Капли глазные при аденовирусной инфекции: Аденовирусная инфекция глаз лечение в Международном центре охраны здоровья

Содержание

Аденовирусная инфекция глаз лечение в Международном центре охраны здоровья

Вирусные поражения глаз составляют до 40% всех инфекционных офтальмологических процессов, причем некоторые болезни стали известны лишь недавно в связи с повышением уровня диагностики. Выявленная аденовирусная инфекция глаз лечение требует комплексное, с соблюдением карантинных мер и посещением офтальмолога. Специалисты медицинского центра И.Медведева с помощью экспресс-тестов и традиционных клинических методов диагностируют инфекцию, назначат лечение и дадут рекомендации по соблюдению карантина.

Аденовирусы в офтальмологии

Аденовирусы содержат спираль ДНК, всего из порядка 80 разновидностей, первая из которых выделена из миндалин в 1953 году. Вирусы эти вызывают острый процесс, так как имеют высокую вирулентность, но активно атакуются иммунной системой, почти никогда заболевание не становится хроническим.

Аденовирусы поражают эпителий верхних дыхательных путей, глаз и кишечника, вызывая увеличение проницаемости сосудов, инфильтрацию иммунными клетками и повышенное выделение иммуноглобулина А и лизоцима.

Именно поэтому основной признак аденовирусной инфекции – воспаление слизистых с выделением большого количества серозного жидкого секрета. Из-за изменения проницаемости капилляров и иммунной реакции также всегда наличествует лихорадка, слабость и вялость.

Почти никогда нет изолированного поражения глаз при аденовирусной инфекции, конъюнктивит всегда сочетается с ринитом и фарингитом.

Симптомы аденовирусной инфекции глаз: инъекция склер и роговицы (покраснение), светобоязнь, ощущение инородного тела, песка, слизистое или слизисто-гнойное отделяемое, слезотечение, кашель и насморк, субфебрилитет. Диагноз ставится клинически, иногда делаются экспресс-тесты на вирус.

Чем опасна аденовирусная инфекция глаз?

Прежде всего, вирус легко передается по воздуху и больной человек, выделяющий вирус до 20-25 дней после выздоровления, может заразить и других. Второй момент: вирус снижает местный иммунитет и может приводить к вторичному бактериальному конъюнктивиту или герпетическому конъюнктивиту и кератиту. Наконец, аденовирусы вызывают дисбаланс в иммунной системе, что ведет к сенсибилизации и аллергизации.

Аденовирусная инфекция глаз лечение

Вирусный конъюнктивит лечится консервативно, используются глазные капли с интерфероном или его индукторами, при выраженной сенсибилизации – кортикостероиды в виде мазей и капель, антигистаминные препараты. При присоединении вторичной инфекции (гнойное отделяемое из глаз) лечение аденовирусной инфекции глаз предполагает капли с антибиотиками и отмену гормональный препаратов.

Системное лечение аденовирусной инфекции глаз – это иммуномодуляторы, антибиотики, обильное питье, витамины и общеукрепляющие средства, антигистаминные (противоаллергические) препараты. Также следует изолировать пациента от других членов семьи, несколько раз в день проводить влажную уборку и проветривание помещения.

При возникновении симптомов аденовирусной инфекции не стоит заниматься самолечением, так как многие конъюнктивиты, вызванными разными причинами (аллергический, герпетический) похожи между собой, но имеют абсолютно разное лечение. Любимый в народе отвар чая и альбуцид не только не помогут, но и могут навредить. Так, сульфацил натрия (альбуцид) содержит кристаллы с мелкими острыми гранями, которые ранят конъюнктиву.

Все эти нюансы оговариваются с пациентом на приеме у офтальмолога в медицинском центре Игоря Медведева, так как они чрезвычайно важны для успешного лечения и скорейшего выздоровления.

Аденовирусная инфекция: лечение, классификация, симптомы

Аденовирусная инфекция — патологический процесс, возникающий на фоне попадания в организм человека аденовируса (Adenoviridae). Заболевание сопровождается поражением органов дыхания, глаз, желудочно-кишечного тракта и лимфатической системы. Инфицированные пациенты страдают от интоксикации, лихорадки, потери голоса, кашля, кишечных расстройств. Постановка диагноза осуществляется на основании клинической картины заболевания и результатов лабораторных исследований. В процессе лечения взрослые и дети получают противовирусные препараты, иммуномодуляторы и средства, снимающие острые симптомы инфекции.

Общие сведения о патологии

Аденовирус относится к группе респираторно-вирусных инфекций. Течение заболевания осложняется конъюнктивитом, ринофарингитом, лимфаденопатией, диспепсическим синдромом. Доля аденовирусных инфекций в общей структуре ОРВИ достигает 20%.

В группу риска входят пациенты в возрасте от полугода до трех лет. Почти все дети дошкольного возраста были инфицированы аденовирусом хотя бы один раз. Патология не обладает выраженной сезонностью: уровень заболеваемости остается стабильным на протяжении всего года. Лечение заболевания осуществляется под надзором педиатра и отоларинголога.

Причины развития патологии

Вирусологи выявили три десятка патогенов, относящихся к семейству Adenoviridae. Возбудители инфекции приспособлены к длительному выживанию в неблагоприятных условиях, хорошо переносят отрицательные температуры и низкую влажность окружающей среды. ДНК патогенов разрушается под воздействием ультрафиолетового излучения и химических соединений на основе хлора.

Инфицированные пациенты распространяют патогены, отделяя носоглоточную слизь. Значительное количество вирусных агентов содержится в каловых массах. Основные пути заражения здоровых людей — воздушно-капельный и фекально-оральный. Посетители бассейнов могут инфицироваться после контакта с водой, в которой плавал носитель патогена.

Пациент, перенесший аденовирусную инфекцию, обладает иммунитетом к определенному типу вируса. Ребенок или взрослый может повторно заболеть, столкнувшись с носителем другого серотипа Adenoviridae. Подобный механизм передачи аденовируса от человека к человеку характерен для внутрибольничных инфекций.

Механизм инфицирования

Первые проявления аденовируса начинают беспокоить пациента после попадания патогенов на слизистые оболочки дыхательных путей и кишечника или конъюнктиву глаза. Вирусы репродуцируются в клетках эпителия, лимфатических узлах и лимфоидных образованиях кишечника. После завершения инкубационного периода пораженные клетки гибнут — вирусы попадают в кровеносную систему человека.

В местах первичного поражения слизистых формируются отёки. Типичная локализация очага воспаления — задняя стенка глотки. Воспалительный процесс протекает на фоне обильного отделения экссудата. При отсутствии лечения пациент может столкнуться с поражением бронхов, почек, печени и селезенки.

Симптоматика патологии

Симптомы попадания аденовируса в организм человека специфичны и зависят от формы, которую приняла инфекция. При поражении дыхательных путей могут развиться фарингиты, тонзиллофарингиты и бронхиты. В случае проникновения инфекции к тканям конъюнктивы пациенты страдают от фарингоконъюнктивной лихорадки и острого конъюнктивита. Попадание вирусов семейства Adenoviridae на слизистые оболочки кишечника провоцирует развитие диарейного синдрома.

Пациенты могут столкнуться с легким, средним и тяжелым течением заболевания. В некоторых случаях патология осложняется присоединением вторичной инфекции. Инкубационный период длится от пяти до семи дней.

По его завершении пациент ощущает резкое повышение температуры тела (до 38–39 градусов). Позднее проявляются типичные признаки аденовирусной инфекции:

  • снижение аппетита;
  • апатия, вялость;
  • боль в мышцах и суставах;
  • лихорадка;
  • обезвоживание.

Перечисленные симптомы аденовируса развиваются у детей и взрослых в течение нескольких часов после повышения температуры. При отсутствии лечения состояние пациентов быстро ухудшается.

Поражение органов дыхания

Распространение инфекции в дыхательных путях провоцирует появление гнойно-слизистого отделяемого из носа. Дыхание человека учащается. При осмотре пациента отоларинголог обнаружит белый налет на миндалинах и выраженный отек слизистой оболочки глотки. Подчелюстные и шейные лимфатические узлы значительно увеличиваются в размерах. Голос ребенка или взрослого обретает характерную осиплость. В некоторых случаях врачи диагностируют у пациентов сухой кашель и одышку.

Поражение конъюнктивы

Репродуцирование вирусов в тканях конъюнктивы приводит к развитию конъюнктивитов различных форм: катаральной, фолликулярной и пленчатой. Патологический процесс начинает развиваться в одном глазу, но постепенно затрагивает и второй. Пациенты жалуются на рези, жжение, ощущение инородного тела. Офтальмологический осмотр позволяет выявить покраснение и отечность кожи век. В некоторых случаях врачи фиксируют образование плотной белесой пленки на конъюнктиве. Запущенная аденовирусная инфекция осложняется кератитом.

Поражение желудочно-кишечного тракта

Проникновение Adenoviridae в кишечник человека провоцирует развитие острого болевого синдрома в околопупочной области. Пациент страдает от диареи, систематических приступов тошноты и рвоты. Частично клиническая картина заболевания совпадает с острым аппендицитом.

Возможные осложнения

Тяжелое течение аденовирусной инфекции может привести к развитию менингоэнцефалита. Младенцы страдают от аденовирусной пневмонии и дыхательной недостаточности. Взрослые часто сталкиваются со вторичными инфекциями, на фоне которых развиваются синуситы, отиты и бактериальные пневмонии.

Диагностические мероприятия

Диагностика выполняется терапевтом или отоларингологом — врач проводит осмотр пациента с признаками инфицирования аденовирусом. В анамнез ребенка или взрослого вносятся объективные данные о симптомах: лихорадке, конъюнктивите, дыхательной недостаточности, кишечных расстройствах. Подтверждение первичного диагноза выполняется в ходе лабораторных исследований биоматериалов пациента — крови, мазков из носоглотки, соскобов с конъюнктивы, каловых масс.

Дифференциальная диагностика позволяет исключить из анамнеза человека грипп, инфекционный мононуклеоз, дифтерию глотки, микоплазменную инфекцию. При неясных результатах лабораторных анализов терапевт может направить пациента на офтальмологический осмотр.

Лечение патологии

Медикаментозный курс, назначаемый врачами на фоне подтвержденного диагноза, основан на противовирусных препаратах. Стационарное или амбулаторное лечение лиц, страдающих от аденовируса, предполагает назначение глазных капель, мазей (накладываются на веко), жаропонижающих и противокашлевых средств. При поражении органов дыхания пациенту потребуются регулярные ингаляции и отхаркивающие препараты. Лечение осложненного аденовируса у детей и взрослых может потребовать применения антибиотиков.

Прогноз и профилактические меры

При неосложненном течении заболевания пациенты добиваются полного выздоровления за пять–семь дней. Осложненная форма аденовирусной инфекции может потребовать госпитализации ребенка или взрослого. В этом случае сроки выздоровления увеличиваются в 1,5–2 раза.

При резком росте инфицирования аденовирусом в детских садах или школах врачи рекомендуют проводить специфическую профилактику. Носителей вируса необходимо направить на амбулаторной или стационарное лечение. Все помещения образовательных учреждений следует обработать антисептическими растворами.

Диагностика и лечение аденовирусной инфекции в Москве

АО «Медицина» (клиника академика Ройтберга) обладает всем необходимым оборудованием для диагностики и лечения аденовирусной инфекции у детей и взрослых. Прием пациентов осуществляется в современном диагностическом комплексе, построенном с учетом последних достижений медицины.

Вопросы и ответы

Какой врач лечит аденовирусную инфекцию?

Лечение детей осуществляется под надзором педиатра. Взрослые могут обратиться к терапевту. При наличии показаний врач направит пациента на консультацию с офтальмологом или отоларингологом.

Существуют ли вакцины, стимулирующие выработку антител к возбудителям аденовирусной инфекции?

Нет, поскольку патогены группы Adenoviridae отличаются значительным разнообразием.


аденовирусная инфекция и воспаление глазок — 8 ответов

Добрый день.

Девочки, подскажите пожалуйста вот по какому вопросу, может кто сталкивался.

Ребенку 2 года. Всю прошлую неделю проболели. Была высокая температура, немного красное горло. Лечили: сбивали температуру, горло брызгали тантум-верде, давала лизобакт. и суммамед. как доктор прописал (без самолечения). На пятый день думала, что уже все прошло и жизнь наладилась.

Но вскоре воспалились глаза. Стали очень красными. Выделений практически нет (сегодня утром — а это уже по факту третий день болезни на глазах — чуть склеились веки когда просыпался. и все). Поехали к окулисту. Посмотрела, сказала что это все аденовирусная инфекция ( и тогда и сейчас) и что глазки нужно лечитью. Прописала курс. Вот по нему и вопросы. Как-то я не очень согласна. С врачом пыталась на месте как-то скорректировать. Не получилось.

1. я промывала глаза ромашкой. аптечной. и думала, что помогает потому что красноту убирало. Врач сказала ромашкой ни в коем случае не протирать, так как может разнести на пол лица. Я если честно первый раз слышу, чтобы глаза нельзя было протирать ромашкой. Как вы думаете? Вы при такой болезни протирали? Врач сказала, что даже не столько ромашка вредит, сколько влажность (соответственно чай, фурацилин и т.д. тоже категорически под запретом).

2. капать глаза ципромедом по 1 капле 4 раза в день. пробовала сегодня капать. ребенок щурится, вертится, не дается. после капель сразу в слезы на полчаса. поэтому думаю все лекарство, которое даже удается закапать выходит вместе со слезами. думаю эффективность будет минимальная.

3. корочки и гной, если будет выходить, убирать ватной палочкой с тетрациклиновой мазью. я попробовала просто ватной палочкой вытереть уголок глаза. не дался вообще никак. убегал, вертелся, крутился, плакал. потом забрал палочку, почистил себе ухо и отнес палочку в мусорной ведро.

4. в случае отеков положить на глаз картошку и подержать полчаса. тут даже кажется пробовать не буду. потому что я не представляю как можно двухлетнему ребенку объяснить что надо с картошкой на глазах полежать полчаса.

варианты проделывать манипуляции во сне — не варианты, не дает.

в общем, сижу и не знаю что делать. капать конечно буду пробовать. но по факту качественно из всего перечисленного могу только -протереть ромашкой. а этого оказывается нельзя делать. или все-таки можно?

Основной вопрос поста — про ромашку. а может еще что посоветуете.

Аденовирусные инфекции — причины, симптомы, лечение

Признаки и симптомы аденовирусных инфекций различаются в зависимости локализации пораженной области:

  • Заболевание дыхательных путей является наиболее распространенным результатом аденовирусной инфекции у детей. Болезнь часто проявляется в виде гриппа и может включать в себя симптомы фарингита (воспаление слизистой оболочки глотки или боль в горле), ринита (воспаление слизистой оболочки носа, заложенность носа, насморк), кашель и увеличенные лимфатические узлы (железы). Иногда респираторная инфекция вызывает острый средний отит, инфекцию среднего уха.

Аденовирус часто поражает и нижние дыхательные пути, вызывая бронхиолит, круп или вирусную пневмонию, что является менее распространенным явлением, но может вызвать серьезные осложнения у младенцев. Аденовирус также может вызывать сухой кашель, напоминающий кашель при коклюше.

  • Гастроэнтерит — воспаление желудка, тонкого и толстого кишечника. К симптомам относится водянистая диарея, рвота, головная боль, повышение температуры, и спазмы в животе.
  • Инфекции мочеполовой системы: инфекции мочевыводящих путей могут вызвать частые мочеиспускания, жжение, боль и кровь в моче. Известно также, что аденовирусы вызывают состояние, называемое геморрагическим циститом, которое характеризуется кровью в моче.
  • Глазные инфекции:

Конъюнктивит — воспаление конъюнктивы (слизистой оболочки глаз). Симптомы: покраснение глаз, выделение гнойного содержимого, слезотечение, раздражение.

  • Фарингоконъюнктивальная лихорадка (аденовирусный конъюнктивит) возникает, когда аденовирус поражает конъюнктиву и дыхательные пути. Вспышки заболевания часто наблюдаются среди детей школьного возраста. К симптомам относится сильное покраснение глаз и боли в горле, субфебрильная температура, ринит, увеличение лимфатических узлов.
  • Кератоконъюнктивит — более серьезная инфекция, характеризующаяся воспалением конъюнктивы и роговицы в обоих глазах. Этот тип аденовирусной инфекции чрезвычайно заразен и встречается чаще у детей старшего возраста и подростков, вызывая покраснение глаз, светобоязнь, помутнение в глазах, слезотечение и боль.
  • Инфекции нервной системы:

Иногда из-за аденовирусной инфекции может возникать менингит и энцефалит (воспаление мозга). Симптомами этих заболеваний является повышение температуры, головная боль, тошнота и рвота, ригидность затылочных мышц или сыпь на коже.

В здравоохранительном округе Хельсинки отмечена вспышка аденовирусной инфекции | Новости

В столичном регионе исключительно большое количество пациентов обращается к офтальмологам с серьезным глазным воспалением.

. Изображение: Yle

Служба новостей Yle

В офтальмологической поликлинике здравоохранительного округа HUS зафикисировано рекордно большое количество пациентов, обратившихся к врачу с серьезной инфекцией глаз – их насчитывается уже больше сорока. Среди пациентов – люди разного возраста, от годовалых детей до пенсионеров. По словам главврача Мариты Ууситало, обычно в это время года в поликлинику с аденовирусной инфекцией обращается всего пара человек.

Вирус живет на поверхности до двух недель

У большей части заразившихся воспаление проходит без острых симптомов за пару недель. В то же время больной может заразить других, поскольку аденовирус распространяется через поверхности предметов внутри помещений. Если страдающий от воспаления человек потрет глаза и после этого прикоснется к клавиатуре компьютера, то вирус может прожить на клавишах две недели и передаться другому человеку.

Для лечения аденовируса не существует лекарств. Обычно воспаление само проходит за несколько недель, однако для облегчения симптомов можно использовать глазные капли. Чаще всего пациенту назначают антибиотики местного действия, чтобы предотвратить бактериальные инфекции, которые часто сопровождают аденовирусное воспаление.

Если болезнь протекает без острых симптомов, больному достаточно соблюдать домашний режим, промывать глаза водой и использовать глазные капли. Руки необходимо мыть каждый раз после прикосновения к глазам. Чтобы избежать заражений внутри семьи, больной должен использовать личное полотенце и наволочку, которые следует менять ежедневно, советуют врачи.

Ринотрахеит у кошек — симптомы, диагностика, лечение вирусного кошачьего герпеса. Эффективные препараты и схема лечения

Кошачий герпес или ринотрахеит ― тяжелое контагиозное (заразное) заболевание вирусного происхождения, которое поражает в основном органы дыхания и глаза. Возбудителем служит Fеline herpesvirus (FHV-1), этот штамм герпесвируса встречается почти у 90 % кошачьих, но в большинстве случаев находится в организме животного в спящей (латентной) форме. Ринотрахеит у кошек развивается при снижении иммунитета или на фоне другой патологии, ослабляющей организм. Это заболевание относится к зоонозным, типичным только для животных, человек заразиться кошачьим герпесом не может.

Пути заражения

Вирус Feline herpesvirus довольно устойчив во внешней среде, при комнатной температуре он сохраняет активность до 24 часов. Разрушающее действие на вирус оказывают щелочи, сильные кислоты, стандартные дезинфектанты, а также температура выше 56°С.

Источником инфекции в большинстве случаев служат зараженные кошки, в том числе уже переболевшие ринотрахеитом, которые до конца жизни остаются носителями вируса. Инфицирование происходит при прямом контакте с заразным животным, воздушно-капельным путем (при чихании и кашле), а также трансплацентарным путем, когда возбудитель инфекции передается внутриутробно от матери к плоду. Непрямое заражение возможно через различные предметы, переносчиками инфекции также могут быть люди, имевшие контакт с больным животным.

Симптомы ринотрахеита и течение заболевания

Инкубационный период (время от момента заражения до проявления симптомов) при кошачьем герпесе составляет от 2 до 10 дней. Первыми клиническими признаками ринотрахеита у кошек служат:

  • гиперемия (покраснение) и отечность слизистых носа и горла;
  • водянистые или слизистые выделения из носа;
  • кашель, чихание;
  • воспаление слизистой оболочки глаз, отек конъюнктивы и века;
  • серозные (жидкие и прозрачные) или густые гнойные выделения из глаз;
  • светобоязнь;
  • саливация (слюнотечение).

При дальнейшем развитии ринотрахеита у кошки развивается апатия, вялость, одышка, потеря аппетита, температура повышается до 39,5-40 С. В тяжелых случаях могут наблюдаться помутнение роговицы, язвенный кератит, бронхопневмония, атония кишечника, приводящая к частым запорам, анорексия (истощение), атаксия (нарушения координации движений) и другие расстройства со стороны ЦНС. В течение всей болезни, в связи с наличием в организме воспалительных процессов, может присутствовать лейкоцитоз.

Кошачий герпесвирус может протекать как в острой, так и в хронической форме. Продолжительность острого заболевания обычно не превышает одной-двух недель, и, как правило, заканчивается полным выздровлением. Хронический ринотрахеит может продолжаться до полутора месяцев и дольше, с периодами обострения и ремиссии. Такие тяжелые, приводящие к инвалидности последствия, как язвенный кератит, панофтальмия, (гнойное воспаление всех тканей глаза), анорексия, поражение ЖКТ и центральной нервной системы характерны именно для этой формы заболевания, так как защитные силы организма постепенно истощаются и не в состоянии справиться с инфекцией. Ринотрахеит протекает намного тяжелее у котят и иммуносупрессивных особей, защитная реакция организма которых либо еще недостаточно развита, либо ослаблена, а при наличии вторичной инфекции (аденовирусной или парвовирусной) заболевание иногда заканчивается гибелью животного.

Диагностика ринотрахеита у кошек

Постановка диагноза осуществляется с учетом предоставленного хозяином кошки анамнеза и обнаруженных при осмотре клинических признаков, но основным методом диагностики ринотрахеита у кошек служит лабораторный анализ. Дело в том, что похожие симптомы могут давать и другие заболевания вирусного и бактериального происхождения: хламидиоз, возбудителем которого служат внутриклеточные паразиты Chlamydophila psittaci, калицивирус, вызываемый вирионом FCV, бронхосептический бордетеллез (возбудитель ― бактерия Bordetella bronchiseptica).

Дифференцируют кошачий герпес от других заболеваний, идентифицируя возбудителя с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Метод позволяет выявить ДНК вируса в предельно малых концентрациях: в его основе метода лежит получение путем многократного копирования количества ДНК, достаточного для аппаратного или визуального обнаружения и распознавания. Материалом для анализа может служить мазок или смыв со слизистой носа или конъюнктивы.

Лечение ринотрахеита у кошек

Терапия ринотрахеита направлена на купирование симптомов заболевания, уничтожение герпесвируса и укрепление иммунитета животного. При тяжелом течении заболевания лечение проводится в стационаре.

Из противовирусных препаратов используют:

  • Ацикловир, оказывающий избирательное действие на вирусы герпеса;
  • Фоспренил ― активен по отношению к широкому спектру оболочечных вирусов, в том числе к герпесвирусу.
  • Максидин ― противовирусный и иммуномодулирующий препарат.

При наличии вторичной инфекции применяют антибиотики широкого спектра действия: препараты цефалоспориновой группы Цефтриаксон, Цефазолин, Цефотаксим, или полусинтетические пенициллины Амоксициллин, Синулокс.

При высокой температуре применяют жаропонижающее препараты. Поскольку Feline herpesvirus, как и другие вирусы, разрушается при нагревании, температуру до 39,5С кошке желательно не сбивать.

В качестве иммунокорректоров при ринотрахеите кошкам обычно назначают:

  • Ронколейкин ― рекомбинантный интерлейкин человека, вводится подкожно или внутривенно капельно.
  • Фелиферон, действующим веществом которого служит обладающий противовирусной активностью интерферон кошки;
  • Полиоксидоний ― обладает иммуномодулирующим, антиоксидантным, противовоспалительным действием, активное вещество азоксимера бромид.
  • Циклоферон ― индуктор активности интерферона, действующее вещество акридонацетат меглюмина.

Поддерживающая терапия включает прием витаминов группы В и аскорбиновой кислоты (витамин С), а также в виде добавки к рациону кошки препаратов, содержащих незаменимую аминокислоту L-лизин, которая подавляет размножение вируса.

В период обострения ринотрахеита, когда имеют место обильные глазные и назальные выделения, регулярно промывают кошке глаза и нос теплой водой, образовавшиеся корочки очищают влажным марлевым тампоном. Используют также капли Анандин, оказывающие противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. При наличии в ротовой полости кошки язв слизистую рта орошают антисептиками: растворами Йодинола или Хлоргексидина.

Если у кошки проблемы с аппетитом, пищу ей рекомендуется давать в полужидком или жидком виде, при полном отказе от еды в течение больше двух дней животному устанавливают эзофагостому и кормят пациента через нее. Для профилактики обезвоживания и поддержки водно-солевого баланса используют многокомпонентные физиологические растворы.

Профилактика ринотрахеита у кошек

Чтобы снизить риск инфекционных заболеваний у кошек, следует соблюдать общепринятые правила санитарии и гигиены: не держать свою уличную обувь в местах, доступных для домашних животных, после прихода с улицы, особенно если был контакт с чужим животным, обязательно мыть руки, периодически обрабатывать дезинфицирующими средствами кошачьи кормушки, поилки и туалетные лотки. Если в доме живет несколько котов, больных особей нужно изолировать.

Защитить кошку от заболевания ринотрахеитом, а в случае заражения намного облегчить течение болезни и исключить развитие осложнений может своевременно сделанная прививка. Первый раз вакцинация кошек проводится двукратно: в возрасте 8 недель, затем через 3-4 недели. В дальнейшем прививку от FHV-1 проводят один раз в год. Большинство комплексных вакцин для кошек обеспечивают защиту в том числе и от вирусного ринотрахеита.

Наименование вакцины

От каких заболеваний защищает

Nobovac Tricat

ринотрахеит, панлейкопения (парвовирусный энтерит), калицивироз

Quadricat

панлейкопения, респираторные вирозы, бешенство

Purevax

ринотрахеит, калицивироз, панлейкопения, хламидиоз

Мультифел-4

панлейкопения, калицивироз, герпесвирус, хламидиоз

Биофел

панлейкопения, ринотрахеит, калицивироз, бешенство

Глобфел

ринотрахеит, парвовирусный энтерит, калицивироз, хламидиоз

Если вы обнаружили у своей кошки симптомы ринотрахеита, рекомендуем обратиться в нашу ветеринарную клинику. Не пытайтесь заниматься самолечением и следовать советам, услышанным от знакомых или вычитанным на форумах в интернете ― это большой риск. Поставить правильный диагноз и назначить адекватное лечение может только врач, сделав анализ по идентификации возбудителя. Записаться к нам на прием можно, обратившись к дежурному администратору или позвонив по контактному телефону. Если симптомы заболевания вашей кошки достаточно серьезны (сильная слабость, высокая температура) ― обращайтесь за помощью, не откладывая, наша клиника АМВет работает круглосуточно.

Аденовирусная инфекция — причины, симптомы, диагностика и лечение

Аденовирусная инфекция – острый вирусный инфекционный процесс, сопровождающийся поражением дыхательных путей, глаз, лимфоидной ткани, пищеварительного тракта. Признаками аденовирусной инфекции служат умеренная интоксикация, лихорадка, ринорея, осиплость голоса, кашель, гиперемия конъюнктивы, слизистое отделяемое из глаз, нарушение функции кишечника. Кроме клинических проявлений, при постановке диагноза применяются серологические и вирусологические методы исследования. Терапия аденовирусной инфекции проводится противовирусными препаратами (внутрь и местно), иммуномодуляторами и иммуностимуляторами, симптоматическими средствами.

Общие сведения

Аденовирусная инфекция – заболевание из группы ОРВИ, вызываемое аденовирусом и характеризующееся развитием ринофарингита, ларинготрахеобронхита, конъюнктивита, лимфаденопатии, диспепсического синдрома. В общей структуре острых респираторных заболеваний аденовирусная инфекция составляет около 20%.

Наибольшую восприимчивость к аденовирусам демонстрируют дети от 6 месяцев до 3-х лет. Считается, что в дошкольном возрасте практически все дети переносят один или несколько эпизодов аденовирусной инфекции. Спорадические случаи аденовирусной инфекции регистрируются круглогодично; в холодное время года заболеваемость носит характер эпидемических вспышек. Пристальное внимание к аденовирусной инфекции приковано со стороны инфекционных болезней, педиатрии, отоларингологии, офтальмологии.

Аденовирусная инфекция

Причины

В настоящее время известно более 30 сероваров вирусов семейства Adenoviridae, вызывающих заболевание человека. Наиболее частой причиной вспышек аденовирусной инфекции у взрослых выступают 3, 4, 7, 14 и 21 серотипы. Серовары типов 1, 2, 5, 6 обычно поражают детей-дошкольников. Возбудителями фарингоконъюнктивальной лихорадки и аденовирусного конъюнктивита в большинстве случаев служат серотипы 3, 4, 7.

Вирионы возбудителя содержат двухцепочечную ДНК, имеют диаметр 70-90 нм и три антигена (группоспецифический А-антиген; определяющий токсические свойства аденовируса В-антиген и типоспецифический С-антиген). Аденовирусы относительно устойчивы во внешней среде: при обычных условиях сохраняются в течение 2-х недель, хорошо переносят низкие температуры и высушивание. Вместе с тем, возбудитель аденовирусной инфекции инактивируется при воздействии ультрафиолетовых лучей и хлорсодержащих дезинфектантов.

Аденовирусы распространяются от больных людей, которые выделяют возбудителя с носоглоточной слизью и фекалиями. Отсюда существует 2 основных пути заражения – в раннем периоде заболевания — воздушно-капельный; в позднем — фекально-оральный – в этом случае заболевание протекает по типу кишечных инфекций. Возможен водный путь заражения, поэтому аденовирусную инфекцию часто называют «болезнью плавательных бассейнов».

Источником аденовирусной инфекции также могут являться вирусоносители, пациенты с бессимптомными и стертыми формами болезни. Иммунитет после перенесенной инфекции типоспецифический, поэтому возможны повторные заболевания, вызванные другим серотипом вируса. Встречается внутрибольничное инфицирование, в т. ч. при проведении парентеральных лечебных процедур.

Патогенез

Аденовирус может проникать в организм через слизистые верхних дыхательных путей, кишечника или конъюнктиву. Репродукция вируса протекает в эпителиальных клетках, регионарных лимфатических узлах и лимфоидных образованиях кишечника, что по времени совпадает с инкубационным периодом аденовирусной инфекции. После гибели пораженных клеток вирусные частицы высвобождаются и проникают в кровь, вызывая вирусемию.

Изменения развиваются в оболочке носа, миндалин, задней стенки глотки, конъюнктивы; воспаление сопровождается выраженным экссудативным компонентом, что обусловливает появление серозного отделяемого из полости носа и конъюнктивы. Вирусемия может приводить к вовлечению в патологический процесс бронхов, пищеварительного тракта, почек, печени, селезенки.

Симптомы аденовирусной инфекции

Основными клиническими синдромами, форму которых может принимать данная инфекция, служат катар дыхательных путей (ринофарингит, тонзиллофарингит, ларинготрахеобронхит), фарингоконъюнктивальная лихорадка, острый конъюнктивит и кератоконъюнктивит, диарейный синдром. Течение аденовирусной инфекции может быть легким, среднетяжелым и тяжелым; неосложненным и осложненным.

Инкубационный период при аденовирусной инфекции длится 2-12 дней (чаще 5-7 дней), вслед за чем следует манифестный период с последовательным появлением симптомов. Ранними признаками служат повышение температуры тела до 38-39 °С и умеренно выраженные симптомы интоксикации (вялость, ухудшение аппетита, мышечные и суставные боли).

Поражение дыхательных путей

Катаральные изменения в верхних дыхательных путях возникают одновременно с лихорадкой. Появляются серозные выделения из носа, которые затем становятся слизисто-гнойными; затрудняется носовое дыхание. Отмечается умеренная гиперемия и отечность слизистой оболочки задней стенки глотки, точечный белесоватый налет на миндалинах. При аденовирусной инфекции возникает реакция со стороны подчелюстных и шейных лимфоузлов. В случае развития ларинготрахеобронхита появляется осиплость голоса, сухой лающий кашель, возможна одышка, развитие ларингоспазма.

Поражение конъюнктивы

Поражение конъюнктивы при аденовирусной инфекции может протекать по типу катарального, фолликулярного или пленчатого конъюнктивита. Обычно в патологический процесс глаза вовлекаются поочередно. Беспокоит резь, жжение, слезотечение, ощущение присутствия инородного тела в глазу. При осмотре выявляется умеренное покраснение и отек кожи век, гиперемия и зернистость конъюнктивы, инъецированность склер, иногда – наличие плотной серовато-белой пленки на конъюнктиве. На второй неделе заболевания к конъюнктивиту могут присоединяться признаки кератита.

Кишечная форма

Если аденовирусная инфекция протекает в кишечной форме, возникают приступообразные боли в околопупочной и правой подвздошной области, лихорадка, диарея, рвота, мезентериальный лимфаденит. При выраженном болевом синдроме клиника напоминает острый аппендицит. Лихорадка при аденовирусной инфекции длится 1-2 недели и может носить волнообразный характер. Признаки ринита и конъюнктивита стихают через 7-14 дней, катара верхних дыхательных путей – через 14-21 день.

Осложнения

Диагностика

Распознавание аденовирусной инфекции обычно производится на основании клинических данных: лихорадки, катара дыхательных путей, конъюнктивита, полиаденита, последовательного развития симптомов. Методами экспресс-диагностики аденовирусной инфекции служит реакция иммунофлюоресценции и иммунная электронная микроскопия. Ретроспективное подтверждение этиологического диагноза проводится методами ИФА, РТГА, РСК. Вирусологическая диагностика предполагает выделение аденовируса из носоглоточных смывов, соскоба с конъюнктивы и фекалий больного, однако ввиду сложности и длительности редко используется в клинической практике.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику различных клинических форм аденовирусной инфекции проводят с гриппом, другими ОРВИ, дифтерией глотки и глаз, инфекционным мононуклеозом, микоплазменной инфекцией, иерсиниозом. С этой целью, а также для назначения местного этиотропного лечения пациенты нуждаются в консультации офтальмолога и отоларинголога.

Лечение аденовирусной инфекции

Общая этиотропная терапия проводится препаратами антивирусного действия (умифеновир, рибавирин, препарат из антител к гамма-интерферону человека). Местная терапия аденовирусной инфекции включает: инстилляции глазных капель (раствора дезоксирибонуклеазы или сульфацила натрия), аппликации ацикловира в виде глазной мази за веко, интраназальное применение оксалиновой мази, эндоназальную и эндофарингеальную инстилляцию интерферона. Проводится симптоматическая и посиндромная терапия: ингаляции, прием жаропонижающих, противокашлевых и отхаркивающих препаратов, витаминов. При аденовирусной инфекции, отягощенной бактериальными осложнениями, назначаются антибиотики.

Прогноз и профилактика

Неосложненные формы аденовирусной инфекции оканчиваются благоприятно. Смертельные исходы могут отмечаться у детей раннего возраста в связи с возникновением тяжелых бактериальных осложнений. Профилактика аналогична предупреждению других ОРВИ. В периоды эпидемических вспышек показана изоляция больных; проведение текущей дезинфекции, проветривания и УФО помещений; назначение интерферона лицам, подвергшимся риску заражения. Специфическая вакцинация против аденовирусной инфекции пока не разработана.

Лечение аденовирусного кератоконъюнктивита: проблемы и решения

Резюме

Аденовирус человека (HAdV) является наиболее частой причиной инфекционного конъюнктивита, на его долю приходится до 75% всех случаев конъюнктивита, и он поражает людей всех возрастов и демографических групп. Помимо глазных осложнений, он может вызывать системные инфекции в виде гастроэнтерита, респираторных заболеваний и диссеминации у лиц с ослабленным иммунитетом. HAdV вызывает литическую инфекцию мукоэпителиальных клеток конъюнктивы и роговицы, а также латентную инфекцию лимфоидных и аденоидных клеток.Эпидемический кератоконъюнктивит (ЭКК) является наиболее тяжелым глазным проявлением инфекции HAdV, при котором наличие субэпителиальных инфильтратов (СЭИ) в роговице является характерным признаком поражения роговицы. SEI имеют тенденцию повторяться и могут привести к длительной инвалидности по зрению. Персистенция и диссеминация HAdV связаны со спорадическими вспышками аденовирусного кератоконъюнктивита. Противовирусного препарата, одобренного FDA, для лечения аденовирусного кератоконъюнктивита не существует, и поэтому должны быть предложены решения для решения проблем, связанных с персистенцией и распространением вируса.Было исследовано несколько методов лечения, как системных, так и местных, чтобы не только смягчить симптомы, но и уменьшить течение инфекции и предотвратить риск долгосрочных осложнений. Эти варианты включают системные и местные противовирусные препараты, амбулаторное орошение повидон-йодом (PVI), терапию на основе иммуноглобулинов, противовоспалительную терапию и иммунотерапию. Совсем недавно комбинированные офтальмологические препараты ПВИ/дексаметазон показали благоприятные результаты и хорошо переносились в клинических испытаниях для лечения ЭКК.Возможные варианты лечения в будущем включают аналоги сиаловой кислоты, холодную атмосферную плазму, N-хлортаурин и хлорид бензалкония. Продолжение исследований и оценка лечения необходимы для снижения экономического бремени и потенциального долгосрочного ослабления зрения у пострадавших пациентов. В этом обзоре основное внимание будет уделено тому, как персистенция и распространение HAdV создают серьезную проблему для лечения аденовирусного кератоконъюнктивита. Кроме того, будут обсуждаться текущие и будущие тенденции в профилактических и терапевтических методах лечения аденовирусного кератоконъюнктивита.

Ключевые слова: аденовирус человека, аденовирусный кератоконъюнктивит, противовирусные препараты, иммунотерапия, повидон-йод, диссеминация вируса случаев конъюнктивита. 1 Наиболее частым проявлением является фарингоконъюнктивальная лихорадка (ФКФ), которая часто возникает у детей и клинически проявляется лихорадкой, фарингитом, ринитом, фолликулярным конъюнктивитом и регионарной лимфоидной гиперплазией. 2 Эпидемический кератоконъюнктивит (ЭКК) представляет собой наиболее тяжелую глазную форму и отличается способностью проникать в эпителий роговицы, проявляясь от кератита до персистирующих и рецидивирующих субэпителиальных инфильтратов (СЭИ). HAdV очень заразен из-за своей уникальной структуры и способности уклоняться от иммунной системы нормального хозяина. Он отличается от других типов конъюнктивита тем, что часто поражает роговицу с потенциально разрушительными осложнениями для зрения.Эти особенности приводят к тяжелому экономическому бремени и требуют установления стандартного протокола лечения. 1 В дополнение к потенциальным глазным проявлениям этого вируса инфекции HAdV имеют склонность к системным проявлениям в таких случаях, как инфекции дыхательных путей, мочевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Это разнообразие проявлений может заразить нормального, здорового хозяина, а также иметь повышенный риск у людей с ослабленным иммунитетом. Несмотря на пагубный эффект, который вызывают инфекции HAdV, до сих пор не существует одобренного FDA препарата для лечения этих состояний, что затрудняет лечение.Даже после активной фазы заболевания может наблюдаться персистенция и реактивация вируса. Пероральные и местные противовирусные препараты рассматривались как нестандартные решения для лечения, но проблемы с эффективностью, биодоступностью и терапевтическими профилями ограничивали их использование. Что касается ЭКК, перспективными являются местная дезинфекция во время активных случаев, а также лечение последствий поражения роговицы с использованием кортикостероидов и иммунодепрессантов. В этом обзоре основное внимание будет уделено тому, как персистенция и распространение HAdV создают серьезную проблему для лечения аденовирусного кератоконъюнктивита.Кроме того, будут обсуждаться текущие и будущие тенденции в профилактических и терапевтических методах лечения аденовирусного кератоконъюнктивита.

Вирусология

Вирус HAdV относится к роду Mastadenovirus и семейству Adenoviridae. Это безоболочечный вирус с линейным геномом двухцепочечной ДНК и икосаэдрическими капсидами. HAdV состоит из 7 групп, классифицированных с помощью анализа геномной последовательности. 3 Инфекции поверхности глаза, вызванные аденовирусами, относятся к нескольким подтипам групп B и D HAdV.Как правило, эти вирусы связывают CD46, повсеместно экспрессируемый трансмембранный белок, чтобы заразить хозяина. 4 , 5 Воздействие HAdV на хозяина становится возможным благодаря взаимодействию между аденовирусным волокнистым белком и первичными клеточными рецепторами хозяина, такими как CD46, сиаловая кислота и гепаринсульфат-протеогликан, все из которых способствуют прикреплению и интернализация HAdV. 6 , 7 Взаимодействия между пентонным основанием вируса и витронектин-связывающими интегринами хозяина способствуют интернализации и подкислению эндосомы, вызывая конформационные изменения вирусного капсида.Этот процесс завершается высвобождением генома вирусной ДНК в ядро ​​хозяина, где происходит репликация вируса. 2 , 7 9

Проблемы

HAdV вызывает литическую инфекцию мукоэпителиальных клеток аденомы конъюнктивы и латентную инфекцию роговицы, а также латентную инфекцию. 10 Представители групп B и D HAdV вызывают как желудочно-кишечные, так и глазные инфекции. См. информацию о подтипах группы B и D HAdV. 11 , 12 ВГА типа 3, 7 и 21 группы B могут вызывать кератоконъюнктивит, инфекцию мочевыводящих путей, респираторную инфекцию и инфекцию ЖКТ. HAdV группы D также может вызывать инфекцию глаз и желудочно-кишечного тракта. Некоторые подтипы HAdV группы B поражают дыхательные пути. HAdV группы B, включая типы 3, 7, 14 и 21, были связаны со вспышками острого респираторного дистресс-синдрома (ОРД). 2 , 12 Типы HAdV, вызывающие ОРЗ, передаются воздушно-капельным путем.Важно отметить, что как воздушно-капельный, так и фекально-оральный путь передачи от лиц с острой аденовирусной инфекцией или даже постинфекционное выделение аденовируса играют важную роль в динамике передачи инфекции HAdV. 2 , 13 13

Таблица 1

Обзор подтипов группы B и d Adv с сайтами инфекции

группа сайт инфекции
группа B HAdV 3, 7, 11, 14, 16, 21, 34, 35, 50, 55, 66, 68 и 76–79 Конъюнктива, мочевыводящие пути, дыхательные пути и желудочно-кишечный тракт
Группа ДГАдВ 8, 9, 10, 13, 15, 17, 19, 20, 22–30, 32, 33, 36–39, 42–47, 51, 53, 54, 56, 58–60, 63– 65, 67, 69–75, 80–88 и 90–103 Роговица, мочевыводящие пути, дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт и конъюнктива

Стойкая секреция HAdV в слезах может наблюдаться даже спустя годы после разрешения острой глазной инфекции.Т-клетки в тканях миндалин и аденоидных лимфоидах служат резервуарами для HAdV, что делает возможным развитие латентных аденовирусных инфекций. 3 , 13 , 14 Реактивации персистентного латентного аденовируса в организме хозяина, вероятно, способствует блокада интерферонового (IFN) типа I и II, необходимая для ингибирования экспрессии гена HAdV E1A . 3

Иммуносупрессивная стероидная терапия может подавлять выработку цитокинов, включая ФНО-альфа, ИФН I типа и ИФН II типа, а также истощение Т-клеток и NK-клеток. 3 , 15 , 16 Это непреднамеренно снижает секрецию противовирусных цитокинов, которые играют важную роль в подавлении репликации вируса. Ингибирование ответа IFN делает возможной экспрессию гена HAdV E1A, что приводит к реактивации и репликации ДНК HAdV в эпителиальных клетках, ассоциированных с латентно инфицированной лимфоидной тканью, и последующему распространению HAdV. 3 Таким образом, иммуносупрессия может способствовать распространению аденовируса в обществе, поскольку субклиническая аденовирусная инфекция небных миндалин и аденоидной лимфоидной ткани служат источником передачи аденовирусов, особенно у детей с ослабленным иммунитетом, не имевших предшествующего контакта и невосприимчивых к определенному штамму аденовируса. 17 Кроме того, может также произойти бессимптомное прохождение аденовируса в стуле пациентов с предшествующей аденовирусной инфекцией ЖКТ. 3 , 11

Kosulin et al. предположили, что латентная инфекция HAdV лимфоидных клеток кишечника может служить источником высвобождения частиц HAdV в обществе. 18 Garnett et al продемонстрировали бессимптомную персистенцию аденовируса группы C в Т-лимфоцитах слизистой оболочки человека или лимфоидной ткани после первичной аденовирусной инфекции. 17 Стимуляция этих Т-лимфоцитов слизистой оболочки, содержащих аденовирус, приводит к реактивации латентного HAdV с последующей утечкой реактивированных вирусов в эпителиальные клетки кишечника, где аденовирусы подвергаются репликации и последующему выделению с калом. 11 , 17 , 19 21 Это свидетельствует о персистирующей субклинической HAdV-инфекции лимфоидной ткани кишечника. 20

Иммунокомпетентные лица, вероятно, выделяют меньше HAdV со стулом, в отличие от лиц с ослабленным иммунитетом, у которых выделяются значительные количества HAdV.Иммунодефицитные лица также более склонны к реактивации HAdV с продуктивной инфекцией эпителиальных клеток кишечника и, как следствие, обширной диссеминации вируса в обществе. Таким образом, в состоянии иммунодефицита реактивация персистирующего латентного HAdV является существенной причиной диссеминации HAdV. 18 Эти возникающие в результате латентные аденовирусные инфекции считаются серьезной проблемой в контроле и сдерживании вируса внутри сообщества из-за постоянного выделения аденовируса и его высокой склонности к распространению через контакт рук с глазами людьми, зараженными фекалиями. 18

Еще одна серьезная проблема в лечении аденовирусных инфекций, особенно ВГД группы D, заключается в склонности этой группы вызывать окулогенитальную инфекцию. Несколько опубликованных случаев продемонстрировали, что HAdV группы D может быть связан с одновременным уретритом и конъюнктивитом. 22 26 HAdV 19 и 37 были выделены из половых путей молодых людей с ЭКК, что указывает на возможность передачи половым путем. 25 , 26 Группа D HAdV типа 37, например, был выделен от сексуально активных мужчин с аденовирусным уретритом. 24 Кроме того, Liddle et al. обсудили восемь случаев одновременного конъюнктивита и аденовирусного уретрита у пациентов. 23 Avolio et al. также представили случай двух пациентов мужского пола с уретритом и конъюнктивитом, ассоциированным с HAdV D37, в котором один из супругов заразился аденовирусным конъюнктивитом через окулогенитальный контакт.Эти случаи подчеркивают важность тестирования на наличие аденовируса в клинических образцах, взятых из уретрального и конъюнктивального мазков у мужчин с конъюнктивитом, дизурией и скудными выделениями из уретры. 22

Ведение

Благодаря вышеупомянутым характеристикам HAdV и его взаимодействию с клетками-хозяевами, HAdV продемонстрировал высокую вероятность уклонения от иммунного ответа, ведущего к инфекции. Дополнительные исследования его многочисленных способов передачи способствуют высококонтагиозному характеру HAdV и его распространению среди населения.Крупномасштабные эпидемии влекут за собой высокие социальные и экономические нагрузки, что делает санитарное просвещение инфицированных пациентов бесценным инструментом ограничения распространения. Профилактические методы требуют от пациентов частого мытья рук с мылом и сохранения рук сухими, избегая трения глаз. Детей следует поощрять оставаться дома во время инфекционной фазы, чтобы ограничить распространение болезни. Также следует избегать контакта с инфицированными полотенцами, мылом, постельным бельем, дверными ручками и т. д. После исчезновения вируса постельное белье и полотенца, которыми пользовался инфицированный человек, должны быть тщательно выстираны и выставлены на солнце (солнечное ультрафиолетовое излучение), чтобы обеспечить дальнейшую элиминацию вируса. 27 Вспышки ЭКК также часто распространяются через офтальмологические клиники, что требует оценки процедур дезинфекции офтальмологических инструментов. Способы распространения включают тонометрические зонды, наконечники загрязненных флаконов с глазными каплями и инструменты для удаления инородных тел. Исследование, сравнивающее эффективность дезинфекции перекисью водорода по сравнению со спиртовыми тампонами, показало, что при использовании перекиси водорода наблюдалось более значительное снижение роста журнала. Использование одноразовых призм также является вариантом, хотя во многих случаях этот метод имеет ограниченное применение из-за стоимости. 28 , 29 Из-за этих уникальных характеристик вируса, повсеместного распространения HAdV и его эпидемического потенциала было исследовано несколько методов лечения для разработки эффективного протокола лечения. Однако на данном этапе не существует одобренного FDA противовирусного лечения инфекций HAdV.

Ирригация повидон-йодом

Хотя молекулярный йод уже давно зарекомендовал себя как эффективное антисептическое средство, его огромная токсичность при контакте со слизистыми оболочками не позволяет использовать его в клинических условиях. 30 Однако сочетание йода с повидоном позволило безопасно и регулярно использовать этот антисептик в офтальмологических условиях и даже показало многообещающие результаты при лечении пациентов с ЭКК.

Повидон-йод (ПВИ) представляет собой раствор микробицида широкого спектра действия, который существует в нескольких легкодоступных формах, и экономически эффективное дезинфицирующее средство. С момента своего открытия он регулярно используется в медицине в качестве антисептического средства для лабораторных и хирургических целей.Кроме того, он нашел широкое применение в офтальмологии в качестве эффективного дезинфицирующего раствора из-за его доказанной токсичности против вирусов, бактерий, паразитов, грибков, дрожжей, плесени и простейших. 31 Разбавленные формы PVI продаются как бетадин (Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, TX 76134) в концентрациях 5% и 10% и могут быть дополнительно разбавлены по мере необходимости в медицинских целях. Важно отметить, что, в отличие от других антисептиков, ПВИ не теряет антимикробной активности при снижении концентрации доступного йода в растворе при добавлении разбавителя. 30

Способ действия требует окисления нуклеотидов, аминокислот и белков патогенов, что приводит к повреждению жизненно важных бактериальных клеточных механизмов. 32 Кроме того, исследования in vitro показывают, что PVI препятствует воспалительной реакции хозяина на вирусный патоген, влияя как на параметры хозяина, так и на параметры патогена. 33 Это может дать представление о том, как ирригация PVI в кабинете может облегчить симптомы воспаления, связанные с ЭКК. Конкретные последствия патогенов включают ингибирование производства и высвобождения экзотоксинов (таких как α-гемолизин, фосфолипаза C и липаза) и подавление бактериальных ферментов (таких как эластаза и β-глюкуронидаза). 32

Факторы хозяина включают модуляцию антиоксидантной и свободнорадикальной активности, ингибирование воспалительных эффекторных клеток и медиаторов (таких как TNF-α и ß-галактозидаза), ингибирование продукции матриксной металлопротеиназы и усиление сигналов заживления посредством активации Т-клеток и макрофаги. 32 Во всем мире характеристики PVI, которые делают его идеальным для клинического применения, включают широкий спектр противомикробных препаратов, отсутствие резистентности, способность проникать в биопленки, низкую цитотоксичность, подходящую переносимость и в целом благоприятное соотношение риска и пользы. 32 Такой универсальности, простоте доступа и повсеместному использованию в качестве антисептика также способствовали биохимические характеристики соединения. Комбинация синтетического гомополимера-носителя (2-пирролиднона, 1-этенил-), не обладающего природной бактерицидной способностью, и йода образует ПВИ. 34 В водной форме свободный йод выделяется в раствор из комплекса ПВИ, чем и обеспечивается микробицидная активность. 32

Исследования показали, что ПВИ проявляет антимикробную активность, пропорциональную концентрации свободного йода, выделившегося в любом данном растворе указанного разведения, независимо от концентрации ПВИ. 30 В дополнение к его хорошо задокументированной антимикробной активности, исследование, изучающее вирулицидную эффективность 0,01%, 0,1%, 1% и 10% PVI, показало, что 0,1% раствор был на самом деле наиболее эффективным против HAdV 3, поскольку он максимизировал концентрация свободного йода. 30 В частности, было доказано, что составы PVI эффективны против безоболочечных вирусов человека, включая HAdV, хотя постулируется, что он зависит от аденовирусного типа. 35 , 36

Было показано, что PVI продемонстрировал снижение вирулицидности для глазных HAdV типов 3, 4, 5, 7 и 8 через 1–5 минут и типов 37 и 64 через 15–60 минут для различные концентрации. 36 Это может указывать на то, что критическое значение для дезинфекции имеет время воздействия, а не концентрация PVI, и что вирулицидная активность PVI при различных концентрациях может потребовать временного учета при оценке конкретных типов вирусов. Хотя PVI тестировался in vitro, на животных моделях и в клинических условиях на предмет его использования для дезинфекции и заживления ран в течение многих десятилетий, использование ирригации PVI в офисе для ЭКК остается не по назначению. 32 Теория, лежащая в основе ирригации PVI в офисе, заключается в снижении вирусной нагрузки на поверхность глаза и уменьшении выделения вируса.Обычно применяемый в клинической практике протокол включает анестезию пораженного глаза (глаз), затем закапывание капли НПВП перед ирригацией, а затем четыре-пять капель 5% раствора ПВИ. Затем пациент вращает закрытый(е) глаз(а) в течение 60 с, чтобы максимизировать экспозицию (включая мазок с краев век), после чего следует промывание поверхности глаза стерильным физиологическим раствором для орошения (1). Наконец, после ирригации закапывают каплю НПВП. Как ни странно, пациенты могут сообщать об обострении симптомов конъюнктивита в течение 12–24 часов после этой процедуры; тем не менее, общее соотношение риск/польза регулярно склоняет решение в пользу предварительного орошения PVI. 32

Установка для орошения повидон-йодом в офисе. Слева направо: нитриловые перчатки, местный анестетик, местный НПВП, бетадин, 5% раствор, физиологический раствор и сложенное бумажное полотенце для полоскания физиологическим раствором.

Интересно, что Cheung et al. указали, что несколько типов аденовирусов могут быть вовлечены в одну вспышку, и, поскольку PVI доказала вирулицидную активность в отношении нескольких глазных типов HAdV, было бы разумно рассмотреть возможность орошения PVI для уменьшения колонизации поверхности глаза. на этой картине болезни. 37 Самый мощный инструмент для ограничения тяжести вспышек аденовирусного конъюнктивита включает снижение выделения вируса и ограничение заражения предметов, рабочих мест и поверхностей в общественных местах, чтобы избежать горизонтальной передачи, как упоминалось ранее в этой рукописи. 38 Полоскание горла или промывание с помощью PVI было постулировано как эффективная мера для предотвращения распространения респираторного вируса. 39 Следовательно, ирригация PVI может быть мощным инструментом, помогающим уменьшить передачу аденовирусного кератоконъюнктивита.

PVI также показал свою ценность в лечебных составах. Большое клиническое исследование применения 1,25% офтальмологического раствора ПВИ при лечении детского конъюнктивита показало эффективность при лечении бактериального, хламидийного и вирусного конъюнктивита. 40 Интересно, что клиническое исследование, посвященное применению 0,5% PVI (в сочетании с искусственной слезой при pH 4,2 для повышения переносимости) для лечения аденовирусного кератоконъюнктивита, показало более быстрое выздоровление через две недели при приеме трех капель три раза в день. 34

Противовирусная терапия

Противовирусная активность против системных инфекций HAdV была тщательно изучена и проложила путь для ее более целенаправленной оценки для лечения глазных проявлений этого вируса. Помимо вышеупомянутых форм кератоконъюнктивита, HAdV также может вызывать заболевания верхних и нижних дыхательных путей, геморрагический цистит и гастроэнтерит из-за его склонности к инфицированию эпителия слизистой оболочки. 3 , 41 , 42 Респираторная инфекция обычно протекает легко и проходит самостоятельно у иммунокомпетентных лиц, но в редких случаях тяжелая респираторная инфекция и пневмония могут привести к острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС).Кроме того, у пациентов с ослабленным иммунитетом, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или паренхиматозных органов, диссеминированные инфекции могут быть опасными для жизни, особенно в педиатрической популяции. 3 Несмотря на тщательное изучение роли системного и местного противовирусного лечения, не существует стандарта лечения. Возможные терапевтические преимущества были продемонстрированы при использовании противовирусных препаратов, таких как ганцикловир, рибавирин и цидофовир. 41 44

Ганцикловир (GCV), синтетический нуклеозидный аналог 2′-дезоксигуанозина, доказал свою эффективность в ингибировании вирусов семейства герпеса, особенно простого герпеса типов 1 и 2, ветряной оспы. вирус, цитомегаловирус и вирус Эпштейна-Барр.В серии экспериментов с использованием сирийских хомяков с ослабленным иммунитетом, инфицированных HAdV 5, GCV смог подавить репликацию вируса в печени, метод, который может включать прямое ингибирование ДНК-полимеразы. Было высказано предположение, что GCV ингибирует продвижение вирусной инфекции в позднюю фазу. Системно GCV смог смягчить последствия инфекции HAdV у этих хомяков, снизив уровень смертности. Это привело к исследованию GCV при лечении глазных инфекций HAdV. 43 , 44 Форма глазного геля (ганцикловир 0,15%, Вирган ® ; Farmila-Thea, Милан, Италия) была стандартом лечения острого офтальмологического герпетического кератита, но не были стандартизированы в лечении аденовирусного кератоконъюнктивита, особенно в связи с отсутствием исследований на людях. 43 , 44 Текущие исследования показывают, однако, что при местном применении не по прямому назначению GCV ингибирует репликацию HAdV, что приводит к глазной инфекции.Несколько клинических испытаний показали его эффективность. 43 46

В одном исследовании Huang et al. исследовали противовирусную активность GCV против HAdV типов 3, 4, 8, 19 и 37 с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и пришли к выводу, что существует значительное дозозависимое ингибирующее действие на серотипы, ответственные за ЭКК. 46 Системно Bruno et al. описали потенциальный терапевтический эффект GCV, заключающийся в том, что частота инфекций HAdV была значительно снижена у пациентов с трансплантацией стволовых клеток, получавших GCV для профилактики цитомегаловируса человека. 45

Sun и соавт. провели исследование с использованием ряда глазных капель для лечения активных инфекций EKC, включая глазной гель GCV, глазные капли интерферона, комбинацию тобрамицин-дексаметазон и диклофенак натрия для местного применения. В этом исследовании интерферон вводили с целью подавления репликации вируса, а GCV использовали из-за его противовирусных свойств. Для повышения эффективности и ограничения потенциальных глазных побочных эффектов, таких как воспаление, гиперемия и отек, также применяли лечение тобрамицином-дексаметазоном и диклофенаком натрия.Эта комбинация препаратов продемонстрировала показатель излечения 91,76% за 6-недельный период лечения с низким риском побочных эффектов, ограниченным преходящими дефектами эпителия роговицы и повышенным внутриглазным давлением. Хотя ЭКК часто считается самоизлечивающимся, это исследование пришло к выводу, что предлагаемый план лечения, особенно на ранней стадии заболевания, может заметно уменьшить симптомы пациента, сократить течение заболевания и снизить риск осложнений со стороны роговицы. . 27

Валганцикловир является пролекарством GCV, которое ингибирует репликацию аденовирусной геномной ДНК посредством блокады ДНК-полимеразы HAdV.Однако, поскольку у HAdV отсутствует тимидинкиназа, известная мишень для валганцикловира, он, вероятно, станет проблемой при лечении аденовирусного кератоконъюнктивита. 47

Также было показано, что рибавирин и цидофовир проявляют противовирусную активность против HAdV in vitro. Однако многие из этих системных противовирусных препаратов сопряжены с риском серьезных побочных эффектов. Цидофовир (CDV) представляет собой ациклический нуклеозидфосфонат и нуклеотидный аналог цитозина. Он преобразуется клетками в его дифосфатную форму и связывается с ДНК-полимеразой HAdV, вызывая обрыв цепи вирусной ДНК и ингибирование вируса. 13 , 44 Внутривенный цидофовир часто используется в клиниках по пересадке органов с умеренной эффективностью. Это связано с плохим клеточным поглощением из-за его фосфатной группы, что приводит к накоплению препарата в почечных канальцах и при системном применении приводит к нефротоксичности. 44 , 46 Местно CDV может также вызывать глазную токсичность вокруг кожи век и конъюнктивы. 46 Аналогично, рибавирин также приводит к плохим системным побочным эффектам и низкому профилю безопасности, связанным с внесосудистым гемолизом, анемией и угнетением функции костного мозга.В связи с этими открытиями необходимо определить эффективный противовирусный препарат с высоким терапевтическим индексом для лечения инфекций, связанных с HAdV. 46

В моделях на животных CDV вводили с помощью местной и интрастромальной инокуляции три раза в день в течение 20 дней подряд; результаты показали значительную эффективность против HAdV типа 5 по сравнению с группой плацебо, уменьшая как выделение вируса, так и тяжесть субэпителиальных инфильтратов. Это исследование показало большие перспективы использования цидофовира для лечения глазных инфекций HAdV в будущем. 48 Кроме того, раннее системное введение CDV иммунокомпетентным пациентам с пневмонией, вызванной HAdV, было эффективной стратегией лечения. 42 В связи с положительными результатами вышеупомянутых исследований CDV был испытан в качестве профилактической меры в связи с эпидемическим характером HAdV. Romanowski et al. определили, что противовирусная профилактика с концентрацией CDV 1% и 0,5% значительно снижает репликацию вируса HAdV типа 5 на животных моделях, что дает надежду на использование CDV в профилактике. 49

Несмотря на благоприятные результаты противовирусной активности цидофовира на моделях кроликов, в нескольких исследованиях обсуждались значительные побочные эффекты на поверхности глаза, что является потенциальным ограничением для терапевтического использования. Gordon и соавт. описали эффекты местного применения цидофовира у неинфицированных животных, определив, что при общей дозе, превышающей 15 мг в течение 10 дней, наблюдалась устойчивая клинически значимая глазная токсичность. 50 Значительное покраснение век и гиперемия конъюнктивы также были описаны в дополнительных исследованиях, а также носослезная закупорка и слезотечение. 50 , 51 Даже в более низких и предположительно неэффективных дозах 3,5 мг цидофовира продолжают проявлять значительную поверхностную токсичность для глаз in vivo. 52

Устойчивость к CDV, вероятно, связана с изменениями аминокислотной последовательности в кодируемых генах ДНК-полимеразы в резистентном HAdV, что, как предполагается, придает устойчивость аденовирусу к CDV. Лекарственная устойчивость представляет серьезную проблему для лечения аденовирусного кератоконъюнктивита в клинических условиях. 53 Romanowski et al. смогли продемонстрировать, что HAdV типа 5, устойчивые к местной терапии сердечно-сосудистых заболеваний, с меньшей вероятностью будут представлять серьезную проблему при лечении аденовирусного кератоконъюнктивита у иммунокомпетентных пациентов. Лекарственно-устойчивые вирусы обычно представляют минимальную угрозу для иммунокомпетентных пациентов, но устойчивые к CDV HAdV могут сохранять свою способность к репликации в пермиссивных эпителиальных клетках глаза. 54 Еще одной серьезной проблемой использования CDV для лечения аденовирусного кератоконъюнктивита является его склонность к токсичности, которая проявляется в виде персистирующей эпифоры из-за блокады слезных канальцев. 53 Таким образом, несмотря на свой потенциал, его высокий профиль токсичности и низкая биодоступность делают CDV менее чем идеальным вариантом лечения инфекций, связанных с HAdV, как системно, так и локально.

Решение этих проблем привело к исследованию бринцидофовира (BCV), связанного с липидами производного CDV, который позволяет клеткам легче поглощать лекарство при пероральном введении. 13 , 44 , 55 После поглощения клетками липидный компонент расщепляется фосфолипазами, оставляя CDV.Это обеспечивает такую ​​же противовирусную эффективность, как и у CDV, но без последующей нефротоксичности. Авербух и др. сообщили об успешном использовании BCV для лечения аденовирусной инфекции у пациента с первичным иммунодефицитом, в то время как Florescu et al. продемонстрировали, что он был клинически эффективен при лечении аденовирусной инфекции у лиц с ослабленным иммунитетом, которые подвергались риску диссеминированной инфекции HAdV. 56 Было высказано предположение, что BCV может быть потенциальным антиаденовирусным терапевтическим средством. 57 Хотя этот препарат подает надежды, все еще существует потребность в более убедительных исследованиях относительно профиля эффективности и безопасности системного применения BCV, а также его потенциала для лечения аденовирусных глазных инфекций. Клиническая разработка этого препарата продолжается, так как пока не существует офтальмологической формы. 13 , 44 При сравнении противовирусных препаратов ганцикловир оказывается наиболее предпочтительным с точки зрения противовирусной активности и ограниченных системных или местных побочных эффектов. 46

Терапия на основе иммуноглобулинов (Ig)

В 2001 г. Гусенс и др. обсудили противовирусную активность анти-Ad IgG при переносе генов в синовиальную жидкость. Это было связано со способностью антител нацеливаться на капсидные белки аденовируса, впоследствии ингибируя заражение вирусом. 58 Местно иммуноглобулин (Ig) может оказывать такое же действие на ткани глаза и в некоторой степени предотвращать передачу и репликацию вируса. В дополнение к своим противовирусным свойствам Ig обладает дополнительным противовоспалительным действием, которое может помочь в лечении субэпителиального инфильтрата. 59 Nwanegbo et al. обнаружили, что Ig фактически сравним с цидофовиром по своей противовирусной активности. В то время как цидофовир действует внутриклеточно, блокируя репликацию ДНК, Ig нейтрализует вирус на поверхности глаза. По сравнению с титрами цидофовира и физиологического раствора Ig был более эффективным в острой фазе инфекции. 59 Он работал, чтобы помочь в уничтожении вируса, сократить продолжительность инфекции и тем самым ограничить передачу вируса. Кроме того, Ig может быть полезен для профилактики клинических инфекций.Хотя и цидофовир, и Ig были эффективны в этом исследовании, цидофовир продемонстрировал значительно более короткую продолжительность выделения вируса. Вероятно, это связано с механизмом внутриклеточно-опосредованной блокирующей активности аденовирусной ДНК-полимеразы и длительным периодом полужизни в тканях после быстрого проникновения в клетки. Это исследование дало многообещающие результаты в будущем местного применения Ig при глазных инфекциях HAdV. Ограничение заключается в консистенции продукта, поскольку Ig получают из сыворотки, полученной от разных доноров, хотя антиаденовирусная эффективность остается стабильной в разных партиях. 59 , 60

Местная противовоспалительная терапия

и снижение чувствительности роговицы. 1 , 2 , 12 , 61 В частности, SEI часто проявляются через одну-три недели после острой фазы инфекции.Гистологически они состоят из остаточного антигена и скоплений лимфоцитов, которые прилипают к стромальным клеткам роговицы. 62 Этот клинический признак может сохраняться в течение месяцев или лет после разрешения конъюнктивита, приводя к субъективным нарушениям зрения, таким как снижение зрения, светобоязнь, ореолы и развитие неправильного астигматизма. Из-за их хронического характера и воздействия на зрение лечение, включающее противовоспалительные и иммунодепрессивные средства, было исследовано как для лечения, так и для предотвращения SEI, хотя они часто заканчиваются исчезновением без рубцевания или образования неоваскуляризации роговицы. 2 , 12 , 62

Исследования показывают, что мягкое лечение кортикостероидами, применяемое местно примерно три раза в день, может значительно улучшить симптомы ЭКГ, а при краткосрочном применении — острую фазу заболевания, не приводит к значительным глазным побочным эффектам. Существует также дополнительная польза от использования местных кортикостероидов после разрешения острой фазы инфекции для оставшихся персистирующих SEI. 2 , 63 Хотя было доказано, что длительное лечение кортикостероидами снижает эти симптомы, серьезной проблемой этого метода лечения является риск осложнений при длительном применении, включая глаукому и образование катаракты. 64 69 Кроме того, лечение кортикостероидами СЭИ может привести к рецидивам в 17,5% случаев и, как следствие, к безуспешному снижению дозы препарата. 70 При резком прекращении приема эти вирусные антигены продолжают привлекать лимфоциты, вызывая персистенцию SEI. 62 , 66 В таких случаях может помочь эксимерлазерная абляция. 63 В исследовании, сравнивающем лотепреднол для местного применения с дексаметазоном, наблюдались аналогичные результаты при лечении SEI. Это важно, поскольку известно, что более мягкие формы местных стероидов, такие как лотепреднол, имеют меньший риск побочных эффектов. 71 Однако важно отметить, что краткосрочное лечение топическими стероидами ограниченной активности может также задержать элиминацию вируса. 72

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются еще одной альтернативой кортикостероидам, поскольку они одобрены для местного, глазного применения и проявляют противовоспалительное действие без значительного риска глаукомы и эффектов катаракты, наблюдаемых при использовании стероидов. Эти агенты воздействуют на путь арахидоновой кислоты, ингибируя циклооксигеназу и, следовательно, образование простагландинов, тромбоксана и простациклина. Применительно к офтальмологии было показано, что они эффективны в случаях аллергического конъюнктивита, щелочных ожогов, герпетического увеита, травмы глаза, а также до/послеоперационной катаракты и рефракционных операций. 73 76

Gordon et al первыми исследовали влияние НПВП на репликацию аденовирусов, особенно офтальмологических растворов кеторолака трометамина и диклофенака натрия. Как на ранней, так и на поздней стадии инфекции влияние НПВП на титры вируса не отличалось от такового в контрольных группах и не влияло на продолжительность вирусовыделения. Напротив, было показано, что лечение преднизолоном продлевает выделение вируса. 73 Что касается субэпителиальных инфильтратов, то лечение диклофенаком или кеторолаком не привело к статистически значимому уменьшению по сравнению с контрольными группами, тогда как преднизолон дал.Это исследование предполагает, что НПВП вряд ли будут иметь какие-либо клинически значимые противовирусные эффекты. 73

Важно отметить, что хотя НПВП обеспечивают более высокий профиль безопасности при длительном применении по сравнению с топическими кортикостероидами, они не кажутся полезными в случаях конъюнктивита, связанного с HAdV. Они также не лишены осложнений и связаны с риском расплавления роговицы. 74

Псевдомембраны характеризуются богатым фибрином экссудатом без кровеносных или лимфатических сосудов, в то время как истинные мембраны образуются путем слияния экссудата над собственной субстанцией слизистых оболочек; оба часто встречаются при аденовирусном кератоконъюнктивите и могут кровоточить при удалении. 1 Гистопатологические исследования указывают на наличие в этих пленках фибрина, нейтрофилов, макрофагов, эффекторных лимфоцитов и активированных дендритных клеток. 1

Поскольку образование псевдомембраны может наблюдаться в тяжелых случаях аденовирусного кератоконъюнктивита на фоне интенсивной воспалительной реакции (), удаление псевдомембраны в клинике может быть полезным для предотвращения дальнейших осложнений конъюнктивального фиброза и отдаленных последствий. Кроме того, проявление псевдомембраны наряду с SEI требует необходимости местного противовоспалительного лечения.

Воспаленная нижняя конъюнктива век с псевдомембранами (черная стрелка) у пациента с аденовирусным кератоконъюнктивитом.

Примечание: Copyright © 2018. Медицинская пресса голубя. Воспроизведено из Chigbu DI, Labib BA. Патогенез и лечение аденовирусного кератоконъюнктивита. Заражение лекарственной устойчивостью . 2018;11:981–993. 2

Иммунотерапия и кардиотонические стероиды

Циклоспорин, нестероидный иммуномодулятор, был впервые разработан в 1970-х годах как новый препарат для специфического и обратимого ингибирования Т-клеток.Его первое применение было при трансплантации целых органов в попытках избежать отторжения трансплантата за счет сдерживания собственного иммунного ответа хозяина. 77 Глазное применение при кератоконъюнктивите HAdV следует рассматривать, когда есть необходимость ослабить иммунный ответ, например, при осложнениях вируса на роговицу, особенно при наличии противопоказаний к использованию кортикостероидов или для ограничения осложнений, связанных с кортикостероидами.

Циклоспорин для местного применения (в концентрации 1 % и 2 %) представляет собой альтернативный вариант, который при использовании в острой фазе аденовирусного кератоконъюнктивита успешно снижает риск развития поражений роговицы, а также обеспечивает хроническое лечение персистирующих SEI, в большинстве случаев разрешается в течение 3–4 недель., , , через день, при лечении СЭИ, вторичных по отношению к аденовирусному эпидемическому кератоконъюнктивиту, в случаях персистенции более трех месяцев. Пациенты в этом исследовании также первоначально лечились местными кортикостероидами в течение нескольких месяцев без регресса или были вынуждены прекратить лечение из-за последующего повышения ВГД.После одного месяца лечения 0,05% циклоспорином 81,75% глаз избавились от SEI, в то время как в остальных 18,2% их количество уменьшилось. Никаких системных или глазных побочных эффектов не наблюдалось. Несколько случаев (11,12%) в этом исследовании привели к рецидиву SEI после прекращения лечения. 69

Циклоспорин, вероятно, эффективен в этих случаях из-за его действия по ингибированию пролиферации и активации Т-клеток, тем самым уменьшая воспаление поверхности глаза. 77 Было показано, что он эффективен при различных глазных заболеваниях, таких как весенний кератоконъюнктивит, язвенный кератит, поверхностный точечный кератит по Тайгесону, герпетический стромальный кератит, сухость глаз, кератоконъюнктивит верхних лимбов и многие другие. 69 , 79 81

Asena et al. также оценивали варианты лечения острого аденовирусного кератоконъюнктивита с использованием либо местного 1% пористого кератоконъюнктивита, неконсервированные искусственные слезы или только неконсервированные искусственные слезы. По сравнению с только искусственной слезой, группы кортикостероидов и циклоспорина продемонстрировали улучшение симптомов, а также более короткую продолжительность.Группы циклоспорина А и преднизолона также были одинаково эффективны в предотвращении развития SEI при использовании во время активной фазы инфекции, что предполагает возможную профилактическую пользу. 72

Такролимус — еще один иммунодепрессант, обладающий противовоспалительной активностью. Как и циклоспорин, такролимус изначально применялся для предотвращения отторжения при трансплантации органов. Однако, несмотря на схожие эффекты, такролимус и циклоспорин различаются по своему химическому составу.Циклоспорин представляет собой циклический эндекапептид, в отличие от такролимуса, который представляет собой макроциклический лактон. Оба являются ингибиторами кальциневрина, фермента, необходимого для репликации Т-клеток. 82 , 83 Когда циклоспорин и такролимус проникают в Т-клетки, они связываются со своими соответствующими иммунофилинами, которые являются важными белками, взаимодействующими с кальциневрином, и подавляют их действие. Блокирование кальциневрина впоследствии ингибирует транскрипцию нескольких цитокинов, которые необходимы для иммунного пути и ответа, особенно IL-2.Этот цитокин является неотъемлемой частью поддержания, дифференцировки и выживания Т-клеток CD4 + и Т-клеток CD8 + . 70 , 84 86

Местный такролимус 0,03% применяется в офтальмологии, в основном при лечении гигантского папиллярного конъюнктивита и весеннего кератоконъюнктивита. Что касается его влияния на кератоконъюнктивит HAdV, такролимус был более эффективен, чем дексаметазон, в снижении SEI, а затем в улучшении зрения и симптоматики.Это исследование важно тем, что такролимус не только превосходил местные кортикостероиды в разрешении клинических признаков и симптомов, но также предлагал более низкую частоту рецидивов и отсутствие значительного повышения ВГД, как это иногда наблюдается при использовании стероидов. Побочные эффекты наблюдались у 17,8% пациентов, принимавших такролимус, и проявлялись жжением, покраснением и ощущением инородного тела. 70 Как правило, для SEI, которые устойчивы к снижению дозы кортикостероидов, было доказано, что такролимус 0,03% является эффективным средством, снижающим количество кортикостероидов. 87

Другим многообещающим методом лечения HAdV является приемная Т-клеточная терапия. Это включает перенос вирус-специфических Т-клеток пациентам с истощением Т-клеток для борьбы с инфекцией. HAdV-специфические Т-клетки присутствуют в периферической крови здоровых людей с низкой частотой; в результате сообщалось, что донорские лейкоциты были полезны у пациентов с тяжелой инфекцией HAdV. HAdV-специфические Т-клетки играют важную роль в элиминации вируса, и поэтому адоптивный перенос HAdV-специфических Т-клеток может быть иммунотерапевтическим средством с огромным преимуществом для пациентов с риском диссеминированной аденовирусной инфекции.Метод адоптивной Т-клеточной терапии включает в себя собранные лейкоциты, которые стимулируют и размножают in vitro с использованием тетрамеров пептид-MHC I, вместо использования лимфоцитов, полученных от того же донора, что и трансплантат, что дало результаты уже через две недели. 13 , 44 Эта терапия в сочетании с противовирусными препаратами является синергетической и эффективной. 44

Кардиотонические стероиды дигоксин и дигитоксин были предложены в качестве новой стратегии для нацеливания и подавления HAdV.Исторически эти препараты использовались для лечения сердечной недостаточности более 200 лет. Совсем недавно они также показали эффективность при лечении рака, поскольку у пролеченных пациентов была меньшая вероятность рецидива. 88 Hartley et al впервые отметили его потенциальное противовирусное действие, отметив его эффективность против HAdV и вирусов герпеса. 89 Это связано с тем, что препараты ингибируют Na+/K+ АТФазу на клеточной поверхности, что приводит к повышению внутриклеточного уровня NA+ и впоследствии Са++.Na+/K+ АТФаза является важной сигнальной молекулой клетки, где связывание с дигоксином или дигитоксином инициирует множественные сигнальные каскады, влияющие на экспрессию генов. Эти препараты также изменяют сплайсинг РНК, необходимый для репликации HAdV. Предварительные данные подтверждают зависящее от концентрации снижение числа инфицированных клеток и отсутствие видимых повреждений. Несмотря на известную токсичность, особенно при длительном применении дигоксина, противовирусное применение кардиотонических стероидов будет краткосрочным, что сводит на нет связанные с этим системные осложнения.Таким образом, эти препараты, по-видимому, эффективны против HAdV серотипов A-D и служат потенциальными лечебными средствами для лечения и профилактики ЭКК. 88 Таким образом, перепрофилирование этих кардиотонических стероидов в качестве противовирусного средства для кратковременного лечения аденовирусного кератоконъюнктивита, а также профилактического средства для применения у лиц, находящихся в тесном контакте с больными эпидемическим кератоконъюнктивитом. 88 Кроме того, Marrugal-Lorenzo et al. сообщили, что мифепристон, синтетический стероидный препарат, обладает антиаденовирусными свойствами, препятствуя проникновению вируса в ядро.Таким образом, он может быть перепрофилирован для лечения аденовирусных инфекций. 90

Комбинация дексаметазона/лечения PVI

Потенциальные преимущества PVI, а также местной иммуносупрессивной терапии привели к разработке комбинированных офтальмологических растворов PVI/стероидов. Идея объединения этих элементов заключается в использовании антисептических свойств ПВИ в сочетании с симптоматическим облегчением воспаления с дополнительным преимуществом снижения риска и/или лечения образования ГЭН и рубцевания. 2 , 52 , 72 , 91 Исходная эффективность комбинированного препарата PVI 0,4 %/дексаметазона 0,1 % для скринингового исследования с применением небольших доз эдогена в глазах оценивалась в течение пяти дней QID в течение пяти дней. Adeno Detector-положительный острый вирусный конъюнктивит. 91 Пилотное исследование включало как клинические (конъюнктивальная инъекция и выделения), так и серологические (снижение количественных титров в полимеразной цепной реакции и эрадикация инфекционного вируса по данным клеточной культуры с подтверждающей иммунофлуоресценцией) конечные точки. 91

Комбинированное лечение, дозируемое четыре раза в сутки в течение семи дней, также улучшает клинические показатели воспаления склеры, неоваскуляризации глаз, воспаления век, рыхлости сосудов, воспалительных выделений и эпифоры по сравнению с лечением 0,5% цидофовиром, тобрамицином/ глазная суспензия дексаметазона и сбалансированный солевой раствор на моделях кроликов. 52 Кроме того, комбинация PVI/дексаметазона доказала свою эффективность в снижении титров вируса и замедлении выделения вируса. 52

При сравнении комбинированного лечения ПВИ/дексаметазона с лечением только дексаметазоном комбинированные капли не только ускоряют выздоровление, но и снижают риск развития СЭИ более эффективно, чем только стероиды. 92 Хорошо задокументировано, что терапия только местными кортикостероидами сопряжена с риском увеличения репликации вируса и длительного выделения вируса, что еще больше задерживает разрешение активной инфекции. Эта серьезная проблема лечения облегчается добавлением PVI. 92

В дополнение к упомянутым преимуществам лечения офтальмологический состав комбинации PVI/дексаметазона показал благоприятный профиль безопасности и хорошо переносился при применении в течение 14 дней. 93 Также не наблюдалось статистически значимого влияния на внутриглазное давление, которое часто связано с местным применением кортикостероидов. Зарегистрированные побочные эффекты ограничивались усилением жжения при закапывании по сравнению с паллиативным лечением искусственной слезой. 94

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение обычно не требуется при аденовирусном кератоконъюнктивите; однако это может быть необходимо в случаях значительного фиброзного ремоделирования конъюнктивы или стойкого рубцевания роговицы с визуальными последствиями. Мембраны, развивающиеся на поверхности слизистой оболочки, можно дифференцировать на псевдомембраны или настоящие мембраны, причем последние клинически отличаются индуцированным кровотечением при обнажении. 1

Сохранение псевдомембраны может привести к субэпителиальному фиброзу слизистой оболочки конъюнктивы, образованию симблефарона и окклюзии точек. 1 Таким образом, в редких случаях может потребоваться восстановление свода и связанного с ним анатомического дефекта века (энтропион или эктропион). Кроме того, в тяжелых случаях может присутствовать стрептококковая коинфекция с мембранами, которые могут ускорить перфорацию роговицы и потребовать лечения. 95

Для пациентов с хроническим аденовирусным помутнением роговицы после разрешения острой инфекции фототерапевтическая кератэктомия (PTK) может быть альтернативой другим операциям или трансплантации роговицы.Прозрачность роговицы может быть нарушена, или может возникнуть неравномерность роговицы с последствиями иммунного ответа на патоген. К счастью, эти рубцы часто носят поверхностный характер в силу поражения субэпителиального слоя. Трансэпителиальная PTK низкой дозы митомицина С показала свою эффективность в таких случаях с сообщениями об улучшении светобоязни, лучшем скорректированном зрении и контрастной чувствительности. 96 Кроме того, после PTK для SEI при аденовирусном кератоконъюнктивите было отмечено уменьшение комы, вторичного астигматизма и общих аберраций более высокого порядка. 97

Лечение аденовирусного кератоконъюнктивита: проблемы и решения

Резюме

Аденовирус человека (HAdV) является наиболее частой причиной инфекционного конъюнктивита, на долю которого приходится до 75% всех случаев конъюнктивита и поражать людей всех возрастов и демографических групп. . Помимо глазных осложнений, он может вызывать системные инфекции в виде гастроэнтерита, респираторных заболеваний и диссеминации у лиц с ослабленным иммунитетом. HAdV вызывает литическую инфекцию мукоэпителиальных клеток конъюнктивы и роговицы, а также латентную инфекцию лимфоидных и аденоидных клеток.Эпидемический кератоконъюнктивит (ЭКК) является наиболее тяжелым глазным проявлением инфекции HAdV, при котором наличие субэпителиальных инфильтратов (СЭИ) в роговице является характерным признаком поражения роговицы. SEI имеют тенденцию повторяться и могут привести к длительной инвалидности по зрению. Персистенция и диссеминация HAdV связаны со спорадическими вспышками аденовирусного кератоконъюнктивита. Противовирусного препарата, одобренного FDA, для лечения аденовирусного кератоконъюнктивита не существует, и поэтому должны быть предложены решения для решения проблем, связанных с персистенцией и распространением вируса.Было исследовано несколько методов лечения, как системных, так и местных, чтобы не только смягчить симптомы, но и уменьшить течение инфекции и предотвратить риск долгосрочных осложнений. Эти варианты включают системные и местные противовирусные препараты, амбулаторное орошение повидон-йодом (PVI), терапию на основе иммуноглобулинов, противовоспалительную терапию и иммунотерапию. Совсем недавно комбинированные офтальмологические препараты ПВИ/дексаметазон показали благоприятные результаты и хорошо переносились в клинических испытаниях для лечения ЭКК.Возможные варианты лечения в будущем включают аналоги сиаловой кислоты, холодную атмосферную плазму, N-хлортаурин и хлорид бензалкония. Продолжение исследований и оценка лечения необходимы для снижения экономического бремени и потенциального долгосрочного ослабления зрения у пострадавших пациентов. В этом обзоре основное внимание будет уделено тому, как персистенция и распространение HAdV создают серьезную проблему для лечения аденовирусного кератоконъюнктивита. Кроме того, будут обсуждаться текущие и будущие тенденции в профилактических и терапевтических методах лечения аденовирусного кератоконъюнктивита.

Ключевые слова: аденовирус человека, аденовирусный кератоконъюнктивит, противовирусные препараты, иммунотерапия, повидон-йод, диссеминация вируса случаев конъюнктивита. 1 Наиболее частым проявлением является фарингоконъюнктивальная лихорадка (ФКФ), которая часто возникает у детей и клинически проявляется лихорадкой, фарингитом, ринитом, фолликулярным конъюнктивитом и регионарной лимфоидной гиперплазией. 2 Эпидемический кератоконъюнктивит (ЭКК) представляет собой наиболее тяжелую глазную форму и отличается способностью проникать в эпителий роговицы, проявляясь от кератита до персистирующих и рецидивирующих субэпителиальных инфильтратов (СЭИ). HAdV очень заразен из-за своей уникальной структуры и способности уклоняться от иммунной системы нормального хозяина. Он отличается от других типов конъюнктивита тем, что часто поражает роговицу с потенциально разрушительными осложнениями для зрения.Эти особенности приводят к тяжелому экономическому бремени и требуют установления стандартного протокола лечения. 1 В дополнение к потенциальным глазным проявлениям этого вируса инфекции HAdV имеют склонность к системным проявлениям в таких случаях, как инфекции дыхательных путей, мочевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Это разнообразие проявлений может заразить нормального, здорового хозяина, а также иметь повышенный риск у людей с ослабленным иммунитетом. Несмотря на пагубный эффект, который вызывают инфекции HAdV, до сих пор не существует одобренного FDA препарата для лечения этих состояний, что затрудняет лечение.Даже после активной фазы заболевания может наблюдаться персистенция и реактивация вируса. Пероральные и местные противовирусные препараты рассматривались как нестандартные решения для лечения, но проблемы с эффективностью, биодоступностью и терапевтическими профилями ограничивали их использование. Что касается ЭКК, перспективными являются местная дезинфекция во время активных случаев, а также лечение последствий поражения роговицы с использованием кортикостероидов и иммунодепрессантов. В этом обзоре основное внимание будет уделено тому, как персистенция и распространение HAdV создают серьезную проблему для лечения аденовирусного кератоконъюнктивита.Кроме того, будут обсуждаться текущие и будущие тенденции в профилактических и терапевтических методах лечения аденовирусного кератоконъюнктивита.

Вирусология

Вирус HAdV относится к роду Mastadenovirus и семейству Adenoviridae. Это безоболочечный вирус с линейным геномом двухцепочечной ДНК и икосаэдрическими капсидами. HAdV состоит из 7 групп, классифицированных с помощью анализа геномной последовательности. 3 Инфекции поверхности глаза, вызванные аденовирусами, относятся к нескольким подтипам групп B и D HAdV.Как правило, эти вирусы связывают CD46, повсеместно экспрессируемый трансмембранный белок, чтобы заразить хозяина. 4 , 5 Воздействие HAdV на хозяина становится возможным благодаря взаимодействию между аденовирусным волокнистым белком и первичными клеточными рецепторами хозяина, такими как CD46, сиаловая кислота и гепаринсульфат-протеогликан, все из которых способствуют прикреплению и интернализация HAdV. 6 , 7 Взаимодействия между пентонным основанием вируса и витронектин-связывающими интегринами хозяина способствуют интернализации и подкислению эндосомы, вызывая конформационные изменения вирусного капсида.Этот процесс завершается высвобождением генома вирусной ДНК в ядро ​​хозяина, где происходит репликация вируса. 2 , 7 9

Проблемы

HAdV вызывает литическую инфекцию мукоэпителиальных клеток аденомы конъюнктивы и латентную инфекцию роговицы, а также латентную инфекцию. 10 Представители групп B и D HAdV вызывают как желудочно-кишечные, так и глазные инфекции. См. информацию о подтипах группы B и D HAdV. 11 , 12 ВГА типа 3, 7 и 21 группы B могут вызывать кератоконъюнктивит, инфекцию мочевыводящих путей, респираторную инфекцию и инфекцию ЖКТ. HAdV группы D также может вызывать инфекцию глаз и желудочно-кишечного тракта. Некоторые подтипы HAdV группы B поражают дыхательные пути. HAdV группы B, включая типы 3, 7, 14 и 21, были связаны со вспышками острого респираторного дистресс-синдрома (ОРД). 2 , 12 Типы HAdV, вызывающие ОРЗ, передаются воздушно-капельным путем.Важно отметить, что как воздушно-капельный, так и фекально-оральный путь передачи от лиц с острой аденовирусной инфекцией или даже постинфекционное выделение аденовируса играют важную роль в динамике передачи инфекции HAdV. 2 , 13 13

Таблица 1

Обзор подтипов группы B и d Adv с сайтами инфекции

группа сайт инфекции
группа B HAdV 3, 7, 11, 14, 16, 21, 34, 35, 50, 55, 66, 68 и 76–79 Конъюнктива, мочевыводящие пути, дыхательные пути и желудочно-кишечный тракт
Группа ДГАдВ 8, 9, 10, 13, 15, 17, 19, 20, 22–30, 32, 33, 36–39, 42–47, 51, 53, 54, 56, 58–60, 63– 65, 67, 69–75, 80–88 и 90–103 Роговица, мочевыводящие пути, дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт и конъюнктива

Стойкая секреция HAdV в слезах может наблюдаться даже спустя годы после разрешения острой глазной инфекции.Т-клетки в тканях миндалин и аденоидных лимфоидах служат резервуарами для HAdV, что делает возможным развитие латентных аденовирусных инфекций. 3 , 13 , 14 Реактивации персистентного латентного аденовируса в организме хозяина, вероятно, способствует блокада интерферонового (IFN) типа I и II, необходимая для ингибирования экспрессии гена HAdV E1A . 3

Иммуносупрессивная стероидная терапия может подавлять выработку цитокинов, включая ФНО-альфа, ИФН I типа и ИФН II типа, а также истощение Т-клеток и NK-клеток. 3 , 15 , 16 Это непреднамеренно снижает секрецию противовирусных цитокинов, которые играют важную роль в подавлении репликации вируса. Ингибирование ответа IFN делает возможной экспрессию гена HAdV E1A, что приводит к реактивации и репликации ДНК HAdV в эпителиальных клетках, ассоциированных с латентно инфицированной лимфоидной тканью, и последующему распространению HAdV. 3 Таким образом, иммуносупрессия может способствовать распространению аденовируса в обществе, поскольку субклиническая аденовирусная инфекция небных миндалин и аденоидной лимфоидной ткани служат источником передачи аденовирусов, особенно у детей с ослабленным иммунитетом, не имевших предшествующего контакта и невосприимчивых к определенному штамму аденовируса. 17 Кроме того, может также произойти бессимптомное прохождение аденовируса в стуле пациентов с предшествующей аденовирусной инфекцией ЖКТ. 3 , 11

Kosulin et al. предположили, что латентная инфекция HAdV лимфоидных клеток кишечника может служить источником высвобождения частиц HAdV в обществе. 18 Garnett et al продемонстрировали бессимптомную персистенцию аденовируса группы C в Т-лимфоцитах слизистой оболочки человека или лимфоидной ткани после первичной аденовирусной инфекции. 17 Стимуляция этих Т-лимфоцитов слизистой оболочки, содержащих аденовирус, приводит к реактивации латентного HAdV с последующей утечкой реактивированных вирусов в эпителиальные клетки кишечника, где аденовирусы подвергаются репликации и последующему выделению с калом. 11 , 17 , 19 21 Это свидетельствует о персистирующей субклинической HAdV-инфекции лимфоидной ткани кишечника. 20

Иммунокомпетентные лица, вероятно, выделяют меньше HAdV со стулом, в отличие от лиц с ослабленным иммунитетом, у которых выделяются значительные количества HAdV.Иммунодефицитные лица также более склонны к реактивации HAdV с продуктивной инфекцией эпителиальных клеток кишечника и, как следствие, обширной диссеминации вируса в обществе. Таким образом, в состоянии иммунодефицита реактивация персистирующего латентного HAdV является существенной причиной диссеминации HAdV. 18 Эти возникающие в результате латентные аденовирусные инфекции считаются серьезной проблемой в контроле и сдерживании вируса внутри сообщества из-за постоянного выделения аденовируса и его высокой склонности к распространению через контакт рук с глазами людьми, зараженными фекалиями. 18

Еще одна серьезная проблема в лечении аденовирусных инфекций, особенно ВГД группы D, заключается в склонности этой группы вызывать окулогенитальную инфекцию. Несколько опубликованных случаев продемонстрировали, что HAdV группы D может быть связан с одновременным уретритом и конъюнктивитом. 22 26 HAdV 19 и 37 были выделены из половых путей молодых людей с ЭКК, что указывает на возможность передачи половым путем. 25 , 26 Группа D HAdV типа 37, например, был выделен от сексуально активных мужчин с аденовирусным уретритом. 24 Кроме того, Liddle et al. обсудили восемь случаев одновременного конъюнктивита и аденовирусного уретрита у пациентов. 23 Avolio et al. также представили случай двух пациентов мужского пола с уретритом и конъюнктивитом, ассоциированным с HAdV D37, в котором один из супругов заразился аденовирусным конъюнктивитом через окулогенитальный контакт.Эти случаи подчеркивают важность тестирования на наличие аденовируса в клинических образцах, взятых из уретрального и конъюнктивального мазков у мужчин с конъюнктивитом, дизурией и скудными выделениями из уретры. 22

Ведение

Благодаря вышеупомянутым характеристикам HAdV и его взаимодействию с клетками-хозяевами, HAdV продемонстрировал высокую вероятность уклонения от иммунного ответа, ведущего к инфекции. Дополнительные исследования его многочисленных способов передачи способствуют высококонтагиозному характеру HAdV и его распространению среди населения.Крупномасштабные эпидемии влекут за собой высокие социальные и экономические нагрузки, что делает санитарное просвещение инфицированных пациентов бесценным инструментом ограничения распространения. Профилактические методы требуют от пациентов частого мытья рук с мылом и сохранения рук сухими, избегая трения глаз. Детей следует поощрять оставаться дома во время инфекционной фазы, чтобы ограничить распространение болезни. Также следует избегать контакта с инфицированными полотенцами, мылом, постельным бельем, дверными ручками и т. д. После исчезновения вируса постельное белье и полотенца, которыми пользовался инфицированный человек, должны быть тщательно выстираны и выставлены на солнце (солнечное ультрафиолетовое излучение), чтобы обеспечить дальнейшую элиминацию вируса. 27 Вспышки ЭКК также часто распространяются через офтальмологические клиники, что требует оценки процедур дезинфекции офтальмологических инструментов. Способы распространения включают тонометрические зонды, наконечники загрязненных флаконов с глазными каплями и инструменты для удаления инородных тел. Исследование, сравнивающее эффективность дезинфекции перекисью водорода по сравнению со спиртовыми тампонами, показало, что при использовании перекиси водорода наблюдалось более значительное снижение роста журнала. Использование одноразовых призм также является вариантом, хотя во многих случаях этот метод имеет ограниченное применение из-за стоимости. 28 , 29 Из-за этих уникальных характеристик вируса, повсеместного распространения HAdV и его эпидемического потенциала было исследовано несколько методов лечения для разработки эффективного протокола лечения. Однако на данном этапе не существует одобренного FDA противовирусного лечения инфекций HAdV.

Ирригация повидон-йодом

Хотя молекулярный йод уже давно зарекомендовал себя как эффективное антисептическое средство, его огромная токсичность при контакте со слизистыми оболочками не позволяет использовать его в клинических условиях. 30 Однако сочетание йода с повидоном позволило безопасно и регулярно использовать этот антисептик в офтальмологических условиях и даже показало многообещающие результаты при лечении пациентов с ЭКК.

Повидон-йод (ПВИ) представляет собой раствор микробицида широкого спектра действия, который существует в нескольких легкодоступных формах, и экономически эффективное дезинфицирующее средство. С момента своего открытия он регулярно используется в медицине в качестве антисептического средства для лабораторных и хирургических целей.Кроме того, он нашел широкое применение в офтальмологии в качестве эффективного дезинфицирующего раствора из-за его доказанной токсичности против вирусов, бактерий, паразитов, грибков, дрожжей, плесени и простейших. 31 Разбавленные формы PVI продаются как бетадин (Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, TX 76134) в концентрациях 5% и 10% и могут быть дополнительно разбавлены по мере необходимости в медицинских целях. Важно отметить, что, в отличие от других антисептиков, ПВИ не теряет антимикробной активности при снижении концентрации доступного йода в растворе при добавлении разбавителя. 30

Способ действия требует окисления нуклеотидов, аминокислот и белков патогенов, что приводит к повреждению жизненно важных бактериальных клеточных механизмов. 32 Кроме того, исследования in vitro показывают, что PVI препятствует воспалительной реакции хозяина на вирусный патоген, влияя как на параметры хозяина, так и на параметры патогена. 33 Это может дать представление о том, как ирригация PVI в кабинете может облегчить симптомы воспаления, связанные с ЭКК. Конкретные последствия патогенов включают ингибирование производства и высвобождения экзотоксинов (таких как α-гемолизин, фосфолипаза C и липаза) и подавление бактериальных ферментов (таких как эластаза и β-глюкуронидаза). 32

Факторы хозяина включают модуляцию антиоксидантной и свободнорадикальной активности, ингибирование воспалительных эффекторных клеток и медиаторов (таких как TNF-α и ß-галактозидаза), ингибирование продукции матриксной металлопротеиназы и усиление сигналов заживления посредством активации Т-клеток и макрофаги. 32 Во всем мире характеристики PVI, которые делают его идеальным для клинического применения, включают широкий спектр противомикробных препаратов, отсутствие резистентности, способность проникать в биопленки, низкую цитотоксичность, подходящую переносимость и в целом благоприятное соотношение риска и пользы. 32 Такой универсальности, простоте доступа и повсеместному использованию в качестве антисептика также способствовали биохимические характеристики соединения. Комбинация синтетического гомополимера-носителя (2-пирролиднона, 1-этенил-), не обладающего природной бактерицидной способностью, и йода образует ПВИ. 34 В водной форме свободный йод выделяется в раствор из комплекса ПВИ, чем и обеспечивается микробицидная активность. 32

Исследования показали, что ПВИ проявляет антимикробную активность, пропорциональную концентрации свободного йода, выделившегося в любом данном растворе указанного разведения, независимо от концентрации ПВИ. 30 В дополнение к его хорошо задокументированной антимикробной активности, исследование, изучающее вирулицидную эффективность 0,01%, 0,1%, 1% и 10% PVI, показало, что 0,1% раствор был на самом деле наиболее эффективным против HAdV 3, поскольку он максимизировал концентрация свободного йода. 30 В частности, было доказано, что составы PVI эффективны против безоболочечных вирусов человека, включая HAdV, хотя постулируется, что он зависит от аденовирусного типа. 35 , 36

Было показано, что PVI продемонстрировал снижение вирулицидности для глазных HAdV типов 3, 4, 5, 7 и 8 через 1–5 минут и типов 37 и 64 через 15–60 минут для различные концентрации. 36 Это может указывать на то, что критическое значение для дезинфекции имеет время воздействия, а не концентрация PVI, и что вирулицидная активность PVI при различных концентрациях может потребовать временного учета при оценке конкретных типов вирусов. Хотя PVI тестировался in vitro, на животных моделях и в клинических условиях на предмет его использования для дезинфекции и заживления ран в течение многих десятилетий, использование ирригации PVI в офисе для ЭКК остается не по назначению. 32 Теория, лежащая в основе ирригации PVI в офисе, заключается в снижении вирусной нагрузки на поверхность глаза и уменьшении выделения вируса.Обычно применяемый в клинической практике протокол включает анестезию пораженного глаза (глаз), затем закапывание капли НПВП перед ирригацией, а затем четыре-пять капель 5% раствора ПВИ. Затем пациент вращает закрытый(е) глаз(а) в течение 60 с, чтобы максимизировать экспозицию (включая мазок с краев век), после чего следует промывание поверхности глаза стерильным физиологическим раствором для орошения (1). Наконец, после ирригации закапывают каплю НПВП. Как ни странно, пациенты могут сообщать об обострении симптомов конъюнктивита в течение 12–24 часов после этой процедуры; тем не менее, общее соотношение риск/польза регулярно склоняет решение в пользу предварительного орошения PVI. 32

Установка для орошения повидон-йодом в офисе. Слева направо: нитриловые перчатки, местный анестетик, местный НПВП, бетадин, 5% раствор, физиологический раствор и сложенное бумажное полотенце для полоскания физиологическим раствором.

Интересно, что Cheung et al. указали, что несколько типов аденовирусов могут быть вовлечены в одну вспышку, и, поскольку PVI доказала вирулицидную активность в отношении нескольких глазных типов HAdV, было бы разумно рассмотреть возможность орошения PVI для уменьшения колонизации поверхности глаза. на этой картине болезни. 37 Самый мощный инструмент для ограничения тяжести вспышек аденовирусного конъюнктивита включает снижение выделения вируса и ограничение заражения предметов, рабочих мест и поверхностей в общественных местах, чтобы избежать горизонтальной передачи, как упоминалось ранее в этой рукописи. 38 Полоскание горла или промывание с помощью PVI было постулировано как эффективная мера для предотвращения распространения респираторного вируса. 39 Следовательно, ирригация PVI может быть мощным инструментом, помогающим уменьшить передачу аденовирусного кератоконъюнктивита.

PVI также показал свою ценность в лечебных составах. Большое клиническое исследование применения 1,25% офтальмологического раствора ПВИ при лечении детского конъюнктивита показало эффективность при лечении бактериального, хламидийного и вирусного конъюнктивита. 40 Интересно, что клиническое исследование, посвященное применению 0,5% PVI (в сочетании с искусственной слезой при pH 4,2 для повышения переносимости) для лечения аденовирусного кератоконъюнктивита, показало более быстрое выздоровление через две недели при приеме трех капель три раза в день. 34

Противовирусная терапия

Противовирусная активность против системных инфекций HAdV была тщательно изучена и проложила путь для ее более целенаправленной оценки для лечения глазных проявлений этого вируса. Помимо вышеупомянутых форм кератоконъюнктивита, HAdV также может вызывать заболевания верхних и нижних дыхательных путей, геморрагический цистит и гастроэнтерит из-за его склонности к инфицированию эпителия слизистой оболочки. 3 , 41 , 42 Респираторная инфекция обычно протекает легко и проходит самостоятельно у иммунокомпетентных лиц, но в редких случаях тяжелая респираторная инфекция и пневмония могут привести к острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС).Кроме того, у пациентов с ослабленным иммунитетом, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или паренхиматозных органов, диссеминированные инфекции могут быть опасными для жизни, особенно в педиатрической популяции. 3 Несмотря на тщательное изучение роли системного и местного противовирусного лечения, не существует стандарта лечения. Возможные терапевтические преимущества были продемонстрированы при использовании противовирусных препаратов, таких как ганцикловир, рибавирин и цидофовир. 41 44

Ганцикловир (GCV), синтетический нуклеозидный аналог 2′-дезоксигуанозина, доказал свою эффективность в ингибировании вирусов семейства герпеса, особенно простого герпеса типов 1 и 2, ветряной оспы. вирус, цитомегаловирус и вирус Эпштейна-Барр.В серии экспериментов с использованием сирийских хомяков с ослабленным иммунитетом, инфицированных HAdV 5, GCV смог подавить репликацию вируса в печени, метод, который может включать прямое ингибирование ДНК-полимеразы. Было высказано предположение, что GCV ингибирует продвижение вирусной инфекции в позднюю фазу. Системно GCV смог смягчить последствия инфекции HAdV у этих хомяков, снизив уровень смертности. Это привело к исследованию GCV при лечении глазных инфекций HAdV. 43 , 44 Форма глазного геля (ганцикловир 0,15%, Вирган ® ; Farmila-Thea, Милан, Италия) была стандартом лечения острого офтальмологического герпетического кератита, но не были стандартизированы в лечении аденовирусного кератоконъюнктивита, особенно в связи с отсутствием исследований на людях. 43 , 44 Текущие исследования показывают, однако, что при местном применении не по прямому назначению GCV ингибирует репликацию HAdV, что приводит к глазной инфекции.Несколько клинических испытаний показали его эффективность. 43 46

В одном исследовании Huang et al. исследовали противовирусную активность GCV против HAdV типов 3, 4, 8, 19 и 37 с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и пришли к выводу, что существует значительное дозозависимое ингибирующее действие на серотипы, ответственные за ЭКК. 46 Системно Bruno et al. описали потенциальный терапевтический эффект GCV, заключающийся в том, что частота инфекций HAdV была значительно снижена у пациентов с трансплантацией стволовых клеток, получавших GCV для профилактики цитомегаловируса человека. 45

Sun и соавт. провели исследование с использованием ряда глазных капель для лечения активных инфекций EKC, включая глазной гель GCV, глазные капли интерферона, комбинацию тобрамицин-дексаметазон и диклофенак натрия для местного применения. В этом исследовании интерферон вводили с целью подавления репликации вируса, а GCV использовали из-за его противовирусных свойств. Для повышения эффективности и ограничения потенциальных глазных побочных эффектов, таких как воспаление, гиперемия и отек, также применяли лечение тобрамицином-дексаметазоном и диклофенаком натрия.Эта комбинация препаратов продемонстрировала показатель излечения 91,76% за 6-недельный период лечения с низким риском побочных эффектов, ограниченным преходящими дефектами эпителия роговицы и повышенным внутриглазным давлением. Хотя ЭКК часто считается самоизлечивающимся, это исследование пришло к выводу, что предлагаемый план лечения, особенно на ранней стадии заболевания, может заметно уменьшить симптомы пациента, сократить течение заболевания и снизить риск осложнений со стороны роговицы. . 27

Валганцикловир является пролекарством GCV, которое ингибирует репликацию аденовирусной геномной ДНК посредством блокады ДНК-полимеразы HAdV.Однако, поскольку у HAdV отсутствует тимидинкиназа, известная мишень для валганцикловира, он, вероятно, станет проблемой при лечении аденовирусного кератоконъюнктивита. 47

Также было показано, что рибавирин и цидофовир проявляют противовирусную активность против HAdV in vitro. Однако многие из этих системных противовирусных препаратов сопряжены с риском серьезных побочных эффектов. Цидофовир (CDV) представляет собой ациклический нуклеозидфосфонат и нуклеотидный аналог цитозина. Он преобразуется клетками в его дифосфатную форму и связывается с ДНК-полимеразой HAdV, вызывая обрыв цепи вирусной ДНК и ингибирование вируса. 13 , 44 Внутривенный цидофовир часто используется в клиниках по пересадке органов с умеренной эффективностью. Это связано с плохим клеточным поглощением из-за его фосфатной группы, что приводит к накоплению препарата в почечных канальцах и при системном применении приводит к нефротоксичности. 44 , 46 Местно CDV может также вызывать глазную токсичность вокруг кожи век и конъюнктивы. 46 Аналогично, рибавирин также приводит к плохим системным побочным эффектам и низкому профилю безопасности, связанным с внесосудистым гемолизом, анемией и угнетением функции костного мозга.В связи с этими открытиями необходимо определить эффективный противовирусный препарат с высоким терапевтическим индексом для лечения инфекций, связанных с HAdV. 46

В моделях на животных CDV вводили с помощью местной и интрастромальной инокуляции три раза в день в течение 20 дней подряд; результаты показали значительную эффективность против HAdV типа 5 по сравнению с группой плацебо, уменьшая как выделение вируса, так и тяжесть субэпителиальных инфильтратов. Это исследование показало большие перспективы использования цидофовира для лечения глазных инфекций HAdV в будущем. 48 Кроме того, раннее системное введение CDV иммунокомпетентным пациентам с пневмонией, вызванной HAdV, было эффективной стратегией лечения. 42 В связи с положительными результатами вышеупомянутых исследований CDV был испытан в качестве профилактической меры в связи с эпидемическим характером HAdV. Romanowski et al. определили, что противовирусная профилактика с концентрацией CDV 1% и 0,5% значительно снижает репликацию вируса HAdV типа 5 на животных моделях, что дает надежду на использование CDV в профилактике. 49

Несмотря на благоприятные результаты противовирусной активности цидофовира на моделях кроликов, в нескольких исследованиях обсуждались значительные побочные эффекты на поверхности глаза, что является потенциальным ограничением для терапевтического использования. Gordon и соавт. описали эффекты местного применения цидофовира у неинфицированных животных, определив, что при общей дозе, превышающей 15 мг в течение 10 дней, наблюдалась устойчивая клинически значимая глазная токсичность. 50 Значительное покраснение век и гиперемия конъюнктивы также были описаны в дополнительных исследованиях, а также носослезная закупорка и слезотечение. 50 , 51 Даже в более низких и предположительно неэффективных дозах 3,5 мг цидофовира продолжают проявлять значительную поверхностную токсичность для глаз in vivo. 52

Устойчивость к CDV, вероятно, связана с изменениями аминокислотной последовательности в кодируемых генах ДНК-полимеразы в резистентном HAdV, что, как предполагается, придает устойчивость аденовирусу к CDV. Лекарственная устойчивость представляет серьезную проблему для лечения аденовирусного кератоконъюнктивита в клинических условиях. 53 Romanowski et al. смогли продемонстрировать, что HAdV типа 5, устойчивые к местной терапии сердечно-сосудистых заболеваний, с меньшей вероятностью будут представлять серьезную проблему при лечении аденовирусного кератоконъюнктивита у иммунокомпетентных пациентов. Лекарственно-устойчивые вирусы обычно представляют минимальную угрозу для иммунокомпетентных пациентов, но устойчивые к CDV HAdV могут сохранять свою способность к репликации в пермиссивных эпителиальных клетках глаза. 54 Еще одной серьезной проблемой использования CDV для лечения аденовирусного кератоконъюнктивита является его склонность к токсичности, которая проявляется в виде персистирующей эпифоры из-за блокады слезных канальцев. 53 Таким образом, несмотря на свой потенциал, его высокий профиль токсичности и низкая биодоступность делают CDV менее чем идеальным вариантом лечения инфекций, связанных с HAdV, как системно, так и локально.

Решение этих проблем привело к исследованию бринцидофовира (BCV), связанного с липидами производного CDV, который позволяет клеткам легче поглощать лекарство при пероральном введении. 13 , 44 , 55 После поглощения клетками липидный компонент расщепляется фосфолипазами, оставляя CDV.Это обеспечивает такую ​​же противовирусную эффективность, как и у CDV, но без последующей нефротоксичности. Авербух и др. сообщили об успешном использовании BCV для лечения аденовирусной инфекции у пациента с первичным иммунодефицитом, в то время как Florescu et al. продемонстрировали, что он был клинически эффективен при лечении аденовирусной инфекции у лиц с ослабленным иммунитетом, которые подвергались риску диссеминированной инфекции HAdV. 56 Было высказано предположение, что BCV может быть потенциальным антиаденовирусным терапевтическим средством. 57 Хотя этот препарат подает надежды, все еще существует потребность в более убедительных исследованиях относительно профиля эффективности и безопасности системного применения BCV, а также его потенциала для лечения аденовирусных глазных инфекций. Клиническая разработка этого препарата продолжается, так как пока не существует офтальмологической формы. 13 , 44 При сравнении противовирусных препаратов ганцикловир оказывается наиболее предпочтительным с точки зрения противовирусной активности и ограниченных системных или местных побочных эффектов. 46

Терапия на основе иммуноглобулинов (Ig)

В 2001 г. Гусенс и др. обсудили противовирусную активность анти-Ad IgG при переносе генов в синовиальную жидкость. Это было связано со способностью антител нацеливаться на капсидные белки аденовируса, впоследствии ингибируя заражение вирусом. 58 Местно иммуноглобулин (Ig) может оказывать такое же действие на ткани глаза и в некоторой степени предотвращать передачу и репликацию вируса. В дополнение к своим противовирусным свойствам Ig обладает дополнительным противовоспалительным действием, которое может помочь в лечении субэпителиального инфильтрата. 59 Nwanegbo et al. обнаружили, что Ig фактически сравним с цидофовиром по своей противовирусной активности. В то время как цидофовир действует внутриклеточно, блокируя репликацию ДНК, Ig нейтрализует вирус на поверхности глаза. По сравнению с титрами цидофовира и физиологического раствора Ig был более эффективным в острой фазе инфекции. 59 Он работал, чтобы помочь в уничтожении вируса, сократить продолжительность инфекции и тем самым ограничить передачу вируса. Кроме того, Ig может быть полезен для профилактики клинических инфекций.Хотя и цидофовир, и Ig были эффективны в этом исследовании, цидофовир продемонстрировал значительно более короткую продолжительность выделения вируса. Вероятно, это связано с механизмом внутриклеточно-опосредованной блокирующей активности аденовирусной ДНК-полимеразы и длительным периодом полужизни в тканях после быстрого проникновения в клетки. Это исследование дало многообещающие результаты в будущем местного применения Ig при глазных инфекциях HAdV. Ограничение заключается в консистенции продукта, поскольку Ig получают из сыворотки, полученной от разных доноров, хотя антиаденовирусная эффективность остается стабильной в разных партиях. 59 , 60

Местная противовоспалительная терапия

и снижение чувствительности роговицы. 1 , 2 , 12 , 61 В частности, SEI часто проявляются через одну-три недели после острой фазы инфекции.Гистологически они состоят из остаточного антигена и скоплений лимфоцитов, которые прилипают к стромальным клеткам роговицы. 62 Этот клинический признак может сохраняться в течение месяцев или лет после разрешения конъюнктивита, приводя к субъективным нарушениям зрения, таким как снижение зрения, светобоязнь, ореолы и развитие неправильного астигматизма. Из-за их хронического характера и воздействия на зрение лечение, включающее противовоспалительные и иммунодепрессивные средства, было исследовано как для лечения, так и для предотвращения SEI, хотя они часто заканчиваются исчезновением без рубцевания или образования неоваскуляризации роговицы. 2 , 12 , 62

Исследования показывают, что мягкое лечение кортикостероидами, применяемое местно примерно три раза в день, может значительно улучшить симптомы ЭКГ, а при краткосрочном применении — острую фазу заболевания, не приводит к значительным глазным побочным эффектам. Существует также дополнительная польза от использования местных кортикостероидов после разрешения острой фазы инфекции для оставшихся персистирующих SEI. 2 , 63 Хотя было доказано, что длительное лечение кортикостероидами снижает эти симптомы, серьезной проблемой этого метода лечения является риск осложнений при длительном применении, включая глаукому и образование катаракты. 64 69 Кроме того, лечение кортикостероидами СЭИ может привести к рецидивам в 17,5% случаев и, как следствие, к безуспешному снижению дозы препарата. 70 При резком прекращении приема эти вирусные антигены продолжают привлекать лимфоциты, вызывая персистенцию SEI. 62 , 66 В таких случаях может помочь эксимерлазерная абляция. 63 В исследовании, сравнивающем лотепреднол для местного применения с дексаметазоном, наблюдались аналогичные результаты при лечении SEI. Это важно, поскольку известно, что более мягкие формы местных стероидов, такие как лотепреднол, имеют меньший риск побочных эффектов. 71 Однако важно отметить, что краткосрочное лечение топическими стероидами ограниченной активности может также задержать элиминацию вируса. 72

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются еще одной альтернативой кортикостероидам, поскольку они одобрены для местного, глазного применения и проявляют противовоспалительное действие без значительного риска глаукомы и эффектов катаракты, наблюдаемых при использовании стероидов. Эти агенты воздействуют на путь арахидоновой кислоты, ингибируя циклооксигеназу и, следовательно, образование простагландинов, тромбоксана и простациклина. Применительно к офтальмологии было показано, что они эффективны в случаях аллергического конъюнктивита, щелочных ожогов, герпетического увеита, травмы глаза, а также до/послеоперационной катаракты и рефракционных операций. 73 76

Gordon et al первыми исследовали влияние НПВП на репликацию аденовирусов, особенно офтальмологических растворов кеторолака трометамина и диклофенака натрия. Как на ранней, так и на поздней стадии инфекции влияние НПВП на титры вируса не отличалось от такового в контрольных группах и не влияло на продолжительность вирусовыделения. Напротив, было показано, что лечение преднизолоном продлевает выделение вируса. 73 Что касается субэпителиальных инфильтратов, то лечение диклофенаком или кеторолаком не привело к статистически значимому уменьшению по сравнению с контрольными группами, тогда как преднизолон дал.Это исследование предполагает, что НПВП вряд ли будут иметь какие-либо клинически значимые противовирусные эффекты. 73

Важно отметить, что хотя НПВП обеспечивают более высокий профиль безопасности при длительном применении по сравнению с топическими кортикостероидами, они не кажутся полезными в случаях конъюнктивита, связанного с HAdV. Они также не лишены осложнений и связаны с риском расплавления роговицы. 74

Псевдомембраны характеризуются богатым фибрином экссудатом без кровеносных или лимфатических сосудов, в то время как истинные мембраны образуются путем слияния экссудата над собственной субстанцией слизистых оболочек; оба часто встречаются при аденовирусном кератоконъюнктивите и могут кровоточить при удалении. 1 Гистопатологические исследования указывают на наличие в этих пленках фибрина, нейтрофилов, макрофагов, эффекторных лимфоцитов и активированных дендритных клеток. 1

Поскольку образование псевдомембраны может наблюдаться в тяжелых случаях аденовирусного кератоконъюнктивита на фоне интенсивной воспалительной реакции (), удаление псевдомембраны в клинике может быть полезным для предотвращения дальнейших осложнений конъюнктивального фиброза и отдаленных последствий. Кроме того, проявление псевдомембраны наряду с SEI требует необходимости местного противовоспалительного лечения.

Воспаленная нижняя конъюнктива век с псевдомембранами (черная стрелка) у пациента с аденовирусным кератоконъюнктивитом.

Примечание: Copyright © 2018. Медицинская пресса голубя. Воспроизведено из Chigbu DI, Labib BA. Патогенез и лечение аденовирусного кератоконъюнктивита. Заражение лекарственной устойчивостью . 2018;11:981–993. 2

Иммунотерапия и кардиотонические стероиды

Циклоспорин, нестероидный иммуномодулятор, был впервые разработан в 1970-х годах как новый препарат для специфического и обратимого ингибирования Т-клеток.Его первое применение было при трансплантации целых органов в попытках избежать отторжения трансплантата за счет сдерживания собственного иммунного ответа хозяина. 77 Глазное применение при кератоконъюнктивите HAdV следует рассматривать, когда есть необходимость ослабить иммунный ответ, например, при осложнениях вируса на роговицу, особенно при наличии противопоказаний к использованию кортикостероидов или для ограничения осложнений, связанных с кортикостероидами.

Циклоспорин для местного применения (в концентрации 1 % и 2 %) представляет собой альтернативный вариант, который при использовании в острой фазе аденовирусного кератоконъюнктивита успешно снижает риск развития поражений роговицы, а также обеспечивает хроническое лечение персистирующих SEI, в большинстве случаев разрешается в течение 3–4 недель., , , через день, при лечении СЭИ, вторичных по отношению к аденовирусному эпидемическому кератоконъюнктивиту, в случаях персистенции более трех месяцев. Пациенты в этом исследовании также первоначально лечились местными кортикостероидами в течение нескольких месяцев без регресса или были вынуждены прекратить лечение из-за последующего повышения ВГД.После одного месяца лечения 0,05% циклоспорином 81,75% глаз избавились от SEI, в то время как в остальных 18,2% их количество уменьшилось. Никаких системных или глазных побочных эффектов не наблюдалось. Несколько случаев (11,12%) в этом исследовании привели к рецидиву SEI после прекращения лечения. 69

Циклоспорин, вероятно, эффективен в этих случаях из-за его действия по ингибированию пролиферации и активации Т-клеток, тем самым уменьшая воспаление поверхности глаза. 77 Было показано, что он эффективен при различных глазных заболеваниях, таких как весенний кератоконъюнктивит, язвенный кератит, поверхностный точечный кератит по Тайгесону, герпетический стромальный кератит, сухость глаз, кератоконъюнктивит верхних лимбов и многие другие. 69 , 79 81

Asena et al. также оценивали варианты лечения острого аденовирусного кератоконъюнктивита с использованием либо местного 1% пористого кератоконъюнктивита, неконсервированные искусственные слезы или только неконсервированные искусственные слезы. По сравнению с только искусственной слезой, группы кортикостероидов и циклоспорина продемонстрировали улучшение симптомов, а также более короткую продолжительность.Группы циклоспорина А и преднизолона также были одинаково эффективны в предотвращении развития SEI при использовании во время активной фазы инфекции, что предполагает возможную профилактическую пользу. 72

Такролимус — еще один иммунодепрессант, обладающий противовоспалительной активностью. Как и циклоспорин, такролимус изначально применялся для предотвращения отторжения при трансплантации органов. Однако, несмотря на схожие эффекты, такролимус и циклоспорин различаются по своему химическому составу.Циклоспорин представляет собой циклический эндекапептид, в отличие от такролимуса, который представляет собой макроциклический лактон. Оба являются ингибиторами кальциневрина, фермента, необходимого для репликации Т-клеток. 82 , 83 Когда циклоспорин и такролимус проникают в Т-клетки, они связываются со своими соответствующими иммунофилинами, которые являются важными белками, взаимодействующими с кальциневрином, и подавляют их действие. Блокирование кальциневрина впоследствии ингибирует транскрипцию нескольких цитокинов, которые необходимы для иммунного пути и ответа, особенно IL-2.Этот цитокин является неотъемлемой частью поддержания, дифференцировки и выживания Т-клеток CD4 + и Т-клеток CD8 + . 70 , 84 86

Местный такролимус 0,03% применяется в офтальмологии, в основном при лечении гигантского папиллярного конъюнктивита и весеннего кератоконъюнктивита. Что касается его влияния на кератоконъюнктивит HAdV, такролимус был более эффективен, чем дексаметазон, в снижении SEI, а затем в улучшении зрения и симптоматики.Это исследование важно тем, что такролимус не только превосходил местные кортикостероиды в разрешении клинических признаков и симптомов, но также предлагал более низкую частоту рецидивов и отсутствие значительного повышения ВГД, как это иногда наблюдается при использовании стероидов. Побочные эффекты наблюдались у 17,8% пациентов, принимавших такролимус, и проявлялись жжением, покраснением и ощущением инородного тела. 70 Как правило, для SEI, которые устойчивы к снижению дозы кортикостероидов, было доказано, что такролимус 0,03% является эффективным средством, снижающим количество кортикостероидов. 87

Другим многообещающим методом лечения HAdV является приемная Т-клеточная терапия. Это включает перенос вирус-специфических Т-клеток пациентам с истощением Т-клеток для борьбы с инфекцией. HAdV-специфические Т-клетки присутствуют в периферической крови здоровых людей с низкой частотой; в результате сообщалось, что донорские лейкоциты были полезны у пациентов с тяжелой инфекцией HAdV. HAdV-специфические Т-клетки играют важную роль в элиминации вируса, и поэтому адоптивный перенос HAdV-специфических Т-клеток может быть иммунотерапевтическим средством с огромным преимуществом для пациентов с риском диссеминированной аденовирусной инфекции.Метод адоптивной Т-клеточной терапии включает в себя собранные лейкоциты, которые стимулируют и размножают in vitro с использованием тетрамеров пептид-MHC I, вместо использования лимфоцитов, полученных от того же донора, что и трансплантат, что дало результаты уже через две недели. 13 , 44 Эта терапия в сочетании с противовирусными препаратами является синергетической и эффективной. 44

Кардиотонические стероиды дигоксин и дигитоксин были предложены в качестве новой стратегии для нацеливания и подавления HAdV.Исторически эти препараты использовались для лечения сердечной недостаточности более 200 лет. Совсем недавно они также показали эффективность при лечении рака, поскольку у пролеченных пациентов была меньшая вероятность рецидива. 88 Hartley et al впервые отметили его потенциальное противовирусное действие, отметив его эффективность против HAdV и вирусов герпеса. 89 Это связано с тем, что препараты ингибируют Na+/K+ АТФазу на клеточной поверхности, что приводит к повышению внутриклеточного уровня NA+ и впоследствии Са++.Na+/K+ АТФаза является важной сигнальной молекулой клетки, где связывание с дигоксином или дигитоксином инициирует множественные сигнальные каскады, влияющие на экспрессию генов. Эти препараты также изменяют сплайсинг РНК, необходимый для репликации HAdV. Предварительные данные подтверждают зависящее от концентрации снижение числа инфицированных клеток и отсутствие видимых повреждений. Несмотря на известную токсичность, особенно при длительном применении дигоксина, противовирусное применение кардиотонических стероидов будет краткосрочным, что сводит на нет связанные с этим системные осложнения.Таким образом, эти препараты, по-видимому, эффективны против HAdV серотипов A-D и служат потенциальными лечебными средствами для лечения и профилактики ЭКК. 88 Таким образом, перепрофилирование этих кардиотонических стероидов в качестве противовирусного средства для кратковременного лечения аденовирусного кератоконъюнктивита, а также профилактического средства для применения у лиц, находящихся в тесном контакте с больными эпидемическим кератоконъюнктивитом. 88 Кроме того, Marrugal-Lorenzo et al. сообщили, что мифепристон, синтетический стероидный препарат, обладает антиаденовирусными свойствами, препятствуя проникновению вируса в ядро.Таким образом, он может быть перепрофилирован для лечения аденовирусных инфекций. 90

Комбинация дексаметазона/лечения PVI

Потенциальные преимущества PVI, а также местной иммуносупрессивной терапии привели к разработке комбинированных офтальмологических растворов PVI/стероидов. Идея объединения этих элементов заключается в использовании антисептических свойств ПВИ в сочетании с симптоматическим облегчением воспаления с дополнительным преимуществом снижения риска и/или лечения образования ГЭН и рубцевания. 2 , 52 , 72 , 91 Исходная эффективность комбинированного препарата PVI 0,4 %/дексаметазона 0,1 % для скринингового исследования с применением небольших доз эдогена в глазах оценивалась в течение пяти дней QID в течение пяти дней. Adeno Detector-положительный острый вирусный конъюнктивит. 91 Пилотное исследование включало как клинические (конъюнктивальная инъекция и выделения), так и серологические (снижение количественных титров в полимеразной цепной реакции и эрадикация инфекционного вируса по данным клеточной культуры с подтверждающей иммунофлуоресценцией) конечные точки. 91

Комбинированное лечение, дозируемое четыре раза в сутки в течение семи дней, также улучшает клинические показатели воспаления склеры, неоваскуляризации глаз, воспаления век, рыхлости сосудов, воспалительных выделений и эпифоры по сравнению с лечением 0,5% цидофовиром, тобрамицином/ глазная суспензия дексаметазона и сбалансированный солевой раствор на моделях кроликов. 52 Кроме того, комбинация PVI/дексаметазона доказала свою эффективность в снижении титров вируса и замедлении выделения вируса. 52

При сравнении комбинированного лечения ПВИ/дексаметазона с лечением только дексаметазоном комбинированные капли не только ускоряют выздоровление, но и снижают риск развития СЭИ более эффективно, чем только стероиды. 92 Хорошо задокументировано, что терапия только местными кортикостероидами сопряжена с риском увеличения репликации вируса и длительного выделения вируса, что еще больше задерживает разрешение активной инфекции. Эта серьезная проблема лечения облегчается добавлением PVI. 92

В дополнение к упомянутым преимуществам лечения офтальмологический состав комбинации PVI/дексаметазона показал благоприятный профиль безопасности и хорошо переносился при применении в течение 14 дней. 93 Также не наблюдалось статистически значимого влияния на внутриглазное давление, которое часто связано с местным применением кортикостероидов. Зарегистрированные побочные эффекты ограничивались усилением жжения при закапывании по сравнению с паллиативным лечением искусственной слезой. 94

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение обычно не требуется при аденовирусном кератоконъюнктивите; однако это может быть необходимо в случаях значительного фиброзного ремоделирования конъюнктивы или стойкого рубцевания роговицы с визуальными последствиями. Мембраны, развивающиеся на поверхности слизистой оболочки, можно дифференцировать на псевдомембраны или настоящие мембраны, причем последние клинически отличаются индуцированным кровотечением при обнажении. 1

Сохранение псевдомембраны может привести к субэпителиальному фиброзу слизистой оболочки конъюнктивы, образованию симблефарона и окклюзии точек. 1 Таким образом, в редких случаях может потребоваться восстановление свода и связанного с ним анатомического дефекта века (энтропион или эктропион). Кроме того, в тяжелых случаях может присутствовать стрептококковая коинфекция с мембранами, которые могут ускорить перфорацию роговицы и потребовать лечения. 95

Для пациентов с хроническим аденовирусным помутнением роговицы после разрешения острой инфекции фототерапевтическая кератэктомия (PTK) может быть альтернативой другим операциям или трансплантации роговицы.Прозрачность роговицы может быть нарушена, или может возникнуть неравномерность роговицы с последствиями иммунного ответа на патоген. К счастью, эти рубцы часто носят поверхностный характер в силу поражения субэпителиального слоя. Трансэпителиальная PTK низкой дозы митомицина С показала свою эффективность в таких случаях с сообщениями об улучшении светобоязни, лучшем скорректированном зрении и контрастной чувствительности. 96 Кроме того, после PTK для SEI при аденовирусном кератоконъюнктивите было отмечено уменьшение комы, вторичного астигматизма и общих аберраций более высокого порядка. 97

Лечение аденовирусного кератоконъюнктивита: проблемы и решения

Резюме

Аденовирус человека (HAdV) является наиболее частой причиной инфекционного конъюнктивита, на долю которого приходится до 75% всех случаев конъюнктивита и поражать людей всех возрастов и демографических групп. . Помимо глазных осложнений, он может вызывать системные инфекции в виде гастроэнтерита, респираторных заболеваний и диссеминации у лиц с ослабленным иммунитетом. HAdV вызывает литическую инфекцию мукоэпителиальных клеток конъюнктивы и роговицы, а также латентную инфекцию лимфоидных и аденоидных клеток.Эпидемический кератоконъюнктивит (ЭКК) является наиболее тяжелым глазным проявлением инфекции HAdV, при котором наличие субэпителиальных инфильтратов (СЭИ) в роговице является характерным признаком поражения роговицы. SEI имеют тенденцию повторяться и могут привести к длительной инвалидности по зрению. Персистенция и диссеминация HAdV связаны со спорадическими вспышками аденовирусного кератоконъюнктивита. Противовирусного препарата, одобренного FDA, для лечения аденовирусного кератоконъюнктивита не существует, и поэтому должны быть предложены решения для решения проблем, связанных с персистенцией и распространением вируса.Было исследовано несколько методов лечения, как системных, так и местных, чтобы не только смягчить симптомы, но и уменьшить течение инфекции и предотвратить риск долгосрочных осложнений. Эти варианты включают системные и местные противовирусные препараты, амбулаторное орошение повидон-йодом (PVI), терапию на основе иммуноглобулинов, противовоспалительную терапию и иммунотерапию. Совсем недавно комбинированные офтальмологические препараты ПВИ/дексаметазон показали благоприятные результаты и хорошо переносились в клинических испытаниях для лечения ЭКК.Возможные варианты лечения в будущем включают аналоги сиаловой кислоты, холодную атмосферную плазму, N-хлортаурин и хлорид бензалкония. Продолжение исследований и оценка лечения необходимы для снижения экономического бремени и потенциального долгосрочного ослабления зрения у пострадавших пациентов. В этом обзоре основное внимание будет уделено тому, как персистенция и распространение HAdV создают серьезную проблему для лечения аденовирусного кератоконъюнктивита. Кроме того, будут обсуждаться текущие и будущие тенденции в профилактических и терапевтических методах лечения аденовирусного кератоконъюнктивита.

Ключевые слова: аденовирус человека, аденовирусный кератоконъюнктивит, противовирусные препараты, иммунотерапия, повидон-йод, диссеминация вируса случаев конъюнктивита. 1 Наиболее частым проявлением является фарингоконъюнктивальная лихорадка (ФКФ), которая часто возникает у детей и клинически проявляется лихорадкой, фарингитом, ринитом, фолликулярным конъюнктивитом и регионарной лимфоидной гиперплазией. 2 Эпидемический кератоконъюнктивит (ЭКК) представляет собой наиболее тяжелую глазную форму и отличается способностью проникать в эпителий роговицы, проявляясь от кератита до персистирующих и рецидивирующих субэпителиальных инфильтратов (СЭИ). HAdV очень заразен из-за своей уникальной структуры и способности уклоняться от иммунной системы нормального хозяина. Он отличается от других типов конъюнктивита тем, что часто поражает роговицу с потенциально разрушительными осложнениями для зрения.Эти особенности приводят к тяжелому экономическому бремени и требуют установления стандартного протокола лечения. 1 В дополнение к потенциальным глазным проявлениям этого вируса инфекции HAdV имеют склонность к системным проявлениям в таких случаях, как инфекции дыхательных путей, мочевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Это разнообразие проявлений может заразить нормального, здорового хозяина, а также иметь повышенный риск у людей с ослабленным иммунитетом. Несмотря на пагубный эффект, который вызывают инфекции HAdV, до сих пор не существует одобренного FDA препарата для лечения этих состояний, что затрудняет лечение.Даже после активной фазы заболевания может наблюдаться персистенция и реактивация вируса. Пероральные и местные противовирусные препараты рассматривались как нестандартные решения для лечения, но проблемы с эффективностью, биодоступностью и терапевтическими профилями ограничивали их использование. Что касается ЭКК, перспективными являются местная дезинфекция во время активных случаев, а также лечение последствий поражения роговицы с использованием кортикостероидов и иммунодепрессантов. В этом обзоре основное внимание будет уделено тому, как персистенция и распространение HAdV создают серьезную проблему для лечения аденовирусного кератоконъюнктивита.Кроме того, будут обсуждаться текущие и будущие тенденции в профилактических и терапевтических методах лечения аденовирусного кератоконъюнктивита.

Вирусология

Вирус HAdV относится к роду Mastadenovirus и семейству Adenoviridae. Это безоболочечный вирус с линейным геномом двухцепочечной ДНК и икосаэдрическими капсидами. HAdV состоит из 7 групп, классифицированных с помощью анализа геномной последовательности. 3 Инфекции поверхности глаза, вызванные аденовирусами, относятся к нескольким подтипам групп B и D HAdV.Как правило, эти вирусы связывают CD46, повсеместно экспрессируемый трансмембранный белок, чтобы заразить хозяина. 4 , 5 Воздействие HAdV на хозяина становится возможным благодаря взаимодействию между аденовирусным волокнистым белком и первичными клеточными рецепторами хозяина, такими как CD46, сиаловая кислота и гепаринсульфат-протеогликан, все из которых способствуют прикреплению и интернализация HAdV. 6 , 7 Взаимодействия между пентонным основанием вируса и витронектин-связывающими интегринами хозяина способствуют интернализации и подкислению эндосомы, вызывая конформационные изменения вирусного капсида.Этот процесс завершается высвобождением генома вирусной ДНК в ядро ​​хозяина, где происходит репликация вируса. 2 , 7 9

Проблемы

HAdV вызывает литическую инфекцию мукоэпителиальных клеток аденомы конъюнктивы и латентную инфекцию роговицы, а также латентную инфекцию. 10 Представители групп B и D HAdV вызывают как желудочно-кишечные, так и глазные инфекции. См. информацию о подтипах группы B и D HAdV. 11 , 12 ВГА типа 3, 7 и 21 группы B могут вызывать кератоконъюнктивит, инфекцию мочевыводящих путей, респираторную инфекцию и инфекцию ЖКТ. HAdV группы D также может вызывать инфекцию глаз и желудочно-кишечного тракта. Некоторые подтипы HAdV группы B поражают дыхательные пути. HAdV группы B, включая типы 3, 7, 14 и 21, были связаны со вспышками острого респираторного дистресс-синдрома (ОРД). 2 , 12 Типы HAdV, вызывающие ОРЗ, передаются воздушно-капельным путем.Важно отметить, что как воздушно-капельный, так и фекально-оральный путь передачи от лиц с острой аденовирусной инфекцией или даже постинфекционное выделение аденовируса играют важную роль в динамике передачи инфекции HAdV. 2 , 13 13

Таблица 1

Обзор подтипов группы B и d Adv с сайтами инфекции

группа сайт инфекции
группа B HAdV 3, 7, 11, 14, 16, 21, 34, 35, 50, 55, 66, 68 и 76–79 Конъюнктива, мочевыводящие пути, дыхательные пути и желудочно-кишечный тракт
Группа ДГАдВ 8, 9, 10, 13, 15, 17, 19, 20, 22–30, 32, 33, 36–39, 42–47, 51, 53, 54, 56, 58–60, 63– 65, 67, 69–75, 80–88 и 90–103 Роговица, мочевыводящие пути, дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт и конъюнктива

Стойкая секреция HAdV в слезах может наблюдаться даже спустя годы после разрешения острой глазной инфекции.Т-клетки в тканях миндалин и аденоидных лимфоидах служат резервуарами для HAdV, что делает возможным развитие латентных аденовирусных инфекций. 3 , 13 , 14 Реактивации персистентного латентного аденовируса в организме хозяина, вероятно, способствует блокада интерферонового (IFN) типа I и II, необходимая для ингибирования экспрессии гена HAdV E1A . 3

Иммуносупрессивная стероидная терапия может подавлять выработку цитокинов, включая ФНО-альфа, ИФН I типа и ИФН II типа, а также истощение Т-клеток и NK-клеток. 3 , 15 , 16 Это непреднамеренно снижает секрецию противовирусных цитокинов, которые играют важную роль в подавлении репликации вируса. Ингибирование ответа IFN делает возможной экспрессию гена HAdV E1A, что приводит к реактивации и репликации ДНК HAdV в эпителиальных клетках, ассоциированных с латентно инфицированной лимфоидной тканью, и последующему распространению HAdV. 3 Таким образом, иммуносупрессия может способствовать распространению аденовируса в обществе, поскольку субклиническая аденовирусная инфекция небных миндалин и аденоидной лимфоидной ткани служат источником передачи аденовирусов, особенно у детей с ослабленным иммунитетом, не имевших предшествующего контакта и невосприимчивых к определенному штамму аденовируса. 17 Кроме того, может также произойти бессимптомное прохождение аденовируса в стуле пациентов с предшествующей аденовирусной инфекцией ЖКТ. 3 , 11

Kosulin et al. предположили, что латентная инфекция HAdV лимфоидных клеток кишечника может служить источником высвобождения частиц HAdV в обществе. 18 Garnett et al продемонстрировали бессимптомную персистенцию аденовируса группы C в Т-лимфоцитах слизистой оболочки человека или лимфоидной ткани после первичной аденовирусной инфекции. 17 Стимуляция этих Т-лимфоцитов слизистой оболочки, содержащих аденовирус, приводит к реактивации латентного HAdV с последующей утечкой реактивированных вирусов в эпителиальные клетки кишечника, где аденовирусы подвергаются репликации и последующему выделению с калом. 11 , 17 , 19 21 Это свидетельствует о персистирующей субклинической HAdV-инфекции лимфоидной ткани кишечника. 20

Иммунокомпетентные лица, вероятно, выделяют меньше HAdV со стулом, в отличие от лиц с ослабленным иммунитетом, у которых выделяются значительные количества HAdV.Иммунодефицитные лица также более склонны к реактивации HAdV с продуктивной инфекцией эпителиальных клеток кишечника и, как следствие, обширной диссеминации вируса в обществе. Таким образом, в состоянии иммунодефицита реактивация персистирующего латентного HAdV является существенной причиной диссеминации HAdV. 18 Эти возникающие в результате латентные аденовирусные инфекции считаются серьезной проблемой в контроле и сдерживании вируса внутри сообщества из-за постоянного выделения аденовируса и его высокой склонности к распространению через контакт рук с глазами людьми, зараженными фекалиями. 18

Еще одна серьезная проблема в лечении аденовирусных инфекций, особенно ВГД группы D, заключается в склонности этой группы вызывать окулогенитальную инфекцию. Несколько опубликованных случаев продемонстрировали, что HAdV группы D может быть связан с одновременным уретритом и конъюнктивитом. 22 26 HAdV 19 и 37 были выделены из половых путей молодых людей с ЭКК, что указывает на возможность передачи половым путем. 25 , 26 Группа D HAdV типа 37, например, был выделен от сексуально активных мужчин с аденовирусным уретритом. 24 Кроме того, Liddle et al. обсудили восемь случаев одновременного конъюнктивита и аденовирусного уретрита у пациентов. 23 Avolio et al. также представили случай двух пациентов мужского пола с уретритом и конъюнктивитом, ассоциированным с HAdV D37, в котором один из супругов заразился аденовирусным конъюнктивитом через окулогенитальный контакт.Эти случаи подчеркивают важность тестирования на наличие аденовируса в клинических образцах, взятых из уретрального и конъюнктивального мазков у мужчин с конъюнктивитом, дизурией и скудными выделениями из уретры. 22

Ведение

Благодаря вышеупомянутым характеристикам HAdV и его взаимодействию с клетками-хозяевами, HAdV продемонстрировал высокую вероятность уклонения от иммунного ответа, ведущего к инфекции. Дополнительные исследования его многочисленных способов передачи способствуют высококонтагиозному характеру HAdV и его распространению среди населения.Крупномасштабные эпидемии влекут за собой высокие социальные и экономические нагрузки, что делает санитарное просвещение инфицированных пациентов бесценным инструментом ограничения распространения. Профилактические методы требуют от пациентов частого мытья рук с мылом и сохранения рук сухими, избегая трения глаз. Детей следует поощрять оставаться дома во время инфекционной фазы, чтобы ограничить распространение болезни. Также следует избегать контакта с инфицированными полотенцами, мылом, постельным бельем, дверными ручками и т. д. После исчезновения вируса постельное белье и полотенца, которыми пользовался инфицированный человек, должны быть тщательно выстираны и выставлены на солнце (солнечное ультрафиолетовое излучение), чтобы обеспечить дальнейшую элиминацию вируса. 27 Вспышки ЭКК также часто распространяются через офтальмологические клиники, что требует оценки процедур дезинфекции офтальмологических инструментов. Способы распространения включают тонометрические зонды, наконечники загрязненных флаконов с глазными каплями и инструменты для удаления инородных тел. Исследование, сравнивающее эффективность дезинфекции перекисью водорода по сравнению со спиртовыми тампонами, показало, что при использовании перекиси водорода наблюдалось более значительное снижение роста журнала. Использование одноразовых призм также является вариантом, хотя во многих случаях этот метод имеет ограниченное применение из-за стоимости. 28 , 29 Из-за этих уникальных характеристик вируса, повсеместного распространения HAdV и его эпидемического потенциала было исследовано несколько методов лечения для разработки эффективного протокола лечения. Однако на данном этапе не существует одобренного FDA противовирусного лечения инфекций HAdV.

Ирригация повидон-йодом

Хотя молекулярный йод уже давно зарекомендовал себя как эффективное антисептическое средство, его огромная токсичность при контакте со слизистыми оболочками не позволяет использовать его в клинических условиях. 30 Однако сочетание йода с повидоном позволило безопасно и регулярно использовать этот антисептик в офтальмологических условиях и даже показало многообещающие результаты при лечении пациентов с ЭКК.

Повидон-йод (ПВИ) представляет собой раствор микробицида широкого спектра действия, который существует в нескольких легкодоступных формах, и экономически эффективное дезинфицирующее средство. С момента своего открытия он регулярно используется в медицине в качестве антисептического средства для лабораторных и хирургических целей.Кроме того, он нашел широкое применение в офтальмологии в качестве эффективного дезинфицирующего раствора из-за его доказанной токсичности против вирусов, бактерий, паразитов, грибков, дрожжей, плесени и простейших. 31 Разбавленные формы PVI продаются как бетадин (Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, TX 76134) в концентрациях 5% и 10% и могут быть дополнительно разбавлены по мере необходимости в медицинских целях. Важно отметить, что, в отличие от других антисептиков, ПВИ не теряет антимикробной активности при снижении концентрации доступного йода в растворе при добавлении разбавителя. 30

Способ действия требует окисления нуклеотидов, аминокислот и белков патогенов, что приводит к повреждению жизненно важных бактериальных клеточных механизмов. 32 Кроме того, исследования in vitro показывают, что PVI препятствует воспалительной реакции хозяина на вирусный патоген, влияя как на параметры хозяина, так и на параметры патогена. 33 Это может дать представление о том, как ирригация PVI в кабинете может облегчить симптомы воспаления, связанные с ЭКК. Конкретные последствия патогенов включают ингибирование производства и высвобождения экзотоксинов (таких как α-гемолизин, фосфолипаза C и липаза) и подавление бактериальных ферментов (таких как эластаза и β-глюкуронидаза). 32

Факторы хозяина включают модуляцию антиоксидантной и свободнорадикальной активности, ингибирование воспалительных эффекторных клеток и медиаторов (таких как TNF-α и ß-галактозидаза), ингибирование продукции матриксной металлопротеиназы и усиление сигналов заживления посредством активации Т-клеток и макрофаги. 32 Во всем мире характеристики PVI, которые делают его идеальным для клинического применения, включают широкий спектр противомикробных препаратов, отсутствие резистентности, способность проникать в биопленки, низкую цитотоксичность, подходящую переносимость и в целом благоприятное соотношение риска и пользы. 32 Такой универсальности, простоте доступа и повсеместному использованию в качестве антисептика также способствовали биохимические характеристики соединения. Комбинация синтетического гомополимера-носителя (2-пирролиднона, 1-этенил-), не обладающего природной бактерицидной способностью, и йода образует ПВИ. 34 В водной форме свободный йод выделяется в раствор из комплекса ПВИ, чем и обеспечивается микробицидная активность. 32

Исследования показали, что ПВИ проявляет антимикробную активность, пропорциональную концентрации свободного йода, выделившегося в любом данном растворе указанного разведения, независимо от концентрации ПВИ. 30 В дополнение к его хорошо задокументированной антимикробной активности, исследование, изучающее вирулицидную эффективность 0,01%, 0,1%, 1% и 10% PVI, показало, что 0,1% раствор был на самом деле наиболее эффективным против HAdV 3, поскольку он максимизировал концентрация свободного йода. 30 В частности, было доказано, что составы PVI эффективны против безоболочечных вирусов человека, включая HAdV, хотя постулируется, что он зависит от аденовирусного типа. 35 , 36

Было показано, что PVI продемонстрировал снижение вирулицидности для глазных HAdV типов 3, 4, 5, 7 и 8 через 1–5 минут и типов 37 и 64 через 15–60 минут для различные концентрации. 36 Это может указывать на то, что критическое значение для дезинфекции имеет время воздействия, а не концентрация PVI, и что вирулицидная активность PVI при различных концентрациях может потребовать временного учета при оценке конкретных типов вирусов. Хотя PVI тестировался in vitro, на животных моделях и в клинических условиях на предмет его использования для дезинфекции и заживления ран в течение многих десятилетий, использование ирригации PVI в офисе для ЭКК остается не по назначению. 32 Теория, лежащая в основе ирригации PVI в офисе, заключается в снижении вирусной нагрузки на поверхность глаза и уменьшении выделения вируса.Обычно применяемый в клинической практике протокол включает анестезию пораженного глаза (глаз), затем закапывание капли НПВП перед ирригацией, а затем четыре-пять капель 5% раствора ПВИ. Затем пациент вращает закрытый(е) глаз(а) в течение 60 с, чтобы максимизировать экспозицию (включая мазок с краев век), после чего следует промывание поверхности глаза стерильным физиологическим раствором для орошения (1). Наконец, после ирригации закапывают каплю НПВП. Как ни странно, пациенты могут сообщать об обострении симптомов конъюнктивита в течение 12–24 часов после этой процедуры; тем не менее, общее соотношение риск/польза регулярно склоняет решение в пользу предварительного орошения PVI. 32

Установка для орошения повидон-йодом в офисе. Слева направо: нитриловые перчатки, местный анестетик, местный НПВП, бетадин, 5% раствор, физиологический раствор и сложенное бумажное полотенце для полоскания физиологическим раствором.

Интересно, что Cheung et al. указали, что несколько типов аденовирусов могут быть вовлечены в одну вспышку, и, поскольку PVI доказала вирулицидную активность в отношении нескольких глазных типов HAdV, было бы разумно рассмотреть возможность орошения PVI для уменьшения колонизации поверхности глаза. на этой картине болезни. 37 Самый мощный инструмент для ограничения тяжести вспышек аденовирусного конъюнктивита включает снижение выделения вируса и ограничение заражения предметов, рабочих мест и поверхностей в общественных местах, чтобы избежать горизонтальной передачи, как упоминалось ранее в этой рукописи. 38 Полоскание горла или промывание с помощью PVI было постулировано как эффективная мера для предотвращения распространения респираторного вируса. 39 Следовательно, ирригация PVI может быть мощным инструментом, помогающим уменьшить передачу аденовирусного кератоконъюнктивита.

PVI также показал свою ценность в лечебных составах. Большое клиническое исследование применения 1,25% офтальмологического раствора ПВИ при лечении детского конъюнктивита показало эффективность при лечении бактериального, хламидийного и вирусного конъюнктивита. 40 Интересно, что клиническое исследование, посвященное применению 0,5% PVI (в сочетании с искусственной слезой при pH 4,2 для повышения переносимости) для лечения аденовирусного кератоконъюнктивита, показало более быстрое выздоровление через две недели при приеме трех капель три раза в день. 34

Противовирусная терапия

Противовирусная активность против системных инфекций HAdV была тщательно изучена и проложила путь для ее более целенаправленной оценки для лечения глазных проявлений этого вируса. Помимо вышеупомянутых форм кератоконъюнктивита, HAdV также может вызывать заболевания верхних и нижних дыхательных путей, геморрагический цистит и гастроэнтерит из-за его склонности к инфицированию эпителия слизистой оболочки. 3 , 41 , 42 Респираторная инфекция обычно протекает легко и проходит самостоятельно у иммунокомпетентных лиц, но в редких случаях тяжелая респираторная инфекция и пневмония могут привести к острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС).Кроме того, у пациентов с ослабленным иммунитетом, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или паренхиматозных органов, диссеминированные инфекции могут быть опасными для жизни, особенно в педиатрической популяции. 3 Несмотря на тщательное изучение роли системного и местного противовирусного лечения, не существует стандарта лечения. Возможные терапевтические преимущества были продемонстрированы при использовании противовирусных препаратов, таких как ганцикловир, рибавирин и цидофовир. 41 44

Ганцикловир (GCV), синтетический нуклеозидный аналог 2′-дезоксигуанозина, доказал свою эффективность в ингибировании вирусов семейства герпеса, особенно простого герпеса типов 1 и 2, ветряной оспы. вирус, цитомегаловирус и вирус Эпштейна-Барр.В серии экспериментов с использованием сирийских хомяков с ослабленным иммунитетом, инфицированных HAdV 5, GCV смог подавить репликацию вируса в печени, метод, который может включать прямое ингибирование ДНК-полимеразы. Было высказано предположение, что GCV ингибирует продвижение вирусной инфекции в позднюю фазу. Системно GCV смог смягчить последствия инфекции HAdV у этих хомяков, снизив уровень смертности. Это привело к исследованию GCV при лечении глазных инфекций HAdV. 43 , 44 Форма глазного геля (ганцикловир 0,15%, Вирган ® ; Farmila-Thea, Милан, Италия) была стандартом лечения острого офтальмологического герпетического кератита, но не были стандартизированы в лечении аденовирусного кератоконъюнктивита, особенно в связи с отсутствием исследований на людях. 43 , 44 Текущие исследования показывают, однако, что при местном применении не по прямому назначению GCV ингибирует репликацию HAdV, что приводит к глазной инфекции.Несколько клинических испытаний показали его эффективность. 43 46

В одном исследовании Huang et al. исследовали противовирусную активность GCV против HAdV типов 3, 4, 8, 19 и 37 с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и пришли к выводу, что существует значительное дозозависимое ингибирующее действие на серотипы, ответственные за ЭКК. 46 Системно Bruno et al. описали потенциальный терапевтический эффект GCV, заключающийся в том, что частота инфекций HAdV была значительно снижена у пациентов с трансплантацией стволовых клеток, получавших GCV для профилактики цитомегаловируса человека. 45

Sun и соавт. провели исследование с использованием ряда глазных капель для лечения активных инфекций EKC, включая глазной гель GCV, глазные капли интерферона, комбинацию тобрамицин-дексаметазон и диклофенак натрия для местного применения. В этом исследовании интерферон вводили с целью подавления репликации вируса, а GCV использовали из-за его противовирусных свойств. Для повышения эффективности и ограничения потенциальных глазных побочных эффектов, таких как воспаление, гиперемия и отек, также применяли лечение тобрамицином-дексаметазоном и диклофенаком натрия.Эта комбинация препаратов продемонстрировала показатель излечения 91,76% за 6-недельный период лечения с низким риском побочных эффектов, ограниченным преходящими дефектами эпителия роговицы и повышенным внутриглазным давлением. Хотя ЭКК часто считается самоизлечивающимся, это исследование пришло к выводу, что предлагаемый план лечения, особенно на ранней стадии заболевания, может заметно уменьшить симптомы пациента, сократить течение заболевания и снизить риск осложнений со стороны роговицы. . 27

Валганцикловир является пролекарством GCV, которое ингибирует репликацию аденовирусной геномной ДНК посредством блокады ДНК-полимеразы HAdV.Однако, поскольку у HAdV отсутствует тимидинкиназа, известная мишень для валганцикловира, он, вероятно, станет проблемой при лечении аденовирусного кератоконъюнктивита. 47

Также было показано, что рибавирин и цидофовир проявляют противовирусную активность против HAdV in vitro. Однако многие из этих системных противовирусных препаратов сопряжены с риском серьезных побочных эффектов. Цидофовир (CDV) представляет собой ациклический нуклеозидфосфонат и нуклеотидный аналог цитозина. Он преобразуется клетками в его дифосфатную форму и связывается с ДНК-полимеразой HAdV, вызывая обрыв цепи вирусной ДНК и ингибирование вируса. 13 , 44 Внутривенный цидофовир часто используется в клиниках по пересадке органов с умеренной эффективностью. Это связано с плохим клеточным поглощением из-за его фосфатной группы, что приводит к накоплению препарата в почечных канальцах и при системном применении приводит к нефротоксичности. 44 , 46 Местно CDV может также вызывать глазную токсичность вокруг кожи век и конъюнктивы. 46 Аналогично, рибавирин также приводит к плохим системным побочным эффектам и низкому профилю безопасности, связанным с внесосудистым гемолизом, анемией и угнетением функции костного мозга.В связи с этими открытиями необходимо определить эффективный противовирусный препарат с высоким терапевтическим индексом для лечения инфекций, связанных с HAdV. 46

В моделях на животных CDV вводили с помощью местной и интрастромальной инокуляции три раза в день в течение 20 дней подряд; результаты показали значительную эффективность против HAdV типа 5 по сравнению с группой плацебо, уменьшая как выделение вируса, так и тяжесть субэпителиальных инфильтратов. Это исследование показало большие перспективы использования цидофовира для лечения глазных инфекций HAdV в будущем. 48 Кроме того, раннее системное введение CDV иммунокомпетентным пациентам с пневмонией, вызванной HAdV, было эффективной стратегией лечения. 42 В связи с положительными результатами вышеупомянутых исследований CDV был испытан в качестве профилактической меры в связи с эпидемическим характером HAdV. Romanowski et al. определили, что противовирусная профилактика с концентрацией CDV 1% и 0,5% значительно снижает репликацию вируса HAdV типа 5 на животных моделях, что дает надежду на использование CDV в профилактике. 49

Несмотря на благоприятные результаты противовирусной активности цидофовира на моделях кроликов, в нескольких исследованиях обсуждались значительные побочные эффекты на поверхности глаза, что является потенциальным ограничением для терапевтического использования. Gordon и соавт. описали эффекты местного применения цидофовира у неинфицированных животных, определив, что при общей дозе, превышающей 15 мг в течение 10 дней, наблюдалась устойчивая клинически значимая глазная токсичность. 50 Значительное покраснение век и гиперемия конъюнктивы также были описаны в дополнительных исследованиях, а также носослезная закупорка и слезотечение. 50 , 51 Даже в более низких и предположительно неэффективных дозах 3,5 мг цидофовира продолжают проявлять значительную поверхностную токсичность для глаз in vivo. 52

Устойчивость к CDV, вероятно, связана с изменениями аминокислотной последовательности в кодируемых генах ДНК-полимеразы в резистентном HAdV, что, как предполагается, придает устойчивость аденовирусу к CDV. Лекарственная устойчивость представляет серьезную проблему для лечения аденовирусного кератоконъюнктивита в клинических условиях. 53 Romanowski et al. смогли продемонстрировать, что HAdV типа 5, устойчивые к местной терапии сердечно-сосудистых заболеваний, с меньшей вероятностью будут представлять серьезную проблему при лечении аденовирусного кератоконъюнктивита у иммунокомпетентных пациентов. Лекарственно-устойчивые вирусы обычно представляют минимальную угрозу для иммунокомпетентных пациентов, но устойчивые к CDV HAdV могут сохранять свою способность к репликации в пермиссивных эпителиальных клетках глаза. 54 Еще одной серьезной проблемой использования CDV для лечения аденовирусного кератоконъюнктивита является его склонность к токсичности, которая проявляется в виде персистирующей эпифоры из-за блокады слезных канальцев. 53 Таким образом, несмотря на свой потенциал, его высокий профиль токсичности и низкая биодоступность делают CDV менее чем идеальным вариантом лечения инфекций, связанных с HAdV, как системно, так и локально.

Решение этих проблем привело к исследованию бринцидофовира (BCV), связанного с липидами производного CDV, который позволяет клеткам легче поглощать лекарство при пероральном введении. 13 , 44 , 55 После поглощения клетками липидный компонент расщепляется фосфолипазами, оставляя CDV.Это обеспечивает такую ​​же противовирусную эффективность, как и у CDV, но без последующей нефротоксичности. Авербух и др. сообщили об успешном использовании BCV для лечения аденовирусной инфекции у пациента с первичным иммунодефицитом, в то время как Florescu et al. продемонстрировали, что он был клинически эффективен при лечении аденовирусной инфекции у лиц с ослабленным иммунитетом, которые подвергались риску диссеминированной инфекции HAdV. 56 Было высказано предположение, что BCV может быть потенциальным антиаденовирусным терапевтическим средством. 57 Хотя этот препарат подает надежды, все еще существует потребность в более убедительных исследованиях относительно профиля эффективности и безопасности системного применения BCV, а также его потенциала для лечения аденовирусных глазных инфекций. Клиническая разработка этого препарата продолжается, так как пока не существует офтальмологической формы. 13 , 44 При сравнении противовирусных препаратов ганцикловир оказывается наиболее предпочтительным с точки зрения противовирусной активности и ограниченных системных или местных побочных эффектов. 46

Терапия на основе иммуноглобулинов (Ig)

В 2001 г. Гусенс и др. обсудили противовирусную активность анти-Ad IgG при переносе генов в синовиальную жидкость. Это было связано со способностью антител нацеливаться на капсидные белки аденовируса, впоследствии ингибируя заражение вирусом. 58 Местно иммуноглобулин (Ig) может оказывать такое же действие на ткани глаза и в некоторой степени предотвращать передачу и репликацию вируса. В дополнение к своим противовирусным свойствам Ig обладает дополнительным противовоспалительным действием, которое может помочь в лечении субэпителиального инфильтрата. 59 Nwanegbo et al. обнаружили, что Ig фактически сравним с цидофовиром по своей противовирусной активности. В то время как цидофовир действует внутриклеточно, блокируя репликацию ДНК, Ig нейтрализует вирус на поверхности глаза. По сравнению с титрами цидофовира и физиологического раствора Ig был более эффективным в острой фазе инфекции. 59 Он работал, чтобы помочь в уничтожении вируса, сократить продолжительность инфекции и тем самым ограничить передачу вируса. Кроме того, Ig может быть полезен для профилактики клинических инфекций.Хотя и цидофовир, и Ig были эффективны в этом исследовании, цидофовир продемонстрировал значительно более короткую продолжительность выделения вируса. Вероятно, это связано с механизмом внутриклеточно-опосредованной блокирующей активности аденовирусной ДНК-полимеразы и длительным периодом полужизни в тканях после быстрого проникновения в клетки. Это исследование дало многообещающие результаты в будущем местного применения Ig при глазных инфекциях HAdV. Ограничение заключается в консистенции продукта, поскольку Ig получают из сыворотки, полученной от разных доноров, хотя антиаденовирусная эффективность остается стабильной в разных партиях. 59 , 60

Местная противовоспалительная терапия

и снижение чувствительности роговицы. 1 , 2 , 12 , 61 В частности, SEI часто проявляются через одну-три недели после острой фазы инфекции.Гистологически они состоят из остаточного антигена и скоплений лимфоцитов, которые прилипают к стромальным клеткам роговицы. 62 Этот клинический признак может сохраняться в течение месяцев или лет после разрешения конъюнктивита, приводя к субъективным нарушениям зрения, таким как снижение зрения, светобоязнь, ореолы и развитие неправильного астигматизма. Из-за их хронического характера и воздействия на зрение лечение, включающее противовоспалительные и иммунодепрессивные средства, было исследовано как для лечения, так и для предотвращения SEI, хотя они часто заканчиваются исчезновением без рубцевания или образования неоваскуляризации роговицы. 2 , 12 , 62

Исследования показывают, что мягкое лечение кортикостероидами, применяемое местно примерно три раза в день, может значительно улучшить симптомы ЭКГ, а при краткосрочном применении — острую фазу заболевания, не приводит к значительным глазным побочным эффектам. Существует также дополнительная польза от использования местных кортикостероидов после разрешения острой фазы инфекции для оставшихся персистирующих SEI. 2 , 63 Хотя было доказано, что длительное лечение кортикостероидами снижает эти симптомы, серьезной проблемой этого метода лечения является риск осложнений при длительном применении, включая глаукому и образование катаракты. 64 69 Кроме того, лечение кортикостероидами СЭИ может привести к рецидивам в 17,5% случаев и, как следствие, к безуспешному снижению дозы препарата. 70 При резком прекращении приема эти вирусные антигены продолжают привлекать лимфоциты, вызывая персистенцию SEI. 62 , 66 В таких случаях может помочь эксимерлазерная абляция. 63 В исследовании, сравнивающем лотепреднол для местного применения с дексаметазоном, наблюдались аналогичные результаты при лечении SEI. Это важно, поскольку известно, что более мягкие формы местных стероидов, такие как лотепреднол, имеют меньший риск побочных эффектов. 71 Однако важно отметить, что краткосрочное лечение топическими стероидами ограниченной активности может также задержать элиминацию вируса. 72

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются еще одной альтернативой кортикостероидам, поскольку они одобрены для местного, глазного применения и проявляют противовоспалительное действие без значительного риска глаукомы и эффектов катаракты, наблюдаемых при использовании стероидов. Эти агенты воздействуют на путь арахидоновой кислоты, ингибируя циклооксигеназу и, следовательно, образование простагландинов, тромбоксана и простациклина. Применительно к офтальмологии было показано, что они эффективны в случаях аллергического конъюнктивита, щелочных ожогов, герпетического увеита, травмы глаза, а также до/послеоперационной катаракты и рефракционных операций. 73 76

Gordon et al первыми исследовали влияние НПВП на репликацию аденовирусов, особенно офтальмологических растворов кеторолака трометамина и диклофенака натрия. Как на ранней, так и на поздней стадии инфекции влияние НПВП на титры вируса не отличалось от такового в контрольных группах и не влияло на продолжительность вирусовыделения. Напротив, было показано, что лечение преднизолоном продлевает выделение вируса. 73 Что касается субэпителиальных инфильтратов, то лечение диклофенаком или кеторолаком не привело к статистически значимому уменьшению по сравнению с контрольными группами, тогда как преднизолон дал.Это исследование предполагает, что НПВП вряд ли будут иметь какие-либо клинически значимые противовирусные эффекты. 73

Важно отметить, что хотя НПВП обеспечивают более высокий профиль безопасности при длительном применении по сравнению с топическими кортикостероидами, они не кажутся полезными в случаях конъюнктивита, связанного с HAdV. Они также не лишены осложнений и связаны с риском расплавления роговицы. 74

Псевдомембраны характеризуются богатым фибрином экссудатом без кровеносных или лимфатических сосудов, в то время как истинные мембраны образуются путем слияния экссудата над собственной субстанцией слизистых оболочек; оба часто встречаются при аденовирусном кератоконъюнктивите и могут кровоточить при удалении. 1 Гистопатологические исследования указывают на наличие в этих пленках фибрина, нейтрофилов, макрофагов, эффекторных лимфоцитов и активированных дендритных клеток. 1

Поскольку образование псевдомембраны может наблюдаться в тяжелых случаях аденовирусного кератоконъюнктивита на фоне интенсивной воспалительной реакции (), удаление псевдомембраны в клинике может быть полезным для предотвращения дальнейших осложнений конъюнктивального фиброза и отдаленных последствий. Кроме того, проявление псевдомембраны наряду с SEI требует необходимости местного противовоспалительного лечения.

Воспаленная нижняя конъюнктива век с псевдомембранами (черная стрелка) у пациента с аденовирусным кератоконъюнктивитом.

Примечание: Copyright © 2018. Медицинская пресса голубя. Воспроизведено из Chigbu DI, Labib BA. Патогенез и лечение аденовирусного кератоконъюнктивита. Заражение лекарственной устойчивостью . 2018;11:981–993. 2

Иммунотерапия и кардиотонические стероиды

Циклоспорин, нестероидный иммуномодулятор, был впервые разработан в 1970-х годах как новый препарат для специфического и обратимого ингибирования Т-клеток.Его первое применение было при трансплантации целых органов в попытках избежать отторжения трансплантата за счет сдерживания собственного иммунного ответа хозяина. 77 Глазное применение при кератоконъюнктивите HAdV следует рассматривать, когда есть необходимость ослабить иммунный ответ, например, при осложнениях вируса на роговицу, особенно при наличии противопоказаний к использованию кортикостероидов или для ограничения осложнений, связанных с кортикостероидами.

Циклоспорин для местного применения (в концентрации 1 % и 2 %) представляет собой альтернативный вариант, который при использовании в острой фазе аденовирусного кератоконъюнктивита успешно снижает риск развития поражений роговицы, а также обеспечивает хроническое лечение персистирующих SEI, в большинстве случаев разрешается в течение 3–4 недель., , , через день, при лечении СЭИ, вторичных по отношению к аденовирусному эпидемическому кератоконъюнктивиту, в случаях персистенции более трех месяцев. Пациенты в этом исследовании также первоначально лечились местными кортикостероидами в течение нескольких месяцев без регресса или были вынуждены прекратить лечение из-за последующего повышения ВГД.После одного месяца лечения 0,05% циклоспорином 81,75% глаз избавились от SEI, в то время как в остальных 18,2% их количество уменьшилось. Никаких системных или глазных побочных эффектов не наблюдалось. Несколько случаев (11,12%) в этом исследовании привели к рецидиву SEI после прекращения лечения. 69

Циклоспорин, вероятно, эффективен в этих случаях из-за его действия по ингибированию пролиферации и активации Т-клеток, тем самым уменьшая воспаление поверхности глаза. 77 Было показано, что он эффективен при различных глазных заболеваниях, таких как весенний кератоконъюнктивит, язвенный кератит, поверхностный точечный кератит по Тайгесону, герпетический стромальный кератит, сухость глаз, кератоконъюнктивит верхних лимбов и многие другие. 69 , 79 81

Asena et al. также оценивали варианты лечения острого аденовирусного кератоконъюнктивита с использованием либо местного 1% пористого кератоконъюнктивита, неконсервированные искусственные слезы или только неконсервированные искусственные слезы. По сравнению с только искусственной слезой, группы кортикостероидов и циклоспорина продемонстрировали улучшение симптомов, а также более короткую продолжительность.Группы циклоспорина А и преднизолона также были одинаково эффективны в предотвращении развития SEI при использовании во время активной фазы инфекции, что предполагает возможную профилактическую пользу. 72

Такролимус — еще один иммунодепрессант, обладающий противовоспалительной активностью. Как и циклоспорин, такролимус изначально применялся для предотвращения отторжения при трансплантации органов. Однако, несмотря на схожие эффекты, такролимус и циклоспорин различаются по своему химическому составу.Циклоспорин представляет собой циклический эндекапептид, в отличие от такролимуса, который представляет собой макроциклический лактон. Оба являются ингибиторами кальциневрина, фермента, необходимого для репликации Т-клеток. 82 , 83 Когда циклоспорин и такролимус проникают в Т-клетки, они связываются со своими соответствующими иммунофилинами, которые являются важными белками, взаимодействующими с кальциневрином, и подавляют их действие. Блокирование кальциневрина впоследствии ингибирует транскрипцию нескольких цитокинов, которые необходимы для иммунного пути и ответа, особенно IL-2.Этот цитокин является неотъемлемой частью поддержания, дифференцировки и выживания Т-клеток CD4 + и Т-клеток CD8 + . 70 , 84 86

Местный такролимус 0,03% применяется в офтальмологии, в основном при лечении гигантского папиллярного конъюнктивита и весеннего кератоконъюнктивита. Что касается его влияния на кератоконъюнктивит HAdV, такролимус был более эффективен, чем дексаметазон, в снижении SEI, а затем в улучшении зрения и симптоматики.Это исследование важно тем, что такролимус не только превосходил местные кортикостероиды в разрешении клинических признаков и симптомов, но также предлагал более низкую частоту рецидивов и отсутствие значительного повышения ВГД, как это иногда наблюдается при использовании стероидов. Побочные эффекты наблюдались у 17,8% пациентов, принимавших такролимус, и проявлялись жжением, покраснением и ощущением инородного тела. 70 Как правило, для SEI, которые устойчивы к снижению дозы кортикостероидов, было доказано, что такролимус 0,03% является эффективным средством, снижающим количество кортикостероидов. 87

Другим многообещающим методом лечения HAdV является приемная Т-клеточная терапия. Это включает перенос вирус-специфических Т-клеток пациентам с истощением Т-клеток для борьбы с инфекцией. HAdV-специфические Т-клетки присутствуют в периферической крови здоровых людей с низкой частотой; в результате сообщалось, что донорские лейкоциты были полезны у пациентов с тяжелой инфекцией HAdV. HAdV-специфические Т-клетки играют важную роль в элиминации вируса, и поэтому адоптивный перенос HAdV-специфических Т-клеток может быть иммунотерапевтическим средством с огромным преимуществом для пациентов с риском диссеминированной аденовирусной инфекции.Метод адоптивной Т-клеточной терапии включает в себя собранные лейкоциты, которые стимулируют и размножают in vitro с использованием тетрамеров пептид-MHC I, вместо использования лимфоцитов, полученных от того же донора, что и трансплантат, что дало результаты уже через две недели. 13 , 44 Эта терапия в сочетании с противовирусными препаратами является синергетической и эффективной. 44

Кардиотонические стероиды дигоксин и дигитоксин были предложены в качестве новой стратегии для нацеливания и подавления HAdV.Исторически эти препараты использовались для лечения сердечной недостаточности более 200 лет. Совсем недавно они также показали эффективность при лечении рака, поскольку у пролеченных пациентов была меньшая вероятность рецидива. 88 Hartley et al впервые отметили его потенциальное противовирусное действие, отметив его эффективность против HAdV и вирусов герпеса. 89 Это связано с тем, что препараты ингибируют Na+/K+ АТФазу на клеточной поверхности, что приводит к повышению внутриклеточного уровня NA+ и впоследствии Са++.Na+/K+ АТФаза является важной сигнальной молекулой клетки, где связывание с дигоксином или дигитоксином инициирует множественные сигнальные каскады, влияющие на экспрессию генов. Эти препараты также изменяют сплайсинг РНК, необходимый для репликации HAdV. Предварительные данные подтверждают зависящее от концентрации снижение числа инфицированных клеток и отсутствие видимых повреждений. Несмотря на известную токсичность, особенно при длительном применении дигоксина, противовирусное применение кардиотонических стероидов будет краткосрочным, что сводит на нет связанные с этим системные осложнения.Таким образом, эти препараты, по-видимому, эффективны против HAdV серотипов A-D и служат потенциальными лечебными средствами для лечения и профилактики ЭКК. 88 Таким образом, перепрофилирование этих кардиотонических стероидов в качестве противовирусного средства для кратковременного лечения аденовирусного кератоконъюнктивита, а также профилактического средства для применения у лиц, находящихся в тесном контакте с больными эпидемическим кератоконъюнктивитом. 88 Кроме того, Marrugal-Lorenzo et al. сообщили, что мифепристон, синтетический стероидный препарат, обладает антиаденовирусными свойствами, препятствуя проникновению вируса в ядро.Таким образом, он может быть перепрофилирован для лечения аденовирусных инфекций. 90

Комбинация дексаметазона/лечения PVI

Потенциальные преимущества PVI, а также местной иммуносупрессивной терапии привели к разработке комбинированных офтальмологических растворов PVI/стероидов. Идея объединения этих элементов заключается в использовании антисептических свойств ПВИ в сочетании с симптоматическим облегчением воспаления с дополнительным преимуществом снижения риска и/или лечения образования ГЭН и рубцевания. 2 , 52 , 72 , 91 Исходная эффективность комбинированного препарата PVI 0,4 %/дексаметазона 0,1 % для скринингового исследования с применением небольших доз эдогена в глазах оценивалась в течение пяти дней QID в течение пяти дней. Adeno Detector-положительный острый вирусный конъюнктивит. 91 Пилотное исследование включало как клинические (конъюнктивальная инъекция и выделения), так и серологические (снижение количественных титров в полимеразной цепной реакции и эрадикация инфекционного вируса по данным клеточной культуры с подтверждающей иммунофлуоресценцией) конечные точки. 91

Комбинированное лечение, дозируемое четыре раза в сутки в течение семи дней, также улучшает клинические показатели воспаления склеры, неоваскуляризации глаз, воспаления век, рыхлости сосудов, воспалительных выделений и эпифоры по сравнению с лечением 0,5% цидофовиром, тобрамицином/ глазная суспензия дексаметазона и сбалансированный солевой раствор на моделях кроликов. 52 Кроме того, комбинация PVI/дексаметазона доказала свою эффективность в снижении титров вируса и замедлении выделения вируса. 52

При сравнении комбинированного лечения ПВИ/дексаметазона с лечением только дексаметазоном комбинированные капли не только ускоряют выздоровление, но и снижают риск развития СЭИ более эффективно, чем только стероиды. 92 Хорошо задокументировано, что терапия только местными кортикостероидами сопряжена с риском увеличения репликации вируса и длительного выделения вируса, что еще больше задерживает разрешение активной инфекции. Эта серьезная проблема лечения облегчается добавлением PVI. 92

В дополнение к упомянутым преимуществам лечения офтальмологический состав комбинации PVI/дексаметазона показал благоприятный профиль безопасности и хорошо переносился при применении в течение 14 дней. 93 Также не наблюдалось статистически значимого влияния на внутриглазное давление, которое часто связано с местным применением кортикостероидов. Зарегистрированные побочные эффекты ограничивались усилением жжения при закапывании по сравнению с паллиативным лечением искусственной слезой. 94

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение обычно не требуется при аденовирусном кератоконъюнктивите; однако это может быть необходимо в случаях значительного фиброзного ремоделирования конъюнктивы или стойкого рубцевания роговицы с визуальными последствиями. Мембраны, развивающиеся на поверхности слизистой оболочки, можно дифференцировать на псевдомембраны или настоящие мембраны, причем последние клинически отличаются индуцированным кровотечением при обнажении. 1

Сохранение псевдомембраны может привести к субэпителиальному фиброзу слизистой оболочки конъюнктивы, образованию симблефарона и окклюзии точек. 1 Таким образом, в редких случаях может потребоваться восстановление свода и связанного с ним анатомического дефекта века (энтропион или эктропион). Кроме того, в тяжелых случаях может присутствовать стрептококковая коинфекция с мембранами, которые могут ускорить перфорацию роговицы и потребовать лечения. 95

Для пациентов с хроническим аденовирусным помутнением роговицы после разрешения острой инфекции фототерапевтическая кератэктомия (PTK) может быть альтернативой другим операциям или трансплантации роговицы.Прозрачность роговицы может быть нарушена, или может возникнуть неравномерность роговицы с последствиями иммунного ответа на патоген. К счастью, эти рубцы часто носят поверхностный характер в силу поражения субэпителиального слоя. Трансэпителиальная PTK низкой дозы митомицина С показала свою эффективность в таких случаях с сообщениями об улучшении светобоязни, лучшем скорректированном зрении и контрастной чувствительности. 96 Кроме того, после PTK для SEI при аденовирусном кератоконъюнктивите было отмечено уменьшение комы, вторичного астигматизма и общих аберраций более высокого порядка. 97

Лечение аденовирусного кератоконъюнктивита: проблемы и решения

Резюме

Аденовирус человека (HAdV) является наиболее частой причиной инфекционного конъюнктивита, на долю которого приходится до 75% всех случаев конъюнктивита и поражать людей всех возрастов и демографических групп. . Помимо глазных осложнений, он может вызывать системные инфекции в виде гастроэнтерита, респираторных заболеваний и диссеминации у лиц с ослабленным иммунитетом. HAdV вызывает литическую инфекцию мукоэпителиальных клеток конъюнктивы и роговицы, а также латентную инфекцию лимфоидных и аденоидных клеток.Эпидемический кератоконъюнктивит (ЭКК) является наиболее тяжелым глазным проявлением инфекции HAdV, при котором наличие субэпителиальных инфильтратов (СЭИ) в роговице является характерным признаком поражения роговицы. SEI имеют тенденцию повторяться и могут привести к длительной инвалидности по зрению. Персистенция и диссеминация HAdV связаны со спорадическими вспышками аденовирусного кератоконъюнктивита. Противовирусного препарата, одобренного FDA, для лечения аденовирусного кератоконъюнктивита не существует, и поэтому должны быть предложены решения для решения проблем, связанных с персистенцией и распространением вируса.Было исследовано несколько методов лечения, как системных, так и местных, чтобы не только смягчить симптомы, но и уменьшить течение инфекции и предотвратить риск долгосрочных осложнений. Эти варианты включают системные и местные противовирусные препараты, амбулаторное орошение повидон-йодом (PVI), терапию на основе иммуноглобулинов, противовоспалительную терапию и иммунотерапию. Совсем недавно комбинированные офтальмологические препараты ПВИ/дексаметазон показали благоприятные результаты и хорошо переносились в клинических испытаниях для лечения ЭКК.Возможные варианты лечения в будущем включают аналоги сиаловой кислоты, холодную атмосферную плазму, N-хлортаурин и хлорид бензалкония. Продолжение исследований и оценка лечения необходимы для снижения экономического бремени и потенциального долгосрочного ослабления зрения у пострадавших пациентов. В этом обзоре основное внимание будет уделено тому, как персистенция и распространение HAdV создают серьезную проблему для лечения аденовирусного кератоконъюнктивита. Кроме того, будут обсуждаться текущие и будущие тенденции в профилактических и терапевтических методах лечения аденовирусного кератоконъюнктивита.

Ключевые слова: аденовирус человека, аденовирусный кератоконъюнктивит, противовирусные препараты, иммунотерапия, повидон-йод, диссеминация вируса случаев конъюнктивита. 1 Наиболее частым проявлением является фарингоконъюнктивальная лихорадка (ФКФ), которая часто возникает у детей и клинически проявляется лихорадкой, фарингитом, ринитом, фолликулярным конъюнктивитом и регионарной лимфоидной гиперплазией. 2 Эпидемический кератоконъюнктивит (ЭКК) представляет собой наиболее тяжелую глазную форму и отличается способностью проникать в эпителий роговицы, проявляясь от кератита до персистирующих и рецидивирующих субэпителиальных инфильтратов (СЭИ). HAdV очень заразен из-за своей уникальной структуры и способности уклоняться от иммунной системы нормального хозяина. Он отличается от других типов конъюнктивита тем, что часто поражает роговицу с потенциально разрушительными осложнениями для зрения.Эти особенности приводят к тяжелому экономическому бремени и требуют установления стандартного протокола лечения. 1 В дополнение к потенциальным глазным проявлениям этого вируса инфекции HAdV имеют склонность к системным проявлениям в таких случаях, как инфекции дыхательных путей, мочевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Это разнообразие проявлений может заразить нормального, здорового хозяина, а также иметь повышенный риск у людей с ослабленным иммунитетом. Несмотря на пагубный эффект, который вызывают инфекции HAdV, до сих пор не существует одобренного FDA препарата для лечения этих состояний, что затрудняет лечение.Даже после активной фазы заболевания может наблюдаться персистенция и реактивация вируса. Пероральные и местные противовирусные препараты рассматривались как нестандартные решения для лечения, но проблемы с эффективностью, биодоступностью и терапевтическими профилями ограничивали их использование. Что касается ЭКК, перспективными являются местная дезинфекция во время активных случаев, а также лечение последствий поражения роговицы с использованием кортикостероидов и иммунодепрессантов. В этом обзоре основное внимание будет уделено тому, как персистенция и распространение HAdV создают серьезную проблему для лечения аденовирусного кератоконъюнктивита.Кроме того, будут обсуждаться текущие и будущие тенденции в профилактических и терапевтических методах лечения аденовирусного кератоконъюнктивита.

Вирусология

Вирус HAdV относится к роду Mastadenovirus и семейству Adenoviridae. Это безоболочечный вирус с линейным геномом двухцепочечной ДНК и икосаэдрическими капсидами. HAdV состоит из 7 групп, классифицированных с помощью анализа геномной последовательности. 3 Инфекции поверхности глаза, вызванные аденовирусами, относятся к нескольким подтипам групп B и D HAdV.Как правило, эти вирусы связывают CD46, повсеместно экспрессируемый трансмембранный белок, чтобы заразить хозяина. 4 , 5 Воздействие HAdV на хозяина становится возможным благодаря взаимодействию между аденовирусным волокнистым белком и первичными клеточными рецепторами хозяина, такими как CD46, сиаловая кислота и гепаринсульфат-протеогликан, все из которых способствуют прикреплению и интернализация HAdV. 6 , 7 Взаимодействия между пентонным основанием вируса и витронектин-связывающими интегринами хозяина способствуют интернализации и подкислению эндосомы, вызывая конформационные изменения вирусного капсида.Этот процесс завершается высвобождением генома вирусной ДНК в ядро ​​хозяина, где происходит репликация вируса. 2 , 7 9

Проблемы

HAdV вызывает литическую инфекцию мукоэпителиальных клеток аденомы конъюнктивы и латентную инфекцию роговицы, а также латентную инфекцию. 10 Представители групп B и D HAdV вызывают как желудочно-кишечные, так и глазные инфекции. См. информацию о подтипах группы B и D HAdV. 11 , 12 ВГА типа 3, 7 и 21 группы B могут вызывать кератоконъюнктивит, инфекцию мочевыводящих путей, респираторную инфекцию и инфекцию ЖКТ. HAdV группы D также может вызывать инфекцию глаз и желудочно-кишечного тракта. Некоторые подтипы HAdV группы B поражают дыхательные пути. HAdV группы B, включая типы 3, 7, 14 и 21, были связаны со вспышками острого респираторного дистресс-синдрома (ОРД). 2 , 12 Типы HAdV, вызывающие ОРЗ, передаются воздушно-капельным путем.Важно отметить, что как воздушно-капельный, так и фекально-оральный путь передачи от лиц с острой аденовирусной инфекцией или даже постинфекционное выделение аденовируса играют важную роль в динамике передачи инфекции HAdV. 2 , 13 13

Таблица 1

Обзор подтипов группы B и d Adv с сайтами инфекции

группа сайт инфекции
группа B HAdV 3, 7, 11, 14, 16, 21, 34, 35, 50, 55, 66, 68 и 76–79 Конъюнктива, мочевыводящие пути, дыхательные пути и желудочно-кишечный тракт
Группа ДГАдВ 8, 9, 10, 13, 15, 17, 19, 20, 22–30, 32, 33, 36–39, 42–47, 51, 53, 54, 56, 58–60, 63– 65, 67, 69–75, 80–88 и 90–103 Роговица, мочевыводящие пути, дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт и конъюнктива

Стойкая секреция HAdV в слезах может наблюдаться даже спустя годы после разрешения острой глазной инфекции.Т-клетки в тканях миндалин и аденоидных лимфоидах служат резервуарами для HAdV, что делает возможным развитие латентных аденовирусных инфекций. 3 , 13 , 14 Реактивации персистентного латентного аденовируса в организме хозяина, вероятно, способствует блокада интерферонового (IFN) типа I и II, необходимая для ингибирования экспрессии гена HAdV E1A . 3

Иммуносупрессивная стероидная терапия может подавлять выработку цитокинов, включая ФНО-альфа, ИФН I типа и ИФН II типа, а также истощение Т-клеток и NK-клеток. 3 , 15 , 16 Это непреднамеренно снижает секрецию противовирусных цитокинов, которые играют важную роль в подавлении репликации вируса. Ингибирование ответа IFN делает возможной экспрессию гена HAdV E1A, что приводит к реактивации и репликации ДНК HAdV в эпителиальных клетках, ассоциированных с латентно инфицированной лимфоидной тканью, и последующему распространению HAdV. 3 Таким образом, иммуносупрессия может способствовать распространению аденовируса в обществе, поскольку субклиническая аденовирусная инфекция небных миндалин и аденоидной лимфоидной ткани служат источником передачи аденовирусов, особенно у детей с ослабленным иммунитетом, не имевших предшествующего контакта и невосприимчивых к определенному штамму аденовируса. 17 Кроме того, может также произойти бессимптомное прохождение аденовируса в стуле пациентов с предшествующей аденовирусной инфекцией ЖКТ. 3 , 11

Kosulin et al. предположили, что латентная инфекция HAdV лимфоидных клеток кишечника может служить источником высвобождения частиц HAdV в обществе. 18 Garnett et al продемонстрировали бессимптомную персистенцию аденовируса группы C в Т-лимфоцитах слизистой оболочки человека или лимфоидной ткани после первичной аденовирусной инфекции. 17 Стимуляция этих Т-лимфоцитов слизистой оболочки, содержащих аденовирус, приводит к реактивации латентного HAdV с последующей утечкой реактивированных вирусов в эпителиальные клетки кишечника, где аденовирусы подвергаются репликации и последующему выделению с калом. 11 , 17 , 19 21 Это свидетельствует о персистирующей субклинической HAdV-инфекции лимфоидной ткани кишечника. 20

Иммунокомпетентные лица, вероятно, выделяют меньше HAdV со стулом, в отличие от лиц с ослабленным иммунитетом, у которых выделяются значительные количества HAdV.Иммунодефицитные лица также более склонны к реактивации HAdV с продуктивной инфекцией эпителиальных клеток кишечника и, как следствие, обширной диссеминации вируса в обществе. Таким образом, в состоянии иммунодефицита реактивация персистирующего латентного HAdV является существенной причиной диссеминации HAdV. 18 Эти возникающие в результате латентные аденовирусные инфекции считаются серьезной проблемой в контроле и сдерживании вируса внутри сообщества из-за постоянного выделения аденовируса и его высокой склонности к распространению через контакт рук с глазами людьми, зараженными фекалиями. 18

Еще одна серьезная проблема в лечении аденовирусных инфекций, особенно ВГД группы D, заключается в склонности этой группы вызывать окулогенитальную инфекцию. Несколько опубликованных случаев продемонстрировали, что HAdV группы D может быть связан с одновременным уретритом и конъюнктивитом. 22 26 HAdV 19 и 37 были выделены из половых путей молодых людей с ЭКК, что указывает на возможность передачи половым путем. 25 , 26 Группа D HAdV типа 37, например, был выделен от сексуально активных мужчин с аденовирусным уретритом. 24 Кроме того, Liddle et al. обсудили восемь случаев одновременного конъюнктивита и аденовирусного уретрита у пациентов. 23 Avolio et al. также представили случай двух пациентов мужского пола с уретритом и конъюнктивитом, ассоциированным с HAdV D37, в котором один из супругов заразился аденовирусным конъюнктивитом через окулогенитальный контакт.Эти случаи подчеркивают важность тестирования на наличие аденовируса в клинических образцах, взятых из уретрального и конъюнктивального мазков у мужчин с конъюнктивитом, дизурией и скудными выделениями из уретры. 22

Ведение

Благодаря вышеупомянутым характеристикам HAdV и его взаимодействию с клетками-хозяевами, HAdV продемонстрировал высокую вероятность уклонения от иммунного ответа, ведущего к инфекции. Дополнительные исследования его многочисленных способов передачи способствуют высококонтагиозному характеру HAdV и его распространению среди населения.Крупномасштабные эпидемии влекут за собой высокие социальные и экономические нагрузки, что делает санитарное просвещение инфицированных пациентов бесценным инструментом ограничения распространения. Профилактические методы требуют от пациентов частого мытья рук с мылом и сохранения рук сухими, избегая трения глаз. Детей следует поощрять оставаться дома во время инфекционной фазы, чтобы ограничить распространение болезни. Также следует избегать контакта с инфицированными полотенцами, мылом, постельным бельем, дверными ручками и т. д. После исчезновения вируса постельное белье и полотенца, которыми пользовался инфицированный человек, должны быть тщательно выстираны и выставлены на солнце (солнечное ультрафиолетовое излучение), чтобы обеспечить дальнейшую элиминацию вируса. 27 Вспышки ЭКК также часто распространяются через офтальмологические клиники, что требует оценки процедур дезинфекции офтальмологических инструментов. Способы распространения включают тонометрические зонды, наконечники загрязненных флаконов с глазными каплями и инструменты для удаления инородных тел. Исследование, сравнивающее эффективность дезинфекции перекисью водорода по сравнению со спиртовыми тампонами, показало, что при использовании перекиси водорода наблюдалось более значительное снижение роста журнала. Использование одноразовых призм также является вариантом, хотя во многих случаях этот метод имеет ограниченное применение из-за стоимости. 28 , 29 Из-за этих уникальных характеристик вируса, повсеместного распространения HAdV и его эпидемического потенциала было исследовано несколько методов лечения для разработки эффективного протокола лечения. Однако на данном этапе не существует одобренного FDA противовирусного лечения инфекций HAdV.

Ирригация повидон-йодом

Хотя молекулярный йод уже давно зарекомендовал себя как эффективное антисептическое средство, его огромная токсичность при контакте со слизистыми оболочками не позволяет использовать его в клинических условиях. 30 Однако сочетание йода с повидоном позволило безопасно и регулярно использовать этот антисептик в офтальмологических условиях и даже показало многообещающие результаты при лечении пациентов с ЭКК.

Повидон-йод (ПВИ) представляет собой раствор микробицида широкого спектра действия, который существует в нескольких легкодоступных формах, и экономически эффективное дезинфицирующее средство. С момента своего открытия он регулярно используется в медицине в качестве антисептического средства для лабораторных и хирургических целей.Кроме того, он нашел широкое применение в офтальмологии в качестве эффективного дезинфицирующего раствора из-за его доказанной токсичности против вирусов, бактерий, паразитов, грибков, дрожжей, плесени и простейших. 31 Разбавленные формы PVI продаются как бетадин (Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, TX 76134) в концентрациях 5% и 10% и могут быть дополнительно разбавлены по мере необходимости в медицинских целях. Важно отметить, что, в отличие от других антисептиков, ПВИ не теряет антимикробной активности при снижении концентрации доступного йода в растворе при добавлении разбавителя. 30

Способ действия требует окисления нуклеотидов, аминокислот и белков патогенов, что приводит к повреждению жизненно важных бактериальных клеточных механизмов. 32 Кроме того, исследования in vitro показывают, что PVI препятствует воспалительной реакции хозяина на вирусный патоген, влияя как на параметры хозяина, так и на параметры патогена. 33 Это может дать представление о том, как ирригация PVI в кабинете может облегчить симптомы воспаления, связанные с ЭКК. Конкретные последствия патогенов включают ингибирование производства и высвобождения экзотоксинов (таких как α-гемолизин, фосфолипаза C и липаза) и подавление бактериальных ферментов (таких как эластаза и β-глюкуронидаза). 32

Факторы хозяина включают модуляцию антиоксидантной и свободнорадикальной активности, ингибирование воспалительных эффекторных клеток и медиаторов (таких как TNF-α и ß-галактозидаза), ингибирование продукции матриксной металлопротеиназы и усиление сигналов заживления посредством активации Т-клеток и макрофаги. 32 Во всем мире характеристики PVI, которые делают его идеальным для клинического применения, включают широкий спектр противомикробных препаратов, отсутствие резистентности, способность проникать в биопленки, низкую цитотоксичность, подходящую переносимость и в целом благоприятное соотношение риска и пользы. 32 Такой универсальности, простоте доступа и повсеместному использованию в качестве антисептика также способствовали биохимические характеристики соединения. Комбинация синтетического гомополимера-носителя (2-пирролиднона, 1-этенил-), не обладающего природной бактерицидной способностью, и йода образует ПВИ. 34 В водной форме свободный йод выделяется в раствор из комплекса ПВИ, чем и обеспечивается микробицидная активность. 32

Исследования показали, что ПВИ проявляет антимикробную активность, пропорциональную концентрации свободного йода, выделившегося в любом данном растворе указанного разведения, независимо от концентрации ПВИ. 30 В дополнение к его хорошо задокументированной антимикробной активности, исследование, изучающее вирулицидную эффективность 0,01%, 0,1%, 1% и 10% PVI, показало, что 0,1% раствор был на самом деле наиболее эффективным против HAdV 3, поскольку он максимизировал концентрация свободного йода. 30 В частности, было доказано, что составы PVI эффективны против безоболочечных вирусов человека, включая HAdV, хотя постулируется, что он зависит от аденовирусного типа. 35 , 36

Было показано, что PVI продемонстрировал снижение вирулицидности для глазных HAdV типов 3, 4, 5, 7 и 8 через 1–5 минут и типов 37 и 64 через 15–60 минут для различные концентрации. 36 Это может указывать на то, что критическое значение для дезинфекции имеет время воздействия, а не концентрация PVI, и что вирулицидная активность PVI при различных концентрациях может потребовать временного учета при оценке конкретных типов вирусов. Хотя PVI тестировался in vitro, на животных моделях и в клинических условиях на предмет его использования для дезинфекции и заживления ран в течение многих десятилетий, использование ирригации PVI в офисе для ЭКК остается не по назначению. 32 Теория, лежащая в основе ирригации PVI в офисе, заключается в снижении вирусной нагрузки на поверхность глаза и уменьшении выделения вируса.Обычно применяемый в клинической практике протокол включает анестезию пораженного глаза (глаз), затем закапывание капли НПВП перед ирригацией, а затем четыре-пять капель 5% раствора ПВИ. Затем пациент вращает закрытый(е) глаз(а) в течение 60 с, чтобы максимизировать экспозицию (включая мазок с краев век), после чего следует промывание поверхности глаза стерильным физиологическим раствором для орошения (1). Наконец, после ирригации закапывают каплю НПВП. Как ни странно, пациенты могут сообщать об обострении симптомов конъюнктивита в течение 12–24 часов после этой процедуры; тем не менее, общее соотношение риск/польза регулярно склоняет решение в пользу предварительного орошения PVI. 32

Установка для орошения повидон-йодом в офисе. Слева направо: нитриловые перчатки, местный анестетик, местный НПВП, бетадин, 5% раствор, физиологический раствор и сложенное бумажное полотенце для полоскания физиологическим раствором.

Интересно, что Cheung et al. указали, что несколько типов аденовирусов могут быть вовлечены в одну вспышку, и, поскольку PVI доказала вирулицидную активность в отношении нескольких глазных типов HAdV, было бы разумно рассмотреть возможность орошения PVI для уменьшения колонизации поверхности глаза. на этой картине болезни. 37 Самый мощный инструмент для ограничения тяжести вспышек аденовирусного конъюнктивита включает снижение выделения вируса и ограничение заражения предметов, рабочих мест и поверхностей в общественных местах, чтобы избежать горизонтальной передачи, как упоминалось ранее в этой рукописи. 38 Полоскание горла или промывание с помощью PVI было постулировано как эффективная мера для предотвращения распространения респираторного вируса. 39 Следовательно, ирригация PVI может быть мощным инструментом, помогающим уменьшить передачу аденовирусного кератоконъюнктивита.

PVI также показал свою ценность в лечебных составах. Большое клиническое исследование применения 1,25% офтальмологического раствора ПВИ при лечении детского конъюнктивита показало эффективность при лечении бактериального, хламидийного и вирусного конъюнктивита. 40 Интересно, что клиническое исследование, посвященное применению 0,5% PVI (в сочетании с искусственной слезой при pH 4,2 для повышения переносимости) для лечения аденовирусного кератоконъюнктивита, показало более быстрое выздоровление через две недели при приеме трех капель три раза в день. 34

Противовирусная терапия

Противовирусная активность против системных инфекций HAdV была тщательно изучена и проложила путь для ее более целенаправленной оценки для лечения глазных проявлений этого вируса. Помимо вышеупомянутых форм кератоконъюнктивита, HAdV также может вызывать заболевания верхних и нижних дыхательных путей, геморрагический цистит и гастроэнтерит из-за его склонности к инфицированию эпителия слизистой оболочки. 3 , 41 , 42 Респираторная инфекция обычно протекает легко и проходит самостоятельно у иммунокомпетентных лиц, но в редких случаях тяжелая респираторная инфекция и пневмония могут привести к острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС).Кроме того, у пациентов с ослабленным иммунитетом, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или паренхиматозных органов, диссеминированные инфекции могут быть опасными для жизни, особенно в педиатрической популяции. 3 Несмотря на тщательное изучение роли системного и местного противовирусного лечения, не существует стандарта лечения. Возможные терапевтические преимущества были продемонстрированы при использовании противовирусных препаратов, таких как ганцикловир, рибавирин и цидофовир. 41 44

Ганцикловир (GCV), синтетический нуклеозидный аналог 2′-дезоксигуанозина, доказал свою эффективность в ингибировании вирусов семейства герпеса, особенно простого герпеса типов 1 и 2, ветряной оспы. вирус, цитомегаловирус и вирус Эпштейна-Барр.В серии экспериментов с использованием сирийских хомяков с ослабленным иммунитетом, инфицированных HAdV 5, GCV смог подавить репликацию вируса в печени, метод, который может включать прямое ингибирование ДНК-полимеразы. Было высказано предположение, что GCV ингибирует продвижение вирусной инфекции в позднюю фазу. Системно GCV смог смягчить последствия инфекции HAdV у этих хомяков, снизив уровень смертности. Это привело к исследованию GCV при лечении глазных инфекций HAdV. 43 , 44 Форма глазного геля (ганцикловир 0,15%, Вирган ® ; Farmila-Thea, Милан, Италия) была стандартом лечения острого офтальмологического герпетического кератита, но не были стандартизированы в лечении аденовирусного кератоконъюнктивита, особенно в связи с отсутствием исследований на людях. 43 , 44 Текущие исследования показывают, однако, что при местном применении не по прямому назначению GCV ингибирует репликацию HAdV, что приводит к глазной инфекции.Несколько клинических испытаний показали его эффективность. 43 46

В одном исследовании Huang et al. исследовали противовирусную активность GCV против HAdV типов 3, 4, 8, 19 и 37 с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и пришли к выводу, что существует значительное дозозависимое ингибирующее действие на серотипы, ответственные за ЭКК. 46 Системно Bruno et al. описали потенциальный терапевтический эффект GCV, заключающийся в том, что частота инфекций HAdV была значительно снижена у пациентов с трансплантацией стволовых клеток, получавших GCV для профилактики цитомегаловируса человека. 45

Sun и соавт. провели исследование с использованием ряда глазных капель для лечения активных инфекций EKC, включая глазной гель GCV, глазные капли интерферона, комбинацию тобрамицин-дексаметазон и диклофенак натрия для местного применения. В этом исследовании интерферон вводили с целью подавления репликации вируса, а GCV использовали из-за его противовирусных свойств. Для повышения эффективности и ограничения потенциальных глазных побочных эффектов, таких как воспаление, гиперемия и отек, также применяли лечение тобрамицином-дексаметазоном и диклофенаком натрия.Эта комбинация препаратов продемонстрировала показатель излечения 91,76% за 6-недельный период лечения с низким риском побочных эффектов, ограниченным преходящими дефектами эпителия роговицы и повышенным внутриглазным давлением. Хотя ЭКК часто считается самоизлечивающимся, это исследование пришло к выводу, что предлагаемый план лечения, особенно на ранней стадии заболевания, может заметно уменьшить симптомы пациента, сократить течение заболевания и снизить риск осложнений со стороны роговицы. . 27

Валганцикловир является пролекарством GCV, которое ингибирует репликацию аденовирусной геномной ДНК посредством блокады ДНК-полимеразы HAdV.Однако, поскольку у HAdV отсутствует тимидинкиназа, известная мишень для валганцикловира, он, вероятно, станет проблемой при лечении аденовирусного кератоконъюнктивита. 47

Также было показано, что рибавирин и цидофовир проявляют противовирусную активность против HAdV in vitro. Однако многие из этих системных противовирусных препаратов сопряжены с риском серьезных побочных эффектов. Цидофовир (CDV) представляет собой ациклический нуклеозидфосфонат и нуклеотидный аналог цитозина. Он преобразуется клетками в его дифосфатную форму и связывается с ДНК-полимеразой HAdV, вызывая обрыв цепи вирусной ДНК и ингибирование вируса. 13 , 44 Внутривенный цидофовир часто используется в клиниках по пересадке органов с умеренной эффективностью. Это связано с плохим клеточным поглощением из-за его фосфатной группы, что приводит к накоплению препарата в почечных канальцах и при системном применении приводит к нефротоксичности. 44 , 46 Местно CDV может также вызывать глазную токсичность вокруг кожи век и конъюнктивы. 46 Аналогично, рибавирин также приводит к плохим системным побочным эффектам и низкому профилю безопасности, связанным с внесосудистым гемолизом, анемией и угнетением функции костного мозга.В связи с этими открытиями необходимо определить эффективный противовирусный препарат с высоким терапевтическим индексом для лечения инфекций, связанных с HAdV. 46

В моделях на животных CDV вводили с помощью местной и интрастромальной инокуляции три раза в день в течение 20 дней подряд; результаты показали значительную эффективность против HAdV типа 5 по сравнению с группой плацебо, уменьшая как выделение вируса, так и тяжесть субэпителиальных инфильтратов. Это исследование показало большие перспективы использования цидофовира для лечения глазных инфекций HAdV в будущем. 48 Кроме того, раннее системное введение CDV иммунокомпетентным пациентам с пневмонией, вызванной HAdV, было эффективной стратегией лечения. 42 В связи с положительными результатами вышеупомянутых исследований CDV был испытан в качестве профилактической меры в связи с эпидемическим характером HAdV. Romanowski et al. определили, что противовирусная профилактика с концентрацией CDV 1% и 0,5% значительно снижает репликацию вируса HAdV типа 5 на животных моделях, что дает надежду на использование CDV в профилактике. 49

Несмотря на благоприятные результаты противовирусной активности цидофовира на моделях кроликов, в нескольких исследованиях обсуждались значительные побочные эффекты на поверхности глаза, что является потенциальным ограничением для терапевтического использования. Gordon и соавт. описали эффекты местного применения цидофовира у неинфицированных животных, определив, что при общей дозе, превышающей 15 мг в течение 10 дней, наблюдалась устойчивая клинически значимая глазная токсичность. 50 Значительное покраснение век и гиперемия конъюнктивы также были описаны в дополнительных исследованиях, а также носослезная закупорка и слезотечение. 50 , 51 Даже в более низких и предположительно неэффективных дозах 3,5 мг цидофовира продолжают проявлять значительную поверхностную токсичность для глаз in vivo. 52

Устойчивость к CDV, вероятно, связана с изменениями аминокислотной последовательности в кодируемых генах ДНК-полимеразы в резистентном HAdV, что, как предполагается, придает устойчивость аденовирусу к CDV. Лекарственная устойчивость представляет серьезную проблему для лечения аденовирусного кератоконъюнктивита в клинических условиях. 53 Romanowski et al. смогли продемонстрировать, что HAdV типа 5, устойчивые к местной терапии сердечно-сосудистых заболеваний, с меньшей вероятностью будут представлять серьезную проблему при лечении аденовирусного кератоконъюнктивита у иммунокомпетентных пациентов. Лекарственно-устойчивые вирусы обычно представляют минимальную угрозу для иммунокомпетентных пациентов, но устойчивые к CDV HAdV могут сохранять свою способность к репликации в пермиссивных эпителиальных клетках глаза. 54 Еще одной серьезной проблемой использования CDV для лечения аденовирусного кератоконъюнктивита является его склонность к токсичности, которая проявляется в виде персистирующей эпифоры из-за блокады слезных канальцев. 53 Таким образом, несмотря на свой потенциал, его высокий профиль токсичности и низкая биодоступность делают CDV менее чем идеальным вариантом лечения инфекций, связанных с HAdV, как системно, так и локально.

Решение этих проблем привело к исследованию бринцидофовира (BCV), связанного с липидами производного CDV, который позволяет клеткам легче поглощать лекарство при пероральном введении. 13 , 44 , 55 После поглощения клетками липидный компонент расщепляется фосфолипазами, оставляя CDV.Это обеспечивает такую ​​же противовирусную эффективность, как и у CDV, но без последующей нефротоксичности. Авербух и др. сообщили об успешном использовании BCV для лечения аденовирусной инфекции у пациента с первичным иммунодефицитом, в то время как Florescu et al. продемонстрировали, что он был клинически эффективен при лечении аденовирусной инфекции у лиц с ослабленным иммунитетом, которые подвергались риску диссеминированной инфекции HAdV. 56 Было высказано предположение, что BCV может быть потенциальным антиаденовирусным терапевтическим средством. 57 Хотя этот препарат подает надежды, все еще существует потребность в более убедительных исследованиях относительно профиля эффективности и безопасности системного применения BCV, а также его потенциала для лечения аденовирусных глазных инфекций. Клиническая разработка этого препарата продолжается, так как пока не существует офтальмологической формы. 13 , 44 При сравнении противовирусных препаратов ганцикловир оказывается наиболее предпочтительным с точки зрения противовирусной активности и ограниченных системных или местных побочных эффектов. 46

Терапия на основе иммуноглобулинов (Ig)

В 2001 г. Гусенс и др. обсудили противовирусную активность анти-Ad IgG при переносе генов в синовиальную жидкость. Это было связано со способностью антител нацеливаться на капсидные белки аденовируса, впоследствии ингибируя заражение вирусом. 58 Местно иммуноглобулин (Ig) может оказывать такое же действие на ткани глаза и в некоторой степени предотвращать передачу и репликацию вируса. В дополнение к своим противовирусным свойствам Ig обладает дополнительным противовоспалительным действием, которое может помочь в лечении субэпителиального инфильтрата. 59 Nwanegbo et al. обнаружили, что Ig фактически сравним с цидофовиром по своей противовирусной активности. В то время как цидофовир действует внутриклеточно, блокируя репликацию ДНК, Ig нейтрализует вирус на поверхности глаза. По сравнению с титрами цидофовира и физиологического раствора Ig был более эффективным в острой фазе инфекции. 59 Он работал, чтобы помочь в уничтожении вируса, сократить продолжительность инфекции и тем самым ограничить передачу вируса. Кроме того, Ig может быть полезен для профилактики клинических инфекций.Хотя и цидофовир, и Ig были эффективны в этом исследовании, цидофовир продемонстрировал значительно более короткую продолжительность выделения вируса. Вероятно, это связано с механизмом внутриклеточно-опосредованной блокирующей активности аденовирусной ДНК-полимеразы и длительным периодом полужизни в тканях после быстрого проникновения в клетки. Это исследование дало многообещающие результаты в будущем местного применения Ig при глазных инфекциях HAdV. Ограничение заключается в консистенции продукта, поскольку Ig получают из сыворотки, полученной от разных доноров, хотя антиаденовирусная эффективность остается стабильной в разных партиях. 59 , 60

Местная противовоспалительная терапия

и снижение чувствительности роговицы. 1 , 2 , 12 , 61 В частности, SEI часто проявляются через одну-три недели после острой фазы инфекции.Гистологически они состоят из остаточного антигена и скоплений лимфоцитов, которые прилипают к стромальным клеткам роговицы. 62 Этот клинический признак может сохраняться в течение месяцев или лет после разрешения конъюнктивита, приводя к субъективным нарушениям зрения, таким как снижение зрения, светобоязнь, ореолы и развитие неправильного астигматизма. Из-за их хронического характера и воздействия на зрение лечение, включающее противовоспалительные и иммунодепрессивные средства, было исследовано как для лечения, так и для предотвращения SEI, хотя они часто заканчиваются исчезновением без рубцевания или образования неоваскуляризации роговицы. 2 , 12 , 62

Исследования показывают, что мягкое лечение кортикостероидами, применяемое местно примерно три раза в день, может значительно улучшить симптомы ЭКГ, а при краткосрочном применении — острую фазу заболевания, не приводит к значительным глазным побочным эффектам. Существует также дополнительная польза от использования местных кортикостероидов после разрешения острой фазы инфекции для оставшихся персистирующих SEI. 2 , 63 Хотя было доказано, что длительное лечение кортикостероидами снижает эти симптомы, серьезной проблемой этого метода лечения является риск осложнений при длительном применении, включая глаукому и образование катаракты. 64 69 Кроме того, лечение кортикостероидами СЭИ может привести к рецидивам в 17,5% случаев и, как следствие, к безуспешному снижению дозы препарата. 70 При резком прекращении приема эти вирусные антигены продолжают привлекать лимфоциты, вызывая персистенцию SEI. 62 , 66 В таких случаях может помочь эксимерлазерная абляция. 63 В исследовании, сравнивающем лотепреднол для местного применения с дексаметазоном, наблюдались аналогичные результаты при лечении SEI. Это важно, поскольку известно, что более мягкие формы местных стероидов, такие как лотепреднол, имеют меньший риск побочных эффектов. 71 Однако важно отметить, что краткосрочное лечение топическими стероидами ограниченной активности может также задержать элиминацию вируса. 72

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются еще одной альтернативой кортикостероидам, поскольку они одобрены для местного, глазного применения и проявляют противовоспалительное действие без значительного риска глаукомы и эффектов катаракты, наблюдаемых при использовании стероидов. Эти агенты воздействуют на путь арахидоновой кислоты, ингибируя циклооксигеназу и, следовательно, образование простагландинов, тромбоксана и простациклина. Применительно к офтальмологии было показано, что они эффективны в случаях аллергического конъюнктивита, щелочных ожогов, герпетического увеита, травмы глаза, а также до/послеоперационной катаракты и рефракционных операций. 73 76

Gordon et al первыми исследовали влияние НПВП на репликацию аденовирусов, особенно офтальмологических растворов кеторолака трометамина и диклофенака натрия. Как на ранней, так и на поздней стадии инфекции влияние НПВП на титры вируса не отличалось от такового в контрольных группах и не влияло на продолжительность вирусовыделения. Напротив, было показано, что лечение преднизолоном продлевает выделение вируса. 73 Что касается субэпителиальных инфильтратов, то лечение диклофенаком или кеторолаком не привело к статистически значимому уменьшению по сравнению с контрольными группами, тогда как преднизолон дал.Это исследование предполагает, что НПВП вряд ли будут иметь какие-либо клинически значимые противовирусные эффекты. 73

Важно отметить, что хотя НПВП обеспечивают более высокий профиль безопасности при длительном применении по сравнению с топическими кортикостероидами, они не кажутся полезными в случаях конъюнктивита, связанного с HAdV. Они также не лишены осложнений и связаны с риском расплавления роговицы. 74

Псевдомембраны характеризуются богатым фибрином экссудатом без кровеносных или лимфатических сосудов, в то время как истинные мембраны образуются путем слияния экссудата над собственной субстанцией слизистых оболочек; оба часто встречаются при аденовирусном кератоконъюнктивите и могут кровоточить при удалении. 1 Гистопатологические исследования указывают на наличие в этих пленках фибрина, нейтрофилов, макрофагов, эффекторных лимфоцитов и активированных дендритных клеток. 1

Поскольку образование псевдомембраны может наблюдаться в тяжелых случаях аденовирусного кератоконъюнктивита на фоне интенсивной воспалительной реакции (), удаление псевдомембраны в клинике может быть полезным для предотвращения дальнейших осложнений конъюнктивального фиброза и отдаленных последствий. Кроме того, проявление псевдомембраны наряду с SEI требует необходимости местного противовоспалительного лечения.

Воспаленная нижняя конъюнктива век с псевдомембранами (черная стрелка) у пациента с аденовирусным кератоконъюнктивитом.

Примечание: Copyright © 2018. Медицинская пресса голубя. Воспроизведено из Chigbu DI, Labib BA. Патогенез и лечение аденовирусного кератоконъюнктивита. Заражение лекарственной устойчивостью . 2018;11:981–993. 2

Иммунотерапия и кардиотонические стероиды

Циклоспорин, нестероидный иммуномодулятор, был впервые разработан в 1970-х годах как новый препарат для специфического и обратимого ингибирования Т-клеток.Его первое применение было при трансплантации целых органов в попытках избежать отторжения трансплантата за счет сдерживания собственного иммунного ответа хозяина. 77 Глазное применение при кератоконъюнктивите HAdV следует рассматривать, когда есть необходимость ослабить иммунный ответ, например, при осложнениях вируса на роговицу, особенно при наличии противопоказаний к использованию кортикостероидов или для ограничения осложнений, связанных с кортикостероидами.

Циклоспорин для местного применения (в концентрации 1 % и 2 %) представляет собой альтернативный вариант, который при использовании в острой фазе аденовирусного кератоконъюнктивита успешно снижает риск развития поражений роговицы, а также обеспечивает хроническое лечение персистирующих SEI, в большинстве случаев разрешается в течение 3–4 недель., , , через день, при лечении СЭИ, вторичных по отношению к аденовирусному эпидемическому кератоконъюнктивиту, в случаях персистенции более трех месяцев. Пациенты в этом исследовании также первоначально лечились местными кортикостероидами в течение нескольких месяцев без регресса или были вынуждены прекратить лечение из-за последующего повышения ВГД.После одного месяца лечения 0,05% циклоспорином 81,75% глаз избавились от SEI, в то время как в остальных 18,2% их количество уменьшилось. Никаких системных или глазных побочных эффектов не наблюдалось. Несколько случаев (11,12%) в этом исследовании привели к рецидиву SEI после прекращения лечения. 69

Циклоспорин, вероятно, эффективен в этих случаях из-за его действия по ингибированию пролиферации и активации Т-клеток, тем самым уменьшая воспаление поверхности глаза. 77 Было показано, что он эффективен при различных глазных заболеваниях, таких как весенний кератоконъюнктивит, язвенный кератит, поверхностный точечный кератит по Тайгесону, герпетический стромальный кератит, сухость глаз, кератоконъюнктивит верхних лимбов и многие другие. 69 , 79 81

Asena et al. также оценивали варианты лечения острого аденовирусного кератоконъюнктивита с использованием либо местного 1% пористого кератоконъюнктивита, неконсервированные искусственные слезы или только неконсервированные искусственные слезы. По сравнению с только искусственной слезой, группы кортикостероидов и циклоспорина продемонстрировали улучшение симптомов, а также более короткую продолжительность.Группы циклоспорина А и преднизолона также были одинаково эффективны в предотвращении развития SEI при использовании во время активной фазы инфекции, что предполагает возможную профилактическую пользу. 72

Такролимус — еще один иммунодепрессант, обладающий противовоспалительной активностью. Как и циклоспорин, такролимус изначально применялся для предотвращения отторжения при трансплантации органов. Однако, несмотря на схожие эффекты, такролимус и циклоспорин различаются по своему химическому составу.Циклоспорин представляет собой циклический эндекапептид, в отличие от такролимуса, который представляет собой макроциклический лактон. Оба являются ингибиторами кальциневрина, фермента, необходимого для репликации Т-клеток. 82 , 83 Когда циклоспорин и такролимус проникают в Т-клетки, они связываются со своими соответствующими иммунофилинами, которые являются важными белками, взаимодействующими с кальциневрином, и подавляют их действие. Блокирование кальциневрина впоследствии ингибирует транскрипцию нескольких цитокинов, которые необходимы для иммунного пути и ответа, особенно IL-2.Этот цитокин является неотъемлемой частью поддержания, дифференцировки и выживания Т-клеток CD4 + и Т-клеток CD8 + . 70 , 84 86

Местный такролимус 0,03% применяется в офтальмологии, в основном при лечении гигантского папиллярного конъюнктивита и весеннего кератоконъюнктивита. Что касается его влияния на кератоконъюнктивит HAdV, такролимус был более эффективен, чем дексаметазон, в снижении SEI, а затем в улучшении зрения и симптоматики.Это исследование важно тем, что такролимус не только превосходил местные кортикостероиды в разрешении клинических признаков и симптомов, но также предлагал более низкую частоту рецидивов и отсутствие значительного повышения ВГД, как это иногда наблюдается при использовании стероидов. Побочные эффекты наблюдались у 17,8% пациентов, принимавших такролимус, и проявлялись жжением, покраснением и ощущением инородного тела. 70 Как правило, для SEI, которые устойчивы к снижению дозы кортикостероидов, было доказано, что такролимус 0,03% является эффективным средством, снижающим количество кортикостероидов. 87

Другим многообещающим методом лечения HAdV является приемная Т-клеточная терапия. Это включает перенос вирус-специфических Т-клеток пациентам с истощением Т-клеток для борьбы с инфекцией. HAdV-специфические Т-клетки присутствуют в периферической крови здоровых людей с низкой частотой; в результате сообщалось, что донорские лейкоциты были полезны у пациентов с тяжелой инфекцией HAdV. HAdV-специфические Т-клетки играют важную роль в элиминации вируса, и поэтому адоптивный перенос HAdV-специфических Т-клеток может быть иммунотерапевтическим средством с огромным преимуществом для пациентов с риском диссеминированной аденовирусной инфекции.Метод адоптивной Т-клеточной терапии включает в себя собранные лейкоциты, которые стимулируют и размножают in vitro с использованием тетрамеров пептид-MHC I, вместо использования лимфоцитов, полученных от того же донора, что и трансплантат, что дало результаты уже через две недели. 13 , 44 Эта терапия в сочетании с противовирусными препаратами является синергетической и эффективной. 44

Кардиотонические стероиды дигоксин и дигитоксин были предложены в качестве новой стратегии для нацеливания и подавления HAdV.Исторически эти препараты использовались для лечения сердечной недостаточности более 200 лет. Совсем недавно они также показали эффективность при лечении рака, поскольку у пролеченных пациентов была меньшая вероятность рецидива. 88 Hartley et al впервые отметили его потенциальное противовирусное действие, отметив его эффективность против HAdV и вирусов герпеса. 89 Это связано с тем, что препараты ингибируют Na+/K+ АТФазу на клеточной поверхности, что приводит к повышению внутриклеточного уровня NA+ и впоследствии Са++.Na+/K+ АТФаза является важной сигнальной молекулой клетки, где связывание с дигоксином или дигитоксином инициирует множественные сигнальные каскады, влияющие на экспрессию генов. Эти препараты также изменяют сплайсинг РНК, необходимый для репликации HAdV. Предварительные данные подтверждают зависящее от концентрации снижение числа инфицированных клеток и отсутствие видимых повреждений. Несмотря на известную токсичность, особенно при длительном применении дигоксина, противовирусное применение кардиотонических стероидов будет краткосрочным, что сводит на нет связанные с этим системные осложнения.Таким образом, эти препараты, по-видимому, эффективны против HAdV серотипов A-D и служат потенциальными лечебными средствами для лечения и профилактики ЭКК. 88 Таким образом, перепрофилирование этих кардиотонических стероидов в качестве противовирусного средства для кратковременного лечения аденовирусного кератоконъюнктивита, а также профилактического средства для применения у лиц, находящихся в тесном контакте с больными эпидемическим кератоконъюнктивитом. 88 Кроме того, Marrugal-Lorenzo et al. сообщили, что мифепристон, синтетический стероидный препарат, обладает антиаденовирусными свойствами, препятствуя проникновению вируса в ядро.Таким образом, он может быть перепрофилирован для лечения аденовирусных инфекций. 90

Комбинация дексаметазона/лечения PVI

Потенциальные преимущества PVI, а также местной иммуносупрессивной терапии привели к разработке комбинированных офтальмологических растворов PVI/стероидов. Идея объединения этих элементов заключается в использовании антисептических свойств ПВИ в сочетании с симптоматическим облегчением воспаления с дополнительным преимуществом снижения риска и/или лечения образования ГЭН и рубцевания. 2 , 52 , 72 , 91 Исходная эффективность комбинированного препарата PVI 0,4 %/дексаметазона 0,1 % для скринингового исследования с применением небольших доз эдогена в глазах оценивалась в течение пяти дней QID в течение пяти дней. Adeno Detector-положительный острый вирусный конъюнктивит. 91 Пилотное исследование включало как клинические (конъюнктивальная инъекция и выделения), так и серологические (снижение количественных титров в полимеразной цепной реакции и эрадикация инфекционного вируса по данным клеточной культуры с подтверждающей иммунофлуоресценцией) конечные точки. 91

Комбинированное лечение, дозируемое четыре раза в сутки в течение семи дней, также улучшает клинические показатели воспаления склеры, неоваскуляризации глаз, воспаления век, рыхлости сосудов, воспалительных выделений и эпифоры по сравнению с лечением 0,5% цидофовиром, тобрамицином/ глазная суспензия дексаметазона и сбалансированный солевой раствор на моделях кроликов. 52 Кроме того, комбинация PVI/дексаметазона доказала свою эффективность в снижении титров вируса и замедлении выделения вируса. 52

При сравнении комбинированного лечения ПВИ/дексаметазона с лечением только дексаметазоном комбинированные капли не только ускоряют выздоровление, но и снижают риск развития СЭИ более эффективно, чем только стероиды. 92 Хорошо задокументировано, что терапия только местными кортикостероидами сопряжена с риском увеличения репликации вируса и длительного выделения вируса, что еще больше задерживает разрешение активной инфекции. Эта серьезная проблема лечения облегчается добавлением PVI. 92

В дополнение к упомянутым преимуществам лечения офтальмологический состав комбинации PVI/дексаметазона показал благоприятный профиль безопасности и хорошо переносился при применении в течение 14 дней. 93 Также не наблюдалось статистически значимого влияния на внутриглазное давление, которое часто связано с местным применением кортикостероидов. Зарегистрированные побочные эффекты ограничивались усилением жжения при закапывании по сравнению с паллиативным лечением искусственной слезой. 94

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение обычно не требуется при аденовирусном кератоконъюнктивите; однако это может быть необходимо в случаях значительного фиброзного ремоделирования конъюнктивы или стойкого рубцевания роговицы с визуальными последствиями. Мембраны, развивающиеся на поверхности слизистой оболочки, можно дифференцировать на псевдомембраны или настоящие мембраны, причем последние клинически отличаются индуцированным кровотечением при обнажении. 1

Сохранение псевдомембраны может привести к субэпителиальному фиброзу слизистой оболочки конъюнктивы, образованию симблефарона и окклюзии точек. 1 Таким образом, в редких случаях может потребоваться восстановление свода и связанного с ним анатомического дефекта века (энтропион или эктропион). Кроме того, в тяжелых случаях может присутствовать стрептококковая коинфекция с мембранами, которые могут ускорить перфорацию роговицы и потребовать лечения. 95

Для пациентов с хроническим аденовирусным помутнением роговицы после разрешения острой инфекции фототерапевтическая кератэктомия (PTK) может быть альтернативой другим операциям или трансплантации роговицы.Прозрачность роговицы может быть нарушена, или может возникнуть неравномерность роговицы с последствиями иммунного ответа на патоген. К счастью, эти рубцы часто носят поверхностный характер в силу поражения субэпителиального слоя. Трансэпителиальная PTK низкой дозы митомицина С показала свою эффективность в таких случаях с сообщениями об улучшении светобоязни, лучшем скорректированном зрении и контрастной чувствительности. 96 Кроме того, после PTK для SEI при аденовирусном кератоконъюнктивите было отмечено уменьшение комы, вторичного астигматизма и общих аберраций более высокого порядка. 97

Аденовирусные инфекции: причины, симптомы и лечение

Аденовирусы представляют собой группу распространенных вирусов, поражающих слизистую оболочку ваших глаз, дыхательных путей и легких, кишечника, мочевыводящих путей и нервной системы. Они являются распространенными причинами лихорадки, кашля, болей в горле, диареи и конъюнктивита.

Инфекции у детей случаются чаще, чем у взрослых, но заразиться ими может каждый. У большинства детей к 10 годам будет по крайней мере один тип аденовирусной инфекции.

Инфекции обычно вызывают только легкие симптомы и проходят сами по себе в течение нескольких дней. Но они могут быть более серьезными у людей со слабой иммунной системой, особенно у детей.

Как распространяются аденовирусы

Эти вирусы распространены в местах с большими группами детей, таких как детские сады, школы и летние лагеря.

Они очень заразны. Они могут распространяться, когда инфицированный человек кашляет или чихает. Капли, содержащие вирус, летят в воздух и приземляются на поверхности.

Ваш ребенок может заразиться вирусом, когда он прикасается к руке того, у кого он есть, или к игрушке или другому предмету, который держит тот, у кого есть вирус, а затем прикасается ко рту, носу или глазам. Он быстро распространяется среди детей, потому что они чаще кладут руки на лицо и в рот.

Вы можете заразиться при смене подгузника. Вы также можете заболеть, съев пищу, приготовленную кем-то, кто не вымыл руки должным образом после посещения туалета. Можно заразиться вирусом в воде, например, в небольших озерах или в бассейне, который не содержится в хорошем состоянии, но это случается нечасто.

Симптомы

Каждый тип аденовируса может воздействовать на вас по-разному:

  • Бронхит : Кашель, насморк, лихорадка, озноб
  • Простуда и другие респираторные инфекции опухание желез
  • Crou p: Лающий кашель, затрудненное дыхание, высокий звук при дыхании
  • Ушная инфекция : Боль в ушах, раздражительность, слезотечение, ощущение, будто что-то попало в глаз
  • Пневмония : лихорадка, кашель, затрудненное дыхание
  • Желудочные и кишечные инфекции: Диарея, рвота, головная боль, лихорадка, спазмы желудка
  • Отек головного мозга и спинного мозга (менингит и энцефалит ): головная боль, лихорадка, ригидность затылочных мышц, тошнота и рвота (встречается редко)
  • Инфекции мочевыводящих путей ons: Жжение и боль при мочеиспускании, частые позывы к мочеиспусканию, кровь в моче

Если вы считаете, что у вашего ребенка может быть один из этих вирусов, проконсультируйтесь с педиатром.Всегда обращайтесь к врачу, если у ребенка младше 3 месяцев есть симптомы аденовирусной инфекции.

Немедленно позвоните врачу, если у вашего ребенка есть какие-либо из следующих более серьезных симптомов:

  • Затрудненное дыхание
  • Отек вокруг глаз
  • Лихорадка, которая не проходит через несколько дней
  • Признаки обезвоживания, такие как несколько слез или менее влажные подгузники

 

Диагностика

Врач вашего ребенка может назначить медицинский осмотр и, возможно, один или несколько из следующих тестов, чтобы определить, не вызвали ли инфекцию вирус или бактерии:

  • Анализ крови: A медсестра возьмет образец крови вашего ребенка из вены на руке.
  • Анализ мочи: Ваш ребенок будет мочиться в чашку, которую вам даст медсестра.
  • Мазок: медсестра возьмет ватным тампоном образец слизи из носа вашего ребенка.
  • Анализ стула: вы возьмете образец стула вашего ребенка дома и принесете его в кабинет врача.
  • Рентген грудной клетки: Ваш ребенок будет лежать неподвижно, пока техник использует небольшое количество радиации, чтобы сделать снимки внутренней части его грудной клетки. Это позволит врачу вашего ребенка более внимательно изучить его сердце и легкие.

 

Лечение

Антибиотики не помогут при аденовирусных инфекциях, поскольку эти препараты убивают только бактерии. Дети часто справляются с болезнью самостоятельно в течение нескольких дней. Некоторые инфекции, такие как конъюнктивит или пневмония, могут длиться неделю и более.

Детям со слабой иммунной системой может потребоваться лечение в больнице, чтобы помочь им выздороветь.

Вы можете сделать несколько вещей, чтобы помочь вашему ребенку почувствовать себя лучше:

  • Давайте ребенку много жидкости. Дети теряют жидкость из-за лихорадки, рвоты и диареи. Они могут обезвоживаться. Вода или 100% фруктовый сок — лучший выбор для обезвоживания детей. Вы также можете попробовать детский раствор с электролитами.
  • Устранение заторов. Помогите ребенку чаще сморкаться. Младенцу закапайте в нос несколько капель солевого спрея или капель. Затем отсосите слизь шприцем с грушей.
  • Включите увлажнитель с прохладным туманом . Влага уменьшит заложенность носа и поможет вашему ребенку легче дышать.
  • Сбить лихорадку . Спросите своего врача, можно ли дать ребенку ацетаминофен (тайленол) или ибупрофен (мотрин) для облегчения болей и лихорадки. Не давайте детям продукты, содержащие аспирин, который может привести к редкому, но серьезному заболеванию, называемому синдромом Рея.

 

Профилактика

Чтобы помочь вашему ребенку не заболеть:

  • Старайтесь держать ребенка подальше от всех, кто, как вы знаете, болен.
  • Чаще мойте руки ребенку и свои руки в течение дня, особенно перед едой.Используйте дезинфицирующее средство для рук на спиртовой основе, если поблизости нет мыла и воды.
  • Очистите поверхности, такие как раковины и прилавки, чтобы избавиться от микробов.
  • Не позволяйте им плавать в бассейнах, которые не содержатся в хорошем состоянии.

Держите ребенка дома, когда он болен, чтобы не заразить других аденовирусами. Скажите им прикрывать нос и рот всякий раз, когда они чихают или кашляют.

Красные глаза ушли (адено) Вирусный


Аденовирусы оказывают разнообразное клиническое воздействие на организм.Хотя чаще всего они связаны с респираторными инфекциями, они также могут вызывать гастроэнтерит, цистит и сыпь, не говоря уже о красных глазах.

Вирусология аденовирусов
Аденовирусы без оболочки, имеют икосаэдрическую форму и содержат двухцепочечный ДНК-геном. разнообразие организмов). 1,2

Вирус проникает в организм хозяина, проникая непосредственно в цитоплазму или поглощаясь цитоплазмой через мембраносвязанные везикулы, процесс, называемый эндоцитозом.

Транскрипция происходит на ранней, ранней и поздней стадиях. Вирус выделяет свою ДНК в ядро ​​хозяина, что приводит к инфекции и индукции врожденного и клеточно-опосредованного иммунного ответа. 3



Аденовирусы используются в качестве генных переносчиков в генной терапии.

Клиническая картина варьирует и зависит как от серотипа, так и от степени иммунодефицита инфицированного хозяина.

Группы риска
Аденовирусные инфекции широко распространены во всем мире и являются серьезной причиной фебрильных респираторных заболеваний у детей раннего возраста. 2 Эпидемии часто возникают в районах с младенцами или детьми младшего возраста. Передача происходит различными путями, такими как воздушно-капельный, фекально-оральный и контакт с глазными выделениями. Цервикальные выделения при рождении также могут передавать вирус от матери новорожденному. Доказательства того, что аденовирусы могут передаваться при трансплантации органов, предполагают, что органы могут содержать латентную форму вируса. 1,2 Аденовирус может длительное время сохраняться на поверхностях окружающей среды, что способствует его высокой контагиозности. 1,2,4

Лечение
Ведение аденовирусной системной инфекции обычно состоит из поддерживающей терапии, поскольку у здоровых людей они являются самоограничивающимися состояниями. Лечение следует рассматривать только у лиц с ослабленным иммунитетом. Использование противовирусных препаратов может представлять риск из-за связанной с ними токсичности. Когда лечение оправдано, терапия рибавирином и вистидом (цидофовир, Gilead Sciences) имеет переменный успех у пациентов с ослабленным иммунитетом. 2

Аденовирусная болезнь глаз
Глазные проявления аденовируса довольно распространены и составляют от 65% до 90% зарегистрированных случаев вирусного конъюнктивита во всем мире. 5 Симптомы покраснения и раздражения обычно начинаются и преобладают в одном глазу и могут распространиться на другой глаз в течение нескольких дней. Пациенты часто сообщают об ощущении жжения или инородного тела, а результаты обследования могут включать водянистые слизистые выделения. Веки могут стать красными и отечными, часто появляются утренние корки.Также часто присутствует преаурикулярная лимфаденопатия.


Общие аденовирусные условия у человека

  • фарингит
  • Острые респираторные заболевания
  • Пневмония
  • конъюнктивит
  • Pharyngoconjunctival лихорадка
  • Эпидемический кератоконъюнктивит
  • Мочеполовые инфекции (цервицит, уретрит, геморрагический цистит) 
  • Гастероэнтерит
  • Новообразование (саркома Капоши)

История предшествующей инфекции верхних дыхательных путей или тесный контакт с человеком с «красным глазом» является обычным явлением.Тяжесть инфекции варьирует в клинических проявлениях и может включать фолликулярный конъюнктивит (особенно на нижней конъюнктиве век), кератоконъюнктивит и (редко) острый геморрагический конъюнктивит. Иногда могут развиваться точечные субконъюнктивальные кровоизлияния.

Инкубационный период составляет от 4 до 10 дней до того, как инфекция станет клинически заметной, что связано со временем, которое требуется вирусу для выделения. 5  

Медикаментозное лечение легкого аденовирусного конъюнктивита не требуется, поскольку он обычно проходит в течение от нескольких дней до двух недель. 5,6 Лечение поддерживающее, прохладные компрессы и искусственные слезы несколько раз в день для комфорта.

Эпидемический кератоконъюнктивит
Эпидемический кератоконъюнктивит (ЭКК) — это термин, используемый, когда эти высококонтагиозные аденовирусные глазные инфекции дополнительно поражают роговицу. EKC может влиять на долгосрочную зрительную функцию.

Помимо симптомов и признаков, характерных для вирусного конъюнктивита легкой степени тяжести, ЭКК может также проявляться более выраженными субконъюнктивальными кровоизлияниями, отеком век от умеренного до сильного и образованием мембран или псевдомембран.Эти мембраны возникают в результате воспалительной реакции и состоят из лейкоцитов, фибрина и фибробластов.



Субэпителиальный конфильтрат при   Фото: Джеффри Найман, OD.

Поражение роговицы при ЭКК начинается с точечной эпителиопатии в течение первой недели, прогрессируя до субэпителиальных инфильтратов (СЭИ) ко второй неделе.Это объясняет симптомы раздражения и боли. Это также является причиной снижения остроты зрения, при этом SEI могут длиться от нескольких месяцев до нескольких лет после исчезновения инфекции. 5,7

EKC Обнаружение и лечение
Подтверждение аденовируса на поверхности глаза возможно с помощью экспресс-теста (AdenoPlus, RPS), клеточной культуры в сочетании с подтверждающей иммунофлуоресценцией (CCIFA) или полимеразной цепной реакцией (ПЦР). Последние два теста недоступны большинству оптометристов.Тем не менее, AdenoPlus — это тест, применяемый в условиях офиса, с высокой чувствительностью и специфичностью для обнаружения аденовируса в образце мазка с конъюнктивы. Результаты доступны через 10 минут, что помогает своевременно поставить диагноз. 8

ЭКК обычно проходит самостоятельно, и лечение назначается в случаях тяжелых признаков и симптомов, а также для тех, кто нуждается в разрешении плотных СЭИ. Зирган (ганцикловир гель 0,15%, Bausch + Lomb) продемонстрировал значительную ингибирующую активность в отношении некоторых аденовирусов человека (HAdV), которые включают EKC, что позволяет предположить, что в будущем он может быть кандидатом для лечения кератоконъюнктивита HAdV. 9 Кортикостероиды эффективны для устранения SEI, но могут вызывать побочные эффекты (например, повышение ВГД) ​​при длительной терапии. 10 Исследователи продемонстрировали успешное применение Restasis (циклоспорин А 0,05%, Allergan) в клиренсе SEI в среднем за один месяц использования. 11 Циклоспорин не вызывал каких-либо глазных или системных эффектов.

9276 9276




Большая псевдомембрана в глазу с EKC.



Аденовирусный конъюнктивит обычно представляет собой низшие пальпебричные фолликулы

Из-за инфекционной природы вируса и легкости передачи вы можете использовать бетадин 5% стерильный офтальмологический подготовительный раствор (повидон-йод, Alcon), чтобы ускорить разрешение и снизить вероятность распространения. 12 Псевдомембраны следует очищать вручную каждые два-три дня. Местные кортикостероиды могут помочь предотвратить образование рубцов.

Проинформируйте пациентов о мерах предосторожности, которые они должны принимать для предотвращения распространения инфекции, таких как стирка простыней и наволочек, мытье рук и временный отпуск для тех, кто работает с населением и имеет активную инфекцию. В вашем кабинете тщательно очищайте инструменты и поверхности.

Хорошие новости об аденовирусах
Хотя аденовирусы связаны с системными и глазными инфекциями, со временем они могут сыграть полезную роль.Они обладают способностью воздействовать на несколько типов клеток, чтобы включать произведенную ДНК в организм хозяина, и продемонстрировали огромный потенциал для функционирования в качестве генных векторов для вакцинации и лечения множества генетических заболеваний и рака. 13 Ранние клинические испытания продемонстрировали использование этого метода для лечения заболеваний сетчатки, особенно возрастной дегенерации желтого пятна и ретинобластомы. 14

Аденовирусная инфекция глаз часто встречается в первичной офтальмологической практике.Правильное выявление и своевременная диагностика тяжелого фолликулярного конъюнктивита и ЭКК имеет важное значение как для лечения, так и для предотвращения передачи инфекции, поскольку невыполнение этого требования может привести к вспышке.

Доктор Лабиб является резидентом Глазного института Университета Салус, Филадельфия.

1. Zhou X, Robinson CM, Rajaiya J, et al. Анализ аденовируса человека типа 19, связанного с эпидемическим кератоконъюнктивитом, и его реклассификация как аденовируса типа 64. Invest Ophthalmol Vis Sci.2012 май; 53(6):2804-11.
2. Фломенберг П., Коджаогланян Т. Эпидемиология и клинические проявления аденовирусных инфекций. До настоящего времени. 2015:1-8.
3. Муруве Д.А. Врожденный иммунный ответ на аденовирусные векторы. Гул Джин Тер. 2004 Декабрь; 15 (12): 1157-66.
4. Аденовирус Рассела В.: обновленная информация о структуре и функциях. Джей Ген Вирол. 2009 Январь; 90 (1): 1-20.
5. Янофф М., Дюкер Дж., Аугсбургер Дж. Аденовирус. В кн.: Офтальмология 4-е изд. Сент-Луис, Миссури: Мосби, 2004.
6. Беласевич А. Аденовирусный кератоконъюнктивит.Султан Кабус Мед Дж. 2007 г., апрель; 7(4):15-21.
7. Кански Дж.Дж. Клиническая офтальмология. Лондон: Баттервортс; 1984. Печать.
8. Sambursky R, Trattler W, Tauber S, et al. Чувствительность и специфичность теста AdenoPlus для диагностики аденовирусного конъюнктивита. JAMA Офтальмол. 2013;131(1):17-21.
9. Huang J, Kadonosono K, Uchio E. Антиаденновирусные эффекты ганцикловира у типов, вызывающих кератоконъюнктивит, с помощью количественных методов полимеразной цепной реакции. Клин Офтальмол. 2014;8:315-2-.
10. Пихос А. Эпидемический кератоконъюнктивит: обзор современных концепций лечения. Иллинойский колледж оптометрии. 2012;1(9):69-74.
11. Окумус С., Коскун Э., Татар М.Г. и соавт. Циклоспорин а 0,05% глазные капли для лечения субэпителиальных инфильтратов после эпидемического кератоконъюнктивита. БМС Офтальмол. 2012 авг;12:42.
12. Моннерат Н., Боссарт В., Тиль М.А. Повидон-йод для лечения аденовирусного конъюнктивита: исследование in vitro. Клин Monbl Augenheilkd. 2006 май; 223(5):349-52.
13. Фломенберг П., Коджаогланян Т. Применение аденовирусов и векторов. До настоящего времени. 2015;1-7.
14. Sweigard JH, Cashman SM, Kumar-Singh R. Аденовирусные векторы, нацеленные на различные типы клеток сетчатки. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010 апрель; 51 (4): 2219-28.

6


9277 9277 9277
PharkoCoConjuncival Fever (PCF) представляет собой острые и чрезвычайно инфекционные заболевания, характеризующиеся лихорадкой, фарингитом, острым фолликулярным конъюнктивитом и региональной лимфоидной гиперплазией с тендером, увеличенной преаурегулярной аденопатией.Системные симптомы включают потливость, боль в горле и головную боль. Миалгия, недомогание и желудочно-кишечные расстройства часто сопровождаются лихорадкой.

PCF наблюдается преимущественно у детей и лиц, находящихся в специализированных учреждениях, при этом эпидемии возникают в семьях, школах, тюрьмах, на кораблях и в военных организациях. Симптомы со стороны верхних дыхательных путей могут предшествовать офтальмологическим проявлениям или могут отсутствовать. Острый конъюнктивит может протекать с фарингитом или респираторным синдромом или без них.

Конъюнктивит обычно начинается в одном глазу, а затем распространяется на другой, хотя оба глаза могут поражаться одновременно.Сильная боль нетипична, но легкая боль или дискомфорт, слезотечение, зуд и образование корок по утрам являются обычным явлением.

Поскольку ПКФ обычно является самокупирующимся заболеванием, офтальмологическая терапия в основном поддерживающая, как и при аденовирусном конъюнктивите легкой и средней степени тяжести. Роговичные инфильтраты встречаются редко.

Лечение местными противовоспалительными препаратами предназначено для случаев с тяжелыми признаками и симптомами.

Аденовирусный конъюнктивит: выявление и лечение

Cornea: Уголок мира редактора Cornea

июль 2014 г.

Эллен Стодола
Штатный писатель EyeWorld

Аденовирусные инфекции являются одним из страшных явлений, наблюдаемых в клинической практике из-за их чрезвычайно заразной природы.Дифференциация красных глаз от бактериального конъюнктивита также может быть сложной задачей. Неотложное лечение аденовирусного конъюнктивита остается в основном поддерживающим, хотя для некоторых пациентов может быть вариантом более новый противовирусный гель для местного применения, который не одобрен FDA специально для этого показания. Роль стероидов и сроки их местного применения остаются спорными. Персистирующие и визуально значимые субэпителиальные инфильтраты являются неприятными последствиями аденовирусных инфекций. Местные стероиды и циклоспорин и фототерапевтическая кератэктомия (PTK) являются некоторыми вариантами лечения, но инфильтраты по-прежнему склонны к частым рецидивам.

В этом месяце «Уголок редактора роговицы» посвящен диагностике и лечению аденовирусного конъюнктивита и лечению связанных с ним осложнений. Бенни Дженг, доктор медицинских наук, и Фрэнсис Мах, доктор медицинских наук, обсуждают свой опыт выборочного тестирования аденовируса, диагностические клинические признаки, время местного применения стероидов и лечение субэпителиальных инфильтратов.

— Клара С. Чан, доктор медицинских наук, редактор роговицы

Аденовирусный конъюнктивит может быть сложным для практикующих врачей из-за проблем, связанных с диагностикой и лечением.Пациенты часто приходят с неспецифическими симптомами, поэтому жизненно важно различать бактериальные и вирусные инфекции, а также находить лечение для решения этой проблемы. Бенни Х. Дженг, доктор медицинских наук, Балтимор, и Фрэнсис Мах, доктор медицинских наук, Ла-Хойя, Калифорния, обсудили выявление и лечение этих пациентов.

Выборочное клиническое тестирование

Симптомы вирусного и бактериального конъюнктивита схожи. Как правило, более водянистые выделения связаны с вирусным конъюнктивитом, в то время как бактериальные обычно имеют более густые выделения.
Источник: Фрэнсис Мах, MD Наборы для выборочного тестирования

в клинике, такие как RPS Adeno Detector (Rapid Pathogen Screening, Сарасота, Флорида), могут помочь в выявлении пациентов.

Д-р Дженг сказал, что тесты в целом полезны как для врачей первичной медико-санитарной помощи, так и для офтальмологов. Тесты могут быть полезны из-за их чувствительности, что делает их эффективным способом диагностики вирусной инфекции, поэтому антибиотики не нужно назначать.

Др.Мах считает эти тесты полезными, особенно потому, что пациенты часто приходят с красными глазами, которые очень неспецифичны.

«По крайней мере, это помогает подтвердить или исключить вирусный конъюнктивит как причину», — сказал он.

Идентификация и дифференциация

«Одна из ключевых особенностей — это фолликулярный конъюнктивит. Вы также обычно получаете преаурикулярный узел, который представляет собой новый чувствительный узел перед ухом», — сказал доктор Мах. «Обычно это вызывает аденовирус или вирус герпеса вирусной этиологии», — сказал он.

Как правило, при вирусном конъюнктивите выделения более жидкие и слезливые, тогда как при бактериальном конъюнктивите выделения более густые и липкие, сказал доктор Мах.

Главный вопрос, сказал д-р Дженг, заключается в том, является ли это вирусом или бактерией. «Основываясь на анамнезе, часто ясно, заразен он или нет». К сожалению, симптомы иногда неспецифичны, включая зуд, слезотечение и водянистые выделения. «Кроме того, мы обычно пытаемся связать водянистые выделения с вирусами, а более желтые/зеленые выделения — с бактериями, но в разных случаях может быть и наоборот», — сказал он.

Лечение

«Я не думаю, что существует хорошее лечение аденовирусного конъюнктивита, — сказал д-р Дженг. По его словам, поддерживающая терапия является основным способом помочь пациенту справиться с этим заболеванием.

«В целом стероиды не играют никакой роли в лечении этого заболевания». Стероиды продлевают выделение вируса, поэтому они хороши для пациента, потому что симптомы улучшаются, но вредны для всех остальных, потому что пациент дольше остается заразным. Тем не менее, доктор Дженг отметил, что стероиды могут играть определенную роль в тяжелых случаях, когда пациентам трудно функционировать.

«В настоящее время нет противовирусного препарата, одобренного FDA для аденовируса, поэтому многие из них направлены на профилактику распространения, поскольку он очень заразен, и на поддерживающую терапию до тех пор, пока не пройдет самоизлечивающаяся инфекция», — сказал доктор Мах. Приказ пациентам мыть руки, держать руки подальше от глаз и слез, менять наволочки и вообще соблюдать правила гигиены, может помочь остановить распространение.

Не по прямому назначению врачи могут назначать коммерческий местный гель ганцикловира (Zirgan, Bausch + Lomb, Bridgewater, N.Дж.), — сказал доктор Мах. Несколько клинических исследований показывают некоторую эффективность этого препарата в отношении определенных серотипов аденовируса. Он любит обсуждать с пациентами, чтобы сообщить им, что это не одобрено FDA, но на самом деле нет ничего другого, поэтому они могут захотеть попробовать. Доктор Мах добавил, что есть новые исследования противовирусных препаратов от Alcon (Форт-Уэрт, Техас), Allergan (Ирвин, Калифорния) и ForSight Labs (Менло-Парк, Калифорния).

Стероиды могут быть полезны при воспалении глаз, если у них есть мембраны.— сказал Мах. «Вы действительно должны быть осторожны, потому что стероиды также могут увеличить распространение вируса за счет увеличения выделения и продолжительности времени до прекращения выделения». Использование низкой дозы и низкочастотных стероидов может быть полезным, и доктор Мах сказал, что использует их в очень тяжелых случаях.

Лечение субэпителиальных инфильтратов

Если д-р Мах сначала увидит субэпителиальные инфильтраты, и они не кажутся такими заметными визуально или симптоматически, он обсудит с пациентом и порекомендует искусственные слезы.Однако, если они визуально значимы, он может решить использовать стероиды с более низкой активностью, такие как Lotemax (loteprednol, Bausch + Lomb) или флюрометолон. В стойких случаях, когда его беспокоит длительное использование стероидов, он может использовать местный циклоспорин, эпителиальную санацию или даже фототерапевтическую кератэктомию (ФТК).

Доктор Дженг сказал, что по большей части, особенно если симптомы нетяжелые и инфильтраты находятся на периферии, лечение для этого ничего не значит.«То, что делают многие врачи, что в конечном итоге создает проблемы для пациентов, — это лечение любых субэпителиальных инфильтратов стероидами, потому что стероиды заставят эти проблемы исчезнуть», — сказал он. «Проблема в том, что если вы начнете их принимать на стероидах, будет очень трудно от них избавиться; каждый раз, когда вы уменьшаете их, они возвращаются». Он сказал, что в большинстве случаев было бы лучше оставить проблему на самотек. Однако он лечил субэпителиальные инфильтраты, если их было много или они располагались над центром роговицы, что могло привести к рубцеванию или снижению зрения.

Количество пациентов

Доктор Дженг сказал, что наблюдает много пациентов с этим заболеванием. Как правило, они снижались на фоне приема стероидов несколько раз. «У меня были пациенты, которые принимали стероиды в течение семи лет, прежде чем они увидели меня». Как правило, в таких случаях доктор Дженг сказал, что офтальмолог хорошо справляется с состоянием, но не может отучить пациента от стероидов.

Д-р Мах сказал, что, работая в Питтсбурге, он не видел много случаев аденовирусного конъюнктивита, но в Сан-Диего он видел дюжину пациентов в прошлом году за 4-месячный период.«Определенно кажется, что для этого есть сезон», — сказал он. Он добавил, что диагностика улучшается, и, надеюсь, когда-нибудь будет терапия.


Примечание редактора

Доктор Дженг не имеет финансовых интересов, связанных с его комментариями. Доктор Мах имеет финансовые интересы в компаниях Alcon, Allergan, Bausch + Lomb и ForSight Labs.

Контактная информация

Jeng:  [email protected]

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.