.29 Таким образом, точно так же, как не существует такого понятия, как «сорняки» в саду (просто растения в неправильном месте), возможно, не существует такого понятия, как «плохой» иммунный ответ, просто неуместный в данном контексте. Как паразиты модулируют эти полезные и/или патологические реакции и что происходит, когда баланс нарушается, будет рассмотрено в следующих разделах.

3. СКАЗКИ О ГЛИВЯХ У МУЖЧИН

В 1970-х годах «гигиеническая гипотеза» была предложена в качестве объяснения резкого и вызывающего тревогу роста распространенности детской аллергии и астмы среди городских западных обществ.Гигиеническая гипотеза связывает изменения в жилье, санитарии и медицинском обслуживании с увеличением числа аллергических заболеваний и предполагает, что это частично связано с уменьшением эндемических инфекций. Распространенность паразитарных инфекций, в частности, резко сократилась в западных обществах за последнее столетие, и поэтому предполагается, что это важный фактор, способствующий этой гипотезе. Многочисленные эпидемиологические исследования использовались для подтверждения этой гипотезы, показывая, что в эндемичных по гельминтам сельских районах относительно небольшое количество людей имеют аллергические симптомы.30, 31 Тот факт, что в некоторых местных африканских языках нет слов для описания аллергических симптомов, может подтвердить эту гипотезу, указывая на то, что аллергические заболевания никогда не были проблемой среди этих групп населения. 32

Однако изучение многих популяционных исследований за последние 30 лет либо с помощью метаанализов33, 34, либо в некоторых превосходных систематических обзорах35, 36 показывает, что направление воздействия гельминтозов далеко не постоянно. Например, в то время как анкилостомоз был связан с защитным действием против астмы, другие гельминты, такие как Trichuris trichiura , Enterobius vermicularis и Strongyloides stercoralis , не проявляли никакого эффекта, и, наоборот, инфекция Ascaris lumbricoides увеличивала риск развития инфекции. астма и одышка.33 Был достигнут больший консенсус в отношении защиты от атопической сенсибилизации и аллергической реактивности кожи, хотя результат различался в зависимости от исследуемого аллергена.34, 35, 36

Аналогичным образом, исследования с использованием антигельминтной обработки эндемичных по гельминтам популяций показывают смешанные результаты (полный обзор см. в Wammes, 201435) — некоторые показывают повышенную частоту кожных прик-тестов (КПТ) после элиминации гельминтов37, в то время как другие не наблюдайте за любыми различиями между экспериментальной и контрольной группами в течение одного или двух лет.38 Часть противоречивых результатов и различий в выводах эпидемиологических и интервенционных исследований может быть объяснена различиями в таких факторах, как возраст изучаемой популяции, возраст контакта с гельминтами (и последующий иммунный импринтинг в раннем возрасте) и инфекционная нагрузка, эндемичные виды паразитов и хронический характер инфекции, или различия в параметрах исследования, таких как клинические симптомы астмы, ринита или экземы, или в методах, используемых для измерения сенсибилизации к аллергенам (КПТ в сравнении с аллерген-специфическим IgE).35, 39 Эпидемиологические исследования с применением антигельминтного лечения во время беременности представляют собой интересный подход к оценке взаимосвязи между гельминтами, ранним иммунным праймингом и аллергией: они показывают повышенный риск развития экземы в раннем возрасте у детей, чьи матери получали лечение37, 40; однако последующее 9-летнее наблюдение показало, что этот эффект не сохранялся в более позднем возрасте.41

В отличие от исследований на людях, эксперименты на мышах показали более последовательные результаты в отношении предотвращения аллергического воспаления дыхательных путей широким спектром видов гельминтов: N.бразильский , 42 Heligmosomoides polygyrus , 43 Litomosoides sigmodontis , 44 Schistosoma mansoni , 45 Трихинелла спиральная 46 и Schistosoma japonicum .47, 48 Интересно, что трансматеринская защита от аллергического воспаления дыхательных путей при заражении гельминтами у мышей предполагает, что это зависит от фазы инфекции во время беременности: потомство инфицированных шистосомами самок было защищено, если они спаривались во время беременности. начальной Th2-фазе или хронической иммунорегуляторной фазе шистосомной инфекции, но, наоборот, заболевание усугублялось, если спаривание происходило во время высокой Th3-фазы инфекции (совпадающей с откладыванием яиц).49 Это может еще больше усложнить оценку исследований человеческой популяции, поскольку защита от аллергии может зависеть от гораздо более сложных взаимодействий, чем просто наличие инфекции, а также пренатальных стимулов и фазы инфекции.

4. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ГЕЛЬМИНТОВ С ДРУГИМИ ИНФЕКЦИЯМИ И МИКРОБИОТОЙ

Тяжелая инфекция респираторно-синцитиального вируса (РСВ) и/или риновируса (РВ) в раннем возрасте увеличивает риск развития астмы в семь раз,50 в то время как обострения астмы связаны с одновременным респираторным вирусная инфекция в 80% случаев.51 Кроме того, при экспериментальных РВ-инфекциях добровольцев, страдающих астмой, IL-33 и другие цитокины типа 2 высвобождались в дыхательные пути, что коррелировало с тяжестью обострения астмы. 52 Продукты паразитов могут подавлять высвобождение IL-3353, 54; таким образом, они могут напрямую подавлять вирусные проаллергические реакции или, подавляя высвобождение IL-33, приводить к усилению противовирусных иммунных реакций.55 Интересно, что взаимодействиям между гельминтами и вирусами в последнее время уделяется большое внимание.Например, инфекция H. polygyrus приводит к усилению регуляции интерферонов типа 1 в кишечнике и легких и подавлению титра респираторно-синцитиального вируса (RSV) с уменьшением воспаления и патологии легких на мышиной модели.56 Аналогичным образом, S. mansoni подавляет патологию легких при пневмонии мышей (PVM) или инфекции гриппа и снижает титр вируса. вирус-индуцированное развитие или обострение бронхиальной астмы.Хотя пока неясно, можно ли обнаружить подобные эффекты у людей, в нескольких недавних исследованиях коинфекции вирус-гельминт также сообщалось об ухудшении течения вирусной инфекции из-за иммуносупрессии, опосредованной гельминтами; например, H. polygyrus или S. mansoni приводили к реактивации мышиного γ-герпесвируса58, в то время как инфекция T.spiralis приводила к нарушению иммунитета к мышиному норовирусу.59 Примечательно, что в обоих случаях подавление противовирусного иммунитета было зависит от иммунных ответов STAT-6 и 2 типа.Таким образом, подавление вирусных реакций гельминтозами зависит от вида вируса, а результаты зависят от иммунных механизмов, которые контролируют вирусную пролиферацию и патологию.

Гельминты не только изменяют реакцию хозяина на другие инфекционные агенты, но также могут влиять на баланс комменсальных организмов, с которыми они делят окружающую среду. Геном хозяина и общее разнообразие микробиоты («микробиом») важны для опосредования или отражения здоровья и болезней в кишечнике и в других барьерных участках, таких как легкие и кожа.Изменения в микробиомах кишечника и легких наблюдаются при аллергических заболеваниях, таких как астма,60 отражая иммунную ось между этими участками слизистой оболочки или перенос бактериальных популяций посредством таких процессов, как вдыхание переносимых по воздуху бактерий, миграция бактерий вдоль поверхностей слизистых оболочек и микроаспирация желудочного содержимого. 61

Хотя многие исследования микробиома сосредоточены на фекальном содержимом, важно отметить, что кишечные гельминты заражают определенные ниши в кишечнике: это Trichuris spp в толстом кишечнике, а человеческие анкилостомы, H.polygyrus и N. brasiliensis в тонком кишечнике. У людей, проживающих в эндемичных по гельминтам районах, и во время экспериментального заражения гельминтами, заражение гельминтами связано с увеличением разнообразия и численности микробиома.62, 63, 64, 65 Хотя не было продемонстрировано, связаны ли эти различия с различиями в образе жизни гигиены или причинно-следственной связи с текущей гельминтозной инфекцией, тот факт, что изменения в микробиоте частично устраняются при лечении антигельминтами, подтверждает последнюю гипотезу.63 В нескольких мышиных моделях кишечные гельминтозы индуцировали снижение распространенности комменсалов, связанных с воспалением,66, 67 и увеличение количества комменсалов, связанных с иммунной регуляцией. как защитные пептиды хозяина)69 или опосредованы (тип 2) иммунными реакциями, направленными против паразита или модулируемыми им.63, 70 Следовательно, изменения микробиоты (например, из-за изменений в рационе) и уровней микробных жирные кислоты) опосредуют изменения аллергической реакции.71 Интересно, что недавнее исследование также обнаружило изменение продукции жирных кислот микробиотой H . polygyrus -инфицированные мыши и их дополнительная роль в защите от аллергического воспаления дыхательных путей.72

5. РЕГЛИМОВАНИЕ ЗАПАДА

Растущая поддержка идеи о том, что гельминтозы подавляют воспалительные реакции, привела к предложению использовать гельминтозы в качестве терапевтических агентов при этих заболеваниях. В первых клинических испытаниях «гельминтотерапии» пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (болезнью Крона или язвенным колитом) лечили яйцами (яйцами) кишечного паразита свиней Trichuris suis (TSO), что привело к значительному снижению показателей симптомов. в серии небольших испытаний.73, 74, 75 Аналогичным образом, обсервационное исследование в Аргентине показало, что у пациентов с рассеянным склерозом (РС) наступала ремиссия после заражения гельминтами, приобретенными из окружающей среды, 76, 77 и при лечении для устранения гельминтозов их аутоиммунное заболевание снова активировалось. 78 Наконец, в серии исследований использовали человеческий анкилостомоз ( Necator americanus ) у пациентов с глютеновой болезнью: хотя первоначальные исследования не показали клинически значимой разницы в ответах на глютеновую провокацию,79 воспалительные иммунные реакции в кишечнике были снижены и смещены в сторону Th3. отклик.80, 81 В последующем открытом исследовании с использованием растущих доз глютена после инфицирования анкилостомозом не наблюдалось ухудшения клинической патологии у субъектов, инфицированных анкилостомами82, что дает основания для дальнейших исследований.

Эти первоначальные исследования легли в основу клинических испытаний лечения пациентов с ВЗК или рассеянным склерозом в Соединенных Штатах и ​​Европе с помощью TSO. Однако на сегодняшний день эти испытания показали разочаровывающие показатели ответа и отсутствие значительного снижения по сравнению с контрольной группой плацебо.83, 84, 85

Наибольшее значение для этого обзора имеют также исследования с использованием анкилостомоза для лечения астмы или TSO для лечения пациентов с аллергическим ринитом. Однако ни в одном из исследований не было замечено никаких изменений в клинических измерениях,86 и хотя были обнаружены специфические ответы типа 2 против анкилостомы, регуляторные иммунные ответы не были обнаружены.87

Таким образом, обещание противогельминтной терапии до сих пор не превратилось в практическое лечение болезней человека. Причины этого вполне могут включать разницу между профилактикой и лечением (т. е. паразитарная инфекция может предшествовать аллергической сенсибилизации, а эффект может проявляться внутриутробно49), разницу между инфекцией и введением продуктов паразитов (большинство терапевтических эффектов в моделях на мышах были основаны на при применении препаратов от гельминтов, а не при полном заражении), однократная инфекционная доза паразита (которая обычно определяется тем, что не вызывает заметных побочных эффектов, но поэтому может быть слишком низкой и слишком малой для функционального подавления патологии) или болезнь эндотипы, которые реагируют или резистентны к этим методам лечения, исключая статистическую значимость эффектов, когда популяция больных рассматривается в целом.88 Критически важно, однако, что механизм действия иммуномодуляции гельминтов не совсем понятен, и в настоящее время неизвестно, является ли он общим для всех гельминтных инфекций или, что более вероятно, уникальным для каждого вида паразитов (рисунок ).

Гельминтные инфекции связаны как с усилением, так и с ослаблением аллергических симптомов. Гельминты сильно взаимодействуют с иммунной системой хозяина, но на тип ответа сильно влияет хроничность инфекции, вовлеченные виды и/или количество гельминтов, что в конечном итоге склоняет чашу весов в сторону более вредного ответа типа 2 или полезного и регулирующего ответа.Впоследствии на этот баланс дополнительно влияют такие кофакторы, как генетика хозяина, социально-экономический статус, коинфекции, а также состав и разнообразие микробиома, что приводит к развитию клинических симптомов и аллергии или толерантности у хозяина. Изображение взято из Servier Medical ART

. В следующих разделах мы сосредоточимся на механизмах, с помощью которых иммунный ответ типа 2 подавляется или индуцируется при гельминтозах, и на том, как это может повлиять на аллергические реакции (схематический обзор).Более глубокое понимание взаимодействия между гельминтами и их хозяином поможет преобразовать эти механизмы в лучший терапевтический подход.

Иммунные реакции при гельминтозах. В зависимости от их жизненного цикла, различные виды гельминтов будут проходить или обитать (близко) в легких и кишечнике. Следовательно, будет происходить повреждение, приводящее к высвобождению аларминовых цитокинов IL-33, IL-25 и стромального лимфопоэтина тимуса (TSLP) эпителиальными клетками и клетками пучков (кишечник).Эти цитокины будут действовать на врожденные лимфоидные клетки (ILC)2 и на дендритные клетки (DC), которые будут мигрировать в дренирующие лимфатические узлы и смещать наивные Т-клетки в сторону поляризованных Th3-клеток, продуцируя цитокины IL-4, IL-5 и IL. -13, аналогично ILC2. Эти цитокины играют центральную роль в иммунном ответе типа 2 и вызывают переключение изотипа на иммуноглобулины IgE, действуют на эозинофилы, тучные клетки и стимулируют развитие альтернативно активированных макрофагов. Все эти элементы играют важную роль в изгнании червей, но также могут способствовать повреждению тканей, анафилаксии и аллергическим реакциям на посторонние антигены.Эти ответы уравновешиваются различными клетками регуляторной сети: например, регуляторными Т- и В-клетками, регуляторными макрофагами и толерогенными ДК. Эти регуляторные клетки могут воздействовать на другие типы клеток напрямую или посредством продукции противовоспалительных цитокинов IL-10 и TGF-β, а также путем индукции противовоспалительных IgG4, что приводит к иммунной толерантности и контролю повреждений, но в в то же время предотвратить изгнание червя, способствуя хроническим гельминтозам. Изображение взято из Servier Medical ART

6.ГЕЛЬМИНТЫ И МОДУЛЯЦИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ: РОЛЬ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ, РЕГУЛЯТОРНЫХ КЛЕТОК И ИНГИБИТОРОВ ЦИТОКИНОВ

6.1. Иммуноглобулины

Аллерген-специфический IgE является определяющей характеристикой атопии, и в странах с высоким уровнем дохода аллерген-специфический IgE сильно коррелирует с функциональной аллергией, измеряемой реактивностью SPT. Однако в эндемичных по гельминтам районах (особенно в сельских районах с низким социально-экономическим статусом) эта взаимосвязь часто нарушается.89, 90 Кроме того, многочисленные эпидемиологические исследования показали положительную связь между антигельминтными IgE (аскаридоз, шистосомоз, филяриатоз) и хрипами и/или или атопия.91, 92, 93, 94, 95 Одна из причин расхождений между реактивностью IgE (против аллергена или гельминта) и аллергией в районах с высоким уровнем дохода и в районах, эндемичных по гельминтам, может быть связана с перекрестной реактивностью антигельминтного IgE к определенным аллергенам. Например, IgE против тропомиозина из Onchocerca volvulus перекрестно реагирует с тропомиозином клеща домашней пыли Der p 10, усиливая аллергические реакции на HDM. Углеводные детерминанты (CCD) на антигенах арахиса из-за низкой аффинности этого IgE не вызывают перекрестного связывания и дегрануляции тучных клеток, покрытых углевод-специфическим IgE.Таким образом, эти перекрестно-реактивные реакции могут блокировать клинические реакции на аллергены, такие как арахис.98 Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, играют ли высокие уровни циркулирующего перекрестно-реактивного белка или специфичного к углеводам IgE инструмент для индукции или предотвращения аллергических (кожных) реакций. реактивность.89

Изотип иммуноглобулина IgG4 часто ассоциируется с толерантной аллергической реакцией после аллерген-специфической иммунотерапии, и его продукция также повышена у многих людей, инфицированных гельминтами.99, 100 Хотя растет осведомленность о потенциально вредных эффектах IgG4 при некоторых системных заболеваниях, связанных с IgG4, 101 неясно, как эта патогенная роль IgG4 соотносится с активной индукцией толерантности к аллергенам или во время гельминтной инфекции. Несмотря на эти недавние сообщения о заболеваниях, связанных с IgG4, антитела IgG4 считаются наименее воспалительными из всех изотипов — они не активируют комплемент и, в отличие от IgE, не вызывают дегрануляции тучных клеток. Благодаря уникальной способности IgG4 менять антигенсвязывающие плечи, он считается функционально моновалентным и, таким образом, не вызывает образования иммунных комплексов.100 Таким образом, в этом контексте его основная функция, по-видимому, заключается в блокировании и, возможно, в предотвращении IgE-опосредованного воспаления. Высокие уровни анти- Ascaris IgG4 были отрицательно связаны с положительным результатом КПТ на аллерген,102 в то время как в S. mansoni эндемичных районах — хотя у инфицированных людей были обнаружены более высокие уровни как IgE, так и IgG4 — более высокое соотношение IgE IgG4 предсказывает клинические аллергические симптомы,103 точно так же, как и при аллерген-специфической иммунотерапии.104 Поскольку многие продукты гельминтозов гомологичны обычным аллергенам, ответы IgG4, возникающие против продуктов гельминтов, могут также связывать и блокировать эпитопы IgE на аллергенах, снижая реакцию на аллергены и непосредственно уменьшая ответы СПТ.105, 106, 107 Механическое исследование роли IgE и/или IgG4 затруднено из-за отсутствия хороших экспериментальных моделей на животных, поскольку IgG4 не существует у мышей.

6.2. Регуляторные клетки

Как регуляторные Т-клетки (Treg), так и регуляторные В-клетки (Breg) важны для контроля иммунных ответов типа 2 и аллергического воспаления дыхательных путей на моделях мышей. специфическая иммунотерапия, уровни Treg и Breg повышены и необходимы для поддержания толерантности.108 Как Treg, так и Breg могут продуцировать иммуносупрессивные цитокины IL-10 и TGF-β, которые могут подавлять повреждающее воспаление.109

IL-10 и TGF-β также играют важную роль в иммуносупрессивных эффектах у ряда различных гельминтов, включая Onchocerca , Ascaris , Trichuris или Toxocara spp, 110, 111, 1 1 в подавлении аллергических реакций. Действительно, IL-10 был связан с более низким риском аллергической реакции кожи у габонских школьников, инфицированных шистосомами.113 Повышенное количество циркулирующих клеток FOXP3+ CD25+ Treg было продемонстрировано у Schistosoma haematobium . 114 и людей, инфицированных филяриями,115 в то время как антигельминтная обработка S. haematobium или людей, инфицированных геогельминтами, приводит к нормализации циркулирующих FOXP3 Treg или PD-1 и CTLA-4, экспрессирующих CD4 + T-клеток116 и/или последующие повышенный цитокиновый ответ in vitro как на антигены гельминтов, так и на антигены свидетелей.114 Точно так же повышенные уровни клеток Breg были обнаружены у инфицированных гельминтами пациентов с рассеянным склерозом77 и у S.haematobium – инфицированные жители Габона.45, 117

Также в мышиных моделях аллергического воспаления дыхательных путей (AAI) клетки Treg и Breg, индуцированные гельминтами, играют важную роль в предотвращении симптомов заболевания. Например, Tregs от инфицированных мышей H. polygyrus или T. spiralis передали защиту от патологии дыхательных путей в моделях экспериментальной аллергии дыхательных путей. 43, 46, 118 Heligmosomoides polygyrus экскреторные/секреторные продукты (ГЭК) могут индуцировать Treg in vitro, а перенос индуцированных ГЭК Treg может воспроизвести супрессивную способность паразитарной инфекции.119 Недавно в HES был идентифицирован миметик TGF-β (Hp-TGM), белок, который сам по себе может индуцировать Tregs in vitro. 120, 121

Аналогичным образом, CD23 hi B-клеток брыжеечного лимфатического узла из мышей, инфицированных H. polygyrus , подавляют аллергическое воспаление дыхательных путей независимым от IL-10 образом,122 в то время как CD1d hi B-клеток маргинальной зоны селезенки из S. mansoni -инфицированные мыши индуцировали защиту в зависимости от IL-10 и Treg-клеток после адоптивного переноса. лигирование увеличивало продукцию IL-10 в клетках селезенки CD1d hi B от интактных животных.124 Адаптивный перенос стимулированных TLR-7 В-клеток селезенки CD1d hi уменьшал аллергическое воспаление дыхательных путей за счет рекрутирования регуляторных Т-клеток. Дальнейшее понимание механизма было недавно получено благодаря открытию того, что молекула IPSE/альфа-1, полученная из S. mansoni , может управлять дифференцировкой Breg in vitro. . mansoni -инфицированные легкие мышей также содержат неклассическую популяцию регуляторных В-клеток, которые также могут ингибировать ААИ путем снижения аллерген-специфических Th3-ответов IL-10 и Treg-независимым образом.126

Эти исследования указывают на важную роль индуцированных гельминтами Treg и Breg в подавлении аллерген-специфических иммунных реакций. Однако часть этих процессов также может быть ускорена из-за истощенных и гипореактивных Т- и В-клеточных ответов.127, 128, 129, 130 Например, при мышиной инфекции L. PD-1 и становятся гипочувствительными к стимулам, 131, 132, 133, 134, в то время как при хронической мышиной шистосомной инфекции гипореактивные Th3-клетки были связаны с маркером анергии GRAIL.135 Таким образом, в хронических моделях с преобладанием Th3, таких как гельминтная инфекция, клетки Th3 становятся гипочувствительными и анергическими. Это выгодно как паразиту (обеспечивает выживание), так и, часто, хозяину (предотвращает воспалительное повреждение). Аналогичным образом, при иммунотерапии аллергенами из-за анергии или делеции количество клеток Th3 уменьшается, что снижает выработку IL-4, IL-5 и IL-13. Таким образом, гипореактивные Th3-клетки могут иметь сходные черты при хронической гельминтной инфекции и толерантных аллергических реакциях. Однако в настоящее время неясно, является ли это активным процессом и вызывает ли гельминтная инфекция гипореактивность при аллергических реакциях свидетелей in vivo.

6.3. Миелоидные клетки

Дендритные клетки (ДК) являются важным связующим звеном между врожденным и адаптивным иммунитетом и определяют развитие эффекторных и регуляторных Т-клеток на основе их онтогенеза, расположения в ткани и/или присутствующих сигналов окружающей среды. Различные подмножества миелоидных DC — обычные дендритные клетки типа 1 (cDC1) и типа 2 (cDC2) — могут быть различены на основе нескольких маркеров поверхностной экспрессии, недавно идентифицированных в беспристрастном подходе к тканям и видам137, 138.В то время как cDC1 может продуцировать высокие уровни IL-12p70 и стимулировать цитотоксические CD8 T-клетки и противоопухолевый ответ, cDC2 может стимулировать как Th27, так и Th3 клетки в зависимости от окружающей среды и демонстрировать более высокое поглощение аллергена по сравнению с cDC1.139, 140, 141, 142, 143, 144 Интересно, что cDC1 может также выполнять толерогенную функцию в моделях аллергии: они индуцируют Treg-клетки посредством ретиноевой кислоты и гамма-рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом (PPARγ), и ограничивают воспаление в модели HDM и овальбумина при аллергическом воспалении дыхательных путей145 и во время шистосомных инфекций. .146 У пациентов с астмой в крови обнаруживается повышенное количество ДК, индуцированная мокрота и бронхоальвеолярный лаваж при провокации аллергеном, но только cDC2 мигрирует в бронхиальную ткань. 147 ДК экспрессируют больше OX-40L, молекулы, участвующей в поляризации Th3 больше FcεRI.149 В отсутствие DCs ответы типа 2 в моделях аллергии полностью аннулируются,150 но другие популяции миелоидных клеток также могут быть важны для поддержки развития клеток Th3 либо в моделях аллергии, либо в гельминтной инфекции, например дендритные клетки, происходящие из моноцитов.140, 141

Макрофаги дифференцируются в альтернативно активированные макрофаги или макрофаги М2 в ответ на ИЛ-4 и ИЛ-13. Их можно отличить от классически активированных макрофагов или макрофагов M1 по активизации таких маркеров, как RELM-α, Ym1 и аргиназа, и они связаны с заживлением ран и уничтожением паразитов. TGFβ152 и аргиназа, которые ограничивают функцию Т-клеток из-за недостатка аминокислот153 и подавляют фиброз печени у S.mansoni .154 Кроме того, продукция ретиноидной кислоты макрофагами M2 во время инфекций S. mansoni способствует развитию Treg-клеток в местах воспаления.155 Считается, что при аллергической астме макрофаги играют ключевую роль в воспалительных реакциях, связанных с повреждение легких, фиброз и гиперплазия бокаловидных клеток156, а также стимуляция сокращения гладкомышечных клеток и деградации внеклеточного клеточного матрикса, способствуя ремоделированию дыхательных путей. Повышенное количество макрофагов с маннозным рецептором (MR) + (поверхностный маркер для макрофагов M2) обнаруживается в бронхиальной ткани пациентов с аллергической астмой.157

Незрелые или толерогенные дендритные клетки, индуцированные иммунодепрессантами или молекулами, такими как витамин D3158, являются мощными стимуляторами регуляторных Т-клеток и иммунной толерантности. Продукты ES Ancylostoma caninum могут подавлять иммунопатологию в мышиных моделях колита. супрессивный в мышиных моделях колита160 и астмы161 по механизму, зависящему от экспансии Treg.Хотя полный механизм действия этих молекул еще предстоит выяснить, похоже, что они достигают экспансии Treg посредством модуляции ответов дендритных клеток.161

Аналогичным образом популяции регуляторных макрофагов могут экспрессировать IL-10, который играет важную роль в развитии Treg и/или подавлении местных иммунных ответов. Как регуляторные ДК, так и макрофаги активно используются различными патогенами в стратегиях уклонения от иммунитета.162 Это подавление также происходит in vivo, с изменениями статуса созревания ДК, фенотипа и Treg-индуцирующей функции во время экспериментальной мышиной гельминтозной инфекции,163, 164, 165 с гельминтозами. индуцированная продуктом экспрессия макрофагального IL-10166, 167 и в эндемичных по гельминтам популяциях человека.168, 169 Кроме того, адоптивный перенос толерогенных ДК от мышей, инфицированных S. japonicum , или мышей, инфицированных H. polygyrus , снижал вызванный овальбумином AAI или колит у неинфицированных реципиентов посредством IL-10.165, 170 Таким образом, как макрофаги, так и ДК способны дифференцироваться в воспалительные или супрессивные фенотипы, причем оба пути подвержены иммуномодуляции гельминтов.

Как макрофаги, так и ДК модулируются продуктами паразитов через рецепторы распознавания образов (PRR), такие как семейство TLR и рецепторы лектина С-типа.Гельминты секретируют множество молекул, значительное большинство из которых украшено гликанами, которые играют роль во взаимодействиях паразит-хозяин.171 Неудача клинических испытаний живых анкилостом или TSO подогрела интерес к иммуномодулирующим свойствам молекул гельминтов и их гликанов как потенциальных терапевтические агенты. Примеры иммуномодулирующих гликанов или гликопротеинов в модуляции функции дендритных клеток и/или моделей заболеваний описаны для гликанов из яиц Trichuris в TSO, S.mansoni яичный гликопротеин, омега-1 — РНКаза Т2 — и гликопротеин ES-62, секретируемый Acanthocheilonema vitae .172, 173, 174, 175

Другие молекулы, которые воздействуют на функцию дендритных клеток/макрофагов и ослабляют экспериментальное аллергическое воспаление дыхательных путей, идентифицированы из Clonorchis sinensis, A. caninum, A. viteae , Brugia malayi и Anisakis simplex .161, 166, 167, 176, 177, 178 Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, могут ли эти молекулы также использоваться у пациентов с аллергией и астмой в терапевтических условиях без недостатков самой инфекции.

6.4. Врожденные лимфоидные и эпителиальные клетки

Важность ранних, врожденных цитокинов, происходящих из эпителиальных клеток, в инициации ответа типа 2 стала пониматься только недавно. Цитокины эпителиальных клеток IL-25, IL-33 и TSLP активируют ILC2 на участках барьера, которые секретируют большое количество IL-5, IL-13 и IL-9. Недавно было показано, что ILC2 также могут быть активированы для продукции IL-10, обеспечивая иммунорегуляторный путь (аналогичный тому, который наблюдается в Т-клетках), который может поддаваться паразитарной иммуномодуляции.9

Реакции проксимальных эпителиальных клеток, таким образом, представляют собой идеальную мишень для вмешательства, поскольку блокирование этих цитокинов может притупить нижестоящие реакции ILC, дендритных клеток и Т-клеток. Однако, поскольку эти пути были охарактеризованы лишь недавно, исследования их подавления остаются в зачаточном состоянии. Единственным исключением является путь IL-33 при инфекции H. polygyrus , при которой было идентифицировано множество паразитарных иммуномодулирующих факторов. Экскреторные/секреторные продукты (ГЭК) Heligmosomoides polygyrus воспроизводят подавляющий эффект паразитарной инфекции в подавлении аллергического воспаления дыхательных путей,179 путем отмены самых ранних ответов ILC2 на препарат аллергена из Alternaria alternata, 53 клинически значимый стимул. Введение аллергена Alternaria является уникальным мощным стимулом для высвобождения IL-33,180 а введение ГЭК блокирует путь IL-33 посредством индукции IL-1β (контр-регуляция экспрессии IL-25 и IL-33),181 содержащие микроРНК внеклеточные везикулы HES, которые снижают экспрессию рецептора IL-33, и HpARI, белок в HES, который напрямую связывает IL-33, препятствуя его высвобождению.54

Недавно было показано, что холинергические нейроны активируют182, 183, 184, а адренергические нейроны подавляют185 ответы ILC2, в то время как цитокины типа 2, в свою очередь, активируют нейроны,186 формируя новую область нейроиммунных взаимодействий для будущих исследований и потенциальной модуляции гельминтов.

7. ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ ЗАМЕЧАНИЯ

Паразиты-гельминты эволюционировали вместе со своими хозяевами-млекопитающими на протяжении миллионов лет и при этом установили тесные отношения. С одной стороны, эти отношения можно рассматривать как антагонистические, когда паразит пытается подорвать иммунный ответ в своих целях, в то время как иммунная система хозяина пытается повредить или убить паразита. В качестве альтернативы, это можно рассматривать как мутуалистическое взаимодействие с иммуномодуляцией паразита, ожидаемой иммунной системой хозяина и фактически необходимой для здорового развития иммунитета и предотвращения иммунно-опосредованных заболеваний.Вполне вероятно, что обе формы взаимодействия имеют место в зависимости от контекста, паразита и окружающей среды. Взаимодействия «ген-окружающая среда» при аллергии и гельминтозах дополнительно усложняются взаимодействиями «инфекция-окружающая среда» с диетой, условиями жизни в зависимости от социально-экономического статуса и/или сельскими и городскими санитарными условиями, микробиотой и коинфекциями, все из которых играют роль в реакции и толерантности к аллергенным раздражителям. Узнав, как на молекулярном уровне происходят эти взаимодействия; мы можем воспроизвести и адаптировать положительные эффекты, опосредованные гельминтами, для использования при аллергических заболеваниях, в отсутствие вредных эффектов, связанных с паразитарной инфекцией.

ССЫЛКИ

1. ван де Вин В., Вирц О.Ф., Глобинска А., Акдис М. Новые механизмы иммунной толерантности к аллергенам во время воздействия естественных аллергенов и аллерген-специфической иммунотерапии. Курр Опин Иммунол. 2017;48:74-81. [PubMed] [Google Scholar]2. Натман ТБ. Выходя за рамки индукции ответов Th3, чтобы объяснить иммуномодуляцию гельминтами. Иммунол от паразитов. 2015;37:304-313. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]3. Аллен Дж. Э., Майзелс Р. М. Разнообразие и диалог в иммунитете к гельминтам.Нат Рев Иммунол. 2011;11:375-388. [PubMed] [Google Scholar]4. ван Рийт Л.С., Юнг С., Кляйнджан А. и соавт. Истощение in vivo дендритных клеток CD11c+ легких во время провокации аллергеном устраняет характерные признаки астмы. J Эксперт Мед. 2005;201:981-991. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]5. Phythian-Adams AT, Cook PC, Lundie RJ и соавт. Истощение CD11c серьезно нарушает индукцию и развитие Th3 in vivo. J Эксперт Мед. 2010;207:2089-2096. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]6.Хаммад Х., Ламбрехт Б.Н. Барьерные эпителиальные клетки и контроль иммунитета 2 типа. Иммунитет. 2015;43:29-40. [PubMed] [Google Scholar]7. Хан Х., Роан Ф., Циглер С.Ф. Атопический марш: современный взгляд на дисфункцию кожного барьера и цитокины, происходящие из эпителиальных клеток. Immunol Rev. 2017; 278:116-130. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]8. Monticelli LA, Osborne LC, Noti M, Tran SV, Zaiss DM, Artis D. IL-33 способствует врожденному иммунному пути защиты кишечной ткани, зависящему от взаимодействий амфирегулин-EGFR.Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112:10762-10767. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]9. Seehus CR, Kadavallore A, Torre B, et al. Альтернативная активация генерирует IL-10, продуцирующий врожденные лимфоидные клетки 2-го типа. Нац коммун. 2017; 8:1900. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]10. Oliphant CJ, Hwang YY, Walker JA и соавт. Опосредованный MHCII диалог между врожденными лимфоидными клетками группы 2 и Т-клетками CD4 + потенцирует иммунитет типа 2 и способствует изгнанию паразитических гельминтов. Иммунитет.2014;41:283-295. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]11. Харрис Н.Л., Локе П. Недавние достижения в области иммунитета, опосредованного клетками типа 2: понимание гельминтной инфекции. Иммунитет. 2017;47:1024-1036. [PubMed] [Google Scholar] 13. Коста Р.Д., Фигейредо К.А., Баррето М.Л. и соавт. Влияние полиморфизмов на TGFB1 на аллергическую астму и гельминтную инфекцию в смешанной африканской популяции. Энн Аллергия Астма Иммунол. 2017; 118 (483–488): e481. [PubMed] [Google Scholar] 14. Фигейредо К.А., Баррето М.Л., Алькантара-Невес Н.М. и соавт.Коассоциации между полиморфизмами IL-10, продукцией IL-10, гельминтозами и астмой/хрипом у городского тропического населения в Бразилии. J Аллергия Клин Иммунол. 2013;131:1683-1690. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]16. Мбоу М., Ларкин Б.М., Мерс Л. и соавт. Т-хелперы 17 связаны с патологией при шистосомозе человека. J заразить Dis. 2013;207:186-195. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]17. Nogueira DS, Gazzinelli-Guimaraes PH, Barbosa FS и соавт. Многократное воздействие Ascaris suum вызывает повреждение тканей и смешанный иммунный ответ Th3/Th27 у мышей.PLoS Negl Trop Dis. 2016;10:e0004382. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]18. Бабу С., Бхат С. К., Паван Кумар Н. и др. Филяриальная лимфедема характеризуется антигенспецифическими провоспалительными реакциями Th2 и th27 и отсутствием регуляторных Т-клеток. PLoS Negl Trop Dis. 2009;3:e420. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]19. Jia TW, Melville S, Utzinger J, King CH, Zhou XN. Повторное заражение гельминтами, передаваемыми через почву, после медикаментозного лечения: систематический обзор и метаанализ. PLoS Negl Trop Dis.2012;6:e1621. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]20. Тернер Дж. Э., Моррисон П. Дж., Вильгельм С. и соавт. Опосредованное ИЛ-9 выживание врожденных лимфоидных клеток 2-го типа способствует контролю повреждений при индуцированном гельминтами воспалении легких. J Эксперт Мед. 2013;210:2951-2965. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]21. ван Тонг Х., Бриндли П.Дж., Мейер К.Г., Велаван Т.П. Паразитарная инфекция, канцерогенез и злокачественные новообразования человека. ЭБиоМедицина. 2017;15:12‐23. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]22. Дуан И, Пан Дж, Чен Дж и др.Растворимые яичные антигены Schistosoma japonicum индуцируют старение активированных звездчатых клеток печени путем активации пути FoxO3a/SKP2/P27. PLoS Negl Trop Dis. 2016;10:e0005268. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]23. Смаут М.Дж., Сотилло Дж., Лаха Т. и др. Канцерогенный паразит выделяет фактор роста, который ускоряет заживление ран и потенциально способствует неоплазии. PLoS Патог. 2015;11:e1005209. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]24. Папи А., Брайтлинг С., Педерсен С.Е., Реддель Х.К.Астма. Ланцет. 2018;391:783-800. [PubMed] [Google Scholar] 25. Вайдингер С., Новак Н. Атопический дерматит. Ланцет. 2016;387:1109-1122. [PubMed] [Google Scholar] 27. Цай М., Старкл П., Маричал Т., Галли С.Дж. Проверка «токсиновой гипотезы аллергии»: тучные клетки, IgE, врожденный и приобретенный иммунный ответ на яды. Курр Опин Иммунол. 2015;36:80‐87. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]28. Тороу Н., Марсленд Б.Дж., Хорнеф М.В., Голлвитцер Э.С. Иммунология слизистых оболочек новорожденных. Иммунол слизистых оболочек. 2017;10:5-17.[PubMed] [Google Scholar] 29. Салуццо С., Горки А.Д., Рана Б.М.Дж. и соавт. Пути 2 типа, индуцированные первым вдохом, формируют иммунную среду легких. Cell Rep. 2017; 18:1893-1905. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]30. Маллол Дж., Крейн Дж., фон Мутиус Э. и соавт. Третье международное исследование астмы и аллергии у детей (ISAAC): глобальный синтез. Аллергол Иммунопатол (Мадр). 2013;41:73-85. [PubMed] [Google Scholar] 31. Пуллан Р.Л., Смит Дж.Л., Ясрасария Р., Брукер С.Дж. Глобальные показатели инфицирования и бремени болезней, вызванных гельминтозами, передающимися через почву, в 2010 г.Векторы паразитов. 2014;7:37. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]32. Potter PC, Davis G, Manjra A, Luyt D. Аллергия на клещей домашней пыли в Южной Африке – историческая перспектива и текущее состояние. Клин Эксперт Аллергия. 1996;26:132-137. [PubMed] [Google Scholar] 33. Леонарди-Би Дж., Притчард Д., Бриттон Дж. Астма и текущая кишечная паразитарная инфекция: систематический обзор и метаанализ. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174:514-523. [PubMed] [Google Scholar] 34. Фери Дж., Бриттон Дж., Леонарди-Би Дж.Атопия и текущая кишечная паразитарная инфекция: систематический обзор и метаанализ. Аллергия. 2011;66:569-578. [PubMed] [Google Scholar] 35. Ваммес Л.Дж., Мпаирве Х., Эллиот А.М., Язданбахш М. Терапия или устранение гельминтов: эпидемиологические, иммунологические и клинические соображения. Ланцет Infect Dis. 2014;14:1150-1162. [PubMed] [Google Scholar] 36. Сантьяго ХК, Натман ТБ. Гельминты человека и аллергические заболевания: гигиеническая гипотеза и не только. Am J Trop Med Hyg. 2016;95:746-753. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]37.Эндара П., Вака М., Чико М.Е. и др. Длительное периодическое антигельминтное лечение связано с повышенной реактивностью кожи на аллергены. Клин Эксперт Аллергия. 2010;40:1669-1677. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]38. Купер П.Дж., Чико М.Э., Вака М.Г. и соавт. Влияние лечения альбендазолом на распространенность атопии у детей, живущих в сообществах, эндемичных по паразитам-геогельминтам: кластерное рандомизированное исследование. Ланцет. 2006;367:1598-1603. [PubMed] [Google Scholar]41. Намара Б., Нэш С., Луле С.А. и соавт.Влияние лечения гельминтов во время беременности и раннего детства на риск исходов, связанных с аллергией: последующее наблюдение за рандомизированным контролируемым исследованием. Детская Аллергия Иммунол. 2017;28:784-792. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]42. Воллебен Г., Трухильо С., Мюллер Дж. и соавт. Инфекция гельминтами модулирует развитие аллерген-индуцированного воспаления дыхательных путей. Инт Иммунол. 2004;16:585-596. [PubMed] [Google Scholar]43. Уилсон М.С., Тейлор М.Д., Балич А., Финни К.А., Лэмб Дж.Р., Майзелс Р.М. Подавление аллергического воспаления дыхательных путей регуляторными Т-клетками, индуцированными гельминтами.J Эксперт Мед. 2005;202:1199-1212. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]44. Дитрих А.М., Эрбахер А., Шпехт С. и соавт. Заражение гельминтами Litomosoides sigmodontis индуцирует регуляторные Т-клетки и ингибирует аллергическую сенсибилизацию, воспаление дыхательных путей и гиперреактивность в мышиной модели астмы. Дж Иммунол. 2008;180:1792-1799. [PubMed] [Google Scholar]45. ван дер Влугт Л.Э., Лабуда Л.А., Озир-Фазалалихан А. и соавт. Шистосомы индуцируют регуляторные функции в CD1d(hi) B-клетках человека и мыши: ингибирование аллергического воспаления с помощью IL-10 и регуляторных Т-клеток.ПЛОС ОДИН. 2012;7:e30883. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]46. Аранзаменди С., де Брюин А., Койпер Р. и соавт. Защита от аллергического воспаления дыхательных путей во время хронической и острой фазы инфекции Trichinella Spiralis . Клин Эксперт Аллергия. 2013;43:103-115. [PubMed] [Google Scholar]47. Лю П., Ли Дж., Ян С. и др. Заражение гельминтами подавляет аллергическую реакцию дыхательных путей, а дендритные клетки участвуют в процессе модуляции. Иммунол от паразитов. 2010;32:57-66. [PubMed] [Google Scholar]48.Цю С., Фань Х., Ян Ю и др. Инфекция Schistosoma japonicum подавляет вызванное клещами домашней пыли аллергическое воспаление дыхательных путей у мышей. ПЛОС ОДИН. 2017;12:e0179565. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]49. Штраубингер К., Пол С., Празерес да Коста О. и др. Иммунный ответ матери на заражение гельминтами во время беременности определяет восприимчивость потомства к аллергическому воспалению дыхательных путей. J Аллергия Клин Иммунол. 2014; 134 (1271–1279): e1210. [PubMed] [Google Scholar]50. Бербанк А.Дж., Суд А.К., Кесич М.Дж., Педен Д.Б., Эрнандес М.Л.Экологические детерминанты аллергии и астмы в раннем возрасте. J Аллергия Клин Иммунол. 2017;140:1–12. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]51. Busse WW, Lemanske RF Jr, Gern JE. Роль вирусных респираторных инфекций в развитии бронхиальной астмы и ее обострений. Ланцет. 2010;376:826-834. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]52. Джексон Д.Дж., Макриниоти Х., Рана Б.М. и др. IL-33-зависимое воспаление 2-го типа во время обострений астмы, вызванных риновирусами, in vivo. Am J Respir Crit Care Med. 2014;190:1373-1382.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]53. МакСорли Х.Дж., Блэр Н.Ф., Смит К.А., Маккензи А.Н., Майзелс Р.М. Блокада высвобождения IL-33 и подавление врожденных реакций лимфоидных клеток 2-го типа продуктами, секретируемыми гельминтами, при аллергии дыхательных путей. Иммунол слизистых оболочек. 2014;7:1068-1078. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]54. Осборн М., Соарес Д.К., Вакка Ф. и соавт. Белок HpARI, секретируемый паразитом-гельминтом, подавляет интерлейкин-33. Иммунитет. 2017; 47 (739–751): e735. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]55.Линч Дж. П., Вердер Р. Б., Симпсон Дж. и соавт. ИЛ-33, индуцированный аэроаллергеном, предрасполагает к респираторно-вирусной астме, ослабляя противовирусный иммунитет. J Аллергия Клин Иммунол. 2016;138:1326-1337. [PubMed] [Google Scholar]56. Макфарлейн А.Дж., МакСорли Х.Дж., Дэвидсон Д.Дж. и др. Индуцированная кишечными гельминтами передача сигналов интерферона типа I защищает от легочной вирусной инфекции посредством взаимодействия с микробиотой. J Аллергия Клин Иммунол. 2017; 140 (1068–1078): e1066. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]57.Шеер С., Кремпл С., Каллфасс С. и соавт. S. mansoni поддерживает противовирусный иммунитет в дыхательных путях мышей. ПЛОС ОДИН. 2014;9:e112469. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]58. Риз Т.А., Уэйкман Б.С., Чой Х.С. и соавт. Гельминтная инфекция реактивирует латентный гамма-герпесвирус посредством конкуренции цитокинов на вирусном промоторе. Наука. 2014;345:573-577. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]59. Осборн Л.С., Монтичелли Л.А., Найс Т.Дж. и соавт. Коинфекция. Коинфекция вирус-гельминт выявляет независимый от микробиоты механизм иммуномодуляции.Наука. 2014;345:578-582. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]60. Рейнольдс Л.А., Финли Б.Б. Факторы раннего возраста, влияющие на развитие аллергии. Нат Рев Иммунол. 2017;17:518-528. [PubMed] [Google Scholar]61. Хаффнэгл ГБ, Диксон Р.П., Лукач Н.В. Микробиом дыхательных путей и воспаление легких: улица с двусторонним движением. Иммунол слизистых оболочек. 2017;10:299-306. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]62. Ли С.К., Тан М.С., Лим Ю.А. и соавт. Колонизация гельминтами связана с увеличением разнообразия микробиоты кишечника.PLoS Negl Trop Dis. 2014;8:e2880. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]63. Раманан Д., Боукатт Р., Ли С.К. и соавт. Заражение гельминтами способствует резистентности к колонизации через иммунитет типа 2. Наука. 2016;352:608-612. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]64. Джакомин П., Закжевски М., Крозе Дж. и соавт. Экспериментальная инфекция анкилостомы и эскалация проблем с глютеном связаны с повышенным микробным богатством у субъектов с глютеновой болезнью. Научный доклад 2015; 5:13797. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]65.Джакомин П., Закжевски М., Дженкинс Т.П. и соавт. Изменения в микробиоте, связанной с тканью двенадцатиперстной кишки, после заражения анкилостомозом и последовательных проблем с глютеном у людей с глютеновой болезнью. Научный доклад 2016; 6: 36797. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]66. Фрике В.Ф., Сонг И., Ван А.Дж. и др. Зависимое от иммунитета снижение количества сегментоядерных нитчатых бактерий 2-го типа у мышей, инфицированных гельминтозом Nippostrongylus brasiliensis . Микробиом. 2015;3:40. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]67.Хоулден А., Хейс К.С., Бэнкрофт А.Дж. и соавт. Хроническая инфекция Trichuris muris у мышей C57BL/6 вызывает значительные изменения в микробиоте и метаболоме хозяина: эффекты обращаются вспять при элиминации патогена. ПЛОС ОДИН. 2015;10:e0125945. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]68. Рейнольдс Л.А., Смит К.А., Филби К.Дж. и соавт. Взаимодействия комменсал-патоген в кишечном тракте: лактобациллы способствуют заражению паразитами-гельминтами и способствуют этому. Кишечные микробы. 2014;5:522-532. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]69.Коттон С., Доннелли С., Робинсон М.В., Далтон Дж.П., Тивьерж К. Защитные пептиды, секретируемые патогенными гельминтами: антимикробные и/или иммуномодулирующие молекулы? Фронт Иммунол. 2012;3:269. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]70. Su C, Su L, Li Y и др. Вызванные гельминтами изменения микробиоты кишечника усугубляют бактериальный колит. Иммунол слизистых оболочек. 2018;11:144-157. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]71. Тромпетт А., Голлвитцер Э.С., Ядава К. и соавт. Метаболизм пищевых волокон микробиотой кишечника влияет на аллергические заболевания дыхательных путей и кроветворение.Нат Мед. 2014;20:159-166. [PubMed] [Google Scholar]72. Зайсс М.М., Рапин А., Лебон Л. и соавт. Кишечная микробиота способствует способности гельминтов модулировать аллергическое воспаление. Иммунитет. 2015;43:998-1010. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]73. Саммерс Р.В., Эллиотт Д.Е., Кадир К., Урбан Дж.Ф. мл., Томпсон Р., Вайнсток Дж.В. Trichuris suis кажется безопасным и, возможно, эффективным при лечении воспалительных заболеваний кишечника. Am J Гастроэнтерол. 2003;98:2034-2041. [PubMed] [Google Scholar]75.Саммерс Р.В., Эллиот Д.Е., Урбан Дж.Ф. мл., Томпсон Р.А., Вайншток Дж.В. Trichuris suis терапия активного язвенного колита: рандомизированное контролируемое исследование. Гастроэнтерология. 2005;128:825-832. [PubMed] [Google Scholar]76. Корреале Дж., Фарез М. Связь между паразитарной инфекцией и иммунными реакциями при рассеянном склерозе. Энн Нейрол. 2007;61:97-108. [PubMed] [Google Scholar]77. Correale J, Farez M, Razzitte G. Гельминтные инфекции, связанные с рассеянным склерозом, индуцируют регуляторные В-клетки.Энн Нейрол. 2008;64:187-199. [PubMed] [Google Scholar]78. Корреале Дж., Фарез М.Ф. Влияние паразитарных инфекций на течение рассеянного склероза. J Нейроиммунол. 2011;233:6-11. [PubMed] [Google Scholar]79. Дэйвсон А.Дж., Джонс Д.М., Гэйз С. и соавт. Влияние инфекции анкилостомы на заражение пшеницей при глютеновой болезни — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. ПЛОС ОДИН. 2011;6:e17366. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]80. McSorley HJ, Gaze S, Daveson J, et al. Подавление воспалительных иммунных реакций при целиакии экспериментальной инфекцией анкилостомами.ПЛОС ОДИН. 2011;6:e24092. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]81. Гэйз С., МакСорли Х.Дж., Дэйвсон Дж. и соавт. Характеристика слизистых оболочек и системных иммунных ответов на экспериментальную анкилостомоз человека. PLoS Патог. 2012;8:e1002520. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]82. Крозе Дж., Джакомин П., Наварро С. и соавт. Экспериментальная инфекция анкилостомы и микропровокация глютеном способствуют развитию толерантности при целиакии. J Аллергия Клин Иммунол. 2015;135:508-516. [PubMed] [Google Scholar]83. Шольмерих Дж., Феллерманн К., Сейбольд Ф.В. и соавт.Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование яйцеклеток Trichuris suis при активной болезни Крона. Дж. Колит Крона. 2017;11:390-399. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]84. Voldsgaard A, Bager P, Garde E, et al. Терапия яйцеклетками Trichuris suis при рецидивирующем рассеянном склерозе безопасна, но не дает положительных результатов. Мульт Склер. 2015;21:1723-1729. [PubMed] [Google Scholar]85. Флеминг Дж., Эрнандес Г., Хартман Л. и соавт. Безопасность и эффективность лечения гельминтозов при рецидивирующем-ремиттирующем рассеянном склерозе: результаты клинического исследования HINT 2.Мульт Склер. 2017; doi: 10.1177/1352458517736377 . [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]86. Фери Дж. Р., Венн А. Дж., Мортимер К. и соавт. Экспериментальная инфекция анкилостомы: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование при астме. Клин Эксперт Аллергия. 2010;40:299-306. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]87. Блаунт Д., Хуи Д., Фери Дж. и др. Иммунологические профили лиц, набранных для рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования анкилостомидозов. Am J Trop Med Hyg. 2009;81:911-916.[PubMed] [Google Scholar]89. Амоа А.С., Боакье Д.А., Язданбахш М., ван Ри Р. Влияние паразитарных червей на диагностику аллергии в странах Африки к югу от Сахары. Curr Allergy Asthma Rep. 2017; 17:65. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]90. Обенг Б.Б., Амоа А.С., Ларби И.А. и соавт. Шистосомная инфекция отрицательно связана с клещевой атопией, но не с хрипами и астмой у ганских школьников. Клин Эксперт Аллергия. 2014;44:965-975. [PubMed] [Google Scholar]91. Алькантара-Невес Н.М., Бадаро С.Дж., душ Сантуш М.С., Понтес-де-Карвальо Л., Баррето М.Л.Наличие в сыворотке антител IgE к Ascaris lumbricoides и инфекции Trichuris trichiura являются факторами риска хрипов и/или атопии у бразильских детей дошкольного возраста. Дыхание Рез. 2010;11:114. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]92. Монкайо А.Л., Вака М., Овьедо Г. и соавт. Влияние инфекции геогельминтов и возраста на ассоциации между аллерген-специфическим IgE, реактивностью кожных проб и хрипом: исследование случай-контроль. Клин Эксперт Аллергия. 2013;43:60-72. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]93.Такеучи Х., Хан А.Ф., Юнус М. и др. Иммуноглобулин E против Ascaris связан с гиперреактивностью бронхов у 9-летних детей из сельской местности Бангладеш. Аллергол Интерн. 2016;65:141-146. [PubMed] [Google Scholar]94. Ахумада В., Гарсия Э., Деннис Р. и соавт. Реакции IgE на аскариды и тропомиозины клещей являются факторами риска развития астмы. Клин Эксперт Аллергия. 2015;45:1189-1200. [PubMed] [Google Scholar]95. Уэбб Э.Л., Нампийя М., Кависа Дж. и соавт. Гельминты положительно связаны с атопией и хрипом в рыбацких общинах Уганды: результаты перекрестного исследования.Аллергия. 2016;71:1156-1169. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]96. Асеведо Н., Санчес Дж., Эрлер А. и соавт. Перекрестная IgE-реактивность между аллергенами аскарид и домашних клещей: роль тропомиозина и полипротеина нематод ABA-1. Аллергия. 2009;64:1635-1643. [PubMed] [Google Scholar]97. Хамид Ф., Амоа А.С., ван Ри Р., Язданбахш М. IgE, индуцированный гельминтами, и защита от аллергических заболеваний. Курр Топ Микробиол Иммунол. 2015;388:91-108. [PubMed] [Google Scholar]98. Амоа А.С., Обенг Б.Б., Ларби И.А. и соавт.Антитела IgE, специфичные для арахиса, у бессимптомных детей в Гане, возможно, вызванные перекрестной реактивностью углеводной детерминанты. J Аллергия Клин Иммунол. 2013;132:639-647. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]99. Aalberse RC, Stapel SO, Schuurman J, Rispens T. Иммуноглобулин G4: странное антитело. Клин Эксперт Аллергия. 2009;39:469-477. [PubMed] [Google Scholar] 101. Bledsoe JR, Della-Torre E, Rovati L, Deshpande V. Заболевание, связанное с IgG4: обзор гистопатологических признаков, дифференциальный диагноз и терапевтический подход.АПМИС. 2018;126:459-476. [PubMed] [Google Scholar] 102. Купер П.Дж., Чико М.Э., Родригес Л.С. и соавт. Снижение риска атопии среди детей школьного возраста, инфицированных геогельминтами в сельской местности тропиков. J Аллергия Клин Иммунол. 2003;111:995-1000. [PubMed] [Google Scholar] 103. Нкурунунги Г., Кабагени Дж., Нампийя М. и соавт. Schistosoma mansoni – специфические иммунные реакции и аллергия в Уганде. Иммунол от паразитов. 2018;40:e12506. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]104.Шамджи М.Х., Каппен Дж.Х., Акдис М. и соавт. Биомаркеры для мониторинга клинической эффективности иммунотерапии аллергенами при аллергическом риноконъюнктивите и аллергической астме: документ с изложением позиции EAACI. Аллергия. 2017;72:1156-1173. [PubMed] [Google Scholar] 105. Доенхофф М.Дж., Эль-Фахам М., Лидделл С. и соавт. Перекрестная реактивность между антигенами шистосомы mansoni и латексным аллергеном Hev b 7: предполагаемое значение перекрестно-реактивных углеводных детерминант (CCD). ПЛОС ОДИН. 2016;11:e0159542. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]106.Игетей Дж.Э., Эль-Фахам М., Лидделл С., Доенхофф М.Дж. Антигенная перекрестная реактивность между Schistosoma mansoni и арахисом: роль перекрестно-реактивных углеводных детерминант (CCD) и последствия для гигиенической гипотезы. Иммунология. 2017;150:506-517. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]107. Игетей Дж. Э., Эль-Фахам М., Лидделл С., Шрамм Г., Доенхофф М.Дж. Антигенная перекрестная реактивность между Schistosoma mansoni и аллергенами пыльцы березы (Betula verrucosa) и тимофеевки луговой (Phleum pratense): участие общих гликановых эпитопов и последствия для гигиенической гипотезы.Int J Паразитол. 2018;48:345-357. [PubMed] [Google Scholar] 108. Паломарес О., Акдис М., Мартин-Фонтеча М., Акдис К.А. Механизмы иммунной регуляции при аллергических заболеваниях: роль регуляторных Т- и В-клеток. Immunol Rev. 2017; 278:219-236. [PubMed] [Google Scholar] 109. Хуссаартс Л., ван дер Влугт Л.Е., Язданбахш М., Смитс Х.Х. Индукция регуляторных В-клеток гельминтами: значение для аллергических заболеваний. J Аллергия Клин Иммунол. 2011;128:733-739. [PubMed] [Google Scholar] 110. Алькантара-Невес Н.М., де Бритто С.Г., Вейга Р.В. и соавт.Влияние коинфекций гельминтов на атопию, астму и выработку цитокинов у детей, живущих в бедных городских районах Латинской Америки. Примечания BMC Res. 2014;7:817. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]111. Дутце А., Сатогина Дж., Бурчард Г. и соавт. Антигенспецифическая клеточная гипореактивность при хронической гельминтозной инфекции человека опосредована цитокинами T(h)3/T(r)1-типа IL-10 и трансформирующим фактором роста-бета, но не T(h)1 в T(h)1. ) 2 смены. Инт Иммунол. 2000;12:623-630. [PubMed] [Google Scholar] 112.Сатогина Дж., Мемпель М., Ларби Дж. и соавт. Антиген-специфические Т-регуляторные клетки-1 связаны с иммуносупрессией при хронической гельминтозной инфекции (онхоцеркозе). микробы заражают. 2002;4:1291-1300. [PubMed] [Google Scholar] 113. ван ден Биггелаар А.Х., ван Ри Р., Родригес Л.С. и соавт. Снижение атопии у детей, инфицированных Schistosoma haematobium : роль индуцированного паразитами интерлейкина-10. Ланцет. 2000;356:1723-1727. [PubMed] [Google Scholar] 114. Шмидель Ю., Момбо-Нгома Г., Лабуда Л.А. и соавт.CD4+CD25hiFOXP3+ регуляторные Т-клетки и ответы цитокинов при шистосомозе человека до и после лечения празиквантелом. PLoS Negl Trop Dis. 2015;9:e0003995. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]115. Ваммс Л.Дж., Хамид Ф., Вириа А.Е. и соавт. Регуляторные Т-клетки при лимфатическом филяриатозе человека: более сильная функциональная активность у микрофиляремии. PLoS Negl Trop Dis. 2012;6:e1655. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]116. Ваммс Л.Дж., Хамид Ф., Вириа А.Е. и соавт. Местная дегельминтизация облегчает вызванную геогельминтами иммунную гипореактивность.Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113:12526-12531. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]117. ван дер Влугт Л.Е., Зинсоу Дж.Ф., Озир-Фазалалихан А. и соавт. Регуляторные В-клетки CD1dhi, продуцирующие интерлейкин-10 (ИЛ-10), от инфицированных Schistosoma haematobium индивидуумов индуцируют ИЛ-10-положительные Т-клетки и подавляют эффекторные Т-клеточные цитокины. J заразить Dis. 2014;210:1207-1216. [PubMed] [Google Scholar] 118. Канг С.А., Пак М.К., Чо М.К. и др. CD4+Foxp3+T-клетки, индуцированные паразитическими нематодами, могут уменьшить аллергическое воспаление дыхательных путей.PLoS Negl Trop Dis. 2014;8:e3410. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]119. Грейнджер Дж. Р., Смит К. А., Хьюитсон Дж. П. и соавт. Секреция гельминтов индуцирует экспрессию Foxp3 Т-клеток de novo и регуляторную функцию через путь TGF-бета. J Эксперт Мед. 2010;207:2331-2341. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]120. Johnston CJC, Smyth DJ, Kodali RB и др. Структурно отличный миметик TGF-бета от паразита кишечного гельминта сильно индуцирует регуляторные Т-клетки. Нац коммун. 2017;8:1741.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]121. Smyth DJ, Harcus Y, White MPJ и др. Белки-миметики TGF-бета образуют расширенное семейство генов у мышиного паразита Heligmosomoides polygyrus . Int J Паразитол. 2018;48:379-385. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]122. Уилсон М.С., Тейлор М.Д., О’Горман М.Т. и соавт. В-клетки CD19+CD23hi, индуцированные гельминтами, модулируют экспериментальное аллергическое и аутоиммунное воспаление. Евр Дж Иммунол. 2010;40:1682-1696. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]123.Аму С., Сондерс С.П., Кроненберг М., Манган Н.Е., Атцбергер А., Фэллон П.Г. Регуляторные В-клетки предотвращают и обращают вспять аллергическое воспаление дыхательных путей с помощью FoxP3-позитивных Т-регуляторных клеток в мышиной модели. J Аллергия Клин Иммунол. 2010; 125 (1114–1124): e1118. [PubMed] [Google Scholar] 124. Хан А.Р., Аму С., Сондерс С.П. и соавт. Лигирование TLR7 на В-клетках CD19(+) CD1d(hi) подавляет аллергическое воспаление легких с помощью регуляторных Т-клеток. Евр Дж Иммунол. 2015;45:1842-1854. [PubMed] [Google Scholar] 125. Хеберляйн С., Обигло К., Озир-Фазалалихан А. и соавт.Антигены яиц шистосом, включая гликопротеин IPSE/альфа-1, запускают развитие регуляторных В-клеток. PLoS Патог. 2017;13:e1006539. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]126. ван дер Влугт Л., Обиегло К., Озир-Фазалалихан А., Спарвассер Т., Хеберляйн С., Смитс Х.Х. Легочные В-клетки, индуцированные шистосомами, ингибируют аллергическое воспаление дыхательных путей и демонстрируют сниженную управляющую функцию Th3. Int J Паразитол. 2017;47:545-554. [PubMed] [Google Scholar] 127. Бабу С., Бловельт С.П., Кумарасвами В., Натман Т.Б.Регуляторные сети, индуцированные живыми паразитами, нарушают пути как Th2, так и Th3 при открытом лимфатическом филяриатозе: последствия для персистенции паразита. Дж Иммунол. 2006;176:3248-3256. [PubMed] [Google Scholar] 128. Гроган Дж.Л., Кремснер П.Г., Дилдер А.М., Язданбахш М. Антиген-специфическая пролиферация и продукция интерферона-гамма и интерлейкина-5 подавляются во время инфекции Schistosoma haematobium . J заразить Dis. 1998;177:1433-1437. [PubMed] [Google Scholar] 129. Сартоно Э., Круиз Ю.С., Курниаван А., Майзелс Р.М., Язданбахш М.Депрессия антиген-специфических реакций интерлейкина-5 и интерферона-гамма при лимфатическом филяриатозе человека в зависимости от клинического состояния и возраста. J заразить Dis. 1997;175:1276-1280. [PubMed] [Google Scholar] 130. Лабуда Л.А., Атеба-Нгоа У., Фейгап Э.Н. и соавт. Изменения субпопуляций В-клеток периферической крови и динамика ответов В-клеток при шистосомозе человека. PLoS Negl Trop Dis. 2013;7:e2094. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]131. Тейлор М.Д., ЛеГофф Л., Харрис А., Мэлоун Э., Аллен Дж. Э., Майзелс Р. М.Удаление активности регуляторных Т-клеток устраняет гипореактивность и приводит к элиминации филяриозных паразитов in vivo. Дж Иммунол. 2005;174:4924-4933. [PubMed] [Google Scholar] 132. Тейлор М.Д., ван дер Верф Н., Харрис А. и соавт. Раннее рекрутирование естественных клеток CD4+ Foxp3+ Treg инфекционными личинками определяет исход филяриатозной инфекции. Евр Дж Иммунол. 2009;39:192-206. [PubMed] [Google Scholar] 133. ван дер Верф Н., Редпат С.А., Фитиан-Адамс А.Т. и соавт. Ответы Th3 на гельминтозов могут быть терапевтически усилены, но не зависят от костимуляции лиганда GITR-GITR in vivo.Дж Иммунол. 2011;187:1411-1420. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]134. ван дер Верф Н., Редпат С.А., Адзума М., Ягита Х., Тейлор М.Д. Присущая клеткам Th3 гипореактивность определяет восприимчивость к гельминтозам. PLoS Патог. 2013;9:e1003215. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]135. Тейлор Дж.Дж., Кравчик С.М., Морс М., Пирс Э.Дж. Гипореактивность клеток Th3 при хроническом мышином шистосомозе является присущей клеткам и связана с экспрессией GRAIL. Джей Клин Инвест. 2009;119:1019-1028.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]136. Шамджи М.Х., Дарем С.Р. Механизмы аллерген-иммунотерапии ингаляционных аллергенов и прогностические биомаркеры. J Аллергия Клин Иммунол. 2017;140:1485-1498. [PubMed] [Google Scholar] 137. Гильямс М., Дутертр К.А., Скотт К.Л. и соавт. Неконтролируемый многомерный анализ выравнивает дендритные клетки по тканям и видам. Иммунитет. 2016;45:669-684. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]138. Алькантара-Эрнандес М., Лейлек Р., Вагар Л.Е. и соавт. Многомерное фенотипическое картирование дендритных клеток человека выявляет межиндивидуальные вариации и специализацию тканей.Иммунитет. 2017; 47 (1037–1050): e1036. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]139. Гегинат Дж., Ниццоли Г., Парони М. и соавт. Иммунитет к патогенам обучают специализированные субпопуляции дендритных клеток человека. Фронт Иммунол. 2015;6:527. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]140. Плантинга М., Гильямс М., Ванхирсвингельс М. и соавт. Обычные и происходящие из моноцитов дендритные клетки CD11b(+) инициируют и поддерживают опосредованный Т-хелперами 2 иммунитет к аллергену клеща домашней пыли. Иммунитет. 2013;38:322-335. [PubMed] [Google Scholar] 141.Гао И, Ниш С.А., Цзян Р. и др. Контроль ответов Т-хелперов 2 с помощью транскрипционного фактора IRF4-зависимых дендритных клеток. Иммунитет. 2013;39:722-732. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]142. Williams JW, Tjota MY, Clay BS и соавт. Фактор транскрипции IRF4 заставляет дендритные клетки способствовать дифференцировке Th3. Нац коммун. 2013;4:2990. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]143. Tussiwand R, Everts B, Grajales-Reyes GE и соавт. Экспрессия Klf4 в обычных дендритных клетках необходима для ответов Т-хелперов 2 клеток.Иммунитет. 2015;42:916-928. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]145. Берначес Э., Голд М.Дж., Ланглуа А. и соавт. Легочная экспрессия CD103 регулирует воспаление дыхательных путей при астме. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2015;308:L816‐L826. [PubMed] [Google Scholar] 146. Эвертс Б., Туссиванд Р., Дрисен Л. и соавт. Мигрирующие дендритные клетки CD103+ подавляют управляемый гельминтами иммунитет типа 2 за счет конститутивной экспрессии IL-12. J Эксперт Мед. 2016;213:35-51. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]147.Эль-Гаммаль А., Оливерия Дж. П., Хоуи К. и соавт. Аллерген-индуцированные изменения в костном мозге и дендритных клетках дыхательных путей у пациентов с астмой. Am J Respir Crit Care Med. 2016;194:169-177. [PubMed] [Google Scholar] 148. Блек Б., Казерос А., Бакал К. и соавт. Коэкспрессия иммунных мишеней 2 типа в эпителиальных и дендритных клетках мокроты у больных астмой. J Аллергия Клин Иммунол. 2015; 136 (619–627): e615. [PubMed] [Google Scholar] 149. Грир А.М., Маттей М.А., Кукрея Дж. и соавт. Накопление дендритных клеток BDCA1(+) при интерстициальных фиброзных заболеваниях легких и астме с высоким уровнем Th3.ПЛОС ОДИН. 2014;9:e99084. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 150. Хаммад Х., Плантинга М., Десварте К. и соавт. Воспалительные дендритные клетки, а не базофилы, необходимы и достаточны для индукции иммунитета Th3 к вдыхаемому аллергену клеща домашней пыли. J Эксперт Мед. 2010;207:2097-2111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]151. Рукерл Д., Аллен Дж. Э. Пролиферация, происхождение и пластичность макрофагов при заражении макропаразитами. Immunol Rev. 2014; 262:113-133. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]152.Шапури-Могхаддам А., Мохаммадиан С., Вазини Х. и соавт. Пластичность, поляризация и функция макрофагов в норме и при патологии. J Cell Physiol. 2018;233:6425-6440. [PubMed] [Google Scholar] 153. Ван де Вельде Л.А., Субраманиан С., Смит А.М. и соавт. Т-клетки, сталкивающиеся с миелоидными клетками, запрограммированными на аминокислотозависимую иммуносупрессию, используют белок rictor/mTORC2 для принятия решений о контрольных точках пролиферации. Дж. Биол. Хим. 2017;292:15-30. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]154. Песке Дж. Т., Рамалингам Т. Р., Ментинк-Кейн М. М. и соавт.Макрофаги, экспрессирующие аргиназу-1, подавляют воспаление и фиброз, вызванные цитокинами Th3. PLoS Патог. 2009;5:e1000371. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]155. Бродхерст М.Дж., Леунг Дж.М., Лим К.С. и соавт. Активация дегидрогеназы 2 сетчатки в альтернативно активированных макрофагах во время ретиноид-зависимого иммунитета типа 2 к гельминтозам у мышей. PLoS Патог. 2012;8:e1002883. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]157. Драйер С., Бурсма С.Э., Роббе П. и др. Человеческая астма характеризуется большим количеством макрофагов IRF5+ M1 и CD206+ M2 и меньшим количеством IL-10+ M2-подобных макрофагов вокруг дыхательных путей по сравнению со здоровыми дыхательными путями.J Аллергия Клин Иммунол. 2017; 140 (280–283): e283. [PubMed] [Google Scholar] 158. Сато К., Уто Т., Фукая Т., Такаги Х. Регуляторные дендритные клетки. Курр Топ Микробиол Иммунол. 2017;410:47-71. [PubMed] [Google Scholar] 159. Феррейра И., Смит Д., Гэйз С. и др. Экскреторные/секреторные продукты анкилостомы индуцируют реакции интерлейкина-4 (ИЛ-4)+ ИЛ-10+ CD4+ Т-клеток и подавляют патологию в мышиной модели колита. Заразить иммун. 2013;81:2104-2111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 160. Феррейра И.Б., Пикеринг Д.А., Трой С., Крозе Дж., Лукас А., Наварро С.Подавление воспаления и повреждения тканей рекомбинантным белком анкилостомы при экспериментальном колите. Клин Трансл Иммунология. 2017;6:e157. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]161. Наварро С., Пикеринг Д.А., Феррейра И.Б. и соавт. Рекомбинантный белок анкилостомы способствует регуляторным ответам Т-клеток, которые подавляют экспериментальную астму. Sci Transl Med. 2016;8:362ra143. [PubMed] [Google Scholar] 162. Rescigno M. Функции дендритных клеток: изучение стратегий уклонения от микробов. Семин Иммунол. 2015;27:119-124.[PubMed] [Google Scholar] 163. Шарма А., Шарма П., Вишвакарма А.Л., Сривастава М. Функциональные нарушения субпопуляций дендритных клеток мышей после заражения инфекционной личиночной стадией 3 Brugia malayi . Заразить иммун. 2017;85:e00818-16. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]164. Смит К.А., Хохвеллер К., Хаммерлинг Г.Дж., Бун Л., Макдональд А.С., Майзелс Р.М. Хроническая гельминтозная инфекция способствует иммунной регуляции in vivo за счет доминирования CD11cloCD103- дендритных клеток. Дж Иммунол. 2011;186:7098-7109.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]165. Блюм А.М., Ханг Л., Сетиаван Т. и др. Heligmosomoides polygyrus Bakeri индуцирует толерогенные дендритные клетки, которые блокируют колит и предотвращают антиген-специфические Т-клеточные ответы кишечника. Дж Иммунол. 2012;189:2512-2520. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]166. Schnoeller C, Rausch S, Pillai S, et al. Иммуномодулятор гельминтов снижает аллергические и воспалительные реакции путем индукции макрофагов, продуцирующих ИЛ-10. Дж Иммунол. 2008;180:4265-4272.[PubMed] [Google Scholar] 167. Циглер Т., Рауш С., Штайнфельдер С. и соавт. Новый регуляторный макрофаг, индуцируемый молекулой гельминта, инструктирует IL-10 в CD4+ T-клетках и защищает от воспаления слизистой оболочки. Дж Иммунол. 2015;194:1555-1564. [PubMed] [Google Scholar] 168. Эвертс Б., Адегника А.А., Круиз Ю.С., Смитс Х.Х., Кремснер П.Г., Язданбахш М. Функциональные нарушения миелоидных дендритных клеток человека во время инфекции Schistosoma haematobium . PLoS Negl Trop Dis. 2010;4:e667. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]169.Науш Н., Луис Д., Ланц О. и соавт. Возрастные закономерности в популяциях миелоидных дендритных клеток человека у людей, подвергшихся воздействию инфекции Schistosoma haematobium . PLoS Negl Trop Dis. 2012;6:e1824. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 170. Лю ДЖИ, Лу П, Ху ЛЗ и др. CD8alpha DC представляет собой основную подгруппу DC, которая опосредует ингибирование аллергических реакций на инфекцию Schistosoma . Иммунол от паразитов. 2014;36:647-657. [PubMed] [Google Scholar] 171. Hokke CH, van Diepen A. Гликомика гельминтов — репертуар гликанов и взаимодействие хозяина и паразита.Мол Биохим Паразитол. 2017;215:47-57. [PubMed] [Google Scholar] 172. Эвертс Б., Хуссаартс Л., Дриссен Н.Н. и соавт. Омега-1, происходящая из шистосом, управляет поляризацией Th3, подавляя синтез белка после интернализации маннозным рецептором. J Эксперт Мед. 2012; 209 (1753–1767): S1751. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]173. Эвертс Б., Перона-Райт Г., Смитс Х.Х. и соавт. Омега-1, гликопротеин, секретируемый яйцами Schistosoma mansoni , управляет ответами Th3. J Эксперт Мед. 2009;206:1673-1680.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]174. Zaccone P, Burton OT, Gibbs SE и соавт. Гликопротеин омега-1 S. mansoni индуцирует экспрессию Foxp3 в CD4(+) Т-клетках NOD мышей. Евр Дж Иммунол. 2011;41:2709-2718. [PubMed] [Google Scholar] 175. Suckling CJ, Alam S, Olson MA, Saikh KU, Harnett MM, Harnett W. Низкомолекулярные аналоги продукта паразитических червей ES-62 взаимодействуют с TIR-доменом MyD88 для ингибирования провоспалительной передачи сигналов. Научный доклад 2018; 8: 2123. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]176.Лю JY, Ли LY, Ян XZ и др. Адаптивный перенос дендритных клеток, выделенных от инфицированных гельминтами мышей, усиливал Т-регуляторные клеточные ответы при аллергическом воспалении дыхательных путей. Иммунол от паразитов. 2011;33:525-534. [PubMed] [Google Scholar] 177. Пастрана Д.В., Рагхаван Н., Фитцджеральд П. и соавт. Филярийные нематоды-паразиты секретируют гомолог фактора ингибирования миграции цитокинов макрофагов человека. Заразить иммун. 1998;66:5955-5963. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 178. Парк С.К., Чо М.К., Парк Х.К. и др.Гомологи фактора ингибирования миграции макрофагов Anisakis simplex подавляют Th3-ответ в модели аллергического воспаления дыхательных путей посредством рекрутирования Т-клеток CD4+CD25+Foxp3+. Дж Иммунол. 2009;182:6907-6914. [PubMed] [Google Scholar] 179. МакСорли Х.Дж., О’Горман М.Т., Блэр Н., Сазерленд Т.Е., Филби К.Дж., Майзелс Р.М. Подавление иммунитета 2 типа и аллергическое воспаление дыхательных путей секретируемыми продуктами гельминта Heligmosomoides polygyrus . Евр Дж Иммунол. 2012;42:2667-2682. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 180.Kouzaki H, Iijima K, Kobayashi T, O’Grady SM, Kita H. Сигнал опасности, внеклеточный АТФ, является сенсором переносимого по воздуху аллергена и запускает высвобождение IL-33 и врожденные реакции типа Th3. Дж Иммунол. 2011;186:4375-4387. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]181. Зайсс М.М., Масловский К.М., Москони И., Генат Н., Марсленд Б.Дж., Харрис Н.Л. ИЛ-1бета подавляет врожденную продукцию ИЛ-25 и ИЛ-33 и поддерживает хроническое течение гельминтов. PLoS Патог. 2013;9:e1003531. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]182.Cardoso V, Chesne J, Ribeiro H, et al. Нейрональная регуляция врожденных лимфоидных клеток 2-го типа через нейромедин У. Природа. 2017;549:277-281. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]183. Klose CSN, Mahlakoiv T, Moeller JB, et al. Нейропептид нейромедин U стимулирует врожденные лимфоидные клетки и воспаление 2 типа. Природа. 2017;549:282-286. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]184. Wallrapp A, Riesenfeld SJ, Burkett PR и соавт. Нейропептид NMU усиливает вызванное ILC2 аллергическое воспаление легких.Природа. 2017;549:351-356. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]185. Морияма С., Брестофф Дж. Р., Фламар А. Л. и соавт. Опосредованная бета2-адренергическими рецепторами негативная регуляция врожденных ответов лимфоидных клеток группы 2. Наука. 2018;359:1056-1061. [PubMed] [Google Scholar] 186. Foster SL, Seehus CR, Woolf CJ, Talbot S. Чувство и иммунитет: контекстно-зависимое нейроиммунное взаимодействие. Фронт Иммунол. 2017;8:1463. [ЧВК бесплатная статья] [PubMed] [Google Scholar]

Вредоносные паразиты или союзники против аллергии?

Иммунол от паразитов.2019 июнь; 41(6): e12574.

, 1 , 2 и 2

Генри Дж. МакСорли

1 Центр исследования воспаления MRC, Королевский медицинский исследовательский институт, Эдинбургский университет, Эдинбург, СОЕДИНЕННОЕ КОРОЛЕВСТВО,

Матильда А. М. Чайе

2 кафедра паразитологии, Лейденская группа иммунологии паразитарных инфекций, Медицинский центр Лейденского университета, ZA Лейден, Нидерланды,

Хермелейн Х.Смитс

2 кафедра паразитологии, Лейденская группа иммунологии паразитарных инфекций, Медицинский центр Лейденского университета, ZA Лейден, Нидерланды,

1 Центр исследования воспаления MRC, Королевский медицинский исследовательский институт, Эдинбургский университет, Эдинбург, СОЕДИНЕННОЕ КОРОЛЕВСТВО,

2 кафедра паразитологии, Лейденская группа иммунологии паразитарных инфекций, Медицинский центр Лейденского университета, ZA Лейден, Нидерланды,

Автор, ответственный за переписку. * Для переписки: Hermelijn H. Smits, отделение паразитологии, Лейденская группа иммунологии паразитарных инфекций, Медицинский центр Лейденского университета, ZA Leiden, Нидерланды ([email protected]).

Поступила в редакцию 29 марта 2018 г.; Пересмотрено 13 июля 2018 г .; Принято 18 июля 2018 г.

Copyright © 2018 The Authors. Иммунология паразитов Опубликовано John Wiley & Sons Ltd. Эта статья находится в открытом доступе в соответствии с условиями лицензии http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/, которая разрешает использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинальная работа правильно цитируется.Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Резюме

Иммунный ответ типа 2 чаще всего связан с аллергией и инфекциями, вызванными гельминтозами. С момента открытия иммунных ответов Th2 и Th3 более 30 лет назад модели как аллергических заболеваний, так и гельминтных инфекций были полезны для характеристики развития, эффекторных механизмов и патологических последствий иммунных ответов типа 2. Наблюдение, что некоторые гельминтозы отрицательно коррелируют с аллергическими и воспалительными заболеваниями, привело к обширным исследованиям паразитарной иммуномодуляции.Однако стоит отметить, что паразитарные гельминты не всегда являются доброкачественными инфекциями, и что иммуномодуляция гельминтами может оказывать как стимулирующее, так и подавляющее действие на аллергические реакции. В этом обзоре мы обсудим, как паразитарные инфекции изменяют реакцию хозяина, последствия для иммунитета свидетеля и как это взаимодействие влияет на клинические симптомы аллергии.

1. КЛЮЧЕВЫЕ ЭЛЕМЕНТЫ ИММУННОГО ОТВЕТА 2-ГО ТИПА

Как аллергические заболевания, так и гельминтозы связаны с иммунными реакциями 2-го типа.Иммунный ответ типа 2, как правило, необходим для борьбы с паразитарными инфекциями, и его преимущество состоит в том, что он вызывает меньший побочный ущерб по сравнению с иммунным ответом Th2 или Th27. И наоборот, при аллергии реакции типа 2 вызывают патологию, которая может быть изнурительной или даже фатальной. Модели с использованием мышей с дефицитом ключевых элементов иммунных путей типа 2 показали критическую роль этих реакций в уничтожении/изгнании паразитов, заживлении, метаболических изменениях и аллергической патологии.

Иммунитет типа 2 характеризуется развитием антигенспецифических иммуноглобулинов IgE и клеток Th3, продуцирующих IL-4, IL-5 и IL-13.При распознавании антигена продукция цитокинов клетками Th3 приводит к активации эозинофилов, тогда как перекрестное связывание IgE на примированных тучных клетках приводит к их дегрануляции. Вместе эти эффекторные иммунные клетки ответственны за клинические симптомы аллергических заболеваний, таких как атопический дерматит, астма и пищевая аллергия.

Интересно, что как у людей с хронической инфекцией гельминтов, так и у лиц, которые неоднократно подвергались клиническому или экологическому воздействию аллергена, могут быть обнаружены высокие уровни антиген-специфических IgG4, а также повышенные уровни циркулирующих регуляторных Т-клеток (Treg) и регуляторных клеток. В-клетки (Breg), продуцирующие IL-10 и TGF-β.2, 3 Таким образом, адаптивный иммунный ответ 2-го типа способен к толерантности либо за счет экзогенных факторов, действующих на адаптивные иммунные клетки, либо за счет внутреннего истощения этих клеток, либо за счет изменений в врожденной иммунной системе, которые необходимы для их активации.

Дендритные клетки (ДК) представляют собой врожденную иммунную популяцию, абсолютно необходимую для развития оптимальных иммунных ответов эффекторных Th-клеток, включая ответы Th3.4, 5 ДК тесно связаны с барьерными участками, такими как легкие, и будут поглощать антигены изнутри и за эпителиальный барьер.При обнаружении гельминтной инфекции или аллергена окружающей среды6 ДК активируются и мигрируют в дренирующие лимфатические узлы, представляя антигены Т-клеткам и потенциально индуцируя иммунный ответ Th3. Хотя критическое участие DCs в развитии Th3 ясно, точные сигналы, которые приводят к праймированию Th3-индуцирующих DC, не полностью охарактеризованы. В последние годы стала цениться важность цитокинов эпителиального происхождения, таких как интерлейкин-25 (ИЛ-25), ИЛ-33 и стромальный лимфопоэтин тимуса (ТСЛП) при аллергии и паразитарных инфекциях.7 Эти цитокины могут действовать непосредственно на ДК, искажая результирующий ответ на Th3, а также непосредственно активировать врожденные лимфоидные клетки 2-го типа (ILC2), вызывая быстрый врожденный ответ 2-го типа.

ILC2 представляют собой врожденные лимфоциты, лишенные антиген-специфических рецепторов, которые продуцируют большое количество цитокинов 2 типа IL-5, IL-13 и IL-9, а также прорезольвентные факторы амфирегулин8 и IL-10.9 Активированные ILC2 также экспрессируют MHC класса II , могут презентировать пептидный антиген и могут поставлять сигналы IL-4R при инициации ответа типа 2.10

Таким образом, врожденные цитокины эпителиальных клеток 2-го типа, DC и ILC2, участвуют в самых ранних реакциях на аллергены и паразитарных гельминтов, в инициации Th3-иммунного ответа и в усилении аллергического и противопаразитарного иммунитета. Однако антигенная специфичность и контроль продолжающихся иммунных реакций в решающей степени зависят от адаптивного иммунитета.

2. ГЕЛЬМИНТНЫЕ ИНФЕКЦИИ, ПОВРЕЖДЕНИЕ И ИММУННЫЙ ОТВЕТ 2-ГО ТИПА

Хотя иммунный ответ 2-го типа играет явную патологическую роль при аллергии, в целом он полезен при гельминтозах.Повышенная восприимчивость к ряду кишечных и тканевых паразитов может наблюдаться у мышей, у которых отсутствуют основные элементы пути ответа типа 2.11 Аналогичным образом, в популяциях людей однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в элементах ответа типа 2, таких как IL-13 и STAT-6, а иммунорегуляторные элементы IL-10 и TGF-β коррелируют как со сниженной восприимчивостью к аллергии, так и с повышенной восприимчивостью к паразитарным инфекциям.12, 13, 14

Многие виды гельминтов остаются в организме хозяина в течение длительного времени, и ответы типа 2 могут быть более полезными для выживания и целостности хозяина, чем более воспалительная альтернатива Th2/Th27.Действительно, бессимптомные инфекции, например, филяриатозными червями, связаны с ответами типа 2,15 тогда как у людей, страдающих гельминтозами, связанными с патологией и клиническими симптомами, часто обнаруживаются ответы клеток Th2 или Th27.16, 17, 18 При многих паразитарных инфекциях , стерильный иммунитет встречается нечасто: большинство людей, живущих в эндемичных районах, постоянно реинфицируются, даже после медикаментозной элиминации паразитов. контроль (но не удаление) паразитарной нагрузки, низкоуровневая передача паразитов и минимальная патология хозяина: приемлемый компромисс между хозяином и паразитом.

Повреждение тканей, вызванное гельминтозами, также является мощным стимулом для реакций типа 2, которые, в свою очередь, приводят к быстрому фенотипу заживления, опосредованному реакцией типа 2. Например, в легких иммунные реакции типа 2 важны для заживления повреждений. вызывается мигрирующими личинками Nippostrongylus brasiliensis , при рекрутировании эозинофилов, которые повреждают личинок, препятствуют их плодовитости и фертильности по прибытии в кишечник, что приводит к раннему изгнанию. в случае фиброзных гранулем, образующихся вокруг яиц шистосом.Эти гранулемы вызывают легкую или более тяжелую патологию, связанную с местной фиброзной тканью, печенью и спленомегалией, а также повышенный риск развития рака печени или мочевого пузыря, в зависимости от вида. может индуцировать пролиферацию эпителиальных клеток, стимулировать заживление, контролировать фиброз22 и вызывать трансформацию и рост рака.23

При отсутствии гельминтоза реакции типа 2 часто воспринимаются как связанные только с патологическими аллергическими реакциями, что в конечном итоге приводит к снижению функции легких и гиперактивности дыхательных путей при астме и рините,24 зуду (зуду) и повреждению кожного барьера при атопический дерматит,25 и зуд, боль и/или отек рта, глотки и пищевода, диарея и боль в животе при пищевой аллергии.26 Тем не менее, реакции типа 2 в отсутствие гельминтозов также могут играть положительную роль: циркулирующие IgE, специфичные к ядовитым токсинам, которые могут вызывать опасную анафилаксию при воздействии, также могут быть защитными благодаря высвобождению протеаз тучных клеток, которые расщепляют ядовитые токсины и противодействуют вредные эффекты яда.27 Во время беременности цитокиновая среда 2-го типа в матке защищает «чужой» плод от аборта (что, наоборот, связано с усилением ответов Th2/17).28 Наконец, перинатальные реакции 2-го типа в легких усиливаются. необходим для установления гомеостаза легких и развития противовоспалительных макрофагов 2 типа.29 Таким образом, точно так же, как не существует такого понятия, как «сорняки» в саду (просто растения в неправильном месте), возможно, не существует такого понятия, как «плохой» иммунный ответ, просто неуместный в данном контексте. Как паразиты модулируют эти полезные и/или патологические реакции и что происходит, когда баланс нарушается, будет рассмотрено в следующих разделах.

3. СКАЗКИ О ГЛИВЯХ У МУЖЧИН

В 1970-х годах «гигиеническая гипотеза» была предложена в качестве объяснения резкого и вызывающего тревогу роста распространенности детской аллергии и астмы среди городских западных обществ.Гигиеническая гипотеза связывает изменения в жилье, санитарии и медицинском обслуживании с увеличением числа аллергических заболеваний и предполагает, что это частично связано с уменьшением эндемических инфекций. Распространенность паразитарных инфекций, в частности, резко сократилась в западных обществах за последнее столетие, и поэтому предполагается, что это важный фактор, способствующий этой гипотезе. Многочисленные эпидемиологические исследования использовались для подтверждения этой гипотезы, показывая, что в эндемичных по гельминтам сельских районах относительно небольшое количество людей имеют аллергические симптомы.30, 31 Тот факт, что в некоторых местных африканских языках нет слов для описания аллергических симптомов, может подтвердить эту гипотезу, указывая на то, что аллергические заболевания никогда не были проблемой среди этих групп населения. 32

Однако изучение многих популяционных исследований за последние 30 лет либо с помощью метаанализов33, 34, либо в некоторых превосходных систематических обзорах35, 36 показывает, что направление воздействия гельминтозов далеко не постоянно. Например, в то время как анкилостомоз был связан с защитным действием против астмы, другие гельминты, такие как Trichuris trichiura , Enterobius vermicularis и Strongyloides stercoralis , не проявляли никакого эффекта, и, наоборот, инфекция Ascaris lumbricoides увеличивала риск развития инфекции. астма и одышка.33 Был достигнут больший консенсус в отношении защиты от атопической сенсибилизации и аллергической реактивности кожи, хотя результат различался в зависимости от исследуемого аллергена.34, 35, 36

Аналогичным образом, исследования с использованием антигельминтной обработки эндемичных по гельминтам популяций показывают смешанные результаты (полный обзор см. в Wammes, 201435) — некоторые показывают повышенную частоту кожных прик-тестов (КПТ) после элиминации гельминтов37, в то время как другие не наблюдайте за любыми различиями между экспериментальной и контрольной группами в течение одного или двух лет.38 Часть противоречивых результатов и различий в выводах эпидемиологических и интервенционных исследований может быть объяснена различиями в таких факторах, как возраст изучаемой популяции, возраст контакта с гельминтами (и последующий иммунный импринтинг в раннем возрасте) и инфекционная нагрузка, эндемичные виды паразитов и хронический характер инфекции, или различия в параметрах исследования, таких как клинические симптомы астмы, ринита или экземы, или в методах, используемых для измерения сенсибилизации к аллергенам (КПТ в сравнении с аллерген-специфическим IgE).35, 39 Эпидемиологические исследования с применением антигельминтного лечения во время беременности представляют собой интересный подход к оценке взаимосвязи между гельминтами, ранним иммунным праймингом и аллергией: они показывают повышенный риск развития экземы в раннем возрасте у детей, чьи матери получали лечение37, 40; однако последующее 9-летнее наблюдение показало, что этот эффект не сохранялся в более позднем возрасте.41

В отличие от исследований на людях, эксперименты на мышах показали более последовательные результаты в отношении предотвращения аллергического воспаления дыхательных путей широким спектром видов гельминтов: N.бразильский , 42 Heligmosomoides polygyrus , 43 Litomosoides sigmodontis , 44 Schistosoma mansoni , 45 Трихинелла спиральная 46 и Schistosoma japonicum .47, 48 Интересно, что трансматеринская защита от аллергического воспаления дыхательных путей при заражении гельминтами у мышей предполагает, что это зависит от фазы инфекции во время беременности: потомство инфицированных шистосомами самок было защищено, если они спаривались во время беременности. начальной Th2-фазе или хронической иммунорегуляторной фазе шистосомной инфекции, но, наоборот, заболевание усугублялось, если спаривание происходило во время высокой Th3-фазы инфекции (совпадающей с откладыванием яиц).49 Это может еще больше усложнить оценку исследований человеческой популяции, поскольку защита от аллергии может зависеть от гораздо более сложных взаимодействий, чем просто наличие инфекции, а также пренатальных стимулов и фазы инфекции.

4. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ГЕЛЬМИНТОВ С ДРУГИМИ ИНФЕКЦИЯМИ И МИКРОБИОТОЙ

Тяжелая инфекция респираторно-синцитиального вируса (РСВ) и/или риновируса (РВ) в раннем возрасте увеличивает риск развития астмы в семь раз,50 в то время как обострения астмы связаны с одновременным респираторным вирусная инфекция в 80% случаев.51 Кроме того, при экспериментальных РВ-инфекциях добровольцев, страдающих астмой, IL-33 и другие цитокины типа 2 высвобождались в дыхательные пути, что коррелировало с тяжестью обострения астмы. 52 Продукты паразитов могут подавлять высвобождение IL-3353, 54; таким образом, они могут напрямую подавлять вирусные проаллергические реакции или, подавляя высвобождение IL-33, приводить к усилению противовирусных иммунных реакций.55 Интересно, что взаимодействиям между гельминтами и вирусами в последнее время уделяется большое внимание.Например, инфекция H. polygyrus приводит к усилению регуляции интерферонов типа 1 в кишечнике и легких и подавлению титра респираторно-синцитиального вируса (RSV) с уменьшением воспаления и патологии легких на мышиной модели.56 Аналогичным образом, S. mansoni подавляет патологию легких при пневмонии мышей (PVM) или инфекции гриппа и снижает титр вируса. вирус-индуцированное развитие или обострение бронхиальной астмы.Хотя пока неясно, можно ли обнаружить подобные эффекты у людей, в нескольких недавних исследованиях коинфекции вирус-гельминт также сообщалось об ухудшении течения вирусной инфекции из-за иммуносупрессии, опосредованной гельминтами; например, H. polygyrus или S. mansoni приводили к реактивации мышиного γ-герпесвируса58, в то время как инфекция T.spiralis приводила к нарушению иммунитета к мышиному норовирусу.59 Примечательно, что в обоих случаях подавление противовирусного иммунитета было зависит от иммунных ответов STAT-6 и 2 типа.Таким образом, подавление вирусных реакций гельминтозами зависит от вида вируса, а результаты зависят от иммунных механизмов, которые контролируют вирусную пролиферацию и патологию.

Гельминты не только изменяют реакцию хозяина на другие инфекционные агенты, но также могут влиять на баланс комменсальных организмов, с которыми они делят окружающую среду. Геном хозяина и общее разнообразие микробиоты («микробиом») важны для опосредования или отражения здоровья и болезней в кишечнике и в других барьерных участках, таких как легкие и кожа.Изменения в микробиомах кишечника и легких наблюдаются при аллергических заболеваниях, таких как астма,60 отражая иммунную ось между этими участками слизистой оболочки или перенос бактериальных популяций посредством таких процессов, как вдыхание переносимых по воздуху бактерий, миграция бактерий вдоль поверхностей слизистых оболочек и микроаспирация желудочного содержимого. 61

Хотя многие исследования микробиома сосредоточены на фекальном содержимом, важно отметить, что кишечные гельминты заражают определенные ниши в кишечнике: это Trichuris spp в толстом кишечнике, а человеческие анкилостомы, H.polygyrus и N. brasiliensis в тонком кишечнике. У людей, проживающих в эндемичных по гельминтам районах, и во время экспериментального заражения гельминтами, заражение гельминтами связано с увеличением разнообразия и численности микробиома.62, 63, 64, 65 Хотя не было продемонстрировано, связаны ли эти различия с различиями в образе жизни гигиены или причинно-следственной связи с текущей гельминтозной инфекцией, тот факт, что изменения в микробиоте частично устраняются при лечении антигельминтами, подтверждает последнюю гипотезу.63 В нескольких мышиных моделях кишечные гельминтозы индуцировали снижение распространенности комменсалов, связанных с воспалением,66, 67 и увеличение количества комменсалов, связанных с иммунной регуляцией. как защитные пептиды хозяина)69 или опосредованы (тип 2) иммунными реакциями, направленными против паразита или модулируемыми им.63, 70 Следовательно, изменения микробиоты (например, из-за изменений в рационе) и уровней микробных жирные кислоты) опосредуют изменения аллергической реакции.71 Интересно, что недавнее исследование также обнаружило изменение продукции жирных кислот микробиотой H . polygyrus -инфицированные мыши и их дополнительная роль в защите от аллергического воспаления дыхательных путей.72

5. РЕГЛИМОВАНИЕ ЗАПАДА

Растущая поддержка идеи о том, что гельминтозы подавляют воспалительные реакции, привела к предложению использовать гельминтозы в качестве терапевтических агентов при этих заболеваниях. В первых клинических испытаниях «гельминтотерапии» пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (болезнью Крона или язвенным колитом) лечили яйцами (яйцами) кишечного паразита свиней Trichuris suis (TSO), что привело к значительному снижению показателей симптомов. в серии небольших испытаний.73, 74, 75 Аналогичным образом, обсервационное исследование в Аргентине показало, что у пациентов с рассеянным склерозом (РС) наступала ремиссия после заражения гельминтами, приобретенными из окружающей среды, 76, 77 и при лечении для устранения гельминтозов их аутоиммунное заболевание снова активировалось. 78 Наконец, в серии исследований использовали человеческий анкилостомоз ( Necator americanus ) у пациентов с глютеновой болезнью: хотя первоначальные исследования не показали клинически значимой разницы в ответах на глютеновую провокацию,79 воспалительные иммунные реакции в кишечнике были снижены и смещены в сторону Th3. отклик.80, 81 В последующем открытом исследовании с использованием растущих доз глютена после инфицирования анкилостомозом не наблюдалось ухудшения клинической патологии у субъектов, инфицированных анкилостомами82, что дает основания для дальнейших исследований.

Эти первоначальные исследования легли в основу клинических испытаний лечения пациентов с ВЗК или рассеянным склерозом в Соединенных Штатах и ​​Европе с помощью TSO. Однако на сегодняшний день эти испытания показали разочаровывающие показатели ответа и отсутствие значительного снижения по сравнению с контрольной группой плацебо.83, 84, 85

Наибольшее значение для этого обзора имеют также исследования с использованием анкилостомоза для лечения астмы или TSO для лечения пациентов с аллергическим ринитом. Однако ни в одном из исследований не было замечено никаких изменений в клинических измерениях,86 и хотя были обнаружены специфические ответы типа 2 против анкилостомы, регуляторные иммунные ответы не были обнаружены.87

Таким образом, обещание противогельминтной терапии до сих пор не превратилось в практическое лечение болезней человека. Причины этого вполне могут включать разницу между профилактикой и лечением (т. е. паразитарная инфекция может предшествовать аллергической сенсибилизации, а эффект может проявляться внутриутробно49), разницу между инфекцией и введением продуктов паразитов (большинство терапевтических эффектов в моделях на мышах были основаны на при применении препаратов от гельминтов, а не при полном заражении), однократная инфекционная доза паразита (которая обычно определяется тем, что не вызывает заметных побочных эффектов, но поэтому может быть слишком низкой и слишком малой для функционального подавления патологии) или болезнь эндотипы, которые реагируют или резистентны к этим методам лечения, исключая статистическую значимость эффектов, когда популяция больных рассматривается в целом.88 Критически важно, однако, что механизм действия иммуномодуляции гельминтов не совсем понятен, и в настоящее время неизвестно, является ли он общим для всех гельминтных инфекций или, что более вероятно, уникальным для каждого вида паразитов (рисунок ).

Гельминтные инфекции связаны как с усилением, так и с ослаблением аллергических симптомов. Гельминты сильно взаимодействуют с иммунной системой хозяина, но на тип ответа сильно влияет хроничность инфекции, вовлеченные виды и/или количество гельминтов, что в конечном итоге склоняет чашу весов в сторону более вредного ответа типа 2 или полезного и регулирующего ответа.Впоследствии на этот баланс дополнительно влияют такие кофакторы, как генетика хозяина, социально-экономический статус, коинфекции, а также состав и разнообразие микробиома, что приводит к развитию клинических симптомов и аллергии или толерантности у хозяина. Изображение взято из Servier Medical ART

. В следующих разделах мы сосредоточимся на механизмах, с помощью которых иммунный ответ типа 2 подавляется или индуцируется при гельминтозах, и на том, как это может повлиять на аллергические реакции (схематический обзор).Более глубокое понимание взаимодействия между гельминтами и их хозяином поможет преобразовать эти механизмы в лучший терапевтический подход.

Иммунные реакции при гельминтозах. В зависимости от их жизненного цикла, различные виды гельминтов будут проходить или обитать (близко) в легких и кишечнике. Следовательно, будет происходить повреждение, приводящее к высвобождению аларминовых цитокинов IL-33, IL-25 и стромального лимфопоэтина тимуса (TSLP) эпителиальными клетками и клетками пучков (кишечник).Эти цитокины будут действовать на врожденные лимфоидные клетки (ILC)2 и на дендритные клетки (DC), которые будут мигрировать в дренирующие лимфатические узлы и смещать наивные Т-клетки в сторону поляризованных Th3-клеток, продуцируя цитокины IL-4, IL-5 и IL. -13, аналогично ILC2. Эти цитокины играют центральную роль в иммунном ответе типа 2 и вызывают переключение изотипа на иммуноглобулины IgE, действуют на эозинофилы, тучные клетки и стимулируют развитие альтернативно активированных макрофагов. Все эти элементы играют важную роль в изгнании червей, но также могут способствовать повреждению тканей, анафилаксии и аллергическим реакциям на посторонние антигены.Эти ответы уравновешиваются различными клетками регуляторной сети: например, регуляторными Т- и В-клетками, регуляторными макрофагами и толерогенными ДК. Эти регуляторные клетки могут воздействовать на другие типы клеток напрямую или посредством продукции противовоспалительных цитокинов IL-10 и TGF-β, а также путем индукции противовоспалительных IgG4, что приводит к иммунной толерантности и контролю повреждений, но в в то же время предотвратить изгнание червя, способствуя хроническим гельминтозам. Изображение взято из Servier Medical ART

6.ГЕЛЬМИНТЫ И МОДУЛЯЦИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ: РОЛЬ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ, РЕГУЛЯТОРНЫХ КЛЕТОК И ИНГИБИТОРОВ ЦИТОКИНОВ

6.1. Иммуноглобулины

Аллерген-специфический IgE является определяющей характеристикой атопии, и в странах с высоким уровнем дохода аллерген-специфический IgE сильно коррелирует с функциональной аллергией, измеряемой реактивностью SPT. Однако в эндемичных по гельминтам районах (особенно в сельских районах с низким социально-экономическим статусом) эта взаимосвязь часто нарушается.89, 90 Кроме того, многочисленные эпидемиологические исследования показали положительную связь между антигельминтными IgE (аскаридоз, шистосомоз, филяриатоз) и хрипами и/или или атопия.91, 92, 93, 94, 95 Одна из причин расхождений между реактивностью IgE (против аллергена или гельминта) и аллергией в районах с высоким уровнем дохода и в районах, эндемичных по гельминтам, может быть связана с перекрестной реактивностью антигельминтного IgE к определенным аллергенам. Например, IgE против тропомиозина из Onchocerca volvulus перекрестно реагирует с тропомиозином клеща домашней пыли Der p 10, усиливая аллергические реакции на HDM. Углеводные детерминанты (CCD) на антигенах арахиса из-за низкой аффинности этого IgE не вызывают перекрестного связывания и дегрануляции тучных клеток, покрытых углевод-специфическим IgE.Таким образом, эти перекрестно-реактивные реакции могут блокировать клинические реакции на аллергены, такие как арахис.98 Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, играют ли высокие уровни циркулирующего перекрестно-реактивного белка или специфичного к углеводам IgE инструмент для индукции или предотвращения аллергических (кожных) реакций. реактивность.89

Изотип иммуноглобулина IgG4 часто ассоциируется с толерантной аллергической реакцией после аллерген-специфической иммунотерапии, и его продукция также повышена у многих людей, инфицированных гельминтами.99, 100 Хотя растет осведомленность о потенциально вредных эффектах IgG4 при некоторых системных заболеваниях, связанных с IgG4, 101 неясно, как эта патогенная роль IgG4 соотносится с активной индукцией толерантности к аллергенам или во время гельминтной инфекции. Несмотря на эти недавние сообщения о заболеваниях, связанных с IgG4, антитела IgG4 считаются наименее воспалительными из всех изотипов — они не активируют комплемент и, в отличие от IgE, не вызывают дегрануляции тучных клеток. Благодаря уникальной способности IgG4 менять антигенсвязывающие плечи, он считается функционально моновалентным и, таким образом, не вызывает образования иммунных комплексов.100 Таким образом, в этом контексте его основная функция, по-видимому, заключается в блокировании и, возможно, в предотвращении IgE-опосредованного воспаления. Высокие уровни анти- Ascaris IgG4 были отрицательно связаны с положительным результатом КПТ на аллерген,102 в то время как в S. mansoni эндемичных районах — хотя у инфицированных людей были обнаружены более высокие уровни как IgE, так и IgG4 — более высокое соотношение IgE IgG4 предсказывает клинические аллергические симптомы,103 точно так же, как и при аллерген-специфической иммунотерапии.104 Поскольку многие продукты гельминтозов гомологичны обычным аллергенам, ответы IgG4, возникающие против продуктов гельминтов, могут также связывать и блокировать эпитопы IgE на аллергенах, снижая реакцию на аллергены и непосредственно уменьшая ответы СПТ.105, 106, 107 Механическое исследование роли IgE и/или IgG4 затруднено из-за отсутствия хороших экспериментальных моделей на животных, поскольку IgG4 не существует у мышей.

6.2. Регуляторные клетки

Как регуляторные Т-клетки (Treg), так и регуляторные В-клетки (Breg) важны для контроля иммунных ответов типа 2 и аллергического воспаления дыхательных путей на моделях мышей. специфическая иммунотерапия, уровни Treg и Breg повышены и необходимы для поддержания толерантности.108 Как Treg, так и Breg могут продуцировать иммуносупрессивные цитокины IL-10 и TGF-β, которые могут подавлять повреждающее воспаление.109

IL-10 и TGF-β также играют важную роль в иммуносупрессивных эффектах у ряда различных гельминтов, включая Onchocerca , Ascaris , Trichuris или Toxocara spp, 110, 111, 1 1 в подавлении аллергических реакций. Действительно, IL-10 был связан с более низким риском аллергической реакции кожи у габонских школьников, инфицированных шистосомами.113 Повышенное количество циркулирующих клеток FOXP3+ CD25+ Treg было продемонстрировано у Schistosoma haematobium . 114 и людей, инфицированных филяриями,115 в то время как антигельминтная обработка S. haematobium или людей, инфицированных геогельминтами, приводит к нормализации циркулирующих FOXP3 Treg или PD-1 и CTLA-4, экспрессирующих CD4 + T-клеток116 и/или последующие повышенный цитокиновый ответ in vitro как на антигены гельминтов, так и на антигены свидетелей.114 Точно так же повышенные уровни клеток Breg были обнаружены у инфицированных гельминтами пациентов с рассеянным склерозом77 и у S.haematobium – инфицированные жители Габона.45, 117

Также в мышиных моделях аллергического воспаления дыхательных путей (AAI) клетки Treg и Breg, индуцированные гельминтами, играют важную роль в предотвращении симптомов заболевания. Например, Tregs от инфицированных мышей H. polygyrus или T. spiralis передали защиту от патологии дыхательных путей в моделях экспериментальной аллергии дыхательных путей. 43, 46, 118 Heligmosomoides polygyrus экскреторные/секреторные продукты (ГЭК) могут индуцировать Treg in vitro, а перенос индуцированных ГЭК Treg может воспроизвести супрессивную способность паразитарной инфекции.119 Недавно в HES был идентифицирован миметик TGF-β (Hp-TGM), белок, который сам по себе может индуцировать Tregs in vitro. 120, 121

Аналогичным образом, CD23 hi B-клеток брыжеечного лимфатического узла из мышей, инфицированных H. polygyrus , подавляют аллергическое воспаление дыхательных путей независимым от IL-10 образом,122 в то время как CD1d hi B-клеток маргинальной зоны селезенки из S. mansoni -инфицированные мыши индуцировали защиту в зависимости от IL-10 и Treg-клеток после адоптивного переноса. лигирование увеличивало продукцию IL-10 в клетках селезенки CD1d hi B от интактных животных.124 Адаптивный перенос стимулированных TLR-7 В-клеток селезенки CD1d hi уменьшал аллергическое воспаление дыхательных путей за счет рекрутирования регуляторных Т-клеток. Дальнейшее понимание механизма было недавно получено благодаря открытию того, что молекула IPSE/альфа-1, полученная из S. mansoni , может управлять дифференцировкой Breg in vitro. . mansoni -инфицированные легкие мышей также содержат неклассическую популяцию регуляторных В-клеток, которые также могут ингибировать ААИ путем снижения аллерген-специфических Th3-ответов IL-10 и Treg-независимым образом.126

Эти исследования указывают на важную роль индуцированных гельминтами Treg и Breg в подавлении аллерген-специфических иммунных реакций. Однако часть этих процессов также может быть ускорена из-за истощенных и гипореактивных Т- и В-клеточных ответов.127, 128, 129, 130 Например, при мышиной инфекции L. PD-1 и становятся гипочувствительными к стимулам, 131, 132, 133, 134, в то время как при хронической мышиной шистосомной инфекции гипореактивные Th3-клетки были связаны с маркером анергии GRAIL.135 Таким образом, в хронических моделях с преобладанием Th3, таких как гельминтная инфекция, клетки Th3 становятся гипочувствительными и анергическими. Это выгодно как паразиту (обеспечивает выживание), так и, часто, хозяину (предотвращает воспалительное повреждение). Аналогичным образом, при иммунотерапии аллергенами из-за анергии или делеции количество клеток Th3 уменьшается, что снижает выработку IL-4, IL-5 и IL-13. Таким образом, гипореактивные Th3-клетки могут иметь сходные черты при хронической гельминтной инфекции и толерантных аллергических реакциях. Однако в настоящее время неясно, является ли это активным процессом и вызывает ли гельминтная инфекция гипореактивность при аллергических реакциях свидетелей in vivo.

6.3. Миелоидные клетки

Дендритные клетки (ДК) являются важным связующим звеном между врожденным и адаптивным иммунитетом и определяют развитие эффекторных и регуляторных Т-клеток на основе их онтогенеза, расположения в ткани и/или присутствующих сигналов окружающей среды. Различные подмножества миелоидных DC — обычные дендритные клетки типа 1 (cDC1) и типа 2 (cDC2) — могут быть различены на основе нескольких маркеров поверхностной экспрессии, недавно идентифицированных в беспристрастном подходе к тканям и видам137, 138.В то время как cDC1 может продуцировать высокие уровни IL-12p70 и стимулировать цитотоксические CD8 T-клетки и противоопухолевый ответ, cDC2 может стимулировать как Th27, так и Th3 клетки в зависимости от окружающей среды и демонстрировать более высокое поглощение аллергена по сравнению с cDC1.139, 140, 141, 142, 143, 144 Интересно, что cDC1 может также выполнять толерогенную функцию в моделях аллергии: они индуцируют Treg-клетки посредством ретиноевой кислоты и гамма-рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом (PPARγ), и ограничивают воспаление в модели HDM и овальбумина при аллергическом воспалении дыхательных путей145 и во время шистосомных инфекций. .146 У пациентов с астмой в крови обнаруживается повышенное количество ДК, индуцированная мокрота и бронхоальвеолярный лаваж при провокации аллергеном, но только cDC2 мигрирует в бронхиальную ткань. 147 ДК экспрессируют больше OX-40L, молекулы, участвующей в поляризации Th3 больше FcεRI.149 В отсутствие DCs ответы типа 2 в моделях аллергии полностью аннулируются,150 но другие популяции миелоидных клеток также могут быть важны для поддержки развития клеток Th3 либо в моделях аллергии, либо в гельминтной инфекции, например дендритные клетки, происходящие из моноцитов.140, 141

Макрофаги дифференцируются в альтернативно активированные макрофаги или макрофаги М2 в ответ на ИЛ-4 и ИЛ-13. Их можно отличить от классически активированных макрофагов или макрофагов M1 по активизации таких маркеров, как RELM-α, Ym1 и аргиназа, и они связаны с заживлением ран и уничтожением паразитов. TGFβ152 и аргиназа, которые ограничивают функцию Т-клеток из-за недостатка аминокислот153 и подавляют фиброз печени у S.mansoni .154 Кроме того, продукция ретиноидной кислоты макрофагами M2 во время инфекций S. mansoni способствует развитию Treg-клеток в местах воспаления.155 Считается, что при аллергической астме макрофаги играют ключевую роль в воспалительных реакциях, связанных с повреждение легких, фиброз и гиперплазия бокаловидных клеток156, а также стимуляция сокращения гладкомышечных клеток и деградации внеклеточного клеточного матрикса, способствуя ремоделированию дыхательных путей. Повышенное количество макрофагов с маннозным рецептором (MR) + (поверхностный маркер для макрофагов M2) обнаруживается в бронхиальной ткани пациентов с аллергической астмой.157

Незрелые или толерогенные дендритные клетки, индуцированные иммунодепрессантами или молекулами, такими как витамин D3158, являются мощными стимуляторами регуляторных Т-клеток и иммунной толерантности. Продукты ES Ancylostoma caninum могут подавлять иммунопатологию в мышиных моделях колита. супрессивный в мышиных моделях колита160 и астмы161 по механизму, зависящему от экспансии Treg.Хотя полный механизм действия этих молекул еще предстоит выяснить, похоже, что они достигают экспансии Treg посредством модуляции ответов дендритных клеток.161

Аналогичным образом популяции регуляторных макрофагов могут экспрессировать IL-10, который играет важную роль в развитии Treg и/или подавлении местных иммунных ответов. Как регуляторные ДК, так и макрофаги активно используются различными патогенами в стратегиях уклонения от иммунитета.162 Это подавление также происходит in vivo, с изменениями статуса созревания ДК, фенотипа и Treg-индуцирующей функции во время экспериментальной мышиной гельминтозной инфекции,163, 164, 165 с гельминтозами. индуцированная продуктом экспрессия макрофагального IL-10166, 167 и в эндемичных по гельминтам популяциях человека.168, 169 Кроме того, адоптивный перенос толерогенных ДК от мышей, инфицированных S. japonicum , или мышей, инфицированных H. polygyrus , снижал вызванный овальбумином AAI или колит у неинфицированных реципиентов посредством IL-10.165, 170 Таким образом, как макрофаги, так и ДК способны дифференцироваться в воспалительные или супрессивные фенотипы, причем оба пути подвержены иммуномодуляции гельминтов.

Как макрофаги, так и ДК модулируются продуктами паразитов через рецепторы распознавания образов (PRR), такие как семейство TLR и рецепторы лектина С-типа.Гельминты секретируют множество молекул, значительное большинство из которых украшено гликанами, которые играют роль во взаимодействиях паразит-хозяин.171 Неудача клинических испытаний живых анкилостом или TSO подогрела интерес к иммуномодулирующим свойствам молекул гельминтов и их гликанов как потенциальных терапевтические агенты. Примеры иммуномодулирующих гликанов или гликопротеинов в модуляции функции дендритных клеток и/или моделей заболеваний описаны для гликанов из яиц Trichuris в TSO, S.mansoni яичный гликопротеин, омега-1 — РНКаза Т2 — и гликопротеин ES-62, секретируемый Acanthocheilonema vitae .172, 173, 174, 175

Другие молекулы, которые воздействуют на функцию дендритных клеток/макрофагов и ослабляют экспериментальное аллергическое воспаление дыхательных путей, идентифицированы из Clonorchis sinensis, A. caninum, A. viteae , Brugia malayi и Anisakis simplex .161, 166, 167, 176, 177, 178 Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, могут ли эти молекулы также использоваться у пациентов с аллергией и астмой в терапевтических условиях без недостатков самой инфекции.

6.4. Врожденные лимфоидные и эпителиальные клетки

Важность ранних, врожденных цитокинов, происходящих из эпителиальных клеток, в инициации ответа типа 2 стала пониматься только недавно. Цитокины эпителиальных клеток IL-25, IL-33 и TSLP активируют ILC2 на участках барьера, которые секретируют большое количество IL-5, IL-13 и IL-9. Недавно было показано, что ILC2 также могут быть активированы для продукции IL-10, обеспечивая иммунорегуляторный путь (аналогичный тому, который наблюдается в Т-клетках), который может поддаваться паразитарной иммуномодуляции.9

Реакции проксимальных эпителиальных клеток, таким образом, представляют собой идеальную мишень для вмешательства, поскольку блокирование этих цитокинов может притупить нижестоящие реакции ILC, дендритных клеток и Т-клеток. Однако, поскольку эти пути были охарактеризованы лишь недавно, исследования их подавления остаются в зачаточном состоянии. Единственным исключением является путь IL-33 при инфекции H. polygyrus , при которой было идентифицировано множество паразитарных иммуномодулирующих факторов. Экскреторные/секреторные продукты (ГЭК) Heligmosomoides polygyrus воспроизводят подавляющий эффект паразитарной инфекции в подавлении аллергического воспаления дыхательных путей,179 путем отмены самых ранних ответов ILC2 на препарат аллергена из Alternaria alternata, 53 клинически значимый стимул. Введение аллергена Alternaria является уникальным мощным стимулом для высвобождения IL-33,180 а введение ГЭК блокирует путь IL-33 посредством индукции IL-1β (контр-регуляция экспрессии IL-25 и IL-33),181 содержащие микроРНК внеклеточные везикулы HES, которые снижают экспрессию рецептора IL-33, и HpARI, белок в HES, который напрямую связывает IL-33, препятствуя его высвобождению.54

Недавно было показано, что холинергические нейроны активируют182, 183, 184, а адренергические нейроны подавляют185 ответы ILC2, в то время как цитокины типа 2, в свою очередь, активируют нейроны,186 формируя новую область нейроиммунных взаимодействий для будущих исследований и потенциальной модуляции гельминтов.

7. ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ ЗАМЕЧАНИЯ

Паразиты-гельминты эволюционировали вместе со своими хозяевами-млекопитающими на протяжении миллионов лет и при этом установили тесные отношения. С одной стороны, эти отношения можно рассматривать как антагонистические, когда паразит пытается подорвать иммунный ответ в своих целях, в то время как иммунная система хозяина пытается повредить или убить паразита. В качестве альтернативы, это можно рассматривать как мутуалистическое взаимодействие с иммуномодуляцией паразита, ожидаемой иммунной системой хозяина и фактически необходимой для здорового развития иммунитета и предотвращения иммунно-опосредованных заболеваний.Вполне вероятно, что обе формы взаимодействия имеют место в зависимости от контекста, паразита и окружающей среды. Взаимодействия «ген-окружающая среда» при аллергии и гельминтозах дополнительно усложняются взаимодействиями «инфекция-окружающая среда» с диетой, условиями жизни в зависимости от социально-экономического статуса и/или сельскими и городскими санитарными условиями, микробиотой и коинфекциями, все из которых играют роль в реакции и толерантности к аллергенным раздражителям. Узнав, как на молекулярном уровне происходят эти взаимодействия; мы можем воспроизвести и адаптировать положительные эффекты, опосредованные гельминтами, для использования при аллергических заболеваниях, в отсутствие вредных эффектов, связанных с паразитарной инфекцией.

ССЫЛКИ

1. ван де Вин В., Вирц О.Ф., Глобинска А., Акдис М. Новые механизмы иммунной толерантности к аллергенам во время воздействия естественных аллергенов и аллерген-специфической иммунотерапии. Курр Опин Иммунол. 2017;48:74-81. [PubMed] [Google Scholar]2. Натман ТБ. Выходя за рамки индукции ответов Th3, чтобы объяснить иммуномодуляцию гельминтами. Иммунол от паразитов. 2015;37:304-313. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]3. Аллен Дж. Э., Майзелс Р. М. Разнообразие и диалог в иммунитете к гельминтам.Нат Рев Иммунол. 2011;11:375-388. [PubMed] [Google Scholar]4. ван Рийт Л.С., Юнг С., Кляйнджан А. и соавт. Истощение in vivo дендритных клеток CD11c+ легких во время провокации аллергеном устраняет характерные признаки астмы. J Эксперт Мед. 2005;201:981-991. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]5. Phythian-Adams AT, Cook PC, Lundie RJ и соавт. Истощение CD11c серьезно нарушает индукцию и развитие Th3 in vivo. J Эксперт Мед. 2010;207:2089-2096. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]6.Хаммад Х., Ламбрехт Б.Н. Барьерные эпителиальные клетки и контроль иммунитета 2 типа. Иммунитет. 2015;43:29-40. [PubMed] [Google Scholar]7. Хан Х., Роан Ф., Циглер С.Ф. Атопический марш: современный взгляд на дисфункцию кожного барьера и цитокины, происходящие из эпителиальных клеток. Immunol Rev. 2017; 278:116-130. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]8. Monticelli LA, Osborne LC, Noti M, Tran SV, Zaiss DM, Artis D. IL-33 способствует врожденному иммунному пути защиты кишечной ткани, зависящему от взаимодействий амфирегулин-EGFR.Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112:10762-10767. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]9. Seehus CR, Kadavallore A, Torre B, et al. Альтернативная активация генерирует IL-10, продуцирующий врожденные лимфоидные клетки 2-го типа. Нац коммун. 2017; 8:1900. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]10. Oliphant CJ, Hwang YY, Walker JA и соавт. Опосредованный MHCII диалог между врожденными лимфоидными клетками группы 2 и Т-клетками CD4 + потенцирует иммунитет типа 2 и способствует изгнанию паразитических гельминтов. Иммунитет.2014;41:283-295. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]11. Харрис Н.Л., Локе П. Недавние достижения в области иммунитета, опосредованного клетками типа 2: понимание гельминтной инфекции. Иммунитет. 2017;47:1024-1036. [PubMed] [Google Scholar] 13. Коста Р.Д., Фигейредо К.А., Баррето М.Л. и соавт. Влияние полиморфизмов на TGFB1 на аллергическую астму и гельминтную инфекцию в смешанной африканской популяции. Энн Аллергия Астма Иммунол. 2017; 118 (483–488): e481. [PubMed] [Google Scholar] 14. Фигейредо К.А., Баррето М.Л., Алькантара-Невес Н.М. и соавт.Коассоциации между полиморфизмами IL-10, продукцией IL-10, гельминтозами и астмой/хрипом у городского тропического населения в Бразилии. J Аллергия Клин Иммунол. 2013;131:1683-1690. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]16. Мбоу М., Ларкин Б.М., Мерс Л. и соавт. Т-хелперы 17 связаны с патологией при шистосомозе человека. J заразить Dis. 2013;207:186-195. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]17. Nogueira DS, Gazzinelli-Guimaraes PH, Barbosa FS и соавт. Многократное воздействие Ascaris suum вызывает повреждение тканей и смешанный иммунный ответ Th3/Th27 у мышей.PLoS Negl Trop Dis. 2016;10:e0004382. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]18. Бабу С., Бхат С. К., Паван Кумар Н. и др. Филяриальная лимфедема характеризуется антигенспецифическими провоспалительными реакциями Th2 и th27 и отсутствием регуляторных Т-клеток. PLoS Negl Trop Dis. 2009;3:e420. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]19. Jia TW, Melville S, Utzinger J, King CH, Zhou XN. Повторное заражение гельминтами, передаваемыми через почву, после медикаментозного лечения: систематический обзор и метаанализ. PLoS Negl Trop Dis.2012;6:e1621. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]20. Тернер Дж. Э., Моррисон П. Дж., Вильгельм С. и соавт. Опосредованное ИЛ-9 выживание врожденных лимфоидных клеток 2-го типа способствует контролю повреждений при индуцированном гельминтами воспалении легких. J Эксперт Мед. 2013;210:2951-2965. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]21. ван Тонг Х., Бриндли П.Дж., Мейер К.Г., Велаван Т.П. Паразитарная инфекция, канцерогенез и злокачественные новообразования человека. ЭБиоМедицина. 2017;15:12‐23. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]22. Дуан И, Пан Дж, Чен Дж и др.Растворимые яичные антигены Schistosoma japonicum индуцируют старение активированных звездчатых клеток печени путем активации пути FoxO3a/SKP2/P27. PLoS Negl Trop Dis. 2016;10:e0005268. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]23. Смаут М.Дж., Сотилло Дж., Лаха Т. и др. Канцерогенный паразит выделяет фактор роста, который ускоряет заживление ран и потенциально способствует неоплазии. PLoS Патог. 2015;11:e1005209. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]24. Папи А., Брайтлинг С., Педерсен С.Е., Реддель Х.К.Астма. Ланцет. 2018;391:783-800. [PubMed] [Google Scholar] 25. Вайдингер С., Новак Н. Атопический дерматит. Ланцет. 2016;387:1109-1122. [PubMed] [Google Scholar] 27. Цай М., Старкл П., Маричал Т., Галли С.Дж. Проверка «токсиновой гипотезы аллергии»: тучные клетки, IgE, врожденный и приобретенный иммунный ответ на яды. Курр Опин Иммунол. 2015;36:80‐87. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]28. Тороу Н., Марсленд Б.Дж., Хорнеф М.В., Голлвитцер Э.С. Иммунология слизистых оболочек новорожденных. Иммунол слизистых оболочек. 2017;10:5-17.[PubMed] [Google Scholar] 29. Салуццо С., Горки А.Д., Рана Б.М.Дж. и соавт. Пути 2 типа, индуцированные первым вдохом, формируют иммунную среду легких. Cell Rep. 2017; 18:1893-1905. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]30. Маллол Дж., Крейн Дж., фон Мутиус Э. и соавт. Третье международное исследование астмы и аллергии у детей (ISAAC): глобальный синтез. Аллергол Иммунопатол (Мадр). 2013;41:73-85. [PubMed] [Google Scholar] 31. Пуллан Р.Л., Смит Дж.Л., Ясрасария Р., Брукер С.Дж. Глобальные показатели инфицирования и бремени болезней, вызванных гельминтозами, передающимися через почву, в 2010 г.Векторы паразитов. 2014;7:37. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]32. Potter PC, Davis G, Manjra A, Luyt D. Аллергия на клещей домашней пыли в Южной Африке – историческая перспектива и текущее состояние. Клин Эксперт Аллергия. 1996;26:132-137. [PubMed] [Google Scholar] 33. Леонарди-Би Дж., Притчард Д., Бриттон Дж. Астма и текущая кишечная паразитарная инфекция: систематический обзор и метаанализ. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174:514-523. [PubMed] [Google Scholar] 34. Фери Дж., Бриттон Дж., Леонарди-Би Дж.Атопия и текущая кишечная паразитарная инфекция: систематический обзор и метаанализ. Аллергия. 2011;66:569-578. [PubMed] [Google Scholar] 35. Ваммес Л.Дж., Мпаирве Х., Эллиот А.М., Язданбахш М. Терапия или устранение гельминтов: эпидемиологические, иммунологические и клинические соображения. Ланцет Infect Dis. 2014;14:1150-1162. [PubMed] [Google Scholar] 36. Сантьяго ХК, Натман ТБ. Гельминты человека и аллергические заболевания: гигиеническая гипотеза и не только. Am J Trop Med Hyg. 2016;95:746-753. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]37.Эндара П., Вака М., Чико М.Е. и др. Длительное периодическое антигельминтное лечение связано с повышенной реактивностью кожи на аллергены. Клин Эксперт Аллергия. 2010;40:1669-1677. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]38. Купер П.Дж., Чико М.Э., Вака М.Г. и соавт. Влияние лечения альбендазолом на распространенность атопии у детей, живущих в сообществах, эндемичных по паразитам-геогельминтам: кластерное рандомизированное исследование. Ланцет. 2006;367:1598-1603. [PubMed] [Google Scholar]41. Намара Б., Нэш С., Луле С.А. и соавт.Влияние лечения гельминтов во время беременности и раннего детства на риск исходов, связанных с аллергией: последующее наблюдение за рандомизированным контролируемым исследованием. Детская Аллергия Иммунол. 2017;28:784-792. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]42. Воллебен Г., Трухильо С., Мюллер Дж. и соавт. Инфекция гельминтами модулирует развитие аллерген-индуцированного воспаления дыхательных путей. Инт Иммунол. 2004;16:585-596. [PubMed] [Google Scholar]43. Уилсон М.С., Тейлор М.Д., Балич А., Финни К.А., Лэмб Дж.Р., Майзелс Р.М. Подавление аллергического воспаления дыхательных путей регуляторными Т-клетками, индуцированными гельминтами.J Эксперт Мед. 2005;202:1199-1212. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]44. Дитрих А.М., Эрбахер А., Шпехт С. и соавт. Заражение гельминтами Litomosoides sigmodontis индуцирует регуляторные Т-клетки и ингибирует аллергическую сенсибилизацию, воспаление дыхательных путей и гиперреактивность в мышиной модели астмы. Дж Иммунол. 2008;180:1792-1799. [PubMed] [Google Scholar]45. ван дер Влугт Л.Э., Лабуда Л.А., Озир-Фазалалихан А. и соавт. Шистосомы индуцируют регуляторные функции в CD1d(hi) B-клетках человека и мыши: ингибирование аллергического воспаления с помощью IL-10 и регуляторных Т-клеток.ПЛОС ОДИН. 2012;7:e30883. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]46. Аранзаменди С., де Брюин А., Койпер Р. и соавт. Защита от аллергического воспаления дыхательных путей во время хронической и острой фазы инфекции Trichinella Spiralis . Клин Эксперт Аллергия. 2013;43:103-115. [PubMed] [Google Scholar]47. Лю П., Ли Дж., Ян С. и др. Заражение гельминтами подавляет аллергическую реакцию дыхательных путей, а дендритные клетки участвуют в процессе модуляции. Иммунол от паразитов. 2010;32:57-66. [PubMed] [Google Scholar]48.Цю С., Фань Х., Ян Ю и др. Инфекция Schistosoma japonicum подавляет вызванное клещами домашней пыли аллергическое воспаление дыхательных путей у мышей. ПЛОС ОДИН. 2017;12:e0179565. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]49. Штраубингер К., Пол С., Празерес да Коста О. и др. Иммунный ответ матери на заражение гельминтами во время беременности определяет восприимчивость потомства к аллергическому воспалению дыхательных путей. J Аллергия Клин Иммунол. 2014; 134 (1271–1279): e1210. [PubMed] [Google Scholar]50. Бербанк А.Дж., Суд А.К., Кесич М.Дж., Педен Д.Б., Эрнандес М.Л.Экологические детерминанты аллергии и астмы в раннем возрасте. J Аллергия Клин Иммунол. 2017;140:1–12. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]51. Busse WW, Lemanske RF Jr, Gern JE. Роль вирусных респираторных инфекций в развитии бронхиальной астмы и ее обострений. Ланцет. 2010;376:826-834. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]52. Джексон Д.Дж., Макриниоти Х., Рана Б.М. и др. IL-33-зависимое воспаление 2-го типа во время обострений астмы, вызванных риновирусами, in vivo. Am J Respir Crit Care Med. 2014;190:1373-1382.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]53. МакСорли Х.Дж., Блэр Н.Ф., Смит К.А., Маккензи А.Н., Майзелс Р.М. Блокада высвобождения IL-33 и подавление врожденных реакций лимфоидных клеток 2-го типа продуктами, секретируемыми гельминтами, при аллергии дыхательных путей. Иммунол слизистых оболочек. 2014;7:1068-1078. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]54. Осборн М., Соарес Д.К., Вакка Ф. и соавт. Белок HpARI, секретируемый паразитом-гельминтом, подавляет интерлейкин-33. Иммунитет. 2017; 47 (739–751): e735. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]55.Линч Дж. П., Вердер Р. Б., Симпсон Дж. и соавт. ИЛ-33, индуцированный аэроаллергеном, предрасполагает к респираторно-вирусной астме, ослабляя противовирусный иммунитет. J Аллергия Клин Иммунол. 2016;138:1326-1337. [PubMed] [Google Scholar]56. Макфарлейн А.Дж., МакСорли Х.Дж., Дэвидсон Д.Дж. и др. Индуцированная кишечными гельминтами передача сигналов интерферона типа I защищает от легочной вирусной инфекции посредством взаимодействия с микробиотой. J Аллергия Клин Иммунол. 2017; 140 (1068–1078): e1066. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]57.Шеер С., Кремпл С., Каллфасс С. и соавт. S. mansoni поддерживает противовирусный иммунитет в дыхательных путях мышей. ПЛОС ОДИН. 2014;9:e112469. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]58. Риз Т.А., Уэйкман Б.С., Чой Х.С. и соавт. Гельминтная инфекция реактивирует латентный гамма-герпесвирус посредством конкуренции цитокинов на вирусном промоторе. Наука. 2014;345:573-577. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]59. Осборн Л.С., Монтичелли Л.А., Найс Т.Дж. и соавт. Коинфекция. Коинфекция вирус-гельминт выявляет независимый от микробиоты механизм иммуномодуляции.Наука. 2014;345:578-582. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]60. Рейнольдс Л.А., Финли Б.Б. Факторы раннего возраста, влияющие на развитие аллергии. Нат Рев Иммунол. 2017;17:518-528. [PubMed] [Google Scholar]61. Хаффнэгл ГБ, Диксон Р.П., Лукач Н.В. Микробиом дыхательных путей и воспаление легких: улица с двусторонним движением. Иммунол слизистых оболочек. 2017;10:299-306. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]62. Ли С.К., Тан М.С., Лим Ю.А. и соавт. Колонизация гельминтами связана с увеличением разнообразия микробиоты кишечника.PLoS Negl Trop Dis. 2014;8:e2880. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]63. Раманан Д., Боукатт Р., Ли С.К. и соавт. Заражение гельминтами способствует резистентности к колонизации через иммунитет типа 2. Наука. 2016;352:608-612. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]64. Джакомин П., Закжевски М., Крозе Дж. и соавт. Экспериментальная инфекция анкилостомы и эскалация проблем с глютеном связаны с повышенным микробным богатством у субъектов с глютеновой болезнью. Научный доклад 2015; 5:13797. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]65.Джакомин П., Закжевски М., Дженкинс Т.П. и соавт. Изменения в микробиоте, связанной с тканью двенадцатиперстной кишки, после заражения анкилостомозом и последовательных проблем с глютеном у людей с глютеновой болезнью. Научный доклад 2016; 6: 36797. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]66. Фрике В.Ф., Сонг И., Ван А.Дж. и др. Зависимое от иммунитета снижение количества сегментоядерных нитчатых бактерий 2-го типа у мышей, инфицированных гельминтозом Nippostrongylus brasiliensis . Микробиом. 2015;3:40. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]67.Хоулден А., Хейс К.С., Бэнкрофт А.Дж. и соавт. Хроническая инфекция Trichuris muris у мышей C57BL/6 вызывает значительные изменения в микробиоте и метаболоме хозяина: эффекты обращаются вспять при элиминации патогена. ПЛОС ОДИН. 2015;10:e0125945. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]68. Рейнольдс Л.А., Смит К.А., Филби К.Дж. и соавт. Взаимодействия комменсал-патоген в кишечном тракте: лактобациллы способствуют заражению паразитами-гельминтами и способствуют этому. Кишечные микробы. 2014;5:522-532. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]69.Коттон С., Доннелли С., Робинсон М.В., Далтон Дж.П., Тивьерж К. Защитные пептиды, секретируемые патогенными гельминтами: антимикробные и/или иммуномодулирующие молекулы? Фронт Иммунол. 2012;3:269. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]70. Su C, Su L, Li Y и др. Вызванные гельминтами изменения микробиоты кишечника усугубляют бактериальный колит. Иммунол слизистых оболочек. 2018;11:144-157. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]71. Тромпетт А., Голлвитцер Э.С., Ядава К. и соавт. Метаболизм пищевых волокон микробиотой кишечника влияет на аллергические заболевания дыхательных путей и кроветворение.Нат Мед. 2014;20:159-166. [PubMed] [Google Scholar]72. Зайсс М.М., Рапин А., Лебон Л. и соавт. Кишечная микробиота способствует способности гельминтов модулировать аллергическое воспаление. Иммунитет. 2015;43:998-1010. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]73. Саммерс Р.В., Эллиотт Д.Е., Кадир К., Урбан Дж.Ф. мл., Томпсон Р., Вайнсток Дж.В. Trichuris suis кажется безопасным и, возможно, эффективным при лечении воспалительных заболеваний кишечника. Am J Гастроэнтерол. 2003;98:2034-2041. [PubMed] [Google Scholar]75.Саммерс Р.В., Эллиот Д.Е., Урбан Дж.Ф. мл., Томпсон Р.А., Вайншток Дж.В. Trichuris suis терапия активного язвенного колита: рандомизированное контролируемое исследование. Гастроэнтерология. 2005;128:825-832. [PubMed] [Google Scholar]76. Корреале Дж., Фарез М. Связь между паразитарной инфекцией и иммунными реакциями при рассеянном склерозе. Энн Нейрол. 2007;61:97-108. [PubMed] [Google Scholar]77. Correale J, Farez M, Razzitte G. Гельминтные инфекции, связанные с рассеянным склерозом, индуцируют регуляторные В-клетки.Энн Нейрол. 2008;64:187-199. [PubMed] [Google Scholar]78. Корреале Дж., Фарез М.Ф. Влияние паразитарных инфекций на течение рассеянного склероза. J Нейроиммунол. 2011;233:6-11. [PubMed] [Google Scholar]79. Дэйвсон А.Дж., Джонс Д.М., Гэйз С. и соавт. Влияние инфекции анкилостомы на заражение пшеницей при глютеновой болезни — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. ПЛОС ОДИН. 2011;6:e17366. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]80. McSorley HJ, Gaze S, Daveson J, et al. Подавление воспалительных иммунных реакций при целиакии экспериментальной инфекцией анкилостомами.ПЛОС ОДИН. 2011;6:e24092. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]81. Гэйз С., МакСорли Х.Дж., Дэйвсон Дж. и соавт. Характеристика слизистых оболочек и системных иммунных ответов на экспериментальную анкилостомоз человека. PLoS Патог. 2012;8:e1002520. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]82. Крозе Дж., Джакомин П., Наварро С. и соавт. Экспериментальная инфекция анкилостомы и микропровокация глютеном способствуют развитию толерантности при целиакии. J Аллергия Клин Иммунол. 2015;135:508-516. [PubMed] [Google Scholar]83. Шольмерих Дж., Феллерманн К., Сейбольд Ф.В. и соавт.Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование яйцеклеток Trichuris suis при активной болезни Крона. Дж. Колит Крона. 2017;11:390-399. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]84. Voldsgaard A, Bager P, Garde E, et al. Терапия яйцеклетками Trichuris suis при рецидивирующем рассеянном склерозе безопасна, но не дает положительных результатов. Мульт Склер. 2015;21:1723-1729. [PubMed] [Google Scholar]85. Флеминг Дж., Эрнандес Г., Хартман Л. и соавт. Безопасность и эффективность лечения гельминтозов при рецидивирующем-ремиттирующем рассеянном склерозе: результаты клинического исследования HINT 2.Мульт Склер. 2017; doi: 10.1177/1352458517736377 . [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]86. Фери Дж. Р., Венн А. Дж., Мортимер К. и соавт. Экспериментальная инфекция анкилостомы: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование при астме. Клин Эксперт Аллергия. 2010;40:299-306. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]87. Блаунт Д., Хуи Д., Фери Дж. и др. Иммунологические профили лиц, набранных для рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования анкилостомидозов. Am J Trop Med Hyg. 2009;81:911-916.[PubMed] [Google Scholar]89. Амоа А.С., Боакье Д.А., Язданбахш М., ван Ри Р. Влияние паразитарных червей на диагностику аллергии в странах Африки к югу от Сахары. Curr Allergy Asthma Rep. 2017; 17:65. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]90. Обенг Б.Б., Амоа А.С., Ларби И.А. и соавт. Шистосомная инфекция отрицательно связана с клещевой атопией, но не с хрипами и астмой у ганских школьников. Клин Эксперт Аллергия. 2014;44:965-975. [PubMed] [Google Scholar]91. Алькантара-Невес Н.М., Бадаро С.Дж., душ Сантуш М.С., Понтес-де-Карвальо Л., Баррето М.Л.Наличие в сыворотке антител IgE к Ascaris lumbricoides и инфекции Trichuris trichiura являются факторами риска хрипов и/или атопии у бразильских детей дошкольного возраста. Дыхание Рез. 2010;11:114. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]92. Монкайо А.Л., Вака М., Овьедо Г. и соавт. Влияние инфекции геогельминтов и возраста на ассоциации между аллерген-специфическим IgE, реактивностью кожных проб и хрипом: исследование случай-контроль. Клин Эксперт Аллергия. 2013;43:60-72. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]93.Такеучи Х., Хан А.Ф., Юнус М. и др. Иммуноглобулин E против Ascaris связан с гиперреактивностью бронхов у 9-летних детей из сельской местности Бангладеш. Аллергол Интерн. 2016;65:141-146. [PubMed] [Google Scholar]94. Ахумада В., Гарсия Э., Деннис Р. и соавт. Реакции IgE на аскариды и тропомиозины клещей являются факторами риска развития астмы. Клин Эксперт Аллергия. 2015;45:1189-1200. [PubMed] [Google Scholar]95. Уэбб Э.Л., Нампийя М., Кависа Дж. и соавт. Гельминты положительно связаны с атопией и хрипом в рыбацких общинах Уганды: результаты перекрестного исследования.Аллергия. 2016;71:1156-1169. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]96. Асеведо Н., Санчес Дж., Эрлер А. и соавт. Перекрестная IgE-реактивность между аллергенами аскарид и домашних клещей: роль тропомиозина и полипротеина нематод ABA-1. Аллергия. 2009;64:1635-1643. [PubMed] [Google Scholar]97. Хамид Ф., Амоа А.С., ван Ри Р., Язданбахш М. IgE, индуцированный гельминтами, и защита от аллергических заболеваний. Курр Топ Микробиол Иммунол. 2015;388:91-108. [PubMed] [Google Scholar]98. Амоа А.С., Обенг Б.Б., Ларби И.А. и соавт.Антитела IgE, специфичные для арахиса, у бессимптомных детей в Гане, возможно, вызванные перекрестной реактивностью углеводной детерминанты. J Аллергия Клин Иммунол. 2013;132:639-647. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]99. Aalberse RC, Stapel SO, Schuurman J, Rispens T. Иммуноглобулин G4: странное антитело. Клин Эксперт Аллергия. 2009;39:469-477. [PubMed] [Google Scholar] 101. Bledsoe JR, Della-Torre E, Rovati L, Deshpande V. Заболевание, связанное с IgG4: обзор гистопатологических признаков, дифференциальный диагноз и терапевтический подход.АПМИС. 2018;126:459-476. [PubMed] [Google Scholar] 102. Купер П.Дж., Чико М.Э., Родригес Л.С. и соавт. Снижение риска атопии среди детей школьного возраста, инфицированных геогельминтами в сельской местности тропиков. J Аллергия Клин Иммунол. 2003;111:995-1000. [PubMed] [Google Scholar] 103. Нкурунунги Г., Кабагени Дж., Нампийя М. и соавт. Schistosoma mansoni – специфические иммунные реакции и аллергия в Уганде. Иммунол от паразитов. 2018;40:e12506. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]104.Шамджи М.Х., Каппен Дж.Х., Акдис М. и соавт. Биомаркеры для мониторинга клинической эффективности иммунотерапии аллергенами при аллергическом риноконъюнктивите и аллергической астме: документ с изложением позиции EAACI. Аллергия. 2017;72:1156-1173. [PubMed] [Google Scholar] 105. Доенхофф М.Дж., Эль-Фахам М., Лидделл С. и соавт. Перекрестная реактивность между антигенами шистосомы mansoni и латексным аллергеном Hev b 7: предполагаемое значение перекрестно-реактивных углеводных детерминант (CCD). ПЛОС ОДИН. 2016;11:e0159542. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]106.Игетей Дж.Э., Эль-Фахам М., Лидделл С., Доенхофф М.Дж. Антигенная перекрестная реактивность между Schistosoma mansoni и арахисом: роль перекрестно-реактивных углеводных детерминант (CCD) и последствия для гигиенической гипотезы. Иммунология. 2017;150:506-517. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]107. Игетей Дж. Э., Эль-Фахам М., Лидделл С., Шрамм Г., Доенхофф М.Дж. Антигенная перекрестная реактивность между Schistosoma mansoni и аллергенами пыльцы березы (Betula verrucosa) и тимофеевки луговой (Phleum pratense): участие общих гликановых эпитопов и последствия для гигиенической гипотезы.Int J Паразитол. 2018;48:345-357. [PubMed] [Google Scholar] 108. Паломарес О., Акдис М., Мартин-Фонтеча М., Акдис К.А. Механизмы иммунной регуляции при аллергических заболеваниях: роль регуляторных Т- и В-клеток. Immunol Rev. 2017; 278:219-236. [PubMed] [Google Scholar] 109. Хуссаартс Л., ван дер Влугт Л.Е., Язданбахш М., Смитс Х.Х. Индукция регуляторных В-клеток гельминтами: значение для аллергических заболеваний. J Аллергия Клин Иммунол. 2011;128:733-739. [PubMed] [Google Scholar] 110. Алькантара-Невес Н.М., де Бритто С.Г., Вейга Р.В. и соавт.Влияние коинфекций гельминтов на атопию, астму и выработку цитокинов у детей, живущих в бедных городских районах Латинской Америки. Примечания BMC Res. 2014;7:817. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]111. Дутце А., Сатогина Дж., Бурчард Г. и соавт. Антигенспецифическая клеточная гипореактивность при хронической гельминтозной инфекции человека опосредована цитокинами T(h)3/T(r)1-типа IL-10 и трансформирующим фактором роста-бета, но не T(h)1 в T(h)1. ) 2 смены. Инт Иммунол. 2000;12:623-630. [PubMed] [Google Scholar] 112.Сатогина Дж., Мемпель М., Ларби Дж. и соавт. Антиген-специфические Т-регуляторные клетки-1 связаны с иммуносупрессией при хронической гельминтозной инфекции (онхоцеркозе). микробы заражают. 2002;4:1291-1300. [PubMed] [Google Scholar] 113. ван ден Биггелаар А.Х., ван Ри Р., Родригес Л.С. и соавт. Снижение атопии у детей, инфицированных Schistosoma haematobium : роль индуцированного паразитами интерлейкина-10. Ланцет. 2000;356:1723-1727. [PubMed] [Google Scholar] 114. Шмидель Ю., Момбо-Нгома Г., Лабуда Л.А. и соавт.CD4+CD25hiFOXP3+ регуляторные Т-клетки и ответы цитокинов при шистосомозе человека до и после лечения празиквантелом. PLoS Negl Trop Dis. 2015;9:e0003995. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]115. Ваммс Л.Дж., Хамид Ф., Вириа А.Е. и соавт. Регуляторные Т-клетки при лимфатическом филяриатозе человека: более сильная функциональная активность у микрофиляремии. PLoS Negl Trop Dis. 2012;6:e1655. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]116. Ваммс Л.Дж., Хамид Ф., Вириа А.Е. и соавт. Местная дегельминтизация облегчает вызванную геогельминтами иммунную гипореактивность.Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113:12526-12531. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]117. ван дер Влугт Л.Е., Зинсоу Дж.Ф., Озир-Фазалалихан А. и соавт. Регуляторные В-клетки CD1dhi, продуцирующие интерлейкин-10 (ИЛ-10), от инфицированных Schistosoma haematobium индивидуумов индуцируют ИЛ-10-положительные Т-клетки и подавляют эффекторные Т-клеточные цитокины. J заразить Dis. 2014;210:1207-1216. [PubMed] [Google Scholar] 118. Канг С.А., Пак М.К., Чо М.К. и др. CD4+Foxp3+T-клетки, индуцированные паразитическими нематодами, могут уменьшить аллергическое воспаление дыхательных путей.PLoS Negl Trop Dis. 2014;8:e3410. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]119. Грейнджер Дж. Р., Смит К. А., Хьюитсон Дж. П. и соавт. Секреция гельминтов индуцирует экспрессию Foxp3 Т-клеток de novo и регуляторную функцию через путь TGF-бета. J Эксперт Мед. 2010;207:2331-2341. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]120. Johnston CJC, Smyth DJ, Kodali RB и др. Структурно отличный миметик TGF-бета от паразита кишечного гельминта сильно индуцирует регуляторные Т-клетки. Нац коммун. 2017;8:1741.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]121. Smyth DJ, Harcus Y, White MPJ и др. Белки-миметики TGF-бета образуют расширенное семейство генов у мышиного паразита Heligmosomoides polygyrus . Int J Паразитол. 2018;48:379-385. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]122. Уилсон М.С., Тейлор М.Д., О’Горман М.Т. и соавт. В-клетки CD19+CD23hi, индуцированные гельминтами, модулируют экспериментальное аллергическое и аутоиммунное воспаление. Евр Дж Иммунол. 2010;40:1682-1696. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]123.Аму С., Сондерс С.П., Кроненберг М., Манган Н.Е., Атцбергер А., Фэллон П.Г. Регуляторные В-клетки предотвращают и обращают вспять аллергическое воспаление дыхательных путей с помощью FoxP3-позитивных Т-регуляторных клеток в мышиной модели. J Аллергия Клин Иммунол. 2010; 125 (1114–1124): e1118. [PubMed] [Google Scholar] 124. Хан А.Р., Аму С., Сондерс С.П. и соавт. Лигирование TLR7 на В-клетках CD19(+) CD1d(hi) подавляет аллергическое воспаление легких с помощью регуляторных Т-клеток. Евр Дж Иммунол. 2015;45:1842-1854. [PubMed] [Google Scholar] 125. Хеберляйн С., Обигло К., Озир-Фазалалихан А. и соавт.Антигены яиц шистосом, включая гликопротеин IPSE/альфа-1, запускают развитие регуляторных В-клеток. PLoS Патог. 2017;13:e1006539. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]126. ван дер Влугт Л., Обиегло К., Озир-Фазалалихан А., Спарвассер Т., Хеберляйн С., Смитс Х.Х. Легочные В-клетки, индуцированные шистосомами, ингибируют аллергическое воспаление дыхательных путей и демонстрируют сниженную управляющую функцию Th3. Int J Паразитол. 2017;47:545-554. [PubMed] [Google Scholar] 127. Бабу С., Бловельт С.П., Кумарасвами В., Натман Т.Б.Регуляторные сети, индуцированные живыми паразитами, нарушают пути как Th2, так и Th3 при открытом лимфатическом филяриатозе: последствия для персистенции паразита. Дж Иммунол. 2006;176:3248-3256. [PubMed] [Google Scholar] 128. Гроган Дж.Л., Кремснер П.Г., Дилдер А.М., Язданбахш М. Антиген-специфическая пролиферация и продукция интерферона-гамма и интерлейкина-5 подавляются во время инфекции Schistosoma haematobium . J заразить Dis. 1998;177:1433-1437. [PubMed] [Google Scholar] 129. Сартоно Э., Круиз Ю.С., Курниаван А., Майзелс Р.М., Язданбахш М.Депрессия антиген-специфических реакций интерлейкина-5 и интерферона-гамма при лимфатическом филяриатозе человека в зависимости от клинического состояния и возраста. J заразить Dis. 1997;175:1276-1280. [PubMed] [Google Scholar] 130. Лабуда Л.А., Атеба-Нгоа У., Фейгап Э.Н. и соавт. Изменения субпопуляций В-клеток периферической крови и динамика ответов В-клеток при шистосомозе человека. PLoS Negl Trop Dis. 2013;7:e2094. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]131. Тейлор М.Д., ЛеГофф Л., Харрис А., Мэлоун Э., Аллен Дж. Э., Майзелс Р. М.Удаление активности регуляторных Т-клеток устраняет гипореактивность и приводит к элиминации филяриозных паразитов in vivo. Дж Иммунол. 2005;174:4924-4933. [PubMed] [Google Scholar] 132. Тейлор М.Д., ван дер Верф Н., Харрис А. и соавт. Раннее рекрутирование естественных клеток CD4+ Foxp3+ Treg инфекционными личинками определяет исход филяриатозной инфекции. Евр Дж Иммунол. 2009;39:192-206. [PubMed] [Google Scholar] 133. ван дер Верф Н., Редпат С.А., Фитиан-Адамс А.Т. и соавт. Ответы Th3 на гельминтозов могут быть терапевтически усилены, но не зависят от костимуляции лиганда GITR-GITR in vivo.Дж Иммунол. 2011;187:1411-1420. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]134. ван дер Верф Н., Редпат С.А., Адзума М., Ягита Х., Тейлор М.Д. Присущая клеткам Th3 гипореактивность определяет восприимчивость к гельминтозам. PLoS Патог. 2013;9:e1003215. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]135. Тейлор Дж.Дж., Кравчик С.М., Морс М., Пирс Э.Дж. Гипореактивность клеток Th3 при хроническом мышином шистосомозе является присущей клеткам и связана с экспрессией GRAIL. Джей Клин Инвест. 2009;119:1019-1028.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]136. Шамджи М.Х., Дарем С.Р. Механизмы аллерген-иммунотерапии ингаляционных аллергенов и прогностические биомаркеры. J Аллергия Клин Иммунол. 2017;140:1485-1498. [PubMed] [Google Scholar] 137. Гильямс М., Дутертр К.А., Скотт К.Л. и соавт. Неконтролируемый многомерный анализ выравнивает дендритные клетки по тканям и видам. Иммунитет. 2016;45:669-684. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]138. Алькантара-Эрнандес М., Лейлек Р., Вагар Л.Е. и соавт. Многомерное фенотипическое картирование дендритных клеток человека выявляет межиндивидуальные вариации и специализацию тканей.Иммунитет. 2017; 47 (1037–1050): e1036. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]139. Гегинат Дж., Ниццоли Г., Парони М. и соавт. Иммунитет к патогенам обучают специализированные субпопуляции дендритных клеток человека. Фронт Иммунол. 2015;6:527. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]140. Плантинга М., Гильямс М., Ванхирсвингельс М. и соавт. Обычные и происходящие из моноцитов дендритные клетки CD11b(+) инициируют и поддерживают опосредованный Т-хелперами 2 иммунитет к аллергену клеща домашней пыли. Иммунитет. 2013;38:322-335. [PubMed] [Google Scholar] 141.Гао И, Ниш С.А., Цзян Р. и др. Контроль ответов Т-хелперов 2 с помощью транскрипционного фактора IRF4-зависимых дендритных клеток. Иммунитет. 2013;39:722-732. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]142. Williams JW, Tjota MY, Clay BS и соавт. Фактор транскрипции IRF4 заставляет дендритные клетки способствовать дифференцировке Th3. Нац коммун. 2013;4:2990. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]143. Tussiwand R, Everts B, Grajales-Reyes GE и соавт. Экспрессия Klf4 в обычных дендритных клетках необходима для ответов Т-хелперов 2 клеток.Иммунитет. 2015;42:916-928. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]145. Берначес Э., Голд М.Дж., Ланглуа А. и соавт. Легочная экспрессия CD103 регулирует воспаление дыхательных путей при астме. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2015;308:L816‐L826. [PubMed] [Google Scholar] 146. Эвертс Б., Туссиванд Р., Дрисен Л. и соавт. Мигрирующие дендритные клетки CD103+ подавляют управляемый гельминтами иммунитет типа 2 за счет конститутивной экспрессии IL-12. J Эксперт Мед. 2016;213:35-51. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]147.Эль-Гаммаль А., Оливерия Дж. П., Хоуи К. и соавт. Аллерген-индуцированные изменения в костном мозге и дендритных клетках дыхательных путей у пациентов с астмой. Am J Respir Crit Care Med. 2016;194:169-177. [PubMed] [Google Scholar] 148. Блек Б., Казерос А., Бакал К. и соавт. Коэкспрессия иммунных мишеней 2 типа в эпителиальных и дендритных клетках мокроты у больных астмой. J Аллергия Клин Иммунол. 2015; 136 (619–627): e615. [PubMed] [Google Scholar] 149. Грир А.М., Маттей М.А., Кукрея Дж. и соавт. Накопление дендритных клеток BDCA1(+) при интерстициальных фиброзных заболеваниях легких и астме с высоким уровнем Th3.ПЛОС ОДИН. 2014;9:e99084. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 150. Хаммад Х., Плантинга М., Десварте К. и соавт. Воспалительные дендритные клетки, а не базофилы, необходимы и достаточны для индукции иммунитета Th3 к вдыхаемому аллергену клеща домашней пыли. J Эксперт Мед. 2010;207:2097-2111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]151. Рукерл Д., Аллен Дж. Э. Пролиферация, происхождение и пластичность макрофагов при заражении макропаразитами. Immunol Rev. 2014; 262:113-133. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]152.Шапури-Могхаддам А., Мохаммадиан С., Вазини Х. и соавт. Пластичность, поляризация и функция макрофагов в норме и при патологии. J Cell Physiol. 2018;233:6425-6440. [PubMed] [Google Scholar] 153. Ван де Вельде Л.А., Субраманиан С., Смит А.М. и соавт. Т-клетки, сталкивающиеся с миелоидными клетками, запрограммированными на аминокислотозависимую иммуносупрессию, используют белок rictor/mTORC2 для принятия решений о контрольных точках пролиферации. Дж. Биол. Хим. 2017;292:15-30. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]154. Песке Дж. Т., Рамалингам Т. Р., Ментинк-Кейн М. М. и соавт.Макрофаги, экспрессирующие аргиназу-1, подавляют воспаление и фиброз, вызванные цитокинами Th3. PLoS Патог. 2009;5:e1000371. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]155. Бродхерст М.Дж., Леунг Дж.М., Лим К.С. и соавт. Активация дегидрогеназы 2 сетчатки в альтернативно активированных макрофагах во время ретиноид-зависимого иммунитета типа 2 к гельминтозам у мышей. PLoS Патог. 2012;8:e1002883. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]157. Драйер С., Бурсма С.Э., Роббе П. и др. Человеческая астма характеризуется большим количеством макрофагов IRF5+ M1 и CD206+ M2 и меньшим количеством IL-10+ M2-подобных макрофагов вокруг дыхательных путей по сравнению со здоровыми дыхательными путями.J Аллергия Клин Иммунол. 2017; 140 (280–283): e283. [PubMed] [Google Scholar] 158. Сато К., Уто Т., Фукая Т., Такаги Х. Регуляторные дендритные клетки. Курр Топ Микробиол Иммунол. 2017;410:47-71. [PubMed] [Google Scholar] 159. Феррейра И., Смит Д., Гэйз С. и др. Экскреторные/секреторные продукты анкилостомы индуцируют реакции интерлейкина-4 (ИЛ-4)+ ИЛ-10+ CD4+ Т-клеток и подавляют патологию в мышиной модели колита. Заразить иммун. 2013;81:2104-2111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 160. Феррейра И.Б., Пикеринг Д.А., Трой С., Крозе Дж., Лукас А., Наварро С.Подавление воспаления и повреждения тканей рекомбинантным белком анкилостомы при экспериментальном колите. Клин Трансл Иммунология. 2017;6:e157. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]161. Наварро С., Пикеринг Д.А., Феррейра И.Б. и соавт. Рекомбинантный белок анкилостомы способствует регуляторным ответам Т-клеток, которые подавляют экспериментальную астму. Sci Transl Med. 2016;8:362ra143. [PubMed] [Google Scholar] 162. Rescigno M. Функции дендритных клеток: изучение стратегий уклонения от микробов. Семин Иммунол. 2015;27:119-124.[PubMed] [Google Scholar] 163. Шарма А., Шарма П., Вишвакарма А.Л., Сривастава М. Функциональные нарушения субпопуляций дендритных клеток мышей после заражения инфекционной личиночной стадией 3 Brugia malayi . Заразить иммун. 2017;85:e00818-16. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]164. Смит К.А., Хохвеллер К., Хаммерлинг Г.Дж., Бун Л., Макдональд А.С., Майзелс Р.М. Хроническая гельминтозная инфекция способствует иммунной регуляции in vivo за счет доминирования CD11cloCD103- дендритных клеток. Дж Иммунол. 2011;186:7098-7109.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]165. Блюм А.М., Ханг Л., Сетиаван Т. и др. Heligmosomoides polygyrus Bakeri индуцирует толерогенные дендритные клетки, которые блокируют колит и предотвращают антиген-специфические Т-клеточные ответы кишечника. Дж Иммунол. 2012;189:2512-2520. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]166. Schnoeller C, Rausch S, Pillai S, et al. Иммуномодулятор гельминтов снижает аллергические и воспалительные реакции путем индукции макрофагов, продуцирующих ИЛ-10. Дж Иммунол. 2008;180:4265-4272.[PubMed] [Google Scholar] 167. Циглер Т., Рауш С., Штайнфельдер С. и соавт. Новый регуляторный макрофаг, индуцируемый молекулой гельминта, инструктирует IL-10 в CD4+ T-клетках и защищает от воспаления слизистой оболочки. Дж Иммунол. 2015;194:1555-1564. [PubMed] [Google Scholar] 168. Эвертс Б., Адегника А.А., Круиз Ю.С., Смитс Х.Х., Кремснер П.Г., Язданбахш М. Функциональные нарушения миелоидных дендритных клеток человека во время инфекции Schistosoma haematobium . PLoS Negl Trop Dis. 2010;4:e667. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]169.Науш Н., Луис Д., Ланц О. и соавт. Возрастные закономерности в популяциях миелоидных дендритных клеток человека у людей, подвергшихся воздействию инфекции Schistosoma haematobium . PLoS Negl Trop Dis. 2012;6:e1824. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 170. Лю ДЖИ, Лу П, Ху ЛЗ и др. CD8alpha DC представляет собой основную подгруппу DC, которая опосредует ингибирование аллергических реакций на инфекцию Schistosoma . Иммунол от паразитов. 2014;36:647-657. [PubMed] [Google Scholar] 171. Hokke CH, van Diepen A. Гликомика гельминтов — репертуар гликанов и взаимодействие хозяина и паразита.Мол Биохим Паразитол. 2017;215:47-57. [PubMed] [Google Scholar] 172. Эвертс Б., Хуссаартс Л., Дриссен Н.Н. и соавт. Омега-1, происходящая из шистосом, управляет поляризацией Th3, подавляя синтез белка после интернализации маннозным рецептором. J Эксперт Мед. 2012; 209 (1753–1767): S1751. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]173. Эвертс Б., Перона-Райт Г., Смитс Х.Х. и соавт. Омега-1, гликопротеин, секретируемый яйцами Schistosoma mansoni , управляет ответами Th3. J Эксперт Мед. 2009;206:1673-1680.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]174. Zaccone P, Burton OT, Gibbs SE и соавт. Гликопротеин омега-1 S. mansoni индуцирует экспрессию Foxp3 в CD4(+) Т-клетках NOD мышей. Евр Дж Иммунол. 2011;41:2709-2718. [PubMed] [Google Scholar] 175. Suckling CJ, Alam S, Olson MA, Saikh KU, Harnett MM, Harnett W. Низкомолекулярные аналоги продукта паразитических червей ES-62 взаимодействуют с TIR-доменом MyD88 для ингибирования провоспалительной передачи сигналов. Научный доклад 2018; 8: 2123. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]176.Лю JY, Ли LY, Ян XZ и др. Адаптивный перенос дендритных клеток, выделенных от инфицированных гельминтами мышей, усиливал Т-регуляторные клеточные ответы при аллергическом воспалении дыхательных путей. Иммунол от паразитов. 2011;33:525-534. [PubMed] [Google Scholar] 177. Пастрана Д.В., Рагхаван Н., Фитцджеральд П. и соавт. Филярийные нематоды-паразиты секретируют гомолог фактора ингибирования миграции цитокинов макрофагов человека. Заразить иммун. 1998;66:5955-5963. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 178. Парк С.К., Чо М.К., Парк Х.К. и др.Гомологи фактора ингибирования миграции макрофагов Anisakis simplex подавляют Th3-ответ в модели аллергического воспаления дыхательных путей посредством рекрутирования Т-клеток CD4+CD25+Foxp3+. Дж Иммунол. 2009;182:6907-6914. [PubMed] [Google Scholar] 179. МакСорли Х.Дж., О’Горман М.Т., Блэр Н., Сазерленд Т.Е., Филби К.Дж., Майзелс Р.М. Подавление иммунитета 2 типа и аллергическое воспаление дыхательных путей секретируемыми продуктами гельминта Heligmosomoides polygyrus . Евр Дж Иммунол. 2012;42:2667-2682. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 180.Kouzaki H, Iijima K, Kobayashi T, O’Grady SM, Kita H. Сигнал опасности, внеклеточный АТФ, является сенсором переносимого по воздуху аллергена и запускает высвобождение IL-33 и врожденные реакции типа Th3. Дж Иммунол. 2011;186:4375-4387. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]181. Зайсс М.М., Масловский К.М., Москони И., Генат Н., Марсленд Б.Дж., Харрис Н.Л. ИЛ-1бета подавляет врожденную продукцию ИЛ-25 и ИЛ-33 и поддерживает хроническое течение гельминтов. PLoS Патог. 2013;9:e1003531. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]182.Cardoso V, Chesne J, Ribeiro H, et al. Нейрональная регуляция врожденных лимфоидных клеток 2-го типа через нейромедин У. Природа. 2017;549:277-281. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]183. Klose CSN, Mahlakoiv T, Moeller JB, et al. Нейропептид нейромедин U стимулирует врожденные лимфоидные клетки и воспаление 2 типа. Природа. 2017;549:282-286. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]184. Wallrapp A, Riesenfeld SJ, Burkett PR и соавт. Нейропептид NMU усиливает вызванное ILC2 аллергическое воспаление легких.Природа. 2017;549:351-356. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]185. Морияма С., Брестофф Дж. Р., Фламар А. Л. и соавт. Опосредованная бета2-адренергическими рецепторами негативная регуляция врожденных ответов лимфоидных клеток группы 2. Наука. 2018;359:1056-1061. [PubMed] [Google Scholar] 186. Foster SL, Seehus CR, Woolf CJ, Talbot S. Чувство и иммунитет: контекстно-зависимое нейроиммунное взаимодействие. Фронт Иммунол. 2017;8:1463. [Статья бесплатно PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Кишечные черви могут решить загадку аллергии — ScienceDaily

В то время как у молодых людей с червями-паразитами в настоящее время риск развития аллергии и астмы в четыре раза выше, чем у других.Их родители, как правило, не страдают.

Исследователи из Университета Бергена (UiB) в Норвегии были удивлены, когда обнаружили, что кишечные черви, так называемые гельминты (Toxocara Canis) животных, действительно влияют на риск аллергии и астмы у людей.

Их результаты показали, что у молодых людей с положительным тестом на этого паразита риск развития астмы и аллергии в 4 раза выше, чем у других.

«Обычно мы считаем высоким риск на 50% выше, но здесь мы видим риск на 400% выше», — говорит профессор Сесилия Свейнс из Центра международного здравоохранения UiB.

Ключ к загадке аллергии

По словам Сванеса, эти результаты интересны тем, что только молодое поколение имеет более высокий риск заболеть астмой и аллергией в случае положительного результата теста на гельминтов, а не их родители.

«Мы не знаем, почему паразит оказывает негативное влияние только на молодое поколение, а не на его родителей. Если мы сможем выяснить причину этого, я думаю, мы решим загадку того, почему аллергия чрезвычайно возросла за последние несколько лет. десятилетия», — говорит Свейнс.

Взрыв аллергии

Многие исследования показывают, что число людей, страдающих астмой и аллергией, значительно увеличилось за последние несколько десятилетий. Причина этого неизвестна.

«Одна из наиболее распространенных гипотез заключается в том, что мы стали больше контактировать с химическими веществами и меньше контактировать с микробами и бактериями», — объясняет Свейнс.

«Однако за последние десятилетия многое изменилось. Никто не знает, почему возрос уровень аллергии и астмы.Явление происходит во всем мире. Вероятно, это связано, в том числе, с урбанизацией».

Источник истории:

Материалы предоставлены Университетом Бергена . Примечание. Содержимое можно редактировать по стилю и длине.

Почему у людей бывает аллергия? Триггером могут быть паразитарные инфекции | Наука

Когда прогулка в парке — твой самый страшный сон. БигПаппа/iStock

Арахис.Пчелы. Домашние питомцы. Деревья. Для большинства людей эти вещи являются безобидной частью повседневной жизни. Но для аллергиков множество, казалось бы, безобидных предметов могут быть невыносимо раздражающими и даже смертельными. Теперь ученые раскрыли возможную молекулярную причину, по которой люди эволюционировали, чтобы иметь аллергию, и это может привести к новым способам лечения неприятного состояния.

Аллергия — это неправильная иммунная реакция, которая может вызвать проблемы от расстройства желудка и приступов астмы до смертельного анафилактического шока.В то время как мы довольно хорошо поняли, что вызывает аллергию и как ее смягчить, исследователи не были уверены, почему у нас вообще есть аллергия.

Новый компьютерный анализ белков, участвующих в аллергических реакциях, подтверждает теорию о том, что естественный иммунный ответ, который развился для борьбы с паразитами, у страдающих аллергией неправильно направляется против безвредных в остальном триггеров.

Люди, вероятно, сосуществовали с паразитическими червями на протяжении всей нашей эволюционной истории.Но за последние десятилетия такие паразиты практически исчезли в некоторых частях развитого мира, в то время как уровень аллергии увеличился. «Гигиеническая» гипотеза, которой уже несколько десятилетий, предполагает, что без паразитов, с которыми нужно бороться, иммунная система не знает, когда остановиться, и в конечном итоге нацеливается на аллергены.

«Это очень агрессивная реакция с идеей быстрого избавления от паразита, и она опосредована антителом, называемым IgE», — говорит Ник Фернхэм из Лондонской школы гигиены и тропической медицины.«Это та же ветвь иммунной системы, которая активируется, когда у вас возникает аллергическая реакция».

Однако у людей не развивается долговременная аллергия на паразитов, что позволяет предположить, что в организме есть какой-то механизм для выключения иммунной реакции на паразитов.

«Плохо понятно, как работает этот механизм, но иммунная система как бы принижается, когда у вас длительная паразитарная инфекция, поэтому вы не получаете долгосрочной сумасшедшей чрезмерной реакции», — говорит Фернхэм.

Поскольку аллергены на самом деле не являются паразитами, может случиться так, что, как только они станут мишенью, механизмы, замедляющие реакцию, никогда не сработают, что приведет к длительной аллергии с печальными результатами. Некоторые виды аллергии могут оказаться смертельными, но даже относительно безобидные варианты могут вызывать такое раздражение, что некоторые люди начинают вести себя крайне экстремально — например, отслеживать каждый чих в течение пяти лет, чтобы выявить и устранить аллергию на пыльцу.

Почему системы борьбы с паразитами в первую очередь обращают внимание на аллергены? Фернем и его коллеги проверили одну теорию.«Должна быть какая-то форма молекулярного сходства между белками, вызывающими аллергию, и белками, которые ваша иммунная система ожидает увидеть в паразитах, таких как черви», — говорит он.

Команда искала и нашла молекулярное сходство между белками распространенных паразитов и белками пыльцы, которые, как известно, вызывают аллергию. Затем они предсказали области белков паразита, которые, вероятно, имели сходство с областями аллергенов, где связывается антитело IgE.

Используя сыворотку крови зараженных паразитами людей в Гане, экспериментальные исследования, наконец, выявили первый известный пример пыльцеподобного белка, присутствующего в паразитическом черве, который становится мишенью для IgE.

Методы исследования, описанные на этой неделе в курсе PLOS Computational Biology , могут дать новые инструменты для более легкого выявления специфических белков в пищевых продуктах и ​​окружающей среде, вызывающих аллергию. Это также может дать информацию о будущих способах вмешательства и помощи аллергикам с помощью таких методов, как микровоздействие.Это предполагает введение человеку очень небольшого количества вещества, на которое у него аллергия, в надежде на создание иммунитета. Метод показал некоторый успех в подавлении таких реакций, как аллергия на арахис.

«Это… в каком-то смысле имитирует длительное воздействие паразитов», — объясняет Фернхем. «Поэтому, если бы вы знали, что представляют собой эти конкретные белки, вызывающие иммунный ответ на паразита, вы могли бы извлечь их и, возможно, сделать синтетические версии для использования в качестве способа дозирования людей для иммунотерапии.Но есть трудности, этические и практические, так что, думаю, до этого еще далеко.»

Здоровье Эволюция человека Лекарство

Рекомендуемые видео

Есть аллергия? Во всем виноваты паразиты | Наука

Почему у миллионов людей аллергия на арахис или пыльцу, но почти ни у кого нет реакции на рис или изюм? Потому что, согласно новому исследованию, только некоторые из этих вещей несут молекулы, подобные тем, которые обнаружены в паразитах, которые запускают нашу иммунную систему в гипердвигатель.Прогресс может помочь исследователям предсказать, какие другие продукты могут вызывать аллергию.

Аллергия начинается, когда тип антител, известный как иммуноглобулин Е (IgE), распознает так называемый аллерген — например, белок арахиса — и связывается с ним. В некоторых случаях это вызывает чрезмерную реакцию иммунной системы, что в конечном итоге приводит к симптомам, варьирующимся от насморка до опасного для жизни анафилактического шока.

Ученые давно утверждают, что этот механизм первоначально развился для защиты людей и животных от паразитов, таких как некоторые черви.В развитых странах, где иммунная система людей почти никогда не сталкивается с такими паразитами, иммунная система может по ошибке начать нацеливаться на другие молекулы, вызывая аллергические реакции.

Чтобы подтвердить эту гипотезу, группа ученых во главе с биологом-компьютерщиком Николасом Фернэмом из Лондонской школы гигиены и тропической медицины искала сходства между 2712 белками, которые, как известно, вызывают аллергию, и более чем 70 000 белков 31 вида паразитов. Используя компьютерные программы, которые сравнивали последовательности белков, а также их трехмерные структуры, исследователи определили список из 2445 белков паразитов, которые очень похожи на белки-аллергены.Например, они обнаружили белок в черве Schistosoma mansoni , который очень похож на белок в пыльце березы, от которой люди чихают.

Чтобы проверить, сбылись ли эти предсказания в реальном мире, ученые собрали кровь у 222 человек в Уганде, зараженных червем S. mansoni . Они обнаружили, что примерно каждый шестой из них вырабатывал антитела, распознающие чистый белок червя. «Мы предсказали, что этот белок в [ S.] mansoni должен распознаваться иммунной системой, потому что его фрагмент подобен этому березовому белку, вызывающему аллергию», — говорит Фернхэм.Это «первый пример похожего на пыльцу растения белка в червях, на который нацелен IgE», пишут сегодня исследователи в PLOS Computational Biology .

«Это очень хороший документ, — говорит Мария Язданбахш, паразитолог из Медицинского центра Лейденского университета в Нидерландах. Некоторые примеры аллергенов, напоминающих белки червей, уже были известны, говорит она, но это первый систематический взгляд. «Они представляют метод, который позволяет выявлять новые аллергены. Это замечательный инструмент, который можно применять ко многим вещам.»

По словам Фернхэма, одним из будущих применений будет проверка новых продуктов на наличие возможных аллергенов. Результаты могут даже помочь исследователям разработать более эффективные методы лечения людей, страдающих аллергией, утверждает он. При иммунотерапии (например, прививках от аллергии) люди подвергаются воздействию увеличивающихся доз аллергена, чтобы снизить чувствительность их иммунной системы. Знание того, на какой белок паразита похож аллерген, может позволить врачам давать пациентам этот белок вместо пыльцы; это облегчило бы дозировку прививок от аллергии, а также сделало бы иммунотерапию более безопасной, говорит Фернхэм.«Но до этого еще далеко», — предостерегает он.

Неудачная защита от гельминтов может объяснить некоторые, но не все аллергии, говорит иммунолог Руслан Меджитов из Йельского университета.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *